WO2001000601A1 - 4-(2-oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide und ihre verwendung zur bekämpfung von anämien - Google Patents
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- C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
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-
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- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Definitions
- the present invention relates to the field of erythropoiesis.
- the present invention relates to new 4- (2-oxodihydrooxadiazinylphenyl) amides, processes for their preparation and their use as medicaments, preferably for the prophylaxis and / or control of anemias.
- Anemia also known as anemia, is characterized by a decrease in the number of erythrocytes, hemoglobin concentration and / or hematocrit below the age-appropriate and gender-specific reference values.
- the reduction in one of these parameters is only a sign of anemia if the blood volume is normal, but not in the case of acute, severe blood loss, desiccation (pseudopolyglobulia) or hydremia (pseudoanemia).
- the anemia is characterized by the reduced oxygen transport capacity of the blood, inter alia by the disturbance of oxygen-dependent metabolic and organ functions; with acute development (e.g. due to blood loss), symptoms of shock may appear, and with chronic development there is often a slowly progressive course with decreased performance, fatigue, dyspnoea and tachycardia.
- anemia can be classified or classified according to the morphology and hemoglobin content of the erythrocytes or according to the etiology (eg post-hemorrhagic anemia, gestational anemia, tumor anemia, infectious anemia or deficiency anemia). Furthermore, it is possible to classify the various forms of anemia according to their pathogenesis, taking into account the possible causes in principle, for example in anemia caused by over moderate blood loss (e.g. acute or chronic bleeding anemia), anemia due to reduced or ineffective erythropoiesis (e.g.
- iron preparations are generally used, which are administered either orally or parenterally.
- gastrointestinal disorders are observed as a side effect.
- parenteral iron therapy which also proves to be difficult due to the low iron binding capacity of the plasma, it can lead to nausea, vomiting, heart and headache, heat sensation as well as a sharp drop in blood pressure with collapse, in addition to the deposition of iron in the Reticuloendothelium (hemosiderosis) come; the walls of the vessels are damaged by the intravenous injection; thrombophlebitis and thrombosis must also be expected.
- Dosage proves to be extremely difficult because all iron that cannot be bound physiologically with parenteral administration has a toxic effect (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann and
- rhEPO erythropoietin
- Rh EPO erythropoietin
- EPO Erythropoietin
- rh EPO is not available orally and must therefore be administered intraperitoneally (ip), intravenously (iv) or subcutaneously (sc), which limits its use to the treatment of severe anemia (Kai-Uwe Eckardt, “Erythropoietin: career one Hormons ", Irishs ⁇ videblatt 95, No. 6 of February 6, 1998 (41), pages A-285 to A-290;
- the object of the present invention is now to provide new substances. which are particularly suitable for the more efficient treatment of anemia and avoid the disadvantages of the therapy methods known from the prior art for anemia.
- the present invention thus relates to 4- (2-oxodihydrooxadiazinylphenyl) amides of the general formula (I)
- A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C, -C 6 ) -alkyl or for (C, -C 6 ) -alkoxy,
- R 1 and R 3 are identical or different and represent hydrogen or (C, -C 6) alkyl, in particular (C, -C 4 ) alkyl,
- R 2 represents hydrogen or (C, -C 6 ) -alkyl, in particular (C r C 4 ) -alkyl,
- R 4 stands for (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or for (C 6 -C 10 ) aryl or for a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 ring heteroatoms from the series S, N and / or O stands, the ring systems listed here optionally up to 3 times, identical or different, by substituents. selected from the group consisting of: halogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxy, carboxy, (C, -C f ,) - alkyl, (C, -C 6 ) alkoxy and (C, -C 6 ) alkoxycarbonyl, can be substituted.
- R 4 represents (C, -C 8 ) alkyl, which may be represented by residues of the formulas
- R 4 represents a radical of the formula -NR 5 R 6 ,
- R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C, -C 6 ) alkyl or (C -C
- N- [4- (3,6-dihdyro-6-methyl-2-oxo-2H-1,3, 4-oxadiazin-5-yl) phenyljacetamide and N- [4- (3,6- Dihydro-2-oxo-2H-l, 3,4-oxadiazin-5-yl) phenyl] -acetamide and their antithrombotic activity are from the publications JP 05 148 250 A2, JP 59 062 578 A2 and JP 05 148 250 A2 known.
- the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
- the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
- the racemic shapes can be just like that
- Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
- Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
- Salts which can also be mentioned are salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (e.g. calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine,
- alkali metal salts e.g. sodium or potassium salts
- alkaline earth metal salts e.g. calcium or magnesium salts
- ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine,
- Cycloalkyi stands for cyclopropyl. Cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. May be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl and
- Cyclohexyl. (C 6 -C 10 ) aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms. Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
- (C r ) -alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6
- Carbon atoms examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
- a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
- a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
- (C r C 6 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
- a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
- a straight-chain or branched alkoxy radical with 1 to 3 is particularly preferred
- (C i -C 6 ) - Alkoxy carbony 1 represents a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-
- a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
- a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
- (C l -C 6) -alkylthio represents a straight chain or branched alkylthio having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methylthio, ethylthio, propylthio and butylthio.
- a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
- a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
- a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N is, for example, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl.
- Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thienyl are preferred.
- A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy or (C r C 4 ) -alkyl or (C, -C 4 ) -alkoxy,
- R 'and R 1 are the same or different and represent hydrogen, methyl or ethyl
- R 2 represents hydrogen or (C, -C,) - alkyl
- R 4 stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclohepyl or for phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl,
- Thiazolyl, imidazolyl or pyrryl which is optionally up to 3 times, identical or different, by substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, (C, -C 4 ) alkyl, (C, -C 4 ) Alkoxy and hydroxy can be substituted,
- R 4 represents (C, -C ft ) alkyl, which may be represented by residues of the formulas is substituted or substituted by phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl or furyl, which may optionally be up to 4-fold, identical or different, by substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, thiomethyl, nitro, trifluoromethyl, Cyano, trifluoromethoxy, hydroxy, (C r C 4 ) alkoxy and (C, -C 4 ) alkyl, can be substituted,
- R 4 represents a radical of the formula -NR R
- R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen, cyclopropyl, cyclohexyl or (C, -C 4 ) -alkyl,
- R 4 may not be methyl if R 1 , A, D, E, G and R 1 are hydrogen and R 2 is hydrogen or methyl.
- A. D, E and G represent hydrogen
- R 'and R 3 are the same or different and represent hydrogen or methyl
- R 2 represents hydrogen or methyl
- R 4 represents cyclohexyl or represents phenyl, furyl, thienyl, thiazolyl or pyridyl, which may optionally be up to 2-fold, identical or different, by substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and (C, -C 3 ) -Alkyl, may be substituted.
- R 4 stands for (C, -C 4 ) alkyl, which may be represented by residues of the formulas
- phenyl, pyridyl, pyrimidyl or pyridazinyl which may optionally be up to 4-fold, identical or different, by substituents selected from the group fluorine, chlorine, bromine, nitro, cyano, thiomethyl, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, ( C, -C 3 ) -alkyl and (C, -C,) - alkoxy, are substituted,
- R 4 represents a radical of the formula -NR'R 6 .
- R 5 and R 6 are identical or different and are hydrogen, cyclohexyl or (C, -C 3 ) -alkyl,
- R 4 must not be methyl if R ', A, D.E, G and R 3 are hydrogen and R 2 is hydrogen or methyl.
- A, D, E, G, R 2 and R 3 are hydrogen
- R 1 is hydrogen or methyl
- the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to the invention, wherein
- R 4 has the meaning given above
- L represents halogen, preferably chlorine
- X represents halogen, preferably iodine
- Organic solvents which are inert under the reaction conditions are suitable as solvents. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethylene or trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile acid or hexamethylphosphate. It is also possible to use mixtures of solvents. Dichloromethane, tetrahydrofuran and dimethylformamide are particularly preferred.
- bases are suitable as bases.
- bases preferably include alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diiso- propylamide or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium. Lithium diisopropylamide and lithium bis (trimethylsilyl) amide are preferred.
- the base can be used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (II).
- the reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C. to the reflux temperature, preferably in a range from -78 ° C. to + 20 ° C.
- the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
- organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the alkylation.
- solvents for the alkylation preferably include ethers such as Diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichloroethylene, trichlorethylene or chlorobenzene or dimethyl amide, acetic acid, ethyl acetate, ethyl amide, ethyl amide, or ethyl amide, ethyl amide, ethyl amide, ethyl acetate, or dimethyl acetate, acetic acid, ethyl acetate Acetone or nitromethane
- the alkylation is carried out in the solvents listed above at temperatures from 0 ° C. to + 150 ° C., preferably at room temperature to + 100 ° C., under normal pressure.
- the compounds of the general formula (I) according to the invention have an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological activity and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
- anemias such as, for example, in prematurity anemia, in nephrogenic or renal anemia, such as anemia in chronic renal insufficiency, in anemia after chemotherapy and in the anemia of HIV- Patients, ie especially for the treatment of severe anemia.
- anemias such as, for example, in prematurity anemia, in nephrogenic or renal anemia, such as anemia in chronic renal insufficiency, in anemia after chemotherapy and in the anemia of HIV- Patients, ie especially for the treatment of severe anemia.
- anemias such as, for example, in prematurity anemia, in nephrogenic or renal anemia, such as anemia in chronic renal insufficiency, in anemia after chemotherapy and in the anemia of HIV- Patients, ie especially for the treatment of severe anemia.
- additional stimulation of erythropoiesis can be induced by the administration of the compounds according to the invention, which can be used in particular in autologous blood donors.
- the application is preferably oral, transdermal or parenteral.
- Oral application is very particularly preferred, in which there is a further advantage over the therapy of anemias with rhEPO known from the prior art.
- the compounds according to the invention act in particular as erythropoietin sensitizers.
- “Erythropoietin sensitizers” are compounds which are capable of influencing the effect of the EPO present in the body so efficiently that erythropoiesis is increased, in particular the oxygen supply is improved. Surprisingly, they are also orally active, which means that therapeutic application with the exclusion or reduction of known side effects is significantly improved and at the same time simplified.
- the present invention thus also relates to the use of EPO
- Sensitizers for the stimulation of erythropoiesis in particular for the prophylaxis and / or treatment of anemia, preferably severe anemia such as premature anemia, anemia in the case of chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients. Oral application of these so-called EPO sensitizers for the aforementioned is particularly preferred
- the compounds according to the invention thus enable efficient stimulation of erythropoiesis and consequently prophylaxis or therapy of anemia which intervenes before the stage in which the conventional treatment methods with EPO are used. Because the compounds of the invention allow one effective influencing of the body's own EPO, whereby the direct administration of EPO with the associated disadvantages can be avoided.
- the present invention therefore furthermore relates to pharmaceuticals and pharmaceutical compositions which comprise at least one according to the invention
- anemia such as e.g. Premature anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
- the CD34 positive cells from this cell fraction were isolated by means of a commercial purification method (CD34 multisort kit from Miyltenyi).
- the CD34 positive cells (6000-10000 cells / ml) were resuspended in stem cell medium (0.9% methyl cellulose, 30% calf serum, 1% albumin (bovine), 100 ⁇ M 2-mercaptoethanol and 2 mM L-glutamine) from StemCell Technologies Inc. 10 mU / ml human erythropoietin, 10 ng / ml human IL-3 (interleukin-3) and 0-1 O ⁇ M test substance were each added. 500 ⁇ l / well (microtiter plates with 24 wells each) were added for 14 days
- the cultures were diluted with 20 ml 0.9% w / v NaCl solution, centrifuged for 15 min at 600xg and resuspended in 200 ⁇ l 0.9% w / v NaCl. To determine the number of erythroid cells, 50 ⁇ l of the cell suspension was added to 10 ⁇ l of benzidine
- mice Normal mice are treated with test substances over several days. The application takes place intraperitoneally, subcutaneously or by os. Preferred solvents are Solutol / DMSO / sucrose / NaCl solution or glycofurol. From day 0 (before the first application) up to approx. 3 days after the last
- Approximately 70 ⁇ l of blood are taken several times by puncturing the retroorbital venous plexus with a hematocrit capillary. The samples are centrifuged and the hematocrit determined by manual reading. The primary parameter is the hematocrit increase compared to the baseline value of the treated animals compared to the change in the hematocrit in the placebo control
- test substances administered according to the invention lead to a significant increase in the hematocrit.
- the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
- the therapeutically active compound should in each case in a concentration of about 0.5 to
- the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of the use of water as a diluent, organic solvents, if appropriate
- Auxiliary solvents can be used.
- the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
- it has proven to be advantageous to administer amounts of approximately 0.01 to 10 mg / kg, preferably approximately 0.1 to 10 mg / kg body weight, for intravenous administration in order to achieve effective results. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the amounts mentioned, depending on the body weight or the type of
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Abstract
Die Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere werden 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien, beschrieben.
Description
-(2-OXODIHYDROOXADIAZINYLPHENYL)AMIDE UND IHRE VERWENDUNG ZUR BEKÄMPFUNG VON ANÄMIEN
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien.
Anämien, auch als sogenannte Blutarmut bezeichnet, sind durch eine Verminderung von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und/oder Hämatokrit unter die altersentsprechenden und geschlechtsspezifischen Referenzwerte gekennzeichnet Die Verminderung eines dieser Parameter ist jedoch nur dann ein Anzeichen für eine Anämie, wenn das Blutvolumen normal ist, nicht aber bei akuten stärkeren Blutverlusten, Exsikkose (Pseudopolyglobulie) oder Hydrämie (Pseudoanämie). (Pschyrem- bei, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag,
Seite 59 ff., Stichwort „Anämie"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Anämie").
Klinisch ist die Anämie infolge der verminderten Sauerstofftransportkapazität des Bluts unter anderem durch Störung sauerstoffabhängiger Stoffwechsel- und Organfunktionen gekennzeichnet; bei akuter Entwicklung (z.B. infolge Blutverlusts) können sich Symptome eines Schocks zeigen, und bei chronischer Entwicklung tritt oft ein langsam progredienter Verlauf mit Leistungsabfall, Müdigkeit, Dyspnoe und Tachykardie auf.
Eine Einteilung oder Klassifizierung verschiedener Anämieformen kann entweder nach Morphologie und Hämoglobingehalt der Erythrozyten oder aber nach der Ätio- logie (z.B. in posthämorrhagische Anämie, Schwangerschaftsanämie, Tumoranämie, Infektanämie oder Mangelanämien) erfolgen. Des weiteren ist eine Einteilung der verschiedenen Anämieformen nach ihrer Pathogenese unter Berücksichtigung der prinzipiell möglichen Ursachen möglich, so beispielsweise in Anämien durch über-
mäßigen Blutverlust (z.B. akute oder chronische Blutungsanämie), Anämien infolge verminderter oder ineffektiver Erythropoese (z.B. Eisenmangelanämien, nephrogene Anämien oder myelopathische Anämien) oder Anämien infolge übermäßigen Erythrozytenabbaus (sogenannte hämolytische Anämien) (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff., Stichwort
„Anämie"; Roche-Lexikon Medizin, 4. Auflage, 1999, Urban & Schwarzenberg, Stichwort „Anämie").
Die aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden von Anämien erweisen sich in der Praxis als sehr schwierig und wenig effizient. Meist treten zahlreiche, für den Patienten oftmals gravierende Nebenwirkungen auf.
So werden in der Therapie von Eisenmangelanämien im allgemeinen Eisenpräparate verwendet, die entweder oral oder parenteral appliziert werden. Bei der oralen Appli- kation werden als Nebenwirkung vor allem Magen-Darm-Störungen beobachtet.
Gleichzeitige Gabe von Antacida zur Therapierung der Magen-Darm-Störungen beeinträchtigt die Eisenresorption. Zudem ist die Resorption von Eisen aus dem Inte- stinaltrakt durch die Fähigkeit der Mucosa, den Durchtritt von Eisen zu erschweren, ohnehin nur sehr beschränkt. Andererseits darf die peroral verabreichte Dosis nicht zu hoch gewählt werden, weil ansonsten Vergiftungserscheinungen auftreten können, schlimmstenfalls sogar eine hämorrhagische Gastroenteritis mit Schocksymptomen und Todesfolge. Bei der parenteralen Eisentherapie, welche sich wegen des nur geringen Eisenbindungsvermögens des Plasmas ebenfalls als schwierig erweist, kann es insbesondere bei Überdosierung zu Übelkeit, Erbrechen, Herz- und Kopfschmer- zen, Hitzegefühl sowie starkem Blutdruckabfall mit Kollaps, ferner zu Ablagerung von Eisen in das Retikuloendothel (Hämosiderose) kommen; die Gefäßwände werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, auch muss mit einer Thrombo- phlebitis und Thrombosierung gerechnet werden. Eine Dosierung erweist sich als äußerst diffizil, weil alles Eisen, das bei parenteraler Zufuhr nicht physiologisch gebunden werden kann, toxisch wirkt (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann und
Thies Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage,
1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 139 ff; Ernst Mutschier, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, Seite 383 ff).
Seit etwa mehr als 10 Jahren steht für den therapeutischen Einsatz zur Behandlung schwerer Anämien gentechnologisch hergestelltes, rekombinantes Erythropoetin (rhEPO) zur Verfügung. Es ist nämlich bekannt, dass rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese humoral stimuliert, so dass es als Antianämikum in der Therapie von schweren Anämien, insbesondere bei renalen bzw. nephrogenen Anämien, Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereigenen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90 % der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort pro- duzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Proliferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Bei der Gabe von rh EPO treten jedoch starke Nebenwirkungen auf. Hierzu gehören die Entstehung und Verstärkung von Bluthochdruck sowie die Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muss daher intraperitoneal (i.p.), intravenös (i.v.) oder sub- cutan (s.c.) appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämien begrenzt ist (Kai-Uwe Eckardt, „Erythropoietin: Karriere eines Hormons", Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 6 vom 6. Februar 1998 (41 ), Seiten A-285 bis A-290;
Rote Liste 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, siehe „Epoetin alfa" und „Epoetin beta").
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substan- zen. die insbesondere zur effizienteren Behandlung von Anämien geeignet sind und
hierbei die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden für Anämien vermeiden.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide der allgemeinen Formel (I)
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)-Alkyl oder für (C,-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C,-C6) Alkyl, insbesondere für (C,-C4)-Alkyl, stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C,-C6)-Alkyl, insbesondere für (CrC4)-Alkyl, steht,
R4 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht oder für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3 -fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten. ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C,-Cf,)- Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy und (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können.
oder
R4 für (C,-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch (C6-Cl0)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen. Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, (C,-C6)-Alkyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C,-C6)-Alkylthio, (C,-C6)-Alkoxy und (C,-C6)- Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C,-C6)-Alkyl oder (C -C|0)-Aryl bedeuten, wobei diese Reste ihrer- seits ein- oder mehrfach substituiert sein können,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, dass R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R', A, D, E, G und R' für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Die Verbindungen N- [4-(3 ,6-Dihdyro-6-methyl-2-oxo-2H- 1 ,3 ,4-oxadiazin-5 -y l)phe- nyljacetamid und N-[4-(3,6-Dihydro-2-oxo-2H-l ,3,4-oxadiazin-5-yl)phenyl]-acet- amid und ihre antithrombotische Wirkung sind aus den Publikationen JP 05 148 250 A2, JP 59 062 578 A2 und JP 05 148 250 A2 bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die
Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom- wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain,
Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl- piperidin.
(Cj-C8)-Cycloalkyi steht für Cyclopropyl. Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und
Cyclohexyl.
(C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(Cr )-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(CrC6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen.
(C i -C6)- Alkoxy carbony 1 steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-
Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(Cl-C6)-Alkylthio für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, Propylthio und Butylthio. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
Bevorzugt sind erfindungsgemäßeVerbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (CrC4)-AIkyl oder für (C,-C4)-Alkoxy stehen,
R' und R1 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C,-C,)-Alkyl steht,
R4 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl steht oder für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl,
Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyrryl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, (C,-C4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkoxy und Hydroxy substituiert sein können,
oder
R4 für (C,-Cft)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder v erschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Thiomethyl, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Cr C4)-Alkoxy und (C,-C4)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR R steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclohexyl oder (C,-C4)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, dass R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R1, A, D, E, G und R1 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäßeVerbindungen der allgemeinen Formel (I).
in welcher
A. D, E und G für Wasserstoff stehen,
R' und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Cyclohexyl steht oder für Phenyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und (C,-C3)-Alkyl, substituiert sein können.
oder
R4 für (C,-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Thiomethyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C,-C3)-Alkyl und (C,-C,)- Alkoxy, substituiert sind,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR'R6 steht.
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclohexyl oder (C,-C3)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, dass R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R', A, D. E, G und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
A, D, E, G, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten,
R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und
R4 für die Reste der Formeln
steht, wenn R = H
oder
R4 für die Reste der Formeln
steht, wenn R' = Methyl,
und deren Salze.
Die ganz besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, sind in der folgenden Tabelle A beispielhaft aufgeführt, wobei bei den Strukturen, die den oder
die Reste beinhalten, stets eine
-Funktion gemeint ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R4-CO-L (III).
in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden,
oder
[B] im Fall, dass R' nicht für Wasserstoff steht, zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (V)
'-X (V),
in welcher
R' die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für Halogen, vorzugsweise für Jod, steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
A, D. E. G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt werden, anschließend mit üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) reduziert werden und abschließend wie unter [A] beschrieben mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
[B]
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiiso- propylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyl- lithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis-(trimethylsilyl)- amid.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflusstemperatur, bevorzugt in einem Bereich von -78°C bis +20°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie
Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlor- ethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol oder Essigester oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C, bei Normaldruck durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man wie unter Verfahren [B] beschrieben, verfährt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (V) sind dem Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind teils bekannt, teils neu und können, wie unter Verfahren [B] beschrieben, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbe- sondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämien, bei nephrogenen bzw. renalen Anämien wie etwa Anämien bei chronischer Niereninsuf- fizienz, bei Anämien nach einer Chemotherapie und bei der Anämie von HIV-Patienten, d.h. also insbesondere zur Behandlung von schweren Anämien.
Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese induziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Für die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder parenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von Anämien mit rhEPO liegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin- Sensitizer. Als „Erythropoetin-Sensitizer" werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beein- flussen, dass die Erythropoese gesteigert, insbesondere die Sauerstoffversorgung verbessert wird. Sie sind überraschenderweise auch oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluss oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO-
Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten
Zwecke.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine
wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, woduch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße
Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z.B. Frühgeborenenanämie, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV-Patienten.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
1. Allgemeine Testmethoden
a) Testbeschreibung (in vitro)
Zellproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellen
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS (phosphate-buffered saline) verdünnt und für 20 min (220xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque® (d=1.077g/ml, Pharmacia) in einem 50-ml-Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachen Volumen an PBS verdünnt und für 5 min bei 300xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. Die CD34-positiven Zellen (6000-10000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), lOOμM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 (Interleukin-3) und 0-1 OμM Testsubstanz wurden jeweils zugesetzt. 500 μl/Vertiefung (Mikrotiterplatten mit je 24 Vertiefungen) wurden für 14 Tage bei
37°C in 5% CO2 / 95% Luft kultiviert.
Die Kulturen wurden mit 20 ml 0.9%w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600xg zentrifugiert und in 200 μl 0,9%w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen wurden 50μl der Zellsuspension zu lOμl Benzidin-
Färbelösung (20μg Benzidin in 500 μl DMSO, 30μl H2O2 und 60 μl konzentrierter Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.
Bei Zusetzen der erfindungsgemäßen Testsubstanzen wird jeweils ein signifikanter Anstieg der Zellproliferation erythroider Vorläuferzellen beobachtet.
b) Testbeschreibung Hämatokrit-Maus
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol. Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten
Applikation werden mehrfach ca. 70 μl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrits in der Placebo-Kontrolle
(zweifach normierter Wert).
Die verabreichten erfindungsgemäßen Testsubstanzen führen zu einem signifikanten Anstieg des Hämatokrits.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis
90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk- Stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als
Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des
Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer
Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
B Herstellungsbeispiele
Herstellung der Ausgangsverbindungen
Verwendete Laufmittelgemische
I Methylenchlorid : Methanol 20: 1
II Methlyenchlorid : Methanol 10: 1
III Toluol : Essigester 2: 1 IV Cyclohexan : Aceton 2: 1
V Cyclohexan : Aceton 1 : 1
Beispiel I:
5-(4-Nitrophenyl)-3-methyl-3,6-dihydro-l,3,4-oxadiazinon
5,5 g 5-(4-Nitrophenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-oxadiazinon werden in 200 ml (25 mmol) Dimethylformamid gelöst. Bei 0°C werden 1,37 g (57 mmol) NaH (60%ig) zugegeben und 60 min gerührt. Nach Abkühlen auf -10°C wird 3,9 g (27,5 mmol)
Methyliodid in 20 ml DMF zugetropft. Man lässt langsam auf Raumtemperatur kommen und weitere 2 h rühren (DC-Kontrolle). Dann wird unter Kühlung Eiswasser und 1 N HCl zugetropft, bis man einen Niederschlag erhält. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5,6 g (95,75%)
Fp.. 149-153°C
Beispiel II:
5-(4- Aminophenyl)-3 -methy 1-3 ,6-dihydro- 1 ,3 ,4-oxadiazinon
5,6 g (24 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 200 ml THF gelöst. Unter Schutzgas werden 1,8 g Palladium/Kohle (10%ig) zugegeben und unter Wasserstoff über Nacht bei Raumtemperatur (RT) gerührt. Nach DC-Kontrolle wird über Kieselgur filtriert, eingeengt und über Kieselgur mit Cylcohexan/Aceton 4: 1 gereinigt.
Ausbeute: 3,8 g (77,7%) Fp.: 147-150°C
Beispiel 1 6-Fluorpyridin-2-carbonsäure-[4-(2-oxo-3,6-dihydro-l,3,4-oxadiazin-5-yl)-phenyl]- amid
6-Fluorpyridin-2-carbonsäure (0,14 g; 0,001 mol) und l-Ethyl-3-[3-
(Dimethylamino)propyl]-carbodiimidhydrochlorid (EDC) (0,19 g; 0,001 mol) werden in 3 ml absolutem DMF bei RT 30 min. gerührt. Bei 0°C wird 5-(4- Aminophenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-oxadiazinon in DMF zugegeben. Man lässt auf RT ansteigen und über Nacht bei RT rühren. Nach DC-Kontrolle wird Eis zugegeben. 30 min. rühren gelassen, abgesaugt, je einmal mit H2O, 1 N NaOH sowie H20 gewaschen und bei 65°C getrocknet.
Ausbeute: 0,063 g (4,01 %) Fp.: 281-283°C
Beispiel 2 Pyridin-2-carbonsäure-[4-(2-oxo-3,6-dihydro-3-methyl-l,3,4-oxadiazin-5-yl)- phenyl]-amid
0,12 g (1 mmol) Picolinsäure und 0,19 g (1 mol) l-Ethyl-3-[3-
(Dimethylamino)propyl]-carbodiimidhydrochlorid (EDC) werden in 3 ml DMF gelöst und 30 Min gerührt. Nach Abkühlen auf 0°C werden 0,1 g (0,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel II in 2 ml DMF gelöst, zugetopft. Nach 20 h Rühren bei Raumtemperatur (DC-Kontrolle) wird Eis zugegeben, 30 Min gerührt und der Niederschlag abgesaugt, jeweils einmal mit Wasser, 1 N NaOH und Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,035 g (22,56%) Fp.: 232-236°C
In Analogie zu den o.a. Vorschriften werden die in der Tabelle 1 aufgeführten
Beispiele hergestellt. Bei den Strukturen der folgenden Tabelle, die den oder die
Reste beinhalten, ist stets eine
-Funktion gemeint.
Die Abkürzung (Z) bei der Angabe des Schmelzpunktes bedeutet Zersetzung.
Bsp.' Ausbeute
Struktur MG LaufFp. <°C)
Nr. (% d.Th.) mittel
12 331,28 78,5 0,17 (IV) 250-260 (Z)
13 275,31 61 ,75 0,2 (IV) 200-240 (Z)
14 301 ,33 83 0,2 (IV) 253 (Z)
15 287,32 59,2 0,25 (IV) 228-230
16 309,33 64,7 0, 17 (IV) 180-198 (Z)
17 313,29 79,8 0, 16 (IV) 210-247 (Z)
315,35 44,4 0,25 (IV) 220-222
Bsp. Ausbeute
Struktur MG Lauf- Fp. (°C)
Nr. (% d.Th.) mittel
19 275,31 18, 1 0,9 (11) 220-222
20 301,35 83 0,27 (IV) 238
21 261,28 45,9 0,22 (IV) 236-251
22 416,28 75,61 0,32 (I) 199-225
23 353,38 46,41 0,30 (1) 194- 195
Bsp. Ausbeute
Struktur MG LaufFp. (°C)
Nr. (% d.Th.) mittel
24 345,31 89,45 0,28 (I) 205-21 1
25 402,25 89,72 0,32 (I) 236-244
26 373,8 80,47 0,37 (1) 232-240
27 388,77 14,44 0,35 (1) 198-225
Bsp. Ausbeute
Struktur MG LaufFp. (°C)
Nr. (% d.Th.) mittel
28 378,22 48,65 0,4 (I) 236-239
29 416,28 85,72 0,4 (I) 226-240
30 375,79 89,65 0,37 (I) 202-225
31 422,67 85,37 0,37 (I) 219-228
Bsp. Ausbeute
Struktur MG LaufFp. (°C)
Nr. (% d.Th.) mittel
32 457,11 35 0,35(1) 229-238
33 416,28 37,56 0,37(1) 204-219
34 367,41 52,94 0,36(1) 196-200
35 412,66 85,5 0,37(1) 235-253
Bsp.- Ausbeute
Struktur MG LaufFp. (°C)
Nr. (% d.Th.) mittel
36 367,39 93,89 0,35 (I) 237-243
37 406,27 31 ,4 0,5 (I) 204-207
38 402,25 87,01 0,37 (1) 185-196
39 389,32 81,89 0,37 (1) 230-233
Rf /
Bsp. Ausbeute
Struktur MG LaufFp. (°C)
Nr. (% d.Th.) mittel
40 385,45 61 ,75 0,25 (I) 252-257
41 392,24 89,23 0,42 (I) 238-249
42 378,22 95,43 0,37 (1) 240-249
Bsp. Ausbeute
Struktur MG LaufFp. (°C)
Nr. (% d.Th.) mittel
43 391 ,35 8,2 0,37 (1) 194-205
44 392,24 8, 16 0,42 (I) 223-234
45 467,12 98,68 0,42 (I) 223-225
46 353,38 56,75 0,45 (I) 198-200
Bsp, Ausbeute
Struktur MG LaufFp. (°C)
Nr. (% d.Th.) mittel
47 471 ,14 4,25 0,42 (I) 237-248
48 426,69 93,96 0,4 (1) >365
49 362,39 63,09 0,375 (I) 210-235
50 41 1,77 83 0,425 (I) 236-240
Bsp, Ausbeute
Struktur MG LaufFp. (°C)
Nr. (% d.Th.) mittel
51 450,72 34,61 0,475 (I) 226-230
52 392,24 48,05 0,47 (I) 222-239
53 369,38 7,6 0,37 (1) 201-213
54 429,76 89,09 0,32 (I) 216-232
Bsp. Ausbeute
Struktur MG LaufFp- (°C)
Nr. (% d.Th.) mittel
55 457,1 99,97 0,35 (I) 220-228
56 495, 17 66,37 0,35 (1) 230-240
57 436,7 64,26 0,32 (I) 225-246
58 316,36 60,06 0,45 (II) 230-232
Rf/
Bsp, Ausbeute
Struktur MG LaufFp. (°C) Nr. (% d.Th.) mittel
59 351 ,41 5,71 0,35 (1) 170-180
60 393,49 1,16 0,5 (I) 188-194
435,57 8,28 0,42 (I) 170-175
Bsp, Ausbeute
Struktur MG LaufFp. (°Q
Nr. (% d.Th.) mittel
62 407,35 98,2 0,37 (1) 173-177
63 296,29 40,5 0,37 (I) 300-303
64 327,32 7,01 0, 16 (IV) 160- 180
65 290,32 65,44 0,5 (II) 250-253
Claims
Patentansprüche
1. 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)-amide der allgemeinen Formel (I)
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)- Alkyl oder für (CrC6)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C, - C6)-Alkyl, insbesondere für (C1-C4)-Alkyl, stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C, - C6)-Alkyl, insbesondere für (C,-C4)- Alkyl, steht,
R4 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht oder für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy und (C,-C6)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
oder
R4 für (C,-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch (C6-Cl0)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Halogen, Nitro, Tri- fluormethyl, Cyano, Carboxyl, (C,-C6)-Alkyl, Hydroxy, Trifluormeth- oxy, (C,-C6)-Alkylthio, (C,-C6)-Alkoxy und (C,-C6)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R° steht
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C-,-C8)-Cycloalkyl.
(C,-C6)-Alkyl oder (C5-C,0)-Aryl bedeuten, wobei diese Reste ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sein können,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, dass R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R!, A. D, E, G und R1 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C,-C4)-Alkyl oder für (C,-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C,-C3)-Alkyl steht,
R4 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl steht oder für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl,
Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyrryl steht, die gegebenenfalls bis zu 3- fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, (C,-C4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy und
Hydroxy substituiert sein können,
oder
R für (C,-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Thiomethyl, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C,-C4)-Alkoxy und (C,-C4)-Alkyl substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclohexyl oder (CrC4)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, dass R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R', A, D, E, G und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
3. 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide der allgemeinen Formel (I) gemäß
Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R' und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Cyclohexyl steht oder für Phenyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom und (Cr O,)-Alkyl substituiert sein können,
oder
R4 für (C,-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano,
Thiomethyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C,-C,)-Alkyl und (C,-C,)-Alkoxy substituiert sind,
oder
R für einen Rest der Formel -NR R steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclohexyl oder
(C,-C,)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, dass R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R1, A, D, E, G und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
4. 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide der allgemeinen Formel (I) gemäß
Anspruch 1
in welcher
A, D, E, G, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten,
R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und
R4 für die Reste der Formeln
oder
R4 für die Reste der Formeln
steht, wenn R1 = Methyl,
und deren Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amiden gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R4-CO-L (III),
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt,
oder
[B] im Fall, dass der Rest R1 nicht für Wasserstoff steht, zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
A, D, E, G und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einemAlkylierungsmittel der allgemeinen Formel (V)
R'-X (V),
in welcher
R' die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für Halogen, vorzugsweise für Jod, steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, anschließend mit übliche, dem Fachmann geläufigen Methoden zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) reduziert und abschließend wie unter [A] beschrieben mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umsetzt.
6. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amid gemäß Ansprüchen 1 bis 4 sowie einen oder mehrere pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
7. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
8. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 oder 8 zur Behandlung von Frühgeborenen- Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
9. Arzneimittel oder pharmzeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
10. Verwendung von 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)-amiden der allgemeinen Formel (I)
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)- Alkyl oder für (C,-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C,-C6)- Alkyl, insbesondere für (CrC4)-Alkyl, stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C,-C6)-Alkyl, insbesondere für (C,-C4)- Alkyl, steht,
R4 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht oder für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carb- oxy, (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy und (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 für (C,-C8)- Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, (C,-C6)-Alkyl, Hydroxy, Trifluor- methoxy, (C,-C6)-Alkylthio, (C,-C6)-Alkoxy und (C,-C6)-Alkoxycarb- onyl substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
woπn
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl, (CrC6)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei diese Reste ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammenset- zungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
11. Verwendung von 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amiden der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10,
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C,-C4)- Alkyl oder für (CrC4)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C,-C3)-Alkyl steht,
R4 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl steht oder
für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyrryl steht, die gegebenenfalls bis zu 3- fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, (C,-C4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein können,
oder
R4 für (C,-C6)- Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Thiomethyl, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C,-C4)-Alkoxy und (C,-C4)-Alkyl substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclohexyl oder (C,-C4)-Alkyl bedeuten,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
12. Verwendung von 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amiden der allgemeinen
Formel (I) gemäß Anspruch 10,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Cyclohexyl steht oder für Phenyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom und (C,-C3)- Alkyl substituiert sein können,
oder
R4 für (C,-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Thiomethyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifiuormethoxy, (C,-C3)-Alkyl und (C,-C3)-Alkoxy substituiert sind,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclohexyl oder (C,-C3)-Alkyl bedeuten,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
13. Verwendung von 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amiden der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 10 bis 12,
in welcher
A, D, E, G, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten,
R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und
R4 für die Reste der Formeln
steht, wenn R1 = H,
oder
R4 für die Reste der Formeln
steht, wenn R = Methyl.
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzun- gen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 13 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei
HIV-Patienten.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 13 zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
16. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
17. Verwendung nach Anspruch 16 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
18. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
19. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bisr 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Erythropoetin-Sensitizer peroral appliziert werden.
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