CN114805233A - 苯基四氮唑类xor抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了苯基四氮唑类XOR抑制剂及其制备方法与应用，属于XOR抑制剂领域。该苯基四氮唑类XOR抑制剂的结构式如式(A)所示，其中，R代表苯基、苄基、有烷氧基取代的苯基或有烷氧基取代的苄基。本发明的苯基四氮唑类XOR抑制剂具有与已知XOR抑制剂不同的化学结构，对与痛风有关的黄嘌呤氧化酶表现出优良的抑制作用，在急性小鼠高尿酸血症模型中也表现出显著的降尿酸效果，为抗高尿酸血症或痛风药物的制备提供了新途径。

Description

苯基四氮唑类XOR抑制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于XOR抑制剂领域，具体涉及苯基四氮唑类XOR抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
近年来，高尿酸血症给人们带来的负担越来越重，特别是在高收入国家和经济发达国家中，发病率整体呈上升趋势。高尿酸血症的患病率和发病率在不同地理区域有显著的差异，中国地域差异明显，人口结构多样化。研究调查显示：随着年龄的增长，在男性中高尿酸血症患病率呈下降趋势，而在女性中由于雌性激素的分泌减少，尿酸的排泄降低，导致女性患病率反而增加。
尿酸是由人体蛋白质和嘌呤代谢的一种难溶的最终产物。正常情况下，尿酸维持其产生与排泄的平衡，但当人体中尿酸产生增加或排泄减少时，导致尿酸盐晶体堆积在关节，从而引发高尿酸血症。同时，大量的研究表明，高尿酸血症与心血管疾病、肾脏疾病、糖尿病、高血压以及痛风等都有密切的联系。治疗高尿酸血症主要通过两个途径：一是促进尿酸的排泄；二是抑制尿酸的生成。约2/3的尿酸经肾脏排泄，此过程主要依赖人类尿酸盐转运体1(hURAT1)，其功能是调节血尿酸水平，与尿酸酶有一定的相似性。通过抑制该转运体活性，可以促进尿酸排泄。而另一部分由于内源性尿酸过量产生导致的患者，可以通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，达到降低尿酸的目的。在内源性尿酸的生成途径中，黄嘌呤氧化还原酶(XOR)是其中的关键酶，该酶可以将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤进而氧化为尿酸。因此通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性可以降低体内尿酸的水平。XOR是早期研究高尿酸血症和痛风的病理机制和药物作用的靶点之一。
近年来，有关于XOR抑制剂的研究中，关注度最高的药物仍为非布索坦，但是非布索坦未解决XOR抑制剂类药物用于部分患者效果差的问题(约20-30％的高尿酸血症患者对非布索坦不响应)，且有可能增加心血管事件发生风险。因此，针对XOR这个降尿酸药物靶点，仍然需要开发安全有效的相关抑制剂，这可能就需要在分子结构上做更多突破与尝试。
发明内容
针对以上现有技术的缺点和不足，本发明的首要目的是提供一种苯基四氮唑类XOR抑制剂。
本发明的另一目的在于提供这种苯基四氮唑类XOR抑制剂的制备方法。
本发明的再一目的是提供这种苯基四氮唑类化合物在制备降尿酸和痛风药物中的应用。
本发明目的通过以下技术实现。
苯基四氮唑三环类XOR抑制剂，其结构式如(A)式所示：
Figure BDA0003573136430000021
其中，R为苯基、苄基、有烷氧基取代的苯基、有烷氧基取代的苄基。
优选地，R为对位烷氧基取代的苯基或对位烷氧基取代的苄基。
进一步优选地，上述烷氧基包括C2-C5的直链状烷烃。
更优选地，所述苯基四氮唑类XOR抑制剂为以下任一项的化合物；
N-(4-乙氧基苯基)-4-(1-氢-四氮唑-5-基)苯甲酰胺
N-(4-丙氧基苯基)-4-(1-氢-四氮唑-5-基)苯甲酰胺
N-(4-异丙氧基苯基)-4-(1-氢-四氮唑-5-基)苯甲酰胺
N-(4-乙氧基苄基)-4-(1-氢-四氮唑-5-基)苯甲酰胺。
上述苯基四氮唑类XOR抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与反应助剂混合于有机溶剂中，搅拌均匀；
(2)将4-(1-氢-四氮唑-5-基)苯甲酸、反应助剂、胺类化合物溶于有机溶剂中，搅拌均匀；
(3)将步骤(1)所得溶液加入步骤(2)所得溶液中，加热搅拌后，加入等体积的步骤(1)的有机溶剂和水，振荡后静置分层。分离水相，水相酸化得苯基四氮唑类XOR抑制剂。
优选地，步骤(1)中所述有机溶剂为二氯甲烷(DCM)，搅拌时间为10-30 分钟；步骤(2)中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与二氯甲烷的混合溶剂(1：4)，搅拌时间为10-30分钟。
优选地，步骤(1)和步骤(2)中所述的反应助剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
优选地，步骤(1)中1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与反应助剂的摩尔当量比为1-1.5：1-2.5；步骤(2)中4-(1-氢-四氮唑-5-基)苯甲酸、反应助剂、胺类化合物的摩尔当量比为1：1-2.5：1-2。
优选地，步骤(2)中所述胺类化合物为对位烷氧基取代的苯胺或对位烷氧基取代的苄胺。
优选地，步骤(3)中加热温度为25-60℃。
优选地，步骤(3)中加热的时间为2-8小时。
优选地，步骤(3)中所述的酸化是指用1M HCl水溶液酸化。
上述苯基四氮唑类XOR抑制剂在制备降尿酸和治疗痛风类药物的应用。
优选地，所述降尿酸和治疗痛风类药物包括作为有效成分的苯基四氮唑类 XOR抑制剂或其药学上可接受的盐、酯和药学上可接受的载体。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明的苯基四氮唑类XOR抑制剂具有与已知XOR抑制剂不同的结构，是一类结构新颖的XOR抑制剂。因此，它们可以用于预防和治疗与XOR相关的疾病，例如，高尿酸血症、心力衰竭、心血管疾病、高血压、肾疾病、炎症、关节病等。
附图说明
图1为本发明的苯基四氮唑类XOR抑制剂的合成路线图。
图2为给药后7小时内化合物A1、化合物A3、模型组(MG)、阳性对照组(FEB)的尿酸浓度随时间的变化图。
图3为给药后7小时内化合物A1、化合物A3、模型组(MG)、阳性对照组(FEB)累计血尿酸总值(**表示与模型组相比，P<0.01)。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明实施方式不限于此。
实施例1
N-(4-乙氧基苯基)-4-(1-氢-四氮唑-5-基)苯甲酰胺(A1)的合成：
将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.3g，6.8mmol)与DMAP(1.3 g，10.1mmol)混合于4mL的二氯甲烷中，常温搅拌10分钟。另取一圆底烧瓶，加入4-(1-氢-四氮唑-5-基)苯甲酸(1.0g，5.6mmol)、DMAP(1.3g，10.1mmol)、对乙氧基苯胺(0.9g，6.8mmol)溶于20mL DMF与DCM的混合溶剂(DMF： DCM＝1：4)中，搅拌至溶液澄清后，加入上述搅拌10分钟后的溶液。25℃下搅拌8小时，加入30mL二氯甲烷和30mL水，分离水相。水相用稀盐酸酸化至 pH为3，抽滤，得粗产品。甲醇重结晶，得白色固体N-(4-乙氧基苯基)-4-(1-氢- 四氮唑-5-基)苯甲酰胺约0.6g，产率为37％。
产物的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H,-CONH),8.23-8.12(m,4H, ArH),7.69(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),6.93(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),4.01(m,J＝6.9 Hz,2H,-OCH2),1.33(t,J＝7.0Hz,3H,-CH3).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.33,164.66,158.07,155.45,137.71, 132.36,129.09,127.40,122.49,114.77,63.57,15.17.
实施例2
N-(4-丙氧基苯基)-4-(1-氢-四氮唑-5-基)苯甲酰胺(A2)的合成：
将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.3g，6.8mmol)与DMAP(1.3 g，10.5mmol)混合于4mL的二氯甲烷中，常温搅拌10分钟。另取一圆底烧瓶，加入4-(1-氢-四氮唑-5-基)苯甲酸(1.0g，5.6mmol)、DMAP(1.3g，10.5mmol)、对丙氧基苯胺(1.3g，6.8mmol)溶于20mL DMF与DCM的混合溶剂(DMF： DCM＝1：4)中，搅拌至溶液澄清后，加入上述搅拌10分钟后的溶液。60℃下搅拌2小时，加入30mL二氯甲烷和30mL水，分离水相。水相用稀盐酸酸化至 pH为3，抽滤，得粗产品。甲醇重结晶，得白色固体N-(4-丙氧基苯基)-4-(1-氢- 四氮唑-5-基)苯甲酰胺约0.5g，产率为31％。
产物的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H,-CONH),8.10(d,J＝8.1Hz, 2H,ArH),7.98(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.70(dd,J＝9.2,2.9Hz,2H,ArH),6.93(d, J＝8.7Hz,2H,ArH),3.92(t,J＝6.5Hz,2H,-OCH 2CH2CH3),1.73(m,J＝7.0Hz, 2H,-OCH2CH 2CH3),0.99(t,J＝7.4Hz,3H,-OCH2CH2CH 3).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ165.45,160.58,155.33,135.92,133.59, 132.78,128.32,125.80,122.40,114.74,69.53,22.57,10.90.
实施例3
N-(4-异丙氧基苯基)-4-(1-氢-四氮唑-5-基)苯甲酰胺(A3)的合成：
将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.3g，6.8mmol)与DMAP(1.3 g，10.5mmol)混合于4mL的二氯甲烷中，常温搅拌10分钟。另取一圆底烧瓶，加入4-(1-氢-四氮唑-5-基)苯甲酸(1.0g，5.6mmol)、DMAP(1.3g，10.5mmol)、对异丙氧基苯胺(1.0g，6.8mmol)溶于20mL DMF与DCM的混合溶剂(DMF： DCM＝1：4)中，搅拌至溶液澄清后，加入上述搅拌10分钟后的溶液。25℃下搅拌6小时，加入30mL二氯甲烷和30mL水，分离水相。水相用稀盐酸酸化至 pH为3，抽滤，得粗产品。甲醇重结晶，得白色固体N-(4-异丙氧基苯基)-4-(1- 氢-四氮唑-5-基)苯甲酰胺约0.8g，产率为46％。
产物的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H,-CONH),8.16(d,J＝8.1Hz, 2H,ArH),8.07(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.68(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),6.92(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),4.58(m,J＝6.0Hz,1H,-CH),1.27(d,J＝6.0Hz,6H,-(CH3)2).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.53,165.01,154.21,135.96,132.46, 130.97,128.75,126.74,122.50,116.14,69.80,22.34.
实施例4
N-(4-乙氧基苄基)-4-(1-氢-四氮唑-5-基)苯甲酰胺(A4)的合成：
将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.3g，6.8mmol)与 DMAP(1.3g，10.5mmol)混合于4mL的二氯甲烷中，常温搅拌10分钟。另取一圆底烧瓶，加入4-(1-氢-四氮唑-5-基)苯甲酸(1.0g，5.6mmol)、DMAP(1.3g， 10.5mmol)、对乙氧基苄胺(1.0g，6.8mmol)溶于20mL DMF与DCM的混合溶剂(DMF：DCM＝1：4)中，搅拌至溶液澄清后，加入上述搅拌10分钟后的溶液。 60℃搅拌8小时，加入30mL二氯甲烷和30mL水，分离水相。水相用稀盐酸酸化至pH为3，抽滤，得粗产品。甲醇重结晶，得白色固体N-(4-乙氧基苄基)-4-(1- 氢-四氮唑-5-基)苯甲酰胺约0.6g，产率为37％。
产物的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(t,J＝6.0Hz,1H,-CONH),8.16-8.06 (m,4H,ArH),7.29-7.22(m,2H,ArH),6.92-6.86(m,2H,ArH),4.44(d,J＝5.8Hz, 2H,-NHCH 2),4.00(q,J＝6.9Hz,2H,-OCH 2CH3),1.32(t,J＝7.0Hz,3H, -OCH2CH 3).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ165.71,157.97,137.08,131.72,130.75, 129.13,128.75,127.62,127.39,114.69,63.42,42.67,15.12.
以上实施例所得产物的活性评价：
一、化合物A1-A4对XOR的体外抑制活性的评价
(1)溶液配制
缓冲液：除特别说明，反应体系中所指PBS均指1×PBS。
底物：称取15.2mg黄嘌呤，加入45mL PBS超声促溶，再加PBS定容至 200mL，即得0.5mmol/L的底物溶液。
酶液：冰浴下，用20mL的PBS稀释10μL黄嘌呤氧化还原酶母液，即可得到0.5μg/100μL的酶液。
待测化合物：分别准确称取实施例1-4中的产物A1-A4，分别用DMSO配制成1mmol/L的溶液贮备，于-20℃避光储存。使用前用PBS稀释至所需浓度， DMSO含量要控制在5％以内以保证其对酶活无影响。
(2)测定
将上述配好的PBS溶液、样品或空白溶液(空白溶液为PBS溶液)、100μL 酶液依次加入96孔板，在酶标仪中37℃下孵育3min，接着向孵化好的微孔板中加入底物启动反应，295nm处每隔30s读数一次，共读5min，每组实验平行测定3次。将在各浓度下的试验化合物的初速度转化为基于没有抑制剂存在下的初速度的抑制率百分比(％)，计算IC50值，结果如表1所示。
表1化合物A1-A4对XOR的体外抑制活性(n＝3)
Figure BDA0003573136430000081
由表1结果可知，本发明所得化合物对XOR都具有明确的体外抑制活性，由A1-A4具有如下的构效关系：1)A1-A4中，A1对XOR的体外抑制活性最好，约为29nM；2)A1、A2、A3对XOR的体外抑制活性为A1＞A3＞A2，这三个化合物的R基分别为4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-异丙氧基苯基，说明同为直链烷烃取代时，2个碳原子的空间体积最合适，但当碳原子数相同时，支链烷烃又优于直链烷烃；3)化合物A4对XOR的抑制活性最低，其R基为4-乙氧基苄基，说明R为对位烷氧基取代的苯基优于对位烷氧基取代的苄基。
二、化合物A1、A3在急性高尿酸血症小鼠模型中的降尿酸评价
18-22g的SPF级ICR小鼠适应性喂养一周后，随机分组，每组8只，分为模型组(氧氰酸钾250mg/kg+次黄嘌呤350mg/kg)、阳性对照组(氧氰酸钾250 mg/kg+次黄嘌呤350mg/kg+非布索坦5mg/kg)、A1化合物组(氧氰酸钾250 mg/kg+次黄嘌呤350mg/kg+A1化合物5mg/kg)、A3化合物组(氧氰酸钾250 mg/kg+次黄嘌呤350mg/kg+A3化合物5mg/kg)。
实验前称量各小鼠体重，给予模型组和各给药组皮下注射氧氰酸钾250 mg/kg+腹腔注射次黄嘌呤350mg/kg，1小时后测定血尿酸水平(记为1h血尿酸值)，并立即对各给药组灌胃给予待测药物，模型组灌胃给等量溶媒。给药后每小时取血测定尿酸值，并分别记为2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h血尿酸值。所得结果用graghpad Prism 8.0.3作图，结果如图2、图3所示。
由图2、图3可知，在给药后连续测定的7小时内，A1和A3都表现了明确的降尿酸作用，其中化合物A1的降尿酸作用强于A3，这与上述对XOR的体外活性抑制结果一致。因此，基于体外体内的活性评价结果，本发明化合物的化合物都表现出了明显的XOR抑制作用，具备成为新型降尿酸药物的潜能。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.苯基四氮唑类XOR抑制剂，其特征在于，结构如式(A)所示：
Figure FDA0003573136420000011
其中，R为苯基、苄基、有烷氧基取代的苯基或有烷氧基取代的苄基。
2.根据权利要求1所述的苯基四氮唑类XOR抑制剂，其特征在于，所述R为对位烷氧基取代的苯基或对位烷氧基取代的苄基。
3.根据权利要求1或2所述的苯基四氮唑类XOR抑制剂，其特征在于，所述烷氧基为C2-C5的直链状烷氧基。
4.根据权利要求3所述的苯基四氮唑类XOR抑制剂，其特征在于，所述苯基四氮唑类XOR抑制剂为以下任一项的化合物：
N-(4-乙氧基苯基)-4-(1-氢-四氮唑-5-基)苯甲酰胺
N-(4-丙氧基苯基)-4-(1-氢-四氮唑-5-基)苯甲酰胺
N-(4-异丙氧基苯基)-4-(1-氢-四氮唑-5-基)苯甲酰胺
N-(4-乙氧基苄基)-4-(1-氢-四氮唑-5-基)苯甲酰胺。
5.权利要求1-4任一项所述的苯基四氮唑类XOR抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与反应助剂混合于有机溶剂中，搅拌均匀；
(2)将4-(1-氢-四氮唑-5-基)苯甲酸、反应助剂和胺类化合物溶于有机溶剂中，搅拌均匀；
(3)将步骤(1)所得溶液加入步骤(2)所得溶液中，加热搅拌后，加入等体积的步骤(1)的有机溶剂和水，振荡后静置分层，分离水相，水相酸化得苯基四氮唑类XOR抑制剂。
6.根据权利要求5所述的苯基四氮唑类XOR抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂为二氯甲烷，所述的反应助剂为4-二甲氨基吡啶，搅拌时间为10-30分钟；步骤(2)中所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺与二氯甲烷的混合溶剂，所述的反应助剂为4-二甲氨基吡啶，所述的胺类化合物为对位烷氧基取代的苯胺或对位烷氧基取代的苄胺。
7.根据权利要求5所述的苯基四氮唑类XOR抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述加热的温度为25-60℃，所述加热的时间为2-8小时，所述的酸化是指用HCl水溶液酸化。
8.根据权利要求5所述的苯基四氮唑类XOR抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与反应助剂的摩尔当量比为1-1.5：1-2.5；步骤(2)中4-(1-氢-四氮唑-5-基)苯甲酸、反应助剂、胺类化合物的摩尔当量比为1：1-2.5：1-2。
9.权利要求1-4任一项所述的苯基四氮唑类XOR抑制剂在制备降尿酸和痛风药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述降尿酸和痛风药物包括作为有效成分的苯基四氮唑类XOR抑制剂或其药学上可接受的盐、酯和药学上可接受的载体。
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