JPWO2018110669A5 - - Google Patents
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Description
本開示は、Ｋ２ＰＫ＋チャネルに関連した疾患、特に、ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２両方のアクチベータが治療的利益を与えるＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）機能障害に関連した障害、の治療のための化合物、組成物、及び方法に関する。
Ｋ２Ｐチャネル研究及びＴＲＥＫ－１／ＴＲＥＫ－２薬理学チャネル研究の進展にもかかわらず、ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２両方のいずれかの、強力で、有効な及び選択的なアクチベータであり、また、Ｋ２ＰＫ＋チャネルに関連した障害、特に、ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２両方のアクチベータが治療的利益を与えるＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）機能障害に関連した障害の処置に有効である、化合物が依然として不足している。
また、化合物を含む医薬組成物、当該化合物の製造方法、当該化合物を含むキット、及び、哺乳動物におけるＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２機能障害に関連した障害の治療のための、当該化合物、組成物及びキットを用いる方法が開示される。
［式中、矢印はＥとの結合位置を表し、Ｒｉｎｇ Ｃに対応する環の各々は場合により１～３個のＲ９によって置換されていてもよく、Ｒｉｎｇ Ｄに対応する環の各々は場合により１～３個のＲ１０によって置換されていてもよい。］
の化合物である、１、２、６及び１０～１４のいずれか１つに記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
１６．前記化合物が、
（１）Ｎ－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド、
（２）Ｎ－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
（３）Ｎ－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
（４）Ｎ－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ニコチンアミド、
（５）Ｎ－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－４－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンズアミド、
（６）Ｎ－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド、
（７）Ｎ－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、もしくは、
（８）Ｎ－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－１－メチルベンゾトリアゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である、１に記載の化合物。
１７．治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
１８．ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害を治療及び／又は予防するための、１７に記載の医薬組成物。
１９．治療上有効量の、式（Ｉｃ－１－１）：
の化合物である、１、２、６及び１０～１４のいずれか１つに記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
１６．前記化合物が、
（１）Ｎ－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド、
（２）Ｎ－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
（３）Ｎ－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
（４）Ｎ－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ニコチンアミド、
（５）Ｎ－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－４－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンズアミド、
（６）Ｎ－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド、
（７）Ｎ－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、もしくは、
（８）Ｎ－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－１－メチルベンゾトリアゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である、１に記載の化合物。
１７．治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
１８．ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害を治療及び／又は予防するための、１７に記載の医薬組成物。
１９．治療上有効量の、式（Ｉｃ－１－１）：
［式中、矢印はＥとの結合位置を表し、Ｒｉｎｇ Ｅに相当する環の各々は場合により１～３個のＲ９－ｅによって置換されていてもよく、Ｒｉｎｇ Ｆに相当する環の各々は場合により１～３個のＲ１０－ｅによって置換されていてもよい。］
である、医薬組成物。
２７．１７又は１８に記載の医薬組成物であって、当該医薬組成物が、治療上有効量の、
（１）Ｎ－［２－（４－クロロ－２－メチルフェノキシ）エチル］－２－チオフェンカルボキサミド、
（２）Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－４－［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド、
（３）Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロベンジル）－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ベンズアミド、
（４）Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ベンズアミド、
（５）Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロベンジル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンズアミド、
（６）４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ベンズアミド、
（７）Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド、もしくは
（８）４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ベンズアミド
から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
２８．治療上有効量の、（１）Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド、もしくは（２）Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミドから選択される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害を治療及び／又は予防するための医薬組成物。
２９．ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害を治療及び／又は予防する方法であって、治療上有効量の１～１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
３０．ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害が、疼痛、鼻炎、心房細動、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、過活動膀胱、脳虚血、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、敗血症、膵臓癌、クッシング症候群、常染色体優性多発性嚢胞腎、骨折、骨粗鬆症、側頭葉てんかん、統合失調症、大腸炎、又は依存である、２９に記載の方法。
３１．心房細動のための治療剤及び／又は予防剤であって、当該治療剤及び／又は予防剤が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、β－遮断薬又はジゴキシンから成る群より選ばれる少なくとも１つの物質と組み合わせて投与される、治療剤及び／又は予防剤。
３２．疼痛のため治療剤及び／又は予防剤であって、当該治療剤及び／又は予防剤が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド、抗鬱剤、抗癲癇薬、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸アンタゴニスト、筋弛緩剤、不整脈治療剤、ステロイド、又はビホスホネートから成る群より選ばれる少なくとも１つの物質と組み合わせて投与される、治療剤及び／又は予防剤。
３３．（ａ）１～１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害を治療及び／又は予防するための指示書、を含むキット。
３４．ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害のための治療剤及び／又は予防剤であって、当該治療剤及び／又は予防剤が１～１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、治療剤及び／又は予防剤。
３５．ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害のための治療剤及び／又は予防剤の製造のための、１～１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
３６．ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害のための治療及び／又は予防における使用のための、１～１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
である、医薬組成物。
２７．１７又は１８に記載の医薬組成物であって、当該医薬組成物が、治療上有効量の、
（１）Ｎ－［２－（４－クロロ－２－メチルフェノキシ）エチル］－２－チオフェンカルボキサミド、
（２）Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－４－［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド、
（３）Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロベンジル）－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ベンズアミド、
（４）Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ベンズアミド、
（５）Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロベンジル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンズアミド、
（６）４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ベンズアミド、
（７）Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド、もしくは
（８）４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ベンズアミド
から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
２８．治療上有効量の、（１）Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド、もしくは（２）Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミドから選択される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害を治療及び／又は予防するための医薬組成物。
２９．ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害を治療及び／又は予防する方法であって、治療上有効量の１～１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
３０．ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害が、疼痛、鼻炎、心房細動、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、過活動膀胱、脳虚血、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、敗血症、膵臓癌、クッシング症候群、常染色体優性多発性嚢胞腎、骨折、骨粗鬆症、側頭葉てんかん、統合失調症、大腸炎、又は依存である、２９に記載の方法。
３１．心房細動のための治療剤及び／又は予防剤であって、当該治療剤及び／又は予防剤が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、β－遮断薬又はジゴキシンから成る群より選ばれる少なくとも１つの物質と組み合わせて投与される、治療剤及び／又は予防剤。
３２．疼痛のため治療剤及び／又は予防剤であって、当該治療剤及び／又は予防剤が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド、抗鬱剤、抗癲癇薬、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸アンタゴニスト、筋弛緩剤、不整脈治療剤、ステロイド、又はビホスホネートから成る群より選ばれる少なくとも１つの物質と組み合わせて投与される、治療剤及び／又は予防剤。
３３．（ａ）１～１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害を治療及び／又は予防するための指示書、を含むキット。
３４．ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害のための治療剤及び／又は予防剤であって、当該治療剤及び／又は予防剤が１～１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、治療剤及び／又は予防剤。
３５．ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害のための治療剤及び／又は予防剤の製造のための、１～１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
３６．ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害のための治療及び／又は予防における使用のための、１～１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
４．使用方法
開示の化合物、医薬組成物及び製剤は、Ｋ２ＰＫ＋チャネルに関連した障害、特に、ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２両方のアクチベータが治療的利益を与えるであろうＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）機能障害に関連した障害、の治療及び／又は予防のための方法で使用され得る。
開示の化合物、医薬組成物及び製剤は、Ｋ２ＰＫ＋チャネルに関連した障害、特に、ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２両方のアクチベータが治療的利益を与えるであろうＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）機能障害に関連した障害、の治療及び／又は予防のための方法で使用され得る。
ａ．障害を治療すること
本開示の化合物、医薬組成物及び製剤は、ＴＲＥＫチャネル機能障害に関連した障害の治療及び／又は予防のため方法において使用され得る。治療方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を又は治療上有効量の式（Ｉ）の化合物含む医薬組成物をそのような治療を必要とする対象に投与することを含み得る。
本開示の化合物、医薬組成物及び製剤は、ＴＲＥＫチャネル機能障害に関連した障害の治療及び／又は予防のため方法において使用され得る。治療方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を又は治療上有効量の式（Ｉ）の化合物含む医薬組成物をそのような治療を必要とする対象に投与することを含み得る。
本明細書に開示された化合物及び組成物は、ＴＲＥＫチャネル機能障害に関連した様々な障害のリスクを治療、予防、緩和、制御又は減少させるために有用であり得る。従って、対象における障害を治療及び／又は予防する方法であって、少なくとも１つの開示の化合物又は少なくとも１つの開示の医薬組成物を当該対象における障害を治療するために有効な量で、当該対象に投与するステップを含む、方法が提供される。
また、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又は治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む、当該対象におけるＴＲＥＫチャネル機能障害に関連した１以上の障害の治療方法が提供される。
ある実施態様では、本開示は、哺乳動物におけるＴＲＥＫチャネル機能障害に関連した障害の治療方法であって、有効量の少なくとも１つの開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つの開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を当該哺乳動物に投与するステップを含む、方法が提供される。
５．キット
１つの局面では、本開示は、少なくとも１つの開示化合物又はその薬学的に許容される塩、及び以下の１つ以上を含むキットを提供する：
（ａ）ＴＲＥＫ－１活性を増加させることが知られている少なくとも１つの物質；
（ｂ）ＴＲＥＫ－２活性を増加させることが知られている少なくとも１つの物質；
（ｃ）ＴＲＥＫ機能障害に関連した障害を治療することが知られている少なくとも１つの物質；
（ｄ）ＴＲＥＫ機能障害に関連した障害を治療するための教示；又は
（ｅ）ＴＲＥＫ機能障害に関連した障害を予防するための教示。
１つの局面では、本開示は、少なくとも１つの開示化合物又はその薬学的に許容される塩、及び以下の１つ以上を含むキットを提供する：
（ａ）ＴＲＥＫ－１活性を増加させることが知られている少なくとも１つの物質；
（ｂ）ＴＲＥＫ－２活性を増加させることが知られている少なくとも１つの物質；
（ｃ）ＴＲＥＫ機能障害に関連した障害を治療することが知られている少なくとも１つの物質；
（ｄ）ＴＲＥＫ機能障害に関連した障害を治療するための教示；又は
（ｅ）ＴＲＥＫ機能障害に関連した障害を予防するための教示。
本発明の化合物は、TREK活性化効果を有し、そのため、これらの化合物はTREKチャネル機能障害に関連した障害のために有用である。
本発明の化合物は強力なＴＲＥＫ活性化を有し、したがって、ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した様々な障害、特に、疼痛、鼻炎、心房細動、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、過活動膀胱、脳虚血、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、敗血症、膵臓癌、クッシング症候群、常染色体優性多発性嚢胞腎、骨折、骨粗鬆症、側頭葉てんかん、統合失調症、大腸炎、又は依存、の予防薬及び／又は治療薬として有用である。
Claims (15)
- 式（Ｉｆ）：
Ｒ ５－ｆ は、Ｒｉｎｇ Ｂ、又は
Ｒｉｎｇ Ｂは場合により１～３個のＲ ８ によって置換されていてもよく、
Ｒｉｎｇ Ｂは
Ｒｉｎｇ Ｃは、場合により１～３個のＲ ９ によって置換されていてもよく；
Ｒｉｎｇ Ｄは、場合により１～３個のＲ １０ によって置換されていてもよく；
Ｅは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｒ ４－ｃ は、ハロ、ＳＦ ５、 Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキルチオ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルキルチオであり；
Ｒ ８ は、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル－ＳＯ ２ －、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル－ＳＯ ２ ＮＨ－、アミノ、又はシクロアルキルであり；
Ｒ ９ は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシであり；
Ｒ １０ は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、 １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 式（Ｉｃ－１－１）：
の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - Ｒｉｎｇ Ｂが
である請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 式（Ｉｄ－１－１）：
Ｒ ４－ｄ は、ハロ、ＳＦ ５ 、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキルチオ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルキルチオであり；
他の記号は請求項１で定義されたとおりである］
の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 -
の化合物である、請求項１又は請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 化合物が、
（１）Ｎ－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド、
（２）Ｎ－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
（３）Ｎ－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
（４）Ｎ－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ニコチンアミド、
（５）Ｎ－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－４－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンズアミド、
（６）Ｎ－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド、
（７）Ｎ－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、もしくは、
（８）Ｎ－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－１－メチルベンゾトリアゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。 - 治療上有効量の式（Ｉｆ）：
Ｒ ５－ｆ は、Ｒｉｎｇ Ｂ、又は
Ｒｉｎｇ Ｂは場合により１～３個のＲ ８ によって置換されていてもよく、
Ｒｉｎｇ Ｂは
Ｒｉｎｇ Ｃは、場合により１～３個のＲ ９ によって置換されていてもよく；
Ｒｉｎｇ Ｄは、場合により１～３個のＲ １０ によって置換されていてもよく；
Ｅは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｒ ４－ｃ は、ハロ、ＳＦ ５、 Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキルチオ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルキルチオであり；
Ｒ ８ は、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル－ＳＯ ２ －、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル－ＳＯ ２ ＮＨ－、アミノ、又はシクロアルキルであり；
Ｒ ９ は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシであり；
Ｒ １０ は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシである］
の化合物の又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。 - ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害の治療及び／又は予防剤である、請求項７に記載の医薬組成物。
- ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害が、疼痛、鼻炎、心房細動、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、過活動膀胱、脳虚血、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、神経変性疾患、敗血症、膵臓癌、クッシング症候群、常染色体優性多発性嚢胞腎、骨折、骨粗鬆症、側頭葉てんかん、統合失調症、大腸炎、又は依存である、請求項８に記載の医薬組成物。
- 心房細動のための治療剤及び／又は予防剤であって、当該治療剤及び／又は予防剤が式（Ｉｆ）：
Ｒ ５－ｆ は、Ｒｉｎｇ Ｂ、又は
Ｒｉｎｇ Ｂは場合により１～３個のＲ ８ によって置換されていてもよく、
Ｒｉｎｇ Ｂは
Ｒｉｎｇ Ｃは、場合により１～３個のＲ ９ によって置換されていてもよく；
Ｒｉｎｇ Ｄは、場合により１～３個のＲ １０ によって置換されていてもよく；
Ｅは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｒ ４－ｃ は、ハロ、ＳＦ ５、 Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキルチオ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルキルチオであり；
Ｒ ８ は、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル－ＳＯ ２ －、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル－ＳＯ ２ ＮＨ－、アミノ、又はシクロアルキルであり；
Ｒ ９ は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシであり；
Ｒ １０ は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシである］
の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、β－遮断薬又はジゴキシンから成る群より選ばれる少なくとも１つの物質と組み合わせて投与される、治療剤及び／又は予防剤。 - 疼痛のための治療剤及び／又は予防剤であって、当該治療剤及び／又は予防剤が式（Ｉｆ）：
Ｒ ５－ｆ は、Ｒｉｎｇ Ｂ、又は
Ｒｉｎｇ Ｂは場合により１～３個のＲ ８ によって置換されていてもよく、
Ｒｉｎｇ Ｂは
Ｒｉｎｇ Ｃは、場合により１～３個のＲ ９ によって置換されていてもよく；
Ｒｉｎｇ Ｄは、場合により１～３個のＲ １０ によって置換されていてもよく；
Ｅは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｒ ４－ｃ は、ハロ、ＳＦ ５、 Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキルチオ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルキルチオであり；
Ｒ ８ は、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル－ＳＯ ２ －、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル－ＳＯ ２ ＮＨ－、アミノ、又はシクロアルキルであり；
Ｒ ９ は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシであり；
Ｒ １０ は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含み、アセトアミノフェン、非ステロイド抗炎症薬、オピオイド、抗鬱剤、抗癲癇薬、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸アンタゴニスト、筋弛緩剤、不整脈治療剤、ステロイド、及びビホスホネートから成る群より選ばれる少なくとも１つの物質と組み合わせて投与される、治療剤及び／又は予防剤。 - （ａ）式（Ｉｆ）：
Ｒ ５－ｆ は、Ｒｉｎｇ Ｂ、又は
Ｒｉｎｇ Ｂは場合により１～３個のＲ ８ によって置換されていてもよく、
Ｒｉｎｇ Ｂは
Ｒｉｎｇ Ｃは、場合により１～３個のＲ ９ によって置換されていてもよく；
Ｒｉｎｇ Ｄは、場合により１～３個のＲ １０ によって置換されていてもよく；
Ｅは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｒ ４－ｃ は、ハロ、ＳＦ ５、 Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキルチオ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルキルチオであり；
Ｒ ８ は、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル－ＳＯ ２ －、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル－ＳＯ ２ ＮＨ－、アミノ、又はシクロアルキルであり；
Ｒ ９ は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシであり；
Ｒ １０ は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害を治療及び／又は予防するための指示書、を含むキット。 - ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害のための治療剤及び／又は予防剤であって、当該治療剤及び／又は予防剤が式（Ｉｆ）：
Ｒ ５－ｆ は、Ｒｉｎｇ Ｂ、又は
Ｒｉｎｇ Ｂは場合により１～３個のＲ ８ によって置換されていてもよく、
Ｒｉｎｇ Ｂは
Ｒｉｎｇ Ｃは、場合により１～３個のＲ ９ によって置換されていてもよく；
Ｒｉｎｇ Ｄは、場合により１～３個のＲ １０ によって置換されていてもよく；
Ｅは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｒ ４－ｃ は、ハロ、ＳＦ ５、 Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキルチオ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルキルチオであり；
Ｒ ８ は、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル－ＳＯ ２ －、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル－ＳＯ ２ ＮＨ－、アミノ、又はシクロアルキルであり；
Ｒ ９ は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシであり；
Ｒ １０ は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、治療剤及び／又は予防剤。 - ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害が、疼痛、鼻炎、心房細動、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、過活動膀胱、脳虚血、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、神経変性疾患、敗血症、膵臓癌、クッシング症候群、常染色体優性多発性嚢胞腎、骨折、骨粗鬆症、側頭葉てんかん、統合失調症、大腸炎、又は依存である、請求項１３に記載の剤。
- ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２チャネル機能障害に関連した障害のための治療剤及び／又は予防剤の製造のための、式（Ｉｆ）：
Ｒ ５－ｆ は、Ｒｉｎｇ Ｂ、又は
Ｒｉｎｇ Ｂは場合により１～３個のＲ ８ によって置換されていてもよく、
Ｒｉｎｇ Ｂは
Ｒｉｎｇ Ｃは、場合により１～３個のＲ ９ によって置換されていてもよく；
Ｒｉｎｇ Ｄは、場合により１～３個のＲ １０ によって置換されていてもよく；
Ｅは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｒ ４－ｃ は、ハロ、ＳＦ ５、 Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキルチオ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルキルチオであり；
Ｒ ８ は、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル－ＳＯ ２ －、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル－ＳＯ ２ ＮＨ－、アミノ、又はシクロアルキルであり；
Ｒ ９ は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシであり；
Ｒ １０ は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ４ －アルコキシ、又はＣ １ －Ｃ ４ －ハロアルコキシである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
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