CN103193725A - (2r,3r)-2-[(1r)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐的制法 - Google Patents

(2r,3r)-2-[(1r)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐的制法 Download PDF

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李建其
倪峰
苏温柔
张瑾
史香龄
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Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
China State Institute of Pharmaceutical Industry
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Abstract

本发明公开了一种(2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐的制法，包括如下步骤：将式（13）所示的化合物或其盐与中性或酸性溶剂混合后，通过自身结晶，然后从反应产物中收集式(Ⅱ)化合物的盐；本发明操作简便，条件温和，不使用昂贵试剂和拆分剂，生产成本低。本发明具有较大的积极进步效果和实际应用价值，适合于工业化生产。反应通式如下，

Description

(2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐的制法
技术领域
本发明涉及阿瑞匹坦中间体(2R,3R)-2[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉或其盐的制备方法。
背景技术
阿瑞匹坦（Aprepitant）是由默克公司开发上市的一种NK1受体拮抗剂，2003年经FDA批准以口服胶囊剂在美国上市，用于预防术后恶心呕吐，亦可与其它止吐药联用来预防化疗药引起的恶心呕吐。WO9516679中首次公开了化合物阿瑞匹坦，化学名为5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮基，结构如式Ⅰ所示。
Figure BDA00003041609400011
(Ⅰ)阿瑞匹坦（Aprepitant）
(2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉为制备阿瑞匹坦的关键中间体，其结构如式Ⅱ所示。
Figure BDA00003041609400012
(Ⅱ)
目前，国内外已公开的该中间体的制备方法如下：
（1）WO0196319A1中公开了一种(2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉的制备方法。具体步骤为以(2S,3R)-3-(4-氟苯基)-4-(R)-1-苯乙基)吗啉-2-醇1为起始原料，与氯乙腈反应得到羟基活化中间体2，在三氟化硼乙醚的作用下与3缩合得到中间体4，再通过Pd/C加氢脱保护得到目标产物Ⅱ。在该条路线中，第一步反应中间体2稳定性差，放大过程中产品质量难以控制。另外，原料3是经过手性催化剂还原制备得到，价格昂贵。因此该路线难以满足工业化生产的要求。
Figure BDA00003041609400021
(2)WO2007044829A2中公开了一种由消旋体4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇5出发，与1-(1-溴乙基)-3,5-双(三氟甲基)苯基反应，制备得到中间体7，再经Pd/C加氢脱保护得中间体8，用乙腈打浆纯化，再通过L(-)-樟脑-10-磺酸拆分得到目标产物Ⅱ。该路线各中间体稳定性好，避免使用了价格昂贵的中间体3。但路线后期中间体9通过拆分等手段纯化得到目标异构体，纯化工序繁琐，拆分收率低，整条路线存在物料损失严重、异构体不易回收，原子经济性差等问题。
Figure BDA00003041609400022
发明内容
本发明目的在于提供一种(2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法，包括如下步骤：将式（13）所示的化合物或其盐与中性或酸性溶剂混合后，通过自身结晶拆分，然后从反应产物中收集式(Ⅱ)化合物的盐；反应通式如下：
Figure BDA00003041609400031
其中HX为酸，优选的为盐酸、硫酸、醋酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或酒石酸；
所述式（13）所示的化合物的盐，包括盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或酒石酸盐；
所述式(13)化合物及其盐可采用WO0196319A1文献提供的方法进行制备。
具体的，包括如下步骤：
将式(13)化合物或其盐与中性溶剂或酸性溶剂的混合液，经自身结晶拆分，然后收集式(Ⅱ)化合物的盐；
所述酸性溶剂选自含有盐酸、硫酸、醋酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或酒石酸的水或有机溶剂；其中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、甲苯、乙酸异丙酯、正己烷或环己烷中的一种或多种；
所述中性溶剂选用常用的溶剂，优选水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、甲苯、乙酸异丙酯、正己烷或环己烷的一种或多种；
优选水、乙醇、异丙醇或乙腈中的一种以上；
更优选为乙腈或异丙醇中的一种以上；
所述酸性溶剂中，酸的浓度为1～5mol/L，优选2.5mol/L；
优选的：
当以（13）所示的化合物为原料时，采用酸性溶剂；
当以（13）所示的化合物的盐为原料时，采用中性溶剂；
溶剂的重量用量为式(13)的化合物或其盐的重量的1-15倍，优选的为1-8倍，更优选的为3-5倍；
自身重结晶拆分的温度为0-90℃，时间为1～20小时；
优选的反应温度为10～60℃，优选的重结晶拆分的时间为3～15小时；更优选的反应温度为40-50℃，优选的重结晶拆分的时间为4-8小时；
本发明的有益效果为：
本发明路线操作简便，条件温和，不使用昂贵试剂和拆分剂，生产成本低。综上，本发明路线克服了已报道的阿瑞匹坦关键中间体(2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉制备方法的缺陷和不足，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。此外，本发明的最大优点是适合于工业化生产。
下述实施例对本发明做进一步说明，给出本发明的实施细节，但并不旨在限定本发明的保护范围。
具体实施例方式
实施例1
采用WO0196319A1文献提供的方法制备的式（13）所示的化合物的甲磺酸盐为起始原料，制备化合物（II），操作如下：
将23.9g式(13)化合物甲磺酸盐与72g乙腈混合，获得混合溶液，然后在40℃重结晶8小时，冷至室温后，搅拌2小时过滤，收集式(Ⅱ)化合物的甲磺酸盐13.0g，收率54.4%，纯度99.5%de
检测结果如下：
[α]D20=61.3°(C0.97，MeOH)ESI-MS(m/z):438[M+1]+。；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11-10(br,2H),7.88(s,1H),7.63(dd,J=8.8,5.3Hz,2H),7.43(s,2H),7.13(t,J=8.8Hz,2H),5.15(q,J=6.5Hz,1H),4.86(d,J=8.3Hz,1H),4.25(d,J=8.3Hz,1H),4.24-4.11(m,2H),3.23-3.15(m,2H),1.33(d,J=6.5Hz,3H)；
实施例2
采用WO0196319A1文献提供的方法制备的式（13）所示的化合物为起始原料
将20g式(13)化合物与20g乙酸异丙酯混合，再滴加5mol/L的盐酸乙酸异丙酯溶液23g，获得混合溶液，然后加热至40℃，打浆搅拌6小时，冷至室温后，搅拌6小时过滤，收集式(Ⅱ)化合物的盐酸盐12.0g，收率55.6%，HPLC纯度:99.6%de；
检测结果如下：
[α]D20=60.3°(C0.97，MeOH)ESI-MS(m/z):438[M+1]+。；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11-10(br,2H),7.88(s,1H),7.63(dd,J=8.8,5.3Hz,2H),7.43(s,2H),7.13(t,J=8.8Hz,2H),5.15(q,J=6.5Hz,1H),4.86(d,J=8.3Hz,1H),4.25(d,J=8.3Hz,1H),4.24-4.11(m,2H),3.23-3.15(m,2H),1.33(d,J=6.5Hz,3H)。
实施例3
采用WO0196319A1文献提供的方法制备的式（13）所示的化合物为起始原料
将21.8g式(13)化合物与68g异丙醇混合，再滴加2.5mol/L的盐酸异丙醇溶液13g，获得混合溶液，然后加热至45℃，打浆搅拌4小时，冷至室温，搅拌6小时后过滤，收集式(Ⅱ)化合物的盐酸盐12.5g，收率53.6%，HPLC纯度:99.5%de
检测结果如下：
[α]D20=60.3°(C0.97，MeOH)ESI-MS(m/z):438[M+1]+。；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11-10(br,2H),7.88(s,1H),7.63(dd,J=8.8,5.3Hz,2H),7.43(s,2H),7.13(t,J=8.8Hz,2H),5.15(q,J=6.5Hz,1H),4.86(d,J=8.3Hz,1H),4.25(d,J=8.3Hz,1H),4.24-4.11(m,2H),3.23-3.15(m,2H),1.33(d,J=6.5Hz,3H)。
实施例4
采用WO0196319A1文献提供的方法制备的式（13）所示的化合物对甲苯磺酸盐为起始原料
将30.3g式(13)化合物对甲苯磺酸盐与250g异丙醇混合，获得混合溶液，然后加热至45℃重结晶20小时，冷至室温后，搅拌6小时后过滤，收集式(Ⅱ)化合物的对甲苯磺酸盐15.2g，收率50.3%，HPLC:99.4%de
检测结果如下：
[α]D20=61.2°(C0.97，MeOH)ESI-MS(m/z):438[M+1]+。；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11-10(br,2H),7.88(s,1H),7.63(dd,J=8.8,5.3Hz,2H),7.43(s,2H),7.13(t,J=8.8Hz,2H),5.15(q,J=6.5Hz,1H),4.86(d,J=8.3Hz,1H),4.25(d,J=8.3Hz,1H),4.24-4.11(m,2H),3.23-3.15(m,2H),1.33(d,J=6.5Hz,3H)。
实施例5
采用WO0196319A1文献提供的方法制备的式（13）所示的化合物草酸盐为起始原料。
将50.3g式(13)化合物草酸盐与250g异丙醇混合，获得混合溶液，然后加热至80℃重结晶10小时，冷至室温后，过滤，收集式(Ⅱ)化合物的草酸盐22.6g，收率45.3%，HPLC:99.0%de
检测结果如下：
[α]D20=61.5°(C0.97，MeOH)ESI-MS(m/z):438[M+1]+。；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11-10(br,2H),7.88(s,1H),7.63(dd,J=8.8,5.3Hz,2H),7.43(s,2H),7.13(t,J=8.8Hz,2H),5.15(q,J=6.5Hz,1H),4.86(d,J=8.3Hz,1H),4.25(d,J=8.3Hz,1H),4.24-4.11(m,2H),3.23-3.15(m,2H),1.33(d,J=6.5Hz,3H)。

Claims (9)

1.(2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐的制法，其特征在于，包括如下步骤：将式（13）所示的化合物或其盐与中性或酸性溶剂混合后，通过自身结晶拆分，然后从反应产物中收集式(Ⅱ)化合物的盐；反应通式如下：
Figure FDA00003041609300011
其中HX为酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的酸为盐酸、硫酸、醋酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或酒石酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：将式(13)化合物或其盐与中性溶剂或酸性溶剂的混合液，通过自身结晶拆分，然后收集式(Ⅱ)化合物的盐；
当以（13）所示的化合物为原料时，采用酸性溶剂；当以（13）所示的化合物的盐为原料时，采用中性溶剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述酸性溶剂选自含有盐酸、硫酸、醋酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或酒石酸的水或有机溶剂；其中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、甲苯、乙酸异丙酯、正己烷或环己烷中的一种以上。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述中性溶剂选用水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、甲苯、乙酸异丙酯、正己烷或环己烷中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述酸性溶剂中，酸的浓度为1～5mol/L。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，酸性溶剂或中性溶剂的重量用量为式(13)的化合物或其盐的重量的1-15倍。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，酸性溶剂或中性溶剂的重量用量为式(13)的化合物或其盐的重量的1-15倍。
9.根据权利要求1～8任一项所述的方法，其特征在于，自身结晶拆分的温度为0-90℃，时间为1～20小时。
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