CZ2012294A3

CZ2012294A3 - Zpusob prípravy a cistení nových polymorfu intermediátu fosaprepitantu

Info

Publication number: CZ2012294A3
Application number: CZ20120294A
Authority: CZ
Inventors: Zelenka@Karel; Hájícek@Josef; Slavíková@Markéta; Dammer@Ondrej
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2012-04-30
Filing date: 2012-04-30
Publication date: 2013-11-13
Also published as: CZ304982B6

Abstract

Predmetné resení se týká zpusobu prípravy fosaprepitantu dimegluminu vzorce I. Dalsím resením je intermediát di-benzyl fosaprepitantu a jeho polymorfy. Zpusob prípravy sestává z kroku: prípravy di-benzyl fosaprepitantu vzorce II v polymorfní forme 1 z vhodného rozpoustedla nebo jejich smesi; krystalizace vzniklého di-benzyl fosaprepitantu z krystalizacního rozpoustedla po prídavku kosolventu za vzniku polymorfní formy 1 nebo 2 di-benzyl fosaprepitantu a katalytické hydrogenace prekrystalovaného di-benzyl fosaprepitantu v prítomnosti N-methyl-D-glukaminu v hydrogenacním rozpoustedle a následné isolace vzniklého produktu.

Description

Vynález se týká nového způsobu přípravy a čištění intermediátu fosaprepitantu a jeho polymorfů a jejich použití pro přípravu fosaprepitantu dimegluminu.

Dosavadní stav techniky

Fosaprepitant dimeglumin, 1 -deoxy-1 -(methylamino)-D-glucitoI[3-[[(2R,3S)-2-[(lR)-1 [3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl]-ethoxy]-3-(4-fluorofenyl)-4-morfolinyl]methyl)-2,5-dihydro-5oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl)fosfonát (2:1) sůl vzorce I, je popsán v patentu WO 95/23798 (EP O 748 320B1). Fosaprepitant je profarmakem aprepitantu vzorce III, který je antagonistou lidského NK1 receptoru s vysokou afinitou. Je podáván injekčně a používá se jako prevence při akutním a zpožděném pocitu nevolnosti a zvracení spojeného s prvotní a opakovanou chemoterapií včetně vysokých dávek cis-platiny. Také se používá při prevenci pooperativní nevolnosti a zvracení. Fosaprepitant dimeglumin se prodává pod jmény Emend®(US) a Ivemed® (EU).

(I)

Podle základního patentu WO 95/23798 (EP 0 748 320B1) se fosaprepitant dimeglumin vyrábí přes klíčový intermediát vzorce II. Ten se připravuje reakcí aprepitantu s terabenzylpyrrofosfátem (TBPP) při 0 °C za pomalého přikapávání roztoku bis-trimethylsilyl amidu sodného (NaHMDS). Po zpracování reakční směsi se získává intermediát jako surový intermediát-odparek. Posledním krokem při přípravě fosaprepitantu dimegluminu je odstranění benzylů a tvorba soli s megluminem (N-methyl-D-glukamin) dle známých postupů (základní patent).

Procesní patent W02006/060110 (EP 1 809 379) popisuje přípravu fosaprepitantu přes mono-benzyl fosaprepitant jako intermediát.

Další patentová přihláška WO 2010/018595 popisuje přípravu fosaprepitantu dimegluminu a fosaprepitantu ve formě volné kyseliny přes izolovaný dibenzyl intermediát. Hlavní nevýhodou přípravy fosaprepitantu dimegluminu dle základního patentu je cesta přes surový di-benzyl fosaprepitant, který může obsahovat nečistoty komplikující izolaci finální aktivní farmacutické látky (API) v požadované čistotě.

Tento nedostatek je částečně řešen v zmiňované přihlášce WO 2010/018595, kde je sice isolován pevný di-benzyl fosaprepitant, nicméně postup jeho přípravy může být nejen technologicky problematický. Obdobné di-alkyl fosfonáty jsou známé svojí reaktivitou, v přítomnosti vhodného akceptoru je tento „alkylován“ a výchozí ester částečně či úplně hydrolyzován. S přihlédnutím k výše uvedenému faktu a technologicky obtížně proveditelnému kompletnímu odpaření rozpouštědla do sucha, a zpětnému rozpuštění relativně reaktivního intermediátu v jiném rozpouštědle, není tento postup zdaleka ideální.

Polymorfní forma isolovaného di-benzyl fosaprepitantu byla sice uvedena v patentové přihlášce WO 2010/018595, nicméně je otázkou do jaké míry se v publikované XRPD projevily přítomné nečistoty. Některé sporné signály by se daly přiřadit spíše aprepitantu a jeho krystalickým formám. Ani opakovanými pokusy o přesnou reprodukci postupů popsaných v WO 2010/018595 se nepodařilo uvedený polymorf připravit. Krystalizace poskytovala polymorf 1 či případně polymorf 2. Objev nových krystalických polymorfů intermediátu a zejména jejich čistota, stabilita a opakovatelnost hrají klíčové role při přípravě finální API. Důležitým faktem je též možnost opětovného přečištění klíčového intermediátu s maximálním přínosem k čistotě, minimálním hmotnostním ztrátám při zachování polymorfní čistoty.

Vynález se týká způsobu přípravy fosaprepitantu dimegluminu vzorce I

Podstata vynálezu

(I) že sestává z následujících kroků:

a) přípravy di-benzyl fosaprepitantu vzorce II v polymorfní formě 1 z vhodného organického rozpouštědla nebo jejich směsí,

b) krystalizace vzniklého di-benzyl fosaprepitantu z krystalizačního rozpouštědla po přídavku kosolventu za vzniku di-benzyl fosaprepitantu v polymorfní formě 1 nebo 2, případně jejich směsi,

c) katalytické hydrogenace překrystalovaného di-benzyl fosaprepitantu v přítomnosti megluminu v hydrogenačním rozpouštědle a isolace vzniklého produktu.

V kroku a) se jako vhodné organické rozpouštědlo pro přípravu použije C₂ až Cé alifatický nebo cyklický ether ve směsi s cyklohexanem, výhodně methyl íerc-butylether nebo diethylether. Di-benzyl fosaprepitant vzorce II se připravuje následujícím způsobem:

N

F

(II) (ΙΠ)

Aprepitant vzorce III je fosforylován TBPP, surový intermediát vzorce II je získán ve formě roztoku v C2 až C(, alifatickém nebo cyklickém etheru, ve výhodném provedení v methyl tercbutyletheru nebo diethyletheru.

Roztok je pak pouze částečně odpařen (nikoliv do sucha), do směsi je přidán cyklohexan, vykrystalizovaný intermediát oddělen od roztoku. Roztok se zahustí za sníženého tlaku při vnitřní teplotě nepřesahující 20 až 28 °C, výhodně 25 °C na 2 až 15 násobek hmotnosti teoretického výtěžku, výhodně 3 až 4 násobek hmotnosti teoretického výtěžku.

Krystalizace po přídavku cyklohexanu je prováděna pod inertní atmosférou za stálého míchání při teplotách 10 až 35 °C, výhodně při 22 °C. Krystalizační doba může být 2 až 12 hodin, výhodně 3 hodiny. Di-benzyl fosaprepitant vzorce II je odsát pod inertní atmosférou známými postupy při 10 až 35 °C, výhodně při 22 °C.

Získaný intermediát vzorce II je sušen při 10-35 °C, výhodně při 25 °C a tlaku 1000-5000 Pa, výhodně 2500 Pa po dobu 12-36 hodin, výhodně 24 hodin.

Získaný krystalický di-benzyl fosaprepitant vzorce II má polymorfní formu 1 a charakteristické XRPD spektrum je uvedeno na obrázku č.l.

Polymorfní forma 1 má charakteristické píky: 4,9; 9,8; 12,0; 16,9; 19,7; 21,6 a 27,6 ± 0,2° 2theta.

Tento meziprodukt v polymorfní formě 1 se dále snadno chemicky čistí krystalizací z krystalizačního rozpouštědla, ke kterému se po rozpuštění přidá kosolvent. V závislosti na použitém krystalizačním rozpouštědle se pak získá buď polymorfní forma 1 nebo forma 2, případně jejich směsi. Obě formy jsou dostatečně stabilní a nehydroskopické a snadno se isolují v chemické čistotě 99% (HPLC a vyšší). Tato chemická čistota je pak dostatečná, aby byl po katalytické hydrogenaci v přítomnosti megluminu připraven fosaprepitant dimeglumin vzorce I v čistotě vyšší než 99,5% (HPLC), bez nutnosti další čistící operace.

• *

Krystalizace je prováděna pod inertní atmosférou za stálého míchání při teplotách 10-35 °C, výhodně při 22 °C. Krystalizační doba může být 2-12 hodin, výhodně 3 hodiny. Intermediát je odsát pod inertní atmosférou známými postupy při 10-35 °C, výhodně při 22 °C.

Při dalším přečištění je takto získaný intermediát polymorfní formy 1 rozpuštěn pod inertní atmosférou při 22 °C v 2-8 násobku (váhovém) vhodného rozpouštědla, výhodně 3-4 násobku. Mezi vhodná rozpouštědla patří zejména toluen, methyl terc-butylether, tetrahydrofuran, 2methyltetrahydrofuran, 1,4-dioxan, diethylether, diisopropylether, výhodně pak tetrahydrofuran.

K získanému roztoku je za inertní atmosféry při teplotě 22 °C přidán kosolvent v 10-20ti násobku, výhodně 15ti násobku váhy rozpuštěného intermediátu. Výhodným kosolventen je cyklopentan, cyklohexan, cyklohexen, běžné alkany a jejich směsi, výhodně cyklohexan či cyklohexen.

Krystalizace je prováděna pod inertní atmosférou za stálého míchání za teploty 10-35 °C, výhodně při 22 °C. Krystalizační doba může být 1-3 hodin, výhodně 2 hodiny. Intermediát je od roztoku odsán pod inertní atmosférou známými postupy při 10-35 °C, výhodně při 22 °C.

Získaný intermediát je sušen při 10-35 °C, výhodně při 25 °C a tlaku 1000-5000 Pa, výhodně 2500 Pa po dobu 12-36 hodin, výhodně 24 hodin. Získaný krystalický di-benzyl fosaprepitant vzorce II má chemickou čistotu (99%+ dle HPLC) a jedná se opět polymorfní formu 1.

Polymorfní forma 2 se připravuje následujícím způsobem:

Získaný krystalický intermediát polymorfní formy 1 je rozpuštěn pod inertní atmosférou při 22 °C v 2-8 násobku (váhovém) krystalizačního rozpouštědla výhodně 3-4 násobku. Mezi vhodná krystalizační rozpouštědla patří zejména aceton, methylethylketon, isobutylmethylketon a ketony obecně, výhodně aceton.

K získanému roztoku je za inertní atmosféry při teplotě 22 °C přidán kosolvent v 10-20ti násobku, výhodně 15ti násobku váhy rozpuštěného intermediátu. Kosolventem je například cyklopentan, cyklohexan, cyklohexen nebo běžné alkany a jejich směsi, výhodně cyklohexan či cyklohexen.

Krystalizace je prováděna pod inertní atmosférou za stálého míchání za teploty 10-35 °C, výhodně při 22 °C. Krystalizační doba může být 1-3 hodiny, výhodně 2 hodiny. Intermediát je odsán pod inertní atmosférou známými postupy při 10-35 °C, výhodně při 22 °C.

Získaný intermediát je sušen při 10-35 °C, výhodně při 25 °C a tlaku 1000-5000 Pa, výhodně 2500 Pa po dobu 12-36 hodin, výhodně 24 hodin. Získaný krystalický di-benzyl fosaprepitant vzorce II má vysokou chemickou čistotu (99% dle HPLC), jedná se polymorfní formu 2 a XRPD spektrum je uvedeno na obrázku č.2.

Polymorfní forma 2 má charakteristické píky: 4,2; 8,5; 12,9; 17,4 a 21,2 ± 0,2° 2-theta.

Zjistili jsme, že polymorfní formy intermediátu vzorce II jsou užitečné intermediáty v syntéze fosaprepitantu dimegluminu vzorce I. Tyto polymorfy je možno vyrábět postupem, který je založen na krystalizaci intermediátu z vhodných směsí rozpouštědel. V závislosti na použité směsi intermediáty krystalizují ve dvou odlišných polymorfních formách (1,2) či případně jejich směsi (první krystalizace). Tyto se odlišují od polymorfu publikovaného v patentové přihlášce WO 2010/018595, kde vzniklý krystalický produkt měl čistotu pouze 93,74% (příklad 1).

Hlavní výhodou polymorfů uvedených v tomto patentu je především reprodukovatelnost jejich přípravy a hlavním přínosem je pak obecně vyšší čistota a dobrá hmotnostní bilance při jejich přečištění. Oba získané polymorfy či jejich směsi se dají s výhodou použít k závěrečnému kroku přípravy fosaprepitantu dimegluminu vzorce I a jejich čistota přispívá k čistotě získané API. Ta se nemusí složitě přečišťovat jak tomu je v patentu WO 95/23798 (rozpouštění, vytřepávání etherickým rozpouštědlem, centrifugace, lyofilizace vodné fáze). Při použití námi vyvinutých polymorfů (1 i 2) stačí pouhé vysrážení v ethanolu/acetonitrilu či isopropanolu k dosažení požadované čistoty cílové API. Oba dva nové polymorfy jsou charakterizovány unikátními XRPD (Obrázek 1 a 2). Čistota polymorfů intermediátu byla stanovena HPLC.

Přehled obrázků

Obrázek 1: představuje záznam rentgenové práškové difrakce (RTG) krystalické formy 1. Jednotlivé osy: nezávisle proměnná: úhel reflexe 2Θ, závisle proměnná: intenzita detekovaného záření.

Obrázek 2: představuje záznam rentgenové práškové difrakce (RTG) krystalické formy 2. Jednotlivé osy: nezávisle proměnná: úhel reflexe 2Θ, závisle proměnná: intenzita detekovaného záření.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady provedení ilustrují přípravy di-benzyl fosaprepitantu vzorce II a jeho polymorfních forem (1 a 2) a jejich použití při přípravě fosaprepitantu dimegluminu vzorce I.

Polymorfní formy di-benzyl fosaprepitantu byly charakterizovány RTG práškovou difrakcí následující metodou:

Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuK.cc (λ= 0,1542 nm (1,542 A)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka Ά. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

HPLC metoda:

Zásobní roztok vzorků: rozpustit 5,0 mg vzorku v 5,0 ml 50% acetonitrilu R s vodou.

Rozměry chromatografické HPLC kolony: 1 = 0,10 m, d = 4,6 mm

- stacionární fáze: Gemini NX C18, 3,0 pm; teplota: 30 °C.

Mobilní fáze: A: fosfátový pufer (0,02 M hydrogenfosfát amonný, pH upraveno přidáním hydroxidu amonného na 9,8 ± 0,05); B: acetonitril R.

Gradient (A/B; průtok 1,2 ml/min): 0 min 70/30; 2 min 70/30; 7 min 25/75; 9 min 20/80; 10 min 70/30; 12 min 70/30. Detekce při vlnové délce 220 nm.

Nástřik: 5 pl zásobního roztoku vzorku

Příklad 1.

Příprava di-benzyl fosaprepitantu vzorce II:

Aprepitant vzorce III (10 g; 18,7 mmol) a TBPP (14 g; 26,0 mmol) byly rozpuštěny v suchém tetrahydrofuranu (170 ml) pod inertní atmosférou, reakční směs byla ochlazena na -10 °C. Do roztoku byl přikapán během 1 hod 1M roztok NaHMDS v tetrahydrofuranu (48 ml). Reakční směs byla míchána při -5 °C po dobu 2 hodin, pak byla reakce ukončena přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCOa (200 ml) a methyl íerc-butyletheru (400 ml). Směs byla intenzivně míchána 5 min, poté byla oddělena organická vrstva, která byla postupně vytřepána 0,5 M vodným roztokem KHSO₄ (400 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCOa (2><200 ml) a nasyceným vodným roztokem NaCl (2x40 ml). Všechny vodné fáze byly spojeny, přetřepány methyl řerc-butyletherem (200 ml) a spojené organické podíly byly předsušeny Na₂SO4 a molekulovými síty 0,4 nm (4 A). Optimální obsah vody v roztoku by měl být pod 1%. Sušidla byla odfiltrována přes křemelinu a promyta methyl Zerc-butyl etherem (4x20 ml). Roztok byl zahuštěn na rotační vakuové odparce při teplotě lázně 28 °C na 138 g (teorie 14,8 g).

Krystalizace di-benzyl fosaprepitantu vzorce II:

Do baňky s odparkem byl pod inertní atmosférou za stálého míchání při laboratorní teplotě přidán cyklohexan (350 ml), roztok byl míchán při teplotě 22 °C po dobu 3 hodin. Vyloučené krystaly byly odsáty a sušeny ve vakuové sušárně při 25 °C. Výtěžek byl 7,5 g; 51 % teoretického výtěžku. HPLC čistota 97,6%. *H NMR (CDCfi, 500 MHz, ppm): δ 1.46 (d, J= 6.6, 3H), 2.50 (dt, J = 32, 11.9, 1H), 2.77 (d, J = 11.4, 1H), 2.89 (d, J = 14.9, 1H), 3.45 (d, J = 2.6, 1H), 3.46 (d,J= 14.8, 1H), 3.62-3.65 (m, 1H), 4.20 (bt,J=2.0, 11.1, 1H), 4.31 (d,J=2.6, 1H), 4.87 (q, J= 6.6, 1H), 5.18-5.30 (m, 4H), 7.04- 7.40 (16H), 7.65 (s, 1H), 9.96 (br s, 1H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz, ppm) δ 24.4, 50.6, 52.5, 59.1, 68.6, 70.4 (t, 5.5), 72.3, 95.1, 115.7 (d, J= 21.1), 121.6, 123.0 (q, J= 272.8), 126.2, 128.3, 128.5, 128.7, 130.8 (d, J= 8.0), 131.7 (q, J=33.4), 131.9 (d, J = 3.0), 134.9 (dd, J= 6.6), 145.2, 147.8 (d, J= 10.9), 155.3 (d, J= 14.8), 162.9 (d, J = 248.3). XRPD odpovídá polymorfní formě 1.

Polymorfní forma 1 je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 1:

Tabulka 1 - Forma 1

Posice [°2Th]	mezirovinnávzdálenost [A] =0,1 nm	Rel. Int. [%]
4,95	17,844	92,8
8,53	10,358	8,1
9,81	9,009	71,4
11,99	7,375	32,7
13,00	6,804	18,8
14,89	5,944	7,0
15,61	5,671	14,0
16,92	5,237	100,0
17,80	4,978	20,5
18,98	4,672	35,0
19,69	4,506	55,0
21,56	4,118	69,8
23,21	3,829	15,5
24,17	3,679	6,0
24,67	3,606	6,1
26,25	3,392	6,6
27,59	3,230	10,8
31,17	2,867	5,6

Příklad 2.

Aprepitant vzorce III (35,0 g; 65,5 mmol) a TBPP (50g, 92,8 mmol) byly rozpuštěny v suchém tetrahydrofuranu (420 ml), reakční směs byla ochlazena na -10 °C. Do roztoku byl během jedné hodiny přikapán 1M roztok NaHMDS v tetrahydrofuranu (190 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě cca -5 °C po dobu 2 hodin, poté byla reakce ukončena přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCCh (600 ml) a methyl fórc-butyletheru (700 ml). Směs byla intenzivně míchána 5 min, organická vrstva oddělena, postupně protřepána 0,5M vodným roztokem KHSO4 (600 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCCh (2*400 ml) a nakonec nasyceným vodným roztokem NaCl (2*100 ml). Všechny spojené vodné fáze byly protřepány methyl terc-butyletherem (300 ml), spojené organické podíly byly sušeny MgSCfi a následně molekulovými síty 0,4 nm (4 A). Po odfiltrování sušidel byl roztok zahuštěn na rotační vakuové odparce při teplotě lázně 28 °C na 200 g (teorie 52 g).

K odparku byl pod inertem za stálého míchání přidán cyklohexan (800 ml), roztok byl míchán při teplotě 22 °C po dobu 3 hodin. Roztok je možné nechat přes noc v lednici. Vyloučené krystaly byly odsány a sušeny ve vakuové sušárně při 25 °C 24 hodin.

Zisk 30 g; 58 % teoretického výtěžku, HPLC 95,0 %. XRPD odpovídá polymorfní formě 1.

Příklad 3.

Aprepitant vzorce III (1,0 g; 1,9 mmol) a TBPP (1,8 g; 3,3 mmol) byly rozpuštěny v suchém tetrahydrofuranu (25 ml), reakční směs byla ochlazena na -10 °C. Do roztoku byl přikapán během 30 minut 1M roztok NaHMDS v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs byla míchána při cca -5 °C po dobu 2 hodin. Reakce byla ukončena přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCCh (30 ml) a diethyletheru (75 ml). Směs byla intenzivně míchána 5 min, a poté byla oddělena organická vrstva, která byla postupně promyta 0.5M vodným roztokem KHSO4 (30 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (2*30 ml) a nasyceným vodným roztokem NaCl (30 ml). Organická frakce byla oddělena a sušena nad MgSO4. Sušidlo bylo odfiltrováno přes křemelinu a roztok byl zahuštěn na rotační vakuové odparce při teplotě lázně 28 °C na 3g (teorie 1,48 g).

Do baňky s odparkem byl pod inertem za stálého míchání při laboratorní teplotě přidán cyklohexan (30 ml), roztok byl míchán při teplotě 22 °C 3 hod. Vyloučené krystaly byly odsány a sušeny ve vakuové sušárně při 25 °C 24 hodin. Zisk 1,3 g; 87 % teoretického výtěžku, HPLC 90,0 %. XRPD odpovídá polymorfní formě 1.

Rekrystalizace di-benzyl fosaprepitantu vzorce II:

Příklad 4.

Di-benzyl fosaprepitant vzorce II (28 g, získaný dle příkladu 2) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (100 ml), směs byla míchána 5 minut pod inertem. Cyklohexan (600 ml) byl přidán za stálého míchání při teplotě 22 °C. Po 3 hodinách byl krystalický produkt odsán pod inertem a sušen ve vakuové sušárně při 25 °C 24 hodin. Zisk 26 g; 93 % teoretického výtěžku. HPLC čistota 99,0 %. XRPD odpovídá polymorfní formě 1.

Příklad 5.

Di-benzyl fosaprepitant vzorce II (350 mg; získaný dle příkladu 3) byl rozpuštěn v suchém toluenu (3 ml), směs byla míchána 5 minut pod inertem. Cyklohexan (15 ml) byl přidán za stálého míchání při teplotě 22 °C. Po 2 hodinách byl krystalický intermediát odsán, promyt cyklohexanem (10 ml) a sušen ve vakuové sušárně při 25 °C 24 hodin. Zisk 281 mg; 80 % teoretického výtěžku. HPLC čistota 99,0 %. XRPD odpovídá polymorfní formě 1.

Příklad 6.

Di-benzyl fosaprepitant vzorce II (300 mg; získaný dle příkladu 2) byl rozpuštěn v acetonu (1 ml), směs byla míchána 5 minut pod inertní atmosférou. Cyklohexan (5 ml) byl přidán za stálého míchání při teplotě 22 °C. Po 15 minutách se začaly vyučovat první krystaly, směs byla míchána dalších 30 minut, ochlazena na 0 °C a míchána 15 minut. Krystalický produkt byl odsán, promyt směsí cyklohexanu/acetonu (8 ml, 9:1). Získaný krystalický intermediát byl rozdělen na dvě poloviny. Jedna polovina byla sušena 24 hodin při vysokém vakuu (5 Pa) při teplotě 22 °C, druhá při standardním vakuu ve vakuové sušárně při 25 °C. Celkem 270 mg; 90 % teoretického výtěžku. HPLC čistota 99,2 %. XRPD v obou případech odpovídá polymorfní formě 2.

Polymorfní forma 2 je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2:

Tabulka 2 - Forma 2

Pos. [°2Th.J	mezirovinnávzdálenost [A] =0,1 nm	Rel. Int. [%]
4,23	20,858	100,0
8,55	10,337	36,2
12,88	6,865	6,9
13,85	6,391	3,7
14,36	6,162	4,8
17,36	5,103	9,1
20,38	4,355	11,4
21,22	4,183	14,0

Příklad 7.

Di-benzyl fosaprepitant vzorce II (300 mg; získaný dle příkladu 2) byl rozpuštěn v isobutylmethylketonu (2 ml), směs byla míchána 5 minut pod inertem. Cyklohexan (10 ml) byl přidán za stálého míchání při teplotě 22 °C. Směs míchána další 2 hodiny, krystalický produkt byl odsán, promyt směsí cyklohexanu/isobutylmethylketonu (10 ml, 19:1). Získaný krystalický 10 intermediát byl sušen 24 hodin při 2500 Pa a teplotě 25 °C. Celkem 261 mg; 87 % teoretického výtěžku. HPLC čistota 99,0 %. XRPD odpovídá polymorfní formě 2.

Příklad 8.

Di-benzyl fosaprepitant vzorce II (200, mg získaný dle příkladu 2) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (0,5 ml), cyklohexan (5 ml) byl přidán za stálého míchání při teplotě 22 °C. Směs byla míchána další 2 hodiny, krystalický produkt byl odsán, promyt cyklohexanem (3 ml). Získaný intermediát byl sušen 4 hodiny při 5 Pa a teplotě 22 °C a 12 hodin při 25 °C ve vakuové sušárně. Celkem 178 mg; 86 % teoretického výtěžku; HPLC čistoty 97,0 %. XRPD odpovídá polymorfní formě 1.

Příklad 9.

Di-benzyl fosaprepitant vzorce II (200 mg, získaný dle příkladu 2) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (0,5 ml), cyklohexen (5 ml) byl přidán za stálého míchání při teplotě 22 °C. Směs byla míchána další 2 hodiny, krystalický produkt byl odsán, promyt cyklohexenem (3 ml). Získaný intermediát byl sušen 4 hodiny při 5 Pa a teplotě 22 °C a 12 hodin při 25 °C ve vakuové sušárně. Celkem 172 mg; 86 % teoretického výtěžku; HPLC čistoty 99,0 %. XRPD odpovídá polymorfní formě 1.

Příklad 10.

Příprava fosaprepitantu dimegluminu vzorce I:

Di-benzyl fosaprepitant vzorce II (20 g; 25 mmol; z příkladu 4) a meglumin (10 g; 50 mmol) byly rozpuštěny v autoklávu směsí methanolu (180 ml) a vody (10 ml). Reakční směs byla ochlazena na 0°C a pod inertní atmosférou byl přidán katalyzátor 10% Pd/C (0,84 g; 4 váhová %). Hydrogenace při laboratorní teplotě a tlaku 275,79 kPa (—2,7 atm) trvala 4,5 hod. Po ukončení reakce byl katalyzátor odfiltrován přes vrstvu křemeliny a Seitz filtr, filtr a křemelina promyta methanolem (5x10 ml), roztok byl zahuštěn na RVO na objem cca 100 ml. K methanolickému roztoku byl přidán tributylfosfin (0,2 g), roztok míchán po dobu 16 hodin za laboratorní teploty pod inertní atmosférou, zfiltrován přes vrstvu křemeliny a Seitz filtr, filtr a křemelina promyta methanolem (5x10 ml), roztok byl zahuštěn na RVO na objem cca 100 ml. Získaný roztok byl během 1 hodiny za stálého míchání pod inertní atmosférou přikapán do směsi ethanol/acetonitril (625 ml/625 ml), vzniklá suspense byla míchána po dobu 1 hodiny, rozpouštědla dekantována. K vysráženému produktu byl přidán acetonitril (1250 ml), suspenze míchána při 22 °C po dobu dvou hodin. Vysrážený produkt byl odsán pod inertní atmosférou, • · promyt acetonitrilem (250 ml) a získaný produkt byl sušen přes noc ve vakuové sušárně při 25 °C. Zisk 24 g; 95% teorie. HPLC 99,8%. ^!H NMR (CD₃OD, 500 MHz, ppm) δ 1.45 (d, J= 6.6, 3H), 2.47 (dt, 7=3.4, 11.9, 1H),2.71 (s, 6H), 2.83 (d, J= 13.9, 1H), 2.95 (d, J= 11.7, 1H), 3.05-

3.22 (m, 4H), 3.50 (d, J= 2.8, 1H), 3.57 (d, 7 = 14.2, 1H), 3.61-3.72 (m, 7H), 3.77 (dd, J = 3.0, 11.0, 2H), 3.81 (bd, 7=3.2, 2H),4.16(bs, 2H), 4.27 (dt,7=2.0, 11.8, 1H), 4.37 (d, 7= 2.8, 1H), 4.96 (q, J = 6.6, 1H), 7.05 (t, J = 8.7, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.54 (brs, 2H), 7.71 (s, 1H). ¹³C NMR (CD3OD, 125 MHz, ppm) 5 23.3, 32.8, 50.9, 51.8, 52.1, 59.1, 63.3, 68.6, 69.1, 70.6, 71.2, 71.4, 72.3,95.8, 114.8 (d,7=21.5), 120.9, 123.2 (q,7=271.9), 126.4, 130.9 (d,7= 8.1), 131.3 (q,7 = 33.3), 132.9 (d, 7=3.0), 144.2 (d, 7= 8.1), 146.2, 157.4 (d,7=9.7), 162.6 (d, 7= 245.8).

Claims

Patentové nároky

1. Způsob přípravy fosaprepitantu dimegluminu vzorce I vyznačující se tím, (I) že sestává z následujících kroků:

a) přípravy di-benzyl fosaprepitantu vzorce II v polymorfní formě 1 z vhodného organického rozpouštědla nebo jejich směsí, (Π)

b) krystalizace vzniklého di-benzyl fosaprepitantu z krystalizačního rozpouštědla po přídavku kosolventu za vzniku di-benzyl fosaprepitantu v polymorfní formě 1 nebo případně jejich směsi,|

c) katalytické hydrogenace překrystalovaného di-benzyl fosaprepitantu v přítomnosti Nmethyl-D-glukaminu v hydrogenačním rozpouštědle a isolace vzniklého produktu.
2. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že se v kroku a) jako vhodné organické rozpouštědlo pro krystalizaci použije C2 až Cf, alifatický nebo cyklický ether ve směsi s cyklohexanem.
3. Způsob přípravy podle nároku 2 vyznačující se tím, že C2 až Cg alifatický nebo cyklický ether se zvolí z methyl terč.butyletheru, diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo 2-methyltetrahydrofuranu.
4. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že se v kroku b) jako krystalizační rozpouštědlo použije tetrahydrofuran, aceton, isobutylmethylketon a toluen.
5. Způsob přípravy podle nároku 1 a 4 vyznačující se tím, že jako kosolvent se použije cyklohexan nebo cyklohexen.
6. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že v kroku c) se jako hydrogenační rozpouštědlo použije methanol.
7. Di-benzyl fosaprepitant vzorce II v polymorfní formě 1 vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 4,9; 9,8; 12,0; 16,9; 19,7; 21,6 a 27,6 ±0,2° 2-theta.
8. Di-benzyl fosaprepitant podle nároku 7 vykazující tyto další charakteristické reflexe 13,0; 15,6; 19,0 a 23,2 ± 0,2° 2-theta
9. Di-benzyl fosaprepitant vzorce II v polymorfní formě 2 vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 4,2; 8,5; 12,9; 17,4 a 21,2 ± 0,2° 2-theta.