CN101959870A - 吗啉衍生物的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及吗啉衍生物立体选择性合成的方法和中间体。本发明尤其允许药物阿瑞吡坦和福沙吡坦的立体选择性的制备。
Description
发明领域
本发明涉及可用作NK1受体拮抗剂的取代的吗啉衍生物立体选择性合成的方法和中间体。具体地,本发明允许新化合物的立体选择性的制备,该新化合物能有效得到阿瑞吡坦和福沙吡坦这两种强效和口服有活性的NK1拮抗剂。
发明背景
阿瑞吡坦(化合物1;图1)首先在EP 0734381 B1中公开,目前以商品名Emend上市,用于治疗化疗诱导的恶心和呕吐。在EP 0734381 B1中描述了该化合物和一系列其他吗啉衍生物的合成路径。但是,这些化合物公开的方法合成冗长并且低效,限制了它们工业化规模的使用。
图1.用于合成这些化合物的阿瑞吡坦(I)、福沙吡坦(II)和关键中间体(III)的结构
在EP 0748320 B1中公开了福沙吡坦(化合物II,图1)的结构。制备是基于磷酰基向阿瑞吡坦的适当转移,任选接着脱去磷酰基保护基。在WO99065900 A1中,描述了一种通过使用3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮作为烷基化试剂引入1,2,4-三唑啉-5-酮-基-甲基侧链的改进的方法。这一新方法能够一锅-一步法引入该侧链,因此改进了现有技术的一锅-两步法。在WO2003089429 A1中用于引入侧链的现有技术方法是通过在140℃至150℃的温度范围进行两步的侧链引入而改进的。
式III关键中间体(图1)的改进的立体选择性合成公开于WO2001096319 A1中。该方法使用与吗啉环的氮连接的手性辅助试剂。该路径的主要缺点是手性辅助试剂在脱去期间被破坏,因此这一方法较为昂贵。
在WO 2001096320A1中描述了式III的关键中间体的另一种合成方法。这一路径使用了难于正确地进行分子内重排以造成缩醛中心。环外甲基基团的立体化学是通过现有技术方法建立的,得到了不利的该中心异构体的混合物。
US 5668280A和US 6130331A公开了基于结晶诱导的非对映异构体转化的式III的关键中间体的合成方法。在这两篇专利中,需要使用昂贵的金属氢化物进行内酯的选择性还原。
在WO2007044829 A2中,以非选择的方式制备了8种可能的立体异构体的4种的混合物。通过数个纯化步骤从异构体的这一混合物中分离出所需的异构体,导致总体收率较低。
在WO2001094322 A1、WO2001094323 A1和WO2001094324 A1中,描述了通过使用结晶诱导的非对映异构体转化合成式III的关键中间体的有效方法。在这一方法中,仅需要分离经阿瑞吡坦的三种中间体,从经济的观点看这一方法较有意义。
尽管现有一些合成阿瑞吡坦和福沙吡坦的有效方法,在分离的中间体数量和整体收率方面的进一步的改进还是十分需要的。
在下文中描述了这种改进的方法。我们已经发现,能够在一步中构建出吗啉核心的非常有效的三种成分的偶联,可以与用手性酸的选择性结晶合并,这样做允许建立所需要的立体化学。手性酸易于回收与再利用;不需要的异构体可以通过消旋化再循环使用。
合成阿瑞吡坦仅需要分离两个中间体,使得所描述的方法十分经济。
本发明
本发明涉及阿瑞吡坦或福沙吡坦的不对称合成方法,其包括以下步骤:
a)式VI的氨基醇、4-氟苯基硼酸或C1-6烷基或其环酯(式V)和乙二醛(IV)三种成分偶联。得到的吗啉衍生物用手性酸以加成盐的形式结晶;分离式VII.手性酸产物。任选地,在母液中不想要的异构体通过用酸或碱处理,任选在较高的温度下被消旋化,并且消旋的吗啉衍生物经过用手性酸结晶再处理。
任选地,不想要的异构体的消旋化和所需的异构体以手性酸加成盐的形式结晶是以一锅的方式进行的;
b)通过将VII手性酸化合物在碱性水层与水混溶的有机相之间分配生成半缩醛VII游离碱;通过OH-基团转化成活化衍生物进行半缩醛官能团的活化;得到的活化的缩醛与式VIII的醇反应。杂质通过萃取除去得到化合物IX的溶液;
c)脱去N-保护基得到式X的胺;
d)式X的胺氧化得到相应的式XI的环亚胺;分离式XI的环亚胺;
e)亚胺XI用催化剂和H2或H2等价物还原;通过过滤除去催化剂得到关键中间体式III;
f)式III化合物烷基化直接或通过例如保护的中间体得到阿瑞吡坦或福沙吡坦;
g)任选地,阿瑞吡坦通过磷酸化或磷酸化-脱保护顺序向福沙吡坦转化。
方案1举例说明了本发明的通过分离的和未分离的中间体的顺序的方法。任选地,可分离更多的中间体。本发明一方面是可能通过分离式VII和XI化合物去除不想要的非对映异构体。这些化合物特别适合这一目的(在结晶期间很好的去除不想要的化合物),得到高纯度的I或II。
本发明的这一方法具有快速、经济、简单并以高收率和高光学纯度分别制备出阿瑞吡坦和福沙吡坦的优点。
本发明还涉及结晶形式的式VII和非对映异构体的式XI、I和II的新化合物。
方案1.阿瑞吡坦或福沙吡坦的合成方法
或者,式iso-VII化合物可用手性酸以加成盐的形式被分离,并按照相同的反应顺序用于制备阿瑞吡坦或福沙吡坦,也可用于阿瑞吡坦或福沙吡坦的异构体的合成,它们在阿瑞吡坦或福沙吡坦合成中通常以杂质存在。
手性酸
Iso-VII
发明详述
本发明涉及吗啉衍生物、优选为阿瑞吡坦和福沙吡坦的不对称合成方法,其包括以下步骤
a)式VI的氨基醇、4-氟苯基硼酸或C1-6烷基或其环酯(式V)和乙二醛(IV)三种成分偶联。得到的吗啉衍生物用手性酸以加成盐的形式结晶;分离式VII.手性酸的产物。任选地,在母液中不想要的异构体通过用酸或碱处理,任选在较高的温度下被消旋化,且消旋的吗啉衍生物用手性酸结晶再处理。任选地,不想要的异构体的消旋化和所需的异构体以手性酸加成盐形式结晶是以一锅方式进行的;
式VI的氨基醇优选的保护基(R1)为苄基或取代的苄基。最优选地,R1为苄基。可使用本领域技术人员已知的其他氮保护基团替换苄基(见例如,Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,有机合成中的保护基,第3版,1999,John Wiley& Sons)。
如果使用苄基以外的氮保护基或其衍生物,本发明的步骤c)必须相应地改变(用于脱掉保护基,见Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,有机合成中的保护基,第3版,1999,John Wiley& Sons)。
优选地,R2和R3是相同的或不同的,且独立地选自氢、取代的或未取代的C1-6烷基,取代的或未取代的C1-10芳烷基,或形成环-(CH2)n-,其中n=1-5。最优选地,R2和R3是氢。
优选的手性酸是酒石酸或酒石酸衍生物如二-O,O’-甲苯酰酒石酸、二-O,O’-苯甲酰酒石酸、二-O,O’-茴香酰酒石酸或O,O’-二苯甲酰酒石酸单(二甲基酰胺)、樟脑磺酸衍生物如3-溴樟脑-10-磺酸、樟脑酸、10-樟脑磺酸或樟脑酸、氨基酸如谷氨酸、缬氨酸或门冬氨酸、扁桃酸或扁桃酸衍生物如α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸或α-甲氧基苯乙酸、乙酰氧基-5-etienicacid、苹果酸、薄荷基氧基乙酸、N-(α-甲基苄基)琥珀酰胺酸、N-[1-(1-萘基)乙基]琥珀酰胺酸、N-(1-苯乙基)琥珀酰胺酸、1-单-薄荷基邻苯二甲酸酯、N,N-双[1-苯乙基]邻苯二甲酸、N-(1-苯乙基)邻苯二甲酸、2-苯基丙酸、苯基氨基甲酰基氧基丙酸、焦谷氨酸、奎宁酸、1,4-苯并二噁烷-2-甲酸、1,1’-联萘-2,2’-二基磷酸氢盐、或5-氧代-2-四氢呋喃甲酸,其为对映体或非对映体形式。
但是,本发明不限于这些手性酸。
最优选地,手性酸是二-O,O’-甲苯酰基-L-酒石酸。
氨基醇VI、乙二醛(IV)和苯基硼酸V在水存在或不存在下溶于有机溶剂、或有水或无水的有机溶剂的混合物中。加入顺序不关键。试剂可以任意顺序加入。在所有情况下,生成游离碱形式的式VII化合物。
适宜的有机溶剂是例如醇类,如乙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、甲醇、2-丙醇、或甲苯、四氢呋喃、乙腈、DMF、DMSO、二噁烷、DME、二甘醇二甲醚、硝基甲烷、甲基叔丁醚、CH2Cl2、NMP或其与甲苯和乙醇、2-丙醇、正丁醇、仲丁醇、或叔丁醇的混合物,2-丁醇是特别优选的。
化合物VI、乙二醛和式V的苯基硼酸三组分偶联是以相对于式VI的氨基醇0.5至1.5当量的式V硼酸衍生物进行的,更优选为相对于式VI的氨基醇的0.9至1.1当量和0.8至1.5当量的乙二醛,最优选为1.1至1.3当量。
三组分偶联是在-20℃至100℃的温度下进行的,更优选在20℃至50℃,最优选在25℃下进行。
式VI的氨基醇向产物(化合物VII)转化大于50%,通常大于95%,更优选大于98%。
式VII产物从反应混合物中分离可按照本领域技术人员已知的方法进行。这些方法包括萃取、蒸馏、结晶或色谱。
在本发明优选的实施方案中,化合物VII是用手性酸以加成盐的形式被分离的。通过正确选择手性酸,从四种非对映异构体中仅一种结晶出来。该结晶的溶剂与三组分偶联的溶剂是相同的或不同的。进行结晶的溶剂可以从质子溶剂或非质子溶剂或其混合物中选择。典型的溶剂是醇类如乙醇、2-丙醇、2-丁醇或正丁醇。任选醇可以与水或非极性溶剂如甲苯或庚烷混合。但是,本发明不限于这些组合。在优选的实施方案中,结晶是在有或无共溶剂的醇中进行的。最优选的结晶是在2-丙醇和水的混合物中进行的。
结晶是在升高温度下开始的,并且冷却时逐渐地或使用冷却斜率进行的,结晶温度取决于使用的溶剂。结晶的开始可以在回流温度或回流温度以下进行。
在优选的实施方案中,结晶是在醇中进行的并且初始温度是在30℃至100℃之间,更优选在40℃和50℃之间,且反应混合物逐渐地冷却至30℃以下,更优选地,冷却至0℃至10℃。
结晶可使用0.4至2.0酸当量进行。这是指可使用0.4至2.0当量的有一个羧基基团的羧酸,0.2至1.0当量的有两个羧基基团的羧酸,等。
根据本发明的结晶特性是用手性酸将相当大量的一种对映体从产物VII四种可能的非对映异构体中以加成盐的形式结晶出来。化合物VII.手性酸典型地得到对映体过量(ee)>50%。在优选的实施方案中ee大于90%。对映体过量是指3-R构型的非对映异构体与3-S构型的非对映异构体的比值。
分离后得到的盐VII的光学纯度可以在进一步处理前得到改善。光学纯度的改善可通过例如重结晶实现。
结晶产物VII.手性酸是通过过滤得到分离的。
任选地,母液被加热至不想要的3-差向异构体发生消旋的温度。消旋的优选温度是70-100℃。冷却的混合物(目前是已消旋的)导致所需的结晶产物(VII.手性酸)的沉淀。该过程可以重复数次。任选地,反应物在单次结晶/消旋循环之间被浓缩。任选加入一种酸、如HCl和H2SO4促进消旋化。
在本发明的另一个实施方案中,母液用碱处理,并且VII游离碱被萃取至有机层中。化合物VII游离碱通过加入碱或酸、或通过在升温下搅拌或通过这些方法中的两种组合被消旋化。优选的碱是NaOH或其他金属氢氧化物。消旋化合物VII然后按照上文描述用手性酸被结晶出来。
在另一个实施方案中,结晶和消旋是以一锅的方式进行的。这是通过在所需的异构体结晶同时母液中的剩余异构体被消旋化的条件下实施结晶来进行的。
b)通过化合物VII.手性酸在碱性水层和水混溶的有机相之间分配生成半缩醛VII游离碱;通过转化活化衍生物中的OH-基团活化半缩醛官能团;活化的缩醛与式VIII的醇反应。杂质通过萃取去除得到化合物IX溶液;
化合物VII向阿瑞吡坦的转化可按照例如Zhao,M.M.;McNamara,J.M.;Ho,G.-J.;Emerson,K.M.;Song,Z.J.;Tschaen,D.M.;Brands,K.M.J.;Dolling,U.-H.;Grabowski,E.J.J.;Reider,P.J.,J.Org.Chem.2002,67,6743-6747或WO2001096319A1进行。
令人惊异地,我们发现某些中间体的分离可省略而不造成阿瑞吡坦质量的损失。具体地,可省去IX、X和III的分离,因此得到十分经济的方法。最优选地,阿瑞吡坦从VII游离碱起始的合成是通过分离唯一的化合物IX进行的。在本发明另一个优选的实施方案中,唯一的中间体III或中间体X是从VII游离碱起始经由阿瑞吡坦被分离的。在本发明的其他实施方案中,另外分离了其他中间体。
为了转化VII.手性酸至VII游离碱,VII.手性酸被混悬于水和水混溶的有机溶剂中。碱、优选NaOH、NaHCO3或Na2CO3的加入生成了化合物VII游离碱,其可被萃取至有机层中。
有机层可通过例如共沸蒸馏或加入干燥剂被干燥,干燥剂在进一步处理前被滤除。然后活化化合物VII游离碱用于与醇VIII偶联。在优选的实施方案中,活化是通过VII游离碱用碱处理进行的,碱优选为K2CO3和Cl3CCN,或一种碱和三氟乙酸酐。可使用本领域技术人员已知的其他活化方法。活化后,偶联是用1.0至2.0当量的醇VIII进行的。化合物VII游离碱或非对映异构体及其与醇VIII的衍生物的活化和偶联在Zhao,M.M.;McNamara,J.M.;Ho,G.-J.;Emerson,K.M.;Song,Z.J.;Tschaen,D.M.;Brands,K.M.J.;Dolling,U.-H.;Grabowski,E.J.J.;Reider,P.J.,J.Org.Chem.2002,67,6743-6747中有所描述。在这些出版物中使用的条件可用于所描述的方法中。
在优选的实施方案中,在不经分离的后处理后,化合物IX在溶液中被进一步处理。后处理包括反应物用碱水溶液、酸水溶液、或两者连续地并以任何顺序洗涤。任选地,化合物IX通过结晶被分离;
c)N-保护基去除得到式X的胺;
保护基的去除取决于保护基的属性,并可用本领域技术人员已知的方法进行。这些保护基及其去除方法在Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,有机合成中的保护基,第3版,1999,John Wiley&Sons中有所描述。
在本发明的优选实施方案中,R1=苄基或取代的苄基,且保护基通过氢解被去除。这一转化在Zhao,M.M.;McNamara,J.M.;Ho,G.-J.;Emerson,K.M.;Song,Z.J.;Tschaen,D.M.;Brands,K.M.J.;Dolling,U.-H.;Grabowski,E.J.J.;Reider,P.J.,J.Org.Chem.2002,67,6743-6747中有所描述。如果R1=苄基,保护基通过使用H2或氢供体在催化剂如Pd存在下氢解去除。
在保护基被去除后,得到式X化合物。在优选的实施方案中,化合物X在不经分离的后处理后在溶液中被进一步处理。任选地,化合物X通过结晶被分离。后处理任选地包括催化剂的滤除和反应物用碱水溶液、酸水溶液、或两者相继且以任意顺序的洗涤,
d)式X的胺被氧化成相应的式XI的环亚胺;式XI的环亚胺的分离;
用于这些氧化的适宜系统是氧化剂和碱的组合。在优选的实施方案中,N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺与DBU组合被用作试剂,且反应在作为溶剂的DMF中进行。另一个优选的氧化基于使用NaOCl作为氧化剂。
在反应和水相后处理后,式XI的产物是通过结晶被分离的。优选地,化合物XI是从醇中、或醇和水或有机共溶剂的混合物中结晶出来的。亚胺XI以高纯度得到;非对映异构体iso-XI的水平在5%以下,优选在1%以下。
e)亚胺XI用催化剂和H2或H2等效物还原;滤除催化剂得到关键中间体式III;
亚胺XI的还原可在催化剂如Pd/C存在下用H2进行。或者,使用甲酸盐或其他H2-供体转移氢化,其是本领域技术人员已知的,可用于亚胺XI的还原。亚胺XI也可用复合的氢化物如NaBH4或LiAlH4还原。在优选的实施方案中,亚胺XI用H2或氢供体如甲酸钾在Pd/C存在下被还原。XI使用Pd/C用分子H2的还原在Zhao,M.M.;McNamara,J.M.;Ho,G.-J.;Emerson,K.M.;Song,Z.J.;Tschaen,D.M.;Brands,K.M.J.;Dolling,U.-H.;Grabowski,E.J.J.;Reider,P.J.,J.Org.Chem.2002,67,6743-6747中有所描述。
在还原后,催化剂被滤除。在优选的实施方案中滤液直接用于下一步。
或者,溶剂可被去除,且可加入下一步更适宜使用的溶剂。
f)化合物III烷基化直接或通过例如保护的中间体得到阿瑞吡坦或福沙吡坦;
g)任选地,阿瑞吡坦通过磷酸化或磷酸化-脱保护顺序向福沙吡坦转化。
烷基化是使用化合物III按照现有技术的方法进行的,其在EP 0734381B1、WO 99065900 A1、WO 2001096315 A1或WO 2003089429A1中有所描述。
如WO2006060110A1或EP 0748320 B1所述从阿瑞吡坦或III制备了福沙吡坦。
本发明还涉及以下新化合物。这些化合物是过程中的潜在杂质。描述方法的主要优点是在阿瑞吡坦或福沙吡坦中的化合物iso-XI、iso-I和iso-II的每个水平分别在1%以下,优选在0.5%以下,最优选在0.1%以下。
可通过阿瑞吡坦或福沙吡坦(步骤a-g)合成的相同的反应顺序直接制备这些化合物,如果式iso-VII的化合物在步骤a中用手性酸以加成盐的形式被分离,且式iso-I或iso-II的化合物按照以下的相继反应步骤通过式iso-IX的中间体化合物得到。
实施例
以下实施例详细描述了本发明,但它们不是为了以任何方式限制本发明。
实施例1:VII.L-DTTA的合成
在装有半月形搅拌器和温度计的2L的反应容器中,将96.0mL的40%乙二醛水溶液(1.2当量,840mmol)溶于1400ml的甲苯中。然后加入100.8mL的N-苄基氨基乙醇(1当量,700mmol)。在加入期间,温度从25℃升高至35℃。得到灰色的混悬液在35℃下搅拌30分钟。同时102.8g对-氟-苯基-硼酸(1.05当量,735mmol)溶于500mL乙醇中。形成棕色略浑浊的溶液。将该溶液在45分钟内加至反应混合物中。反应在35℃下搅拌1.5h,然后加入1000mL水(得到的溶液pH=5.8)。然后加入500mL饱和碳酸氢钠水溶液(pH=7.6),且反应混合物在25℃下搅拌5min。分层,并且相继地用500mL4.3%的碳酸氢钠溶液和500mL 13.3%氯化钠水溶液洗涤有机层。大部分甲苯在减压下被除去(70℃,100mbar)得到234g黄色的油。该油在40℃下溶于1169g的异丙醇,然后加入149g的L-DTTA(0.55当量,385mmol)。反应混合物被加热至55℃并植入晶种。将得到的混悬液冷却至22℃,搅拌过夜。然后滴加入1169mL水,使混合物在22℃下结晶1h。然后将混悬液冷却至0℃,并搅拌17h。滤出产物,并用200mL冷(0℃)的异丙醇和水(1∶1)的混合物洗涤两次得到221.1湿产物(ee=78%)。在3L反应容器中,粗产物被在45℃下溶解在1050mL的异丙醇中得到澄清的溶液。然后,在此温度下搅拌下加入1050mL水得到澄明的黄色溶液,其缓慢冷却至38℃,且产物开始结晶。混悬液在38℃下搅拌45min,且被缓慢冷却至0℃,并搅拌30min。过滤收集得到的结晶,用500mL异丙醇和水(1∶1)的混合物洗涤,然后在45℃和20毫巴下干燥得到124g白色结晶的标题化合物(ee=99%)。
实施例1a:VII.L-DTTA的合成:
在装有半月形搅拌器和温度计的2L的反应容器中,将96.0mL的40%乙二醛水溶液(1.2当量,840mmol)溶于1400ml的甲苯中。然后加入100.8mL的N-苄基氨基乙醇(1当量,700mmol)。在加入期间,温度从25℃升高至29℃。得到灰色的混悬液在35℃下搅拌30分钟。同时将102.8g对-氟-苯基-硼酸(1.05当量,735mmol)溶于500mL乙醇中。形成棕色略浑浊的溶液。将该溶液在15分钟内加至反应混合物中。反应在35℃下搅拌1h(pH=5.26),然后加入500mL 4.3%的碳酸氢钠水溶液(得到的溶液pH=7.85)。反应混合物在35℃下搅拌5min。分层,并且相继地用500mL 4.3%的碳酸氢钠溶液和500mL 13.3%氯化钠水溶液洗涤有机层。大部分甲苯在减压下被除去(60℃,20毫巴)得到201g黄色的油。该油在55℃下溶于1792mL的异丙醇中。然后加入149g的L-DTTA(0.55当量,385mmol)和1407mL的水。反应混合物被加热至58℃并将得到的澄明溶液冷却至22℃并植入晶种。混悬液在10℃下搅拌过夜。滤出产物,并用200mL冷(0℃)的异丙醇和水(1∶1)的混合物洗涤三次得到132g需要的产物(ee=99%)。将母液在50℃下减压浓缩。将水相残留物溶于二氯甲烷和4.3%的碳酸氢钠水溶液中。观察到强的气体发生。将混合物搅拌15min。分层,有机层用4.3%碳酸氢钠水溶液洗涤。然后在减压下在45℃下(10毫巴)浓缩二氯甲烷层得到橙色-棕色油。将油溶于异丙醇和水(1∶1)中。将反应混合物温热至45±5℃,加入0.5当量的氢氧化钠(pH 8±0.5→13±0.5)。2小时后,测定到混合物完全消旋。该溶液用HCl中和。然后将反应混合物加热至50℃,并加入1.1当量的L-DTTA和水。形成澄明的溶液,其被冷却至20℃,并植入晶种。在10℃下搅拌反应混合物过夜。滤出结晶并用异丙醇/水(1∶1)洗涤3次。产物在减压20毫巴、40℃下被干燥。将该消旋-结晶方法重复三次得到367g(78%)的标题化合物(ee>99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm)=2.18(dt,CH2,1H,J 11.6Hz,J2.9Hz),2.40(s,CH3,6H),2.55(m,CH2,1H),2.92(d,CH2,1H,J 13.4Hz),3.06(d,CH,1H,J 7.2Hz),3.52(d,CH2,1H,J 13.4Hz),3.64(t,CH2,1H,J 11.4Hz),3.79(d,CH,1H,J 10.7Hz),4.45(d,CH,1H,7.0Hz),5.85(s,CH,2H),7.23(m,CH,7H),7.40(d,CH,2H,J 8.0Hz),7.51(t,CH,2H,J 8.0Hz),7.92(d,CH,4H,J 8.0Hz).
13C-NMR(DMSO-d6,75.47MHz)δ(ppm)=22.12,51.27,58.92,64.13,72.23,72.28,98.24,115.64,115.92,126.67,127.82,129.06,129.35,130.34,130.43,131.37,131.47,136.92,138.82,145.45,160.71,163.93,165.54,168.15.
MS:[VII+H]+288,0(100%),[DTTA+H]+387,3(20%),[DTTA+NH4]+404,4(15%),[DTTA+Na]+409,3(10%),[VII.DTTA+H]+674,3(15%).
Mp:150-152℃.
实施例2:化合物VII
将20g(29.7mmol)的VII.L-DTTA溶于200mL的甲苯中,之后加入200mL的4.3%碳酸氢钠水溶液。混合物在环境温度下搅拌10min。分层,并用硫酸钠干燥有机层。过滤后将有机层浓缩得到8.4g标题化合物,其不经纯化用于下一步骤。
分析样品是通过硅胶柱色谱使用戊烷/醚作为洗脱剂纯化的。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)=2.33(dt,CH2,1H,J 11.6Hz,J 3.6Hz),2.75(td,CH2,1H,J 9.9Hz,J 2.0Hz),2.96(d,CH2,1H,J 13.4Hz),3.16(d,CH,1H,J 7.2Hz),3.57(bs,OH,1H),3.73(d,CH2,1H,J 13.4Hz),3.39(m,CH2,2H),4.71(d,CH,1H,7.1Hz),7.12(t,CH,2H,J 8.7Hz),7.30(m,CH,5H),7.54(m,CH,2H).
13C-NMR(CDCl3,75.47MHz)δ(ppm)=50.88,59.15,64.83,72.38,98.13,115.76,116.04,127.53,128.71,129.13,130.78,130.89,131.08,135.00,138.58,161.22,164.48.
实施例3:化合物IX的合成
a)三氯乙酰亚胺酸盐的生成
向VII游离碱(42.6g,148mmol,1当量)在150mL甲苯中的溶液中加入26.6g的碳酸钾(193mmol,1.3当量)和25.3mL三氯乙腈(36.4g,252mmol,1.7当量)。反应混合物在环境温度下搅拌1h。
过滤该混悬液,将滤液浓缩至约50%的初始体积。得到的溶液不经纯化用于下一步骤。
通过完全蒸发掉溶剂制备分析样品。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)=1.43(d,CH3,3H,J 6.6Hz),2.35(dt,CH2,1H,J11.7Hz,J 3.1Hz).2.72(d,CH2,1H,J 11.7Hz),2.92(d,CH2,1H,J 13.4Hz),3.25(d,CH,1H,J 7.4Hz),3.68(d,CH2,1H,J 13.4),3.72(m,CH2,1H),3.97(dd,CH2,1H,J 11.4Hz,J 1.7Hz),4.20(d,CH,1H,J 7.4Hz),4.98(q,CH,1H,J 6.6Hz),7.02(t,CH,2H,J8.6Hz),7.15-7.45(m,CH芳香,10H),7.71(s,CH,1H).
13C-NMR(CDCl3,75.47MHz)δ(ppm)=24.78,51.12,59.13,64.92,70.90,74.25,101.48,115.69,115.96,121.98,126.64,127.46,128.64,129.05,130.50,131.74,132.18,134.52,138.59,145.75,161.20,164.46.
b)偶联
向步骤a)的三氯乙酰亚胺酸盐浓缩的混合物中加入40.0g(154mmol,1当量)的手性醇VIII。在环境温度下搅拌5min后,形成澄明的溶液。将该混合物冷却至-10℃,在此温度下在15min内滴加入2.94mL(23mmol,0.15当量)的BF3·Et2O。在-10℃下搅拌反应混合物45min,之后加入600mL 4.3%碳酸氢钠水溶液。分层,有机层用500mL 4.3%碳酸氢钠水溶液洗涤两次,减压浓缩(60℃,40毫巴)得到91.6g(98%)的标题化合物,其不经纯化用于下一步骤。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)=2.49(dt,CH2,1H,J 10.6Hz,J 3.6Hz),2.88(td,CH2,1H,J 12.0Hz,J 2.5),3.12(d,CH2,1H,J 13.5Hz),3.61(d,CH,1H,J7.2Hz),3.83(d,CH2,1H,J 13.5Hz),4.02(m,CH2,1H),4.15(m,CH2,1H),5.92(d,CH,1H,J 7.2Hz),7.08-7.43(m,CH芳香,9H),8.50(s,NH,1H).
13C-NMR(CDCl3,75.47MHz)δ(ppm)=50.25,58.90,65.46,68.94,91.20,99.24,115.71,115.99,127.67,128.89,129.52,131.20,131.31,133.21,138.36,161.36,161.46,164.67.
实施例4:化合物X的合成
将108.9g(206.4mmol,1当量)的IX溶于在2L圆底烧瓶中的360mL甲醇中。然后加入78.5g(412.8mmol,2当量)的对-甲苯磺酸和21.8g的Pd/C(10%)。反应容器通氢,混合物在环境温度下搅拌16h。滤除催化剂,并用50mL甲醇洗涤三次。滤液在减压下(45℃,10毫巴)浓缩得到混悬液,将其溶于620mL的二氯甲烷和500mL的4.3%碳酸氢钠水溶液中。分层并用250mL 4.3%碳酸氢钠水溶液洗涤有机层,直至磺酸经HPLC检测完全消耗掉。将有机层减压(45℃,10毫巴)浓缩得到标题化合物,其不经纯化用于下一步。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm)=1.29(d,CH3,3H,J 6.6Hz),2.79(m,CH2,2H),3.55(d,CH,1H,J 7.4),3.61(dt,CH2,1H,J 11.0Hz,J 2.6Hz),3.90(d,CH2,1H,J 10.9Hz),4.07(d,CH,1H,J 7.4Hz),5.07(q,CH,1H,J 6.6Hz),7.09(t,CH,2H,J 8.8Hz),7.34(m,CH,2H),7.39(s,CH,2H),7.76(s,CH,1H).
13C-NMR(DMSO-d6,75.47MHz)δ(ppm)=24.63,45.34,63.66,66.04,73.01,101.84,114.60,114.88,117.95,120.94,120.99,121.04,121.57,125.18,126.59.128.79,129.86,129.96,130.36,130.79,131.23,136.48,136.52,146.94,160.40,163.63.
实施例5:XI的合成
将25.0(57.1mmol,1当量)的X溶于39.5mL二甲基甲酰胺中,加入1.58g(11.4mmol,0.2当量)的碳酸钾。然后将混悬液冷却至-5℃,之后在15分钟内加入8.78g(65.7mmol,1.2当量)NCS。将反应混合物在-5℃下搅拌5min,之后在20min内加入10.7mL(71.5mmol,1.3当量)的DBU。反应混合物在-5℃下搅拌5h。然后加入102mL的水和51mL的二氯甲烷,分层。有机层用100mL的4%氯化锂水溶液洗涤5次,并减压(45℃,10毫巴)浓缩得到21.8g橙色混悬液。将混悬液在47℃下溶于68.2mL的异丙醇中。将混合物缓慢冷却至环境温度,同时开始结晶。混悬液搅拌45min,然后加入17.8mL水。混悬液然后被冷却至0℃,并搅拌1.5h。过滤收集结晶并用20mL冷的异丙醇/水(3.8∶1.0)混合物洗涤三次,40℃减压干燥得到16.9g(78%)白色结晶产物的标题化合物。
实施例5a:XI的合成
将1.0g(2.29mmol,1当量)的X溶于1.58mL乙腈中,加入63mg(0.46mmol,0.2当量)的碳酸钾,之后在15分钟内加入8.16mL(13.7mmol,6.0当量)的NaOCl(10%)。然后加入2.22mL(14.9mmol,6.5当量)的DBU。反应混合物在环境温度下搅拌14h。然后加入50mL的水和50mL的二氯甲烷,分层,并减压浓缩(45℃,10毫巴)得到0.92g(92%)的XI。
实施例6:不分离中间体合成XI
在装有半月形搅拌器和温度计的2L反应器中,将96.0mL的40%乙二醛水溶液(1.2当量,840mmol)溶于1400ml的甲苯中。然后加入100.8mL的N-苄基氨基乙醇(1当量,700mmol)。在加入期间,温度从25℃升高至35℃。得到灰色的混悬液在35℃下搅拌30分钟。同时102.8g对-氟-苯基-硼酸(1.05当量,735mmol)溶于500mL乙醇中,得到棕色略浑浊的溶液。将该溶液在45分钟内加至反应混合物中。反应在35℃下搅拌1.5h,然后向反应混合物中加入500mL8.6%的碳酸氢钠水溶液(pH=7.7),得到的混合物在25℃下搅拌5min。分层并且相继地用500mL4.3%的碳酸氢钠溶液和500mL13.3%氯化钠水溶液洗涤有机层。合并的水层用200mL甲苯再萃取。大部分甲苯在减压下被除去(70℃,100毫巴)得到240g黄色的油。该油在55℃下溶于1407mL的异丙醇中。然后加入148.7g的L-DTTA(0.55当量,385mmol)。反应混合物被加热至58℃。然后滴加入1407mL的水。使反应混合物在58℃结晶1h,然后将混悬液冷却至10℃并搅拌12h。滤出产物并用200mL冷(0℃)的异丙醇和水(1∶1)的混合物洗涤三次得到210g湿产物,其在45℃和20毫巴下干燥得到161g白色结晶的VII.L-DTTA(ee=99%)。
将VII.L-DTTA溶于900mL甲苯中,之后加入2000mL半饱和的碳酸氢钠水溶液。混合物在环境温度下搅拌10min。分层,有机层被浓缩成69.5g。将得到的残留物溶于487g的甲苯中,加入43.5g碳酸钾(315mmol,1.3当量)和41.2mL三氯乙腈(411mmol,1.7当量)。反应混合物在环境温度下搅拌55min。滤过混悬液,滤液被浓缩至约50%的初始体积。
向得到的残留物中加入62.5g(242mmol,1当量)的VII。环境温度下搅拌5min后,形成澄清的溶液。将混合物冷却至-10℃,在此温度下在25min内滴加入4.60mmol(36mmol,0.15当量)的BF3·Et2O。将反应混合物在-10℃下搅拌20min,之后加入600mL的4.3%碳酸氢钠水溶液。使混和物至环境温度,然后分层。有机层用500mL的4.3%碳酸氢钠水溶液洗涤两次,并减压浓缩(60℃,40毫巴)得到118.9g的IX,将其溶于在2L圆底烧瓶中的396mL的甲醇中。然后加入48.5g(254.6mmol,2当量)的对-甲苯磺酸和13.4g的Pd/C(10%)。反应容器通氢气,反应混合物搅拌5h。滤除催化剂,并用50mL甲醇洗涤三次。滤液减压浓缩(45℃,10毫巴)得到153g的微红色结晶。然后加入500mL二氯甲烷,并用800mL的4.3%碳酸氢钠水溶液中和。分层并用500mL 4.3%碳酸氢钠水溶液洗涤两次,然后减压(45℃,10毫巴)浓缩得到88g粗品X。
将得到的粗品X溶于109mL二甲基甲酰胺中,加入4.36g(31.6mmol,0.2当量)的碳酸钾。然后将混悬液冷却至-11℃,之后在15分钟内加入24.3g(65.7mmol,1.2当量)的NCS。将反应混合物在该温度下搅拌5min,然后在-5℃下在25min里加入29.5mL(197mmo l,1.3当量)的DBU。反应混合物在-5℃下搅拌2h,然后加入280mL水和140mL二氯甲烷,分层。有机层用280mL4%氯化锂水溶液洗涤5次,减压浓缩(45℃,10毫巴)得到73.9g的橙色油。将油在47℃下溶于96mL异丙醇中。将混合物缓慢冷却至环境温度,同时结晶开始。混悬液在0℃下搅拌1h。过滤收集结晶,并用50mL冷的异丙醇/水(3.8∶1.0)混合物洗涤三次并在40℃下减压干燥得到34.2g(50%)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)=1.58(d,CH3,3H,J 6.6Hz),3.84(m,CH2,1H),3.92(m,CH2,2H),4.10(m,CH2,1H),5.13(s,CH,1H),5.16(q,CH,1H,J 6.6Hz),7.00(t,CH,2H,J 8.6Hz),7.46(dt,CH,2H,J 5.5Hz,J 3.2Hz),7.79(s,CH,2H),7.90(s,CH,1H).
13C-NMR(CDCl3,75.47MHz)δ(ppm)=24.35,48.35,56.31,73.51,88.78,115.59,115.88,121.79,122.48,122.53,122.58,125.41,127.61,128.77,128.88,131.74,132.19,132.63,133.04,145.24,161.98,162.81,166.12.
(10mg/1mL乙腈)
结晶学数据:
数据收集是在Oxford Diffraction Gemini单晶衍射仪上进行的。在173(2)K下使用石墨单色化Cu-Kα照射对IX的单晶(0.01×0.03×0.12mm大小)进行研究。基本结晶学数据如下:单斜对称,空间群P1211,a=5.5081(1)b=10.5758(2)c=16.2303(4)β=90.977(2)°,V=945.4(1)化学式C20H16F7NO2,Z=2。该结构可通过直接方法解析,2237个独立观察的反射(I>2σ(I))和273个参数限定为R(|F|)的残差=0.048。
实施例7:III的合成
将22.2g(51mmol,1当量)的XI溶于330mL甲醇中,然后加入2.78g的Pd/C(10%)。反应瓶中通氢气,然后在环境温度下搅拌得到的混合物2h。滤除催化剂,并用50mL的甲醇洗涤三次。将滤液在减压下(45℃,10毫巴)浓缩得到12.4g(55.5%)无色油状的标题化合物,其不经进一步纯化用于下一步骤。
实施例7a:III的合成
将100mg(0.23mmol,1当量)的XI溶于1.3mL乙醇中,同时将56mg(0.67mmol,2.9当量)的甲酸钾溶于0.09mL水中,并加入21mg的Pd/C(20%)。然后加入XI在乙醇中的溶液。得到的混合物在环境温度下搅拌2h。滤除催化剂,并用1mL甲醇洗涤三次。滤液减压浓缩(45℃,10毫巴)得到86mg(86%)的无色油状的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm)=1.36(d,CH3,3H,J 6.6Hz),2.97(m,CH2,2H),3.50(d,CH,1H,J 7.42),3.92(d,CH,1H,J 2.3Hz),3.99(m,CH2,1H),4.42(d,CH,1H,J 2.3Hz),4.97(q,CH,1H,J 6.6Hz),7.03(t,CH,2H,J 8.4Hz),7.35(dt,CH,2H,J5.8Hz,J 2.8Hz),7.39(s,CH,2H),7.80(s,CH,1H).
13C-NMR(DMSO-d6,75.47MHz)δ(ppm)=24.68,45.76,59.21,61.36,71.82,95.69,114.52,114.80,121.13,122.61,125.23,126.71,128.84,129.11,129.21,129.86,130.29,130.73,131.16,136.39,136.43,147.27,160.06,163.28.
实施例8:I的合成
5-氯甲基-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮变体:
在环境温度下向0.60g(1.48mmol,1当量)的III在3.1mL的DMF中的溶液中加入226mg(1.64mmol,1.1当量)的碳酸钾。混合物在20℃下搅拌并在15min内滴加入238mg(1.78mmol,1.2当量)的5-氯甲基-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮在1.5mL DMF中的溶液。反应在20℃搅拌15min,之后滴加入10mL水,同时产物开始结晶。得到的混悬液在25℃下搅拌10min,之后冷却至0℃,并搅拌1h。滤过收集结晶,并用冷水洗涤,减压干燥(40℃,10毫巴)后得到416mg(68%)的白色结晶产物的标题化合物。
实施例8a:I的合成
N-[1-氨基-2-氯-乙-(Z)-亚基]-肼甲酸甲酯变体:
向500mg(1.14mmol,1当量)的III在4.2mL的乙腈中的溶液中加入546μL(3.29mmol,2.9当量)的N,N-二异丙基乙基胺和244mg(1.48mmol,1.29当量)的N-[1-氨基-2-氯-乙-(Z)-亚基]-肼甲酸甲酯。得到的混悬液在环境温度下搅拌3h,同时形成澄清的溶液。反应混合物减压浓缩(45℃,100毫巴)并将残留物溶于10mL的二氯甲烷中,并用10mL 26.5%的氯化钠水溶液洗涤。有机层减压浓缩(45℃,100毫巴)。然后加入4.2mL的乙腈至残留物,将混合物转移至反应器中,并在110℃和1.5巴下搅拌55h。然后将反应混合物在减压下浓缩(45℃,100毫巴),并将残留物溶于5.6mL的甲醇中,反应混合物加热回流,并加入炭。反应混合物保持回流30min,之后硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。滤液减压浓缩并混悬于乙腈中。得到的结晶产物I经过滤收集,并用冷乙腈洗涤得到324mg(53%)白色结晶产物的标题化合物。
实施例9:不分离中间体合成I
33.5g(77mmol,1当量)的XI的混合物溶于496mL的甲醇中,加入6.69g的Pd/C(10%),通氢气,在环境温度下搅拌2h。滤除催化剂,并用50mL的甲醇洗涤三次。滤液减压浓缩(45℃,100毫巴)得到无色油状的34g的III。将油溶于278mL的乙腈,加入28g(218mmol,2.9当量)的N,N-二异丙基乙胺和16g(97.8mmol,1.3当量)的N-[1-氨基-2-氯-乙-(Z)亚基]-肼甲酸甲酯。该混合物在环境温度下搅拌三小时,并减压浓缩。将残留物溶于300mL的二氯甲烷中,并用300mL 26.5%的氯化钠水溶液洗涤。有机层减压浓缩(45℃,10毫巴)。然后加入130mL乙腈,并将得到的混合物转移至反应器,在110℃、1.5巴下搅拌45h。将反应混合物减压浓缩(45℃,10毫巴),并将残留物溶于371mL甲醇中。将反应混合物加热回流并加入炭。反应混合物保持回流30min,之后用硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩并混悬于278mL乙腈中。得到的结晶滤过收集并用乙腈洗涤得到377g(69%)白色结晶产物的标题化合物。
NMR:1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm)=1.36(d,CH3,3H,J 6.5Hz),2.39(dt,CH2,1H,J 11.7Hz,J 3.1Hz),2.75(d,CH2,1H,J 14.2Hz),2.84(d,CH2,1H,J 11.7Hz),3.38(d,CH2,1H,J 13.9Hz),3.49(d,CH,1H,J 2.54),3.62(d,CH2,1H,J 10.9Hz),4.12(t,CH2,1H,J 9.9Hz),4.33(d,CH,1H,J 2.7Hz),4.94(q,CH,1H,J 6.5Hz),7.07(t,CH,2H,J 8.8Hz),7.37(s,CH,2H),7.51(t,CH,2H,J6.1Hz),7.83(s,CH,1H),11.29(bs,NH,2H).
13C-NMR(DMSO-d6,75.47MHz)δ(ppm)=24.75,50.79,51.88,59.07,68.02,71.87,95.77,114.79,115.07,121.39,121.60,125.22,126.87,128.83,129.88,130.31,130.74,131.18,131.37,131.47,133.52,133.56,144.24,146.87,156.72,160.45,163.68.
实施例10:iso-VII.D-DTTA的合成
在装有半月形搅拌器和温度计的2L反应器中,将96.0mL的40%乙二醛水溶液(1.2当量,840mmol)溶于1400ml的甲苯中。然后加入100.8mL的N-苄基氨基乙醇(1当量,700mmol)。在加入期间,温度从25℃升高至35℃。得到灰色的混悬液在35℃下搅拌30分钟。同时将102.8g对-氟-苯基-硼酸(1.05当量,735mmol)溶于500mL乙醇中,得到棕色略浑浊的溶液。将该溶液在45分钟内加至反应混合物中。反应在35℃下搅拌1.5h,然后向反应混合物中加入500mL饱和碳酸氢钠水溶液(pH=7.6),得到的反应混合物在25℃下搅拌5min。分层并且相继地用500mL 4.3%的碳酸氢钠溶液和500mL 13.3%氯化钠水溶液洗涤有机层。大部分甲苯在减压下被除去(70℃,100毫巴)得到234g黄色的油。该油在40℃下溶于1169g的异丙醇中。然后加入149g的D-DTTA(0.55当量,385mmol)。将反应混合物加热至45℃,然后在此温度下滴加入1620mL的水。将得到的混合物冷却至10℃同时开始结晶。得到的混悬液在10℃下搅拌1h,并滤出结晶,用330mL冷(0℃)的异丙醇和水(1∶1)的混合物洗涤三次得到115g湿产物(ee=87%)。在2L的反应容器中将粗品溶于575mL异丙醇中,加入6.3g(0.1当量)的D-DTTA,并将混合物加热至50℃。然后在45℃搅拌下加入575mL水得到澄清的黄色溶液,将溶液缓慢冷却至20℃,同时开始结晶。得到的混悬液在20℃下搅拌45min,然后缓慢冷却至10℃,并搅拌1h。过滤收集得到的结晶,用500mL异丙醇和水(1∶1)的混合物洗涤,并在45℃和20毫巴下干燥得到72.8g(68.6%)白色结晶的标题化合物(ee=99.9%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)=2.18(dt,CH2,1H,J 11.4Hz,J 2.6Hz),2.38(s,CH3,6H),2.58(d,CH2,1H,J 11.7Hz),2.92(d,CH2,1H,J 13.4Hz),3.07(d,CH,1H,J 7.2Hz),3.52(d,CH2,1H,J 13.4Hz),3.64(t,CH2,1H,J11.5Hz),3.79(d,CH,1H,J 10.2Hz),4.46(d,CH,1H,7.2Hz),5.85(s,CH,2H),7.23(m,CH,7H),7.39(d,CH,2H,J 8.0Hz),7.51(dt,CH,2H,J 6.0Hz,J2.0),7.93(d,CH,4H,J 8.0Hz).
13C-NMR(CDCl3,75.47MHz)δ(ppm)=21.60,50.77,58.43,63.62,71.78,97.73,115.14,115.42,126.19,127.33,127.59,128.56,128.86,129.34,129.84,129.91,130.88,130.98,131.68,131.79,136.34,136.38,138.27,144.93,160.22,163.44,165.07,167.68.
实施例11:iso-IX
iso-IX游离碱是从iso-VII.D-DTTA制备的。为此目的,将68g(100.9mmol)的D-DTTA溶于150mL的甲苯中,之后加入450mL的4.3%碳酸氢钠水溶液(pH=7.1)。混合物在环境温度下搅拌15min,同时生成CO2。分层,并用150mL 2.9%碳酸氢钠水溶液洗涤有机层两次,用100mL的13.3%饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机层被浓缩至28.6g。
通过减压除去甲苯分离iso-VII游离碱也是可能的。然后通过加入550mL正庚烷可结晶得到产物。将混合物温热至93℃并形成澄明溶液。然后使反应再次冷却,在71℃开始结晶,混悬液在35℃下搅拌60min,然后在10℃下搅拌30min。滤出产物并用150mL冷正庚烷洗涤两次。将产物在45℃下减压干燥得到22.8g(76.6%,de:>99.9%)白色产物iso-VII。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)=2.33(dt,CH2,1H,J 11.6Hz,J 3.6Hz),2.75(d,CH2,1H,J 11.3Hz),2.97(d,CH2,1H,J 13.4Hz),3.16(d,CH,1H,J 7.2Hz),3.74(d,CH2,1H,J 13.4Hz),3.89(m,CH2,2H),4.70(d,CH,1H,6.8Hz),7.13(t,CH,2H,J8.7Hz),7.32(m,CH,5H),7.54(m,CH,2H).
13C-NMR(CDCl3,75.47MHz)δ(ppm)=50.92,59.27,64.87,72.33,98.14,115.75,116.03,127.56,128.73,129.18,130.82,130.89,131.06,135.10,138.61,161.21,164.47.
实施例12:活化的iso-VII
向iso-VII游离碱(10.0g 36mmol 1当量在45mL甲苯中)中,在35℃下加入6.45g碳酸钾(47mmol,1.3当量)和6.12mL的三氯乙腈(61mmol,1.7当量)。反应混合物在35℃下搅拌3.5h。
滤除碳酸钾,并用10mL甲苯洗涤两次。混合物浓缩至约50%的初始体积。任选地,彻底除去甲苯。残留物相应为活化的iso-VII的结构。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)=2.32(dt,CH2,1H,J 10.6Hz,J 3.5Hz),2.71(td,CH2,1H,J 12.0Hz,J 2.4),2.95(d,CH2,1H,J 13.5Hz),3.44(d,CH,1H,J 7.2Hz),3.66(d,CH2,1H,J 13.5Hz),3.86(dt,CH2,1H,J 10.7Hz,J 2.5Hz),3.98(m,CH2,1H),5.54(d,CH,1H,J 7.2Hz),6.94(t,CH,2H,J 8.7Hz),7.18(m,CH,5H),7.44(m,CH,2H),8.32(s,NH,1H).
13C-NMR(CDCl3,75.47MHz)δ(ppm)=50.22,58.86,65.33,68.91,91.20,99.21,115.68,115.91,127.50,128.79,129.12,131.17,131.28,133.18,138.33,161.34,161.37,164.63.
实施例13:iso-IX
向实施例12的三氯乙酰亚胺酸盐的浓缩混合物中加入四氢呋喃(10mL)和9.27g(36mmol,1当量)的VII。搅拌5min后,在环境温度下形成澄清的溶液。混合物冷却至-5℃,在此温度下在15min内滴加入1.36mL(11mol,0.3当量)BF3*Et2O。反应混合物在此温度下搅拌45min,之后加入4.3%的碳酸氢钠水溶液。分层,并用100mL 26.5%的氯化钠水溶液洗涤。产物层减压浓缩(60℃,50毫巴)得到17.22g(91%)的iso-IX,其不经任何纯化转化为iso-X。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)=0.89(d,CH3,3H,J 6.5Hz),2.23(dt,CH2,1H,J 11.8Hz,J 3.4Hz),2.64(d,CH2,1H,J 11.8Hz),2.88(d,CH2,1H,J 13.4Hz),3.17(d,CH,1H,J 7.4Hz),3.64(dt,CH2,1H,J 8.6Hz,J 2.3Hz),3.68(d,CH2,1H,J13.4Hz),3.79(m,CH2,1H),4.42(d,CH,1H,J 7.3Hz),4.59(q,CH,1H,J 6.4Hz),7.04(t,CH,2H,J 8.7Hz),7.19(m,CH,5H),7.47(m,CH,2H),7.60(s,CH,2H),7.66(s,CH,1H).
13C-NMR(CDCl3,75.47MHz)δ(ppm)=24.78,51.12,59.13,64.92,70.90,74.25,101.48,115.69,115.96,121.98,126.64,127.46,128.64,129.05,130.50,131.74,132.18,134.52,138.59,145.75,161.20,164.46.
(10mg/1mL乙腈)
实施例14:iso-X的合成
将17.22g(32.6mmol,1当量)的iso-IX溶于在250mL的圆底烧瓶中的70mL的甲醇中。然后加入9.93g(52mmol,1.6当量)的对-甲苯磺酸和2.8g(Pd/C10%)。将反应混合物使用氢气球氢化2.5h、滤除催化剂并用10mL甲醇洗涤三次。滤液减压浓缩(50℃,100毫巴)得到油。然后加入100mL二氯甲烷,并用100mL 4.3%的碳酸氢钠水溶液中和有机层。分层并用100mL的4.3%碳酸氢钠水溶液洗涤一次,用50mL 26.5%氯化钠水溶液洗涤一次,之后将产物减压浓缩(45℃,10毫巴)。分离出15.13g(>99%)的粗品iso-X。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm)=0.99(d,CH3,3H,J 6.4Hz),2.78(m,CH2,2H),3.54(d,CH,1H,J 7.3),3.73(m,CH2,2H),4.46(d,CH,1H,J 7.4Hz),4.90(m,CH,1H),7.13(t,CH,2H,J 8.9Hz),7.48(dt,CH,2H,J 5.8Hz,J 2.5Hz),7.90(s,CH,2H),8.01(s,CH,1H).
13C-NMR(DMSO-d6,75.47MHz)δ(ppm)=21.96,45.18,63.61,66.04,67.34,74.17,102.50,114.58,115.35,120.90,120.95,121.86,125.47,126.39,126.80,130.13,130.18,130.37,130.56,130.61,136.95,136.99,147.90,151.28,160.23,163.45.
实施例15:iso-XI的合成
将9.39g(21.5mmol,1当量)的iso-X溶于40mL的二甲基甲酰胺中,加入0.59g(4.3mmol,0.2当量)的碳酸钾,然后将混悬液冷却至-10℃,之后在15分钟内加入3.30g(24.7mmol,1.2当量)的NCS。在此温度下反应混合物再搅拌5min,之后在-10℃下在20min内加入10.7mL(26.5mmol,1.3当量)的DBU。反应混合物在此温度下搅拌30min。然后加入102mL的水和51mL的二氯甲烷,分层。有机层用100mL的4%氯化锂水溶液洗涤5次。有机层减压浓缩(45℃,10毫巴)得到9.4g橙色的油。将产物在47℃下溶于26.3mL异丙醇中,将混合物缓慢冷却至环境温度,同时开始结晶。混悬液搅拌45min,之后加入8.05mL水。混悬液在0℃下搅拌1h。滤出产物并用20mL的冷异丙醇/水(3.8/1.0)混合物洗涤两次。白色结晶产物在40℃下减压干燥,得到9.87g(49%)的产物iso-XI。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm)=1.50(d,CH3,3H,J 6.5Hz),3.36(m,CH2,1H),3.50(m,CH2,1H),3.70(d,CH,1H,J 3.8Hz),5.24(q,CH,1H,J6.5Hz),5.80(s,CH,1H),7.27(t,CH,2H,J 8.9Hz),7.92(dt,CH,2H,J 8.9Hz,J 3.3Hz),7.97(s,CH,1H),8.03(s,CH,2H).
13C-NMR(DMSO-d6,75.47MHz)δ(ppm)=22.82,47.66,55.39,75.25,90.07,115.33,115.62,118.26,121.15,121.20,121.25,121.88,125.49,127.07,127.47,129.11,129.19,129.30,129.84,130.27,130.70,131.14,132.95,132.99,148.05,160.98,162.01,165.30.
实施例16:iso-III的合成
将4.42g(10mmol,1当量)的iso-XI溶于100mL甲醇中,然后加入0.88g的(Pd/C,10%)。使用氢气球氢化反应混合物16h。滤除催化剂并用25mL甲醇洗涤三次。将滤液减压浓缩(45℃,10毫巴)得到4.38g(98.7%)无色油状的产物iso-III。粗品不经任何纯化用于下一反应步骤。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm)=1.02(d,CH3,3H,J 6.4Hz),2.88(m,CH2,2H),3.30(dd,CH2,1H,J 10.6Hz,J 1.9Hz),3.63(dt,CH2,1H,J 11.0Hz,J 3.6Hz),4.00(d,CH,1H,J 2.3Hz),4.78(q,CH,1H,J 6.4Hz),4.91(d,CH,1H,J 2.6Hz),7.12(t,CH,2H,J 8.9Hz),7.49(m,CH,2H),7.92(s,CH,1H),7.95(s,CH,2H).
13C-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm)=21.97,45.73,59.39,61.41,73.22,96.08,114.42,114.70,118.28,120.90,120.95,121.00,121.89,125.51,126.88,126.91,129.12,129.49,129.60,129.77,130.20,130.63,131.07,136.89,136.93,148.24,159.90,163.11.
实施例17:iso-I的合成
N-[1-氨基-2-氯-乙-(Z)-亚基]-肼甲酸甲酯变体:
将3.80g(8.71mmol,1当量)iso-III溶解于32mL的乙腈中,之后加入4.29mL(25.07mmol,2.9当量)N,N-二异丙基乙胺和1.86g(11.23mmol,1.29当量)N-[1-氨基-2-氯-乙-(Z)-亚基]-肼甲酸甲酯。混悬液搅拌3h,同时形成澄清的溶液。将反应混合物减压浓缩(45℃,100毫巴),并将残留物溶于100mL二氯甲烷中,用100mL的26.5%氯化钠水溶液洗涤。有机层减压浓缩。然后加入34mL乙腈。将混合物转移至反应器,并在95℃、1.5巴下搅拌24h。将反应混合物减压浓缩(45℃,10毫巴)并将残留物溶于42mL甲醇中。反应混合物回流并加入一药勺炭。反应混合物在此温度下搅拌30min。滤出产物并用甲醇洗涤滤出物。将产物减压浓缩。反应得到4.94g(100%)的微黄色结晶产物iso-I。
NMR:1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm)=0.98(d,CH3,3H,J 6.3Hz),2.33(dt,CH2,1H,J 11.4Hz,J 2.7Hz),2.73(d,CH2,1H,J 11.6Hz),2.84(d,CH2,1H,J 13.9Hz),3.40(m,CH2,3Hz),3.85(t,CH2,1H,J 6.9Hz),4.65(q,CH,1H,J6.1Hz),4.85(d,CH,1H,J 2.6Hz),7.14(t,CH,2H,J 8.8Hz),7.60(dt,CH,2H,J6.0Hz,J 2.1Hz),7.91(s,CH,2H),7.95(s,CH,1H),11.29(s,NH,1H),11.41(bs,NH,1H).
13C-NMR(DMSO-d6,75.47MHz)δ(ppm)=22.28,51.17,51.57,60.12,68.32,74.25,97.33,115.12,115.40,121.67,122.39,126.00,127.49,129.61,130.27,130.71,131.14,131.57,131.87,132.27,132.38,134.34,144.63,148.51,157.12,160.79,164.01.
Claims (20)
2.权利要求1的化合物,其中手性酸选自酒石酸或酒石酸衍生物、樟脑磺酸衍生物如3-溴樟脑-10-磺酸、樟脑酸、10-樟脑磺酸或樟脑酸、氨基酸如谷氨酸、缬氨酸或门冬氨酸、扁桃酸或扁桃酸衍生物如α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸或α-甲氧基苯乙酸、乙酰氧基-5-etienic acid、苹果酸、薄荷基氧基乙酸、N-(α-甲基苄基)琥珀酰胺酸、N-[1-(1-萘基)乙基]琥珀酰胺酸、N-(1-苯乙基)琥珀酰胺酸、1-单-薄荷基邻苯二甲酸酯、N,N-双[1-苯乙基]邻苯二甲酸、N-(1-苯乙基)邻苯二甲酸、2-苯基丙酸、苯基氨基甲酰基氧基丙酸、焦谷氨酸、奎宁酸、1,4-苯并二噁烷-2-甲酸、1,1’-联萘-2,2’-二基磷酸氢盐、或5-氧代-2-四氢呋喃甲酸,其为对映体或非对映体形式。
3.权利要求1-2的化合物,其中所述的手性酸是酒石酸或酒石酸衍生物如二-O,O’-甲苯酰酒石酸、二-O,O’-苯甲酰酒石酸、二-O,O’-茴香酰酒石酸或O,O’-二苯甲酰酒石酸单(二甲基酰胺)。
4.权利要求1-3的化合物,其中所述的酒石酸衍生物是二-O,O’-甲苯酰酒石酸。
5.根据权利要求1的式VII化合物,其中所述的手性酸是L-二-O,O’-甲苯酰酒石酸且R1是苄基。
6.根据权利要求1的式iso-VII化合物,其中所述的手性酸是D-二-O,O’-甲苯酰酒石酸且R1是苄基。
7.制备根据权利要求1的吗啉衍生物的方法,其包括下列步骤:
-偶联式VI的氨基醇、4-氟苯基硼酸或C1-6烷基或其环酯和乙二醛
-得到的吗啉衍生物用手性酸以加成盐的形式结晶
-分离式VII.手性酸或式iso-VII.手性酸的产物
-任选将不想要的异构体消旋化并且消旋的吗啉衍生物经过用手性酸结晶再处理。
8.权利要求7的方法,其中手性酸选自酒石酸或酒石酸衍生物、樟脑磺酸衍生物如3-溴樟脑-10-磺酸、樟脑酸、10-樟脑磺酸或樟脑酸、氨基酸如谷氨酸、缬氨酸或门冬氨酸、扁桃酸或扁桃酸衍生物如α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸或α-甲氧基苯乙酸、乙酰氧基-5-etienic acid、苹果酸、薄荷基氧基乙酸、N-(α-甲基苄基)琥珀酰胺酸、N-[1-(1-萘基)乙基]琥珀酰胺酸、N-(1-苯乙基)琥珀酰胺酸、1-单-薄荷基邻苯二甲酸酯、N,N-双[1-苯乙基]邻苯二甲酸、N-(1-苯乙基)邻苯二甲酸、2-苯基丙酸、苯基氨基甲酰基氧基丙酸、焦谷氨酸、奎宁酸、1,4-苯并二噁烷-2-甲酸、1,1’-联萘-2,2’-二基磷酸氢盐、或5-氧代-2-四氢呋喃甲酸,其为对映体或非对映体形式。
9.权利要求7-8的方法,其中所述的手性酸是酒石酸或酒石酸衍生物如二-O,O’-甲苯酰酒石酸、二-O,O’-苯甲酰酒石酸、二-O,O’-茴香酰酒石酸或O,O’-二苯甲酰酒石酸单(二甲基酰胺)。
10.权利要求7-9的方法,其中所述的酒石酸衍生物是二-O,O’-甲苯酰酒石酸。
11.权利要求7的方法,其中被分离的产物是式VII.L-二-O,O’-苯甲酰酒石酸或式iso-VII.D-二-O,O’-苯甲酰酒石酸。
12.权利要求11的方法,其中R1是苄基或取代的苄基。
13.式VII.L-二-O,O’-苯甲酰酒石酸化合物在合成阿瑞吡坦和福沙吡坦中的用途。
15.制备阿瑞吡坦(I)或福沙吡坦(II)的方法,其包括以下步骤:
a)式VI的氨基醇、4-氟苯基硼酸或C1-6烷基或其环酯(式V)和乙二醛(IV)三种成分偶联,得到的吗啉衍生物用手性酸以加成盐的形式结晶,并分离式VII.手性酸产物;
b)通过将VII.手性酸化合物在碱性水层与水混溶的有机相之间分配生成半缩醛VII游离碱;通过OH-基团转化成活化衍生物进行半缩醛官能团的活化;得到的活化的缩醛与式VIII的醇反应,杂质通过萃取除去得到化合物IX的溶液;
c)脱去N-保护基得到式X的胺;
d)式X的胺氧化得到相应的式X的环亚胺并分离式XI的环亚胺;
e)亚胺XI用催化剂和H2或H2等价物还原;通过过滤除去催化剂得到关键中间体式III;
f)式III化合物烷基化直接或通过例如保护的中间体得到阿瑞吡坦或福沙吡坦;
g)任选地,阿瑞吡坦通过磷酸化或磷酸化-脱保护顺序向福沙吡坦转化;
16.根据权利要求15的方法,其特征在于被分离的中间体为式VII.手性酸和式XI化合物。
17.制备式iso-I或iso-II化合物的方法,其包括以下步骤:
a)式VI的氨基醇、4-氟苯基硼酸或C1-6烷基或其环酯(式V)和乙二醛(IV)三种成分偶联,得到的吗啉衍生物用手性酸以加成盐的形式结晶并分离式iso-VII.手性酸产物;
b)通过将iso-VII.手性酸化合物在碱性水层与水混溶的有机相之间分配生成半缩醛iso-VII游离碱;通过OH-基团转化成活化衍生物进行半缩醛官能团的活化;得到的活化的缩醛与式VIII的醇反应,杂质通过萃取除去得到化合物iso-IX的溶液;
c)脱去N-保护基得到式iso-X的胺;
d)式iso-X的胺氧化得到相应的式iso-XI的环亚胺并分离式iso-XI的环亚胺;
e)亚胺iso-XI用催化剂和H2或H2等价物还原;通过过滤除去催化剂得到关键中间体式iso-III;
f)式iso-III化合物烷基化直接或通过例如保护的中间体得到式iso-I或iso-II化合物;
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C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
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CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20131016 |