CZ304982B6 - Způsob přípravy a čištění nových polymorfů intermediátu fosaprepitantu - Google Patents
Způsob přípravy a čištění nových polymorfů intermediátu fosaprepitantu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304982B6 CZ304982B6 CZ2012-294A CZ2012294A CZ304982B6 CZ 304982 B6 CZ304982 B6 CZ 304982B6 CZ 2012294 A CZ2012294 A CZ 2012294A CZ 304982 B6 CZ304982 B6 CZ 304982B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fosaprepitant
- benzyl
- formula
- hours
- solvent
- Prior art date
Links
- 229960002891 fosaprepitant Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N fosaprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NC(=O)N(P(O)(O)=O)N1 BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 abstract description 7
- 229940044880 fosaprepitant dimeglumine Drugs 0.000 abstract description 5
- VRQHBYGYXDWZDL-OOZCZQCLSA-N fosaprepitant dimeglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NN(P(O)(O)=O)C(=O)N1 VRQHBYGYXDWZDL-OOZCZQCLSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- -1 dibenzyl fosaprepitant Chemical compound 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 7
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- BHMLFPOTZYRDKA-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[(s)-(2-iodophenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound IC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 BHMLFPOTZYRDKA-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940108890 emend Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Předmětné řešení se týká způsobu přípravy fosaprepitantu dimegluminu vzorce I. Dalším řešením je intermediát di-benzyl fosaprepitantu a jeho polymorfy. Způsob přípravy sestává z kroků: přípravy di-benzyl fosaprepitantu vzorce II v polymorfní formě 1 z vhodného rozpouštědla nebo jejich směsí; krystalizace vzniklého di-benzyl fosaprepitantu z krystalizačního rozpouštědla po přídavku kosolventu za vzniku polymorfní formy 1 nebo 2 di-benzyl fosaprepitantu a katalytické hydrogenace překrystalovaného di-benzyl fosaprepitantu v přítomnosti N-methyl-D-glukaminu v hydrogenačním rozpouštědle a následné izolace vzniklého produktu.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy a čištění intermediátu fosaprepitantu a jeho polymorfů a jejich použití pro přípravu fosaprepitantu dimegluminu.
Dosavadní stav techniky
Fosaprepitant dimeglumin, l-deoxy-l-(methylamino)-D-glucitol[3-[[(2R,3S)-2-[(lR)-l-[3,5bis(trifluoromethyl)fenyl]-ethoxy]-3-(4-fluorofenyl)-4-morfolinyl]methyI)-2,5-dihydro-5oxo-lH-1,2,4—triazol-l-yl)fosfonát (2:1) sůl vzorce I, je popsán v patentové přihlášce WO 95/23798 (EP 0 748 320 Bl). Fosaprepitant je profarmakem aprepitantu vzorce III, který je antagonistou lidského NK1 receptoru s vysokou afinitou. Je podáván injekčně a používá se jako prevence při akutním a zpožděném pocitu nevolnosti a zvracení spojeného s prvotní a opakovanou chemoterapií včetně vysokých dávek cis-platiny. Také se používá při prevenci pooperativní nevolnosti a zvracení. Fosaprepitant dimeglumin se prodává pod jmény Emend®(US) a Ivemed®(EU).
(I)
Podle základní patentové přihlášky WO 95/23798 (EP 0 748 320 Bl) se fosaprepitant dimeglumin vyrábí přes klíčový intermediát vzorce II. Ten se připravuje reakcí aprepitantu s tetrabenzylpyrrofosfátem (TBPP) při 0 °C za pomalého přikapávání roztoku bis-trimethylsilyl amidu sodného (NaHMDS). Po zpracování reakční směsi se získává intermediát jako surový intermediátodparek. Posledním krokem při přípravě fosaprepitantu dimegluminu je odstranění benzylů a tvorba soli s megluminem (N-methyl-D-glukamin) dle známých postupů (základní patent).
(Π)
Procesní patentová přihláška WO 2006/060110 (EP 1 809 379) popisuje přípravu fosaprepitantu přes mono-benzyl fosaprepitant jako intermediát.
Další patentová přihláška WO 2010/018595 popisuje přípravu fosaprepitantu dimegluminu a fosaprepitantu ve formě volné kyseliny přes izolovaný dibenzyl intermediát.
Hlavní nevýhodou přípravy fosaprepitantu dimegluminu dle základního patentu je cesta přes surový di-benzyl fosaprepitant, který může obsahovat nečistoty komplikující izolaci finální aktivní farmaceutické látky (API) v požadované čistotě.
Tento nedostatek je částečně řešen v zmiňované patentové přihlášce WO 2010/018595, kde je sice izolován pevný di-benzyl fosaprepitant, nicméně postup jeho přípravy může být nejen technologicky problematický. Obdobné di—alkyl fosfonáty jsou známé svojí reaktivitou, v přítomnosti vhodného akceptoru je tento „alkylován“ a výchozí ester částečně či úplně hydrolyzován. S přihlédnutím k výše uvedenému faktu a technologicky obtížně proveditelnému kompletnímu odpaření rozpouštědla do sucha, a zpětnému rozpuštěné relativně reaktivního intermediátu v jiném rozpouštědle, není tento postup zdaleka ideální.
Polymoríhí forma izolovaného di-benzyl fosaprepitantu byla sice uvedena v patentové přihlášce WO 2010/018595, nicméně je otázkou do jaké míry se v publikované XRPD projevily přítomné nečistoty. Některé sporné signály by se daly přiřadit spíše aprepitantu a jeho krystalickým formám. Ani opakovanými pokusy o přesnou reprodukci postupů popsaných v WO 2010/018595 se nepodařilo uvedený polymorf připravit. Krystalizace poskytovala polymorf 1 či případně polymorf 2. Objev nových krystalických polymorfu intermediátu a zejména jejich čistota, stabilita a opakovatelnost hrají klíčové role při přípravě finální API. Důležitým faktem je též možnost opětovného přečištění klíčového intermediátu s maximálním přínosem k čistotě, minimálním hmotnostním ztrátám, při zachování polymoríhí čistoty.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu přípravy fosaprepitantu dimegluminu vzorce I
O), že sestává z následujících kroků:
a) přípravy di-benzyl fosaprepitantu vzorce II v polymoríhí formě 1 z vhodného organického rozpouštědla nebo jejich směsí,
b) krystalizace vzniklého di-benzyl fosaprepitantu z krystalizačního rozpouštědla po přídavku kosolventu za vzniku di-benzyl fosaprepitantu v polymorfní formě 1 nebo 2, případně jejich směsi a
c) katalytické hydrogenace překrystalovaného di-benzyl fosaprepitantu v přítomnosti megluminu v hydrogenačním rozpouštědle a izolace vzniklého produktu.
V kroku a) se jako vhodné organické rozpouštědlo pro přípravu použije C2 až C6 alifatický nebo cyklický ether ve směsi s cyklohexanem, výhodně methyl Zerc-butylether nebo diethylether. Dibenzyl fosaprepitant vzorce II se připravuje následujícím způsobem:
Aprepitant vzorce III je fosforylován TBPP, surový intermediát vzorce II je získán ve formě roztoku v C2 až Cé alifatickém nebo cyklickém etheru, ve výhodném provedení v methyl tercbutyletheru nebo diethyletheru.
Roztok je pak pouze částečně odpařen (nikoliv do sucha), do směsi je přidán cyklohexan, vykrystalizovaný intermediát oddělen od roztoku. Roztok se zahustí za sníženého tlaku při vnitřní teplotě nepřesahující 20 až 28 °C, výhodně 25 °C na 2 až 15 násobek hmotnosti teoretického výtěžku, výhodně 3 až 4 násobek hmotnosti teoretického výtěžku.
Krystalizace po přídavku cyklohexanu je prováděna pod inertní atmosférou za stálého míchání při teplotách 10 až 35 °C, výhodně při 22 °C. Krystalizační doba může být 2 až 12 hodin, výhodně 3 hodiny. Di-benzyl fosaprepitant vzorce II je odsát pod inertní atmosférou známými postupy při 10 až 35 °C, výhodně při 22 °C.
Získaný intermediát vzorce II je sušen při 10 až 35 °C, výhodně při 25 °C a tlaku 1000 až 5000 Pa, výhodně 2500 Pa po dobu 12 až 36 hodin, výhodně 24 hodin.
Získaný krystalický di-benzyl fosaprepitant vzorce II má polymorfní formu 1 a charakteristické XRPD spektrum je uvedeno na obrázku č. 1.
Polymorfní forma 1 má charakteristické píky: 4,9; 9,8; 12,0; 16,9; 19,7; 21,6 a 27,6 ±0,2° 2theta.
Tento meziprodukt v polymorfní formě 1 se dále snadno chemicky čistí krystalizací z krystalizačního rozpouštědla, ke kterému se po rozpuštění přidá kosolvent. V závislosti na použitém krystalizačním rozpouštědle se pak získá buď polymorfní forma 1, nebo forma 2, případně jejich směsi. Obě formy jsou dostatečně stabilní a nehydroskopické a snadno se izolují v chemické čistotě 99 % (HPLC a vyšší). Tato chemická čistota je pak dostatečná, aby byl po katalytické hydrogenaci v přítomnosti megluminu připraven fosaprepitant dimeglumin vzorce I v čistotě vyšší než 99,5 % (HPLC), bez nutnosti další čistící operace.
Krystalizace je prováděna pod inertní atmosférou za stálého míchání při teplotách 10 až 35 °C, výhodně při 22 °C. Krystalizační doba může být 2 až 12 hodin, výhodně 3 hodiny. Intermediát je odsát pod inertní atmosférou známými postupy při 10 až 35 °C, výhodně při 22 °C.
Při dalším přečištění je takto získaný intermediát polymorfní formy 1 rozpuštěn pod inertní atmosférou při 22 °C v 2 až 8 násobku (váhovém) vhodného rozpouštědla, výhodně 3 až 4 násobku. Mezi vhodná rozpouštědla patří zejména toluen, methyl Zezr-butylether, tetrahydrofuran, 2methyltetrahydrofuran, 1,4—dioxan, diethylether, diisopropylether, výhodně pak tetrahydrofuran.
K získanému roztoku je za inertní atmosféry při teplotě 22 °C přidán kosolvent v 10 až 20-ti násobku, výhodně 15-ti násobku váhy rozpuštěného intermediátu. Výhodným kosolventem je cyklopentan, cyklohexan, cyklohexen, běžné alkany a jejich směsi, výhodně cyklohexan či cyklóhexen.
Krystalizace je prováděna pod inertní atmosférou za stálého míchání za teploty 10 až 35 °C, výhodně při 22 °C. Krystalizační doba může být 1 až 3 hodiny, výhodně 2 hodiny. Intermediát je od roztoku odsán pod inertní atmosférou známými postupy při 10 až 35 °C, výhodně při 22 °C.
Získaný intermediát je sušen při 10 až 35 °C, výhodně při 25 °C a tlaku 1000 až 5000 Pa, výhodně 2500 Pa po dobu 12 až 36 hodin, výhodně 24 hodin. Získaný krystalický di-benzyl fosaprepitant vzorce II má chemickou čistotu (99 % a více dle HPLC) a jedná se opět polymorfní formu 1.
Polymorfní forma 2 se připravuje následujícím způsobem:
Získaný krystalický intermediát polymorfní formy 1 je rozpuštěn pod inertní atmosférou při 22 °C v 2 až 8 násobku (váhovém) krystalizačního rozpouštědla výhodně 3 až 4 násobku. Mezi vhodná krystalizační rozpouštědla patří zejména aceton, methylethylketon, isobutylmethylketon a ketony obecně, výhodně aceton.
K získanému roztoku je za inertní atmosféry při teplotě 22 °C přidán kosolvent v 10 až 20-ti násobku, výhodně 15-ti násobku váhy rozpuštěného intermediátu. Kosolventem je například cyklopentan, cyklohexan, cyklohexan nebo běžné alkany a jejich směsi, výhodně cyklohexan či cyklohexen.
Krystalizace je prováděna pod inertní atmosférou za stálého míchání za teploty 10 až 35 °C, výhodně při 22 °C. Krystalizační doba může být 1 až 3 hodiny, výhodně 2 hodiny. Intermediát je odsán pod inertní atmosférou známými postupy při 10 až 35 °C, výhodně při 22°C.
Získaný intermediát je sušen při 10 až 35 °C, výhodně při 25 °C a tlaku 1000 až 5000 Pa, výhodně 2500 Pa po dobu 12 až 36 hodin, výhodně 24 hodin. Získaný krystalický di-benzyl fosapre. A .
pitant vzorce II má vysokou chemickou čistotu (99 % dle HPLC), jedná se o polymorfhí formu 2 a XRPD spektrum je uvedeno na obrázku č 2.
Polymorfhí forma 2 má charakteristické píky: 4,2; 8,5; 12,9; 17,4 a 21,2 ± 0,2° 2-theta.
Zjistili jsme, že polymorfhí formy intermediátu vzorce II jsou užitečné intermediáty v syntéze fosaprepitantu dimegluminu vzorce I. Tyto polymorfy je možno vyrábět postupem, který je založen na krystalizaci intermediátu z vhodných směsí rozpouštědel. V závislosti na použité směsi intermediáty krystalizují ve dvou odlišných polymorfhích formách (1,2) či případně jejich směsi (první krystalizace). Tyto se odlišují od polymorfu publikovaného v patentové přihlášce WO 2010/018595, kde vzniklý krystalický produkt měl čistotu pouze 93,74 % (příklad 1).
Hlavní výhodou polymorfu uvedených v této přihlášce vynálezu je především reprodukovatelnost jejich přípravy a hlavním přínosem je pak obecně vyšší čistota a dobrá hmotnostní bilance při jejich přečištění. Oba získané polymorfy či jejich směsi se dají s výhodou použít k závěrečnému kroku přípravy fosaprepitantu dimegluminu vzorce I a jejich čistota přispívá k čistotě získané API. Ta se nemusí složitě přečišťovat jak tomu je v patentové přihlášce WO 95/23798 (rozpouštění, vytřepávání etherickým rozpouštědlem, centrifugace, lyofilizace vodné fáze). Při použití námi vyvinutých polymorfu (1 i 2) stačí pouhé vysrážení v ethanolu/acetonitrilu či isopropanolu k dosažení požadované čistoty cílové API. Oba dva nové polymorfy jsou charakterizovány unikátními XRPD (Obrázek 1 a 2). Čistota polymorfu intermediátů byla stanovena HPLC.
Objasnění obrázků
Obrázek 1: představuje záznam rentgenové práškové difřakce (RTG) krystalické formy 1. Jednotlivé osy: nezávisle proměnná: úhel reflexe 2Θ, závisle proměnná: intenzita detekovaného záření.
Obrázek 2: představuje záznam rentgenové práškové difřakce (RTG) krystalické formy 2. Jednotlivé osy: nezávisle proměnná: úhel reflexe 2Θ, závisle proměnná: intenzita detekovaného záření.
Příklady uskutečnění vynálezu
Následující příklady provedení ilustrují přípravy di-benzyl fosaprepitantu vzorce II a jeho polymorfních forem (1 a 2) a jejich použití při přípravě fosaprepitantu dimegluminu vzorce I.
Polymorfhí formy di-benzyl fosaprepitantu byly charakterizovány RTG práškovou difřakcí následující metodou:
Difraktogramy byly naměřeny na difřaktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ= 0,1542 nm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 2Θ. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka Ά Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
HPLC metoda:
Zásobní roztok vzorků: rozpustit 5,0 mg vzorku v 5,0 ml 50% acetonitrilu R s vodou. Rozměry chromatografické HPLC kolony: l = 0,10 m, d= 4,6 mm
-5CZ 304982 B6
- stacionární fáze: Gemini NX Cl8, 3,0 μιη; teplota: 30 °C.
Mobilní fáze: A: fosfátový pufr (0,02M hydrogenfosfát amonný, pH upraveno přidáním hydroxidu amonného na 9,8 ± 0,05); B: acetonitril R.
Gradient (A/B; průtok 1,2 ml/min): 0 min 70/30; 2 min 70/30; 7 min 25/75; 9 min 20/80; 10 min 70/30; 12 min 70/30. Detekce při vlnové délce 220 nm.
Nástřik: 5 μΐ zásobního roztoku vzorku
Příklad 1
Příprava di-benzyl fosaprepitantu vzorce II:
Aprepitant vzorce III (10 g; 18,7 mmol) a TBPP (14 g; 26,0 mmol) byly rozpuštěny v suchém tetrahydrofuranu (170 ml) pod inertní atmosférou, reakční směs byla ochlazena na -10 °C. Do roztoku byl přikapán během 1 hod 1M roztok NaHMDS v tetrahydrofuranu (48 ml). Reakční směs byla míchána při -5 °C po dobu 2 hodin, pak byla reakce ukončena přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCO3 (200 ml) a methyl terc-butyletheru (400 ml). Směs byla intenzivně míchána 5 min, poté byla oddělena organická vrstva, která byla postupně vytřepána 0,5M vodným roztokem KHSO4 (400 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem NaCl (2x 40 ml). Všechny vodné fáze byly spojeny, přetřepány methyl Zerc-butyletherem (200 ml) a spojené organické podíly byly předsušeny Na2SO4 a molekulovými síty 0,4 nm (4 Á). Optimální obsah vody v roztoku by měl být pod 1 %. Sušidla byla odfiltrována přes křemelinu a promyta methyl Zerc-butyl etherem (4x 20 ml). Roztok byl zahuštěn na rotační vakuové odparce při teplotě lázně 28 °C na 138 g.
Krystalizace di-benzyl fosaprepitantu vzorce II:
Do baňky s odparkem byl pod inertní atmosférou za stálého míchání při laboratorní teplotě přidán cyklohexan (350 ml), roztok byl míchán při teplotě 22 °C po dobu 3 hodin. Vyloučené krystaly byly odsáty a sušeny ve vakuové sušárně při 25 °C. Výtěžek byl 7,5 g (teorie 14,8 g); 51 % teoretického výtěžku. HPLC čistota 97,6 %. *H NMR (CDC13, 500 MHz, ppm): δ 1,46 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 2,50 (dt, J= 3,2, 11,9, 1H), 2,77 (d, J= 11,4, 1H), 2,89 (d, J= 14,9, 1H), 3,45 (d, J =
2,6, 1H), 3,46 (d, J= 14,8, 1H), 3,62 až 3,65 (m, 1H), 4,20 (bt, J= 2,0, 11,1, 1H), 4,31 (d, J =
2,6, 1H), 4,87 (q, J= 6,6, 1H), 5,18 až 5,30 (m, 4H), 7,04 až 7,40 (16H), 7,65 (s, 1H), 9,96 (br s, 1H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz, ppm) δ 24,4, 50,6, 52,5, 59,1, 68,6, 70,4 (t, J= 5,5), 72,3, 95,1, 115,7 (d, J= 21,1), 121,6, 123,0 (q, J= 272,8), 126,2, 128,3, 128,5, 128,7, 130,8 (d, J = 8,0), 131,7 (q, J= 33,4), 131,9 (d, J= 3,0), 134,9 (dd, J= 6,6), 145,2, 147,8 (d, /= 10,9), 155,3 (d, J= 14,8), 162,9 (d, J= 248,3). XRPD odpovídá polymorfhí formě 1.
Polymorfhí forma 1 je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 1:
Tabulka 1 - Forma 1
| Posice [°2Th.J | mezirovinnávzdálenost [AI =0,1 nm | Rel. Int [%] |
| 4,95 | 17,844 | 92,8 |
| 8,53 | 10,358 | 8,1 |
| 9,81 | 9,009 | 71,4 |
| 11,99 | 7,375 | 32,7 |
| 13,00 | 6,804 | 18,8 |
| 14,89 | 5,944 | 7,0 |
| 15,61 | 5,671 | 14,0 |
| 16,92 | 5,237 | 100,0 |
| 17,80 | 4,978 | 20,5 |
| 18,98 | 4,672 | 35,0 |
| 19,69 | 4,506 | 55,0 |
| 21,56 | 4,118 | 69,8 |
| 23,21 | 3,829 | 15,5 |
| 24,17 | 3,679 | 6,0 |
| 24,67 | 3,606 | 6,1 |
| 26,25 | 3,392 | 6,6 |
| 27,59 | 3,230 | 10,8 |
| 31,17 | 2,867 | A6 |
Příklad 2
Aprepitant vzorce III (35,0 g; 65,5 mmol) a TBPP (50 g; 92,8 mmol) byly rozpuštěny v suchém ío tetrahydrofuranu (420 ml), reakční směs byla ochlazena na -10 °C. Do roztoku byl během jedné hodiny přikapán 1M roztok NaHMDS v tetrahydrofuranu (190 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě cca -5 °C po dobu 2 hodin, poté byla reakce ukončena přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCO3 (600 ml) a methyl fórc-butyletheru (700 ml). Směs byla intenzivně míchána min, organická vrstva oddělena, postupně protřepána 0,5M vodným roztokem KHSO4 (600 ml), 15 nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x 400 ml) a nakonec nasyceným vodným roztokem
NaCl (2x 100 ml). Všechny spojené vodné fáze byly protřepány methyl /erc-butyletherem (300 ml), spojené organické podíly byly sušeny MgSO4 a následně molekulovými síty 0,4 nm (4 Á). Po odfiltrování sušidel byl roztok zahuštěn na rotační vakuové odparce při teplotě lázně 28 °C na 200 g.
K odparku byl pod inertem za stálého míchání přidán cyklohexan (800 ml), roztok byl míchán při teplotě 22 °C po dobu 3 hodin. Roztok je možné nechat přes noc v lednici. Vyloučené krystaly byly odsány a sušeny ve vakuové sušárně při 25 °C 24 hodin.
Zisk 30 g; 58 % teoretického výtěžku (teorie 52 g), HPLC 95,0 %. XRPD odpovídá polymorfhí formě 1.
Příklad 3
Aprepitant vzorce III (1,0 g; 1,9 mmol) a TBPP (1,8 g; 3,3 mmol) byly rozpuštěny v suchém tetrahydrofuranu (25 ml), reakční směs byla ochlazena na -10 °C. Do roztoku byl během 30 minut 1M roztok NaHMDS v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě cca
-7CZ 304982 B6
-5 °C po dobu 2 hodin. Reakce byla ukončena přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCCfi (30 ml) a diethyletheru (75 ml). Směs byla intenzivně míchána 5 min, a poté byl oddělena organická vrstva, která byla postupně promyta 0,5M vodným roztokem KHSCfi (30 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCCfi (2x 30 ml) a nasyceným vodným roztokem NaCl (30 ml). Organická frakce byla oddělena a sušena nad MgSO4. Sušidlo bylo odfiltrováno přes křemelinu a roztok byl zahuštěn na rotační vakuové odparce při teplotě lázně 28 °C na 3 g. Do baňky s odparkem byl pod inertem za stálého míchání při laboratorní teplotě přidán cyklohexan (30 ml), roztok byl míchán při teplotě 22 °C 3 hod. Vyloučené krystaly byly odsány a sušeny v rotační vakuové sušárně při 25 °C 24 hodin. Zisk 1,3 g; 87 % teoretického výtěžku (teorie 1,48 g), HPLC 90,0 %. XRPD odpovídá polymorfní formě 1.
Rekrystalizace di-benzyl fosaprepitantu vzorce II:
Příklad 4
Di-benzyl fosaprepitant vzorce II (28 g, získaný dle příkladu 2) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (100 ml), směs byla míchána 5 minut pod inertem. Cyklohexan (600 ml) byl přidán za stálého míchání při teplotě 22 °C. Po 3 hodinách byl krystalický produkt odsán pod inertem a sušen ve vakuové sušárně při 25 °C 24 hodin. Zisk 26 g; 93 % teoretického výtěžku. HPLC čistota 99,0 %. XRPD odpovídá polymorfní formě 1.
Příklad 5
Di-benzyl fosaprepitant vzorce II (350 g, získaný dle příkladu 3) byl rozpuštěn v suchém toluenu (3 ml), směs byla míchána 5 minut pod inertem. Cyklohexan (15 ml) byl přidán za stálého míchání při teplotě 22 °C. Po 2 hodinách byl krystalický produkt odsán, promyt cyklohexanem (10 ml) a sušen ve vakuové sušárně při 25 °C 24 hodin. Zisk 281 mg; 80 % teoretického výtěžku. HPLC čistota 99,0 %. XRPD odpovídá polymorfní formě 1.
Příklad 6
Di-benzyl fosaprepitant vzorce II (300 g, získaný dle příkladu 2) byl rozpuštěn v acetonu (1 ml), směs byla míchána 5 minut pod inertní atmosférou. Cyklohexan (5 ml) byl přidán za stálého míchání při teplotě 22 °C. Po 15 minutách se začaly vylučovat první kiystaly, směs byla míchána dalších 30 minut, ochlazena na 0 °C a míchána 15 minut. Krystalický produkt byl odsán, promyt směsí cyklohexanu:acetonu (8 ml, 9:1). Získaný krystalický intermediát byl rozdělen na dvě poloviny. Jedna polovina byla sušena 24 hodin při vysokém vakuu (5 Pa) při teplotě 22 °C, druhá při standardním vakuu ve vakuové sušárně při 25 °C. Celkem 270 mg; 90 % teoretického výtěžku. HPLC čistota 99,2 %. XRPD v obou případech odpovídá polymorfní formě 2.
Polymorfní forma 2 je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2:
-8CZ 304982 B6
Tabulka 2 - Forma 2
| Pos. [°2Th.l | mezirovinnávzdálenost [A] =0,1 nm | Rel. Int. [%J |
| 4,23 | 20,858 | 100,0 |
| 8,55 | 10,337 | 36,2 |
| 12,88 | 6,865 | 6,9 |
| 13,85 | 6,391 | 3,7 |
| 14,36 | 6,162 | 4,8 |
| 17,36 | 5,103 | 9,1 |
| 20,38 | 4,355 | 11,4 |
| 21,22 | 4,183 | 14,0 |
Příklad 7
Di-benzyl fosaprepitant vzorce II (300 g, získaný dle příkladu 2) byl rozpuštěn v isobutylmethylketonu (2 ml), směs byla míchána 5 minut pod inerem. Cyklohexan (10 ml) byl přidán za stálého míchání při teplotě 22 °C. Směs byla míchána další 2 hodiny, krystalický produkt byl odsán, promyt směsí cyklohexanuňsobutylmethylketonu (10 ml, 19:1). Získaný krystalický intermediát byl sušen 24 hodin při 2500 Pa a teplotě 25 °C. Celkem 261 mg; 87 % teoretického výtěžku. HPLC čistota 99,0 %. XRPD odpovídá polymorfhí formě 2.
Příklad 8
Di-benzyl fosaprepitant vzorce II (200 g, získaný dle příkladu 2) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (0,5 ml), cyklohexan (5 ml) byl přidán za stálého míchání při teplotě 22 °C. Směs byla míchána další 2 hodiny, krystalický produkt byl odsán, promyt cyklohexanem (3 ml). Získaný intermediát byl sušen 4 hodiny při 5 Pa a teplotě 22 °C a 12 hodin při 25 °C ve vakuové sušárně. Celkem 178 mg; 86 % teoretického výtěžku; HPLC čistoty 97,0 %. XRPD odpovídá polymorfhí formě 1.
Příklad 9
Di-benzyl fosaprepitant vzorce II (200 g, získaný dle příkladu 2) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (0,5 ml), cyklohexen (5 ml) byl přidán za stálého míchání při teplotě 22 °C. Směs byla míchána další 2 hodiny, krystalický produkt byl odsán, promyt cyklohexenem (3 ml). Získaný intermediát byl sušen 4 hodiny při 5 Pa a teplotě 22 °C a 12 hodin při 25 °C ve vakuové sušárně. Celkem 172 mg; 86 % teoretického výtěžku; HPLC čistoty 99,0 %. XRPD odpovídá polymorfní formě 1.
Příklad 10
Příprava fosaprepitantu dimegluminu vzorce I:
Di-benzyl fosaprepitant vzorce II (20 g; 25 mmol; z příkladu 4) a meglumin (10 g; 50 mmol) byly rozpuštěny v autoklávu směsí methanolu (180 ml) a vody (10 ml). Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a pod inertní atmosférou byl přidán katalyzátor 10% Pd/C (0,84 g; 4 váhová %). Hydrogenace při laboratorní teplotě a tlaku 275,79 kPa (~2,7 atm) a trvala 4,5 hod. Po ukončení reakce byl katalyzátor odfiltrován přes vrstvu křemeliny a Seitz filtr, filtr a křemelina promyta methanolem (5x 10 ml), roztok byl zahuštěn na RVO na objem cca 100 ml. K methanolickému
-9CZ 304982 B6 roztoku byl přidán tributyIfosfin (0,2 g), roztok míchán po dobu 16 hodin za laboratorní teploty pod inertní atmosférou, zfiltrován přes vrstvu křemeliny a Seitz filtr, filtr a křemelina promyta methanolem (5x 10 ml), roztok byl zahuštěn na RVO na objem cca 100 ml. Získaný roztok byl během 1 hodiny za stálého míchání pod inertní atmosférou přikapán do směsi ethanol/acetonitril (625 ml/625 ml), vzniklá suspenze byla míchána po dobu 1 hodiny, rozpouštědla dekantována. K vysráženému produktu byl přidán acetonitril (1250 ml), suspenze míchána při 22 °C po dobu dvou hodin. Vysrážený produkt byl odsán pod inertní atmosférou, promyt acetonitrilem (250 ml) a získaný produkt byl sušen přes noc ve vakuové sušárně při 25 °C. Zisk 24 g; 95 % teorie. HPLC 99,8%. ]HNMR (CD3OD, 500 MHz, ppm): δ 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,47 (dt, 7 = 3,4, 11,9, 1H), 2,71 (s, 6H), 2,83 (d, J= 13,9, 1H), 2,95 (d, J= 11,7, 1H), 3,05 až 3,22 (m, 4H), 3,50 (d, 7 = 2,8, 1H), 3,57 (d, 7 = 14,2, 1H), 3,61 až 3,72 (m, 7H), 3,77 (dd, 7= 3,0, 11,0, 2H), 3,81 (bd, 7= 3,2, 2H), 4,16 (bs, 2H), 4,27 (dt, 7= 2,0, 11,8, 1H), 4,37 (d, 7= 2,8, 1H), 4,96 (q, 7= 6,6, 1H), 7,05 (t, 7 = 8,7, 2H), 7,32 (s, 2H), 7,54 (brs, 2H), 7,71 (s, 1H). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz, ppm) δ 23,3, 32,8, 50,9, 51,8, 52,1, 59,1, 63,3, 68,6, 69,1, 70,6, 71,2, 71,4, 72,3, 95,8,
114.8 (d, 7= 21,5), 120,9, 123,2 (q, 7= 271,9), 126,4, 130,9 (d, J= 8,1), 131,3 (q, 7= 33,3),
132.9 (d,7=3,0), 144,2 (d,7=8,l), 146,2,157,4 (d,7=9,7), 162,6 (d, 7= 245,8).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (2)
1. Způsob přípravy fosaprepitantu dimegluminu vzorce I, vyznačující se tím, že sestává z následujících kroků:
a) přípravy di-benzyl fosaprepitantu vzorce II v polymorfní formě 1 z vhodného organického rozpouštědla, které je vybráno z C2 až C(, alifatických nebo cyklických etherů nebo jejich směsí ve směsi s cyklohexanem,
b) krystalizace vzniklého di-benzyl fosaprepitantu z krystalizačního rozpouštědla vybraného ze skupiny tetrahydrofuran, aceton, isobutylmethylketon a toluen, po přídavku kosolventu, kte5 rým je cyklohexan nebo cyklohexen, za vzniku di-benzyl fosaprepitantu v polymorfhí formě
1 nebo 2, případně jejich směsi a
c) katalytické hydrogenace překrystalovaného di-benzyl fosaprepitantu v přítomnosti Nmethyl-D-glukaminu v hydrogenačním rozpouštědle a izolace vzniklého produktu.
2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že C2 až C6 alifatický nebo cyklický ether se zvolí z methyl fórc-butyletheru, diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo 2-methyltetrahydrofuranu.
15 3. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku c) se jako hydrogenační rozpouštědlo použije methanol.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-294A CZ304982B6 (cs) | 2012-04-30 | 2012-04-30 | Způsob přípravy a čištění nových polymorfů intermediátu fosaprepitantu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-294A CZ304982B6 (cs) | 2012-04-30 | 2012-04-30 | Způsob přípravy a čištění nových polymorfů intermediátu fosaprepitantu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012294A3 CZ2012294A3 (cs) | 2013-11-13 |
| CZ304982B6 true CZ304982B6 (cs) | 2015-03-11 |
Family
ID=49551963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012-294A CZ304982B6 (cs) | 2012-04-30 | 2012-04-30 | Způsob přípravy a čištění nových polymorfů intermediátu fosaprepitantu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ304982B6 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104650142B (zh) * | 2013-11-25 | 2018-06-22 | 山东新时代药业有限公司 | 一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法 |
| EP3383829B1 (en) * | 2015-12-01 | 2020-10-21 | Piramal Enterprises Limited | A process for preparation of fosaprepitant dimeglumine and an intermediate thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995023798A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-08 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
| WO2010018595A2 (en) * | 2008-07-17 | 2010-02-18 | Glenmark Generics Limited | Fosaprepitant dimeglumine intermediate, neutral fosaprepitant, and amorphous fosaprepitant dimeglumine and processes for their preparations |
| WO2010092591A2 (en) * | 2008-06-30 | 2010-08-19 | Usv Limited | Novel crystalline polymorphs of 5-[[(2r,3s)-2-[(1r)-1-[3,5- bis(trifluoromethyl) phenyl] ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2- dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one and process for preparation thereof |
-
2012
- 2012-04-30 CZ CZ2012-294A patent/CZ304982B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995023798A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-08 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
| WO2010092591A2 (en) * | 2008-06-30 | 2010-08-19 | Usv Limited | Novel crystalline polymorphs of 5-[[(2r,3s)-2-[(1r)-1-[3,5- bis(trifluoromethyl) phenyl] ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2- dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one and process for preparation thereof |
| WO2010018595A2 (en) * | 2008-07-17 | 2010-02-18 | Glenmark Generics Limited | Fosaprepitant dimeglumine intermediate, neutral fosaprepitant, and amorphous fosaprepitant dimeglumine and processes for their preparations |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2012294A3 (cs) | 2013-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2303901B2 (en) | Fosaprepitant dimeglumine intermediate, neutral fosaprepitant, and amorphous fosaprepitant dimeglumine and processes for their preparations | |
| CA2795157C (en) | Raltegravir salts and crystalline forms thereof | |
| EP2260029B1 (en) | Preparation of morpholine derivatives | |
| EP0971913B1 (en) | Process for the production of semi synthetic statins via novel intermediates | |
| JP2013516397A (ja) | ダルナビルの多形及びその製造方法 | |
| WO2012146692A1 (en) | Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant | |
| EP2860185A1 (en) | An improved process for the preparation of Tenofovir disoproxil and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CN116621728A (zh) | 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 | |
| CN116621742A (zh) | 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 | |
| EP2650281B1 (en) | Process for preparing cyclic amine compounds | |
| CZ304982B6 (cs) | Způsob přípravy a čištění nových polymorfů intermediátu fosaprepitantu | |
| UA128407C2 (uk) | Спосіб одержання 2-[(3r)-3-метилморфолін-4-іл]-4-(1-метил-1h-піразол-5-іл)-8-(1h-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридину | |
| AU2012241050B2 (en) | Novel salts of raltegravir | |
| EP4525986A1 (en) | Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation | |
| Matsumoto et al. | Synthesis of the Key Intermediate, Diethyl 2-Acetylamino-2-(2-(4-octanoylphenyl) ethyl) propane-1, 3-dioate, of the Immunomodulatory Agent FTY720 (Fingolimod) | |
| CN108948080B (zh) | 一种福沙匹坦药用盐的制备方法 | |
| CN101314595B (zh) | 芳烃连接的多聚胺类大环衍生物、其制备方法和医疗用途 | |
| MX2007014187A (es) | Procesos para preparar biaril ureas y analogos de las mismas. | |
| CN104098604A (zh) | 一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法 | |
| EP4330255A1 (en) | Processes for the synthesis of valbenazine | |
| WO2019207517A1 (en) | Process for preparation of ((3r,11br)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9,10-di(methoxy-d 3)-3-(2-methylpropyl)-2h-benzo[a]quinolizin-2-one | |
| RU2530493C1 (ru) | Производные хинолина, в частности 6,7-замещенные 1-(2-хлорхинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-олы, способ их получения и применение соединений для лечения инфекционных заболеваний микобактериальной природы, в частности туберкулеза | |
| JP4558732B2 (ja) | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルホスフィン酸誘導体の製造方法 | |
| CZ2012508A3 (cs) | Nový oxalát TAPENTADOLU a zpusob jeho prípravy | |
| HK1181384A1 (en) | Method for producing substituted pyridin-2-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190430 |