CN111212647B - 二氢噁二嗪酮 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通式(I)的二氢噁二嗪酮化合物：其中R1、R2、R3，和R4如本文中所限定，制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合和所述化合物作为唯一药物或者与其它活性成分组合用于制造药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或者预防疾病，具体为过度增殖性疾病。

Description

二氢噁二嗪酮
本发明提供如本文中描述和限定的二氢噁二嗪酮通式(I)化合物、制备所 述化合物的方法、药物组合物和所述化合物用于治疗或者预防疾病，具体为 过度增殖性疾病的用途。
背景技术
美国每年有超过550,000人、全世界每年有超过800万人死于癌症。已 经证明包括小分子，影响特异组织生长需求的分子，以及免疫调节剂在内的 新药物有益于其癌症具有独特基因组突变或其他特征的患者亚组。不幸的 是，许多癌症患者仍然没有有效的治疗选择。
一种鉴定新的抗癌剂的方法是通过表型筛选来发现在癌细胞系之间显 示出高选择性的新的小分子，然后通过预言性化学基因组学来鉴定与药物反 应相关的细胞特征。在20世纪90年代，Weinstein及其同事证明了化合物 的细胞毒性性质可用于鉴定细胞特征，例如与药物敏感性相关的基因表达性 质和DNA拷贝数。近年来，随着大组细胞系的自动化高通量化学敏感性测 试以及细胞系的全面基因组和表型表征，鉴定癌细胞系的特征(介导其对小 分子的应答)的能力显著增加。小分子敏感性的表型观察可以与表达模式或体细胞改变相关联，例如在曲妥珠单抗敏感的HER2扩增乳腺癌或厄洛替尼 敏感的EGFR突变型肺癌的情况中。
表型筛选识别出文献中已知的一些化合物为可用于治疗某些癌症的 PDE3抑制剂。PDE3A和/或PDE3B和Schlafen 12(SLFN12)多核苷酸或多肽 的共表达通常是使细胞敏感的必需条件。已发现引起药物敏感性的PDE3A/B 抑制剂可稳定PDE3A或PDE3B与SLFN12之间复合物的形成。不引起细胞敏感性的PDE3A/B抑制剂通常不能稳定PDE3A-或PDE3B-SLFN12复合物。
数种PDE-3抑制剂(如米力农，西洛他唑和左西孟旦)已被批准用于心血 管适应症或血小板增多症(阿那格雷)的临床治疗，但不用于癌症适应症的临 床治疗。PDE抑制剂的最新质量评价(Nature Reviews Drug Discovery 13，290-314，(2014))几乎没有提到癌症。从WO 2014/164704、WO2017/027854， 和WO2017/134231，一些PDE3抑制剂是已知的。
特别是当短期和/或长期使用PDE3抑制剂，例如在癌症患者中，和需要 合适的治疗窗口时，PDE-3抑制剂的心脏作用方式介导的有害作用 (Movsesian&Kukreja,S.H.Francis et al.(eds.),Phosphodiesterases as Drug Targets,Handbook ofExperimental Pharmacology 204,2011；p 237ff)可能会限 制其治疗用途。
一些二氢噁二嗪酮是已知的，然而，现有技术没有描述如本文所述和定 义的本发明通式(I)的二氢噁二嗪酮化合物。
发明内容
现已发现，并且这至少部分构成了本发明的一个基础，本发明的化合物 具有令人惊讶的和有利的性质。
具体地，令人惊讶地发现本发明的化合物抑制肿瘤细胞的增殖，IC50值<100nM，例如，在HeLa细胞中。另外，所述化合物需要更高的浓度来抑制 PDE3A和/或PDE3B，其中酶促PDE3A和/或PDE3B抑制的IC50值可能比肿瘤 细胞增殖的IC50值高2.5倍以上。不希望受到理论的束缚，抑制性质的这种区 别可能与PDE3A-SLFN12复合物的诱导和/或体外或体内的改善的药代动力学参数和/或改善的理化性质和/或改善的安全药理性质有关。具有这些有利的性质，因此本文所述的化合物可以用于治疗或预防过度增殖性疾病，例如 癌症疾病。
本发明提供调节PDE3A和/或PDE3B-SLFN12复合物形成的通式(I)的化 合物、其制备方法、药物组合物及其用途，以及疾病的治疗或预防方法，特 别是过度增殖性疾病，尤其是癌症疾病的治疗或预防方法。本文阐述了本教 导的这些和其他特征。
根据第一方面，本发明提供了通式(I)化合物:
其中
R1选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3- 卤代烷氧基基团；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选 自羟基、C1-C4-烷氧基，和3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C3-C9-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C9-环烯基，其任选取代有羟基，
3-至9-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下的杂 原子：-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2，和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选进一步包含选自以下的桥连基团：-O-、 -NR9-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NR9-CH2-，和 -CH2-NR9-；
以及所述杂环烷基任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取 代基独立地选自
卤素原子；
氧代(＝O)基团；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基基团；
C1-C3-卤代烷基；
C1-C3-烷氧基基团；
C1-C3-卤代烷氧基；
C(O)NR5R6基团和
NR5R6基团,
5-至9-元的杂环烷基，其为部分不饱和的且任选取代有一个、两个或者三 个取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基、 -C(O)R5R6基团和卤素原子,
芳基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡 啶-4-基；
和NR7R8基团；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基；
R5/R6独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、-C1-C5-亚烷基-O-C1-C5-烷基、-C1-C5- 亚烷基-S-C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基，和C3-C5-杂环烷基；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，
其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选 自
卤素原子、氰基、羟基、C(O)NR5R6基团、NR5R6基团,
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基且所述取代基独立 地选自C1-C3-烷基、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3-羟基烷基 基团；
3-至7-元的杂环烷基，其本身任选取代有C1-C3-烷基或者氧代(＝O) 基团；
杂芳基，其本身任选取代有C1-C3-烷基；
-C1-C5-亚烷基-O-C1-C5-烷基，
-C1-C5-亚烷基-S-C1-C5-烷基，
-C1-C5-亚烷基-NR5-C1-C5-烷基，
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基,
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者其盐， 或者它们的混合物。
通过检测在来源于患者的癌细胞中PDE3A和/或PDE3B和戊巴比妥 12(SLFN12)和/或SLFN12L mRNA、多核苷酸或者多肽的共表达和/或 CREB3L1 mRNA、多核苷酸或者多肽的表达的缺乏或者减少，该化合物适合用于治疗对用磷酸二酯酶3A/B(PDE3A/B)调节剂治疗敏感的癌症患者。
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领 域的技术人员通常理解的含义。以下参考文献为技术人员提供了本发明中使 用的许多术语的一般定义：Singleton等人,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nded.1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed.,1988)；The Glossary of Genetics,5th Ed.,R.Rieger等人(eds.),Springer Verlag(1991)；和Hale&Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。除非另有说明，本文使用的下列术语具有下文 给出的含义。
绘制的结构包括所有围绕键的允许旋转。
术语”取代的”是指在指定原子或基团上的一个或者多个氢被来自指出 的基团的选择所替代，条件是不超出所指定原子在现状下的正常化合价。取 代基和/或变量的组合是允许的。
术语”任选取代的”是指取代基的数目可以等于或不同于零。除非另有说 明，任选取代的基团可以被多个任选的取代基取代，这可以通过在任何可用 的碳或氮原子上用非氢取代基取代氢原子来安置。通常，当存在时，任选的 取代基的数量可以是1、2、3，具体是1或2。
如本文所用，术语”一个或多个”，例如在本发明的通式(I)的化合物的取 代基的定义中，表示”1、2、3、4或5，具体是1、2、3或4，更具体是1、 2或3，甚至更具体是1或2”。
如本文所用，氧代取代基表示氧原子，其通过双键与碳原子或硫原子键 合。
术语”环取代基”是指与芳族或非香族环连接的取代基，其替换环上的可 用氢。
如果复合取代基由多于一个部分组成，例如，(C1-C4-烷基)-O-(C1-C4-烷 基)-，那么在这种复合取代基的开始或末端的连字符表示所述复合取代基与 分子其余部分的连接点。如果复合取代基被取代，那么所述取代基可以结合在复合取代基的任何合适的碳原子上。
如果包含碳原子和任选的一个或多个杂原子(例如氮，氧或硫原子)的环 被取代基取代，则所述取代基可以在所述环的任何合适位置处结合、与合适 的碳原子和/或合适的杂原子结合。
当在说明书中使用时，术语”包含”包括”由...组成”。
如果在本文中，任何术语被称为”如本文所述”，则意味着它可以在本文 中的任何地方提及。
本文中提到的术语具有以下含义：
术语”卤素原子”是指氟、氯、溴或者碘原子，具体为氟、氯或者溴原子。
术语”C1-C6-烷基”是指具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的直链的或 者支链的，饱和的，单价烃基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙 基丙基、1,2-二甲基丙基、新-戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、 2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁 基或者1,3-二甲基丁基，或其异构体。具体地，所述基团具有1、2、3或者 4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁 基、异丁基，或者叔丁基，更具体为1、2或者3个碳原子(“C1-C3-烷基”)， 例如，甲基、乙基、正丙基或者异丙基。
术语”亚烷基”衍生自术语”烷基”，是作为通过在术语”烷基”上加”亚”而 命名的二价成分，例如，”甲基”变为”亚甲基”，意指”-CH2-”成分，其中支化 成分的开放键位于最长链的各个末端。
术语”C1-C6-卤代烷基”是指直链的或者支链的，饱和的，单价烃基，其 中术语”C1-C6-烷基”如前文所限定，以及其中氢原子中的一个或者多个被相 同的或者不同的卤素原子替代。具体地，所述卤素原子为氟原子。所述C1-C6- 卤代烷基为，例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙 基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或者1,3-二氟丙-2-基，更具体为三氟甲基或者三氟甲基。
术语”C1-C6-烷氧基”是指具有式(C1-C6-烷基)-O-的直链的或者支链的， 饱和的，单价基团，其中术语”C1-C6-烷基”如前文所限定，例如，甲氧基、 乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、异丁氧基、叔-丁 氧基、戊基氧基、异戊基氧基或者正-己基氧基，或其异构体。
术语”C1-C6-卤代烷氧基”是指如前文所限定的直链的或者支链的，饱和 的，单价C1-C6-烷氧基，其中氢原子中的一个或者多个被相同的或者不同的 卤素原子替代。具体地，所述卤素原子为氟原子。所述C1-C6-卤代烷氧基为， 例如，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或者五氟乙 氧基。
术语”C2-C6-烯基”是指直链的或者支链的，单价烃基，其含有一个或者 两个双键，和其具有2、3、4、5或者6个碳原子，具体为2或者4个碳原 子(“C2-C4-烯基”)，应理解的是，在其中所述烯基含有超过一个双键的情况下， 所述双键可彼此分离，或者彼此共轭。所述烯基为，例如，乙烯基(或者” 乙烯基”)、丙-2-烯-1-基(或者”烯丙基”)、丙-1-烯-1-基、丁-3-烯基、丁-2-烯 基、丁-1-烯基、戊-4-烯基、戊-3-烯基、戊-2-烯基、戊-1-烯基、己-5-烯基、己-4-烯基、己-3-烯基、己-2-烯基、己-1-烯基、丙-1-烯-2-基(或者”异丙烯 基”)、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、1-甲基丙-1-烯 基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、 2-甲基丁-2-烯基、1-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、2-甲基丁-1-烯基、1- 甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1- 异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲 基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、3-甲基戊-3-烯基、2-甲基戊-3-烯基、1-甲基 戊-3-烯基、4-甲基戊-2-烯基、3-甲基戊-2-烯基、2-甲基戊-2-烯基、1-甲基戊 -2-烯基、4-甲基戊-1-烯基、3-甲基戊-1-烯基、2-甲基戊-1-烯基、1-甲基戊-1- 烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、3-乙基丁-2- 烯基、2-乙基丁-2-烯基、1-乙基丁-2-烯基、3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1- 烯基、1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2- 烯基、1-异丙基丙-2-烯基、2-丙基丙-1-烯基、1-丙基丙-1-烯基、2-异丙基丙 -1-烯基、1-异丙基丙-1-烯基、3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基或者己-1,5-二烯基。具体地，所述基团为 乙烯基或者烯丙基、丙烯基-、异丙烯基-、丁烯基-或者异丁烯基。
术语”C2-C6-炔基”是指直链的或者支链的，单价烃基，其含有一个三键， 和其含有2、3、4、5或者6个碳原子，具体为2或者3个碳原子(“C2-C3- 炔基”)。所述C2-C6-炔基为，例如，乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或者” 炔丙基”)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3- 炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、 1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3- 甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1- 甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1- 甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1- 乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2- 二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或者3,3-二甲基丁-1-炔基。具体地，所述炔基为乙炔基、丙-1-炔基或者丙-2-炔基。
术语”C3-C9-环烷基”是指饱和的，单价的，单-或者二环烃环，其含有3、 4、5、6、7或者8个碳原子。所述C3-C8-环烷基为例如，单环的烃环，例如， 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或者环辛基，它也包括稠合-、 桥连-和螺-环烷基环系，例如，二环烃环，例如，二环[4.2.0]辛基、二环[2.2.1] 庚基或者八氢并环戊二烯基以及如下面所限定的螺环烷基体系。
术语”螺环烷基”是指饱和的，单价二环烃基，其中所述两个环共享一个 共同的环碳原子，以及其中所述二环烃基含有5、6、7、8，或者9个碳原 子，所述螺环烷基可经由除了螺碳原子的任何碳原子连接至分子其余部分。 所述螺环烷基为，例如，螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛 基、螺[2.6]壬基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.6]癸基、螺 [4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[4.6]十一基或者螺[5.5]十一基。
术语”C5-C6-环烯基”是指所得的环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基、环 己二烯基
术语”C4-C9-环烯基”是指单价的，单-或者二环烃环，其含有4、5、6、 7、8或者9个碳原子和一个双键。具体地，所述环含有4、5或者6个碳原 子(“C4-C6-环烯基”)。所述C4-C8-环烯基为，例如，单环的烃环，例如，环丁 烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或者环辛烯基，或者桥环体系，例如， 二环烃环，例如，二环[2.2.1]庚-2-烯基或者二环[2.2.2]辛-2-烯基、二环[3.1.0]己-2-烯基。
术语”3-至9-元的杂环烷基”和”3-至6-元的杂环烷基”分别是指总共具有 3、4、5、6、7、8或者9个环原子和3、4、5或者6个环原子的饱和杂环， 其含有一个或者两个相同或者不同的选自N、O，和S的环杂原子，所述杂 环烷基经由任何碳原子或者杂原子连接至分子其余部分。它还包括二环环 系，其为如下面所限定的稠合-或者桥连-或者螺-体系。它还包括潜在具有 NR7R8基团的式(I)化合物，其中N原子属于环，该环是通过R7和R8的连接 形成的，从而形成包括它们所连接的N原子的非芳族环。如本文所用，术 语”杂环烷烃”是指由如本文所定义的杂环烷基和氢原子组成的化合物，其中 所述杂环烷基以其一个化合价键合至该氢原子。
非限制性地，所述杂环烷基可为3-或者4-元环，例如氮杂环丙基、氧 杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基或者硫杂环丁基；或者5元环，例如四 氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、硫杂环戊烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡 唑烷基、1,1-二氧化硫杂环戊烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基或者1,3-噻 唑烷基；或者6元环，例如四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、吗啉基、 二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基或者1,2-噁嗪烷基，或者稠合体系如氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基。
具体地，”4-至6-元的杂环烷基”是指如前文所限定的4-至6-元的杂环烷 基，其含有一个环氮原子或者氧原子或者硫原子，以及如果它含有氮原子， 那么它可任选含有一个选自N、O、S的其它环杂原子。更具体地，”5-或者 6-元的杂环烷基”是指总共具有5或者6个环原子的单环的饱和杂环，其含 有一个环氮原子和任选的一个选自N、O的其它环杂原子。所述杂环烷基经 由任何碳原子或者在适用时经由任何氮原子连接至分子其余部分。二者均可 包括如上所述的二环环系。
术语”部分不饱和的3-至9-元的杂环烷基”是指总共具有5、6、7、8或 者9个环原子的单环的，不饱和的，非芳族杂环，其含有一个或者两个双键 和一个或者两个相同或者不同的选自N、O、S的环杂原子；所述部分不饱 和的杂环烷基可经由任何碳原子或者氮原子(如果存在的话)连接至分子其余 部分。如本文所用，术语”部分不饱和的杂环烷烃”是指由如本文所定义的部 分不饱和的杂环烷基和氢原子组成的化合物，其中所述部分不饱和的杂环烷基以其一个化合价键合至该氢原子。
所述部分不饱和的杂环烷基为，例如，4H-吡喃基、2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、5,6-二氢-2H-吡喃-3-基、四氢吡啶基，例如，1,2,3,6-四氢 吡啶-4-基、二氢吡啶基，例如，1,6-二氢吡啶基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、 2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]二氧杂环戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋 喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基 或者4H-[1,4]噻嗪基。
术语”稠合的杂环烷基”是指分别总共具有6、7、8，或者9个环原子， 或者5、6或者7个环原子的二环的饱和杂环，其中所述两个环共享两个相 邻环原子，所述”稠合的杂环烷基”含有一个或者两个相同或者不同的选自 N、O、S的环杂原子；所述稠合的杂环烷基可经由任何碳原子或者氮原子(如 果存在的话)连接至分子其余部分。
所述稠合的杂环烷基为，例如，3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基、3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基、氮杂二环[3.3.0]辛基、氮杂二环[4.3.0]壬基、二氮杂二环 [4.3.0]壬基、氧氮杂二环[4.3.0]壬基，或者硫氮杂二环[4.3.0]壬基。
术语”桥连的杂环烷基”是指分别总共具有7、8或者9个环原子，或者 7个环原子的二环的饱和杂环，其中所述两个环共享两个不相邻的共同环原 子，所述”桥连的杂环烷基”含有一个或者两个相同或者不同的选自N、O、S 的环杂原子；所述桥连的杂环烷基可经由任何碳原子或者氮原子(如果存在 的话)连接至分子其余部分。所述桥连的杂环烷基为，例如，氮杂二环[2.2.1] 庚基、氧氮杂二环[2.2.1]庚基、硫氮杂二环[2.2.1]庚基、二氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂二环[2.2.2]辛基、二氮杂二环[2.2.2]辛基、氧氮杂二环[2.2.2]辛基、 硫氮杂二环[2.2.2]辛基、氮杂二环[3.2.1]辛基、二氮杂二环[3.2.1]辛基、氧氮 杂二环[3.2.1]辛基、硫氮杂二环[3.2.1]辛基、氮杂二环[3.3.1]壬基、二氮杂二 环[3.3.1]壬基、氧氮杂二环[3.3.1]壬基、硫氮杂二环[3.3.1]壬基、氮杂二环 [4.2.1]壬基、二氮杂二环[4.2.1]壬基、氧氮杂二环[4.2.1]壬基、硫氮杂二环 [4.2.1]壬基。
术语”杂螺环烷基”是指总共具有6、7、8，或者9个环原子的二环的饱 和杂环，其中所述两个环共享一个共同的环碳原子，所述”杂螺环烷基”含有 一个或者两个相同或者不同的选自N、O、S的环杂原子；所述杂螺环烷基 可经由除了螺碳原子的任何碳原子，或者氮原子(如果存在的话)连接至分子 其余部分。所述杂螺环烷基为，例如，氮杂螺[2.3]己基、氮杂螺[3.3]庚基、 氧氮杂螺[3.3]庚基、硫氮杂螺[3.3]庚基、2λ6-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-2,2-二酮、氧杂螺[3.3]庚基、氧氮杂螺[5.3]壬基、氧氮杂螺[4.3]辛基、二氮杂螺[3.3]庚基、硫氮杂螺[3.3]庚基、硫氮杂螺[4.3]辛基，或者其它类似骨架如螺[3.4]-、 螺[4.4]-、螺[2.4]-、螺[2.5]-、螺[2.6]-、螺[3.5]-、螺[3.6]-、螺[4.5]-和螺[4.6]-中的一个。
术语”芳基”是指具有6至20(例如，6至10)个环碳原子的芳族单环、二 环(2个稠合的环)、三环(3个稠合的环)，或者多环(两个或者更多个稠合的环) 烃环系。芳基的非限制性实例包括苯基，或者萘基(例如，1-萘基、2-萘基等)。
术语”杂芳基”是指单价的，单环或者二环芳族环，其具有5、6、8、9 或者10个环原子(“5-至10-元的杂芳基”基团)，具体为5、6、9或者10个环 原子，其含有至少一个环杂原子和任选一个、两个或者三个其它环杂原子， 所述杂原子选自N、O和/或S，且其经由环碳原子或者杂原子键合至分子其 余部分。如本文所用，术语”杂芳烃”是指由如本文所定义的杂芳基和氢原子 组成的化合物，其中所述杂芳基以其一个化合价键合至该氢原子。
所述杂芳基可为5-元的杂芳基，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁 唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、 噻二唑基或者四唑基；或者6-元的杂芳基，例如，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或者三嗪基；或者三环杂芳基，例如，咔唑基、吖啶基或者吩嗪基； 或者9-元的杂芳基，例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异 噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚 基、中氮茚基或者嘌呤基；或者10-元的杂芳基，例如，喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹噁啉基或者蝶啶基。
通常，除非另有说明，杂芳基或杂亚芳基包括其所有可能的异构形式， 例如：相对于与分子其余部分的连接点而言，互变异构体和位置异构体。因 此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3- 基和吡啶-4-基；或者术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
具体地，杂芳基为2H-吡咯-1-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基，其任 选取代有一个或者两个甲基，1,2-噻唑-4-基、1,3-噻唑-5-基、吡啶-3-基、吡 啶-4-基和吡啶-5-基，每一基团任选取代有一个或者两个取代基且每一取代 基独立地选自卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基和NH2基团、1H-吲哚-6- 基、1H-吲唑-6-基，和1H-苯并咪唑-6-基，每一基团任选取代有一个或者两 个取代基且每一取代基独立地选自卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基和NH2基团。
具体地，杂芳基为：
2H-吡咯-1-基，其任选取代有一个或者两个取代基且每一取代基独立地 选自氢原子、氰基和甲基,
1H-吡唑-4-基，其任选取代有一个或者两个甲基,
1H-吡唑-5-基，其任选取代有一个或者两个甲基,
1,2-噻唑-4-基，其任选取代有一个或者两个甲基,
1,3-噻唑-5-基，其任选取代有一个或者两个甲基,
吡啶-3-基，和吡啶-5-基，每一基团任选取代有一个或者两个取代基且 每一取代基独立地选自卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基和NH2基团,
1H-吲哚-6-基、1H-吲唑-6-基，和1H-苯并咪唑-6-基。
更具体地，杂芳基为吡啶基，其任选取代有氨基，或者吡唑基，其任选 取代有二氟甲基或者三氟甲基。
甚至更具体地，杂芳基为
4-吡啶基，其取代有氨基，或者
1H-吡唑-4-基或者1H-吡唑-1-基，其任选取代有二氟甲基或者三氟甲基
在本文中，例如，在”C1-C6-烷基”、”C1-C6-卤代烷基”、”C1-C6-烷氧基” 或者”C1-C6-卤代烷氧基”的定义的背景下使用的术语”C1-C6”是指具有1至6 个有限数目的碳原子，即，1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基。
此外，如本文中所使用，在本文中，例如，在”C3-C8-环烷基”的定义的 背景下使用的术语”C3-C8”是指具有3至8个有限数目的碳原子，即，3、4、 5、6、7或者8个碳原子的环烷基。
当给出值的范围时，所述范围包括所述范围内的每个值和子范围。
例如:
“C1-C6”涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、 C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5， 和C5-C6；
“C2-C6”涵盖C2、C3、C4、C5、C6、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、 C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5，和C5-C6；
“C3-C10”涵盖C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C3-C10、C3-C9、C3-C8、 C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、 C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10；
“C3-C8”涵盖C3、C4、C5、C6、C7、C8、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、 C3-C4、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7和C7-C8；
“C3-C6”涵盖C3、C4、C5、C6、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5，和 C5-C6；
“C4-C8”涵盖C4、C5、C6、C7、C8、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、 C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7和C7-C8；
“C4-C7”涵盖C4、C5、C6、C7、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6和 C6-C7；
“C4-C6”涵盖C4、C5、C6、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C5-C10”涵盖C5、C6、C7、C8、C9、C10、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、 C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10；
“C6-C10”涵盖C6、C7、C8、C9、C10、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、 C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10。
除非特别说明或从上下文中明显看出，否则如本文所用，术语”约”应理 解为在本领域的正常容差范围内，例如在平均值的2个标准偏差内。约可以 理解为在指定值的10％，9％，8％，7％，6％，5％，4％，3％，2％，1％，0.5％， 0.1％，0.05％或0.01％内。除非上下文另有明确说明，否则本文提供的所有 数值均由术语”约”修饰。
“试剂”是指任何小分子化学化合物、抗体、核酸分子，或者多肽，或其 片段。
“改善”是指降低，抑制，减弱，减少，阻止或稳定疾病的发展或进展。
“类似物”是指不相同但具有类似功能或结构特征的分子。例如，多肽类 似物保留相应的天然存在的多肽的生物学活性，同时具有相对于天然存在的 多肽增强类似物功能的某些生物化学修饰。这种生物化学修饰可以提高类似 物的蛋白酶抗性，膜渗透性或半衰期，而不会改变例如配体结合。类似物可 以包含非天然氨基酸。
在本公开中，”包含(comprise)”，”包括”，”含有”和”具有”等可以具有美国专利法中赋予它们的含义，并且可以表示”包括(include)”，”包含”等；”基 本上由......组成(consisting essentially of或consist essentially)”同样具有美国专 利法中所赋予的含义，并且该术语是开放式的，允许存在多于所叙述的含义， 只要所述含义的基本或新颖特征不会因存在多于所引用的而改变，但排除现 有技术实施例。
“检测”是指鉴别待检测分析物的存在，不存在或含量。在具体的实施方 案中，分析物是PDE3A或SLFN12多肽。
“疾病”是指损害或干扰细胞、组织或器官的正常功能的任何病症或疾 病。疾病的例子包括过增殖性障碍、癌症型如腺癌，乳腺癌，宫颈癌，肝癌、 肺癌和黑色素瘤。
“有效量”是指相对于未治疗患者，本文所述的化合物改善疾病症状所需 的量。用于实施用于治疗疾病的本发明的活性化合物的有效量根据给药方 式，受试者的年龄，体重和一般健康状况而变化。最终，主治医师或兽医将 决定适当的剂量和剂量方案。这一数额被称为”有效”量。在其他实施方案中， PDE3A调节剂是式(I)的化合物。
如本文所用，术语”离去基团”是指在化学反应中作为具有结合电子的稳 定物种而被置换的原子或原子团。具体地，这种离去基团选自：卤素，具体 为氟、氯、溴或者碘、(甲基磺酰基)氧基、[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟 丁基)磺酰基]氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-溴苯 基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4- 异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲 基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
“调节剂”是指结合多肽并改变多肽的生物学功能或活性的任何试剂。调 节剂包括但不限于降低或消除多肽的生物学功能或活性的试剂(例如”抑制 剂”)。例如，调节剂可以抑制多肽的催化活性。调节剂包括但不限于增加或 减少多肽与另一种试剂结合的试剂。例如，调节剂可以促进多肽与另一种多 肽结合。
除非特别说明或从上下文中明显看出，否则如本文所用，术语”或”应理 解为包含性的。除非特别声明或从上下文明显看出，否则如本文所使用的， 术语”一”，”一个”和”该”被理解为单数或复数。
当本文使用复数形式的化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等时， 这也意指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。
“稳定化合物”或”稳定结构”是指充分稳固的化合物，能够经得住从反应 混合物中分离至有效纯度，并且可以配制成为有效的治疗剂。
术语”前药”在本文中表示这些化合物本身可以是生物活性的或非活性 的，但在它们在体内的停留时间内转化(例如代谢或水解)成本发明的化合物。 本发明涵盖在生物系统中转化为化合物6或其盐的化合物6及其盐的衍生物 (生物前体或前药)。所述生物系统可以是例如哺乳动物生物体，特别是人类 受试者。生物前体例如通过代谢过程转化为式(I)的化合物或其盐。
式(I)化合物的术语”药学上可接受的盐”包括衍生自药学上可接受的无 机和有机的酸和碱的那些。例如，参见S.M.Berge等人的”Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
如本文所用，术语”药学上可接受的盐”是指通过将药学上可接受的酸或 者碱添加至本文中公开的化合物而形成的盐。
如本文所用，短语”药学上可接受的”是指从毒理学的观点来看可接受用 于药物应用并且不会与活性成分不利地相互作用的物质。
除非特别说明或从上下文可以明显看出，否则如本文所用，如果提供范 围，则总是意图包括上限和下限。本文提供的范围应理解为该范围内所有值 的简写。例如，例如，1到50的范围应理解为包括1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、 25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、 42、43、44、45、46、47、48、49，或者50中的任何数字、数字的组合， 或者子范围。
“参考”是指标准或对照条件。
在本文的变量的任何定义中列出的化学基团列表包括该变量作为任何单 个基团或所列基团组合的定义。本文针对变量或方面的实施例的叙述包括作 为任何单个实施例的实施例或与任何其它实施例或其部分的组合。
具体实施方式
作为第一方面，本发明提供了式(I)化合物，
其中
R1选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3- 卤代烷氧基基团；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选 自羟基、C1-C4-烷氧基，和3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C3-C9-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C9-环烯基，其任选取代有羟基
3-至9-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下的杂 原子：-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2，和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选进一步包含选自以下的桥连基团：-O-、 -NR9-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NR9-CH2-，和 -CH2-NR9-；
以及所述杂环烷基任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取 代基独立地选自
卤素原子；
氧代(＝O)基团；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
C1-C3-卤代烷基；
C1-C3-烷氧基基团；
C1-C3-卤代烷氧基；
C(O)NR5R6基团和
NR5R6基团,
5-至9-元的杂环烷基，其为部分不饱和的且任选取代有一个、两个或者三 个取代基且每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基、 -C(O)R5R6基团和卤素原子,
芳基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡 啶-4-基；
和NR7R8基团；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基基团；
R5/R6独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、-C1-C5-亚烷基-O-C1-C5-烷基、-C1-C5- 亚烷基-S-C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基，和C3-C5-杂环烷基；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，
其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选 自
卤素原子、氰基、羟基、C(O)NR5R6基团、NR5R6基团,
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基和所述取代基独立 地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3-羟基 烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其本身任选取代有C1-C3-烷基或者氧代(＝O) 基团
杂芳基，其本身任选取代有C1-C3-烷基；
-C1-C5-亚烷基-O-C1-C5-烷基，
-C1-C5-亚烷基-S-C1-C5-烷基，
-C1-C5-亚烷基-NR5-C1-C5-烷基，
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基,
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
本发明进一步至少部分基于以下发现：式(I)的化合物是PDE3A-或 PDE3B-SLFN12复合调节剂
因此，在又一实施方案中，本发明进一步提供了选择患有应答于 PDE3A-或者PDE3B-SLFN12复合调节剂尤其是式(I)化合物的癌症的受试者 的方法，其中所述选择方法涉及检测来源于该受试者的癌细胞中的PDE3A 和/或PDE3B和戊巴比妥12(SLFN12)多肽或者多核苷酸的共表达。
在又一实施方案中，本发明提供了确定CREB3L1或SLFN12多核苷酸 或多肽的表达在已获得对PDE3A-和/或PDE3B-SLFN12复合调节剂抗性的 癌细胞中减少或不可检测的方法，以防止用式(I)化合物的治疗无效。
因此，本发明提供了包括以下步骤的方法：
-基于在包含癌细胞的受试者生物样品中PDE3A和/或PDE3B和 SLFN12表达的水平，识别患有恶性肿瘤的受试者，所述恶性肿瘤可能应答 于PDE3A-和/或PDE3B-SLF12复合调节剂治疗，尤其是用式(I)化合物治疗，
-给药有效量的式(I)化合物。
在具体实施方案中，本发明提供了包括以下步骤的方法：
-基于相对于参考CREB3L1或SLFN12表达水平的丧失或降低，识别 患有恶性肿瘤的受试者，所述恶性肿瘤对PDE3A-和/或PDE3B-SLF12复合 调节剂治疗，尤其是对式(I)化合物的治疗具有抗性，和
-随后将它们从预期的式(I)化合物治疗方案中排除。
化合物形式和盐
式(I)化合物可以游离形式存在，例如作为游离碱，或游离酸，或两性离 子，或可以以盐形式存在。所述盐可以是药学通常使用的任何盐，无论是有 机还是无机加成盐，具体是任何药学上可接受的有机或无机加成盐，或者是用于，例如分离或纯化本发明化合物的盐。
例如，盐可以在阴离子和本文所述化合物上的带正电荷的取代基(例如 氨基)之间形成。合适的阴离子包括氯，溴，碘，硫酸根，硝酸根，磷酸根， 柠檬酸根，甲磺酸根，三氟乙酸根和乙酸根。同样，在阳离子和本文所述的 化合物上的带负电的取代基(例如羧酸根)之间也可以形成盐。合适的阳离子 包括钠离子，钾离子，镁离子，钙离子和铵阳离子如四甲基铵离子。前药的 实例包括羧酸基团的C1-6烷基酯，其在给药于受试者后能够提供活性化合 物。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐可以是，例如，链或环中携带 氮原子的本发明化合物(例如，在其为足够碱性时)的酸加成盐，例如与无机 酸或”矿物酸”形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、 氨基磺酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐或硝酸盐，或与有机酸形成的酸加成盐，例 如甲酸盐、乙酸盐、乙酰乙酸盐、丙酮酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、 己酸盐、庚酸盐、十一烷酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、2-(4-羟基 苯甲酰基)-苯甲酸盐、樟脑酸盐、肉桂酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、3- 羟基-2-萘酸盐、烟酸盐、双羟萘酸盐、果胶质酸盐、3-苯基丙酸盐、新戊酸 盐、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、三氟甲磺酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、萘二磺酸盐、樟脑 磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥 珀酸盐、苹果酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、马来酸盐、富马酸盐、D-葡糖酸 盐、扁桃酸盐、抗坏血酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、天冬氨酸盐、磺基水杨酸盐或硫氰酸盐。
适合的酸盐的其它实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、 苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸 盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖 庚酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘 酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺 酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、 磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒 石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。其它酸如草酸虽然本身不是药 学上可接受的，但可用于制备可用作获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。
此外，式(I)化合物(其为足够酸性的)的其它合适的药学上可接受的盐是 碱金属盐例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙、镁或锶盐，或铝盐或锌盐，或 衍生自氨或来自具有1-20个碳原子的有机伯、仲或叔胺的铵盐，例如来自 以下的铵盐：乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙基胺，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己胺，二甲基氨基乙醇，二乙基氨基乙醇，三(羟基甲 基)氨基甲烷，普鲁卡因，二苄胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，1,2-乙二 胺，N-甲基哌啶，N-甲基-葡萄糖胺，N,N-二甲基-葡萄糖胺，N-乙基-葡萄糖 胺，1,6-己二胺，葡萄糖胺，肌氨酸，丝氨醇，2-氨基-1,3-丙二醇，3-氨基-1,2- 丙二醇，4-氨基-1,2,3-丁三醇，或与具有1-20个碳原子的季铵离子形成的盐， 如来自以下的盐：四甲基铵，四乙基铵，四(正-丙基)铵，四(正丁基)铵，N- 苄基-N,N,N-三甲基铵，胆碱或苯甲烃铵(benzalkonium)。
在某些实施方案中，衍生自适当碱的盐包括碱金属(例如钠)，碱土金属 (例如镁)，铵和N-(烷基)4 +盐。本发明还包括本文公开的化合物的任何碱性 含氮基团的季铵化。水或油溶性或分散性产品可以通过这种季铵化获得。本 文任何通式化合物的盐形式可以是羧基的氨基酸盐(例如L-精氨酸，-赖氨 酸，-组氨酸盐)。
适合的盐的名单可参见以下文献：Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418；Journal ofPharmaceutical Science,66,2(1977)；和”Pharmaceutical Salts：Properties,Selection，and Use A Handbook；Wermuth,C.G.and Stahl,P.H.(eds.)Verlag HelveticaChimica Acta,Zurich,2002[ISBN 3-906390-26-8]，将其中的每个文 献的全部内容通过引用并入本文中。
本领域技术人员将会进一步认识到，请求保护的化合物的酸加成盐，可 以通过许多已知的方法中的任何方法，通过所述化合物与合适的无机或有机 酸的反应来制备。或者，通过各种已知的方法，通过本发明的化合物与合适 的碱的反应，制备本发明酸性化合物的碱金属或碱土金属盐。
本发明包括所有可能的本发明化合物的盐，作为单一盐，或所有盐的任 何比例的任何混合物。
化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化 合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质方面不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解性，但是对于本发明目的而言，在其他方面盐等同于 化合物的母体形式。
在本文中，具体是在实验部分中，对于合成中间体和本发明的实施例， 当提及化合物与相应的碱或酸形成盐形式时(通过各自的制备和/或纯化方法 获得)，所述盐形式的精确化学计量组成，在大多数情况下是未知的。
除非另有说明，否则化学名称或与盐有关的结构式的后缀，例如”盐酸 盐”，”三氟乙酸盐”，”钠盐”或”xHCl”，”xCF3COOH”，”xNa+”，表示盐形式， 未指定其盐形式的化学计量。
这类似地适用于其中通过所述制备和/或纯化方法获得的合成中间体或 其实施例化合物或其盐作为溶剂化物，例如水合物的情况，其具有(如果定 义了)未知的化学计量组成。
除了盐形式之外，本发明提供了呈前药形式的化合物。本文所述化合物 的前药是那些在生理条件下经历化学变化以提供本发明化合物的化合物。另 外，前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转化成本发明的化合 物。例如，当将前药放入具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，可 以将前药缓慢转化为本发明的化合物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易给药。例如，他们可能比母体药物更具口服 生物利用度。前药在药物组合物中的溶解度也可以相对于母体药物提高。本 领域已知各种各样的前药衍生物，例如那些依赖于前药的水解裂解或氧化活 化的衍生物。前药的一个非限制性例子是本发明化合物，其以酯(“前药”)的形式给药，但随后代谢水解为羧酸即活性实体。另外的例子包括本发明化合 物的肽基衍生物。
本发明化合物可以以水合物或溶剂化物形式存在，其中本发明化合物含 有极性溶剂，尤其是例如水、甲醇或乙醇，作为化合物的晶格的结构要素。 极性溶剂尤其是水的量，可以以化学计量或非化学计量的比例存在。在化学 计量的溶剂化物，例如水合物的情况下，可以分别是半-(hemi-)、(半-)(semi-)、 一-、倍半-、二-、三-、四-、五-溶剂化物或水合物等等。本发明包括所有这 种水合物或溶剂化物。
本发明还包括化合物的各种水合物和溶剂化物形式。
本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子处含有非天然 比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素例如氚(3H)，碘-125(125I)或碳-14(14C)放射性标记化合物。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否是 放射性的，均旨在包括在本发明的范围内。特别是含氘的式(I)化合物。
式(Ia)示出了位置D1、D2、D3和D4，其中任何氢原子均可被氘原子交换。 另外，在残基R1-R4中，如果这些残基含有可用于化学反应的杂原子-H或碳 -H键，则这种交换是可能的。使用本领域普通技术人员已知的方法，氢原 子可以被氘原子替代，以得到杂原子-D或碳-D键。R1、R2，或者R4本身中 的任何一个也可以是氘而不是氢。
因此，本发明的一个方面为以下化合物：其中R1、R2，或者R4中的任 一个独立地为氘和/或式(I)中所示的氢原子中的任一个被氘原子替代，和/或 R1、R2、R3或者R4中的任一个在化学可及位置或同时氘代的位置的任何组 合上带有氘原子。
术语化合物或试剂的”同位素变体”定义为表现出构成这种化合物的一 个或多个同位素的非天然比例的化合物。术语”通式(I)化合物的同位素变体” 定义为通式(I)化合物，其表现出构成这种化合物的一种或多种同位素的非天 然比例。表达”非天然比例”是指这种同位素的比例高于其天然丰度。在该背 景下应用的同位素的天然丰度描述于”Isotopic Compositions of the Elements1997”,Pure Appl.Chem.,70(1),217-235,1998。这种同位素的实例包括氢，碳， 氮，氧，磷，硫，氟，氯，溴和碘的稳定和放射性同位素，例如分别是2H(氘)，3H(氚)，11C，13C，14C，15N，17O，18O，32P，33P，33S，34S，35S，36S，18F，36Cl，82Br，123I，124I，125I，129I和131I。
关于本文所述疾病的治疗和/或预防，通式(I)的化合物的同位素变体 可含有氘(“含氘的通式(I)的化合物”)。其中掺入了一种或多种放射性同位素 如3H或14C的通式(I)的化合物的同位素变体是有用的，例如在药物和/或底 物组织分布研究中。这些同位素特别优选，因为它们易于掺入和检测。正电 子发射同位素如18F或11C可以掺入通式(I)的化合物中。通式(I)的化合物的这些同位素变体可用于体内成像应用。含氘和含13C的通式(I)的化合物可用 于临床前或临床研究背景中的质谱分析。
通式(I)的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的方 法制备，例如本文的方案和/或实施例中描述的那些，通过将一种试剂取代 为所述试剂的同位素变体，优选用于含氘试剂。取决于所需的氘化位点，在某些情况下，来自D2O的氘可以直接掺入化合物中或掺入可用于合成这些 化合物的试剂中。氘气也是将氘掺入分子中的有用试剂。烯烃键和炔键的催 化氘化是氘的掺入的直接途径。在氘气存在下的金属催化剂(即Pd，Pt和Rh) 可用于在含有烃的官能团中直接用氢交换氘。各种氘代试剂和合成构建块可从诸如以下的公司商购获得：C/D/N Isotopes,Quebec,Canada；Cambridge IsotopeLaboratories Inc.,Andover,MA,USA；和CombiPhos Catalysts,Inc., Princeton,NJ,USA。
术语”通式(I)的含氘化合物”定义为通式(I)的化合物，其中一个或多个 氢原子被一个或多个氘原子取代以及其中在通式(I)化合物的每个氘代位置 处的氘的丰度高于氘的天然丰度(约为0.015％)。具体地，在通式(I)的含氘化 合物中，在通式(I)化合物每个氘代位置的氘的丰度高于10％，20％，30％， 40％，50％，60％，70％或80％，优选地高于90％，95％，96％或97％， 甚至更优选地在所述位置处高于98％或99％。可以理解，每个氘代位置的 氘丰度与其他氘代位置的氘丰度无关。
将一个或多个氘原子选择性地掺入通式(I)的化合物中可以改变分子的 物理化学性质(例如酸性[C.L.Perrin，等人，J.Am.Chem.Soc.,2007,129, 4490]，碱性[C.L.Perrin等人，J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9641]，亲脂性 [B.Testa等人，Int.J.Pharm.,1984,19(3),271])和/或代谢特征，以及可导致 母体化合物与代谢物的比例的变化或形成的代谢物的量。这些变化可能导致 某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。已经报道了代谢率和代谢 转换率的降低，其中代谢物比例改变(A.E.Mutlib等人，Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。对母体药物和代谢物暴露的这些变化对于通式 (I)的含氘化合物的药效学，耐受性和功效可能具有重要的后果。在一些情况 下，氘取代减少或消除不期望的或有毒的代谢物的形成并增强期望的代谢物 的形成(例如奈韦拉平：A.M.Sharma等人，Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410；依非韦伦:A.E.Mutlib等人，Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在其他情况下，氘化的主要作用是降低全身清除率。因此，化合物的生物半衰 期增加。潜在的临床益处包括能够维持类似的全身暴露，峰值水平降低和谷 值水平增加。这可能导致较低的副作用和增强的功效，这取决于特定化合物 的药代动力学/药效学关系。ML-337(C.J.Wenthur等人，J.Med.Chem.,2013,56,5208)和奥当卡普(K.Kassahun等人，WO2012/112363)是这种氘效应的实 例。还报道了其他例子，其中降低的代谢率导致药物暴露增加而不改变全身 清除率(例如罗非昔布：Schneider等人，Arzneim.Forsch./Drug.Res.,2006,56, 295；特拉匹韦:F.Maltais等人，J.Med.Chem.,2009,52,7993)。显示出这种效应的氘代药物可以降低给药要求(例如，降低的给药次数或降低达到所 需的效果的剂量)和/或可以产生降低的代谢物负荷。
通式(I)的化合物可具有多个潜在的代谢攻击位点。为了优化上述对物 理化学性质和代谢特征的影响，可以选择具有一种或多种氘-氢交换的特定 模式的通式(I)的含氘化合物。具体地，通式(I)的含氘化合物的氘原子与碳原 子连接和/或位于通式(I)化合物的那些位置上，所述位置是所述的位点。
在一些方面，式(I)化合物可为异构体。”异构体”是具有相同的分子式 的不同化合物。”立体异构体”是区别仅为原子的空间排列方式的异构体。本 文使用的术语”异构体”包括任何和所有几何异构体和立体异构体。例如，” 异构体”包括落在本发明范围内的几何双键顺式-和反式-异构体，也被称为 E-和Z-异构体；R-和S-对映异构体；非对映异构体，(d)-异构体和(l)-异构体、 其外消旋混合物；及其其它混合物
符号-----表示键，其可为本文中所述的单键或者双键。本文提供由碳- 碳双键周围的取代基的排列或碳环周围的取代基排列而得到的各种几何异 构体及其混合物。碳-碳双键周围的取代基被指定为”Z”或”E”构型，其中根 据IUPAC标准使用术语”Z”和”E”。除非另有说明，具有双键的结构包括E 异构体和Z异构体。
或者，碳-碳双键周围的取代基可被称为”顺式”或”反式”，其中”顺式” 表示取代基在双键的同一侧，”反式”表示取代基在双键的相对侧上。碳环上 的取代基的排列可被称为”顺式”或”反式”。该术语”顺式”表示取代基在环平 面的同一侧，和术语”反式”表示取代基在环平面的相对侧。其中取代基位于环平面的相同侧的化合物和位于相对侧上的化合物的混合物称为”顺式/反 式”。
根据所需的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物任选地包含一 个或多个不对称中心，其为例如具有四个不同取代基的碳原子。一个或多个 不对称碳原子可能以(R)或(S)构型存在，在单个不对称中心的情况下，可导致外消旋混合物，在多个不对称中心的情况下，可导致非对映混合物。适当 时，术语”(±)”用于表示外消旋混合物。在某些情况下，由于围绕给定键(例 如，与指定化合物的两个取代的芳族环邻接的中心键)的受限旋转，也可能 存在不对称性。当化合物是对映体时，每个手性碳处的立体化学可以由(R) 或(S)指定。取决于在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)，可 以将绝对构型未知的拆分的化合物指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物 含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体，非对映异构体和其它立体异构形式，其可根据每个不对称原子处的绝对立体化学定义为(R)-或 (S)-。本发明的化学实体，药物组合物和方法意在包括所有这些可能的异构 体，包括外消旋混合物，光学上基本上纯的形式和中间体混合物。
优选的化合物是产生更理想的生物学活性的化合物。本发明化合物的 分离的，纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋或非对映异构体混 合物也包括在本发明的范围内。这类物质的纯化和分离可以通过本领域已知 的标准技术完成，包括手性高压液相色谱法(HPLC)，手性盐的形成和结晶，或通过不对称合成制备。
根据常规方法拆分外消旋混合物，可以获得光学异构体，例如，使用 光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，或形成共价非对映异构体。合适 的酸的例子是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。利用 本领域技术人员熟知的方法，例如，色谱或分级结晶，基于它们的物理和/ 或化学差异，可以将非对映异构体的混合物分离为它们的单一非对映异构 体。然后，从分离的非对映体的盐中释放出光学活性的酸或碱。分离光学异构体的不同方法包括：在进行或不进行常规衍生化的条件下，使用手性色谱 (例如，使用手性相的HPLC柱)，最好选择使对映异构体的分离最大化的方 法。使用手性相的合适的HPLC柱是市售的，例如Daicel生产的那些，例如， Chiracel OD和Chiracel OJ，还有许多其他的手性HPLC柱，都是通常可选 择的柱。在进行或不进行衍生化的条件下，也使用酶分离。同样地，使用光 学活性的起始原料，通过手性合成，也可以获得本发明的光学活性的化合物。
为了区分彼此类型不同的异构体，参考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem45，11-30，1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其为单一立体异 构体，或者所述立体异构体的任何混合物，例如，任何比率的(R)-或者(S)- 异构体。优选的是显示期望效果的立体异构体。对于其中R4＝甲基的式(I) 化合物，发现呈S-构型的具有所述甲基的化合物确实具有明显更好的药理作 用。
因此，作为本发明的一个方面，对于在R4中烷基的构型，本发明优选 包括以下化合物：其中R4＝C1-C3-烷基，更具体为R4＝甲基，具有如式(Ia)中 所示的S-构型
利用任何合适的本领域的方法，例如，色谱法，尤其是手性色谱法，可 以实现本发明化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或单一非对映 异构体)的分离。
此外，本发明化合物可以互变异构体形式存在。例如，任何含有咪唑并 吡啶部分作为杂芳基基团的本发明化合物可以作为1H互变异构体，或3H 互变异构体，或甚至任何量的两种互变异构体的混合物存在，即：
本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其为单一互变异 构体，或为任何比率的所述互变异构体的任何混合物。
此外，本发明的化合物可以潜在地作为N-氧化物存在，其定义为本发 明化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这样的化学上可能的N- 氧化物。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物， 其为单一多晶型物或为以任何比率的一种以上多晶型物的混合物。
此外，本发明还包括根据本发明的化合物的前药。术语”前药”在本文 中表示这些化合物本身可以是生物活性的或非活性的，但在它们在体内的停 留时间内转化(例如代谢或水解)成本发明的化合物。
因此，本发明包括式(I)化合物的前药。
在另一实施方案中，本发明包括式(I)化合物的立体异构体、互变异构 体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或其混合物。
在另一实施方案中，本发明包括式(I)化合物的立体异构体、互变异构 体、水合物、溶剂化物，或者盐，或其混合物。
在又一实施方案中，本发明包括式(I)化合物的立体异构体、互变异构 体、溶剂化物，或者盐，或其混合物。
在又一实施方案中，本发明包括式(I)化合物的立体异构体、互变异构 体、溶剂化物，或者盐，或其混合物。
在又一实施方案中，本发明包括式(I)化合物的立体异构体、互变异构 体，或者盐，或其混合物。
其它方面和实施方案
根据第一方面的实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3- 卤代烷氧基基团；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有选自以下的取代基：羟基、C1-C4-烷氧基，和 3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C7-环烯基，其任选取代有羟基,
3-至7-元杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O-、 S(O)2，和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自
卤素原子；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基基团；
C1-C3-烷氧基基团；
C(O)NR5R6基团和
NR5R6基团；
包含选自-O-、-S-和-NR9-的杂原子的5-至7-元杂环烷基，其为部分不饱和 的且任选取代有选自以下的取代基：C1-C3-烷基、-C(O)R5R6基团和卤 素原子，
芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选 自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧 基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团，条件 是所述单环杂芳基不为吡啶-4-基；
和NR7R8基团；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基基团；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取 代基独立地选自
卤素原子、氰基、羟基、C(O)NR5R6基团、NR5R6基团,
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基且所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3- 羟基烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下 的杂原子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基， 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基；和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基,
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3-卤代烷 氧基基团；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有选自以下的取代基：羟基、C1-C4-烷氧基，和 3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C7-环烯基，
3-至7-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O- 和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自
卤素原子；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基基团；
C1-C3-烷氧基；和
C(O)NR5R6基团
包含选自-O-和-NR9-的杂原子的5-至7-元杂环烷基，其为部分不饱和的且 任选取代有选自以下的取代基：C1-C3-烷基和卤素原子，
芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选 自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团；
和NR7R8基团，条件是所述单环杂芳基不为吡啶-4-基；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基基团；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取 代基独立地选自
卤素原子、氰基、羟基、NR5R6基团,
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基和所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3- 羟基烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下 的杂原子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基， 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基；和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基，
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3-卤代烷 氧基基团；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有选自以下的取代基：羟基、C1-C4-烷氧基，和 3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C4-C6-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C7-环烯基，
3-至6-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O- 和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自
卤素原子；
氰基基团；
羟基
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基基团；
包含选自-O-和-NR9-的杂原子的5-至6-元杂环烷基，其为部分不饱和的且 任选取代有选自以下的取代基：C1-C3-烷基和卤素原子，
芳基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自卤素 原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团；
和NR7R8基团，条件是所述单环杂芳基不为吡啶-4-基；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基基团；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C6-烷基基团；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取 代基独立地选自
卤素原子、羟基，
C1-C3-烷氧基，
C3-C6-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基且所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团和C1-C3-羟基烷基基团；
4-至6-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下 的杂原子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基， 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基，和
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3- 卤代烷氧基；
R2选自氢原子和卤素原子，
R3选自卤素原子，
C2-C6-烯基,
C3-C6-环烷基
C5-C6-环烯基，
C3-C7-杂环烷基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代 基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基、羟基、NR5R6基团、C1-C3-卤 代烷基和C1-C3-卤代烷氧基，
C5-C7-杂环烷基，其为部分不饱和的以及任选取代有一个、两个或者三个 取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基和卤素 原子,
芳基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基、羟基，和NR5R6基团；
和NR7R8基团,
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基，
R5/R6独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、-C1-C5-亚烷基-O-C1-C5-烷基、-C1-C5- 亚烷基-S-C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基，和C3-C5-杂环烷基,
R7/R8独立地选自氢原子，和C1-C6-烷基、-C1-C5-亚烷基-O-C1-C5-烷基、-C1-C5- 亚烷基-S-C1-C5-烷基、-C1-C5-亚烷基-NR5-C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C5- 杂环烷基,
或者R7和R8一起形成3-、4-、5-、6-或者7元环，其任选含有一个或者两 个选自以下的另外的杂原子：-O-、-S-和-NR9-,
以及其任选取代有一个、两个或者三个选自以下的取代基：卤素原子、 C1-C3-烷基、羟基、氰基、氧代基团(＝O)，和NR5R6基团,
以及如果R7和R8一起形成5-、6-或者7元环，所述环可任选含有选自以 下的桥连基团：-O-、-NR9-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、 -NR9-CH2-；
R9为氢原子或者C1-C3-烷基,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基；
R2选自氢原子，和卤素原子，
R3选自卤素原子，
C2-C4-烯基,
C5-C6-环烯基,
C3-C6-杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立 地选自卤素原子和C1-C3-烷基；
C5-C6-杂环烷基，其为部分不饱和的以及任选取代有一个或者两个取代基 以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基和卤素原子；
芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选 自卤素原子、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和NR5R6基团；
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团；
和NR7R8基团；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基；
R5/R6独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、-C1-C3-亚烷基-O-C1-C3-烷基、-C1-C3- 亚烷基-S-C1-C3-烷基，和C3-C5-杂环烷基,
R7/R8独立地选自氢原子，和C1-C6-烷基、-C1-C3-亚烷基-O-C1-C3-烷基、-C1-C3- 亚烷基-S-C1-C3-烷基、-C1-C3-亚烷基-NR5-C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C5- 杂环烷基，或者R7和R8一起形成3-、4-、5-、6-或者7元环，其任选含 有一个或者两个选自以下的另外的杂原子：-O-、-S-和-NR9-,
以及其任选取代有一个、两个或者三个选自以下的取代基：卤素原子、 C1-C3-烷基、羟基、氰基、氧代基团(＝O)，和NR5R6基团,
R9为氢原子或者C1-C3-烷基,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的第二实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
R2选自氢原子和卤素原子,
R3选自卤素原子，
C2-C4-烯基，
C5-C6-环烯基,
C3-C6-杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立 地选自卤素原子和C1-C3-烷基；
C5-C6-杂环烷基，其为部分不饱和的以及任选取代有氧代基团(＝O)；
苯基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选 自卤素原子、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和NR5R6基团；
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团；
和NR7R8基团；
R4选自氢原子，和甲基；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C3-烷基；和
R7/R8独立地选自氢原子、C3-C5-环烷基，和C1-C6-烷基；
或者R7和R8一起形成4-、5-，或者6元环，其任选含有一个另外的氧原子， 以及其任选取代有一个或者两个选自以下的取代基：卤素原子和C1-C3- 烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的第三实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自CF3、-CH3、-OCF3和氟原子，
R2选自氢原子
R3选自卤素原子，
C2-C4-烯基，
C5-C6-环烯基,
C3-C6-杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立 地选自卤素原子和C1-C3-烷基；
C5-C6-杂环烷基，其为部分不饱和的以及任选取代有氧代基团(＝O)；
苯基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选 自卤素原子、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和NR5R6基团；
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团；
和NR7R8基团；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C3-烷基；和
R7/R8独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
或者R7和R8一起形成4-、5-，或者6元环，其任选含有一个另外的氧原子， 以及其任选取代有一个或者两个选自以下的取代基：卤素原子和C1-C3- 烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的第四实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自CF3、-CH3、-OCF3和氟原子，
R2选自氢原子
R3选自
卤素原子，
丙-1-烯-1-基，其任选取代有甲基，
哌啶-1-基，其任选取代有一个或者两个取代基且每一取代基独立地选自氟 原子和甲基
吗啉-4-基，其任选取代有一个或者两个甲基,
吡咯烷-1-基，其任选取代有一个或者两个卤素原子,
1,2,3,6-四氢吡啶-4-基，其任选取代有甲基,
氮杂环丁烷-1-基，
3,6-二氢-1H-吡喃-4-基，
6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基，其任选取代有一个或者两个取代基且每一取代 基独立地选自氢原子和甲基，
环戊-1-烯-1-基，
苯基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基和每一取代基独立地选自 卤素原子、羟基、甲基、乙基、CF3、CF2H基团、甲氧基、CF3O 基团、NH2基团和NHCH3基团,
2H-吡咯-1-基，其任选取代有一个或者两个取代基且每一取代基独立地选 自氢原子、氰基和甲基,
1H-吡唑-4-基，其任选取代有一个或者两个取代基且每一取代基独立地选 自甲基、乙基或者CF3基团,
1H-吡唑-5-基，其任选取代有甲基,
1,2-噁唑-4-基，其任选取代有一个或者两个甲基,
1,2-噻唑-4-基，其任选取代有甲基,
1,3-噻唑-5-基，其任选取代有甲基,
吡啶-3-基、吡啶-4-基和吡啶-5-基，每一基团任选取代有一个或者两个取 代基且每一取代基独立地选自卤素原子、甲基、CF3基团、甲氧基 和NH2基团,
嘧啶-5-基，其任选取代有甲基,
1H-吲哚-6-基,
1H-吲唑-6-基，其任选取代有甲基，
1H-苯并咪唑-6-基，其任选取代有甲基，
NH(C2H5)基团、NH(C3H7)基团、NH(C4H9)基团、NCH3(C4H9)基团、 NH(C5H11)基团、NH(环戊基)基团、NCH3(环戊基)基团；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基，和C1-C3-卤代烷基；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选 自羟基、C1-C4-烷氧基，和3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基,
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C6-环烯基，其任选取代有羟基
3-至6-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下的杂原 子：-O-和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取 代基独立地选自
卤素原子；
氧代(＝O)基团；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选取代有羟基基团；
5-至7-元的杂环烷基，其为部分不饱和的且任选取代有一个或者两个取代 基以及每一取代基独立地选自C1-C3-烷基和卤素原子，
芳基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡啶-4- 基；
和NR7R8基团；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基基团；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，
其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选 自
卤素原子、氰基，和羟基，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基和所述取代基独立 地选自C1-C3-烷基基团、羟基，和C1-C3-羟基烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其本身任选取代有C1-C3-烷基 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基,
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基，和C1-C3-卤代烷基；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
3-至6-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O- 和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自
卤素原子；
羟基
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
芳基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自卤素 原子、羟基，和C1-C3-卤代烷基,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、C1-C3-卤代烷基和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡 啶-4-基；
和NR7R8基团；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基基团；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C3-烷基基团；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个，三个或者四个取代基以及所述 取代基独立地选自
卤素原子、羟基，
C1-C3-烷氧基，
C3-C5-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基和所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团和C1-C3-羟基烷基基团；
5-至6-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原 子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基， 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基
4-至5-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基，和
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
R1选自CF3和氟原子；
R2为氢原子；
R3选自
芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子和C1-C3-卤代烷基, 单环杂芳基，其取代有选自以下的取代基：C1-C3-卤代烷基和NR5R6基团； 和NR7R8基团；
R4选自氢原子和甲基基团；
R5/R6为氢原子或者甲基基团；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C3-烷基，其任选取代有一个、两个或者四个取代基以及所述取代基独 立地选自
卤素原子、羟基，和甲氧基,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、氟原子、氰基、甲基、OCF3基团、CHF2基团和CF3基团,
R2选自氢原子，或者氟原子；
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有选自以下的取代基：2-羟基、甲氧基和吗啉代基 团；
C2-C6-烯基，其任选取代有甲氧基；
环己基，其任选取代有羟基；
C5-C7-环烯基；
3-6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个独立地选自以下的取代基： 氟原子、-C(O)NH2基团、羟基、甲基、乙基、羟基甲基、氰基，和氨 基；
部分不饱和的5-6-元的杂环烷基，其任选取代有甲基；
苯基，其任选取代有一个、两个或者三个独立地选自以下的取代基：甲基、 乙基、氟原子、氯原子、氨基、羟基、甲氧基、氰基、二氟甲基、三氟 甲基和甲基氨基；
5-元的杂芳基，其任选取代有一个或者两个独立地选自以下的取代基：甲 基、乙基、三氟甲基、二氟甲基，和氰基，
6-元的杂芳基，其任选取代有一个或者两个独立地选自以下的取代基：甲 基、氟原子、氯原子、三氟甲基、氨基，和甲氧基,
二环杂芳基，其任选取代有甲基；
NR7R8基团,
其中R7R8独立地选自氢原子,
C1-C6烷基，其任选取代有一个或者两个独立地选自以下的取代基：氨 基、甲氧基、乙氧基、氰基、羟基、三氟甲基、环丙基、2,2-二甲基环 丙基、1-羟基环丁基、3-羟基环丁基、甲基氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷 基、氧杂环己烷基(oxanyl)、甲基氧杂环己烷基、四氢呋喃基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、甲基-1H-咪唑基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1-甲 基-1H-吡唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基，
任选取代有羟基的C5-C7-环烷基、任选取代有甲基的4-6-元的杂环烷基， R4为氢原子或者甲基
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、氟原子、氰基、CH3基团、OCF3基团、CHF2基团和CF3基 团,
R2选自氢原子(许多实例)，或者氟原子；
R3选自
甲基、丙-2-基、2-甲基丙基、2-羟基丙-2-基、3,3-二甲基丁基、3-甲氧基丙 基，
-CH2-(吗啉-4-基)基团，
丙-1-烯-2-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、3,3-二甲基丁-1-烯-1-基、3-甲氧基丙-1-烯-1-基，
4-羟基环己基，
环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、二环[2.2.1]庚-2-烯-2-基氧杂环己烷-3-基、3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-3-甲酰胺、2-羟基 氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基、2-(羟基甲基)氮杂环丁烷 -1-基、3-氰基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基、2,4-二甲基氮杂环丁烷-1-基、-2λ6- 硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-2,2-二酮基团、3-羟基吡咯烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷 -1-基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基、1-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基、4- 氟哌啶-1-基、4,4-氟哌啶-1-基、4-氰基-哌啶-1-基、4-氟-4-甲基哌啶-1-基、 4-乙基-4-羟基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3-羟基哌啶-1-基、3-氨基羰基哌 啶-1-基、吗啉-4-基、2-甲基吗啉-4-基、2,6-二甲基吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1- 基，
2,5-二氢呋喃-3-基、5,6-二氢-2H-吡喃-3-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、1,2,3,6- 四氢吡啶-4-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基，苯基、2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-氟苯基、2-氨基苯基、2-羟基苯基、2- 甲氧基苯基、2,4-二甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-4-氨基苯基、4-氰基 -2-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2-氟-3-氨基苯基、2,5-二氟苯 基、2,6-二氟苯基、4-氟-6-甲基苯基、(2-二氟甲基)苯基、2-氰基苯基、2,4- 二氟苯基、3-甲基苯基、3-氨基苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3,4-二氟苯基、 3-氨基-4-甲基苯基、3-氨基-4-氯苯基、3-氨基-4-氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、 4-氨基-3-氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-氟-3-羟基苯基、3-羟基-4-甲基苯基、 4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-(二氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、 4-氰基苯基、4-氨基苯基、4-(甲基氨基)苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、 3,5-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、2,3,4-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氨基-4,6- 二氟苯基，
1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-4-基、1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基、1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基、1-甲 基-1H-吡唑-5-基、3-甲基-1H-吡唑-4-基、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基、3-(三氟甲基)-1H-吡唑 -4-基、1-甲基-5-氰基-1H-吡咯-2-基、1-乙基-1H-咪唑-4-基、4-(三氟甲基)-1H- 咪唑-1-基、3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基、1,2-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、 5-(三氟甲基)噻吩-2-基、5-氰基-4-甲基-噻吩-2-基、5-(三氟甲基)噻吩-3-基， 吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、吡啶-3-基、 4-甲基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-(三 氟甲基)吡啶-3-基、6-氨基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、5-氟-6-甲基吡啶 -3-基、2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基 吡啶-4-基、2-氨基吡啶-4-基、3-甲基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-5- 基，
1-苯并噻吩-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-5-基，
甲基氨基、乙基氨基、(丙-2-基)氨基、丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、 戊基氨基、乙基(甲基)氨基、(丁基)甲基氨基、氨基羰基甲基、(2-氨基乙基) 氨基、(2-甲基丙基)氨基、(3-甲基丁基)氨基、(2-甲氧基乙基)氨基、(2-乙氧 基乙基)氨基、(3-甲氧基丙基)氨基、(3-氰基丙基)氨基、(2-羟基丙基)氨基、 (2-羟基-2-甲基丙基)氨基、(2-甲氧基丙基)氨基、(2-乙氧基丙基)氨基、(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基、(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基、(2-甲氧基丁基)氨基、 (3-羟基丁基)氨基、(1-羟基丁-2-基)氨基、(4-羟基丁-2-基)氨基、(1-羟基戊烷 -2-基)氨基、(3-羟基-3-甲基丁基)氨基、(2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基、(环丙基 甲基)氨基、(1-环丙基乙基)氨基、((1-羟基环丁基)甲基)氨基、(1-羟基-4-甲 基戊烷-2-基)氨基、(1,3-二羟基丁-2-基)氨基、(2,2-二甲基环丙基)甲基]氨基、 (二环丙基甲基)氨基、(3-羟基环丁基)氨基、[1-(羟基甲基)环丁基]甲基、环戊基氨基、(2-羟基环戊基)氨基、(环戊基)(甲基)氨基、(4-羟基环己基)氨基、 二环[2.2.1]庚-2-基]氨基、[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基、(氧杂环丁烷 -3-基)氨基、(氧杂环戊烷-3-基)甲基)氨基、(四氢呋喃-2-基甲基)氨基、(氧杂 环己烷-4-基)氨基、((氧杂环己烷-4-基)甲基)氨基、((4-甲基氧杂环己烷-4-基) 甲基)氨基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基、[(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基] 氨基、[(6-氧代哌啶-3-基)甲基]氨基、[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基、 [2-(1H-吡唑-1-基)乙基]氨基、[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]氨基、(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基、[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基、[(1H-吡唑-3-基)甲基]氨基、 [(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基、[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基、[(吡嗪 -2-基)甲基]氨基、[(吡啶-3-基)甲基]氨基、[(嘧啶-5-基)甲基]氨基、[(嘧啶-2- 基)甲基]氨基，
R4为氢原子或者甲基
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自CF3，和氟原子，
R2选自氢原子
R3选自
卤素原子，
丙-1-烯-1-基，其任选取代有甲基，
哌啶-1-基，其任选取代有一个或者两个取代基且每一取代基独立地选自氟 原子和甲基
吗啉-4-基，其任选取代有一个或者两个甲基,
吡咯烷-1-基，其任选取代有一个或者两个卤素原子,
1,2,3,6-四氢吡啶-4-基，其任选取代有甲基,
氮杂环丁烷-1-基，
3,6-二氢-1H-吡喃-4-基，
6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基，其任选取代有一个或者两个取代基且每一取代 基独立地选自氢原子和甲基，
环戊-1-烯-1-基，
苯基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基和每一取代基独立地选自 卤素原子、羟基、甲基、乙基、CF3、CF2H基团、甲氧基、CF3O 基团、NH2基团和NHCH3基团,
2H-吡咯-1-基，其任选取代有一个或者两个取代基且每一取代基独立地选 自氢原子、氰基和甲基,
1H-吡唑-4-基，其任选取代有一个或者两个取代基且每一取代基独立地选 自甲基、乙基或者CF3基团,
1H-吡唑-5-基，其任选取代有甲基,
1,2-噁唑-4-基，其任选取代有一个或者两个甲基,
1,2-噻唑-4-基，其任选取代有甲基,
1,3-噻唑-5-基，其任选取代有甲基,
吡啶-3-基、吡啶-4-基和吡啶-5-基，每一基团任选取代有一个或者两个取 代基且每一取代基独立地选自卤素原子、甲基、CF3基团、甲氧基 和NH2基团，
嘧啶-5-基，其任选取代有甲基,
1H-吲哚-6-基,
1H-吲唑-6-基，其任选取代有甲基，
1H-苯并咪唑-6-基，其任选取代有甲基，
NH(C2H5)基团、NH(C3H7)基团、NH(C4H9)基团、NCH3(C4H9)基团、 NH(C5H11)基团、NH(环戊基)基团、NCH3(环戊基)基团；
R4选自氢原子和甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中所述化合物选自
5-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(4-氟哌啶-1-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(4'-氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(3',4'-二氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(4'-氟-2,2'-二甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-甲基-4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-甲基-4-(吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-甲基-4-(嘧啶-5-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(3'-氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-6-甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-[3,5-二氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮,
(外消旋)-5-{3,5-二氟-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}-6-甲基-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-(4-溴苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
(外消旋)-6-甲基-5-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3,5-二氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
2-(吗啉-4-基)-5-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)苯甲腈,
3-氯-2-(吗啉-4-基)-5-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)苯甲腈,
5-{4-[2,6-二甲基吗啉-4-基]-3-氟苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-(3-氟-4-吗啉代苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-甲基-4-(2-甲基嘧啶-5-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,4'-二氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氯-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氨基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3'-羟基-4'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{3-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮,
5-[4'-氟-3'-羟基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[5'-氨基-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氨基-3'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3'-氨基-4'-氯-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3'-氨基-4'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3'-氨基-2'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氨基-2'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮,
5-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮,
5-[4-(1H-吲唑-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮,
5-[4-(1,2-噻唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
1-甲基-5-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]-1H- 吡咯-2-甲腈,
5-[2,4'-二(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮,
5-[4-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮,
5-[4'-(甲基氨基)-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3'-氨基-4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3',4',5'-三氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[2',5'-二氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3'-氨基-4'-氟-2-(三氟甲氧基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3',4'-二氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1H-吲哚-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[2',3'-二氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(丁基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮,
5-[4-(丙基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氯-2-(三氟甲氧基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(戊基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮,
5-[4'-氟-2-(三氟甲氧基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(4'-氨基-2-氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-2'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2'-氯-2,4'-二氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(环戊-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2'-乙基-2-氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,4'-二氟-3'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-3'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-4'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-氟苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(3'-氨基-2-氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-(二氟甲基)-2-氟联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(吡啶-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(2-甲基嘧啶-5-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2',4',5'-四氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2',3',4'-四氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2',5'-三氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
2'-氟-4'-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)联苯-4-甲腈,
5-(2'-氨基-2-氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(3'-氨基-2-氟-4'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-3'-羟基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-4'-羟基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-2'-羟基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,3',4'-三氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2',3'-三氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,3',5'-三氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2',4'-三氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-2',4'-二甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,3'-二氟-4'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2'-二氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2',6'-三氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-2'-甲氧基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,3'-二氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(4-甲基吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-(3-氟-4-吗啉代苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-[4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮,
(6S)-5-(-[(3-氯-4-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-)]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4- 噁二嗪-2-酮,
6S)-5-(-[(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-)]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-(-[(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-)]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(4-氯-3-甲基苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-6-甲基-5-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮,
5-{4-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮,
5-[4-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮,
5-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮,
5-{4-[环戊基(甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[丁基(甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(环戊基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(环戊基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮和
5-[3'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中所述化合物选自
5-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(4-氟哌啶-1-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(4'-氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(3',4'-二氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(4'-氟-2,2'-二甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-甲基-4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-甲基-4-(吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-甲基-4-(嘧啶-5-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(3'-氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-6-甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-[3,5-二氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮,
(外消旋)-5-{3,5-二氟-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}-6-甲基-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-6-甲基-5-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3,5-二氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
2-(吗啉-4-基)-5-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)苯甲腈,
3-氯-2-(吗啉-4-基)-5-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)苯甲腈,
5-{4-[2,6-二甲基吗啉-4-基]-3-氟苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-(3-氟-4-吗啉代苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-甲基-4-(2-甲基嘧啶-5-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,4'-二氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氯-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氨基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3'-羟基-4'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{3-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮,
5-[4'-氟-3'-羟基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[5'-氨基-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氨基-3'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3'-氨基-4'-氯-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3'-氨基-4'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3'-氨基-2'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氨基-2'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮,
5-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮,
5-[4-(1H-吲唑-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮,
5-[4-(1,2-噻唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
1-甲基-5-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]-1H- 吡咯-2-甲腈,
5-[2,4'-二(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮,
5-[4-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮,
5-[4'-(甲基氨基)-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3'-氨基-4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3',4',5'-三氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[2',5'-二氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3'-氨基-4'-氟-2-(三氟甲氧基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3',4'-二氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1H-吲哚-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[2',3'-二氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(丁基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮,
5-[4-(丙基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氯-2-(三氟甲氧基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(戊基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮,
5-[4'-氟-2-(三氟甲氧基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(4'-氨基-2-氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-2'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2'-氯-2,4'-二氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(环戊-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2'-乙基-2-氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,4'-二氟-3'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-3'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-4'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-氟苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(3'-氨基-2-氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-(二氟甲基)-2-氟联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(吡啶-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(2-甲基嘧啶-5-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2',4',5'-四氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2',3',4'-四氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2',5'-三氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
2'-氟-4'-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)联苯-4-甲腈,
5-(2'-氨基-2-氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(3'-氨基-2-氟-4'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-3'-羟基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-4'-羟基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-2'-羟基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,3',4'-三氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2',3'-三氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,3',5'-三氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2',4'-三氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-2',4'-二甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,3'-二氟-4'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2'-二氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2',6'-三氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-2'-甲氧基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,3'-二氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(4-甲基吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-(3-氟-4-吗啉代苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-[4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮,
(6S)-5-(-[(3-氯-4-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-)]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4- 噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-(-[(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-)]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-(-[(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-)]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(4-氯-3-甲基苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-6-甲基-5-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮,
5-{4-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮,
5-[4-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮,
5-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮,
5-{4-[环戊基(甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[丁基(甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(环戊基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(环戊基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮和
5-[3'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中所述化合物选自
5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-[4'-羟基-2-(三氟甲基)-2',3',4',5'-四氢[1,1'-联苯基]-4-基]-3,6- 二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[3,3-二甲基丁-1-烯-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{3-(三氟甲基)-4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(丙-1-烯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-苯并噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮,
5-[4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮,
5-[4-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
3-甲基-5-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯 基]噻吩-2-甲腈,
5-{4-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-[4-(二环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[2'-氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{3-(三氟甲基)-4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮,
5-[4-(5-氟吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[2'-(二氟甲基)-2-氟[1,1'-联苯基]-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,4'-二氟-2'-甲基[1,1'-联苯基]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
2'-氟-2-甲基-4'-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)[1,1'-联苯基]-4- 甲腈,
5-[4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-[4-(吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[2'-氟-4'-甲基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-[2',4',5'-三氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-[2',3',4'-三氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[2',5'-二氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
4'-[(6S)-6-甲基-2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基]-2'-(三氟甲 基)[1,1'-联苯基]-2-甲腈,
(6S)-5-[4-(1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4'-羟基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[3'-羟基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[3'-氨基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[2',4'-二氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[3'-氟-4'-甲基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[2'-氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[2'-甲氧基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[3'-氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-[4-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-[4-(3-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-[4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4-(1H-吲哚-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[2'-乙基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4'-甲氧基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-[4'-甲基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-4-基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)-苯基}-6-甲基 -3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)-苯基}-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-氟-5-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{3-(二氟甲基)-4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-{4-[(吗啉-4-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(吗啉-4-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮,
5-[2-(二氟甲基)-4'-氟[1,1'-联苯基]-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氯-2-(二氟甲基)[1,1'-联苯基]-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-(二氟甲基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮,
5-[4-(环戊-1-烯-1-基)-3-(二氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-(二氟甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮,
5-[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-[4-{[3,3,3-三氟-2-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6- 二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(顺式/反式)-3-羟基环丁基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(外消旋)-2,4-二甲基氮杂环丁烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(顺式或者反式)-2,4-二甲基氮杂环丁烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯 基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[3,3,3-三氟-2(S)-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(反式)-4-羟基环己基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(环丙基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮,
5-[4-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二 氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
-{4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二 嗪-2-酮,
5-[4-({[(外消旋)-氧杂环戊烷-2-基]甲基}氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6- 二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[2(R)-2-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(3R)-3-羟基丁基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(1-羟基环丁基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(3-甲基丁基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮,
5-{4-[(2-甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮,
5-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[乙基(甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮,
5-[4-(叔丁基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-({[(2R)-氧杂环戊烷-2-基]甲基}氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(吡嗪-2-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮,
5-[4-{[(2S)-1-羟基丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(3-羟基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(外消旋混合物),
(外消旋)-1-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲 基)苯基]哌啶-3-甲酰胺(carboxamide),
5-{4-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(1R,2R,4R)-二环[2.2.1]庚-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4- 噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-{4-[(2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
1-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]哌啶 -4-甲腈,
(外消旋)-5-{4-[(1-环丙基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-{4-[(2-乙氧基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
(外消旋)-5-{4-[(2-甲氧基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-[4-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(氧杂环戊烷-3-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(外消旋混合物),
5-[4-{[(2S)-4-羟基丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-[4-{[(6-氧代哌啶-3-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6- 二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-[4-{[(2,2-二甲基环丙基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-({[1-(羟基甲基)环丁基]甲基}氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2S)-2-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
3-甲基-1-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯 基]氮杂环丁烷-3-甲腈,
5-[4-(3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
4-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯氨基]丁腈,
6-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟-甲基)苯基]-2λ6-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-2,2-二酮,
N2-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]甘氨酰胺,
5-{4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4- 噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-[4-({[(2S)-氧杂环戊烷-2-基]甲基}氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2-乙氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{3-(二氟甲基)-4-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-{3-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮,
5-[4-(2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(3,3-二甲基丁基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(丙-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-{4-[氧杂环己烷-3-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(反式)-5-{4-[4-羟基环己基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(反式异构体),
(顺式)-5-{4-[4-羟基环己基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮—盐酸盐,
5-{4-[1-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基]-3-(三氟甲基)-苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮—盐酸盐,
5-[4-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(2-羟基丙-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮和
(6S)-5-[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)-苯基]-6-甲基 -3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：其中所 述化合物选自
5-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(4'-氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(3',4'-二氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-[4'-氯-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1,2-噻唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-[4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-[4-(丙基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-[4'-氟-2-(三氟甲氧基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
(6S)-5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(环戊基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮
5-[4-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮
(6S)-5-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮和
(6S)-5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)-苯基}-6-甲基 -3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(吗啉-4-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮
(顺式/反式)-5-[4-{[3-羟基环丁基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-[4-{[3,3,3-三氟-2(S)-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(吡嗪-2-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
(6S)-6-甲基-5-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮和(6S)-5-[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基 -3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：其中所述化 合物选自
5-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-(3',4'-二氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-[4-(1,2-噻唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-[4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-[4-(丙基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-[4'-氟-2-(三氟甲氧基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-[4-(环戊基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-[4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮
5-[4-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮
5-{4-[(吗啉-4-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮
(顺式/反式)-5-[4-{[3-羟基环丁基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-[4-{[(吡嗪-2-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-[4-(2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
(6S)-5-[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基 -3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：其中所述化 合物选自
5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(4'-氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氯-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)-苯基}-6-甲基 -3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[3,3,3-三氟-2(S)-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮和
(6S)-6-甲基-5-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：其中所 述化合物选自
5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(4'-氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氯-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮和
(6S)-5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：其中所 述化合物选自
(6S)-5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)-苯基}-6-甲基 -3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[3,3,3-三氟-2(S)-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮和
(6S)-6-甲基-5-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中所述化合物选自
5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(4'-氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氯-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)-苯基}-6-甲基 -3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[3,3,3-三氟-2(S)-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮和
5-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中所述化合物选自
(6S)-5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮和
(6S)-6-甲基-5-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中所述化合物为
(6S)-5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中所述化合物为
5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中所述化合物为
(6S)-5-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮和
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中所述化合物为
(6S)-6-甲基-5-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中所述化合物为
5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中所述化合物为
5-(4'-氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中所述化合物为
5-[4'-氯-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中所述化合物为
(6S)-5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)-苯基}-6-甲基
-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中所述化合物为
5-[4-{[3,3,3-三氟-2(S)-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中所述化合物为
5-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮和
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中所述化合物为
5-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了实验部分中具体例示的化合物
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 其混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3- 卤代烷氧基基团；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选 自羟基、C1-C4-烷氧基，和3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C3-C9-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C9-环烯基，其任选取代有羟基
3-至9-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下的杂 原子：-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2，和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选进一步包含选自以下的桥连基团：-O-、 -NR9-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NR9-CH2-，和 -CH2-NR9-；
以及所述杂环烷基任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取 代基独立地选自
卤素原子；
氧代(＝O)基团；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选取代有羟基基团；
C1-C3-卤代烷基；
C1-C3-烷氧基基团；
C1-C3-卤代烷氧基；
C(O)NR5R6基团和
NR5R6基团
5-至9-元的杂环烷基，其为部分不饱和的且任选取代有一个、两个或者三 个取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基、 -C(O)R5R6基团和卤素原子,
芳基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡 啶-4-基；
和NR7R8基团；
R4为氢原子；
R5/R6独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、-C1-C5-亚烷基-O-C1-C5-烷基、-C1-C5- 亚烷基-S-C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基，和C3-C5-杂环烷基；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，
其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选 自
卤素原子、氰基、羟基、C(O)NR5R6基团、NR5R6基团，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基和所述取代基独立 地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3-羟基 烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其本身任选取代有C1-C3-烷基，或者氧代(＝O) 基团
杂芳基，其本身任选取代有C1-C3-烷基基团；
-C1-C5-亚烷基-O-C1-C5-烷基，
-C1-C5-亚烷基-S-C1-C5-烷基，
-C1-C5-亚烷基-NR5-C1-C5-烷基，
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基,
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3- 卤代烷氧基；
R2选自氢原子和卤素原子，
R3选自卤素原子，
C2-C6-烯基,
C3-C6-环烷基
C5-C6-环烯基,
C3-C7-杂环烷基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代 基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基、羟基、NR5R6基团、C1-C3-卤 代烷基和C1-C3-卤代烷氧基，
C5-C7-杂环烷基，其为部分不饱和的以及任选取代有一个、两个或者三个 取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基和卤素 原子,
芳基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团，
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡 啶-4-基；
和NR7R8基团，
R4为氢原子，
R5/R6独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、-C1-C5-亚烷基-O-C1-C5-烷基、-C1-C5- 亚烷基-S-C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基，和C3-C5-杂环烷基,
R7/R8独立地选自氢原子，和C1-C6-烷基、-C1-C5-亚烷基-O-C1-C5-烷基、-C1-C5-亚烷基-S-C1-C5-烷基、-C1-C5-亚烷基-NR5-C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C5- 杂环烷基,
或者R7和R8一起形成3-、4-、5-、6-或者7元环，其任选含有一个或者两 个选自以下的另外的杂原子：-O-、-S-和-NR9-,
以及其任选取代有一个、两个或者三个选自以下的取代基：卤素原子、 C1-C3-烷基、羟基、氰基、氧代基团(＝O)，和NR5R6基团，
以及如果R7和R8一起形成5-、6-或者7元环，所述环可任选含有选自以 下的桥连基团：-O-、-NR9-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、 -NR9-CH2-；
R9为氢原子或者C1-C3-烷基,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的另一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3- 卤代烷氧基基团；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有选自以下的取代基：羟基、C1-C4-烷氧基，和 3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C7-环烯基，其任选取代有羟基
3-至7-元杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O-、 S(O)2，和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自
卤素原子；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
C1-C3-烷氧基基团；
C(O)NR5R6基团和
NR5R6基团；
包含选自-O-、-S-和-NR9-的杂原子的5-至7-元杂环烷基，其为部分不饱和 的且任选取代有选自以下的取代基：C1-C3-烷基和卤素原子，
芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选 自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧 基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团，条件 是所述单环杂芳基不为吡啶-4-基；
和NR7R8基团；
R4为氢原子；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取 代基独立地选自
卤素原子、氰基、羟基、C(O)NR5R6基团、NR5R6基团，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基和所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3- 羟基烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下 的杂原子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基， 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基；和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基,
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的另一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3- 卤代烷氧基基团；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有选自以下的取代基：羟基、C1-C4-烷氧基，和 3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C7-环烯基，其任选取代有羟基
3-至7-元杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O-、 S(O)2，和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自
卤素原子；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基基团；
C1-C3-烷氧基基团；
C(O)NR5R6基团和
NR5R6基团；
包含选自-O-、-S-和-NR9-的杂原子的5-至7-元杂环烷基，其为部分不饱和 的且任选取代有选自以下的取代基：C1-C3-烷基和卤素原子，
芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选 自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧 基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团，条件 是所述单环杂芳基不为吡啶-4-基；
和NR7R8基团；
R4为C1-C3-烷基；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取 代基独立地选自
卤素原子、氰基、羟基、C(O)NR5R6基团、NR5R6基团，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基且所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3- 羟基烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下 的杂原子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基， 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基；和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基,
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的另一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基；
R2选自氢原子，和卤素原子，
R3选自卤素原子
C2-C4-烯基,
C5-C6-环烯基，
C3-C6-杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立 地选自卤素原子和C1-C3-烷基；
C5-C6-杂环烷基，其为部分不饱和的以及任选取代有一个或者两个取代基 以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基和卤素原子；
芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选 自卤素原子、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和NR5R6基团；
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡啶-4- 基；
和NR7R8基团；
R4为氢原子，
R5/R6独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、-C1-C3-亚烷基-O-C1-C3-烷基、-C1-C3- 亚烷基-S-C1-C3-烷基，和C3-C5-杂环烷基,
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
和C1-C6-烷基、-C1-C3-亚烷基-O-C1-C3-烷基、-C1-C3-亚烷基-S-C1-C3-烷基、 -C1-C3-亚烷基-NR5-C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C5-杂环烷基，
或者R7和R8一起形成3-、4-、5-、6-或者7元环，其任选含有一个或者两 个选自以下的另外的杂原子：-O-、-S-和-NR9-,
以及其任选取代有一个、两个或者三个选自以下的取代基：卤素原子、 C1-C3-烷基、羟基、氰基、氧代基团(＝O)，和NR5R6基团，
R9为氢原子或者C1-C3-烷基,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自CF3、-CH3、-OCF3和氟原子，
R2选自氢原子
R3选自卤素原子，
C2-C4-烯基，
C5-C6-环烯基，
C3-C6-杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立 地选自卤素原子和C1-C3-烷基；
C5-C6-杂环烷基，其为部分不饱和的以及任选取代有氧代基团(＝O)；
苯基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选 自卤素原子、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和NR5R6基团；
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团；
和NR7R8基团；
R4为氢原子，
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C3-烷基；和
R7/R8独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
或者R7和R8一起形成4-、5-，或者6元环，其任选含有一个另外的氧原子， 以及其任选取代有一个或者两个选自以下的取代基：卤素原子和C1-C3- 烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自CF3、-CH3、-OCF3和氟原子，
R2选自氢原子
R3选自
卤素原子，
丙-1-烯-1-基，其任选取代有甲基，
哌啶-1-基，其任选取代有一个或者两个取代基且每一取代基独立地选自氟 原子和甲基
吗啉-4-基，其任选取代有一个或者两个甲基,
吡咯烷-1-基，其任选取代有一个或者两个卤素原子,
1,2,3,6-四氢吡啶-4-基，其任选取代有甲基,
氮杂环丁烷-1-基，
3,6-二氢-1H-吡喃-4-基，
6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基，其任选取代有一个或者两个取代基且每一取代 基独立地选自氢原子和甲基，
环戊-1-烯-1-基，
苯基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基且每一取代基独立地选自 卤素原子、羟基、甲基、乙基、CF3、CF2H基团、甲氧基、CF3O 基团、NH2基团和NHCH3基团,
2H-吡咯-1-基，其任选取代有一个或者两个取代基且每一取代基独立地选 自氢原子、氰基和甲基,
1H-吡唑-4-基，其任选取代有一个或者两个取代基且每一取代基独立地选 自甲基、乙基或者CF3基团,
1H-吡唑-5-基，其任选取代有甲基,
1,2-噁唑-4-基，其任选取代有一个或者两个甲基,
1,2-噻唑-4-基，其任选取代有甲基,
1,3-噻唑-5-基，其任选取代有甲基，
吡啶-3-基、吡啶-4-基和吡啶-5-基，每一基团任选取代有一个或者两个取 代基且每一取代基独立地选自卤素原子、甲基、CF3基团、甲氧基 和NH2基团，
嘧啶-5-基，其任选取代有甲基,
1H-吲哚-6-基,
1H-吲唑-6-基，其任选取代有甲基，
1H-苯并咪唑-6-基，其任选取代有甲基，
NH(C2H5)基团、NH(C3H7)基团、NH(C4H9)基团、NCH3(C4H9)基团、 NH(C5H11)基团、NH(环戊基)基团、NCH3(环戊基)基团；
R4为氢原子，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自CF3、-CH3、-OCF3和氟原子，
R2选自氢原子
R3选自
丙-1-烯-1-基，其任选取代有甲基，
哌啶-1-基，其任选取代有一个或者两个取代基且每一取代基独立地选自氟 原子和甲基
吗啉-4-基，其任选取代有一个或者两个甲基,
吡咯烷-1-基，其任选取代有一个或者两个卤素原子,
1,2,3,6-四氢吡啶-4-基，其任选取代有甲基,
氮杂环丁烷-1-基，
3,6-二氢-1H-吡喃-4-基，
6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基，其任选取代有一个或者且两个取代基且每一取 代基独立地选自氢原子和甲基，
环戊-1-烯-1-基，
苯基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基且每一取代基独立地选自 卤素原子、羟基、甲基、乙基、CF3、CF2H基团、甲氧基、CF3O 基团、NH2基团和NHCH3基团,
2H-吡咯-1-基，其任选取代有一个或者两个取代基且每一取代基独立地选 自氢原子、氰基和甲基,
1H-吡唑-4-基，其任选取代有一个或者两个取代基且每一取代基独立地选 自甲基、乙基或者CF3基团,
1H-吡唑-5-基，其任选取代有甲基,
1,2-噁唑-4-基，其任选取代有一个或者两个甲基,
1,2-噻唑-4-基，其任选取代有甲基,
1,3-噻唑-5-基，其任选取代有甲基，
吡啶-3-基、吡啶-4-基和吡啶-5-基，每一基团任选取代有一个或者两个取 代基且每一取代基独立地选自卤素原子、甲基、CF3基团、甲氧基 和NH2基团，
嘧啶-5-基，其任选取代有甲基,
1H-吲哚-6-基,
1H-吲唑-6-基，其任选取代有甲基，
1H-苯并咪唑-6-基，其任选取代有甲基，
NH(C2H5)基团、NH(C3H7)基团、NH(C4H9)基团、NCH3(C4H9)基团、 NH(C5H11)基团、NH(环戊基)基团、NCH3(环戊基)基团；
R4为氢原子，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3-卤代烷 氧基基团；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有选自以下的取代基：羟基、C1-C4-烷氧基，和 3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C7-环烯基，
3-至7-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O- 和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自
卤素原子；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基基团；
C1-C3-烷氧基；和
C(O)NR5R6基团
包含选自-O-和-NR9-的杂原子的5-至7-元杂环烷基，其为部分不饱和的且 任选取代有选自以下的取代基：C1-C3-烷基和卤素原子，
芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选 自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团，条件是所述 单环杂芳基不为吡啶-4-基；
和NR7R8基团；
R4为氢原子；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取 代基独立地选自
卤素原子、氰基、羟基、NR5R6基团，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基且所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3- 羟基烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下 的杂原子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基， 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基；和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基，
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 其混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3-卤代烷 氧基基团；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有选自以下的取代基：羟基、C1-C4-烷氧基，和 3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C7-环烯基，
3-至7-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O- 和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自
卤素原子；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基基团；
C1-C3-烷氧基；和
C(O)NR5R6基团
包含选自-O-和-NR9-的杂原子的5-至7-元杂环烷基，其为部分不饱和的且 任选取代有选自以下的取代基：C1-C3-烷基和卤素原子，
芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选 自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团，条件是所述 单环杂芳基不为吡啶-4-基；
和NR7R8基团；
R4为C1-C3-烷基；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取 代基独立地选自
卤素原子、氰基、羟基、NR5R6基团，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基且所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3- 羟基烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下 的杂原子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基， 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基；和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基，
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 其混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
R2选自氢原子和卤素原子,
R3选自卤素原子，
C2-C4-烯基，
C5-C6-环烯基，
C3-C6-杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立 地选自卤素原子和C1-C3-烷基；
C5-C6-杂环烷基，其为部分不饱和的以及任选取代有氧代基团(＝O)；
苯基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选 自卤素原子、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和NR5R6基团；
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团；
和NR7R8基团；
R4为氢原子，
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C3-烷基；和
R7/R8独立地选自氢原子、C3-C5-环烷基，和C1-C6-烷基；
或者R7和R8一起形成4-、5-，或者6元环，其任选含有一个另外的氧原子， 以及其任选取代有一个或者两个选自以下的取代基：卤素原子和C1-C3- 烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3-卤代烷 氧基基团；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有选自以下的取代基：羟基、C1-C4-烷氧基，和 3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C4-C6-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C7-环烯基，
3-至6-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O- 和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自
卤素原子；
氰基基团；
羟基
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
包含选自-O-和-NR9-的杂原子的5-至6-元杂环烷基，其为部分不饱和的且 任选取代有选自以下的取代基：C1-C3-烷基和卤素原子，
芳基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自卤素 原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团，条件是所述 单环杂芳基不为吡啶-4-基；
和NR7R8基团；
R4为氢原子；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C6-烷基基团；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取 代基独立地选自
卤素原子、羟基，
C1-C3-烷氧基，
C3-C6-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基和所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团和C1-C3-羟基烷基基团；
4-至6-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下 的杂原子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基， 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基，和
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3-卤代烷 氧基基团；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有选自以下的取代基：羟基、C1-C4-烷氧基，和 3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C4-C6-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C7-环烯基，
3-至6-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O- 和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自
卤素原子；
氰基基团；
羟基
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基基团；
包含选自-O-和-NR9-的杂原子的5-至6-元杂环烷基，其为部分不饱和的且 任选取代有选自以下的取代基：C1-C3-烷基和卤素原子，
芳基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自卤素 原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团，条件是所述 单环杂芳基不为吡啶-4-基；
和NR7R8基团；
R4为C1-C3-烷基；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C6-烷基基团；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取 代基独立地选自
卤素原子、羟基，
C1-C3-烷氧基，
C3-C6-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基和所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团和C1-C3-羟基烷基基团；
4-至6-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下 的杂原子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基， 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基，和
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自CF3，和氟原子，
R2选自氢原子
R3选自
卤素原子，
丙-1-烯-1-基，其任选取代有甲基，
哌啶-1-基，其任选取代有一个或者两个取代基且每一取代基独立地选自氟 原子和甲基
吗啉-4-基，其任选取代有一个或者两个甲基,
吡咯烷-1-基，其任选取代有一个或者两个卤素原子,
1,2,3,6-四氢吡啶-4-基，其任选取代有甲基,
氮杂环丁烷-1-基，
3,6-二氢-1H-吡喃-4-基，
6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基，其任选取代有一个或者两个取代基且每一取代 基独立地选自氢原子和甲基，
环戊-1-烯-1-基，
苯基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基和每一取代基独立地选自 卤素原子、羟基、甲基、乙基、CF3、CF2H基团、甲氧基、CF3O 基团、NH2基团和NHCH3基团,
2H-吡咯-1-基，其任选取代有一个或者两个取代基且每一取代基独立地选 自氢原子、氰基和甲基,
1H-吡唑-4-基，其任选取代有一个或者两个取代基且每一取代基独立地选 自甲基、乙基或者CF3基团,
1H-吡唑-5-基，其任选取代有甲基,
1,2-噁唑-4-基，其任选取代有一个或者两个甲基,
1,2-噻唑-4-基，其任选取代有甲基,
1,3-噻唑-5-基，其任选取代有甲基，
吡啶-3-基、吡啶-4-基和吡啶-5-基，每一基团任选取代有一个或者两个取 代基且每一取代基独立地选自卤素原子、甲基、CF3基团、甲氧基 和NH2基团，
嘧啶-5-基，其任选取代有甲基,
1H-吲哚-6-基,
1H-吲唑-6-基，其任选取代有甲基，
1H-苯并咪唑-6-基，其任选取代有甲基，
NH(C2H5)基团、NH(C3H7)基团、NH(C4H9)基团、NCH3(C4H9)基团、 NH(C5H11)基团、NH(环戊基)基团、NCH3(环戊基)基团；
R4为氢原子，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基，和C1-C3-卤代烷基；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选 自羟基、C1-C4-烷氧基，和3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基,
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C6-环烯基，其任选取代有羟基
3-至6-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下的杂原 子：-O-和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取 代基独立地选自
卤素原子；
氧代(＝O)基团；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选取代有羟基基团；
5-至7-元的杂环烷基，其为部分不饱和的且任选取代有一个或者两个取代 基以及每一取代基独立地选自C1-C3-烷基和卤素原子，
芳基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡啶-4- 基；
和NR7R8基团；
R4为氢原子；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，
其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选 自
卤素原子、氰基，和羟基，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基和所述取代基独立 地选自C1-C3-烷基基团、羟基，和C1-C3-羟基烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其本身任选取代有C1-C3-烷基
杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基,
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基，和C1-C3-卤代烷基；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选 自羟基、C1-C4-烷氧基，和3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基,
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C6-环烯基，其任选取代有羟基
3-至6-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下的杂原 子：-O-和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取 代基独立地选自
卤素原子；
氧代(＝O)基团；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选取代有羟基基团；
5-至7-元的杂环烷基，其为部分不饱和的且任选取代有一个或者两个取代 基以及每一取代基独立地选自C1-C3-烷基和卤素原子，
芳基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡啶-4- 基；
和NR7R8基团；
R4为C1-C3-烷基；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C6-烷基基团；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，
其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选 自
卤素原子、氰基，和羟基，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基和所述取代基独立 地选自C1-C3-烷基基团、羟基，和C1-C3-羟基烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其本身任选取代有C1-C3-烷基
杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基,
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基，和C1-C3-卤代烷基；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
3-至6-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O- 和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自
卤素原子；
羟基
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基基团；
芳基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自卤素 原子、羟基，和C1-C3-卤代烷基,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、C1-C3-卤代烷基和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡 啶-4-基；
和NR7R8基团；
R4为氢原子；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C3-烷基基团；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个，三个或者四个取代基以及所述 取代基独立地选自
卤素原子、羟基，
C1-C3-烷氧基，
C3-C5-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基和所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团和C1-C3-羟基烷基基团；
5-至6-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原 子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基， 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基
4-至5-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基，和
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基，和C1-C3-卤代烷基；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
3-至6-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O- 和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自
卤素原子；
羟基
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基基团；
芳基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自卤素 原子、羟基，和C1-C3-卤代烷基,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、C1-C3-卤代烷基和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡 啶-4-基；
和NR7R8基团；
R4为C1-C3-烷基；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C3-烷基基团；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个，三个或者四个取代基以及所述 取代基独立地选自
卤素原子、羟基，
C1-C3-烷氧基，
C3-C5-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基且所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团和C1-C3-羟基烷基基团；
5-至6-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原 子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基， 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基
4-至5-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基，和
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自CF3和氟原子；
R2为氢原子；
R3选自
芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子和C1-C3-卤代烷基, 单环杂芳基，其取代有选自以下的取代基：C1-C3-卤代烷基和NR5R6基团； 和NR7R8基团；
R4为氢原子；
R5/R6为氢原子或者甲基基团；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C3-烷基，其任选取代有一个、两个或者四个取代基以及所述取代基独 立地选自
卤素原子、羟基，和甲氧基,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自CF3和氟原子；
R2为氢原子；
R3选自
芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子和C1-C3-卤代烷基, 单环杂芳基，其取代有选自以下的取代基：C1-C3-卤代烷基和NR5R6基团； 和NR7R8基团；
R4为C1-C3-烷基；
R5/R6为氢原子或者甲基基团；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C3-烷基，其任选取代有一个、两个或者四个取代基以及所述取代基独 立地选自
卤素原子、羟基，和甲氧基,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自CF3和氟原子；
R2为氢原子；
R3选自
芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子和C1-C3-卤代烷基, 单环杂芳基，其取代有选自以下的取代基：C1-C3-卤代烷基和NR5R6基团； 和NR7R8基团；
R4为甲基；
R5/R6为氢原子或者甲基基团；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C3-烷基，其任选取代有一个、两个或者四个取代基以及所述取代基独 立地选自
卤素原子、羟基，和甲氧基,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1选自CF3和氟原子；
R2为氢原子；
R3选自
芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子和C1-C3-卤代烷基, 单环杂芳基，其取代有选自以下的取代基：C1-C3-卤代烷基和NR5R6基团； 和NR7R8基团；
R4为具有S构型的甲基；
R5/R6为氢原子或者甲基基团；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C3-烷基，其任选取代有一个、两个或者四个取代基以及所述取代基独 立地选自
卤素原子、羟基，和甲氧基,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团、氟原子、OCF3基团或者CH3基团,
R2为氢原子,
R3选自
C1-C4-烷基，
苯基，其任选取代有一个或者两个选自以下的取代基：卤素原子， 4-6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个选自以下的取代基：卤素原 子、甲基或者羟基,
5-元的杂环烷基，其为部分不饱和的,
杂芳基，其任选取代有C1-C3-卤代烷基、NH2基团、甲基、氯原子、C1-C3- 卤代烷基，和
NR7R8基团,
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C4-C5-环烷基或者C1-C4-烷基
其任选取代有一个或者多个取代基以及所述取代基独立地选自
卤素原子、羟基、杂环烷基或者杂芳基和
R4为氢原子或者甲基
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团、氟原子、OCF3基团或者CH3基团,
R2为氢原子,
R3选自
C1-C4-烷基，
苯基，其任选取代有一个或者两个选自以下的取代基：氟原子或者氯原子， 4-6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个选自以下的取代基：氟原子、 甲基或者羟基,
5-元的杂环烷基，其为部分不饱和的,
杂芳基，其任选取代有NH2基团、甲基、氯原子、三氟甲基，和二氟甲基， NR7R8基团,
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C4-C5-环烷基或者C1-C4-烷基
其任选取代有一个或者多个取代基以及所述取代基独立地选自
氟原子、羟基、杂环烷基或者杂芳基和
R4为氢原子或者甲基
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团或者CH3基团,
R2为氢原子,
R3选自苯基，其任选取代有卤素原子；杂芳基，其任选取代有C1-C3-卤代烷 基或者NR7R8基团,
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
或者C1-C4-烷基
其任选取代有一个或者多个取代基以及所述取代基独立地选自
卤素原子、羟基或者C1-C3-烷氧基和
R4为氢原子或者甲基
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团或者CH3基团,
R2为氢原子,
R3选自苯基，其任选取代有氟原子或者氯原子；吡啶基或者吡唑基，其任选 取代有CHF2基团或者CF3基团或者NR7R8基团,
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
或者C2-C4-烷基
其任选取代有一个或者多个取代基以及所述取代基独立地选自
氟原子、羟基或者甲氧基和
R4为氢原子或者甲基
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团，
R2为氢原子
R3选自苯基，其任选取代有卤素原子；或者杂芳基，其任选取代有C1-C3- 卤代烷基和
R4为氢原子或者甲基
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团，
R2为氢原子
R3选自苯基，其任选取代有卤素原子；或者杂芳基，其任选取代有CHF2基 团或者CF3基团和
R4为氢原子或者甲基
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团，
R2为氢原子
R3选自苯基，其任选取代有卤素原子；或者杂芳基，其任选取代有C1-C3- 卤代烷基和
R4为氢原子，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团，
R2为氢原子
R3选自苯基，其任选取代有卤素原子；或者杂芳基，其任选取代有C1-C3- 卤代烷基和
R4为甲基
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团，
R2为氢原子
R3选自苯基，其任选取代有卤素原子；或者5-元的杂芳基，其任选取代有 C1-C3-卤代烷基和
R4为氢原子或者甲基
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团，
R2为氢原子
R3选自苯基，其任选取代有卤素原子；或者6-元的杂芳基，其任选取代有 C1-C3-卤代烷基和
R4为氢原子或者甲基
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团，
R2为氢原子
R3选自
苯基，其取代有氟原子或者氯原子,
吡唑基，其取代有CHF2基团或者CF3基团和
吡啶基，其取代有NH2基团或者NHCH3基团，
R4为氢原子或者甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团，
R2为氢原子
R3选自
苯基，其取代有氟原子,
吡唑基，其取代有CHF2基团或者CF3基团和
吡啶基，其取代有NH2基团或者NHCH3基团，
R4为氢原子或者甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团，
R2为氢原子
R3选自
苯基，其取代有氟原子或者氯原子,
吡唑基，其取代有CHF2基团或者CF3基团和
吡啶基，其取代有NH2基团或者NHCH3基团，
R4为氢原子，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团，
R2为氢原子
R3选自
苯基，其取代有氟原子；
吡唑基，其取代有CHF2基团或者CF3基团和
吡啶基，其取代有NH2基团或者NHCH3基团；
R4为氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团，
R2为氢原子
R3选自
苯基，其取代有氟原子或者氯原子,
吡唑基，其取代有CHF2基团或者CF3基团和
吡啶基，其取代有NH2基团或者NHCH3基团，
R4为甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团，
R2为氢原子
R3选自
苯基，其取代有氟原子,
吡唑基，其取代有CHF2基团或者CF3基团和
吡啶基，其取代有NH2基团或者NHCH3基团，
R4为甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团，
R2为氢原子
R3选自苯基，其取代有氟原子；或者1H-吡唑-4-基或者1H-吡唑-1-基，其取 代有CHF2基团或者CF3基团和
R4为氢原子或者甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团，
R2为氢原子
R3选自苯基，其取代有氟原子；或者1H-吡唑-4-基或者1H-吡唑-1-基，其取 代有CHF2基团或者CF3基团和
R4为氢原子，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团，
R2为氢原子
R3选自苯基，其取代有氟原子；或者1H-吡唑-4-基或者1H-吡唑-1-基，其取 代有CHF2基团或者CF3基团和
R4为甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团，
R2为氢原子
R3选自苯基，其取代有氟原子；或者1H-吡唑-4-基，其取代有CHF2基团； 或者1H-吡唑-1-基，其取代有CF3基团和
R4为氢原子或者甲基
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团，
R2为氢原子
R3选自苯基，其取代有氟原子；或者1H-吡唑-4-基，其取代有CHF2基团； 或者1H-吡唑-1-基，其取代有CF3基团和
R4为氢原子
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
根据第一方面的又一实施方案，本发明提供了通式(I)化合物：
其中
R1为CF3基团，
R2为氢原子
R3选自苯基，其取代有氟原子；或者1H-吡唑-4-基，其取代有CHF2基团； 或者1H-吡唑-1-基，其取代有CF3基团和
R4为甲基
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，或 者它们的混合物。
本发明的其它实施方案:
在第一方面的又一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中:
R1为氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，或者C1-C3- 卤代烷氧基，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物， 和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中:
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，或者C1-C3-卤 代烷氧基，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物， 和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中:
R1为氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基，或者三氟甲氧基，及其立体异 构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的又一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中:
R1为氢原子，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂 化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的又一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中:
R1为卤素原子，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶 剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的又一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中:
R1为C1-C3-卤代烷基，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合 物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的又一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中:
R1为CHF2基团或者CF3基团，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化 物、水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的又一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中:
R1为氟原子或者三氟甲基，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、 水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的又一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中:
R1为氟原子，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂 化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的又一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中:
R1为三氟甲基，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶 剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，如果R1和R2各自独立地为卤素原子(例如，F和/或Cl)和R4为甲基，那么R3不为吗 啉基。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，如果R1和R2各自独立地为卤素原子(例如，F和/或Cl)或者C1-C3-卤代烷基和R4为 甲基，那么R3不为吗啉基。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中:
R2为氢原子或者卤素原子，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、 水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的又一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中:
R1为氟原子或者三氟甲基和R2为氢原子或者甲基，及其立体异构体、 互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的又一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中:
R1为三氟甲基和R2为氢原子，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化 物、水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的又一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中:
R1为氟原子和R2为氢原子，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、 水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的又一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中:
R2为氢原子，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶 剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选 自羟基、C1-C4-烷氧基，和3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C3-C9-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C9-环烯基，其任选取代有羟基
3-至9-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下的杂 原子：-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2，和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选进一步包含选自以下的桥连基团：-O-、 -NR9-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NR9-CH2-，和 -CH2-NR9-；
以及所述杂环烷基任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取
代基独立地选自
卤素原子；
氧代(＝O)基团；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
C1-C3-卤代烷基；
C1-C3-烷氧基基团；
C1-C3-卤代烷氧基；
C(O)NR5R6基团和
NR5R6基团
5-至9-元的杂环烷基，其为部分不饱和的且任选取代有一个、两个或者三 个取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基、 -C(O)R5R6基团和卤素原子,
芳基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡 啶-4-基；和
NR7R8基团；及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化 物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自羟基、C1-C4-烷氧基，和3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C3-C9-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C9-环烯基，其任选取代有羟基
3-至9-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下的杂 原子：-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2，和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选进一步包含选自以下的桥连基团：-O-、 -NR9-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NR9-CH2-，和 -CH2-NR9-；
以及所述杂环烷基任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取 代基独立地选自
卤素原子；
氧代(＝O)基团；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
C1-C3-卤代烷基；
C1-C3-烷氧基基团；
C1-C3-卤代烷氧基；
C(O)NR5R6基团和
NR5R6基团
5-至9-元的杂环烷基，其为部分不饱和的且任选取代有一个、两个或者三 个取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基、 -C(O)R5R6基团和卤素原子,
芳基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡 啶基；和
NR7R8基团；及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化 物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选 自羟基、C1-C4-烷氧基，和3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C3-C9-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C9-环烯基，其任选取代有羟基
3-至9-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下的杂 原子：-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2，和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选进一步包含选自以下的桥连基团：-O-、 -NR9-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NR9-CH2-，和 -CH2-NR9-；
以及所述杂环烷基任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取 代基独立地选自
卤素原子；
氧代(＝O)基团；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
C1-C3-卤代烷基；
C1-C3-烷氧基基团；
C1-C3-卤代烷氧基；
C(O)NR5R6基团和
NR5R6基团
5-至9-元的杂环烷基，其为部分不饱和的且任选取代有一个、两个或者三 个取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基、 -C(O)R5R6基团和卤素原子,
芳基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡 啶-2-基、吡啶-3-基，和吡啶-4-基；和
NR7R8基团；及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化 物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
如果任何R3为杂环烷基组分，那么所述组分任选取代有一个、两个或者 三个取代基以及每一取代基独立地选自
氟原子；
氧代(＝O)基团；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
C1-C3-卤代烷基；
C1-C3-烷氧基基团；
C1-C3-卤代烷氧基；
C(O)NR5R6基团和
NR5R6基团，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物， 和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
如果任何R3为杂环烷基组分，那么所述组分任选取代有一个或者两 个取代基以及每一取代基独立地选自
氟原子；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
C1-C3-烷氧基基团；
C(O)NR5R6基团和
NR5R6基团；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐， 和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
如果任何R3为杂环烷基组分，那么所述组分任选取代有一个或者两 个取代基以及每一取代基独立地选自
氟原子；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
C1-C3-烷氧基；和
C(O)NR5R6基团
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它 们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
如果任何R3为杂环烷基组分，那么所述组分任选取代有一个或者两 个取代基以及每一取代基独立地选自
氟原子；
氰基基团；
羟基
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基基团；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它 们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
如果任何R3为杂环烷基组分，那么所述组分任选取代有一个、两个 或者三个取代基以及每一取代基独立地选自
氟原子；
氧代(＝O)基团；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基基团；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它 们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
如果任何R3为杂环烷基组分，那么所述组分任选取代有一个或者两 个取代基以及每一取代基独立地选自
氟原子；
羟基
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它 们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有选自以下的取代基：羟基、C1-C4-烷氧基，和 3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C7-环烯基，其任选取代有羟基
3-至7-元杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O-、 S(O)2，和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自
卤素原子；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
C1-C3-烷氧基基团；
C(O)NR5R6基团和
NR5R6基团；
包含选自-O-、-S-和-NR9-的杂原子的5-至7-元杂环烷基，其为部分不饱和 的且任选取代有选自以下的取代基：C1-C3-烷基、-C(O)R5R6基团和卤 素原子，
芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选 自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧 基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团，条件 是所述单环杂芳基不为吡啶-4-基；和
NR7R8基团；及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化 物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有选自以下的取代基：羟基、C1-C4-烷氧基，和 3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C7-环烯基，
3-至7-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O- 和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自
卤素原子；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基基团；
C1-C3-烷氧基；和
C(O)NR5R6基团
包含选自-O-和-NR9-的杂原子的5-至7-元杂环烷基，其为部分不饱和的且 任选取代有选自以下的取代基：C1-C3-烷基和卤素原子，
芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选 自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团，条件是所述 单环杂芳基不为吡啶-4-基；和
NR7R8基团；及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化 物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有选自以下的取代基：羟基、C1-C4-烷氧基，和 3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C7-环烯基，
3-至7-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O- 和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自
卤素原子；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基基团；
C1-C3-烷氧基；和
C(O)NR5R6基团
包含选自-O-和-NR9-的杂原子的5-至7-元杂环烷基，其为部分不饱和的且 任选取代有选自以下的取代基：C1-C3-烷基和卤素原子，
芳基，其取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选自卤 素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团，条件是所述 单环杂芳基不为吡啶-4-基；和
NR7R8基团；及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化 物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
3-至6-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O- 和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自
卤素原子；
氰基基团；
羟基
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
包含选自-O-和-NR9-的杂原子的5-至6-元杂环烷基，其为部分不饱和的且 任选取代有选自以下的取代基：C1-C3-烷基和卤素原子，
芳基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自卤素 原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团，条件是所述 单环杂芳基不为吡啶-4-基；
和NR7R8基团；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和 它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
3-至6-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O- 和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自
卤素原子；
氰基基团；
羟基
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
包含选自-O-和-NR9-的杂原子的5-至6-元杂环烷基，其为部分不饱和的且 任选取代有选自以下的取代基：C1-C3-烷基和卤素原子，
芳基，其取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自卤素原 子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团，条件是所述 单环杂芳基不为吡啶-4-基；
和NR7R8基团；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和 它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选 自羟基、C1-C4-烷氧基，和3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基,
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C6-环烯基，其任选取代有羟基
3-至6-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下的杂原 子：-O-和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取 代基独立地选自
卤素原子；
氧代(＝O)基团；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
5-至7-元的杂环烷基，其为部分不饱和的且任选取代有一个或者两个取代 基以及每一取代基独立地选自C1-C3-烷基和卤素原子，
芳基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡啶-4- 基；和
NR7R8基团；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和 它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选 自羟基、C1-C4-烷氧基，和3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基,
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C6-环烯基，其任选取代有羟基
3-至6-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下的杂原 子：-O-和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取 代基独立地选自
卤素原子；
氧代(＝O)基团；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
5-至7-元的杂环烷基，其为部分不饱和的且任选取代有一个或者两个取代 基以及每一取代基独立地选自C1-C3-烷基和卤素原子，
芳基，其取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独立地 选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡啶-4- 基；和
NR7R8基团；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和 它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选 自羟基、C1-C4-烷氧基，和3-至7-元的杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基,
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基,
C5-C6-环烯基，其任选取代有羟基
3-至6-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下的杂原 子：-O-和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取 代基独立地选自
卤素原子；
氧代(＝O)基团；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
5-至7-元的杂环烷基，其为部分不饱和的且任选取代有一个或者两个取代 基以及每一取代基独立地选自C1-C3-烷基和卤素原子，
芳基，其取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独立地 选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡啶-4- 基；和
NR7R8基团；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和 它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3选自
3-至6-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O- 和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自
卤素原子；
羟基
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基基团；
芳基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自卤素 原子、羟基，和C1-C3-卤代烷基,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、C1-C3-卤代烷基和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡 啶-4-基；
和NR7R8基团；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和 它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3选自
3-至6-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O- 和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自
卤素原子；
羟基
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
苯基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自卤素 原子、羟基，和C1-C3-卤代烷基,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、C1-C3-卤代烷基和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡 啶-4-基；
和NR7R8基团；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和 它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3选自
3-至6-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O- 和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基 独立地选自
卤素原子；
羟基
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
苯基，其取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自卤素原 子、羟基，和C1-C3-卤代烷基,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、C1-C3-卤代烷基和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡 啶-4-基；
和NR7R8基团；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和 它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中:
R3选自
芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子和C1-C3-卤代烷基, 单环杂芳基，其取代有选自以下的取代基：C1-C3-卤代烷基和NR5R6基团； 和NR7R8基团；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和 它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中:
R3选自
苯基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子和C1-C3-卤代烷基, 单环杂芳基，其取代有选自以下的取代基：C1-C3-卤代烷基和NR5R6基团； 和NR7R8基团；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和 它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中
R3选自
甲基、丙-2-基、2-甲基丙基、2-羟基丙-2-基、3,3-二甲基丁基、3-甲氧基丙 基、
-CH2-(吗啉-4-基)基团、
丙-1-烯-2-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、3,3-二甲基丁-1-烯-1-基、3-甲氧基丙-1-烯-1-基、
4-羟基环己基、
环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、二环[2.2.1]庚-2-烯-2-基
氧杂环己烷-3-基、3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-3-甲酰胺、2-羟基 氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基、2-(羟基甲基)氮杂环丁烷 -1-基、3-氰基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基、2,4-二甲基氮杂环丁烷-1-基、-2λ6- 硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-2,2-二酮基团、3-羟基吡咯烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷 -1-基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基、1-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基、4- 氟哌啶-1-基、4,4-氟哌啶-1-基、4-氰基-哌啶-1-基、4-氟-4-甲基哌啶-1-基、4-乙基-4-羟基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、3-羟基哌啶-1-基、3-氨基羰基哌 啶-1-基、吗啉-4-基、2-甲基吗啉-4-基、2,6-二甲基吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1- 基、
2,5-二氢呋喃-3-基、5,6-二氢-2H-吡喃-3-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、1,2,3,6- 四氢吡啶-4-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、 苯基、2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-氟苯基、2-氨基苯基、2-羟基苯基、2- 甲氧基苯基、2,4-二甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-4-氨基苯基、4-氰基 -2-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2-氟-3-氨基苯基、2,5-二氟苯 基、2,6-二氟苯基、4-氟-6-甲基苯基、(2-二氟甲基)苯基、2-氰基苯基、2,4- 二氟苯基、3-甲基苯基、3-氨基苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3,4-二氟苯基、 3-氨基-4-甲基苯基、3-氨基-4-氯苯基、3-氨基-4-氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、 4-氨基-3-氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-氟-3-羟基苯基、3-羟基-4-甲基苯基、 4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-(二氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、 4-氰基苯基、4-氨基苯基、4-(甲基氨基)苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、 3,5-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、2,3,4-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氨基-4,6- 二氟苯基、
1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-4-基、1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基、1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基、1-甲 基-1H-吡唑-5-基、3-甲基-1H-吡唑-4-基、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基、3-(三氟甲基)-1H-吡唑 -4-基、1-甲基-5-氰基-1H-吡咯-2-基、1-乙基-1H-咪唑-4-基、4-(三氟甲基)-1H- 咪唑-1-基、3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基、1,2-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、 5-(三氟甲基)噻吩-2-基、5-氰基-4-甲基-噻吩-2-基、5-(三氟甲基)噻吩-3-基、 吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、吡啶-3-基、 4-甲基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-(三 氟甲基)吡啶-3-基、6-氨基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、5-氟-6-甲基吡啶 -3-基、2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基 吡啶-4-基、2-氨基吡啶-4-基、3-甲基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-5- 基、
1-苯并噻吩-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-5-基、
甲基氨基、乙基氨基、(丙-2-基)氨基、丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、 戊基氨基、乙基(甲基)氨基、(丁基)甲基氨基、氨基羰基甲基、(2-氨基乙基)氨基、(2-甲基丙基)氨基、(3-甲基丁基)氨基、(2-甲氧基乙基)氨基、(2-乙氧 基乙基)氨基、(3-甲氧基丙基)氨基、(3-氰基丙基)氨基、(2-羟基丙基)氨基、 (2-羟基-2-甲基丙基)氨基、(2-甲氧基丙基)氨基、(2-乙氧基丙基)氨基、(3,3,3- 三氟-2-羟基丙基)氨基、(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基、(2-甲氧基丁基)氨基、 (3-羟基丁基)氨基、(1-羟基丁-2-基)氨基、(4-羟基丁-2-基)氨基、(1-羟基戊烷 -2-基)氨基、(3-羟基-3-甲基丁基)氨基、(2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基、(环丙基 甲基)氨基、(1-环丙基乙基)氨基、((1-羟基环丁基)甲基)氨基、(1-羟基-4-甲 基戊烷-2-基)氨基、(1,3-二羟基丁-2-基)氨基、(2,2-二甲基环丙基)甲基]氨基、 (二环丙基甲基)氨基、(3-羟基环丁基)氨基、[1-(羟基甲基)环丁基]甲基、环 戊基氨基、(2-羟基环戊基)氨基、(环戊基)(甲基)氨基、(4-羟基环己基)氨基、二环[2.2.1]庚-2-基]氨基、[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基、(氧杂环丁烷 -3-基)氨基、(氧杂环戊烷-3-基)甲基)氨基、(四氢呋喃-2-基甲基)氨基、(氧杂环己烷-4-基)氨基、((氧杂环己烷-4-基)甲基)氨基、((4-甲基氧杂环己烷-4-基) 甲基)氨基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基、[(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]氨基、[(6-氧代哌啶-3-基)甲基]氨基、[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基、 [2-(1H-吡唑-1-基)乙基]氨基、[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]氨基、(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基、[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基、[(1H-吡唑-3-基)甲基]氨基、 [(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基、[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基、[(吡嗪 -2-基)甲基]氨基、[(吡啶-3-基)甲基]氨基、[(嘧啶-5-基)甲基]氨基、[(嘧啶-2- 基)甲基]氨基,
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它 们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中所述芳基R3为苯基，其任选取代有一个或 者两个氟原子、氯原子或者三氟甲基，及其立体异构体、互变异构体、N- 氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中所述芳基R3为苯基，其取代有氟原子，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它们 的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中R3为 苯基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选自 卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团；
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团，条件是所述 单环杂芳基不为吡啶-4-基；
和NR7R8基团；及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化 物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中R3为 单环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3-烷基、氰 基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团；
或者NR7R8基团；及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂 化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中R3为 单环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3- 卤代烷基，和NR5R6基团；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它 们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中R3为
取代的杂环烷基如4,4-二氟哌啶-1-基，
杂环烷基，其为部分不饱和的，例如2,5-二氢呋喃-3-基，
取代的苯基如4-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氯苯基，
取代的杂芳基如1,2-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基、3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基、5-氯吡啶-2-基、2-氨基吡啶-4-基、(吗啉-4-基)甲基、2-羟基-2-甲基丙基、2-甲基丙基、(吡嗪-2-基)甲基、3-羟基-3- 甲基氮杂环丁烷-1-基，
和
NR7R8基团，例如4-(丙基氨基)基团、4-(环戊基氨基)基团；[3-羟基环丁基] 氨基、[3,3,3-三氟-2-羟基丙基]氨基、2-(甲氧基乙基)氨基，
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它 们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中R3为C1-C6-烷基基团，其任选取代有一个 或者两个取代基以及每一取代基独立地选自羟基、C1-C4-烷氧基，和3-至7- 元的杂环烷基，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化 物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中R3为C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧 基，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐， 和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中R3为C3-C9-环烷基，其任选取代有羟基， 及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它 们的混合物。在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中， 本发明提供了前文中的式(I)化合物，其中R3为C5-C9-环烯基(桥连的)，其任 选取代有羟基，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任 何实施方案中，本发明提供了前文中的式(I)化合物，其中R3为3-9-元杂环 烷基，其包含一个72,234,239、两个207或者三个杂原子，其独立地选自-O-、 -S-、-S(O)-、S(O)2，和-NR9-
以及所述杂环烷基可任选进一步含有选自以下的桥连基团：-O-、 -NR9-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NR9-CH2-，和 -CH2-NR9-；
以及所述杂环烷基任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取 代基独立地选自
卤素原子；
氧代(＝O)基团；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基和所述取代基 独立地选自羟基基团；
C1-C3-卤代烷基；
C1-C3-烷氧基基团；
C1-C3-卤代烷氧基；
C1-C3-羟基烷氧基基团；
C(O)NR5R6基团和NR5R6基团；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它 们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中R3为5-至9-元杂环烷基，其包含一个、两 个或者三个独立地选自以下的杂原子：-O、-S-和-NR9，以及其为部分不饱 和的且任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选自氧 代基团(＝O)、C1-C3-烷基，和卤素原子，及其立体异构体、互变异构体、N- 氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。在第一方面的另一实 施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提供了前文中的式(I)化合 物，其中R3为
芳基，其任选取代有一个、三个或者四个取代基以及每一取代基独立地选自
卤素原子、
羟基、
氰基、
C1-C3-烷基、
C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-烷氧基、
C1-C3-卤代烷氧基，和
NR5R6基团,
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它 们的混合物。在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中， 本发明提供了前文中的式(I)化合物，其中R3为单环或者二环杂芳基，其任 选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选自
卤素原子、
C1-C3-烷基、
氰基、
C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-烷氧基、
羟基，和
NR5R6基团；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它 们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中R3为5-至9-元杂环烷基，其包含一个、两 个或者三个独立地选自以下的杂原子：-O、-S-和-NR9，以及其为部分不饱 和的且任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选自氧 代基团(＝O)、C1-C3-烷基，和卤素原子，及其立体异构体、互变异构体、N- 氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。在第一方面的另一实 施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提供了前文中的式(I)化合 物，其中R3为
芳基，其任选取代有一个、三个或者四个取代基以及每一取代基独立地选自
卤素原子、
羟基、
氰基、
C1-C3-烷基、
C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-烷氧基、
C1-C3-卤代烷氧基，和
NR5R6基团,
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它 们的混合物。在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中， 本发明提供了前文中的式(I)化合物，其中R3为单环或者二环杂芳基，其任 选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选自
卤素原子、
C1-C3-烷基、
氰基、
C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-烷氧基、
羟基，和
NR5R6基团；
其中杂环烷基为6元环,
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它 们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中R3为5-至9-元杂环烷基，其包含一个、两 个或者三个独立地选自以下的杂原子：-O、-S-和-NR9，以及其为部分不饱 和的且任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选自氧 代基团(＝O)、C1-C3-烷基，和卤素原子，及其立体异构体、互变异构体、N- 氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。在第一方面的另一实 施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提供了前文中的式(I)化合 物，其中R3为
芳基，其任选取代有一个、三个或者四个取代基以及每一取代基独立地选自
卤素原子、
羟基、
氰基、
C1-C3-烷基、
C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-烷氧基、
C1-C3-卤代烷氧基，和
NR5R6基团,
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它 们的混合物。在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中， 本发明提供了前文中的式(I)化合物，其中R3为单环或者二环杂芳基，其任 选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选自
卤素原子、
C1-C3-烷基、
氰基、
C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-烷氧基、
羟基，和
NR5R6基团；
其中杂环烷基为5元环,
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它 们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中R3为NR7R8基团；及其立体异构体、互变 异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中R3为NR7R8基团；和R7/R8独立地选自 氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢，
C1-C6-烷基，
其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选 自
卤素原子、氰基、羟基、C(O)NR5R6基团、NR5R6基团，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基和所述取代基独立 地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3-羟基 烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其本身任选取代有C1-C3-烷基或者氧代(＝O) 基团，
杂芳基，其本身任选取代有C1-C3-烷基基团；
-C1-C5-亚烷基-O-C1-C5-烷基、
-C1-C5-亚烷基-S-C1-C5-烷基、
-C1-C5-亚烷基-NR5-C1-C5-烷基、
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基,
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它 们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中R3为NR7R8基团；和
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取 代基独立地选自
卤素原子、氰基、羟基、C(O)NR5R6基团、NR5R6基团，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基和所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3- 羟基烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下 的杂原子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基， 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基；和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基,
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它 们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3为卤素原子、
C2-C6-烯基、
C3-C6-环烷基、
C5-C6-环烯基、
C3-C7-杂环烷基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代 基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基、羟基、NR5R6基团、C1-C3-卤 代烷基和C1-C3-卤代烷氧基，
C5-C7-杂环烷基，其为部分不饱和的以及任选取代有一个、两个或者三个 取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基和卤素 原子,
芳基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基、羟基，和NR5R6基团；
和NR7R8基团。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3为C2-C6-烯基,
C3-C6-环烷基
C5-C6-环烯基、
C3-C7-杂环烷基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代 基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基、羟基、NR5R6基团、C1-C3-卤 代烷基和C1-C3-卤代烷氧基，
C5-C7-杂环烷基，其为部分不饱和的以及任选取代有一个、两个或者三个 取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基和卤素 原子,
芳基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡 啶-4-基；
和NR7R8基团。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3为卤素原子、
C2-C6-烯基,
C5-C6-环烷基，其为任选部分不饱和的,
C3-C6-杂环烷基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代 基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基，
C5-C6-杂环烷基，其为部分不饱和的以及任选取代有一个、两个或者三个 取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基和卤素 原子,
芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选 自卤素原子、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、氰 基和NR5R6基团；和
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团；
或者NR7R8基团，
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐， 和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3为
C2-C6-烯基,
C5-C6-环烷基，其为任选部分不饱和的,
C3-C6-杂环烷基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代 基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基，
C5-C6-杂环烷基，其为部分不饱和的以及任选取代有一个、两个或者三个 取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基和卤素 原子,
芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选 自卤素原子、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、氰 基和NR5R6基团；和
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡啶-4- 基；
或者NR7R8基团，
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐， 和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3为卤素原子、
C2-C6-烯基、
C3-C6-环烷基、
C5-C6-环烯基、
C3-C7-杂环烷基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代 基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基、羟基、NR5R6基团、C1-C3-卤 代烷基和C1-C3-卤代烷氧基，
C5-C7-杂环烷基，其为部分不饱和的以及任选取代有一个、两个或者三个 取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基和卤素 原子,
苯基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基、羟基，和NR5R6基团；
和NR7R8基团，
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它 们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3为C2-C6-烯基,
C3-C6-环烷基
C5-C6-环烯基,
C3-C7-杂环烷基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代 基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基、羟基、NR5R6基团、C1-C3-卤 代烷基和C1-C3-卤代烷氧基，
C5-C7-杂环烷基，其为部分不饱和的以及任选取代有一个、两个或者三个 取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基和卤素 原子,
苯基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡 啶-4-基；
和NR7R8基团，
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它 们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3为卤素原子、
C2-C6-烯基、
C5-C6-环烯基、
C3-C6-杂环烷基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代 基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基，
C5-C6-杂环烷基，其为部分不饱和的以及任选取代有一个、两个或者三个 取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基和卤素 原子,
苯基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选 自卤素原子、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、氰 基和NR5R6基团；和
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团；
或者NR7R8基团，
及其立体异构体、9互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和 盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3为C2-C6-烯基,
C5-C6-环烯基、
C3-C6-杂环烷基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代 基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基，
C5-C6-杂环烷基，其为部分不饱和的以及任选取代有一个、两个或者三个 取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基和卤素 原子,
苯基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选 自卤素原子、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、氰 基和NR5R6基团；和
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡啶-4- 基；
或者NR7R8基团，
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐， 和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3为卤素原子、
C2-C6-烯基,
或者NR7R8基团，
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐， 和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3为C2-C6-烯基,
或者NR7R8基团，
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐， 和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案中，本发明提供了前文中的式(I)化合物，其 中：
R3为C3-C6-环烷基
C5-C6-环烯基,
C3-C7-杂环烷基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代 基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基、羟基、NR5R6基团、C1-C3-卤 代烷基和C1-C3-卤代烷氧基，
C5-C7-杂环烷基，其为部分不饱和的以及任选取代有一个、两个或者三个 取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基和卤素 原子,
苯基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、甲基、氰基、C1-C3-卤代 烷基、C1-C3-烷氧基、甲氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单 环杂芳基不为吡啶-4-基；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐， 和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案中，本发明提供了前文中的式(I)化合物，其 中：
R3为C5-C6-环烷基,
C5-C6-环烯基、(环戊烯基)
C3-C6-杂环烷基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代 基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基，
C5-C6-杂环烷基，其为部分不饱和的以及任选取代有一个、两个或者三个 取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基和卤素 原子,
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐， 和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3为
苯基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡 啶-4-基；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐， 和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3为
苯基，其任选取代有卤素原子,
单环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧 基、羟基，和
NR7R8基团；
其中
R7、R8独立地选自氢原子、C2-C3-烷基，其任选取代有一个或者两个独立 地选自以下的取代基：羟基、三氟甲基，或者甲氧基，
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐， 和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3为
苯基，其任选取代有卤素原子,
单环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、氨基和C1-C3-卤代烷基，和
NR7R8基团；
其中
R7为氢原子和R8为C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个独立地选自 以下的取代基：羟基、三氟甲基，或者甲氧基，
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐， 和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3为
苯基，其任选取代有卤素原子,
单环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、氨基和C1-C3-卤代烷基，和
NR7R8基团；
其中
R7为氢原子和R8为C2-C3-烷基，其任选取代有一个或者两个独立地选自 以下的取代基：羟基、三氟甲基，或者甲氧基，
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐， 和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3为
NR7R8基团；
其中
R7为氢原子和R8为C2-C3-烷基，其任选取代有一个或者两个独立地选自 以下的取代基：羟基、三氟甲基，或者甲氧基，
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐， 和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3为
单环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独 立地选自氨基和C1-C3-卤代烷基，和
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐， 和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3选自
芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子和C1-C3-卤代烷基, 单环杂芳基，其取代有选自以下的取代基：C1-C3-卤代烷基和NR5R6基团； 和NR7R8基团；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和 它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3选自
苯基，其任选取代有选自以下的取代基：氟原子或者氯原子和CHF2基团 和CF3基团,
1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-1-基、吡啶-4-基，其任选取代有选自以下的取代 基：CHF2基团、CF3基团和NH2基团；
-NH-(CH2)-CH(OH)(CH3)基团、-NH-(CH2)2-O-CH3基团、 -NH-CH2-CH(OH)CF3基团；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和 它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R3选自
苯基，其任选取代有选自以下的取代基：氟原子或者氯原子和CF3基团,
1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-1-基、吡啶-4-基，其任选取代有选自以下的取代 基：CF3基团和NH2基团；
-NH-(CH2)-CH(OH)(CH3)基团、-NH-(CH2)2-O-CH3基团、 -NH-CH2-CH(OH)CF3基团；
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和 它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R4为氢原子，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶 剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提供了 前文中的式(I)化合物，其中：
R4为C1-C3-烷基，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、 溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R4为甲基，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂 化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的又一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R4为具有S构型的C1-C3-烷基，及其立体异构体、互变异构体、N-氧 化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的又一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R4为具有S构型的甲基，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、 水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C6-烷基，及其立体异构体、互变异构体、 N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R5/R6独立地选自氢原子和甲基，及其立体异构体、互变异构体、N- 氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R5/R6为氢原子，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、 溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，
其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选 自
卤素原子、氰基、羟基、C(O)NR5R6基团、NR5R6基团，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基和所述取代基独立 地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3-羟基 烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其本身任选取代有C1-C3-烷基或者氧代(＝O) 基团，
杂芳基，其本身任选取代有C1-C3-烷基基团；
-C1-C5-亚烷基-O-C1-C5-烷基、
-C1-C5-亚烷基-S-C1-C5-烷基、
-C1-C5-亚烷基-NR5-C1-C5-烷基、
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、 水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R7为氢原子和R8选自
C1-C6-烷基，
其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选 自
卤素原子、氰基、羟基、C(O)NR5R6基团、NR5R6基团，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基和所述取代基独立 地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3-羟基 烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其本身任选取代有C1-C3-烷基或者氧代(＝O) 基团，
杂芳基，其本身任选取代有C1-C3-烷基基团；
-C1-C5-亚烷基-O-C1-C5-烷基、
-C1-C5-亚烷基-S-C1-C5-烷基、
-C1-C5-亚烷基-NR5-C1-C5-烷基、
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、 水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取 代基独立地选自
卤素原子、氰基、羟基、C(O)NR5R6基团、NR5R6基团，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基和所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3- 羟基烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下 的杂原子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基， 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基；和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、 水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明提 供了前文中的式(I)化合物，其中：
R7为氢原子和R8选自
C1-C6-烷基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取 代基独立地选自
卤素原子、氰基、羟基、C(O)NR5R6基团、NR5R6基团，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基和所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3- 羟基烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下 的杂原子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基， 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基；和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、 水合物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明 提供了前文中的式(I)化合物，其中：
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取 代基独立地选自
卤素原子、氰基、羟基、NR5R6基团，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基和所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3- 羟基烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下 的杂原子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基， 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基；和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基，
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和 它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明 提供了前文中的式(I)化合物，其中：
R7为氢原子和R8选自
C1-C6-烷基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取 代基独立地选自
卤素原子、氰基、羟基、NR5R6基团，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基和所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3- 羟基烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下 的杂原子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基， 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基；和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基，
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和 它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明 提供了前文中的式(I)化合物，其中：
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取 代基独立地选自
卤素原子、羟基，
C1-C3-烷氧基，
C3-C6-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基和所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团和C1-C3-羟基烷基基团；
4-至6-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下 的杂原子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基， 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基，
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和 它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明 提供了前文中的式(I)化合物，其中：
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取 代基独立地选自
卤素原子、羟基，
C1-C3-烷氧基，
C3-C6-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基和所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团和C1-C3-羟基烷基基团；
4-至6-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下 的杂原子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基， 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基，
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和 它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明 提供了前文中的式(I)化合物，其中：
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，
其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选 自
卤素原子、氰基，和羟基，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基和所述取代基独立 地选自C1-C3-烷基基团、羟基，和C1-C3-羟基烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其本身任选取代有C1-C3-烷基
杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基,
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和 它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明 提供了前文中的式(I)化合物，其中：
R7为氢原子和R8选自
C1-C6-烷基，
其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选 自
卤素原子、氰基，和羟基，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基和所述取代基独立 地选自C1-C3-烷基基团、羟基，和C1-C3-羟基烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其本身任选取代有C1-C3-烷基
杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基,
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，和 它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明 提供了前文中的式(I)化合物，其中：
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个，三个或者四个取代基以及所述 取代基独立地选自
卤素原子、羟基，
C1-C3-烷氧基，
C3-C5-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基和所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团和C1-C3-羟基烷基基团；
5-至6-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原 子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基， 杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基
4-至5-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基，
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐， 和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明 提供了前文中的式(I)化合物，其中：
R7为氢原子和R8选自
C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个，三个或者四个取代基以及所述 取代基独立地选自
卤素原子、羟基，
C1-C3-烷氧基，
C3-C5-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基和所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基基团和C1-C3-羟基烷基基团；
5-至6-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原 子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基，
杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基
4-至5-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基，
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐， 和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明 提供了前文中的式(I)化合物，其中：
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C3-烷基，其任选取代有一个、两个或者四个取代基以及所述取代基独 立地选自卤素原子、羟基，和甲氧基,
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐， 和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明 提供了前文中的式(I)化合物，其中：
R7为氢原子和R8选自
C1-C3-烷基，其任选取代有一个、两个或者四个取代基以及所述取代基独 立地选自卤素原子、羟基，和甲氧基,
及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐， 和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明 提供了前文中的式(I)化合物，其中：
R7为氢原子，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶 剂化物，和盐，和它们的混合物。.
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明 提供了前文中的式(I)化合物，其中：
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
和C1-C6-烷基，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、 溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明 提供了前文中的式(I)化合物，其中：
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
和C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个独立地选自以下的取代基： 羟基、三氟甲基和甲氧基，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合 物、溶剂化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的另一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明 提供了前文中的式(I)化合物，其中：
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
和C1-C4-烷基，其任选取代有一个或者两个独立地选自以下的取代基： 羟基和三氟甲基，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂 化物，和盐，和它们的混合物。
在第一方面的又一实施方案或者从其衍生的任何实施方案中，本发明 提供了前文中的式(I)化合物，其中：R9为键，其中所述键构成从R9键合的 氮原子至分子的其余部分的连接。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其含有一种或者多种药学上 可接受的载体或者赋形剂和式(I)化合物
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、盐， 或者它们的混合物。
在又一方面，本发明提供了药物组合物，其含有一种或者多种药学上 可接受的载体或者赋形剂和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者前药。
在本发明的上下文中，”参考”是指在肿瘤细胞或肿瘤细胞系的代表性 组中的平均表达。
在本文描述的任何方面的各种实施方案中，所述癌症应答于PDE3A- 和/或PDE3B-SLFN12复合调节剂。
在各种实施方案中，所述受试者已经被诊断患有应答于PDE3A-和/或 PDE3B-SLFN12复合调节剂的癌症。
在本文描述的任何方面的各种实施方案中，所述癌症为脑癌(具体为神 经胶质瘤，更具体为胶质母细胞瘤、星形细胞瘤)、乳腺癌(具体为导管癌和 腺癌)、宫颈癌、AML(具体为红白血病)、肺癌(具体为NSCLC腺癌和SCLC)、 皮肤癌(具体为黑色素瘤)、食道癌(具体为鳞状细胞癌)、卵巢癌、(具体为畸 胎癌、腺癌)、胰腺癌和前列腺癌。
在本文描述的任何方面的各种实施方案中，所述癌症为脑癌、乳腺癌、 宫颈癌、AML、肺癌、皮肤癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。
在各种实施方案中，所述癌症为黑色素瘤、子宫内膜癌、肺癌、造血 癌/淋巴样癌、卵巢癌、宫颈癌、软组织肉瘤、平滑肌肉瘤、泌尿道癌、胰 腺癌、甲状腺癌、肾癌、胶质母细胞瘤癌，或者乳腺癌。
在各种实施方案中，所述癌症为皮肤癌，具体为黑色素瘤、肺腺癌或 者宫颈癌。
在本文描述的任何方面的各种实施方案中，PDE3A-和/或 PDE3B-SLFN12复合调节剂口服给药。
在本文描述的任何方面的各种实施方案中，PDE3A-和/或 PDE3B-SLFN12复合调节剂通过静脉内注射给药。
本发明提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述癌症通过检测在癌 症中PDE3A和/或PDE3B和戊巴比妥12(SLFN12)多核苷酸或者多肽的共 表达和/或CREB3L1多核苷酸或者多肽的表达的缺乏或者减少被识别为应 答于式(I)的PDE3A-和/或PDE3B-SLFN12复合调节剂的治疗。
结合下面提供的实施例分离或以其他方式制造本发明定义的组合物和 制品。根据详细描述和权利要求，本发明的其他特征和优点将显而易见。
在第一方面的具体另外实施方案中，本发明提供了两个或者更多个在标 题”本发明第一方面的另外实施方案”下的上述实施方案的组合。
本发明提供了在前述本发明通式(I)化合物的任何实施方案或者方面内 的任何亚组合。
本发明提供了在本发明通式(I)中间体化合物的任何实施方案或者方面 内的任何亚组合。
本发明提供了在下文的实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
试剂盒
本发明进一步提供了试剂盒，其包含式(I)化合物和/或装置，所述装置 用于表征受试者对于PDE3A-和/或PDE3B-SLFN12复合调节剂，具体为对 于式(I)化合物治疗的应答性或者耐性。
本文还提供了试剂盒，其可以包括治疗组合物形式的式(I)化合物，所述 治疗组合物包含有效量的所述化合物，例如单位剂型。
在一些实施方案中，试剂盒包含无菌容器，其包含治疗或诊断组合物； 这种容器可以是盒子，安瓿瓶，瓶子，小瓶，管子，袋子，小袋，泡罩包装 或本领域已知的其他合适的容器形式。这样的容器可以由塑料，玻璃，层压 纸，金属箔或其他适于容纳药物的材料制成。
在一个实施方案中，如果希望，所述试剂盒进一步包含用于测量PDE3A 和/或PDE3B和SLFN12的说明书和/或用于将PDE3A-和/或PDE3B-SLFN12 复合调节剂给药于患有恶性肿瘤的受试者的说明书，所述恶性肿瘤为，例如， 选择为应答于PDE3A-和/或PDE3B-SLFN12复合调节剂治疗的恶性肿瘤。
在具体的实施方案中，说明书包括以下至少一种：治疗剂的描述；用于 治疗或预防恶性肿瘤或其症状的剂量方案和给药；注意事项；警告；适应症； 禁忌症；过量剂量信息；不良反应；动物药理学；临床研究；和/或参考。 说明书可以直接打印在容器上(如果有的话)，或者作为标签贴在容器上，或 者作为在容器内或与容器一起提供的单独的纸张、小册子、卡片或折叠的小册子。
除非另有说明，否则本发明的实践采用了在本领域技术人员范围内的分 子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常 规技术。这些技术在文献中有充分的解释，例如，”Molecular Cloning:A Laboratory Manual”,第二版(Sambrook,1989)；”Oligonucleotide Synthesis”(Gait,1984)；”Animal Cell Culture”(Freshney,1987)；”Methods in Enzymology” “Handbook of Experimental Immunology”(Weir,1996)；”Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells”(Miller and Calos,1987)；”Current Protocols in Molecular Biology”(Ausubel,1987)；”PCR:ThePolymerase Chain Reaction”,(Mullis, 1994)；”Current Protocols in Immunology”(Coligan,1991)。这些技术适用于 生产本发明的多核苷酸和多肽，并且因此在制造和实践本发明中可以考虑。 下面的部分将讨论具体实施例的特别有用的技术。
提出以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供关于如何制造和使 用本发明的测定、筛选和治疗方法的完整公开和描述，并且不旨在限制本发 明的范围。
式(I)化合物的一般合成
通式(I)的本发明化合物可以根据以下方案1至9制备。下文描述的方案 和程序说明了本发明通式(I)化合物的合成路线，而无意于限制。对于本领域 技术人员显而易见的是，可以各种方式修改方案1至9中例示的转换顺序。 因此，在这些方案中例示的转换顺序不旨在限制。另外，可以在例示的转换 之前和/或之后实现任何取代基R1、R2、R3，或者R4的相互转化。这些修改 可以是例如保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金 属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转换包括引入允许取代 基进一步相互转化的官能团的那些转换。合适的保护基及其引入和断裂是本 领域技术人员众所周知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in OrganicSynthesis,3rd edition,Wiley 1999中)。具体示例在后续段落 中进行描述。
方案1至方案9描述了制备通式(I)化合物的七种路线。
合成路线
路线1：合成式(I)化合物，其为通过过渡金属催化的反应，例如Suzuki 偶联、Negishi偶联、Kumada偶联、Stille偶联、Buchwald-Hartwig偶 联，优选Suzuki偶联，或者通过亲核芳族取代
部分I：合成式(II)的中间体化合物
方案1：用于制备式(II)的中间体化合物的路线，其中R1、R2和R4具有 如前文所限定的含义；X的含义如下面在方案2和段落(i)、(j)、(k)中对式(II) 化合物所限定。
(a)羟基(甲苯磺酰氧基)碘代)苯,DMSO,水,RT,18h；或者碘,DMSO, 60℃,18h。对于步骤(a)和(h)的起始材料的制备，参见，例如，方案3。
(b)H2NNHCOOCH3,HCl(aq),MeOH,RT,5h；
(c)碳酸钾,乙腈,60℃,18h或者NaOEt/EtOH,0℃,10min，或者NaH, EtOH,0℃10min；
(d)甲酸钠,碳酸氢钠,CH3CN,水,65℃,24h；
(e)乙酸钾,碘化钾,18h,RT；
(f)H2NNHCOOCH3,HCl(aq),MeOH,RT,5-18h；
(g)碳酸钾,CH3CN,60℃,18h或者NaOEt/EtOH,0℃10min，或者NaH, EtOH,0℃10min；
(h)乙酸,溴,溴化氢,18h,RT；对于步骤(a)和(h)的起始材料的制备， 参见，例如，方案3。
含有手性中心的式(II)化合物可以任选地通过本领域技术人员已知的方 法分离，例如通过手性色谱法，以获得单个对映异构体或非对映异构体。
部分II：式(II)的中间体化合物转化成通式(I)化合物：
(j)、(k)：R3＝NR7R8、任选取代的N-连接的杂环烷基、部分不饱和的杂 环烷基或者杂芳基
(i)：R3＝任选取代的烷基、烯基、环烯基、杂环烷基、部分不饱和的杂 环烷基、芳基、杂芳基
方案2
方案2：经由式(II)(其中R1、R2和R4具有如前文所限定的含义)制备通 式(I)化合物的路线，其中在通式(I)中的R3为任选取代的烷基、烯基、环烯 基、杂环烷基、部分不饱和的杂环烷基、芳基，或者杂芳基，如下面在段落 (i)中更详细地限定；或者R3为NR7R8，或者任选取代的N-连接的杂环烷基、 部分不饱和的杂环烷基或者杂芳基，如下面分别在段落(j)和(k)中更详细地限定；以及其中所述术语”N-连接的杂环烷基”、”N-连接的部分不饱和的杂环 烷基”和”N-连接的杂芳基”是指3-至9-元的杂环烷基、3-至9-元的部分不饱和的杂环烷基，或者杂芳基，如前文中对于R3所限定，其经由氮原子结合 至分子的其余部分，所述氮原子构成所述杂环烷基、部分不饱和的杂环烷基 或者杂芳基的环原子。
(i)路线1，其经由使用有机硼化合物的Suzuki偶联
通式(I)化合物(其中R3为如下面对于式(IIIa)、(IIIb)，和(IIIc)所限定的 Rx)可通过以下方法得到：在碱、钯催化剂和任选的另外的配体的存在下， 在溶剂如二噁烷、甲苯，或者水，或其混合物中，在氮或者氩气氛下，在80℃-120℃，使式(II)的中间体化合物与硼酸RxB(OH)2(式(IIIa))，或者硼 酸酯RxB(ORy)2(式(IIIb))，或者四氟硼酸盐RxBF4(式(IIIc))反应2h-7d，其 中
X为Cl、Br、I、(如反映在方案2中)，或者选自以下的基团：(C1-C4-烷基磺 酰基)氧基、(C1-C4-氟烷基磺酰基)氧基和(苯基磺酰基)氧基，存在于(苯 基磺酰基)氧基中的苯基任选取代有一个、两个、三个、四个或者五个 取代基，其中的每个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基和C1-C4- 烷氧基；
R1或者R2如前文所限定，但是不同于Cl、Br、I，和
R4如前文所限定,
所述碱为例如，碳酸钾或者乙酸钾,
所述钯催化剂为，例如，二氯化二(三苯基膦)钯、四(三苯基膦)钯(0)、乙酸 钯(II)/三环己基膦、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(二苯基膦二茂铁基)二氯化钯 (II)、1,3-二(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基(1,4-萘醌)钯二聚体、烯丙基(氯 化)(1,3-二均三甲苯基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基)钯、乙酸钯(II)/二环己基 (2',4',6'-三异丙基-联苯-2-基)膦、[1,1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)单 二氯甲烷加合物、[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、(2-二环己基膦 基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)、乙酸钯 (II)、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯 (II)，或者(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)] 二氯化钯(II)，优选为(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基 -1,1′-联苯)]二氯化钯(II),
所述任选的另外的配体为，例如，2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯，
其中
Rx为 C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自羟基、C1-C4-烷氧基，和3-至7-元的杂环烷基基团；优选为甲基， 其任选取代有3至7元杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C5-C9-环烯基，其任选取代有羟基，
3-至9-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下的杂 原子：-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2，和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选进一步包含选自以下的桥连基团：-O-、 -NR9-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NR9-CH2-，和 -CH2-NR9-；
以及所述杂环烷基任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取 代基独立地选自
卤素原子；
氧代(＝O)基团；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基基团；
C1-C3-卤代烷基；
C1-C3-烷氧基基团；
C1-C3-卤代烷氧基；
C(O)NR5R6基团和
NR5R6基团，
5-至9-元的杂环烷基，其为部分不饱和的且任选取代有一个、两个或者三 个取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基、 -C(O)R5R6基团和卤素原子，
芳基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为 吡啶-4-基；Ry为C1-C6-烷基，或者所述两个残基Ry一起为C2-C6- 亚烷基，优选-C(CH3)2-C(CH3)2-以形成频哪醇酯。
如本领域技术人员容易理解的那样，通过本领域技术人员已知的方法， 例如使用合适的催化剂(例如碳载钯)进行催化氢解，例如通过Suzuki偶联制 备的通式(I)化合物(其中R3的特征在于包含烯烃双键的基团(例如如果R3为 烯基、环烯基或者部分不饱和的杂环烷基))可容易地转换成其中R3的特征在 于相应的饱和基团(例如，烷基、环烷基、杂环烷基)的化合物。
(j)路线1，其经由亲核芳族取代以引入选自以下的R3取代基：-NR7R8、N- 连接的杂环烷基、部分不饱和的N-连接的杂环烷基和N-连接的杂芳 基，其中术语”N-连接的”应如方案2中所述理解,
通式(I)化合物(其中R3选自-NR7R8、N-连接的3-至9-元的杂环烷基、N- 连接的部分不饱和的3-至9-元的杂环烷基，和N-连接的杂芳基，其中术语”N- 连接的”应如方案2中所述理解，以及其中术语”3-至9-元的杂环烷基”、”部 分不饱和的3-至9-元的杂环烷基”，和”杂芳基”如前文中对R3所限定被构成 和任选被取代)可通过以下方法得到：任选在碱(例如，三乙胺、DIPEA，或 者碳酸铯)的存在下，在惰性溶剂(例如，CH3CN、DMF或者DMSO)中，在 任选升高的温度(RT至160℃，优选60℃至150℃)，使式(II)的中间体化合物与相应的胺反应2h-7d，其中
R4具有如前文所限定的含义，
X为F或者Cl(如反映在方案2中)，且如果X为Cl，那么R1或者R2不能为F；优选X为F；
R1和R2具有如前文所限定的含义，条件是如果X为Cl，那么R1或者 R2不能为F，和条件是R1和R2中的至少一个发挥吸电子效应；优选地， R1选自氟、氰基，和-CF3，和R2为氢或者氟；更优选地，R1为-CF3和 R2为氢；
所述相应的胺任选为游离碱或者盐，例如，盐酸盐，选自HNR7R8和特征在 于一个N-H为环原子的环状胺，所述环状胺选自3-至9-元的杂环烷烃、部 分不饱和的3-至9-元的杂环烷烃，和杂芳烃，其分别含有一个N-H作为环 原子,
其中
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，
其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选 自
卤素原子、氰基、羟基、C(O)NR5R6基团、NR5R6基团，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基和所述取代基独立 地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3-羟基 烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其本身任选取代有C1-C3-烷基或者氧代(＝O) 基团，
杂芳基，其本身任选取代有C1-C3-烷基；
-C1-C5-亚烷基-O-C1-C5-烷基，
-C1-C5-亚烷基-S-C1-C5-烷基，
-C1-C5-亚烷基-NR5-C1-C5-烷基，
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基,
(k)可选路线，其经由过渡金属催化的，优选钯催化的胺化，以引入选自以 下的R3取代基：-NR7R8、N-连接的杂环烷基、部分不饱和的N-连接 的杂环烷基和N-连接的杂芳基，其中术语”N-连接的”应如方案2中 所述理解,
通式(I)化合物(其中R3选自-NR7R8、N-连接的3-至9-元的杂环烷基、N-连接 的部分不饱和的3-至9-元的杂环烷基，和N-连接的杂芳基，其中术语”N- 连接的”应如方案2中所述理解，以及其中所述术语”3-至9-元的杂环烷基”、” 部分不饱和的3-至9-元的杂环烷基”，和”杂芳基”如前文中对R3所限定被构 成和任选被取代)可通过以下方法得到：在碱(例如，磷酸钾或者碳酸铯)、钯 催化剂(例如，三(二亚苄基丙酮)二钯(0))和配体(例如，2-(二环己基膦 基)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯或者2,2'-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘)的存在下，在惰性溶剂(例如，二噁烷或者甲苯)中，在升高的温度(60-160℃)，使式(II) 的中间体化合物与相应的胺反应2h-7d，其中
X为Cl、Br、I(如反映在方案2中)，或者选自以下的基团：(C1-C4-烷基磺酰 基)氧基、(C1-C4-氟烷基磺酰基)氧基和(苯基磺酰基)氧基，存在于(苯基 磺酰基)氧基中的苯基任选取代有一个、两个、三个、四个或者五个取 代基，其中的每个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基和C1-C4- 烷氧基；
R1或者R2如前文所限定，但是不同于Cl、Br、I；优选地，R1为-CF3和R2为氢；
R4具有如前文所限定的含义，
所述相应的胺任选为游离碱或者盐，例如，盐酸盐，选自HNR7R8和特征在 于一个N-H为环原子的环状胺，所述环状胺选自3-至9-元的杂环烷烃、部 分不饱和的3-至9-元的杂环烷烃和杂芳烃，其分别含有一个N-H作为环原 子,
其中
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，
其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选 自
卤素原子、氰基、羟基、C(O)NR5R6基团、NR5R6基团，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基和所述取代基独立 地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3-羟基 烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其本身任选取代有C1-C3-烷基或者氧代(＝O) 基团，
杂芳基，其本身任选取代有C1-C3-烷基；
-C1-C5-亚烷基-O-C1-C5-烷基，
-C1-C5-亚烷基-S-C1-C5-烷基，
-C1-C5-亚烷基-NR5-C1-C5-烷基，
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基,
由此得到的含有手性中心的式(I)化合物可任选通过手性色谱法分离，以 得到单个对映异构体或者非对映异构体。
路线2
部分I：由式(IV)化合物合成式(III)的中间体化合物：
方案3：由式(IV)化合物制备式(III)的中间体化合物的路线，其中R1和 R2具有如前文所限定的含义。式(IV)的苯甲酸是本领域技术人员众所周知 的，并且可以以相当大的结构多样性商购获得。
步骤(a)(IV)至(IV-1)
使溶剂如DMF/DCM中的式(IV)化合物和草酰氯在0℃至RT的温度范 围反应1h-20h，然后在RT添加HN(OCH3)CH3·HCl、Et3N/CH2Cl2，然后将 混合物反应1h-3d；
步骤(b)(IV-1)至(III)
使溶剂如THF中的化合物(IV-1)和R4CH2MgBr(其中R4如前文所限定) 在0℃至RT反应1h-20h，以得到式(III)的中间体化合物；
部分II：式(III)的中间体化合物转化成通式(I)化合物
方案4：由式(III)的中间体化合物经由式(V)的中间体化合物制备通式(I) 化合物的路线，其中R1、R2、R3，和R4具有如前文所限定的含义。
式(III)的中间体化合物可转换成式(V)的中间体化合物，如以下段落(i)、 (j)和(k)中所详细描述:
(i)路线1，其经由使用有机硼化合物的Suzuki偶联
式(V)的中间体化合物(其中R3为如下面对于式(IIIa)、(IIIb)，和(IIIc)所 限定的Rx)可通过以下方法得到：在碱、钯催化剂和任选的另外的配体的存 在下，在溶剂(例如，二噁烷、甲苯，或者水，或其混合物)中，在氮或者氩 气氛下，在80℃-120℃，使式(III)的中间体化合物与硼酸RxB(OH)2(式 (IIIa))，或者硼酸酯RxB(ORy)2(式(IIIb))，或者四氟硼酸盐RxBF4(式(IIIc)) 反应2h-7d，其中
X为Cl、Br、I(如反映在方案2中)，或者选自以下的基团：(C1-C4-烷基磺 酰基)氧基、(C1-C4-氟烷基磺酰基)氧基和(苯基磺酰基)氧基，存在于(苯 基磺酰基)氧基中的苯基任选取代有一个、两个、三个、四个或者五个 取代基，其中的每个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基和C1-C4- 烷氧基；
R1或者R2如前文所限定，但是不同于Cl、Br、I，和
R4如前文所限定,
所述碱为例如，碳酸钾或者乙酸钾,
所述钯催化剂为，例如，二氯化二(三苯基膦)钯、四(三苯基膦)钯(0)、乙酸 钯(II)/三环己基膦、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(二苯基膦二茂铁基)二氯化钯 (II)、1,3-二(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基(1,4-萘醌)钯二聚体、烯丙基(氯 化)(1,3-二均三甲苯基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基)钯、乙酸钯(II)/二环己基 (2',4',6'-三异丙基-联苯-2-基)膦、[1,1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)单 二氯甲烷加合物、[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、(2-二环己基膦 基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)、乙酸钯(II) 和(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)， 优选为(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二 氯化钯(II),
所述任选的另外的配体为，例如，2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯，其中
Rx为
C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选 自羟基、C1-C4-烷氧基，和3-至7-元的杂环烷基；优选为甲基，其任 选取代有3至7元杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C5-C9-环烯基，其任选取代有羟基
3-至9-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下的杂 原子：-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2，和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选进一步包含选自以下的桥连基团：-O-、 -NR9-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NR9-CH2-，和 -CH2-NR9-；
以及所述杂环烷基任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取 代基独立地选自
卤素原子；
氧代(＝O)基团；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基基团；
C1-C3-卤代烷基；
C1-C3-烷氧基基团；
C1-C3-卤代烷氧基；
C(O)NR5R6基团和
NR5R6基团
5-至9-元的杂环烷基，其为部分不饱和的且任选取代有一个、两个或者三 个取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基、 -C(O)R5R6基团和卤素原子,
芳基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡 啶-4-基；
Ry为C1-C6-烷基，或者所述两个残基Ry一起为C2-C6-亚烷基，优选 -C(CH3)2-C(CH3)2-以形成频哪醇酯。
(j)路线1，其经由亲核芳族取代以引入选自以下的R3取代基：-NR7R8、N- 连接的杂环烷基、部分不饱和的N-连接的杂环烷基和N-连接的杂芳 基，其中术语”N-连接的”应如方案2中所述理解,
式(V)的中间体化合物(其中R3选自-NR7R8、N-连接的3-至9-元的杂环烷基、 N-连接的部分不饱和的3-至9-元的杂环烷基，和N-连接的杂芳基，其中术 语”N-连接的”应如方案2中所述理解，以及其中所述术语”3-至9-元的杂环 烷基”、”部分不饱和的3-至9-元的杂环烷基”，和”杂芳基”如前文中对R3所 限定被构成和任选被取代)可通过以下方法得到：任选在碱(例如，三乙胺、 DIPEA，或者碳酸铯)的存在下，在惰性溶剂(例如，CH3CN、DMF或者DMSO) 中，在任选升高的温度(RT至160℃，优选60℃至150℃)，使式(III)的中 间体化合物与相应的胺反应2h-7d，其中
R4具有如前文所限定的含义，
X为F或者Cl(如反映在方案2中)，且如果X为Cl，那么R1或者R2不能 为F；优选X为F；
R1和R2具有如前文所限定的含义，条件是如果X为Cl，那么R1或者R2不 能为F，和条件是R1和R2中的至少一个发挥吸电子效应；优选地，R1选自氟、氰基，和-CF3，和R2为氢或者氟；更优选地，R1为-CF3和R2为氢；
所述相应的胺任选为游离碱或者盐，例如，盐酸盐，选自HNR7R8和特征在 于一个N-H为环原子的环状胺，所述环状胺选自杂环烷烃、部分不饱和的 杂环烷烃，和杂芳烃，其分别含有一个N-H作为环原子,
其中
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，
其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选 自
卤素原子、氰基、羟基、C(O)NR5R6基团、NR5R6基团，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基和所述取代基独立 地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3-羟基 烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其本身任选取代有C1-C3-烷基或者氧代(＝O) 基团，
杂芳基，其本身任选取代有C1-C3-烷基；
-C1-C5-亚烷基-O-C1-C5-烷基，
-C1-C5-亚烷基-S-C1-C5-烷基，
-C1-C5-亚烷基-NR5-C1-C5-烷基，
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基。
(k)可选路线，其经由过渡金属催化的，优选钯催化的胺化，以引入选自以 下的R3取代基：-NR7R8、N-连接的杂环烷基、部分不饱和的N-连接 的杂环烷基和N-连接的杂芳基，其中术语”N-连接的”应如方案2中 所述理解,
式(V)的中间体化合物(其中R3选自-NR7R8、N-连接的3-至9-元的杂环烷基、 N-连接的部分不饱和的3-至9-元的杂环烷基，和N-连接的杂芳基，其中术 语”N-连接的”应如方案2中所述理解，以及其中所述术语”3-至9-元的杂环 烷基”、”部分不饱和的3-至9-元的杂环烷基”，和”杂芳基”如前文中对R3所 限定被构成和任选被取代)可通过以下方法得到：在碱(例如，磷酸钾或者碳 酸铯)、钯催化剂(例如，三(二亚苄基丙酮)二钯(0))和配体(例如，2-(二环己 基膦基)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯或者2,2'-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘)的存 在下，在惰性溶剂(例如，二噁烷或者甲苯)中，在升高的温度(60-160℃)， 使式(III)的中间体化合物与相应的胺反应2h-7d，其中
X为Cl、Br、I(如反映在方案2中)，或者选自以下的基团：(C1-C4-烷基磺 酰基)氧基、(C1-C4-氟烷基磺酰基)氧基和(苯基磺酰基)氧基，存在于(苯 基磺酰基)氧基中的苯基任选取代有一个、两个、三个、四个或者五个 取代基，其中的每个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基和C1-C4- 烷氧基；
R1或者R2如前文所限定，但是不同于Cl、Br、I；优选地，R1为-CF3和R2为氢；
R4具有如前文所限定的含义，
所述相应的胺任选为游离碱或者盐，例如，盐酸盐，选自HNR7R8和特征在 于一个N-H为环原子的环状胺，所述环状胺选自3-至9-元的杂环烷烃、部 分不饱和的3-至9-元的杂环烷烃和杂芳烃，其分别含有一个N-H作为环原 子,
其中
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，
其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选 自
卤素原子、氰基、羟基、C(O)NR5R6基团、NR5R6基团，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基和所述取代基独立 地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3-羟基 烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其本身任选取代有C1-C3-烷基或者氧代(＝O) 基团，
杂芳基，其本身任选取代有C1-C3-烷基；
-C1-C5-亚烷基-O-C1-C5-烷基，
-C1-C5-亚烷基-S-C1-C5-烷基，
-C1-C5-亚烷基-NR5-C1-C5-烷基，
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基。
所得式(V)化合物随后转化成通式(I)化合物可例如通过以下反应序列根 据步骤(a)至(h)完成:
步骤(a)
使溶剂(例如，DMSO、水)中的式(V)化合物和羟基(甲苯磺酰基氧基)碘 代)苯在室温反应18h；或者使溶剂如DMSO中的式(V)化合物和碘在60℃ 反应18h；
步骤(b)
使步骤(a)的反应产物、H2NNHCOOCH3，和HCl(aq)在溶剂如MeOH中 在室温反应5h；
步骤(c)
使步骤(b)的反应产物和碳酸钾在溶剂如乙腈中在60℃反应18h，或者 使步骤(b)的反应产物和NaOEt/EtOH在0℃反应10min，或者使步骤(b)的反 应产物和NaH在EtOH中在0℃反应10min；
步骤(d)
使步骤(h)的反应产物、甲酸钠和碳酸氢钠在溶剂(例如，CH3CN、水) 中在65℃反应24h以得到与步骤(a)相同的产物，其随后可经由步骤(b)和(c) 转换成式(I)化合物；
步骤(e)
使步骤(h)的反应产物、乙酸钾和碘化钾在RT反应18h；
步骤(f)
使步骤(e)的反应产物、H2NNHCOOCH3和HCl(aq)在溶剂如MeOH中 在室温反应5-18h；
步骤(g)
使步骤(f)的反应产物和碳酸钾在溶剂如乙腈中在60℃反应约18h，或 者使步骤(f)的反应产物和NaOEt/EtOH在0℃反应10min，或者使步骤(f)的 反应产物和NaH在溶剂如EtOH中在0℃反应10min以得到式(I)化合物；
步骤(h)
使式(V)化合物、乙酸和溴、溴化氢在RT反应18h。
如果所得通式(I)化合物含有手性中心，可将其通过手性色谱法任选分离 以得到单个对映异构体或者非对映异构体。
路线3：式(IIa)的中间体化合物的立体选择性合成，其中R4不同于氢
方案5：由式(III)的中间体化合物(其中R1、R2，和R4具有如前文所限 定的含义，条件是R4不同于氢)制备式(IIa)的中间体化合物(其构成式(II)的中 间体化合物的亚组)的立体选择性路线。
(c)LiHMDS/THF,1h,-78℃，然后tBDMSCl(叔丁基二甲基氯化硅烷), -78℃至RT,15h-2d；
(d)AD-Mix-α,CH3SO2NH2/tBuOH/水,0℃至RT 15h-2d；
(e)1.H 2NNHCOOCH3,HCl,MeOH；2.NaOEt/EtOH或者NaOMe/MeOH 或者NaH/EtOH；
路线4：式(Ia)化合物的立体选择性合成
方案6：由式(V)的中间体化合物(其中R1、R2、R3和R4具有如前文所限 定的含义，条件是R4不同于氢)制备式(Ia)化合物(其构成通式(I)的亚组)的立 体选择性路线。
(b)LiHMDS/THF,1h,-78℃,然后tBDMSCl(叔丁基二甲基氯化硅烷), -78℃至RT,15h-2d；
(c)AD-Mix-α,CH3SO2NH2/tBuOH/水,0℃至RT,15h-2d；
(d)1.肼基-甲酸甲基酯(methyl hydrazino-carboxylate),HCl(aq)/MeOH, 60℃,1h；2.NaOEt/EtOH或者NaOMe/MeOH,RT,1-2h.
路线5：合成式(Ic)化合物
方案7：由式(Ib)化合物(其中R1和R4具有如前文所限定的含义，和R3为NR7R8或者3-至7-元的杂环烷基)制备式(Ic)化合物的路线。式(Ib)和(Ic) 均构成通式(I)的亚组；根据本章以及下面的实验部分中讨论的其他合成路 线，可以容易地获得式(Ib)的化合物。
(a)N-氯琥珀酰亚胺(NCS,1-氯-吡咯烷-2,5-二酮),THF,RT,18h，或者, NaOCl/HOAc,10-15℃,1-2h；
路线6：式(II)的中间体化合物的可选合成
方案8：由式(VI)和(VII)的化合物制备式(II)的中间体化合物的路线，其 中R1、R2和R4具有如前文所限定的含义且M为含有金属的基团，例如， Li，或者MgBr，或者MgCl；以及X为F、Cl，或者Br；以及DG是式(VII) 化合物中用式(VI)反应物可替代的基团，其选自吗啉基或者N(OCH3)CH3(Weinreb酰胺)；以及PG为适用于羟基的保护基，例如，三-(C1-C4-烷基)-甲硅烷基(例如，叔丁基-二甲基甲硅烷基)。式(VI)和(VII)的化合物是本领 域技术人员已知的，并且可以通过已知方法容易地从可商购的前体制备。
(a)THF,-20℃-20℃,1h-24h,(b)1.H2NNHCOOCH3,HCl,MeOH；2. TBAF(四丁基氟化铵),THF；3.NaOEt/EtOH或者NaOMe/MeOH；
如上面方案2中所述，可将式(II)的化合物转化为通式(I)的化合物。
路线7：通式(I)化合物的可选合成
方案9：由式(VIII)和(VII)的化合物制备通式(I)化合物的路线，其中R1、 R2、R3，和R4具有如前文所限定的含义且M为含有金属的基团，例如，Li， 或者MgBr，或者MgCl；且DG是从式(VII)化合物通过式(VIII)反应物可替 代的基团，其选自吗啉基或者N(OCH3)CH3(Weinreb酰胺)；以及PG为适用 于羟基的保护基，例如，三-(C1-C4-烷基)-甲硅烷基(例如，叔丁基-二甲基甲 硅烷基)。式(VIII)和(VII)的化合物是本领域技术人员已知的，并且可以通过 已知方法容易地从可商购的前体制备。
(a)THF,-20℃-20℃,1h-24h,(b)1.H2NNHCOOCH3,HCl,MeOH；2. TBAF,THF；3.NaOEt/EtOH或者NaOMe/MeOH；
本发明的另一些方面是根据以上方案1-9的合成路线，其中Rx和/或 R7/R8分别如上文所述被类似地定义，但是根据权利要求2-7被限制。
本发明进一步提供了制备通式(I)的本发明化合物的方法，所述方法包括 如本文实验部分所述的步骤。
本发明具体提供一种制备如上定义的通式(I)的化合物的方法，所述方法 包括
或者
使通式(II)的中间体化合物在过渡金属催化的偶联(例如，Suzuki偶联、 Negishi偶联、Kumada偶联、Stille偶联，优选Suzuki偶联)条件下反应的步 骤A，
所述通式(II)为：
其中
X为Cl、Br、I，或者选自以下的基团：(C1-C4-烷基磺酰基)氧基、(C1-C4-氟 烷基磺酰基)氧基和(苯基磺酰基)氧基，存在于(苯基磺酰基)氧基中的苯 基任选取代有一个、两个、三个、四个或者五个取代基，其中的每个独 立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R1选自氢原子、氟原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3-卤 代烷氧基；
R2选自氢原子、氟原子；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基；
其是通过使所述式(II)的中间体化合物在碱、钯催化剂和任选的另外的配体的存在下与有机硼化合物反应，
所述有机硼化合物选自
式(IIIa)的硼酸
(Rx)B(OH)2
(IIIa),
式(IIIb)的硼酸酯
(Rx)B(ORY)2
(IIIb),
和式(IIIc)的四氟硼酸盐
(Rx)BF4
(IIIc),
其中
Rx为C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立 地选自羟基、C1-C4-烷氧基，和3-至7-元的杂环烷基；优选为甲基， 其任选取代有3至7元杂环烷基,
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基,
C5-C9-环烯基，其任选取代有羟基，
3-至9-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下的杂 原子：-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2，和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选进一步包含选自以下的桥连基团：-O-、 -NR9-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NR9-CH2-，和 -CH2-NR9-；
以及所述杂环烷基任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取 代基独立地选自
卤素原子；
氧代(＝O)基团；
氰基基团；
羟基基团；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
C1-C3-卤代烷基；
C1-C3-烷氧基基团；
C1-C3-卤代烷氧基；
C(O)NR5R6基团和
NR5R6基团，
5-至9-元的杂环烷基，其为部分不饱和的且任选取代有一个、两个或者三 个取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团(＝O)、C1-C3-烷基、 -C(O)R5R6基团和卤素原子，
芳基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团,
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一 取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡 啶-4-基；
Ry为C1-C6-烷基，或者所述两个残基Ry一起为C2-C6-亚烷基，优选 -C(CH3)2-C(CH3)2-以形成频哪醇酯,
所述碱优选为碳酸钾或者乙酸钾,
所述钯催化剂选自:
二氯化二(三苯基膦)钯、四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)/三环己基膦、三(二 亚苄基丙酮)二钯、二(二苯基膦二茂铁基)二氯化钯(II)、1,3-二(2,6-二异丙基 苯基)咪唑-2-亚基(1,4-萘醌)钯二聚体、烯丙基(氯化)(1,3-二均三甲苯基-1,3- 二氢-2H-咪唑-2-亚基)钯、乙酸钯(II)/二环己基(2',4',6'-三异丙基-联苯-2-基) 膦、[1,1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)单二氯甲烷加合物、[1,1′-二(二 苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联 苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)、乙酸钯(II)和(2-二环己基膦基-2′,4′,6′- 三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)或者(2-二环己基膦基-2′,4′,6′- 三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)，优选为(2-二环己基 膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)， 所述任选的另外的配体为例如，2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯,
或者
所述方法包括
步骤B，其使通式(II)的中间体化合物与相应的胺反应，任选在碱的存在下， 和任选在惰性溶剂的存在下，和在室温至160℃的温度，
所述通式(II)为：
其中
R4具有如前文所限定的含义，
X为F或者Cl，条件是如果X为Cl，那么R1或者R2不能为F；优选X 为F；
R1选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3- 卤代烷氧基；
优选R1选自氟原子、氰基，和-CF3基团，和条件是如果X为Cl，那么 R1不能为氟原子；更优选地，R1为-CF3；
R2选自氢原子和卤素原子，条件是如果X为Cl，那么R2不能为氟原子； 更优选地，R2为氢；
进一步的条件是R1和R2中的至少一个发挥吸电子效应；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基；
所述相应的胺任选为游离碱或者盐，例如，盐酸盐，选自HNR7R8和特征在 于一个N-H为环原子的环状胺，所述环状胺选自3-至9-元的杂环烷烃、部 分不饱和的3-至9-元的杂环烷烃，和杂芳烃，其分别含有一个N-H作为环 原子，
其中
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，
其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选 自
卤素原子、氰基、羟基、C(O)NR5R6基团、NR5R6基团，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基和所述取代基独立 地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3-羟基 烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其本身任选取代有C1-C3-烷基或者氧代(＝O) 基团，
杂芳基，其本身任选取代有C1-C3-烷基；
-C1-C5-亚烷基-O-C1-C5-烷基，
-C1-C5-亚烷基-S-C1-C5-烷基，
-C1-C5-亚烷基-NR5-C1-C5-烷基，
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基,
含有一个N-H作为环原子的3-至9-元的杂环烷烃应被理解为对应于如前文 中对R3所限定的3-至9-元的杂环烷基的环状胺，条件是它含有一个N-H 作为环原子,
部分不饱和的含有一个N-H作为环原子的3-至9-元的杂环烷烃应被理解为 对应于如前文中对R3所限定的部分不饱和的3-至9-元的杂环烷基的环状 胺，条件是它含有一个N-H作为环原子，和
含有一个N-H作为环原子的杂芳烃应被理解为对应于如前文中对R3所限定 的杂芳基的环状胺，条件是它含有一个N-H作为环原子,
或者
所述方法包括
步骤C，其在碱和惰性溶剂中的钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和配体 如2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯或者2,2'-二(二苯基膦基)-1,1’- 联萘的存在下，和在惰性溶剂的存在下，和在60℃至160℃的温度，使通 式(II)的中间体化合物与相应的胺反应，
所述通式(II)为：
其中
X为Cl、Br、I，或者选自以下的基团：(C1-C4-烷基磺酰基)氧基、(C1-C4-氟 烷基磺酰基)氧基和(苯基磺酰基)氧基，存在于(苯基磺酰基)氧基中的苯 基任选取代有一个、两个、三个、四个或者五个取代基，其中的每个独 立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R1选自氢原子、氟原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3-卤 代烷氧基；
R2选自氢原子、氟原子；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基；
所述相应的胺任选为游离碱或者盐(例如，盐酸盐)，选自HNR7R8和特征在 于一个N-H为环原子的环状胺，所述环状胺选自3-至9-元的杂环烷烃、部 分不饱和的3-至9-元的杂环烷烃，和杂芳烃，其分别含有一个N-H作为环 原子，
其中
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，
其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选 自
卤素原子、氰基、羟基、C(O)NR5R6基团、NR5R6基团，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基和所述取代基独立 地选自C1-C3-烷基基团、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3-羟基 烷基基团；
3-至7-元的杂环烷基，其本身任选取代有C1-C3-烷基或者氧代(＝O) 基团，
杂芳基，其本身任选取代有C1-C3-烷基；
-C1-C5-亚烷基-O-C1-C5-烷基，
-C1-C5-亚烷基-S-C1-C5-烷基，
-C1-C5-亚烷基-NR5-C1-C5-烷基，
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基,
含有一个N-H作为环原子的3-至9-元的杂环烷烃应被理解为对应于如前文 中对R3所限定的3-至9-元的杂环烷基的环状胺，条件是它含有一个N-H 作为环原子,
部分不饱和的含有一个N-H作为环原子的3-至9-元的杂环烷烃应被理解为 对应于如前文中对R3所限定的部分不饱和的3-至9-元的杂环烷基的环状 胺，条件是它含有一个N-H作为环原子，和
含有一个N-H作为环原子的杂芳烃应被理解为对应于如前文中对R3所限定 的杂芳基的环状胺，条件是它含有一个N-H作为环原子,
以使用所述步骤中的一个得到式(I)化合物。
本发明的一些其他方面是如上概述的方法A、B或C，其从通式(II)的化 合物开始并且提供了两个另外的可选路线，其中Rx和/或R7/R8的定义与上 文类似，但是受权利要求2-7或以下定义的任何实施方案限制。
在一些方面，本发明提供了制备如上所述的通式(I)的化合物的方法，所 述方法包括 对于化合物(II)：R1为三氟甲基和R2为氢原子，
对于步骤A：
使用Suzuki偶联条件和所述钯催化剂为(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙 基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)，和所述配体为2-(二环 己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯和/或
对于步骤B：
两个残基Ry一起为-C(CH3)2-C(CH3)2-以形成频哪醇酯，所述碱为碳酸钾 或者乙酸钾，和/或
对于步骤C：
所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和所述配体为2-(二环己基膦 基)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯或者2,2'-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘。
在一些方面，本发明提供了如上所述的方法
其中
对于化合物(II)：R1为三氟甲基和R2为氢原子，
对于步骤A：
使用Suzuki偶联条件和所述钯催化剂为(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙 基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)，和所述配体为2-(二环 己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯和/或
对于步骤B：
两个残基Ry一起为-C(CH3)2-C(CH3)2-以形成频哪醇酯，所述碱为碳酸钾 或者乙酸钾，和/或
对于步骤C：
所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和所述配体为2-(二环己基膦 基)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯或者2,2'-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘。
本发明具体提供了制备根据权利要求1至8中任一项的通式(I)化合物的 方法，所述方法包括
使用通式(II)的中间体化合物作为反应物的步骤A，所述通式(II)为
其中R1、R2和R4具有如前文中对通式(I)化合物所限定的含义且X＝F、Cl、 Br、I，
a)如果X＝Cl、Br、I，且前提是R1/R2不为Cl、Br、I，那么
在过渡金属催化的偶联条件如Suzuki偶联、Negishi偶联、Kumada偶联、 Stille偶联下，但是优选为Suzuki偶联，
使通式(II)的中间体化合物与式(IIIa)的硼酸或者式(IIIb)的硼酸酯/碳酸钾/钯 催化剂反应，
所述式(IIIa)为：
(Rx)B(OH)2
(IIIa)
其中Rx为
C2-C6-烯基,
C5-C6-环烷基，其为任选部分不饱和的,
C3-C7-杂环烷基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代 基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基、羟基、NR5R6基团、C1-C3-卤 代烷基和C1-C3-卤代烷氧基，
C5-C7-杂环烷基，其为部分不饱和的以及任选取代有一个、两个或者三个 取代基以及每一取代基独立地选自氧代基团、C1-C3-烷基、-C(O)R5R6基团和卤素原子,
芳基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独 立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3- 烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团；
和单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每 一取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、 C1-C3-烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡 啶-4-基；
所述式(IIIb)为：
(Rx)B(ORY)2
(IIIb)
其中Rx如前文中对硼酸所限定且Ry为C1-C6-烷基，或者所述两个残基Ry一起形成频哪醇酯，或者本领域技术人员在该反应中使用的其它适合的硼酸 酯，
所述钯催化剂选自下列:
二氯化二(三苯基膦)钯、四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)/三环己基膦、三(二 亚苄基丙酮)二钯、二(二苯基膦二茂铁基)二氯化钯(II)、1,3-二(2,6-二异丙基 苯基)咪唑-2-亚基(1,4-萘醌)钯二聚体、烯丙基(氯化)(1,3-二均三甲苯基-1,3- 二氢-2H-咪唑-2-亚基)钯、乙酸钯(II)/二环己基(2',4',6'-三异丙基-联苯-2-基) 膦、[1,1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)单二氯甲烷加合物、[1,1′-二(二 苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联 苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)，或者(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙 基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)，优选为(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三 异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)，
以得到式(I)化合物，其中R3为Rx
或者
b)如果X＝F，且条件是R1/R2至少部分地发挥吸电子效应，优选R1为F、CF3、 CN，和R2为F或者CF3，甚至更具体为R1为F或者CF3，R2＝H、F 使通式(II)的中间体化合物与HNR7R8(其中R7和R8具有如在权利要求1-7中 任一项中所限定的含义)反应，任选在碱的存在下，和任选在惰性溶剂的存 在下，和任选加热至存在的碱或者存在的溶剂的沸点，优选为RT-150℃， 以得到式(I)化合物。
用于上述方法的合适溶剂是本领域技术人员已知的惰性溶剂，例如，二 甲基甲酰胺，或者二噁烷/水的混合物或者实施例部分中公开的任何溶剂。
根据另一方面，本发明提供了中间体化合物，其可用于制备前文中的通 式(I)化合物。
具体地，本发明提供了通式(II)的中间体化合物:
其中R1、R2和R4具有如对前文中的通式(I)化合物所限定的含义和 X＝F、Cl、Br、I，条件是如果X＝Cl、Br、I，那么R1/R2不为Cl、Br、I。
具体地，本发明提供了通式(II)的中间体化合物，其中R1选自氟原子、 氰基、OCF3基团和-CF3，R2为氢原子或者氟原子，和R4为氢原子或者甲 基，优选为具有(S)构型的甲基。
更具体地，本发明提供了通式(II)的中间体化合物，其中R1选自氟原 子、氰基和三氟甲基，R2为氢原子或者氟原子，和R4为氢原子或者甲基。
更具体地，本发明提供了通式(II)的中间体化合物，其中R1为氟原子或 者三氟甲基，R2为氢原子或者氟原子，和R4为氢原子或者甲基。
甚至更具体地，本发明提供了通式(II)的中间体化合物，其中R1为三氟 甲基，R2为氢原子，和R4为氢原子或者甲基。
具体地，本发明进一步提供了通式(II)的中间体化合物，具体为中间体 63、中间体64、中间体76、中间体65、中间体73、中间体66、中间体68， 和中间体74，如在实验部分中举例说明的。
此外，本发明提供了通式(II)的中间体化合物，具体为中间体50、中间 体57、中间体63、中间体64、中间体65、中间体66、中间体68、中间体 73、中间体74、中间体75和中间体76，如在实验部分中举例说明的。
此外，本发明提供了通式(II)的中间体化合物，具体为中间体49、中间 体51、中间体57、中间体58、中间体62、中间体63、中间体64、中间体 65、中间体66、中间体68、中间体73、中间体74、中间体75、中间体76 和中间体78，如在实验部分中举例说明的。
甚至更具体地，本发明提供了通式(II)的中间体化合物，具体为中间体 50、中间体57、中间体64、中间体66、中间体74、中间体75。
在另一方面，本发明提供了通式(II)的中间体化合物，具体为中间体64、 中间体66、中间体74和中间体75。
在另一方面，本发明提供了通式(II)的中间体化合物，具体为中间体64、 中间体74和中间体75。
本发明的一个方面是制备式(I)化合物的方法，所述方法包括 或者
步骤A，其在Suzuki偶联反应中，在碱(优选碳酸钾)和钯催化剂的存在 下，任选在另外的配体(优选2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯)的存在 下，在溶剂(优选二噁烷或者水，或其混合物)的存在下，在80℃至120℃的温度，使式(IIb)的中间体化合物或者式(IIc)的中间体化合物与式(IIId)的硼 酸或者与式(IIIe)的硼酸酯反应，
所述式(IIb)为：
所述式(IIc)为：
其中X选自Cl、Br和I
所述式(IIId)为：
(Rx)B(OH)2
(IIId),
其中Rx选自
苯基，其取代有一个或者两个独立地选自以下的取代基：氟原子和氯原子， 吡唑基，其取代有一个二氟甲基或者一个三氟甲基，和 吡啶基，其取代有一个NH2基团,
所述式(IIIe)为：
(Rx)B(ORY)2
(IIIe),
其中Rx如前文中对于式(IIId)的硼酸所限定，且Ry为C1-C6-烷基，或者所述 两个残基Ry一起形成C2-C6-亚烷基，优选-C(CH3)2-C(CH3)2-以形成频哪醇酯,
所述钯催化剂选自:
二氯化二(三苯基膦)钯、四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)/三环己基膦、三(二 亚苄基丙酮)二钯、二(二苯基膦二茂铁基)二氯化钯(II)、1,3-二(2,6-二异丙基 苯基)咪唑-2-亚基(1,4-萘醌)钯二聚体、烯丙基(氯化)(1,3-二均三甲苯基-1,3- 二氢-2H-咪唑-2-亚基)钯、乙酸钯(II)/二环己基(2',4',6'-三异丙基-联苯-2-基) 膦、[1,1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)单二氯甲烷加合物、[1,1′-二(二 苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联 苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)，和(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)，优选为(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异 丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II),
以得到式(I)化合物，其中R1为三氟甲基，R2为氢原子，R3为如前文中对于 式(IIId)所限定的Rx，和R4为氢原子或者甲基,
或者
所述方法包括
步骤B，其使式(IIb)的中间体化合物或者所述式(IIc)的中间体化合物与胺HNR7R8(其中R7为氢原子，和R8为3,3,3-三氟-2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基 丙基或者2-甲氧基乙基)或者与1H-吡唑(其取代有三氟甲基和在N-1未取代) 反应，任选在碱(优选碳酸铯)的存在下，和任选在惰性溶剂(优选DMF)的存 在下，和任选加热至存在的碱或者存在的溶剂的沸点温度，优选RT-150℃，
所述式(IIb)为：
所述式(IIc)为：
其中X为氟原子，
以得到式(I)化合物，其中
R1为三氟甲基，R2为氢原子，
R3为NR7R8基团，其中R7为氢且R8为3,3,3-三氟-2-羟基丙基、2-羟基-2-甲 基丙基或者2-甲氧基乙基,
或者R3为1H-吡唑-1-基，其取代有三氟甲基,
以及R4为氢原子或者甲基,
或者
所述方法包括
步骤C，其在碱(在一个优选实施方案中，磷酸钾)、钯催化剂(优选三(二亚 苄基丙酮)二钯(0))、配体(在一个优选实施方案中，2-(二环己基膦基)-2',4',6'- 三异丙基-1,1'-联苯)的存在下和在惰性溶剂(在一个优选实施方案中，1,4-二 噁烷)的存在下，在80℃至120℃的温度，使式(IIb)的中间体化合物或者 所述式(IIc)的中间体化合物与胺反应，
所述式(IIb)为：
所述式(IIc)为：
其中X为氯原子，
所述胺为环状胺，在一个优选实施方案中选自3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷、 3,3-二氟氮杂环丁烷、4,4-二氟哌啶和3-(三氟甲基)-1H-吡唑，其为游离碱或 者盐酸盐,
以得到式(I)化合物，其中
R1为三氟甲基，R2为氢原子，
R3为选自以下的基团：3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基和3,3-二氟氮杂环丁烷 -1-基-,
以及R4为氢原子或者甲基。
本发明的另一方面是制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括
或者
步骤A，其在Suzuki偶联反应中，在碱(优选碳酸钾)和钯催化剂的存在下， 任选在另外的配体如2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯的存在下，在溶剂(例如，二噁烷或者水，或其混合物)的存在下，在80℃至120℃的温 度，使式(IIb)的中间体化合物或者式(IIc)的中间体化合物与式(IIId)的硼酸或 者与式(IIIe)的硼酸酯反应，
所述式(IIb)为：
所述式(IIc)为：
其中X选自Cl、Br和I
所述式(IIId)为：
(Rx)B(OH)2
(IIId),
其中Rx选自
苯基，其取代有一个或者两个独立地选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3- 烷基和NR5R6基团,
杂芳基，其取代有选自以下的取代基：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和NR5R6基团,
所述式(IIIe)为：
(Rx)B(ORY)2
(IIIe),
其中Rx如前文中对于式(IIId)的硼酸所限定，和Ry为C1-C6-烷基，或者所述 两个残基Ry一起形成C2-C6-亚烷基，在一个优选实施方案中为 -C(CH3)2-C(CH3)2-，以形成频哪醇酯,
所述钯催化剂选自:
二氯化二(三苯基膦)钯、四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)/三环己基膦、三(二 亚苄基丙酮)二钯、二(二苯基膦二茂铁基)二氯化钯(II)、1,3-二(2,6-二异丙基 苯基)咪唑-2-亚基(1,4-萘醌)钯二聚体、烯丙基(氯化)(1,3-二均三甲苯基-1,3- 二氢-2H-咪唑-2-亚基)钯、乙酸钯(II)/二环己基(2',4',6'-三异丙基-联苯-2-基) 膦、[1,1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)单二氯甲烷加合物、[1,1′-二(二 苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联 苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)，和(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基 -1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)，优选为(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异 丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)，
以得到式(I)化合物，其中R1为三氟甲基，R2为氢原子，R3为如前文中对于 式(IIId)所限定的Rx，和R4为氢原子或者甲基,
或者
所述方法包括
步骤B，其使式(IIb)的中间体化合物或者所述式(IIc)的中间体化合物与胺HNR7R8反应，任选在碱(例如，碳酸铯)的存在下，和任选在惰性溶剂(例如， DMF)的存在下，和任选加热至存在的碱或者存在的溶剂的沸点温度，优选 为RT-150℃，
所述式(IIb)为：
所述式(IIc)为：
其中X为氟原子，
对于HNR7R8，
其中R7为氢原子，和R8选自
C1-C6-烷基，其任选取代有取代基以及所述取代基独立地选自
卤素原子、羟基，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基和所述取代 基独立地选自C1-C3-烷基、羟基，和C1-C3-羟基烷基；
3-至7-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原 子：-O-、-S-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基 或者氧代(＝O)基团；
杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基；和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独 立地选自：C1-C3-烷基和羟基，
以及具有在N-1未取代的氮原子,
以得到式(I)化合物，其中
R1为三氟甲基，R2为氢原子，
R3为NR7R8基团，其中R7为氢和R8如上面所限定，
以及R4为氢原子或者甲基。
本发明的另一方面是制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括
或者
步骤A，其在Suzuki偶联反应中，在碱(优选碳酸钾)，和钯催化剂的存在下， 使式(IIb)的中间体化合物或者式(IIc)的中间体化合物与式(IIId)的硼酸或者 与式(IIIe)的硼酸酯反应，任选在另外的配体如2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三 异丙基联苯的存在下，在溶剂(例如，二噁烷或者水，或其混合物)的存在下， 在80℃至120℃的温度，
所述式(IIb)为：
所述式(IIc)为：
其中X选自Cl、Br和I
所述式(IIId)为：
(Rx)B(OH)2
(IIId),
其中Rx选自
苯基，其取代有一个或者两个独立地选自以下的取代基：氟原子和氯原子， 吡唑基，其取代有一个二氟甲基或者一个三氟甲基，和
吡啶基，其取代有一个NH2基团,
所述式(IIIe)为：
(Rx)B(ORY)2
(IIIe),
其中Rx如前文中对于式(IIId)的硼酸所限定，和Ry为C1-C6-烷基，或者所述 两个残基Ry一起形成C2-C6-亚烷基，在一个优选实施方案中为 -C(CH3)2-C(CH3)2-，以形成频哪醇酯,
所述钯催化剂选自:
二氯化二(三苯基膦)钯、四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)/三环己基膦、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(二苯基膦二茂铁基)二氯化钯(II)、1,3-二(2,6-二异丙基 苯基)咪唑-2-亚基(1,4-萘醌)钯二聚体、烯丙基(氯化)(1,3-二均三甲苯基-1,3- 二氢-2H-咪唑-2-亚基)钯、乙酸钯(II)/二环己基(2',4',6'-三异丙基-联苯-2-基) 膦、[1,1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)单二氯甲烷加合物、[1,1′-二(二 苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联 苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)，和(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基 -1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)，优选为(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异 丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II),
以得到式(I)化合物，其中R1为三氟甲基，R2为氢原子，R3为如前文中对于 式(IIId)所限定的Rx，和R4为氢原子或者甲基,
或者
所述方法包括
步骤B，其使式(IIb)的中间体化合物或者所述式(IIc)的中间体化合物与胺HNR7R8(其中R7为氢原子，和R8为3,3,3-三氟-2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基 丙基或者2-甲氧基乙基)或者与1H-吡唑(其取代有三氟甲基和在N-1未取代)反应，任选在碱如碳酸铯的存在下，和任选在惰性溶剂如DMF的存在下， 和任选加热至存在的碱或者存在的溶剂的沸点温度，优选为RT-150℃，
所述式(IIb)为：
所述式(IIc)为：
其中X为氟原子，
以得到式(I)化合物，其中
R1为三氟甲基，R2为氢原子，
R3为NR7R8基团，其中R7为氢和R8为3,3,3-三氟-2-羟基丙基、2-羟基-2-甲 基丙基或者2-甲氧基乙基,
或者R3为1H-吡唑-1-基，其取代有三氟甲基,
以及R4为氢原子或者甲基。
根据另一方面，本发明提供了如前文所限定的所述式(II)、(IIa)和(IIb) 的中间体化合物用于制备如前文所限定的通式(I)化合物的用途。
本发明提供了在下文的实施例部分中公开的中间体化合物。
本发明提供了上述通式(I)的中间体化合物在本发明的任何实施方案或 方面内的任何亚组合。
可以通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明的通式(I)的化合物 转化为本文所述的任何盐，优选药学上可接受的盐。类似地，可以通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明的通式(I)的化合物的任何盐转化为游 离化合物。
实用性
本发明的通式(I)的化合物表现出有价值的药理作用谱，这是无法预测 的。令人惊奇地发现，本发明的化合物有效地调节PDE3A，因此有可能将 所述化合物用于治疗或预防人和动物的疾病，更特别是过度增殖性疾病，甚至更特别是癌症疾病。更具体地，通过检测在来源于患者的癌细胞中PDE3A 和/或PDE3B和戊巴比妥12(SLFN12)和/或SLFN12LmRNA、多核苷酸或者 多肽的共表达和/或CREB3L1 mRNA、多核苷酸或者多肽的表达的缺乏或者 减少，式(I)化合物适合用于治疗对用磷酸二酯酶3A/B(PDE3A/B)-SLF12复 合物调节剂治疗敏感的癌症患者。
本发明的化合物可用于抑制，阻断，减少，降低等细胞增殖和/或细胞 分裂，和/或产生细胞凋亡。该方法包括向包括人类在内的有需要的哺乳动 物给予有效治疗疾病的一定量的本发明的通式(I)化合物或其药学上可接受 的盐、异构体、多晶型物、代谢产物、水合物、溶剂化物或酯。
本发明的式(I)化合物可以另外显示出改善的理化性质和/或改善的安全 药理性质。
因此，本发明的另一方面是式(I)的化合物，其与现有技术的化合物相比 显示出改善的物理化学性质。
本发明的另一方面是显示出改进的安全药理性质的式(I)化合物。
另外的定义
“改变”是指通过本领域已知方法(如本文所述的方法)检测到的基因或多 肽表达水平或活性的改变(增加或减少)。如本文所用，在一个实施方案中， 改变包括表达水平的约10％变化，优选表达水平的约25％变化，更优选约 40％变化，和最优选约50％或者更大(例如，60％或者更大，70％或者更大， 80％或者更大，90％或者更大)变化。在某些实施方案中，改变包括表达水平 的10％或者较少(包括10％)变化，优选表达水平的25％或者较少(包括25％) 变化，更优选40％或者较少(包括40％)变化，和最优选50％或者较少(包括50％)或者更大变化。在其它实施方案中，改变包括表达水平的9％-11％(包 括9％和11％)变化，优选表达水平的10％-25％(包括10％和25％)变化，更优选25％-40％(包括25％和40％)变化，和最优选40％-50％(包括40％-50％) 或者大于50％(包括50％)变化。在其它一些实施方案中，改变包括表达水平 的9％-11％(包括9％和11％)变化，优选表达水平的22％-28％(包括22％和 28％)变化，更优选35％-45％(包括35％和45％)变化，和最优选45％-55％(包 括45％-55％)或者更大或者等于55％变化。
“片段”是指多肽或者核酸分子的一部分。该部分含有参考核酸分子或者 多肽的全部长度的，优选地，至少约10％、约20％、约30％、约40％、约 50％、约60％、约70％、约80％，或者约90％。在某些实施方案中，该部分 含有参考核酸分子或者多肽的全部长度的，优选地，至少9％-11％(包括9％ 和11％)、18％-22％(包括18％和22％)、27％-33％(包括27％和33％)、36％-44％ (包括36％和44％)、45％-55％(包括45％和55％)、54％-66％(包括54％和66％)、 63％-77％(包括63％和77％)、72％-88％(包括72％和88％)，或者81％-99％(包 括81％和99％)。片段可含有约10、约20、约30、约40、约50、约60、约 70、约80、约90、约100、约200、约300、约400、约500、约600、约 700、约800、约900，或者约1000个核苷酸或者氨基酸。在某些实施方案 中，片段可含有9-11、约18-22、27-33、36-44、45-55、54-66、63-77、72-88、 81-99、90-110、180-220、270-330、360-440、450-550、540-660、630-770、720-880、810-990，或者900-1100个核苷酸或者氨基酸(包括每个提及的限 制，例如”9-11”表示包括9和11)。
也称为骨髓增生性疾病的”造血过度增殖性疾病”包括例如真性红细胞 增多症、原发性血小板增多、血小板增多、原发性骨髓纤维化等。
“过度增殖性疾病”包括但不限于例如：牛皮癣、瘢痕疙瘩，和影响皮肤 的其它增生、良性过度增殖性疾病、造血过度增殖性疾病(包括真性红细胞 增多症、原发性血小板增多、原发性骨髓纤维化)、良性前列腺增生(BPH)、 癌症(具体为转移性或者恶性肿瘤，更具体为实体瘤和血液学肿瘤)。
“良性过度增殖性疾病”包括例如子宫内膜异位症、平滑肌瘤和良性前列 腺增生。
“标记”或”生物标记”是指具有与疾病或病症相关的表达水平或活性(例 如，在蛋白或mRNA水平)改变的任何蛋白或多核苷酸。在具体实施方案中， 本发明的标记为PDE3A/PBE3B或者SLFN12或者CREB3L1多肽或者多核 苷酸。
“调节剂”是指结合多肽并改变多肽的生物学功能或活性的任何试剂。调 节剂包括但不限于降低或消除多肽的生物学功能或活性的试剂(例如”抑制 剂”)。例如，调节剂可以抑制多肽的催化活性。调节剂包括但不限于增加或 减少多肽与另一种试剂结合的试剂。例如，调节剂可以促进多肽与另一种多 肽结合。在一些实施方案中，所述PDE3A/PDE3B多肽的调节剂为式(I)化合 物。
“实体肿瘤”为例如乳腺癌、脑癌、消化道癌、眼癌、头颈癌、肝癌、甲 状旁腺癌、生殖器官癌、呼吸道癌、皮肤癌、甲状腺癌、泌尿道癌及其远处 转移癌。这些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括，但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导 管癌和原位小叶癌。
“脑癌”的实例包括，但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑的星 形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体肿瘤。
“消化道”的肿瘤包括，但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道 癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
“眼癌”包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
“头颈癌”包括，但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口 腔癌和鳞状细胞癌。
“肝癌”的实例包括，但不限于肝细胞癌(有或没有纤维板层变体的肝 细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管上皮癌。
“呼吸道”癌症的实例包括，但不限于小细胞和非小细胞肺癌，以及支 气管腺癌和胸膜肺母细胞瘤。
“生殖器官”包括女性和男性生殖器官。
“女性生殖器官的肿瘤”包括但不限于子宫内膜癌，子宫颈癌，卵巢癌， 阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。“男性生殖器官的肿瘤”包括但不限于 前列腺癌和睾丸癌。
“皮肤癌”包括，但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、默 克尔细胞皮肤癌和非黑素瘤性皮肤癌。
“泌尿道的肿瘤”包括，但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾脏癌、肾盂癌、 输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
“淋巴瘤”包括，但不限于AIDS-相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮 肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统的淋巴瘤。
“肉瘤”包括，但不限于软组织的肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、 淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
“白血病”包括但不限于急性髓样白血病(AML)、急性淋巴母细胞性白 血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病，和毛细胞性白血病。
“受试者”是指哺乳动物，包括但不限于人类或非人类哺乳动物，例如， 牛、马、犬、绵羊或猫。
如本文所用，术语“治疗”是指减轻或改善疾病和/或与其相关的症状。应 当理解，尽管没有排除，但是治疗疾病或病症不需要完全消除与其相关的疾 病、病症或症状。
本文提供的任何组合物或方法可以与本文提供的任何其他组合物和方 法中的一个或多个组合。
本文件中所述的术语“治疗”是常规使用的，例如为了对抗、缓和、减轻、 缓解、改善疾病或病症(例如癌)的状况而对受试者进行管理或护理。这些疾 病已经在人类中被很好地表征，但是在其他哺乳动物中也以相似的病因存 在，并且可以通过施用本发明的药物组合物来治疗。
本发明的化合物可特别用于治疗和防止(即，预防)过度增殖性疾病，更 具体为癌症疾病，例如，血液学癌症疾病和肿瘤生长和转移，尤其是在有或 没有进行肿瘤预治疗的所有适应症和阶段的实体肿瘤和血液癌症疾病中。
通常，将化学治疗剂和/或抗癌剂与本发明的化合物或药物组合物组合 使用将用于：
1.与单独使用任一种药剂相比，产生更好的减少肿瘤生长或甚至消除肿 瘤的功效，
2.提供较少量的给药化学治疗剂的给药，
3.提供对患者具有良好耐受性的化学治疗，与单一药剂化学疗法和某些 其他联合疗法相比观察到的有害药理学并发症较少，
4.提供治疗哺乳动物，具体是人类的更广泛的不同癌症类型谱，
5.在接受治疗的患者中提供更高的响应率，
6.与标准化疗相比，治疗患者的存活时间更长，
7.提供更长的肿瘤进展时间，和/或
8.与其他癌症药剂组合产生拮抗作用的已知情况相比，产生的效力和耐 受性结果至少与单独使用的药剂一样好。
在另一方面，细胞是体外的。在另一个实施方案中，细胞是体内的。
任选地，可将抗瘤形成治疗剂(例如，通式(I)化合物)与任何其它标准抗 瘤形成疗法或者常规化疗剂(例如，烷基化剂)组合给药；这些方法是技术人 员已知的，并在E.W.Martin的Remington's Pharmaceutical Sciences中有所 描述。如果希望，将本发明的药剂与任何常规抗瘤形成疗法组合给予，包括 但不限于用于治疗瘤形成(例如，黑色素瘤、肺腺癌或者宫颈癌)的手术、放 射疗法，或者化学疗法。
本发明还提供了式(I)化合物，其用于治疗过度增殖性疾病，更具体为癌 症疾病(包括血液癌症疾病和实体瘤)的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了上述治疗方法，其中肿瘤选自以上给 出的列表，更具体地，所述肿瘤为以下器官的肿瘤：肛门、脑、胸、骨、中 央和周边神经系统、结肠、眼、肾、内分泌腺(例如，甲状腺和肾上腺皮质)、子宫内膜、食管、胃肠道(包括胃肠道间质瘤)、生殖细胞、头和颈、肾、肝、 喉和下咽部、肺、间皮瘤、胰腺、前列腺、直肠、生殖器官(例如，宫颈、 卵巢、前列腺)、呼吸道、小肠、皮肤、软组织、胃、睾丸、甲状腺、甲状 旁腺、输尿管、泌尿生殖道、阴道和外阴和结缔组织和这些肿瘤的转移。恶性肿瘤包括遗传性癌症，例如视网膜母细胞瘤和维尔姆斯肿瘤。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物治疗癌症的方法或者治疗 癌症疾病的用途，其中所述癌症疾病选自脑癌，例如，神经胶质瘤，更具体 为星形细胞瘤或者胶质母细胞瘤；乳腺癌，更具体为导管癌、腺癌；宫颈癌； 白血病，例如，急性髓样白血病(AML)；肺癌，更具体为非小细胞肺癌 (NSCLC)或者小细胞肺癌(SCLC)；皮肤癌，更具体为黑色素瘤；食道癌， 更具体为鳞状细胞癌；卵巢癌，更具体为畸胎癌、腺癌；胰腺癌和前列腺癌。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物治疗癌症的方法或者治疗 癌症疾病的用途，其中所述癌症疾病选自神经胶质瘤，更具体为星形细胞瘤 或者胶质母细胞瘤；乳腺导管癌、乳腺癌；宫颈癌；急性髓样白血病(AML)； 非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、黑色素瘤、鳞状细胞癌、卵 巢畸胎癌、卵巢腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物治疗癌症的方法或者治疗 癌症疾病的用途，其中所述癌症疾病选自黑色素瘤、AML、宫颈癌和卵巢癌， 更具体为卵巢畸胎癌。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物治疗癌症的方法或者治疗 癌症疾病的用途，其中所述癌症疾病选自黑色素瘤和宫颈癌。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物治疗癌症的方法或者治疗 癌症疾病的用途，其中所述癌症疾病为黑色素瘤。
这些疾病已经在人类中被很好地表征，但是在其他哺乳动物中也以相似 的病因存在，并且可以通过施用本发明的药物组合物来治疗。
如本文中所使用的术语“治疗”通常用于例如受试者的管理或护理，以用 于对抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或病症如癌症的状况。
本发明化合物可特别用于过度增殖性疾病，更具体为癌症疾病的治疗和 防止，即，预防。
根据另一方面，本发明提供了如前文所述的通式(I)化合物，或其立体异 构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，具体为其药学上 可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或者预防疾病，具体为过度增 殖性疾病。
本发明化合物的药物活性可通过它们调节磷酸二酯酶3A/B(PDE3A/B) 的活性来解释。
因此，本发明的另一方面是一种治疗方法，其包括将式(I)的化合物或其 药物组合物给予患有对用PDE3A/PDE3B调节剂治疗敏感的癌症疾病的患 者。
本发明的另一方面是治疗方法，其包括以下步骤：
-从患者得到癌细胞,
-检测PDE3A的共表达和/或
-检测PDE3B的共表达
-并检测戊巴比妥12(SLFN12)和/或SLFN12L mRNA、多核 苷酸或者多肽的共表达
-和/或在所述癌细胞中CREB3L1 mRNA、多核苷酸或者多 肽的表达的缺乏或者减少,
-总结所收集的数据是否表明所述癌细胞对式(I)化合物的治 疗敏感的总体结果,
-以及将式(I)化合物给药于所述患者。
根据另一方面，本发明提供了如前面所述的通式(I)化合物，或其立体异 构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，具体为其药学上 可接受的盐，或者它们的混合物用于治疗或者预防疾病，具体为过度增殖性 疾病，具体为癌症疾病的用途。
根据另一方面，本发明提供了如前面所述的式(I)化合物，或其立体异构 体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或者盐，具体为其药学上 可接受的盐，或其混合物，其用于预防或者治疗疾病，具体为过度增殖性疾 病，具体为癌症疾病。
根据另一方面，本发明提供了如前面所述的通式(I)化合物，或其立体异 构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，具体为其药学上 可接受的盐，或者它们的混合物在治疗或者预防疾病，具体为过度增殖性疾 病，具体为癌症疾病的方法中的用途。
根据另一方面，本发明提供了如前面所述的通式(I)化合物，或其立体异 构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，具体为其药学上 可接受的盐，或者它们的混合物用于制备药物组合物(优选为药物)的用途，所述药物组合物(优选为药物)用于预防或者治疗疾病，具体为过度增殖性疾 病，具体为癌症疾病。
根据另一方面，本发明提供了治疗或者预防疾病，具体为过度增殖性疾 病，具体为癌症疾病的方法，其包括向需要的患者给予有效量的如前面所述 的通式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物，和盐，具体为其药学上可接受的盐，或者它们的混合物。
药物组合物
根据另一方面，本发明提供了药物组合物，具体为药物，其包含如前面 所述的通式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、 溶剂化物、盐，具体为药学上可接受的盐，或其混合物，和一种或者多种赋 形剂，具体为一种或者多种药学上可接受的赋形剂。可以使用制备适当剂型 的此类药物组合物的常规程序。
本发明还提供了药物组合物，具体为药物，其包含至少一种本发明化合 物，通常与一种或者多种药学上适合的赋形剂一起，以及它们用于上述目的 的用途。
本发明化合物可以全身和/或局部起作用。为了该目的，它们可以合适 方式给予，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、含服、直肠、皮肤、 透皮、结膜、耳途径，或者作为植入物或支架。
对于这些给药途径，本发明化合物可以适合的给药形式给予。
对于口服给药，可以将本发明化合物配制成本领域已知的剂型，其快速 和/或以改良的方式递送本发明的化合物，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例 如，具有延迟溶解或不溶解的肠溶或控释包衣、口腔崩解片剂、薄膜/薄片、 薄膜/冻干物(lyophylisate)、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、 丸剂、粉末、乳液、悬浮液、气溶胶或溶液。可以将本发明化合物以结晶和 /或无定形和/或溶解形式掺入所述剂型中。
肠胃外给药可以通过避免吸收步骤(例如，通过静脉内、动脉内、心内、 脊柱内或腰椎内途径)或通过加入吸收(例如，通过肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径)来完成。肠胃外给药的合适给药形式尤其包括溶液剂、悬浮 液、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输注制剂。
适用于其他给药途径的实例是用于吸入的药物形式[尤其是粉末吸入 剂、喷雾剂]、滴鼻剂、鼻用溶液、鼻喷雾剂；用于舌、舌下或含服给药的 片剂/薄膜/薄片/胶囊；栓剂；滴眼液、眼药膏、眼部浴液、眼部插入物、滴耳剂、耳喷雾剂、耳用粉剂、洗耳剂(ear-rinse)、耳塞；阴道胶囊、水性悬浮 液(洗剂、振荡混合物)、亲脂性悬浮液、乳液、软膏、乳膏、透皮治疗系统(如 例如贴剂)、乳剂、糊剂、泡沫剂、扑粉、植入物或支架。
根据本发明的化合物可以掺入所述的给药形式中。这可以通过与药学上 合适的赋形剂混合以本身已知的方式实现。除了其他之外，药学上合适的赋 形剂包括，
·填充剂和载体(例如纤维素、微晶纤维素(例如，),、乳 糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(例如，/>)，
·软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛 蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)，
·栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂)，
·溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链长度甘油 三酯、脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，
·表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如，十二烷基硫酸 钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如，)，去水山梨糖醇脂肪酸 酯(例如，/>)，聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，/>)，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如，/>)，聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(例如，/>))；
·缓冲剂、酸和碱(例如，磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐 酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)；
·等渗剂(例如，葡萄糖、氯化钠)；
·吸附剂(例如，高分散二氧化硅)；
·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如，聚乙烯吡咯 烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维 素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(例如，)，海藻酸盐、明胶)；
·崩解剂(例如，改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠(例 如，)，交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(例如，/>)；
·流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如，硬脂酸镁、硬 脂酸、滑石、高分散二氧化硅(例如，))；
·包衣物质(例如，糖、虫胶)和用于以快速或以改性方式溶解的 薄膜或扩散膜的成膜剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮(例如，)，聚 乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲 基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚 丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯例如，/>)；
·胶囊物质(例如，明胶、羟丙基甲基纤维素)；
·合成聚合物(例如，聚交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基 丙烯酸酯(例如，)，聚乙烯吡咯烷酮(例如，/>)，聚 乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共 聚物)，
·增塑剂(例如，聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋酸甘油酯、柠 檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)；
·渗透增强剂；
·稳定剂(例如，抗氧化剂例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、 抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)；
·防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、 醋酸氯己定、苯甲酸钠)；
·着色剂(例如，无机颜料，例如氧化铁、二氧化钛)；
·调味剂、甜味剂、味道和/或气味遮蔽剂。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种本发明化合物，通常与一种 或者多种药学上适合的赋形剂一起，和它们的根据本发明的用途。
组合
根据另一方面，本发明提供了药物组合产品，具体是药物，包含至少一 种本发明通式(I)的化合物和至少一种或多种其他活性成分，具体用于治疗和 /或预防过度增殖性疾病，癌症疾病。
具体地，本发明提供了药物组合，包括：
·一种或多种第一活性成分，具体是上文定义的通式(I)的化合物，和
·一种或多种其他活性成分，具体为过度增殖性疾病，癌症疾病。
如本领域技术人员所知，本发明中使用术语“组合”，所述组合可以是固 定组合，非固定组合或成套试剂盒(kit-of-parts)。
在本发明中，“固定组合”如本领域技术人员已知的使用，并且定义为： 其中例如第一活性成分诸如一种或多种本发明的通式(I)的化合物和第二活 性成分一起存在于一个单位剂量或单一实体中的组合。“固定组合”的一个例 子是药物组合物，其中，第一活性成分和第二活性成分存在于同时给药的混 合物中，例如，存在于一个制剂中。“固定组合”的另一个例子是药物组合产 品，其中，第一活性成分和第二活性成分存在于一个单元中，但不是混合物。
在本发明中，非固定组合或“成套试剂盒”如本领域技术人员已知的使 用，并且定义为：其中第一活性成分和第二活性成分存在于多于一个的单元中的组合。非固定组合或成套试剂盒的一个例子是其中第一活性成分和第二 活性成分单独存在的组合。可以单独、顺序、同时、并行或按时间顺序交错 给予非固定组合或成套试剂盒的组分。
本发明的化合物可以单一药剂形式给予，或在组合不会引起无法接受的 副作用的情况下，与一或多种其它药物活性成分组合给予。本发明还涉及这 种药物组合。例如，本发明的化合物可以与已知的抗癌剂组合，所述抗癌剂 包括但不限于:
131I-chTNT、阿倍瑞克(abarelix)、玻玛西林、阿比特龙、阿卡替尼(acalabrutinib)、阿柔比星、阿达木单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物 (ado-trastuzumabemtansine)、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、阿来替 尼、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜 胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基乙酰丙酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲 唑、安西司亭、茴三硫(anethole ditholethione)、anetumabravtansine、血管紧张素II、抗凝血酶III、阿帕鲁胺、阿瑞吡坦、阿西莫单抗、arglabin、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、axicabtagene ciloleucel、 阿西替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀、贝索单抗、贝利司他、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀 (bexarotene)、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、博纳吐单抗、硼替佐米、博苏 替尼、布舍瑞林、博舒替尼、本妥昔单抗(brentuximabvedotin)、布加替尼、 白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼、降钙素(calcitonine)、甲酰四氢 叶酸钙(calcium folinate)、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡马西平、卡铂、卡波昆、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、 塞来昔布、西莫白介素、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕 酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨 (clofarabine)、考比替尼、copanlisib、克立他酶(crisantaspase)、克里唑蒂 尼、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、达雷木单抗(daratumumab)、达贝泊汀α(darbepoetin alfa)、达拉非尼、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素-毒素连接物(denileukin diftitox)、 地诺塞麦(denosumab)、地普奥肽、地洛瑞林、二去水卫矛醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生、二溴螺氯铵、二去水卫矛醇、双氯芬酸、 dinutuximab、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌 酮、屈大麻酚、durvalumab、依库丽珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗、依利醋铵、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、伊屈泼帕(eltrombopag)、enasidenib、血 管内皮抑素、依诺他滨、恩扎鲁胺、表柔比星、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀ζ、依铂、艾日布林(eribulin)、埃洛替尼、埃索美拉唑、雌二 醇、雌莫司汀、炔雌醇、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、芬太 尼、非格司亭、氟羟甲睾酮、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚 叶酸、福美坦、福沙吡坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、加多利道、钆特酸葡胺、钆弗塞胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他 滨、吉妥单抗(gemtuzumab)、羧肽酶、谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈 舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林 (histrelin)、羟基脲、I-125粒子、兰索拉唑、依班膦酸、替伊莫单抗 (ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪 喹莫特、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司琼、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯 酸酯、inotuzumab ozogamicin、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘 苄胍(123I)、碘美普尔、易普利姆玛(ipilimumab)、伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆(ixabepilone)、伊沙佐米、兰瑞肽、兰索拉唑、拉帕替尼 (lapatinib)、Iasocholine、来那度胺(lenalidomide)、乐伐替尼、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、麦 角乙脲、乐铂、洛莫斯汀、氯尼达明、lutetium Lu 177dotatate、马索罗酚、 甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、美雄烷、巯基嘌呤、美司钠、 美沙酮、氨甲喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、甲基氨基酮戊酸盐、甲基泼尼松龙、甲基睾甾酮、甲酪氨酸、米哚妥林、米伐木肽(mifamurtide)、米特福 辛、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托 坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌达醇、盐酸吗啡、硫酸吗 啡、mvasi、大麻隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮+戊唑辛、纳曲酮、那 托司亭、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、奈达铂、奈拉滨(nelarabine)、 neratinib、奈立膦酸、奈妥匹坦(netupitant)/帕洛诺司琼、纳武单抗、喷曲 肽、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特、尼莫唑、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、 尼莫司丁、nintedanib、niraparib、二胺硝吖啶(nitraerine)、纳武单抗、奥滨 尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉帕尼、olaratumab、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑、昂 丹司琼、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥古蛋白、orilotimod、奥西替尼、奥沙利铂、羟考酮、羟甲烯龙、ozogamicine、p53基因治疗、紫杉醇、 palbociclib、帕利夫明、钯-103粒子、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼单抗(panitumumab)、帕比司他、泮托拉唑、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶、 PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、派姆单抗(pembrolizumab)、聚 乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b、派姆单抗、培美曲 塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、全氟丁烷、培磷酰胺、帕妥株单 抗、溶链菌制剂(picibanil)、毛果芸香碱、吡柔比星、匹克生琼、普乐沙福 (plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、磷酸聚雌二醇、聚乙烯吡咯 烷酮+透明质酸钠、多糖-K、泊马度胺、帕纳替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙 (pralatrexate)、泼尼莫司汀、泼尼松、甲基苄肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹 高利特(quinagolide)、雷贝拉唑、racotumomab、氯化镭223、拉多替尼、雷 洛昔酚、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀 (ranimustine)、拉布立酶、雷佐生、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、瑞 博西尼(ribociclib)、利塞膦酸、铼-186依替膦酸盐、利妥昔单抗(rituximab)、 罗拉匹坦(rolapitant)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫 肽、瑞卡帕布(rucaparib)、来昔决南钐(153Sm)、沙莫司亭、sarilumab、沙妥 莫单抗、分泌素、司妥昔单抗(siltuximab)、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐 生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索尼德吉、索拉非尼(sorafenib)、司坦唑醇、链脲霉素、舒尼替尼、他拉泊芬(talaporfin)、talimogenelaherparepvec、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、锝(99mTc)巯诺莫单抗、 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奥替 拉西(oteracil)、替莫卟吩、替莫唑胺、西罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷、 睾酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺、噻替派、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤(tioguanine)、tisagenlecleucel、托珠单抗 (tocilizumab)、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲美替尼、曲马多、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗美坦辛偶联 物、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸、曲氟尿苷+tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、瓦他拉 尼、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、维罗非尼 (vemurafenib)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞宾、维莫 德吉、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
基于已知用来评价用于治疗过度增殖性疾病，更具体为癌症疾病的化合 物的标准实验室技术，通过标准毒性试验以及通过用于确定对哺乳动物中上 文所述病症的治疗的标准药理学试验，并且通过将这些结果与用于治疗这些 病症的已知活性成分或药物的结果进行比较，可容易地确定用于治疗每一种 期望适应症的本发明化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给药的活性成分的量可根据如下考量而发生很宽泛的变化：所使用的具体化合物和 剂量单位、给药方式、治疗时间、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗病症 的性质和程度。
给予的活性成分的总量将通常为约0.001mg/kg至约500mg/kg体重/天， 具体为约0.001mg/kg至约200mg/kg体重/天，和更具体为约0.01mg/kg至 约50mg/kg体重/天。临床上有用的给药时间表从每天给药一到三次到每四周给药一次。另外，对于“药物假期”，其中在一段时间内不给患者给药药物， 可能有益于药理作用和耐受性之间的总体平衡。单位剂量可能含有约0.5mg 至约1500mg的活性成分，并且可以每天一次或多次给药或每天少于一次。 包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射和使用输注技术给药的平 均日剂量优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日直肠给药方案优选为0.01 至200mg/kg总体重。每日平均阴道剂量方案优选为0.01至200mg/kg总体 重。每日平均局部给药方案优选为0.1至200mg，每天给药1-4次。透皮浓 度将优选是维持每日剂量为0.01至200mg/kg所需的浓度。平均每日吸入剂 量方案优选为0.01至100mg/kg总体重。对于口服给药，给药方案可以每天一次或两次或三次，并且上面提到的用于一般给药的剂量范围是可能的。
当然，对于每个患者来说，具体的初始和连续剂量方案根据诊断医生所 确定的病症的性质和严重程度、使用的具体化合物的活性、患者的年龄和一 般状况、给药时间、给药途径、药物的排泄率、药物组合等等而变化。治疗 的目标模式和本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的剂量数， 可以由本领域技术人员使用常规治疗试验来确定。
实施例
实验部分
NMR峰形式如他们在光谱中表现的那样描述，未考虑可能的更高阶效 应。
所选化合物的1H-NMR数据以1H-NMR峰列表的形式列出。其中，对 于每个信号峰值，给出以ppm为单位的δ值，然后是圆括号中报告的信号 强度。来自不同峰的δ值-信号强度对用逗号分隔。因此，峰列表由一般形 式描述：δ1(强度1)、δ2(强度2)、...、δi(强度i)、...、δn(强度n)。
尖锐信号的强度与打印的NMR光谱中信号的高度(以cm为单位)相关。 当与其他信号比较时，该数据可以与信号强度的实际比率相关联。在宽信号 的情况下，与光谱中显示的最强信号相比，显示了不止一个峰值、或信号的 中心及其相对强度。1H-NMR峰列表类似于经典的1H-NMR读数，因此通常 包含经典NMR解释中列出的所有峰。此外，类似于经典的1H-NMR打印输 出，峰列表可以显示溶剂信号，源自特定目标化合物的立体异构体的信号、 杂质峰、13C卫星峰，和/或旋转边带。与目标化合物的峰(例如，纯度>90 ％)相比，立体异构体的峰，和/或杂质峰通常以较低的强度显示。这种立体 异构体和/或杂质对于特定的制造过程可能是典型的，因此它们的峰值可以 有助于基于“副产物指纹”鉴定制造过程的再现性。通过已知方法(MestReC，ACD模拟或通过使用经验评估的期望值)计算目标化合物的峰值的专家可以 根据需要分离目标化合物的峰，任选地使用额外的强度过滤器。这种操作类 似于经典的1H-NMR解释中的峰拾取。以峰列表形式报告NMR数据的详细 描述可以在出版物"Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" 中找到(参见http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures,Research Disclosure DatabaseNumber 605005,2014,01Aug 2014)。在峰拾取程序中， 如Research Disclosure数据库编号605005中所述，参数“最小高度”可以在1 ％和4％之间调整。然而，取决于化学结构和/或取决于测量化合物的浓度， 将参数“最小高度”设置为<1％可能是合理的。
使用ACD/Labs的ACD/Name软件生成化学名称。在一些情况下，使用 通常接受的市售试剂名称代替ACD/Name产生的名称。
下表1列出了本段和实施例部分中使用的缩写，只要它们未在文本正文 中解释。其他缩写本身具有本领域技术人员通常的含义。
表1：缩写
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通过以下实施例说明了本申请中描述的本发明的各个方面，这些实施例 并不意味着以任何方式限制本发明。
本文所述的实施例测试实验用于说明本发明，并且本发明不限于所给出 的实施例。
实验部分-一般部分
其合成未在实验部分中描述的所有试剂可商购获得，或者是已知化合物 或可由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。
根据本发明方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯 化是本领域技术人员所熟知的，并且可存在几种纯化相同化合物的方法。在 某些情况下，可能不需要纯化。在一些情况下，化合物可以通过结晶纯化。 在一些情况下，可以使用合适的溶剂搅拌出杂质。在一些情况下，化合物可 以通过色谱法纯化，具体为快速柱色谱法，使用例如预装的硅胶柱，例如 Biotage SNAP cartidges 或/>与Biotage自动纯化系统(/>或 Isolera />)组合使用，洗脱剂如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度。在一 些情况下，化合物可以通过制备型HPLC使用例如配备有二极管阵列检测器 和/或在线电喷雾电离质谱仪的Waters自动纯化器与合适的预装反相柱和洗 脱剂如水和乙腈的梯度来纯化，所述梯度可含有添加剂如三氟乙酸，甲酸或 氨水。
在某些情况下，如上所述的纯化方法可以提供呈盐形式的具有足够碱性 或酸性官能团的本发明化合物，例如，在本发明化合物具有足够碱性的情况 下，为例如，三氟乙酸盐或甲酸盐；在本发明的化合物具有足够酸性的情况 下，为例如铵盐。这种盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化 成其游离碱或游离酸形式，或者在随后的生物学测定中用作盐。应理解，分离的和如本文所述的本发明化合物的特定形式(例如盐，游离碱等)不一定是 唯一形式，其中所述化合物可以进行生物学测定以定量特定的生物活性。
UPLC-MS标准规程
如下所述进行分析型UPLC-MS。除非指示负模式(ESI-)，否则从正模式 电喷雾离子化报告质量(m/z)。在大多数情况下，使用方法1。如果不是，则 指明。
实验部分-一般规程
分析型LC-MS方法:
方法1：
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱剂B： 乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流量0.8ml/min；温度： 60℃；DAD扫描：210-400nm.
方法2：
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱剂B： 乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流量0.8mL/min；温度： 60℃；DAD扫描：210-400nm.
方法3：
仪器：SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS 2020MS检测器；柱： Waters AtlantisdC18 3μm,2.1x 100mm；洗脱剂A：水+0.1％甲酸(v/v), 洗脱剂B：乙腈+0.1％甲酸(v/v)；梯度：0-5.00min 5-100％B 5.00-5.40min 100％B；流量：0.6mL/min；温度：40℃；PDA扫描：210-420nm.
方法4：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Phenomenex Kinetix-XB C181.7μm,2.1x 100mm；洗脱剂A：水+0.1％甲酸(v/v),洗 脱剂B：乙腈+0.1％甲酸(v/v)；梯度：0-5.30min 5-100％B,5.30-5.80min 100％B；流量：0.6mL/min；温度：40℃；PDA扫描：200-400nm.
方法5：
串联液相色谱/质谱法(LC/MS)在带有Waters Symmetry C18色谱柱(3.5 μm，4.6X100mm)的Waters 2795分离模块和3100质量检测器上进行，梯 度为0-100％CH3CN/水，历时2.5min，具有恒定的0.1％甲酸。
制备型LC-MS方法:
除非另有说明，否则使用质量触发的制备型HPLC(WatersAutopurificationsystem；柱：Waters XBridge C18 5μ100x30mm；DAD扫描： 210-400nm,流量：150mL/min)或UV触发的制备型HPLC(泵：Labomatic HD-5000或者HD-3000,头HDK 280,低压梯度模块ND-B1000；手动注射阀：Rheodyne 3725i038；检测器：Knauer Azura UVD2.15；收集器： Labomatic Labocol Vario-4000；柱：Chromatorex RP C-18 10μm,125x30mm, 流量：70mL/min)纯化化合物
酸性条件：洗脱剂A：水+0.1体积％甲酸,洗脱剂B：乙腈+0.1体 积％甲酸；
碱性条件：洗脱剂A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱剂B：乙腈；
实验部分-一般规程
一般细节
所有反应均在氮气(N2)气氛下进行。所有的试剂和溶剂都是从商业供应 商处购买的，并按原样使用。在Bruker(300或400MHz1H，75或101MHz13C) 波谱仪上记录核磁共振(NMR)波谱。质子和碳化学位移以相对于NMR溶剂 的ppm(δ)报告。数据报道如下：化学位移，多重性(br＝宽，s＝单峰，d＝双 峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰；偶合常数(Hz))。在Teledyne Isco Combiflash Rf或者Biotage Isolera上使用40-60μm硅胶(目)进行快速色 谱法。分析型薄层层析(TLC)在EM Reagent 0.25mm硅胶60-F板上进行。
实验部分-中间体
中间体1
4-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
将15g(66.7mmol)4-氯-3-三氟甲基苯甲酸(CAS 1737-36-6)在100ml DCM中的混合物在冰浴中冷却，然后添加6.73mL(80mmol)草酰氯和一滴 DMF。将反应搅拌过夜，温热至室温，然后浓缩，并添加CHCl3，然后浓缩 (两次)以除去草酰氯。将粗产物溶解在100mLCH2Cl2中。在单独的烧瓶中， 将7.14g N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(73.3mmol)添加至100mLCH2Cl2和37 mL Et3N(266mmol)。在搅拌15min之后，将混合物过滤并添加至酰氯溶液并将混合物搅拌3d。然后将反应混合物转移至分液漏斗，并将CH2Cl2用水、 接着用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥并浓缩成油状物。使用0-20％EtOAc/ 己烷的色谱法得到14.1g标题化合物，其为油状物(79％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(dd,J＝8.1,1.8 Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),3.55(s,3H),3.39(s,3H)。质量268(M+1)+.
中间体2
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮
将4-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(14.1g,52.6mmol,中 间体1)溶解在200mL THF中并在冰浴中冷却，然后滴加44mL 3M EtMgBr 溶液(132mmol,醚)。一旦添加结束，除去冰浴并将反应搅拌3h，然后用 冰浴冷却并用NH4Cl溶液淬灭。将混合物转移至分液漏斗，添加EtOAc和 水。将有机层分离并干燥并浓缩成棕色固体。使用0-10％EtOAc/己烷的色谱法得到10.1g产物，其为白色固体(81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(dd,J＝8.3,1.9 Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),3.03(q,J＝7.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz, 3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.87.
中间体3
1-[3,5-二氟-4-(吗啉-4-基)苯基]乙酮
将吗啉(480μL,5.6mmol)和1-(3,4,5-三氟苯基)乙酮(440mg,2.53 mmol,CAS220141-73-1)在N,N-二异丙基乙基胺(660μL,3.8mmol)中的溶液在100℃搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相真空浓缩，得到560mg(42％收率)期望的标题化合 物，其不经任何进一步纯化就用于后续步骤中。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝242[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.491(4.95),2.496(10.90),2.500(16.00),2.505(11.73),2.509(5.31),2.597(0.55),3.224(1.82),3.230 (1.81),3.236(2.59),3.244(1.94),3.247(2.03),3.328(4.68),3.681(3.37),3.693(3.40),3.705(3.03),7.584(2.54),7.587(1.37),7.589(1.06),7.609(1.43),7.612 (2.54)。
中间体4
5-乙酰基-2-(吗啉-4-基)苯甲腈
将吗啉(5.3mL)和5-乙酰基-2-氟苯甲腈(2.00g,12.3mmol CAS： 288309-07-9)在N,N-二异丙基乙基胺(6.4mL)中的溶液在100℃搅拌过夜。 对于后处理，将反应混合物真空浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。 将合并的有机相真空浓缩，得到3.00g(定量)期望的标题化合物，其不经任何进一步纯化就用于后续步骤中。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝231[M+H]+
中间体5
1-(3-氟-4-吗啉代苯基)丙-1-酮
向1L单颈烧瓶添加40g 3,4-二氟苯丙酮(235mmol,CAS 23384-72-7)、 400mLCH3CN、250mL吗啉(2.86mol)，和50mL DIPEA(360mmol)并将 溶液在100℃加热过夜。第二天将反应冷却并浓缩。将混合物溶解在CH2Cl2中并用水、接着用盐水洗涤数次，并干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将大部分粗产物溶解在约1L热己烷中并冷却过夜。在过滤后，更多晶体出现在母液 中。将母液浓缩并从己烷重结晶。得到总共52.5g干燥白色固体(94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.66(dd,J＝ 14.0,2.0Hz,1H),6.93(t,J＝8.5Hz,1H),3.94-3.85(m,4H),3.26-3.17(m,4H), 2.94(q,J＝7.3Hz,2H),1.23(t,J＝7.3Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3) δ-121.48.MS：238[M+H]+
中间体6
1-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮
将10g 1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮(45mmol,CAS 239107-27-8)、 40mL吗啉(450mmol)和16mL DIPEA(90mmol)的溶液在回流温度下加热 过夜。第二天，添加另一20mL吗啉和10mL DIPEA，并继续加热数小时，然后冷却和浓缩。将水添加至粗反应混合物，然后将其用CH2Cl2洗涤数次， 将合并的CH2Cl2层用盐水洗涤，干燥并浓缩。用0-20％EtOAc/己烷的色谱 法得到6.0g产物，其为白色固体(46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d, J＝8.4Hz,1H),3.87(s,4H),3.05(s,4H),3.02-2.95(m,2H),1.25(t,J＝7.2Hz, 3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-60.02.MS：288(M+1)+.
中间体7
1-[4-氨基-3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮
向4-溴-2-氟-6-(三氟甲基)苯胺(21.60g,83.7mmol,CAS 875664-46-3)在 250mL1,4-二噁烷中的溶液添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷,45.35g (125.6mmol)，和四(三苯基膦)钯(0),4.84g(4.19mmol)。将所得混合物在120摄氏度搅拌过夜。在冷却至室温之后，添加100mL盐酸溶液(1M)。将 所得混合物在室温再搅拌4小时。一旦反应完成，将反应混合物用乙酸乙酯 萃取。将合并的有机层用盐水、水洗涤并经无水硫酸钠干燥。将溶剂真空除去，并将残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝5:1)，得到16.00g(69.8％)产物，其为黄色固体。MS(ESIpos)：m/z＝222(M+H)+。
中间体8
1-[4-氯-3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮
向1-[4-氨基-3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮(15.80g,71.4mmol,中间体7)在200mL乙腈中的溶液添加氯化铜(II),12.49g(92.9mmol)、亚硝酸叔 丁基酯,9.58g(92.9mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。一旦反应完 成，添加冰水并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化 铵溶液、盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。将溶剂真空除去，并将残留物用硅 胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:20)，得到16.0g(83.8％)产物，其为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.26(d,1H),8.07(s,1H),2.65 (s,3H)
中间体9
1-[4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮
向1-(4-氨基-3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙酮,15.00g(67.8mmol,中间体 7)、溴代三氯甲烷,26.90g(135.7mmol)，和亚硝酸钠,23.40g(339.1mmol) 在300mL二氯甲烷/水(v:v＝1:1)中的溶液一次性添加HOAc,81.46g(1.4mol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。一旦反应完成，将反应混合物用乙 酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水、水洗涤并经无水硫酸钠干燥。将溶剂 真空除去，并将残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝10:1)，得到16.70g(86％)产物，其为黄色油状物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝8.09-8.03(m,1H),7.86(dd,1H),2.64(s,3H)
中间体10
(E)-叔丁基((1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷
将1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮(10.1g,42.6mmol,中间体2)溶解 在80mLTHF中并在干冰浴中冷却，然后添加42.6mL(42.6mmol)1N双 (三甲基硅烷基)氨基锂(在THF中)。在1小时之后，将6.42g叔丁基二甲基 硅烷(42.6mmol)在10mL THF中的溶液逐滴添加并将反应搅拌，从而温热至室温。在3天之后，将反应混合物浓缩并添加己烷并将混合物搅拌30 min，然后过滤并浓缩。在用Et3N预处理的硅胶上用己烷的色谱法得到11.2 g产物(75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,2.0 Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),5.33(q,J＝6.9Hz,1H),1.77(d,J＝6.9Hz, 3H),1.02(s,9H),0.00(s,6H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.68.
中间体11
叔丁基-[(E)-1-(3-氟-4-吗啉代-苯基)丙-1-烯氧基]-二甲基-硅烷
将749mg(3.16mmol)1-(3-氟-4-吗啉代苯基)丙-1-酮(中间体5)溶解在 10mL THF中的溶液在-78℃干冰浴中冷却并向其添加3.16mL(3.16mmol)1N LiHMDS THF溶液。在搅拌冷却1小时之后，将476mg(3.16mmol)叔 丁基二甲基甲硅烷基氯(tBDMSCl)溶解在2mL THF中的溶液添加，并将溶 液搅拌过夜，从而温热至室温。在2天之后，添加约50mL己烷，将混合物 经由用一些Et3N/己烷预处理的短硅胶塞过滤。用己烷和5％EtOAc/己烷洗 脱，分离了670mg澄清油状物(60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.09(m,2H),6.86(t,J＝8.6Hz,1H), 5.16(q,J＝6.7Hz,1H),3.95-3.80(m,4H),3.17-3.05(m,4H),1.73(d,J＝6.8 Hz,3H),1.01(s,9H),0.00(s,6H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-123.51.
中间体12
叔丁基-[(E)-1-(3,5-二氟-4-吗啉代-苯基)丙-1-烯氧基]-二甲基-硅烷
将2.20g(8.61mmol)1-(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)丙-1-酮(中间体3)溶解 在20mLTHF中并用-78℃冰浴冷却。向其添加8.61mL(8.61mmol)1N (THF)LiHMDS溶液。将溶液搅拌冷却1小时，然后添加溶解在10mL THF 中的1.29g(8.61mmol)TBDMSCl，并除去冰浴并继续搅拌过夜。第二天添 加己烷并将混合物经由用Et3N/己烷预处理的短硅胶塞过滤。用己烷和5％ EtOAc/己烷洗脱，分离了2.94g产物(89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(d,J＝10.4Hz,2H),5.20(q,J＝6.8Hz, 1H),3.90-3.74(m,4H),3.22(s,4H),1.73(d,J＝6.9Hz,3H),1.02(s,9H),0.02 (s,6H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.79。
中间体13
(E)-4-(4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)吗啉
将5.00g(17.4mmol)1-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮(中间体6) 溶解在30mL THF中并用-78℃冰浴冷却。向其添加17.4mL(17.4mmol)1 N(THF)LiHMDS溶液。将溶液搅拌冷却1小时，然后添加溶解在5mL THF 中的2.62g(17.4mmol)TBDMSCl，并除去冰浴并继续搅拌过夜。第二天， 添加约200mL己烷并将混合物搅拌数小时，然后过滤并浓缩。用0-10％ EtOAc/己烷在用Et3N预处理的柱上的色谱法得到4.87g产物，其为澄清油 状物(70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(d, J＝7.0Hz,1H),5.27(q,J＝6.6Hz,1H),3.85(s,4H),2.95(s,4H),1.76(d,J＝ 6.8Hz,3H),1.02(s,9H)、-0.00(s,6H)。
中间体14
(E)-叔丁基((1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷
将4-氟-3-三氟甲基苯丙酮(12g,55mmol,CAS 239107-27-8)溶解在60 mL THF中并在干冰浴中冷却，然后添加60mL(60mmol)1N双(三甲基硅 烷基)氨基锂(在THF中)。在一小时之后，将9.0g叔丁基二甲基硅烷(60 mmol)在15mL THF中的溶液逐滴添加并将反应搅拌，从而温热至室温过 夜。第二天，将反应混合物浓缩并在500mL己烷中搅拌30min，然后过滤并浓缩。色谱法用己烷在用Et3N预处理的硅胶上得到15.3g产物(84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.62(ddd,J＝ 7.3,4.7,2.2Hz,1H),7.13(t,J＝9.4Hz,1H),5.26(q,J＝6.9Hz,1H),1.76(d,J ＝6.9Hz,3H),1.02(s,9H),-0.00(s,6H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.49 (d,J＝12.7Hz),-116.85(q,J＝12.8Hz)。
中间体15
1-[3-氟-4-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮
向1-(4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙酮,16.00g(56.1mmol,中间体9)在 300mL甲苯中的溶液添加吗啉,9.78g(112.3mmol)、碳酸铯,54.87g(168.4 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯,2.57g(2.8mmol)，和2,2'-二(二苯基膦 基)-1,1’-联萘,1.75g(2.8mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在80摄氏度搅 拌过夜。在冷却至室温之后，添加水，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层 用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，将溶剂真空除去，并将残留物用硅胶柱 色谱法纯化(PE/EA＝5:1)，得到10.10g(58％)产物，其为黄色油状物。 MS(ESIpos)：m/z＝292(M+H)+。
中间体16
1-[4-溴-3-(二氟甲基)苯基]乙-1-酮
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标题化合物由1-溴-4-碘代-2-(三氟甲基)苯(CAS 1261496-16-5)与中间 体7类似地合成。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.18-8.10(m,1H),8.07-8.00(m,1H),8.00-7.90(m,1H),7.40-7.03(m,1H),2.63(s,3H)
中间体17
2-溴-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酮
将1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(3.76g,16.9mmol,CAS 129825-11-2) 溶解在乙酸(15,5mL)中，并添加溴(870μL,17mmol)和溴化氢(46μL,840μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应倒入冰水中，用碳酸 氢钠水溶液调节至pH 5，将褐色析出物过滤，用水洗涤并干燥，得到3.50g粗标题化合物
LC-MS(方法1)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝301[M+H]+
中间体18
2-溴-1-[4-氯-3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮
向1-[4-氯-3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮(15.00g,62mmol,中间体8) 在300mL HOAc中的溶液添加氢溴酸,0.03g(0.3mmol)、溴,8.97g(56.1 mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。一旦反应完成，添加冰水并将所得 混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。 将溶剂真空除去，得到18g(粗)产物，其为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.43-8.35(m,1H),8.23-8.14(m,1H),5.07(s,2H)
中间体19
2-溴-1-[3,5-二氟-4-(吗啉-4-基)苯基]乙酮
将1-[3,5-二氟-4-(吗啉-4-基)苯基]乙酮(540mg,2.24mmol,中间体3)溶 解在乙酸(5.3mL)中，并添加溴(120μL,2.2mmol)和溴化氢(13μL,48％ 纯度,110μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应倒入冰水中，用碳酸氢钠水溶液调节至pH 5。将黄色析出物过滤，用水洗涤并干燥，得 到580mg(81％收率)粗标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝320[M+H]+
中间体20
(外消旋)-2-溴-1-(3,4,5-三氟苯基)丙-1-酮
将1-(3,4,5-三氟苯基)丙-1-酮(1.48g,7.87mmol,CAS 220227-74-7)溶解 在乙酸(15mL)中，并添加溴(410μL,7.9mmol)和溴化氢(89μL,790μmol, 48％纯度)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应倒入冰水中，用碳酸氢钠水溶液调节至pH 5并将水相用二氯甲烷萃取。将有机相真空浓缩， 得到1.6g(定量)粗标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝质量不可检测。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.78(d,J＝6.34Hz,3H)5.85(q, J＝6.59Hz,1H)7.88-8.06(m,2H)。
中间体21
2-溴-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮
将1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(380μL,100％纯度,2.4mmol,CAS208173-24-4)在室温溶解在乙酸(3.7mL)中。将溴(120μL,100％纯度,2.4 mmol)逐滴添加至反应混合物中，将其搅拌过夜，其颜色由褐色变成橙色。 将混合物在减压下浓缩并在后续步骤中作为粗物质使用。
中间体22
2-溴-1-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酮
在室温将1-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(2.28g,9.56mmol,CAS 886501-62-8)溶解在乙酸(5.0ml,87mmol)中。将溴(490μl,9.6mmol)和氢 溴酸(54μl,48％纯度,480μmol)逐滴添加至反应混合物中，将其搅拌过夜，其颜色由褐色变为橙色。将混合物倒在冰水中，用碳酸钠水溶液调节至pH5 并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相在减压下浓缩并作为粗物质得到 (2.80g,92％收率)。
中间体23
(外消旋)-2-溴-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮
将1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮(500mg,2.11mmol,中间体2)溶 解在乙酸(5mL)中，并添加溴(109μL,2.11mmol)和溴化氢(23.9μL,0.21 mmol,48％纯度)。将反应混合物在RT搅拌过夜。然后将反应倒入冰水中， 用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH 5并将水相用DCM(3x 20mL)萃取。将有 机相经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到605mg(86％收率,95％纯 度)标题化合物，其为浅黄色自由流动的油状物。LCMS(方法3,1.7min)95％ @Rt＝1.34min,MS(ESIpos)：m/z＝质量不可检测1H NMR(500MHz,氯 仿-d)δ1.92(d,J＝6.6Hz,3H),5.21(q,J＝6.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H), 8.12(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H)。
中间体24
2-溴-1-[3-氟-4-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮
标题化合物由中间体15以与中间体19类似的方式合成。
MS(ESIpos)：m/z＝370(M+H)+。
中间体25
2-溴-1-[4-溴-3-(二氟甲基)苯基]乙-1-酮
标题化合物由中间体16以与中间体19类似的方式合成。
中间体26
2-溴-1-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮
标题化合物由1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)乙酮(CAS 120077-70-5)以与 中间体19类似的方式合成。
中间体27
1-(3,4-二氟苯基)-2-羟基乙酮
向2-溴-1-(3,4-二氟苯基)乙酮(1.62g,6.89mmol,CAS：40706-98-7)在 乙腈(9.3mL)中的溶液添加甲酸钠(563mg,8.27mmol)、碳酸氢钠(811mg, 9.65mmol)和水(4.4mL)，并将混合物在65℃搅拌24小时。将有机相分离。 将水相用乙酸乙酯萃取三次。将所有收集的有机相蒸发并真空干燥。通过柱 色谱法纯化(硅胶,己烷/乙酸乙酯,梯度：12％->93％乙酸乙酯)得到标题化 合物(450mg,38％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)：m/z＝173[M+H]+
中间体28
1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基乙酮
向2-溴-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(8.00g,26.5mmol,中间体17) 在乙腈(23mL)中的溶液添加甲酸钠(1.8g,26.5mmol)、碳酸氢钠(2.23g, 26.5mmol)和水(8mL)，并将混合物在65℃搅拌4小时。将有机相分离。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将所有收集的有机相蒸发并真空干燥。通过柱 色谱法纯化(硅胶,己烷/乙酸乙酯,梯度：12％-->92％乙酸乙酯)得到标题 化合物(700mg,11％收率)，纯度为67％。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝239[M+H]+
中间体29
(外消旋)-2-羟基-1-(3,4,5-三氟苯基)丙-1-酮
向(外消旋)-2-溴-1-(3,4,5-三氟苯基)丙-1-酮(2.00g,7.49mmol,中间体 20)在乙腈(10mL)中的溶液添加甲酸钠(611mg,8.99mmol)、碳酸氢钠(881 mg,10.5mmol)和水(4.8mL)，并将混合物在65℃搅拌24小时。将有机相 分离。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将所有收集的有机相蒸发并真空干燥。 通过柱色谱法纯化(硅胶,己烷/乙酸乙酯,梯度：12％->100％乙酸乙酯)得 到标题化合物(1.62g,定量)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.94min；MS(ESIneg)：m/z＝203[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.261(15.24),1.278(16.00),2.518(0.60),2.523(0.43),4.981(0.51),4.998(2.16),5.015(3.40),5.031(2.17), 5.048(0.51),5.579(5.93),5.595(5.34),7.899(0.42),7.909(2.91),7.916(0.61),7.926(3.03),7.931(3.03),7.941(0.58),7.948(2.94),7.958(0.42)。
中间体30
(外消旋)-1-(4-溴苯基)-2-羟基丙-1-酮
向(外消旋)-2-溴-1-(4-溴苯基)丙-1-酮(2.78g,9.52mmol,CAS： 38786-67-3)在乙腈(13mL)中的溶液添加甲酸钠(777mg,11.4mmol)、碳酸 氢钠(1.12g,13.3mmol)和水(6.1mL)，并将混合物在65℃搅拌24小时。 将有机相分离。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将所有收集的有机相蒸发并真 空干燥。通过柱色谱法纯化(硅胶,己烷/乙酸乙酯梯度：2％-->100％乙酸乙 酯)得到标题化合物(1.15g,53％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝229[M+H]+
中间体31
1-[3,5-二氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-2-羟基乙酮
将2-溴-1-[3,5-二氟-4-(吗啉-4-基)苯基]乙酮(580mg,50％纯度,0.90 mmol,中间体19)在乙腈(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液在微波瓶中搅拌1 h。然后添加甲酸钠(61.6mg,0.906mmol)和碳酸氢钠(76.1mg,0.906mmol) 并在65℃搅拌4小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将 所有收集的有机相蒸发并真空干燥。通过柱色谱法纯化(硅胶,己烷/乙酸乙 酯,梯度：12％->100％乙酸乙酯)得到标题化合物60.0mg(26％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝258[M+H]+
中间体32
5-(羟基乙酰基)-2-(吗啉-4-基)苯甲腈
向5-乙酰基-2-(吗啉-4-基)苯甲腈(1.77g,7.68mmol,中间体4)在 DMSO(36mL)和水(7.4mL)中的溶液添加羟基(甲苯磺酰基氧基)碘代]苯 (18.1g,46.1mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并将 水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相真空浓缩并通过柱色谱法纯化 (硅胶,己烷/乙酸乙酯,梯度：15％->100％乙酸乙酯)得到标题化合物570mg (28％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝247[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.34-3.39(m,4H)3.71-3.81(m,4 H)4.73(d,J＝5.83Hz,2H)5.12(t,1H)7.22(d,J＝8.87Hz,1H)8.07(dd, J＝8.87,2.03Hz,1H)8.24(d,J＝2.03Hz,1H)。
中间体33
(外消旋)-1-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-羟基丙-1-酮。
遵循文献操作(Org.Lett.2015,17,876)，向溶解在6mL无水DMSO中 的930mg(3.91mmol)1-(3-氟-4-吗啉代苯基)丙-1-酮(中间体5)添加198mg 碘(0.782mmol)，并将反应在60℃加热过夜。第二天将反应冷却，添加水 并将混合物用EtOAc洗涤数次，将合并的EtOAc层用盐水洗涤，干燥，浓缩并用0-40％EtOAc/己烷色谱处理，分离了240mg产物，其为随时间推移 而固化的黄色油状物(24％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.70(m,2H),6.95(t,J＝8.4Hz,1H), 5.07(p,J＝6.7Hz,1H),3.89(s,4H),3.77(d,J＝6.3Hz,1H),3.27(s,4H),1.46 (d,J＝6.9Hz,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-120.60.MS：254[M+H]+
中间体34
(外消旋)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基丙-1-酮
向(外消旋)-2-溴-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮(605mg,1.82mmol, 中间体23)在MeCN(2.5mL)中的溶液添加甲酸钠(149mg,2.19mmol)、碳酸氢钠(214mg,2.55mmol)和水(1.25mL)，并将混合物在65℃搅拌24小 时。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用EtOAc(10mL x 3)萃取。将有 机层合并，用硫代硫酸钠(在H2O中稀释的50％饱和水溶液)洗涤，经无水 MgSO4干燥，过滤并真空干燥，得到粗残留物。将粗残留物通过BiotageIsoleraTM色谱法纯化(25g KP-Sil,用庚烷-EtOAc洗脱,1:0至1:1)，得到404.4 mg(67％收率,>75％纯度，通过NMR测定)标题化合物，其为浅黄色自由流 动的油状物。LCMS(方法3,1.7min)87％@Rt＝1.10min,MS(ESIpos)：m/z ＝质量不可检测。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ1.46(d,J＝7.1Hz,3H),3.55 (d,J＝6.5Hz,1H),5.08-5.18(m,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(dd,J＝2.0, 8.3Hz,1H),8.26(d,J＝1.7Hz,1H)[含有10％w/w EtOAc和痕量庚烷，通过 NMR测定]。
中间体35
乙酸2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基酯
向2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)乙酮(247mg,998μmol,CAS 205178-80-9) 在DMF(4.0mL)中的溶液添加乙酸钾(294mg,2.99mmol)和碘化钾(166 mg,998μmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用乙 酸乙酯萃取三次。将合并的有机相干燥并真空浓缩，得到200mg(88％收率) 粗标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝227[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.147(16.00),2.408(9.14),2.728(1.85),2.888(2.32),5.444(9.67),7.597(1.85),7.618(2.27),7.780(0.91), 7.784(0.96),7.799(0.71),7.804(0.79),7.962(1.48),7.966(1.38)。
中间体36
(S)-1-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-羟基丙-1-酮
遵循文献操作(J.Org.Chem.1992,57,5067)，向10mL叔-丁醇和10mL 水添加190mg甲烷磺酰胺和2.7g AD-mix-α(Aldrich)，并将混合物在冰浴上 冷却，然后添加670mg叔丁基-[(E)-1-(3-氟-4-吗啉代-苯基)丙-1-烯氧基]-二 甲基-硅烷(中间体11)。将混合物保持冷却数小时并温热至室温过夜。第二天将混合物在冰浴上冷却，添加2g亚硫酸钠并搅拌30min。添加水和EtOAc 并将EtOAc分离，干燥，并浓缩。色谱法用0-50％EtOAc得到363mg白色 固体(75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.56(m,2H),6.95(t,J＝8.4Hz,1H), 5.08(q,J＝6.4Hz,1H),3.90(t,J＝4.5Hz,4H),3.77(br s,1H),3.34-3.17(m, 4H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.60.MS：254 [M+H]+
中间体37
(S)-1-(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)-2-羟基丙-1-酮
遵循文献操作(J.Org.Chem.1992,57,5067)，向40mL水和40mL叔 -BuOH添加11.2gAD-mix-α(Aldrich)和760mg甲烷磺酰胺(8mmol)。将混 合物在冰浴中冷却并向其添加2.94g叔丁基-[(E)-1-(3,5-二氟-4-吗啉代-苯基) 丙-1-烯氧基]-二甲基-硅烷(7.95mmol,中间体12)。将混合物在冰浴上保持数小时，然后温热至室温过夜。添加水和EtOAc，将EtOAc层干燥，浓缩， 并用0-30％EtOAc/己烷色谱处理，得到1.68g油状物，其在搅拌下固化 (68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝9.5Hz,2H),5.02(p,J＝6.8Hz, 1H),3.83(t,J＝4.4Hz,4H),3.65(d,J＝6.5Hz,1H),3.38(s,4H),1.46(d,J＝ 7.0Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-119.20。MS：272[M+H]+
中间体38
乙酸2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基酯
向2-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮(5.20g,20.7mmol,CAS 231297-62-4)在 DMF(31mL)中的溶液添加乙酸钾(4.06g,41.4mmol)和碘化钾(3.43g, 20.7mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸 乙酯萃取三次。将合并的有机相干燥并真空浓缩，得到5.40g(113％收率) 粗标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝189[M+H]+
中间体39
乙酸2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基酯
将2-溴-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(500mg,1.75mmol,中间体21) 在氮气下溶解在二甲基甲酰胺(2.6mL)中，添加乙酸钾(516mg,5.26mmol) 和碘化钾(291mg,1.75mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在 减压下浓缩。粗物质不经进一步纯化就使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.14min；MS(ESIneg)：m/z＝263[M-H]-
中间体40
(外消旋)-2-羟基-1-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮
将200mg 1-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮(0.7mmol,中间体6) 和35mg碘(0.035mmol)在2mL DMSO中的溶液在60℃加热过夜。在冷 却之后，将反应混合物转移至分液漏斗。添加水和EtOAc，亚硫酸钠溶液的 添加消散了大部分颜色。将EtOAc层用盐水洗涤，干燥，浓缩并用20-70％ EtOAc/己烷色谱处理，得到104mg澄清黄色油状物(49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),8.07(d,J＝10.5Hz,1H),7.33 (d,J＝8.5Hz,1H),5.13(q,J＝7.0Hz,1H),3.93-3.81(m,4H),3.74(s,1H),3.10 (q,J＝3.9Hz,4H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3) δ-59.94.Mass 304(M+1)+.
中间体41
(S)-2-羟基-1-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮
遵循文献操作(J.Org.Chem.1992,57,5067)，向50mL叔-丁醇和50mL 水添加1g甲烷磺酰胺和14g AD-mix-α(Aldrich)，并将混合物在冰浴上冷 却，然后添加4.87g(E)-4-(4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1- 基)-2-(三氟甲基)苯基)吗啉(中间体13)。将混合物保持冷却数小时并温热 至室温过夜。第二天将混合物在冰浴上冷却，添加10g亚硫酸钠并搅拌30min。添加水和EtOAc，并将EtOAc分离，干燥，并浓缩。色谱法用0-50％EtOAc得到3.3g白色固体(90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(d, J＝8.5Hz,1H),5.15(s,1H),3.88(s,4H),3.71(s,1H),3.17-3.03(m,4H),1.48 (d,J＝7.0Hz,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-59.94.MS：304(M+1)+.
中间体42
(S)-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基丙-1-酮
遵循文献操作(J.Org.Chem.1992,57,5067)，向150mL叔-丁醇和150 mL水添加3g甲烷磺酰胺和45g AD-mix-α(Aldrich)，并将混合物在冰浴 上冷却，然后添加11.2g(E)-叔丁基((1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-烯-1-基) 氧基)二甲基硅烷(31.9mmol,中间体10)。将混合物保持冷却数小时并温热 至室温过夜。第二天将混合物在冰浴上冷却，添加30g亚硫酸钠并搅拌30 min。将混合物过滤并添加水和EtOAc，并将EtOAc分离，干燥，并浓缩。 色谱法用0-25％EtOAc得到5.2g浅黄色油状物(65％)。质量253(M+1)+.
中间体43
(S)-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基丙-1-酮
遵循文献操作(J.Org.Chem.1992,57,5067)，向90mL叔-丁醇和90mL 水添加1.8g甲烷磺酰胺和26g AD-mix-α(Aldrich)，并将混合物在冰浴上冷 却，然后添加6.0g(E)-叔丁基((1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-烯-1-基)氧基) 二甲基硅烷(18mmol,中间体14)。将混合物保持冷却数小时并温热至室温 过夜。第二天将混合物在冰浴上冷却，添加18g亚硫酸钠并搅拌30min。添加水和CH2Cl2，并将CH2Cl2分离，干燥，并浓缩，然后色谱法用0-30％ EtOAc得到3.5g产物，其为油状物(82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J＝6.7,1.7Hz,1H),8.17(ddd,J＝ 8.3,4.6,2.2Hz,1H),7.38(t,J＝9.2Hz,1H),5.15(q,J＝6.5Hz,1H),3.62(s, 1H),1.48(d,J＝7.0Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.78(d,J＝12.5 Hz),-104.89(q,J＝12.5Hz)。质量237(M+1)+.
中间体44
乙酸2-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基酯
将2-溴-1-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(2.80g,8.82mmol,中间体22) 在氮气下溶解在乙腈(4.8ml)中，添加乙酸钾(2.60g,26.5mmol)和碘化钾 (1.46g,8.82mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓 缩。粗物质2.50g(96％收率)不经进一步纯化就使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.14min；MS(ESIneg)：m/z＝263[M-H]-
中间体45
乙酸2-[4-氯-3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基酯
向2-溴-1-[4-氯-3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮(18g,56mmol,中间体 18)在200mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液添加乙酸钾,11.1g(113mmol)、 碘化钾,9.4g(56.3mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。一旦反应完成，添加冰水并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无 水硫酸钠干燥。将溶剂真空除去，得到16.4g(粗)产物，其为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.39-8.31(m,1H),8.13(s,1H),5.54(s,2H),2.16(s,3H)
中间体46
2-[3-氟-4-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸乙基酯
标题化合物由中间体24以与中间体45类似的方式合成。
MS(ESIpos)：m/z＝350(M+H)+。
中间体47
乙酸2-[4-溴-3-(二氟甲基)苯基]-2-氧代乙基酯
标题化合物由中间体25以与中间体45类似的方式合成。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.14(s,1H),8.08-7.96(m,2H),7.40-7.03(m,1H),5.51(s,2H),2.16(s,3H)
中间体48
乙酸2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基酯
标题化合物由中间体26以与中间体45类似的方式合成。
中间体49
2-[1-(34-二氟苯基)-2-羟基亚乙基]肼甲酸甲基酯
将1-(3,4-二氟苯基)-2-羟基乙酮(1.20g,6.97mmol,中间体27)溶解在甲 醇中。添加肼甲酸甲基酯(1.13g,12.5mmol)和盐酸水溶液(1N)，直到达到 pH值5.5。将反应混合物在室温搅拌5h并真空浓缩，得到粗标题化合物(2.4 g,定量)，其不经任何进一步纯化就用于后续步骤中。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝245[M+H]+
中间体50
2-{1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基亚乙基}肼甲酸甲基酯
向1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基乙酮(700mg,2.93mmol,中间体 28)在甲醇(7.0mL)中的溶液添加肼甲酸甲基酯(396mg,4.40mmol)，并用盐酸水溶液(1N)调节pH至5.5。将反应混合物在室温搅拌24h。将反应混 合物真空浓缩，得到1.2g粗标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝311[M+H]+
中间体51
2-[2-(乙酰基氧基)-1-(4-氯-3-甲基苯基)亚乙基]肼甲酸甲基酯
向乙酸2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基酯(2.80g,12.4mmol,中间体 35)在甲醇(32.0mL)中的溶液添加肼甲酸甲基酯(1.78g,19.8mmol)，并用 盐酸水溶液(1N)调节pH5.5。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合 物真空浓缩，得到3.6g(98％收率)粗标题化合物，其不经任何进一步纯化 就用于后续步骤中。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝299[M+H]+
中间体52
(外消旋)-2-[2-羟基-1-(3,4,5-三氟苯基)亚丙基]肼甲酸甲基酯
将(外消旋)-2-羟基-1-(3,4,5-三氟苯基)丙-1-酮(1.62g,7.94mmol,中间 体29)溶解在甲醇中。添加肼甲酸甲基酯(1.29g,14.3mmol)和盐酸水溶液 (1N)，直到达到pH值5.5。将反应混合物在室温搅拌24h并真空浓缩并将 残留物通过柱色谱法纯化(硅胶,己烷/乙酸乙酯,梯度：12％-->100％乙酸 乙酯)得到标题化合物(950mg,43％收率)。
LC-MS(方法e 2)：Rt＝1.03min；MS(ESIneg)：m/z＝275[M-H]-
中间体53
(外消旋)-2-[-1-(4-溴苯基)-2-羟基亚丙基]肼甲酸甲基酯
将(外消旋)-1-(4-溴苯基)-2-羟基丙-1-酮(1.15g,5.02mmol,中间体30) 溶解在甲醇中。添加肼甲酸甲基酯(814mg,9.04mmol)和盐酸水溶液(1N)， 直到达到pH值5.5。将反应混合物在室温搅拌24h并真空浓缩。通过柱色 谱法纯化(硅胶,己烷/乙酸乙酯梯度：2％-->100％乙酸乙酯)得到标题化合物 (600mg,40％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝229[M+H]+
中间体54
2-{1-[3,5-二氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-2-羟基亚乙基}肼甲酸甲基酯
将1-[3,5-二氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-2-羟基乙酮(460mg,1.79mmol,中 间体31)溶解在甲醇(4.0mL)中。添加肼甲酸甲基酯(290mg,3.22mmol)和 盐酸水溶液(18μl,1.0M,18μmol)，直到达到pH值5.5。将反应混合物在 室温搅拌5h并真空浓缩，得到粗标题化合物(30mg,5％收率)，其不经任何 进一步纯化就用于后续步骤中。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
中间体55
2-{1-[3-氰基-4-(吗啉-4-基)苯基]-2-羟基亚乙基}肼甲酸甲基酯
将5-(羟基乙酰基)-2-(吗啉-4-基)苯甲腈(570mg,2.31mmol,中间体32) 溶解在甲醇中。添加肼甲酸甲基酯(375mg,4.17mmol)和盐酸水溶液(1N)， 直到达到pH值5.5。将反应混合物在室温搅拌24小时，然后真空浓缩，得 到粗标题化合物600mg(81％收率)，其不经任何进一步纯化就用于后续步骤中。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝319[M+H]+
中间体56
2-[2-(乙酰基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)亚乙基]肼甲酸甲基酯
/>
将乙酸2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基酯(5.40g,23.4mmol,中间体38) 溶解在甲醇(16ml,380mmol)中。添加肼甲酸甲基酯(3.80g,42.1mmol)和 盐酸水溶液(1N)，直到达到pH值5.5。将反应混合物在室温搅拌24小时并 真空浓缩，得到粗标题化合物(7g,定量)，其不经任何进一步纯化就用于后续步骤中。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝303[M+H]+
中间体57
(2)-2-{2-(乙酰基氧基)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]亚乙基}肼甲酸甲基酯
将乙酸2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基酯(95.0mg,360μmol,中 间体39)溶解在甲醇(2.0mL)中并使用盐酸水溶液(1M)酸化至pH 5。然后 添加肼甲酸甲基酯(32.4mg,360μmol)并将混合物在室温搅拌72小时。将 混合物浓缩并且粗物质不经进一步纯化就使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.15min；MS(ESIneg)：m/z＝335[M-H]-
中间体58
(2)-2-{2-(乙酰基氧基)-1-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]亚乙基}肼-甲酸甲基酯
将乙酸2-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基酯(2.50g,8.43mmol, 中间体44)溶解在甲醇(11ml,270mmol)中并使用盐酸水溶液(1M)酸化至 pH 5。然后添加肼甲酸甲基酯(1.37g,15.2mmol)，并将混合物在室温搅拌1 小时。将混合物浓缩并且粗物质2.2g(71％收率)不经进一步纯化就使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.26min；MS(ESIneg)：m/z＝367[M-H]-
中间体59
(2Z)-2-{2-(乙酰基氧基)-1-[4-氯-3-氟-5-(三氟甲基)苯基]亚乙基}肼-1-甲酸甲基酯
标题化合物由中间体45以与中间体58类似的方式合成。
MS(ESIpos):m/z＝371(M+H)+
中间体60
(2Z)-2-{2-(乙酰基氧基)-1-[3-氟-4-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]亚乙基}肼-1-甲酸甲基酯
标题化合物由中间体46以与中间体58类似的方式合成。
MS(ESIpos)：m/z＝422(M+H)+。
中间体61
(2E)-2-{2-(乙酰基氧基)-1-[4-溴-3-(二氟甲基)苯基]亚乙基}肼-1-甲酸甲 基酯
标题化合物由中间体47以与中间体58类似的方式合成。
MS(ESIpos)：m/z＝379[M+H]+。
中间体62
(2Z)-2-{2-(乙酰基氧基)-1-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]亚乙基}肼-1-甲酸甲 基酯
标题化合物由中间体48以与中间体58类似的方式合成。
MS(ESIpos)：m/z＝398(M+H)+。
中间体63
5-(3,4-二氟苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向2-[1-(3,4-二氟苯基)-2-羟基亚乙基]肼甲酸甲基酯(2.40g,9.83mmol,中间体49)在乙腈(20mL)中的溶液添加碳酸钾(2.04g,14.7mmol)，并将混 合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并用水稀释。将析出物过滤， 用水洗涤并干燥，得到1.20g(58％收率)期望的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝213[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(0.66),2.518(0.81),2.523(0.52),5.354(16.00),7.514(0.58),7.535(1.33),7.539(0.65),7.555(1.45),7.561 (1.43),7.568(1.29),7.572(1.29),7.580(2.74),7.585(1.75),7.595(0.49),7.607(0.41),7.747(0.91),7.752(0.87),7.767(0.94),7.772(0.94),7.778(0.92),7.782 (0.85),7.798(0.79),7.801(0.73),11.168(2.49)。
中间体64
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向2-{1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基亚乙基}肼甲酸甲基酯(1.10g,3.54mmol,中间体50)在乙腈(9mL)中的溶液添加碳酸钾(489mg,3.54mmol)，并将混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物用水稀释并真空浓 缩。将析出物过滤，用水洗涤并干燥，得到700mg(71％收率,90％纯度)期 望的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝279[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(4.51),2.518(0.60),2.523(0.42),5.427(16.00),7.827(1.88),7.848(2.46),7.979(1.39),7.984(1.44),8.000 (1.05),8.005(1.14),8.081(2.49),8.087(2.21),11.267(1.72)。
中间体65
5-(4-氯-3-氟苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向2-[2-(乙酰基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)亚乙基]肼甲酸甲基酯(4.15g,13.7mmol,中间体56)在乙醇(21ml)中的溶液添加乙醇钠(7.7ml,21％， 在EtOH中，21mmol)并将混合物在RT搅拌17小时。添加水，将析出物过 滤并干燥，得到1.60g(51％收率)期望的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝229[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.518(0.57),5.361(16.00),7.571(1.23),7.575(1.31),7.593(1.77),7.597(1.79),7.675(2.38),7.695(2.83), 7.716(3.58),7.720(2.03),7.742(2.00),7.747(1.86),11.223(1.69)。
中间体66
5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(2)-2-{2-(乙酰基氧基)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]亚乙基}肼甲酸甲基 酯(3.30g,9.81mmol,中间体57)在氮气下悬浮在乙醇(83mL)中，并添加 乙醇钠的乙醇溶液(5.5mL,21％纯度,15mmol)。将其在室温搅拌30min。 将反应混合物用饱和氯化铵水溶液和水稀释并搅拌1小时。将析出的产物过滤。将滤饼用水洗涤并在真空下干燥，得到2.50g(95％纯度)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.03min；MS(ESIneg)：m/z＝261[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.228(0.61),1.246(1.18),1.264(0.57),2.327(0.49),2.669(0.50),4.164(0.49),4.181(0.47),4.631(1.19),5.421 (16.00),7.617(1.38),7.640(2.05),7.665(1.50),8.028(2.22),8.045(2.02),8.060(1.16),8.066(1.06),8.072(1.26),8.081(1.28),8.088(1.01),8.094(1.06),11.215 (0.91)。
中间体67
{2-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(150mg,572μmol,中间体66)溶解在DMSO(500μl)中，并添加(2-氨基乙基)氨基甲 酸叔丁基酯(200μl,1.3mmol)。将混合物在100摄氏度搅拌16小时。添加 DMSO(2ml)和水(0.5ml)。将混合物用MTBE萃取三次，和将合并的有机相真空干燥。将析出物悬浮在二氯甲烷中，过滤，并用MTBE洗涤。将析 出物溶解在乙酸乙酯中，用饱和氯化铵水溶液洗涤，然后将有机相真空浓缩。将析出物悬浮在MTBE中，过滤，并用MTBE和水洗涤。在真空干燥之后， 得到95.0mg(95％纯度,39％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝403[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.376(16.00),2.518(0.78),2.522(0.49),3.137(0.54),3.152(0.62),3.247(0.60),3.261(0.54),5.299(4.30), 6.043(0.46),6.916(0.51),6.939(0.52),7.051(0.45),7.733(1.74),7.752(0.41),10.884(1.04)。
中间体68
(外消旋)-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向(外消旋)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基丙-1-酮(400mg,1.19mmol,中间体34)在MeOH(1.2mL)中的溶液添加肼基羧酸甲基酯(118mg, 1.31mmol)和0.1M氯化氢水溶液(2滴,2.02μmol)。将所得混合物在回流下 加热1h。将反应混合物真空浓缩并将残留物与MeOH(x2)共沸。添加新鲜制备的NaOMe甲醇溶液[Na(109mg,4.75mmol)，吸收在MeOH(3.1mL)中]， 并将混合物在室温搅拌2小时。添加另外的新鲜制备的NaOMe甲醇溶液[Na(109mg,4.75mmol)，吸收在MeOH(3.1mL)中]，并将混合物在室温再搅拌 2h。添加AcOH(506μL,8.84mmol)，并将溶液浓缩并在EtOAc和水之间分 配。将EtOAc分离，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩， 得到粗残留物。将残留物通过Biotage IsoleraTM色谱法纯化(25g KP-Sil,用庚 烷-EtOAc洗脱,1:0至1:1)。将得到的不纯的固体通过BiotageIsoleraTM色谱 法(10g KP-Sil,用庚烷-EtOAc洗脱,1:0至1:1)再次纯化，得到标题化合物(185.7mg,49％收率,92％纯度)，其为灰白色固体。LCMS(方法3,2min)94％ @Rt＝1.14min,MS(ESIpos)：m/z＝292.8(M+H)+[弱电离]LCMS(方法 4,7min)92％@Rt＝3.18min,MS(ESIpos)：m/z＝292.9(M+H)+[弱电离]1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ1.63(d,J＝7.0Hz,3H),5.53(q,J＝7.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.99(d,J＝1.9Hz,1H), 8.20(br.s,1H)。手性分析：柱：纤维素-3 25cm,流动相：20％IPA:80％CO2, 流速：4mL/min,UV在280nm,运行时间：7min,负离子MS
LC-MS(方法4,7min)：Rt＝3.18min；MS(ESIpos)：m/z＝293[M+H]+
中间体69
5-[4-氯-3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向(2Z)-2-{2-(乙酰基氧基)-1-[4-氯-3-氟-5-(三氟甲基)苯基]亚乙基}肼-1-甲酸甲基酯(20g,36％纯度,中间体59)在200mL乙醇中的溶液添加氢化钠,0.39g(9.7mmol,60％纯度)，然后将所得混合物在氮气下在0摄氏度搅拌2 小时。一旦反应完成，将混合物用HCl(1N)酸化至pH＝1。将溶剂直接真空 除去，将残留物通过C18反相柱色谱法纯化：[流动相A：水(0.1％NH4HCO3), 流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：40％B至70％B，历时25min]，得到2.01g(34.4％)产物，其为白色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.35(br s,1H),8.07(dd,1H),7.97(s,1H),5.43(s,2H)
中间体70
5-[4-乙酰基-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向5-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(500mg,1.5mmol,中间体78)在30mL 1,4-二噁烷中的溶液添加三丁基(1-乙氧基乙 烯基)锡烷,838mg(2.3mmol)，和四(三苯基膦)钯(0),89mg(0.08mmol)。将 所得混合物在110摄氏度搅拌过夜。在冷却至室温之后，添加15mL盐酸溶液(1M)。将所得混合物在室温再搅拌4小时。一旦反应完成，将反应混合 物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水、水洗涤并经无水硫酸钠干燥。 将溶剂真空除去，并将残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝3:1)，得到320 mg(65％)产物，其为黄色固体。
MS(ESIpos)：m/z＝287(M+H)+。
中间体71
(外消旋)-6-甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向(外消旋)-2-[2-羟基-1-(3,4,5-三氟苯基)亚丙基]肼甲酸甲基酯(95.0mg,344μmol,中间体52)在甲苯(2.0mL)中的溶液添加碳酸钾(143mg,1.03 mmol)，并将该混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并将残留 物用二氯甲烷稀释。将析出物过滤并用二氯甲烷洗涤。将滤液真空浓缩并将 残留物通过制备性HPLC纯化，得到5.00mg(95％纯度,6％收率)期望的标 题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝245[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.400(16.00),1.417(15.92),2.074(1.45),2.518(9.20),2.523(6.26),5.768(1.18),5.785(4.51),5.802(4.43), 5.820(1.15),7.668(0.50),7.679(3.67),7.695(3.93),7.702(4.09),7.719(3.89),7.730(0.53),11.337(5.65)。
中间体72
(外消旋)-5-(4-溴苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(外消旋)-2-[-1-(4-溴苯基)-2-羟基亚丙基]肼甲酸甲基酯(600mg,1.99mmol,中间体53)和碳酸钾(826mg,5.98mmol)溶解在乙腈(9mL)中，并将混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并将残留物用二氯甲烷稀 释。将析出物过滤并将滤液真空浓缩，得到430mg(95％纯度,76％收率)期 望的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIneg)：m/z＝269[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.404(14.54),1.421(14.87),2.518(1.89),2.523(1.26),5.754(1.10),5.758(0.51),5.771(4.34),5.789(4.17), 5.806(1.06),7.647(0.53),7.650(2.93),7.652(2.17),7.656(1.32),7.667(2.22),7.673(16.00),7.677(3.81),7.681(3.98),7.684(15.37),7.691(2.09),7.701 (1.39),7.705(2.06),7.707(2.93),11.196(1.47)。
中间体73
5-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
/>
将(2)-2-{2-(乙酰基氧基)-1-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]亚乙基}肼-甲酸甲基酯(892mg,2.42mmol,中间体58)溶解在乙醇(10ml)中并冷却至0℃。 缓慢添加氢化钠(290mg,60％纯度,7.26mmol)，并将混合物在0摄氏度搅 拌10min。将溶剂真空除去并添加水。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用防水过滤器过滤并真空浓缩。将残留物通过色谱法纯化，得到 160mg(90％纯度,20％收率)期望的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝295[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(0.47),1.172(0.89),1.190(0.49),1.987(1.79),2.518(1.28),2.523(0.86),4.034(0.40),5.393(16.00),7.734 (1.70),7.739(1.86),7.755(3.02),7.760(3.48),7.803(5.56),7.825(2.96),7.844(1.95),7.848(2.51),7.851(1.79),11.245(3.27)。
中间体74
(6S)-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向在20mL MeOH中的5.0g(S)-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基丙-1- 酮(中间体42)添加1.94g肼甲酸甲基酯(21.6mmol)和12滴0.1N HCl溶液 (J.Med.Chem.1992,35,163)并将混合物在回流温度下加热1h。在冷却之后， 将反应浓缩，添加MeOH并浓缩以除去HCl和水(两次)。向其添加NaOMe 溶液(2.26g Na(98.4mmol)，吸收在60mL MeOH中)。在1h40min之后， 添加5.9mL HOAc(98mmol)，并将溶液浓缩并在EtOAc和水之间分配。将 EtOAc除去，干燥，并浓缩。色谱法用0-20％EtOAc/己烷进行，然后从CH2Cl2和己烷重结晶得到3.55g产物，其为白色固体(62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.02(d,J＝1.7Hz,1H),7.75 (dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),5.56(q,J＝7.0Hz,1H),1.65 (d,J＝7.0Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.93.LC-MS(方法5)：质 量293(M+1)+.手性SFC分析(柱：ChiralPakAS-H,250x4.6 mm,5um, 流动相改性剂：100％甲醇,梯度：5至50％甲醇，历时10min,流速：4mL/min,反压：100巴,柱温：40℃。UV检测为200-400nm)显示分离的对映异构体的保留时间在5.54和5.95min，比率为98.9:1.1。
中间体75
(6S)-5-(-[(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-)]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向在15mL MeOH中的3.4g(S)-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基丙-1- 酮(14mmol,中间体43)和1.41g肼甲酸甲基酯(15.7mmol)添加9滴0.1N HCl溶液(J.Med.Chem.1992,35,163)，并将混合物在回流下加热1h。在冷 却之后，将反应浓缩，添加MeOH并浓缩以除去HCl和水(两次)。向其添加NaOMe溶液(1.64g Na(71.5mmol)，吸收在45mLMeOH中)。在2h之 后，添加4.3mL HOAc(72mmol)，并将溶液浓缩并在EtOAc和水之间分配。将EtOAc除去，干燥，并浓缩。色谱法用10-40％EtOAc/己烷得到产物，其 为油状物，在静置过夜后固化，2.25g(57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.95(dd,J＝6.6,2.0Hz,1H),7.85(ddd,J＝8.3,4.4,2.3Hz,1H), 7.31(t,J＝9.2Hz,1H),5.56(q,J＝7.0Hz,1H),1.65(d,J＝7.0Hz,4H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.68(d,J＝12.6Hz),-110.74(q,J＝12.7Hz)。 LC-MS(方法5)：质量277(M+1)+.
中间体76
5-(4-氯-3-甲基苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向2-[2-(乙酰基氧基)-1-(4-氯-3-甲基苯基)亚乙基]肼-甲酸甲基酯(3.60g,12.1mmol,中间体51)在乙腈(63mL)中的溶液添加碳酸钾(1.67g,12.1 mmol)，并将混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物用水稀释并真空浓 缩。将析出物过滤，用水洗涤，在MTBE中搅拌，过滤并干燥，得到500mg (19％收率,97％纯度)期望的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝225[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(0.97),2.363(14.47),2.518(0.67),2.522(0.51),5.344(16.00),7.485(2.22),7.506(4.13),7.548(1.82), 7.553(1.83),7.569(0.93),7.574(1.01),7.701(2.51),7.705(2.30),11.114 (1.64)。
中间体77
5-[4-溴-3-(二氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向2-(2-乙酰氧基-1-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)亚乙基)-肼甲酸甲基酯,8g(21.0mmol,中间体61)在100mL乙醇中的溶液添加氢化钠,0.8g(33.3 mmol)。将所得混合物在0摄氏度搅拌3小时。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水、 水洗涤并经无水硫酸钠干燥。将溶剂真空除去并将残留物用硅胶柱色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到4.2g产物，其为黄色固体。通过制备性HPLC纯化100mg[柱：Xbridge制备型C18 5um 19*150m；流动相A：水 (0.1％NH4HCO3),流动相B：ACN；流速：20ml/min；梯度：30％B至55％ B，历时8min；254&220nm；t＝7.12min]，得到44.4mg产物，其为白色 固体。MS(ESIpos)：m/z＝303(M-H)+。
中间体78
5-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在0℃向2-(2-乙酰氧基-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)亚乙基)-肼甲酸甲基 酯,1.4g(2.7mmol,中间体62)在50mL乙醇中的溶液添加氢化钠,0.2g(4.1 mmol,60％纯度)。在氮气气氛下将所得混合物在0摄氏度搅拌2小时。一 旦反应完成，用1N氯化氢溶液将pH值调节至6～7，然后添加水并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水钠干燥。将溶 剂真空除去并将残留物用硅胶柱色谱法纯化(EA/PE＝1/1)，得到0.43g(49％)产物，其为黄色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.27(s,1H),8.06(d,1H),7.99(d,1H),7.88(dd,1H),5.43(s,2H)
实验部分-实施例
实施例1
5-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向5-(3,4-二氟苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(160mg,754μmol, 中间体63)在N,N-二异丙基乙基胺(530μL,3.1mmol)中的溶液添加4,4-二氟 哌啶盐酸盐(1:1)(357mg,2.26mmol)和少量碳酸钙。将反应混合物在110℃搅拌6天。然后添加水并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相 用防水过滤器过滤并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，得到25.0 mg(95％纯度,10％收率)期望的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝314[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.069(0.91),2.074(2.12),2.082(1.38),2.104(1.99),2.118(2.69),2.132(1.99),2.153(1.38),2.166(0.91),2.518 (4.19),2.523(2.66),3.206(3.71),3.221(4.90),3.234(3.52),5.307(16.00),7.126(1.37),7.148(2.40),7.170(1.61),7.448(1.73),7.453(2.00),7.469(1.37),7.475 (2.17),7.482(2.44),7.487(1.47),7.517(2.05),7.523(1.78),11.025(5.03)。
实施例3
5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向在1,4-二噁烷(830μL)和水(250μL)(氮气氛)中的5-[4-氯-3-(三氟甲 基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(90.0mg,323μmol,中间体64)、(4- 氟苯基)硼酸(45.2mg,323μmol)、碳酸钾(89.3mg,646μmol)和2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(9.24mg,19.4μmol)添加(2-二环己基膦基 -2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(7.62mg,9.69 μmol)并将混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙 酯萃取三次。将合并的有机相用防水过滤器过滤并真空浓缩。将残留物用 DMSO稀释，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到39.0mg(90％纯度,32％ 收率)期望的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝339[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.25(s,1H),8.10(d,1H),8.01(dd,1H),7.52(d,1H),7.41-7.35(m,2H),7.35-7.28(m,2H),5.47(s,2H)
实施例4
5-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将在吗啉(3.3ml,38mmol)中的5-(3,4-二氟苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁 二嗪-2-酮(160mg,754μmol,中间体63)在110℃搅拌18小时。将反应混 合物真空浓缩并通过柱色谱法纯化(硅胶,己烷/乙酸乙酯,梯度：25％->100 ％乙酸乙酯)，得到标题化合物(47.0mg,21％收率)，纯度为95％。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝280[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.988(0.44),2.518(1.55),2.523(1.03),3.063(4.44),3.075(5.51),3.087(4.72),3.730(4.99),3.741(5.47),3.752 (4.67),5.304(16.00),5.759(0.42),7.052(1.25),7.075(2.47),7.097(1.51),7.457(1.53),7.463(2.35),7.470(2.13),7.475(2.25),7.480(1.82),7.483(1.59),7.507 (2.04),7.512(1.63),11.017(4.58)。
实施例5
5-[3-氟-4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向5-(3,4-二氟苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(149mg,702μmol, 中间体63)在N,N-二异丙基乙基胺(490μL,2.8mmol)中的溶液添加4-氟-4- 甲基哌啶盐酸盐(1:1)(216mg,1.40mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌 3天。然后添加水并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用防水过滤器过滤并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，得到39.0mg(95％ 纯度,17％收率)期望的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝310[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(d,J＝21.60Hz,3H)1.87(m,4 H)2.90-3.06(m,2H)3.27(m,J＝12.42Hz,2H)5.30(s,2H)7.05-7.18(m,1H)7.40-7.54(m,2H)11.00(s,1H)。
实施例6
5-[3-氟-4-(4-氟哌啶-1-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向5-(3,4-二氟苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(102mg,481μmol, 中间体63)在N,N-二异丙基乙基胺(330μL,1.9mmol)中的溶液添加4-氟哌 啶盐酸盐(1:1)(134mg,962μmol)，并将反应混合物在80℃搅拌历经周末。 然后添加乙腈并将混合物在90℃搅拌再次历经周末。然后添加水并将水相 用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用防水过滤器过滤并真空浓缩。将残 留物通过制备性HPLC纯化，得到20.0mg(95％纯度,13％收率)期望的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝296[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.809(0.47),1.818(0.74),1.826(0.82),1.835(1.03),1.843(1.16),1.851(1.22),1.860(0.99),1.868(1.02),1.877 (0.69),1.886(0.41),1.950(0.61),1.960(0.64),1.971(0.74),1.981(0.63),1.993(0.47),2.004(0.69),2.014(0.75),2.024(0.63),2.036(0.73),2.045(0.62),2.058 (0.46),2.075(5.42),2.518(2.16),2.523(1.42),3.026(0.83),3.036(1.01),3.044(0.97),3.055(1.64),3.067(1.34),3.074(1.35),3.084(1.06),3.198(1.12),3.221 (1.46),3.247(0.76),4.783(0.50),4.791(0.63),4.800(0.48),4.905(0.50),4.913(0.62),4.922(0.49),5.299(16.00),7.083(0.99),7.107(2.27),7.129(1.56),7.435 (1.65),7.440(2.08),7.459(4.84),7.492(2.10),7.497(1.72),11.007(4.72)。
实施例7
5-(4'-氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体76由4-氟苯基硼酸以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝285[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.09(s,1H),7.66(d,1H),7.60 (dd,1H),7.41(t,2H),7.32-7.26(m,3H),5.38(s,2H),2.26(s,3H)
实施例8
5-(3',4'-二氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体76以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝303[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(0.85),2.278(15.36),2.518(1.87),2.523(1.22),5.384(16.00),7.204(0.69),7.208(0.73),7.215(0.75), 7.219(0.89),7.226(0.88),7.229(0.87),7.236(0.80),7.240(0.65),7.301(3.13),7.320(3.58),7.477(0.97),7.483(1.70),7.497(1.08),7.505(2.78),7.511(1.94), 7.526(1.78),7.532(2.39),7.554(0.81),7.599(1.61),7.602(1.77),7.619(1.34),7.622(1.60),7.666(3.03),11.103(4.86)。
实施例9
5-(4'-氟-2,2'-二甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体76以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝299[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.173(0.74),1.232(0.71),2.000 (16.00),2.027(14.86),2.323(0.49),2.327(0.66),2.331(0.50),2.522(3.19),2.665(0.49),2.669(0.66),2.673(0.50),5.389(13.67),7.076(1.45),7.082(1.74), 7.092(2.67),7.097(1.77),7.103(2.09),7.108(2.77),7.128(0.46),7.145(2.99),7.165(3.29),7.173(1.61),7.179(1.47),7.199(1.43),7.204(1.39),7.579(1.67), 7.582(1.73),7.599(1.52),7.602(1.62),7.672(3.16),11.082(4.13)。
实施例10
5-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体76以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝273[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.266(1.67),2.273(2.29),2.278(2.32),2.284(1.79),2.291(1.33),2.304(16.00),2.518(1.39),2.523(0.91),3.798 (2.85),3.812(6.11),3.825(2.73),4.182(1.67),4.188(4.45),4.195(4.45),4.202(1.71),5.334(15.96),5.675(1.70),5.678(2.51),5.682(1.73),7.174(3.10),7.193 (3.46),7.495(1.62),7.499(1.80),7.515(1.35),7.520(1.65),7.553(3.14),11.038(4.63)。
实施例11
5-[3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体76以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝257[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(1.80),2.327(0.48),2.425(16.00),2.522(1.35),2.539(1.74),2.669(0.43),5.356(14.98),7.490(2.11), 7.511(4.61),7.538(2.33),7.542(2.46),7.559(0.99),7.562(1.17),7.606(3.22),7.811(0.62),8.060(0.61),11.033(5.10),13.065(0.47)。
实施例12
5-[3-甲基-4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体76以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.62min；MS(ESIpos)：m/z＝284[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.052(0.76),1.070(0.42),2.073(4.95),2.251(0.91),2.299(15.80),2.322(0.85),2.327(1.18),2.518(3.08),2.523 (2.05),2.539(1.31),2.665(0.58),2.669(0.82),2.673(0.58),5.363(16.00),6.385 (3.14),6.408(3.19),7.273(3.32),7.293(3.74),7.392(2.30),7.398(2.52),7.504(2.67),7.511(2.34),7.528(2.45),7.535(2.25),7.555(1.76),7.559(1.92),7.576 (1.45),7.580(1.67),7.626(3.23),7.629(2.90),11.073(5.50)。
实施例13
5-[3-甲基-4-(吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体76以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.63min；MS(ESIpos)：m/z＝269[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.881(0.51),0.897(0.57),1.149(0.58),1.154(0.62),1.166(0.64),1.171(0.76),1.190(0.46),1.232(1.40),1.237 (0.80),1.245(0.59),1.249(1.17),1.254(0.57),1.987(1.11),2.286(14.79),2.518(2.63),2.522(1.86),3.565(14.67),5.395(16.00),6.302(0.81),6.552(0.70), 6.926(0.50),7.339(3.03),7.359(3.43),7.478(1.32),7.480(1.35),7.490(1.34),7.492(1.40),7.498(1.50),7.500(1.52),7.510(1.45),7.512(1.47),7.632(1.61), 7.636(1.75),7.652(1.35),7.656(1.55),7.700(2.93),7.703(2.67),7.821(1.27),7.825(1.67),7.831(1.30),7.841(1.16),7.846(1.52),7.851(1.09),8.589(2.72), 8.594(4.18),8.598(2.45),8.606(1.96),8.609(1.78),11.112(4.34)。
实施例14
5-[3-甲基-4-(嘧啶-5-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体76以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝269[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.319(12.30),2.332(0.49), 2.518(1.72),2.523(1.21),2.669(0.43),5.403(12.20),7.419(2.41),7.439(2.83),7.663(1.35),7.667(1.42),7.683(1.09),7.686(1.22),7.730(2.45),8.899(16.00), 9.229(6.75),11.138(3.44)。
实施例15
5-(3'-氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体76以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝285[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.075(2.59),2.281(15.90), 2.518(2.55),2.523(1.79),5.387(16.00),7.195(1.20),7.197(2.06),7.200(1.75),7.212(1.77),7.215(3.98),7.219(3.51),7.228(1.73),7.234(1.62),7.237(1.60), 7.240(1.45),7.245(1.67),7.250(1.96),7.257(0.46),7.305(3.31),7.325(3.65),7.476(0.88),7.492(1.19),7.494(1.03),7.499(1.04),7.503(0.54),7.506(0.46), 7.511(1.00),7.514(1.02),7.517(1.02),7.533(0.76),7.603(1.67),7.607(1.80),7.623(1.38),7.627(1.60),7.670(3.10),11.099(4.72)。
实施例17
(外消旋)-5-[3,5-二氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将在吗啉(0.45mL)中的(外消旋)-6-甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(50.0mg,205μmol,中间体71)在100℃搅拌过夜。 将反应混合物真空浓缩并通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物15.0mg (95％纯度,22％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝312[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.232(0.71),1.380(14.79),1.397(16.00),1.411(3.93),2.075(2.64),2.332(3.00),2.336(1.36),2.518 (14.71),2.523(9.79),2.673(3.00),2.678(1.29),3.069(0.93),3.079(2.00),3.090(2.00),3.170(7.79),3.181(5.86),3.675(8.79),3.686(9.57),3.698(8.14),3.735 (1.93),3.747(3.07),3.758(1.79),5.730(1.07),5.748(4.36),5.765(4.29),5.783(1.07),5.805(1.07),5.823(1.07),7.167(0.57),7.185(0.50),7.386(0.71),7.394 (1.07),7.409(6.36),7.437(6.21),7.452(0.79),7.460(0.57),11.198(9.64)。
实施例18
5-{3,5-二氟-4-[2-甲基吗啉-4-基]苯基}-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(立体异构体混合物)
将(外消旋)-6-甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(100mg,70％纯度,287μmol,中间体71)和(外消旋)-2-甲基吗啉(87.0mg, 860μmol)溶解在乙腈(1.0mL)中，并将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混 合物真空浓缩并将残留物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层真空浓缩并通过制备性HPLC纯化，得到22.0mg(95％纯度,22％收率)期望的标题化合 物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝326[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.075(15.75),1.091(16.00),1.123(3.56),1.125(3.68),1.139(3.64),1.141(3.72),1.232(0.45),1.379(13.42), 1.396(14.69),1.409(5.24),1.417(1.51),2.336(0.82),2.518(14.28),2.523(9.17),2.539(1.72),2.563(0.45),2.678(0.82),2.808(1.06),2.813(0.94),2.839 (1.84),2.844(1.35),2.867(1.47),2.872(1.39),3.082(0.70),3.112(2.21),3.155(2.91),3.186(1.88),3.259(0.45),3.290(0.86),3.582(0.78),3.590(1.02),3.609 (2.46),3.618(2.25),3.628(1.47),3.636(2.01),3.645(1.96),3.669(1.23),3.675(1.23),3.686(0.53),3.699(0.82),3.812(1.96),3.816(1.64),3.833(1.27),3.839 (1.60),3.865(0.74),3.892(0.57),5.731(0.94),5.748(3.72),5.765(3.76),5.782(1.06),5.809(1.02),5.827(0.98),7.165(0.70),7.181(0.74),7.362(0.41),7.384 (0.78),7.391(1.15),7.406(5.77),7.434(5.57),7.449(0.74),7.457(0.49),11.196(9.70)。
实施例20
(外消旋)-6-甲基-5-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向在THF(1.3mL)中的(外消旋)-5-(4-溴苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4- 噁二嗪-2-酮(78.0mg,290μmol,中间体72)添加吗啉(51μL,580μmol)、2- 二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(6.76mg,14.5μmol)(氩气氛)和最后的 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(930μL,1.0M,930μmol)和二环己基膦基-2',6'- 二异丙基-1,1’-联苯)(2-(2-氨基乙基)苯基)钯(II)(11.8mg,14.5μmol)。将混合 物在微波炉中在80℃搅拌4小时。将反应混合物用甲醇稀释，过滤并真空 浓缩。将残留物用DMSO稀释，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到15.0mg (95％纯度,18％收率)期望的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝276[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.357(1.77),1.384(15.47),1.402(16.00),1.419(0.41),2.318(0.53),2.456(0.44),2.461(0.71),2.466(0.86), 2.470(1.04),2.518(6.00),2.523(4.11),2.660(0.50),3.140(0.41),3.152(0.56),3.164(0.56),3.186(7.42),3.198(9.17),3.211(7.96),3.718(8.70),3.731(9.94), 3.743(8.01),5.695(1.09),5.712(4.58),5.729(4.55),5.746(1.09),6.973(7.78),6.996(8.28),7.596(9.38),7.619(8.43),10.895(5.71)。
实施例21
5-[3,5-二氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将2-{1-[3,5-二氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-2-羟基亚乙基}肼甲酸甲基酯(70.0mg,213μmol,中间体54)和碳酸钾(88.1mg,0.64mmol)溶解在乙腈 (0.5mL)中，并将混合物在65℃搅拌4小时。将反应混合物用水稀释并用 乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层真空浓缩并通过制备性HPLC纯化，得 到49.0mg(95％纯度,74％收率)期望的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝298[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(2.47),2.518(7.37),2.523(5.54),2.674(0.72),3.167(5.67),3.178(4.32),3.621(0.42),3.674(6.41),3.687(7.16),3.697(5.99),5.304(16.00),7.367(0.58),7.382(3.99),7.410(3.94),7.425 (0.58),7.433(0.42),11.140(4.55)。
实施例22
2-(吗啉-4-基)-5-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)苯甲腈
向2-{1-[3-氰基-4-(吗啉-4-基)苯基]-2-羟基亚乙基}肼甲酸甲基酯(600mg,1.88mmol,中间体55)在乙腈(5mL)中的溶液添加碳酸钾(781mg,5.65 mmol)，并将混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙 酯萃取三次。将合并的有机层真空浓缩。将残留物用二氯甲烷处理。将析出 物过滤，得到标题化合物150mg(95％纯度,26％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝287[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(0.44),2.518(1.22),2.523(0.84),2.994(3.48),3.238(4.31),3.250(5.44),3.262(4.75),3.752(5.00),3.764 (5.40),3.775(4.58),5.338(16.00),7.215(3.21),7.238(3.38),7.933(2.04),7.938(2.41),7.954(1.74),7.960(2.39),7.990(4.64),7.995(3.60),11.083(4.34)。
实施例23
3-氯-2-(吗啉-4-基)-5-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)苯甲腈
向2-(吗啉-4-基)-5-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)苯甲腈(60.0mg,210μmol,实施例22)在THF(2.1mL)中的溶液添加1-氯吡咯烷-2,5-二 酮(30.8mg,231μmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓 缩并通过制备性HPLC纯化，得到14.0mg(95％纯度,20％收率)期望的标题 化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝321[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.518(1.02),2.523(0.70),3.323 (1.86),3.328(16.00),3.345(1.66),3.730(1.64),3.741(1.83),3.752(1.47),5.353(4.79),7.998(1.28),8.003(2.14),8.019(2.05),8.024(1.33),11.224(1.46)。
实施例24
5-{4-[2,6-二甲基吗啉-4-基]-3-氟苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向5-(3,4-二氟苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(70.0mg,330μmol, 中间体63)在N,N-二异丙基乙基胺(570μL)中的溶液添加2,6-二甲基吗啉 (57.0mg,495μmol)，并将反应混合物在120℃搅拌5天。将反应混合物真 空浓缩并通过制备性HPLC纯化，得到6.00mg(95％纯度,6％收率)期望的 标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝308[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.115(16.00),1.131(15.50),1.209(2.57),1.225(2.74),2.075(0.62),2.336(1.01),2.383(1.51),2.412(2.18), 2.439(1.79),2.518(11.75),2.523(8.39),2.678(0.95),3.359(2.07),3.717(0.90), 3.722(1.01),3.732(1.06),3.738(1.23),3.742(1.23),3.748(1.12),3.758(1.01),3.764(0.84),5.303(14.10),5.348(0.39),7.044(1.01),7.067(2.01),7.089(1.23), 7.445(1.45),7.450(1.79),7.463(1.90),7.467(3.13),7.499(1.79),7.504(1.40),11.010(4.31)。
实施例25-1
(6S)-5-(3-氟-4-吗啉代苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
遵循文献操作(J.Med.Chem.1990,35,163)，向在2mL EtOH和2滴0.1 N HCl中的320mg 1-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-羟基丙-1-酮(1.26mmol,中间体36)添加113mg(1.26mmol)肼甲酸甲基酯，并将反应混合物在回流下加 热。在40min之后，添加另外11mg肼甲酸甲基酯并继续加热另外20min。 在冷却之后，将混合物浓缩，并添加MeOH，然后浓缩两次以除去残留的水 和酸。将粗产物溶解在1mL EtOH中并向粗混合物添加NaOEt溶液(289mg钠，吸收在4mL EtOH中)，并将混合物搅拌2h，然后过滤。将固体添加至 略微酸性(HCl)水和EtOAc的混合物。将EtOAc层分离，干燥并浓缩，得到125mg(34％)产物，其为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.44(d,J＝14.1Hz,1H),7.30 (d,J＝12.5Hz,1H),6.94(t,J＝8.6Hz,1H),5.50(q,J＝6.9Hz,1H),3.97-3.81 (m,4H),3.25-3.05(m,4H),1.62(d,J＝7.0Hz,3H)。19F NMR(376MHz, CDCl3)δ-120.67。LC-MS(方法5)：294[M+H]+
手性SCF色谱法分离对映异构体：柱：ChiralPak AS-H,250x4.6 mm,5 um,流动相改性剂：100％甲醇,梯度：5至50％甲醇，历时10分钟,流速： 4mL/min,反压：100巴,柱温：40℃。UV检测为200-400nm。分离的对 映异构体的保留时间：6.58和6.92min。分析由对映选择性合成得到的产物显示比率为2.5(6.58min):97.5(6.93min)。
实施例25-2
(6S)-5-(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
遵循文献操作(J.Med.Chem.1990,35,163)，向在5mL MeOH和3滴0.1 N HCl中的1g(S)-1-(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)-2-羟基丙-1-酮(5.34mmol,中 间体37)添加481mg肼甲酸甲基酯(5.34mmol)，并将反应混合物在回流下 加热3h，然后冷却，浓缩两次并再次添加MeOH并浓缩以除去残留的水和 HCl。将少量粗产物溶解在约10mL MeOH中，将固体过滤并用MeOH洗涤， 收集935mg固体。将该固体在6mL EtOH中搅拌并向其添加NaOEt溶液(600mg Na消耗在15mL EtOH中)。所有固体迅速溶解，但是在30min之 后，大量析出物出现并过滤并用冷EtOH洗涤。将490mg固体溶解在EtOAc 中，用略微酸性(HCl)水洗涤，将EtOAc层干燥并浓缩成433mg白色固体产 物(51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.17(d,J＝9.9Hz,2H),5.44(q, J＝7.0Hz,1H),3.92-3.75(m,4H),3.29(s,4H),1.62(d,J＝7.0Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-118.99。LC-MS(方法5)：312[M+H]+
手性SCF色谱法分离对映异构体：柱：ChiralPak AS-H,250x4.6 mm,5 um,流动相改性剂：100％甲醇,梯度：5至50％甲醇，历时10分钟,流速： 4mL/min,反压：100巴,柱温：40℃。UV检测为200-400nm。分离的对 映异构体的保留时间：5.77和5.92min。分析由对映选择性合成得到的产物显示仅有5.92min的峰。
实施例26
5-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向5-(3,4-二氟苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(115mg,542μmol, 中间体63)在N,N-二异丙基乙基胺(280μl,1.6mmol)和乙腈(1.0ml,19mmol) 中的溶液添加3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(1:1)(233mg,1.63mmol)。将反应混 合物在95℃搅拌16小时，然后在RT搅拌10d。然后添加水并将水相用乙 酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用防水过滤器过滤并真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化，得到25.0mg(95％纯度,15％收率)期望的标题化合 物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝300[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(3.04),2.440(0.55),2.459(1.13),2.477(1.85),2.518(3.17),2.522(2.01),2.530(1.21),2.549(0.59),3.593 (1.52),3.596(1.61),3.611(2.90),3.615(2.95),3.629(1.52),3.632(1.46),3.802(1.13),3.808(1.21),3.835(2.28),3.842(2.33),3.869(1.15),3.875(1.12),5.283 (16.00),6.811(1.40),6.833(2.27),6.856(1.52),7.407(1.79),7.412(2.06),7.428(1.56),7.433(2.03),7.450(2.39),7.455(1.74),7.488(2.10),7.493(1.91),10.945 (4.54)。
实施例27
5-(2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体76以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝267[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.273(14.45),2.518(2.88),2.522(1.87),5.385(16.00),7.279(2.96),7.299(3.38),7.350(2.25),7.353(3.50), 7.357(1.60),7.364(0.99),7.370(5.69),7.374(4.65),7.383(0.75),7.388(2.34),7.395(0.58),7.404(1.42),7.407(1.78),7.411(0.82),7.445(3.64),7.449(1.40), 7.461(2.34),7.464(4.34),7.469(1.00),7.478(0.65),7.482(1.54),7.485(0.91),7.596(1.46),7.599(1.58),7.615(1.21),7.619(1.47),7.661(2.73),7.665(2.41), 11.083(4.11)。
实施例28
5-[3-甲基-4-(2-甲基嘧啶-5-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体76以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝283[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.075(0.60),2.309(14.06),2.322(0.90),2.327(1.04),2.332(0.75),2.517(3.94),2.522(2.64),2.665(0.81), 2.669(1.16),2.674(1.14),2.684(16.00),5.396(12.61),7.384(2.72),7.404(3.11),7.645(1.46),7.649(1.64),7.665(1.20),7.669(1.43),7.713(2.82),8.762 (14.78),11.125(4.23)。
实施例29
5-[3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体76以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝271[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.180(10.00),2.518(1.44),2.522(0.92),3.607(16.00),5.396(9.67),6.307(3.52),6.311(3.58),7.347(1.98), 7.367(2.26),7.509(3.43),7.513(3.50),7.622(1.08),7.626(1.14),7.642(0.91),7.646(1.00),7.717(1.97),11.136(2.85)。
实施例30
5-(2,4'-二氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体65以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝289[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.518(1.62),2.523(1.13),5.402(16.00),7.322(3.02),7.327(0.94),7.338(1.15),7.344(6.59),7.350(1.08),7.361 (0.99),7.366(3.44),7.615(0.62),7.627(1.86),7.634(4.89),7.637(3.92),7.644 (5.15),7.650(6.98),7.658(1.19),7.664(3.32),7.667(3.42),11.200(4.60)。
实施例31
5-[4'-氯-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向在1,4-二噁烷(990μl)和水(300μl)(氮气氛)中的5-[4-氯-3-(三氟甲 基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(107mg,384μmol,中间体64)、 2-(4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(137mg,576μmol)、碳 酸钾(106mg,768μmol)和2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(11.0 mg,23.0μmol)添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基 -1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(9.06mg,11.5μmol)，并将混合物在80℃搅拌2小 时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用防水 过滤器过滤并真空浓缩。将残留物用DMSO稀释，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到41.0mg(95％纯度,29％收率)期望的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝355[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.26(s,1H),8.11(d,1H), 8.02(dd,1H),7.56-7.50(m,3H),7.36(d,2H),5.47(s,2H)
实施例32
5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(95.0mg,341μmol,中间体64)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)吡啶(112mg,511μmol)、碳酸钾(94.2mg,682μmol)和 2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(9.75mg,20.5μmol)悬浮在870 μL 1,4-二噁烷和260μL水中。将混合物用氮气脱气5min。然后，添加(2- 二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(8.05mg,10.2μmol)。使氮气通过反应混合物。将其在加热块中在80摄氏度 搅拌2小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使 用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过 滤并通过制备性HPLC纯化，得到21.0mg(95％纯度,17％收率)标题化合 物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)：m/z＝336[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(3.23),2.327(0.93),2.331(0.67),2.518(3.71),2.523(2.56),2.539(16.00),2.669(0.92),2.673(0.67),5.477 (14.23),7.357(2.41),7.377(2.68),7.545(2.26),7.566(2.43),7.660(1.42),7.666 (1.42),7.680(1.24),7.686(1.25),8.029(1.51),8.033(1.59),8.049(1.34),8.052(1.48),8.128(3.04),8.133(2.84),8.396(2.36),8.401(2.32),11.260(4.73)。
实施例33
5-[4-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
/>
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(86.0mg,309μmol,中间体64)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)吡啶(94.9mg,463μmol)、碳酸钾(85.3mg,617μmol)和2-(二环 己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(8.83mg,18.5μmol)悬浮在790μL 1,4-二 噁烷和240μL水中。将混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基 膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(7.29mg, 9.26μmol)。使氮气通过反应混合物。将其在加热块中在80摄氏度搅拌2小 时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过 滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并通过 制备性HPLC纯化，得到55.0mg(95％纯度,53％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝322[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.232(0.44),2.327(0.81),2.331(0.60),2.518(3.34),2.522(2.08),2.669(0.82),2.673(0.60),5.485(16.00),7.502(1.57),7.504(1.58),7.514(1.64),7.516(1.65),7.521(1.79),7.523(1.76),7.533 (1.79),7.535(1.79),7.580(2.69),7.600(2.89),7.791(1.75),7.811(1.50),8.046(1.84),8.050(1.92),8.066(1.64),8.070(1.77),8.145(3.63),8.148(3.42),8.545 (2.93),8.550(2.86),8.654(2.67),8.658(2.74),8.666(2.69),8.670(2.53),11.271 (5.14)。
实施例34
5-[4'-氨基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(95.0mg,341μmol,中间体64)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)苯胺(112mg,511μmol)、碳酸钾(94.2mg,682μmol)和2-(二环 己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(9.75mg,20.5μmol)悬浮在870μL 1,4-二 噁烷和260μL水中。将混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基 膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(8.05mg, 10.2μmol)。使氮气通过反应混合物。将其在加热块中在80摄氏度搅拌2小 时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并通过 制备性HPLC纯化，得到15.0mg(95％纯度,12％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝336[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.518(2.00),2.522(1.38),5.314(6.31),5.444(16.00),6.589(0.68),6.596(5.91),6.601(1.80),6.612(1.95),6.617 (6.48),6.623(0.68),6.989(4.19),7.010(3.67),7.425(2.50),7.445(2.66),7.929(1.64),7.932(1.70),7.949(1.45),7.953(1.59),8.037(3.39),8.041(3.14),11.191 (5.48)。
实施例35
5-[3'-羟基-4'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(97.0mg,348μmol,中间体64)、(3-羟基-4-甲基苯基)硼酸(79.4mg,522μmol)、碳酸钾(96.2mg,696μmol)和2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联 苯(9.96mg,20.9μmol)悬浮在890μL 1,4-二噁烷和270μL水中。将混合物 用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联 苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(8.22mg,10.4μmol)。使氮气通过反应 混合物。将其在加热块中在80摄氏度搅拌2小时。将混合物用水稀释并用 乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到41.0 mg(90％纯度,30％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝351[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(1.11),2.123(1.92),2.160(15.29),2.518(1.75),2.523(1.16),5.459(16.00),6.635(1.73),6.654(1.85), 6.737(3.58),6.948(0.43),6.952(0.40),7.110(2.75),7.129(2.57),7.447(2.70),7.467(2.86),7.964(1.82),7.968(1.89),7.984(1.62),7.988(1.75),8.067(3.65), 8.071(3.42),9.362(0.76),9.495(7.97),11.225(5.99)。
实施例36
5-{3-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(95.0mg,341μmol,中间体64)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(140mg,511μmol)、碳酸钾(94.2mg,682 μmol)和2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(9.75mg,20.5μmol)悬浮在870μL 1,4-二噁烷和260μL水中。将混合物用氮气脱气5分钟。然后， 添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯 化钯(II)(8.05mg,10.2μmol)。使氮气通过反应混合物。将其在加热块中在 80摄氏度搅拌2小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并 的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在 DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到59.0mg(95％纯度,42％收 率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝390[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(2.93),2.518(1.68),2.522 (1.10),5.496(16.00),7.660(2.40),7.680(2.60),8.044(2.01),8.046(2.07),8.064(3.56),8.066(3.56),8.084(1.65),8.088(1.73),8.109(2.17),8.133(0.98),8.138 (0.97),8.178(3.24),8.182(3.03),8.774(2.61),11.297(4.59)。
实施例37
5-[4'-氟-3'-羟基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(90.0mg,323μmol,中间体64)、(4-氟-3-羟基苯基)硼酸(75.5mg,485μmol)、碳酸钾(89.3mg,646μmol)和2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联 苯(9.24mg,19.4μmol)悬浮在1.5mL 1,4-二噁烷和500μL水中。将混合物 用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联 苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(7.62mg,9.69μmol)。使氮气通过反应 混合物。将其在加热块中在80摄氏度搅拌2小时。将混合物用水稀释并用 乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到38.0 mg(95％纯度,32％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝355[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(3.59),2.461(0.40),2.466(0.50),2.471(0.66),2.518(2.53),2.522(1.58),5.462(16.00),6.709(0.76),6.714 (0.90),6.719(0.91),6.725(0.90),6.730(0.96),6.735(1.01),6.740(0.91),6.746(0.85),6.887(1.58),6.893(1.52),6.909(1.60),6.914(1.47),7.189(2.17),7.210 (2.15),7.217(2.27),7.238(2.02),7.483(2.61),7.503(2.77),7.975(1.74),7.980(1.80),7.995(1.55),7.999(1.65),8.077(3.52),8.081(3.23),10.097(2.17), 11.238(5.47)。
实施例38
5-[5'-氨基-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(94.0mg,337μmol,中间体64)、(5-氨基-2,4-二氟苯基)硼酸盐酸盐(1:1)(106mg,506μmol)、碳酸钾(140mg,1.01mmol)和2-(二环己基膦 基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(9.65mg,20.2μmol)悬浮在1.5mL 1,4-二噁烷和 500μL水中。将混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基 -2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(7.96mg,10.1 μmol)。使氮气通过反应混合物。将其在加热块中在80摄氏度搅拌2小时。 将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并通过制备 性HPLC纯化，得到62.0mg(95％纯度,47％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝372[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(9.18),2.518(1.73),2.523(1.22),5.154(5.11),5.468(16.00),6.634(1.32),6.653(1.50),6.658(1.44),6.678(1.30),7.125(1.76),7.150(1.95),7.154(1.94),7.177(1.76),7.501(2.48),7.521 (2.63),7.995(1.70),7.999(1.76),8.015(1.51),8.019(1.66),8.093(3.39),8.097(3.16),11.249(4.52)。
实施例39
5-[4'-氨基-3'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(98.0mg,352μmol,中间体64)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)苯胺(125mg,528μmol)、碳酸钾(97.2mg,703μmol)和2-(二 环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(10.1mg,21.1μmol)悬浮在900μL 1,4-二噁烷和270μL水中。将混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己 基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(8.30 mg,10.6μmol)。使氮气通过反应混合物。将其在加热块中在80摄氏度搅拌 2小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并 通过制备性HPLC纯化，得到41.0mg(90％纯度,30％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝354[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.245(5.29),2.074(13.20),2.327 (1.00),2.331(0.72),2.518(3.88),2.523(2.65),2.669(1.01),2.673(0.74),5.391(6.65),5.451(16.00),6.787(1.32),6.808(2.68),6.830(2.53),6.852(2.30),6.856 (2.25),6.872(1.01),6.877(1.07),6.968(1.65),6.973(1.50),6.999(1.63),7.469(2.58),7.489(2.73),7.694(0.50),7.949(1.74),7.953(1.79),7.969(1.55),7.973 (1.65),8.054(3.57),8.058(3.33),11.213(2.58)。
实施例40
5-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(80.0mg,287μmol,中间体64)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)吡啶-2-胺(94.8mg,431μmol)、碳酸钾(79.4mg,574μmol)和2-(二 环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(8.21mg,17.2μmol)悬浮在740μL 1,4- 二噁烷和220μL水中。将混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己 基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(6.78 mg,8.61μmol)。使氮气通过反应混合物。将其在加热块中在80摄氏度搅拌 2小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防 水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并 通过制备性HPLC纯化，得到34.0mg(95％纯度,33％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝337[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(1.71),2.518(2.18),2.522(1.50),5.454(16.00),6.179(6.07),6.487(3.09),6.489(3.09),6.509(3.08),6.511 (3.03),7.348(1.30),7.354(1.31),7.369(1.22),7.374(1.23),7.479(2.34),7.500(2.49),7.852(2.54),7.858(2.51),7.967(1.55),7.971(1.61),7.988(1.36),7.991 (1.49),8.072(3.19),8.076(2.96),11.216(5.06)。
实施例41
5-[3'-氨基-4'-氯-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-36-二氢-2H-134-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(94.0mg,337μmol,中间体64)、(3-氨基-4-氯苯基)硼酸(86.7mg,506μmol)、碳酸钾(93.3mg,675μmol)和2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联 苯(9.65mg,20.2μmol)悬浮在870μL 1,4-二噁烷和260μL水中。将混合物 用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联 苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(7.96mg,10.1μmol)。使氮气通过反应 混合物。将其在加热块中在80摄氏度搅拌2小时。将混合物用水稀释并用 乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到46.0 mg(95％纯度,35％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝370[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(16.00),5.460(7.51),5.512(2.42),6.452(0.76),6.457(0.77),6.473(0.78),6.478(0.78),6.728(1.65),6.733 (1.55),7.234(2.26),7.255(2.09),7.460(1.24),7.480(1.31),7.973(0.83),7.977(0.87),7.993(0.74),7.997(0.80),8.071(1.68),8.075(1.54),11.234(1.84)。
实施例42
5-[3'-氨基-4'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(102mg,366μmol,中间体64)、(3-氨基-4-甲基苯基)硼酸(82.9mg,549μmol)、碳酸钾(101mg,732μmol)和2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联 苯(10.5mg,22.0μmol)悬浮在940μL 1,4-二噁烷和280μL水中。将混合物 用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联 苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(8.64mg,11.0μmol)。使氮气通过反应 混合物。将其在加热块中在80摄氏度搅拌2小时。将混合物用水稀释并用 乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到81.0 mg(95％纯度,60％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝350[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(2.86),2.086(13.85),2.518(1.16),2.523(0.79),4.975(4.73),5.454(16.00),6.388(1.53),6.406(1.61),6.555 (3.24),6.558(3.06),6.955(2.54),6.975(2.44),7.420(2.52),7.440(2.64),7.947(1.68),7.951(1.73),7.968(1.48),7.971(1.62),8.051(3.40),8.054(3.14),11.213 (5.28)。
实施例43
5-[3'-氨基-2'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(80.2mg,288μmol,中间体64)、2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)苯胺(102mg,432μmol)、碳酸钾(79.6mg,576μmol)和2-(二 环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(8.23mg,17.3μmol)悬浮在740μL 1,4-二噁烷和220μL水中。将混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己 基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(6.79 mg,8.64μmol)。使氮气通过反应混合物。将其在加热块中在80摄氏度搅拌 2小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并 通过制备性HPLC纯化，得到51.0mg(95％纯度,48％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝354[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(16.00),2.323(0.46),2.327(0.60),2.331(0.45),2.518(2.03),2.522(1.33),2.665(0.44),2.669(0.59),2.673 (0.43),5.253(4.94),5.472(13.69),6.369(0.89),6.385(1.64),6.401(0.86),6.797(0.79),6.801(0.82),6.817(1.69),6.821(1.64),6.838(1.19),6.842(1.07),6.896(1.87),6.916(2.66),6.936(1.09),7.493(2.29),7.513(2.43),7.992(1.64),7.995 (1.68),8.016(1.57),8.096(3.24),8.099(3.06)。
实施例44
5-[4'-氨基-2'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
/>
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(82.0mg,294μmol,中间体64)、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)苯胺(105mg,441μmol)、碳酸钾(81.3mg,589μmol)和2-(二 环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(8.42mg,17.7μmol)悬浮在760μL 1,4-二噁烷和230μL水中。将混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己 基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(6.95 mg,8.83μmol)。使氮气通过反应混合物。将其在加热块中在80摄氏度搅拌 2小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并 通过制备性HPLC纯化，得到9.00mg(95％纯度,8％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.00min；MS(ESIneg)：m/z＝352[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(0.73),2.332(1.24),2.336(0.55),2.518(5.59),2.522(3.67),2.539(0.67),2.673(1.24),2.678(0.55),5.454 (16.00),5.603(5.98),6.363(1.85),6.368(2.13),6.394(1.58),6.399(2.43),6.409(2.88),6.415(1.70),6.430(2.52),6.435(2.09),6.882(1.31),6.905(2.31),6.925(1.15),7.441(2.40),7.461(2.55),7.951(1.70),7.955(1.76),7.971(1.49),7.975 (1.61),8.057(3.49),8.062(3.22),11.215(5.56)。
实施例45
5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(94.0mg,337μmol,中间体64)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(105mg,506μmol)、碳酸钾(93.3mg,675μmol)和2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(9.65mg,20.2μmol)悬浮在870 μL 1,4-二噁烷和260μL水中。将混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2- 二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II) (7.96mg,10.1μmol)。使氮气通过反应混合物。将其在加热块中在80摄氏度 搅拌2小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使 用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过 滤并通过制备性HPLC纯化，得到47.0mg(95％纯度,41％收率)标题化合 物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝325[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.522(0.64),3.888(0.63),3.903(16.00),5.441(11.08),7.621(1.97),7.636(3.95),7.949(1.37),7.952(1.44), 7.973(4.85),8.061(2.56),8.065(2.43),11.204(2.04)。
实施例46
5-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(80.0mg,287μmol,中间体64)、(3-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(54.2mg, 431μmol)、碳酸钾(79.4mg,574μmol)和2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(8.21mg,17.2μmol)悬浮在740μL 1,4-二噁烷和220μL水中。将混 合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′- 联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(6.78mg,8.61μmol)。使氮气通过反 应混合物。将其在加热块中在80摄氏度搅拌2小时。将混合物用水稀释并 用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到 17.0mg(95％纯度,17％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝325[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.050(1.20),2.074(0.83),2.137(2.21),2.322(0.54),2.327(0.73),2.331(0.53),2.518(2.70),2.522(1.78),2.539 (1.91),2.665(0.54),2.669(0.74),2.673(0.54),5.453(16.00),7.376(0.65),7.473(1.29),7.493(1.38),7.952(1.89),7.955(1.96),7.972(1.69),7.976(1.81),8.077 (3.55),11.210(4.03),12.800(0.50)。
实施例47
5-[4-(1H-吲唑-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(115mg,413μmol,中间体64)、1H-吲唑-6-基硼酸(100mg,619μmol)、碳酸钾(114mg,825μmol)和2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(11.8 mg,24.8μmol)悬浮在1.1mL 1,4-二噁烷和320μL水中。将混合物用氮气脱 气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨 基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(9.74mg,12.4μmol)。使氮气通过反应混合物。将 其在加热块中在80摄氏度搅拌2小时。因为转化不完全，再次添加1H-吲 唑-6-基硼酸(66mg,408μmol)和(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(324.3mg,412.9μmol)，并将混合物在 80℃加热过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到38.0mg(95％纯度,24％收率)标题化合 物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(4.84),2.518(1.55),2.523(1.01),5.489(16.00),7.051(1.77),7.072(1.89),7.468(3.18),7.575(2.44),7.596 (2.61),7.824(2.77),7.845(2.62),8.017(1.64),8.021(1.68),8.037(1.41),8.041(1.54),8.126(3.35),8.131(3.20),8.147(3.03),11.252(2.35),13.190(1.81)。
实施例48
5-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(95.0mg,341μmol,中间体64)、(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)硼酸(79.2mg, 511μmol)、碳酸钾(94.2mg,682μmol)和2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙 基联苯(9.75mg,20.5μmol)悬浮在1.5mL 1,4-二噁烷和510μL水中。将混 合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′- 联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(8.05mg,10.2μmol)。使氮气通过反 应混合物。将其在加热块中在80摄氏度搅拌2小时。将混合物用水稀释并 用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压 下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到 16.0mg(95％纯度,13％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝354[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(2.62),2.518(9.97),2.522 (5.37),2.526(8.33),2.673(0.58),5.428(3.94),5.482(16.00),7.594(2.25),7.615(2.41),7.715(1.42),7.719(1.42),7.741(1.41),7.745(1.42),7.830(0.46),7.852 (0.60),8.047(1.49),8.050(1.57),8.067(1.31),8.071(1.46),8.083(0.62),8.089(0.55),8.142(2.98),8.146(2.76),8.281(2.75),11.276(3.96)。
实施例49
5-[4-(1,2-噻唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(108mg,388μmol,中间体64)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)-1,2-噻唑(123mg,581μmol)、碳酸钾(107mg,775μmol)和2-(二 环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(11.1mg,23.3μmol)悬浮在1.7mL 1,4-二噁烷和580μL水中。将混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己 基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(9.15 mg,11.6μmol)。使氮气通过反应混合物。将其在加热块中在80摄氏度搅拌 2小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防 水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并 通过制备性HPLC纯化，得到49.0mg(95％纯度,37％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝328[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(0.96),2.518(0.74),2.523(0.54),5.477(16.00),7.648(2.03),7.668(2.24),8.029(1.38),8.033(1.43),8.050 (1.22),8.053(1.32),8.137(2.69),8.141(2.50),8.644(4.81),9.156(5.87),11.267(1.51)。
实施例50
1-甲基-5-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(133mg,476μmol,中间体64)、(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)硼酸(107 mg,714μmol)、碳酸钾(132mg,953μmol)和2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异 丙基联苯(13.6mg,28.6μmol)悬浮在2.1mL 1,4-二噁烷和710μL水中。将 混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′- 联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(11.2mg,14.3μmol)。使氮气通过反 应混合物。将其在加热块中在80摄氏度搅拌2小时。将混合物用水稀释并 用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压 下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到 100mg(95％纯度,57％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min；MS(ESIneg)：m/z＝347[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(1.15),2.518(1.22),2.522(0.78),3.330(16.00),3.635(0.51),5.482(14.16),6.264(2.68),6.274(2.75), 7.064(5.04),7.074(4.86),7.673(2.28),7.693(2.48),8.060(1.59),8.064(1.68), 8.080(1.40),8.083(1.53),8.159(3.14),8.162(3.01),11.303(4.44)。
实施例51
5-[2,4'-二(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(118mg,424μmol,中间体64)、4,4,5,5-四甲基-2-[4-(三氟甲基)苯 基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(173mg,635μmol)、碳酸钾(117mg,847μmol) 和2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(12.1mg,25.4μmol)悬浮在1.9 mL 1,4-二噁烷和630μL水中。将混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2- 二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II) (10.0mg,12.7μmol)。使氮气通过反应混合物。将其在加热块中在80摄氏度 搅拌2小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过 滤并通过制备性HPLC纯化，得到41.0mg(95％纯度,24％收率)标题化合 物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.34min；MS(ESIneg)：m/z＝387[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(0.60),2.518(1.30),2.522(0.87),5.485(16.00),7.558(2.86),7.573(4.04),7.578(4.21),7.592(4.18),7.840 (4.85),7.861(4.14),8.040(1.89),8.044(1.99),8.064(1.84),8.139(3.75),8.142(3.55),11.272(5.26)。
实施例52
5-[4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(105mg,377μmol,中间体64)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(126mg,565μmol)、碳酸钾(104mg,754 μmol)和2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(10.8mg,22.6μmol)悬浮 在1.5mL 1,4-二噁烷和500μL水中。将混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯 化钯(II)(8.90mg,11.3μmol)。使氮气通过反应混合物。将其在加热块中在 80摄氏度搅拌2小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并 的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在 DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到46.0mg(95％纯度,34％收 率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝339[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.016(16.00),2.518(0.93),2.522 (0.63),3.331(14.15),5.451(11.97),7.476(1.92),7.497(2.06),7.657(3.25),7.951(1.30),7.955(1.34),7.971(1.16),7.975(1.25),8.070(2.59),8.074(2.44), 11.213(3.27)。
实施例53
5-[4-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(150mg,538μmol,中间体64)、(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)硼酸(135 mg,808μmol)、碳酸钾(149mg,1.08mmol)和2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三 异丙基联苯(15.4mg,32.3μmol)悬浮在2.4mL 1,4-二噁烷和810μL水中。 将混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基 -1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(12.7mg,16.2μmol)。使氮气通 过反应混合物。将其在加热块中在80摄氏度搅拌2小时。将混合物用水稀 释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在 减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到87.0mg(95％纯度,42％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝366[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.073(2.23),2.456(14.29),2.522(0.48),3.335(16.00),5.464(12.60),6.926(2.62),6.944(2.85),7.446(2.39), 7.453(2.89),7.466(2.72),7.471(2.82),7.970(1.51),7.974(1.61),7.990(1.37),7.994(1.51),8.069(3.06),8.072(2.92),11.230(4.14)。
实施例54
5-[4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(115mg,413μmol,中间体64)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)-1,3-噻唑(139mg,619μmol)、碳酸钾(114mg,825μmol) 和2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(11.8mg,24.8μmol)悬浮在1.9mL 1,4-二噁烷和620μL水中。将混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2- 二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II) (9.74mg,12.4μmol)。使氮气通过反应混合物。将其在加热块中在80摄氏度 搅拌2小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使 用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过 滤并通过制备性HPLC纯化，得到31.0mg(95％纯度,21％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝342[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(3.55),2.518(1.43),2.522(0.95),2.715(16.00),5.462(12.09),7.675(5.53),7.694(2.05),8.007(1.29), 8.012(1.33),8.028(1.10),8.032(1.17),8.125(2.43),8.130(2.27),11.280 (1.79)。
实施例55
5-[4'-(甲基氨基)-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(167mg,599μmol,中间体64)、N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(210mg,899μmol)、碳酸钾(166mg,1.20mmol)和 2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(17.1mg,36.0μmol)悬浮在2.7mL 1,4-二噁烷和900μL水中。将混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环 己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II) (14.1mg,18.0μmol)。使氮气通过反应混合物。将其在加热块中在80摄氏度 搅拌2小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使 用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过 滤并通过制备性HPLC纯化，得到41.0mg(95％纯度,19％收率)标题化合 物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝350[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(1.18),2.518(1.55),2.522(1.04),2.701(10.67),2.714(10.49),5.447(16.00),5.897(0.58),5.909(1.81), 5.922(1.81),5.934(0.57),6.578(5.57),6.599(6.07),7.068(4.60),7.089(4.12), 7.436(2.75),7.456(2.97),7.935(1.84),7.939(1.91),7.955(1.71),7.959(1.79),8.045(3.75),8.049(3.51),11.196(6.11)。
实施例56
5-[3'-氨基-4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(90.0mg,323μmol,中间体64)、(3-氨基-4-氟苯基)硼酸(75.1mg,485μmol)、碳酸钾(89.3mg,646μmol)和2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联 苯(9.24mg,19.4μmol)悬浮在830μL 1,4-二噁烷和250μL水中。将混合物 用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联 苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(7.62mg,9.69μmol)。使氮气通过反应 混合物。将其在加热块中在80摄氏度搅拌2小时。将混合物用水稀释并用 乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到41.0 mg(95％纯度,34％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝354[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.075(1.25),2.518(1.63),2.523(1.10),5.295(5.00),5.458(16.00),6.412(0.70),6.417(0.82),6.422(0.84),6.432 (0.92),6.438(0.92),6.442(0.85),6.448(0.80),6.694(1.51),6.699(1.50),6.715 (1.54),6.720(1.48),7.017(1.89),7.038(1.92),7.046(2.02),7.067(1.81),7.452(2.49),7.473(2.66),7.960(1.65),7.964(1.75),7.981(1.48),7.984(1.64),8.062 (3.35),8.066(3.21),11.226(1.14)。
实施例58
5-[3',4',5'-三氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(115mg,413μmol,中间体64)、(3,4,5-三氟苯基)硼酸(109mg,619 μmol)、碳酸钾(114mg,825μmol)和二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷(11.8mg,24.8μmol)悬浮在1,4-二噁烷(1.9mL)和水(620μL)中。将混合 物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联 苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(9.74mg,12.4μmol)。再次使氮气通过 反应混合物。将其在加热块中在80℃搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙 酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法纯化(使用硅胶柱，梯度己烷/乙酸乙酯12-100％)。将得到的产物级份浓缩并将残留物悬浮在10mL己烷和1mL叔 丁基甲基醚的混合物中。将析出的产物过滤。将滤饼用己烷洗涤并在真空下 干燥，得到96.0mg(95％纯度,59％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.32min；MS(ESIneg)：m/z＝373[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(0.48),1.172(0.93),1.189(0.47),1.986(1.46),2.518(1.55),2.523(1.01),5.475(16.00),5.488(0.51),7.388(1.93),7.405(2.31),7.409(2.33),7.426(2.00),7.557(2.42),7.578(2.58),8.028 (1.60),8.032(1.69),8.049(1.42),8.052(1.62),8.116(3.22),8.120(2.98),11.275(4.90)。
实施例59
5-[2',5'-二氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(115mg,413μmol,中间体64)、(2,5-二氟苯基)硼酸(97.8mg,619 μmol)、碳酸钾(114mg,825μmol)和二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷(11.8mg,24.8μmol)悬浮在1,4-二噁烷(1.9mL)和水(620μL)中。将混合 物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联 苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(9.74mg,12.4μmol)。再次使氮气通过 反应混合物。将其在加热块中在80℃搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙 酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法纯化(使用硅胶柱，梯度己烷/乙酸乙酯12-100％)。将得到的产物级份浓缩并将残留物悬浮在10mL己烷和1mL叔 丁基甲基醚的混合物中。将析出的产物过滤。将滤饼用己烷洗涤并在真空下 干燥，得到95.0mg(95％纯度,61％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.518(1.91),2.523(1.24),5.482 (16.00),7.284(0.71),7.293(0.71),7.299(1.21),7.313(0.64),7.320(0.66),7.370(1.06),7.376(2.19),7.381(1.30),7.388(2.61),7.393(2.36),7.397(1.70),7.408 (1.66),7.588(2.39),7.608(2.55),8.042(1.66),8.045(1.74),8.062(1.47),8.066(1.61),8.134(3.31),8.138(3.06),11.275(4.91)。
实施例60
5-[3'-氨基-4'-氟-2-(三氟甲氧基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二 嗪-2-酮(105mg,356μmol,中间体73)、(3-氨基-4-氟苯基)硼酸(82.8mg,535μmol)、碳酸钾(98.5mg,713μmol)和二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基] 磷(10.2mg,21.4μmol)悬浮在1,4-二噁烷(910μL)和水(270μL)中。将混合 物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联 苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(8.41mg,10.7μmol)。再次使氮气通过 反应混合物。将其在加热块中在80℃搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙 酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓 缩。将粗物质通过快速色谱法纯化(使用硅胶柱，梯度己烷/乙酸乙酯 12-100％)。将得到的产物级份浓缩并将残留物悬浮在10mL己烷和1mL叔 丁基甲基醚的混合物中。将析出的产物过滤。将滤饼用己烷洗涤并在真空下 干燥，得到51.0mg(90％纯度,35％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝370[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.172(0.48),1.987(0.76),2.518(1.80),2.523(1.13),5.306(5.02),5.419(16.00),6.591(1.05),6.596(1.16),6.601 (1.20),6.607(1.22),6.611(1.28),6.617(1.36),6.622(1.21),6.628(1.21),6.870(2.07),6.875(2.02),6.891(2.11),6.897(2.03),7.063(2.07),7.084(1.98),7.091 (2.14),7.112(1.90),7.545(4.04),7.555(0.51),7.566(4.74),7.745(1.91),7.750 (3.58),7.756(2.74),7.760(3.47),7.764(2.97),7.766(4.07),7.771(1.30),11.205(5.80)。
实施例61
5-[3',4'-二氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(120mg,431μmol,中间体64)、(3,4-二氟苯基)硼酸(136mg,861 μmol)、碳酸钾(119mg,861μmol)和二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷(12.3mg,25.8μmol)悬浮在1,4-二噁烷(1.9mL)和水(650μL)中。将混合 物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联 苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(10.2mg,12.9μmol)。再次使氮气通过 反应混合物。将其在加热块中在80℃搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙 酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法纯化(使用硅胶柱，梯度己烷/乙酸乙酯12-100％)。将得到的产物级份浓缩并将残留物悬浮在10mL己烷和1mL叔 丁基甲基醚的混合物中。将析出的产物过滤。将滤饼用己烷洗涤并在真空下 干燥，得到103mg(95％纯度,64％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.518(1.54),2.522(0.94),5.474(16.00),5.758(0.65),7.188(0.95),7.204(0.99),7.466(0.85),7.471(0.86),7.485 (0.95),7.493(1.14),7.499(0.95),7.514(1.84),7.535(2.22),7.541(3.81),7.562(4.67),7.583(0.86),8.015(1.87),8.018(1.97),8.035(1.65),8.038(1.80),8.110 (3.71),8.114(3.49),11.262(5.28)。
实施例62
5-[4-(1H-吲哚-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(109mg,391μmol,中间体64)、1H-吲哚-6-基硼酸(94.5mg,587μmol)、碳酸钾(108mg,782μmol)和二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷(11.2 mg,23.5μmol)悬浮在1,4-二噁烷(1.8mL)和水(500μL)中。将混合物用氮 气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′- 氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(9.23mg,11.7μmol)。再次使氮气通过反应混合 物。将其在加热块中在80℃搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃 取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残 留物溶解在DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到69.0mg(95％ 纯度,47％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.17min；MS(ESIneg)：m/z＝358[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(1.77),2.518(1.22),2.522(0.80),5.480(16.00),6.478(1.51),6.480(1.82),6.483(1.90),6.485(2.79),6.488 (2.05),6.490(1.81),6.493(1.60),6.944(1.76),6.946(1.75),6.964(1.86),6.966(1.84),7.351(3.49),7.421(2.64),7.428(3.33),7.435(2.70),7.539(2.53),7.559 (2.71),7.587(3.29),7.608(3.02),7.986(1.66),7.989(1.76),8.006(1.46),8.010(1.62),8.102(3.35),8.107(3.22),11.227(7.36)。
实施例63
5-[4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(112mg,402μmol,中间体64)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1- 基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(110mg,603μmol)、碳酸钾(111mg,804μmol)和二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷(11.5mg,24.1μmol)悬浮在1,4- 二噁烷(1.8mL)和水(600μL)中。将混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加 (2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(9.49mg,12.1μmol)。再次使氮气通过反应混合物。将其在加热块中在 80℃搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中， 过滤并通过制备性HPLC纯化，得到43.0mg(95％纯度,34％收率)标题化合 物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.27min；MS(ESIneg)：m/z＝297[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.700(10.62),1.703(10.58),1.912(9.28),1.915(9.39),2.518(1.56),2.522(1.02),5.422(16.00),6.379(1.51), 7.457(2.02),7.478(2.17),7.916(1.43),7.920(1.55),7.940(1.44),7.988(2.99),7.992(2.72),11.182(4.02)。
实施例64
5-[2',3'-二氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(130mg,467μmol,中间体64)、(2,3-二氟苯基)硼酸(111mg,700 μmol)、碳酸钾(129mg,933μmol)和二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基] 磷(13.3mg,28.0μmol)悬浮在1,4-二噁烷(2.1mL)和水(700μL)中。将混合 物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联 苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(11.0mg,14.0μmol)。再次使氮气通过 反应混合物。将其在加热块中在80℃搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙 酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法纯化(使用硅胶柱，梯度己烷/乙酸乙酯 12-100％)。将得到的产物级份浓缩并将残留物悬浮在10mL己烷和1mL叔 丁基甲基醚的混合物中。将析出的产物过滤。将滤饼用己烷洗涤并在真空下 干燥，得到81.0mg(95％纯度,46％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.22min；MS(ESIneg)：m/z＝355[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.172(0.73),1.986(1.43),2.518 (1.33),2.523(0.87),5.486(16.00),7.168(0.70),7.187(1.29),7.203(0.90),7.292(0.55),7.295(0.52),7.305(0.63),7.308(0.67),7.313(1.02),7.325(1.01),7.329 (0.91),7.332(0.62),7.336(0.50),7.345(0.54),7.349(0.47),7.527(0.47),7.531(0.49),7.550(0.94),7.557(0.62),7.567(0.56),7.573(0.95),7.576(0.86),7.594 (0.49),7.597(0.47),7.612(2.25),7.633(2.43),8.052(1.60),8.056(1.65),8.073(1.41),8.077(1.51),8.149(3.16),8.153(2.90),11.280(4.37)。
实施例65
5-[4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(100mg,381μmol,中间体66)溶解在DMSO(1.0mL)中，并添加吗啉(170μL,1.9 mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜，然后在150℃搅拌过夜。将反应混合 物用DMSO稀释，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到20.0mg(95％纯度, 15％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(0.49),2.331(0.67),2.518(4.11),2.522(2.52),2.539(0.51),2.673(0.68),2.897(4.65),2.908(5.70),2.919 (4.90),3.699(5.05),3.711(5.60),3.721(4.98),5.396(16.00),7.596(1.76),7.618 (1.98),7.938(1.29),7.943(1.97),7.962(6.78),11.134(4.65)。
实施例66
5-[4-(丁基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(105mg,401μmol,中间体66)溶解在DMSO(1.0mL)中，并添加丁-1-胺(44μL,440 μmol)。将混合物在100摄氏度搅拌2小时。再次添加丁-1-胺(44μL,440μmol) 并在100℃继续搅拌过夜。将反应混合物用DMSO稀释，过滤并通过制备 性HPLC纯化，得到77.0mg(95％纯度,58％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝316[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.879(5.19),0.897(13.15),0.915(6.10),1.297(1.33),1.315(2.20),1.334(2.25),1.353(1.52),1.372(0.43),1.487 (0.71),1.506(1.67),1.518(1.27),1.524(2.25),1.542(1.41),1.560(0.50),2.518(1.62),2.522(1.02),3.216(1.04),3.233(2.23),3.249(2.24),3.265(1.01),5.289 (16.00),5.903(0.75),5.917(1.49),5.931(0.73),6.861(2.11),6.882(2.20),7.719(4.74),7.742(1.52),7.747(1.15),10.869(4.91)。
实施例67
5-[4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(155mg,591μmol,中间体66)溶解在DMSO(1.0mL)中，并添加乙胺(330μL,2.0M， 在四氢呋喃中,650μmol)。将混合物在60℃搅拌过夜。再次添加乙胺(180 μL,2.0M，在四氢呋喃中,355μmol)并在60℃继续搅拌过夜。第二次再次 添加乙胺(180μL,2.0M，在四氢呋喃中,355μmol)，并将其再次在60℃加热过夜。将反应混合物用DMSO稀释，过滤并通过制备性HPLC纯化，得 到75.0mg(95％纯度,42％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝288[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.121(5.12),1.139(12.23),1.156(5.23),2.074(1.79),2.518(2.25),2.522(1.36),3.247(0.59),3.264(1.98),3.280 (2.39),3.297(1.97),3.314(0.66),5.292(16.00),5.905(0.72),5.919(1.42),5.933(0.71),6.865(2.11),6.887(2.22),7.725(3.88),7.751(1.46),7.756(1.12),10.873 (4.44)。
实施例68
5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二 嗪-2-酮(135mg,458μmol,中间体73)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(86.6mg, 687μmol)、碳酸钾(127mg,916μmol)和二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2- 基]磷(13.1mg,27.5μmol)悬浮在1,4-二噁烷(1.5mL)和水(500μL)中。将 混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′- 联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(10.8mg,13.7μmol)。再次使氮气通 过反应混合物。将其在加热块中在60摄氏度搅拌2小时。将混合物用水稀 释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化， 得到21.0mg(95％纯度,13％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝341[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(0.52),1.172(0.91),1.190(0.57),1.231(0.74),1.987(1.41),2.323(0.77),2.326(1.01),2.331(0.76),2.539 (0.74),2.665(0.77),2.669(1.01),2.673(0.74),3.910(16.00),5.397(11.22),7.686(1.50),7.690(1.70),7.706(1.73),7.710(2.31),7.731(2.73),7.847(3.32), 7.867(2.56),7.921(5.07),8.187(4.85),11.160(4.16)。
实施例69
5-[4-(丙基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(125mg,477μmol,中间体66)溶解在DMSO(1.0mL)中，并添加丙-1-胺(43μl,520 μmol)。将混合物在100摄氏度搅拌18小时。再次添加丙-1-胺(43μl,520μmol) 并在100摄氏度继续搅拌2小时。将反应混合物用DMSO稀释，过滤并通 过制备性HPLC纯化，得到62.0mg(95％纯度,41％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.866(4.91),0.885(12.24),0.903(5.74),1.525(1.47),1.543(2.53),1.561(2.53),1.579(1.44),2.518(2.77),2.522 (2.03),3.183(1.10),3.198(2.27),3.217(2.34),3.233(1.14),5.289(16.00),5.935 (0.76),5.950(1.51),5.964(0.79),6.865(2.02),6.887(2.14),7.717(5.83),7.740(1.63),7.745(1.23),10.871(4.72)。
实施例70
5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二 嗪-2-酮(90.0mg,305μmol,中间体73)、(6-甲基吡啶-3-基)硼酸(62.8mg,458 μmol)、碳酸钾(84.4mg,611μmol)和二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷(8.74mg,18.3μmol)悬浮在1,4-二噁烷(780μl)和水(240μl)中。将混 合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′- 联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(10.8mg,13.7μmol)。再次使氮气通过反应混合物。将其在加热块中在60摄氏度搅拌2小时。将混合物用水稀 释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在 减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化， 得到21.0mg(95％纯度,19％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝352[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.327(0.93),2.331(0.69),2.518(4.00),2.523(2.78),2.536(16.00),2.669(0.96),2.673(0.70),5.439(14.58), 7.388(2.55),7.408(2.74),7.692(3.17),7.714(4.28),7.808(2.01),7.812(3.15),7.822(2.47),7.829(6.74),7.834(3.20),7.848(1.94),7.854(2.01),8.577(2.82), 8.581(2.84),11.239(4.67)。
实施例71
5-[4'-氯-2-(三氟甲氧基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二 嗪-2-酮(135mg,458μmol,中间体73)、(4-氯苯基)硼酸(107mg,687μmol)、碳酸钾(127mg,916μmol)和二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷 (13.1mg,27.5μmol)悬浮在1,4-二噁烷(1.5ml)和水(500μl)中。将混合物 用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联 苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(10.8mg,13.7μmol)。再次使氮气通过 反应混合物。将其在加热块中在60摄氏度搅拌2小时。将混合物用水稀释 并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减 压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到44.0mg(95％纯度,25％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝371[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(0.80),2.518(3.98),2.522(2.72),5.435(16.00),7.522(0.44),7.526(3.04),7.533(1.36),7.543(2.03),7.549(9.55),7.554(2.06),7.565(1.96),7.569(10.05),7.575(2.12),7.586(1.42),7.592 (3.22),7.651(3.61),7.661(0.48),7.672(4.83),7.795(1.81),7.799(3.79),7.805(2.72),7.809(3.36),7.813(2.75),7.816(3.69),7.820(1.38),11.235(4.85)。
实施例72
5-[4-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(100mg,381μmol,中间体66)溶解在DMSO(1.0mL)中并添加氮杂环丁烷(57μl, 840μmol)。将混合物在100摄氏度搅拌3天。将反应混合物用DMSO稀释， 过滤并通过制备性HPLC纯化，得到37.0mg(95％纯度,31％收率)标题化合 物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝300[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(0.56),2.260(0.51),2.278(1.44),2.297(2.23),2.316(1.60),2.322(0.64),2.327(0.58),2.335(0.65),2.518 (1.50),2.523(1.06),4.067(2.57),4.085(4.57),4.103(2.46),5.305(16.00),6.588(2.04),6.609(2.12),7.737(1.31),7.742(1.84),7.764(5.76),10.908(3.53)。
实施例73
5-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(136mg,488μmol,中间体64)、(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸(129mg,732μmol)、碳酸钾(135mg,976μmol)和二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联 苯-2-基]磷(14.0mg,29.3μmol)悬浮在1,4-二噁烷(2.2ml)和水(730μl)中。 将混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基 -1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(11.5mg,14.6μmol)。再次使氮 气通过反应混合物。将其在加热块中在80摄氏度搅拌3小时。将混合物用 水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤 液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到90.4mg(50％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(0.66),1.171(1.28),1.189(0.61),1.987(2.41),2.518(1.12),2.522(0.72),3.885(1.32),4.017(0.54),4.034 (0.56),4.061(16.00),5.494(9.20),7.074(1.10),7.095(1.15),7.587(1.46),7.607(1.58),7.630(2.17),7.808(1.88),7.810(1.85),7.829(1.81),7.830(1.78),8.033 (0.99),8.036(1.03),8.053(0.85),8.057(0.93),8.119(3.84),8.122(3.57),8.137(1.94),8.142(1.83),11.258(3.14)。
实施例74
5-[4-(戊基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(115mg,439μmol,中间体66)溶解在DMSO(920μl)中，并添加戊烷-1-胺(55μl,480 μmol)。将混合物在100摄氏度搅拌18小时。再次添加戊烷-1-胺(55μl,480 μmol)并在100摄氏度继续搅拌2小时。将反应混合物用DMSO稀释，过滤 并通过制备性HPLC纯化，得到71.0mg(95％纯度,47％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.847(2.92),0.864(9.07),0.881(3.05),1.282(2.81),1.291(4.88),1.300(3.93),1.309(2.93),1.331(0.52),1.504 (0.45),1.522(1.41),1.539(2.00),1.557(1.36),2.518(1.91),2.522(1.17),3.206(1.06),3.223(2.26),3.240(2.27),3.256(1.03),5.289(16.00),5.914(0.82),5.928 (1.62),5.943(0.80),6.855(2.16),6.877(2.28),7.718(5.77),7.742(1.64),10.870(5.21)。
实施例75
5-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(114mg,409μmol,中间体64)、(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硼酸(108mg, 614μmol)、碳酸钾(113mg,818μmol)和二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2- 基]磷(11.7mg,24.5μmol)悬浮在1,4-二噁烷(1.8ml)和水(610μl)中。将混 合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′- 联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(9.66mg,12.3μmol)。再次使氮气通 过反应混合物。将其在加热块中在80摄氏度搅拌18小时。将混合物用水稀 释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化， 得到63.0mg(90％纯度,37％收率)标题化合物。
LC-MS方法1)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(0.66),1.171(1.28),1.189(0.61),1.987(2.41),2.518(1.12),2.522(0.72),3.885(1.32),4.017(0.54),4.034 (0.56),4.061(16.00),5.494(9.20),7.074(1.10),7.095(1.15),7.587(1.46),7.607(1.58),7.630(2.17),7.808(1.88),7.810(1.85),7.829(1.81),7.830(1.78),8.033 (0.99),8.036(1.03),8.053(0.85),8.057(0.93),8.119(3.84),8.122(3.57),8.137(1.94),8.142(1.83),11.258(3.14)。
实施例76
5-[4'-氟-2-(三氟甲氧基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二 嗪-2-酮(180mg,611μmol,中间体73)、(4-氟苯基)硼酸(128mg,916μmol)、碳酸钾(169mg,1.22mmol)和二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷 (17.5mg,36.7μmol)悬浮在1,4-二噁烷(1.6ml)和水(470μl)中。将混合物 用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联 苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(14.4mg,18.3μmol)。再次使氮气通过 反应混合物。将其在加热块中在60摄氏度搅拌2小时。将混合物用水稀释 并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减 压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并真空干燥。将其通过色谱法 纯化，得到121mg(95％纯度,53％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝355[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.172(0.72),1.987(1.44),2.518(1.57),2.523(1.10),5.433(16.00),7.325(2.97),7.331(0.88),7.341(1.10),7.347 (6.45),7.353(1.07),7.364(1.01),7.369(3.40),7.543(3.25),7.549(1.30),7.557(3.71),7.566(3.07),7.573(1.08),7.579(2.79),7.640(3.66),7.661(4.66),7.785 (1.97),7.789(3.47),7.794(1.05),7.797(2.31),7.801(3.17),7.806(4.24),11.225(4.88)。
实施例77
5-[3-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由5-(4-氯-3-氟苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(中间 体65)和4-氟吡啶-3-基硼酸与实施例3中描述的操作类似地合成。
LC-MS(方法11)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝290[M+H]+
实施例78
5-[3-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体65以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.53min；MS(ESIpos)：m/z＝286[M+H]+
实施例79
5-[3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体65以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.50min；MS(ESIpos)：m/z＝286[M+H]+
实施例80
5-(4'-氨基-2-氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
/>
标题化合物由中间体65以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)：m/z＝286[M+H]+
实施例81
5-(2-氟-2'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体65以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝285[M+H]+
实施例82
5-(2'-氯-2,4'-二氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体65以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝323[M+H]+
实施例83
5-[4-(环戊-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体65以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝261[M+H]+
实施例84
5-(2'-乙基-2-氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体65以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝299[M+H]+
实施例85
5-[3-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
/>
标题化合物由中间体65以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+
实施例86
5-(2,4'-二氟-3'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体65以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝303[M+H]+
实施例87
5-(2-氟-3'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体65以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝285[M+H]+
实施例88
5-(2-氟-4'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体65以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝285[M+H]+
实施例89
5-(2-氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体65以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝271[M+H]+
以下实施例(实施例90-实施例118)类似于实施例89由中间体65通过分 别与相应的硼酸或者相应的4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基酯 (除非另有说明，否则都是通过商业渠道购买的)反应制备。
实施例90
5-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-氟苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝0.47min；MS(ESIpos)：m/z＝287[M+H]+
实施例91
5-[4-(3-氨基苯基)-3-氟-苯基]-3,6-二氢-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝0.47min；MS(ESIpos)：m/z＝286[M+H]+
实施例92
5-[4'-(二氟甲基)-2-氟[1,1'-联苯]-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝321[M+H]+
实施例93
5-[3-氟-4-(吡啶-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝0.50min；MS(ESIpos)：m/z＝272[M+H]+
实施例94
5-[3-氟-4-(2-甲基嘧啶-5-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)：m/z＝287[M+H]+
实施例95
5-[3-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+
实施例96
5-[3-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝0.51min；MS(ESIpos)：m/z＝286[M+H]+
实施例97
5-[3-氟-4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝0.56min；MS(ESIpos)：m/z＝286[M+H]+
实施例98
5-(2,2',4',5'-四氟[1,1'-联苯]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝325[M+H]+
实施例99
5-(2,2',3',4'-四氟[1,1'-联苯]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝325[M+H]+
实施例100
5-(2,2',5'-三氟[1,1'-联苯]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝307[M+H]+
实施例101
2'-氟-4'-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)[1,1'-联苯]-4-甲腈
LC-MS(方法1)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝296[M+H]+
实施例102
5-(2'-氨基-2-氟[1,1'-联苯]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝286[M+H]+
实施例103
5-(3'-氨基-2-氟-4'-甲基[1,1'-联苯]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝300[M+H]+
实施例104
5-(2-氟-3'-羟基[1,1'-联苯]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝287[M+H]+
实施例105
5-(2-氟-4'-羟基[1,1'-联苯]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝287[M+H]+
实施例106
5-(2-氟-2'-羟基[1,1'-联苯]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝287[M+H]+
实施例107
5-(2,3',4'-三氟[1,1'-联苯]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝307[M+H]+
实施例108
5-[3-氟-4-(吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝0.59min；MS(ESIpos)：m/z＝272[M+H]+
实施例109
5-(2,2',3'-三氟[1,1'-联苯]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝307[M+H]+
实施例110
5-(2,3',5'-三氟[1,1'-联苯]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝307[M+H]+
实施例111
5-(2,2',4'-三氟[1,1'-联苯]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝307[M+H]+
实施例112
5-(2-氟-2',4'-二甲基[1,1'-联苯]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝299[M+H]+
实施例113
5-(2,3'-二氟-4'-甲基[1,1'-联苯]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝303[M+H]+
实施例114
5-(2,2'-二氟[1,1'-联苯]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝289[M+H]+
实施例115
5-(2,2',6'-三氟[1,1'-联苯]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝307[M+H]+
实施例116
5-(2-氟-2'-甲氧基[1,1'-联苯]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝301[M+H]+
实施例117
5-(2,3'-二氟[1,1'-联苯]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝289[M+H]+
实施例118
5-[3-氟-4-(4-甲基吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝0.55min；MS(ESIpos)：m/z＝286[M+H]+
实施例119
(外消旋)-5-(3-氟-4-吗啉代苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
遵循文献操作(J.Med.Chem.1990,35,163)，向在4mL EtOH和5-6滴 0.1N HCl中的370mg(外消旋)-1-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-羟基丙-1-酮(1.46mmol,中间体33)添加131mg(1.46mmol)肼甲酸甲基酯，并将反应在回流下 加热1小时。在冷却之后，将混合物浓缩，并再次添加EtOH，然后浓缩两次以除去残留的水和酸。向粗混合物添加NaOEt溶液(350mg钠消耗在5 mL EtOH中)并将混合物搅拌过夜。第二天将固体过滤并添加至略微酸性 (HCl)水和EtOAc的混合物。将EtOAc层分离，干燥并浓缩，得到107mg(25％) 产物，其为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.44(d,J＝14.1Hz,1H),7.30 (d,J＝12.1Hz,1H),6.94(t,J＝8.4Hz,1H),5.50(q,J＝6.9Hz,1H),3.90(s, 4H),3.19(s,4H),1.62(d,J＝6.9Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3) δ-120.66.LC-MS(方法5)：294[M+H]+
实施例120
(6S)-6-甲基-5-[4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向在10mL MeOH中的3.30g(S)-2-羟基-1-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯基) 丙-1-酮(10.8mmol,中间体41)和972mg肼甲酸甲基酯(10.8mmol)添加6 滴0.1N HCl(aq)，并将反应在回流温度下加热1小时。在冷却之后，将混 合物浓缩，添加MeOH并浓缩以除去水和HCl(两次)。将粗反应混合物溶解 在约20mL EtOH中并添加至NaOEt溶液(12.4g钠(54mmol)消耗在30mL EtOH中)。在90min之后，添加3mL乙酸，导致大量固体析出。将固体过 滤并用EtOH洗涤，溶解在EtOAc中并用水洗涤。将EtOAc干燥，浓缩， 得到980mg标题化合物，其为白色固体(26％)，将其从EtOH重结晶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.96(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz, 1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),5.56(q,J＝6.9Hz,1H),3.87(s,4H),3.01(s,4H), 1.65(d,J＝6.9Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-60.29.13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ153.72,148.98,146.92,129.73,127.71,127.11(q,J＝29.4Hz), 125.04(q,J＝5.0,4.4Hz),123.83,119.53,71.87,67.12,53.45,17.36.MS：344 (M+1)+.
手性SCF色谱法分离对映异构体：柱：ChiralPak AD-H,250x4.6 mm,5 um,流动相改性剂：100％甲醇,梯度：3至50％甲醇，历时8分钟,流速：4 mL/min,反压：100巴,柱温：40℃。UV检测为200-400nm。对应于在6.36 和7.15min的对映异构体的峰的比率为99.61:0.39。
实施例121
(6S)-5-(-[(3-氯-4-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-)]-6-甲基-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将104mg(0.304mmol)(S)-6-甲基-5-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯基)-3,6- 二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(实施例120)溶解在2mL HOAc中并将溶液用冰 浴冷却至15-20℃。向其添加0.295mL NaOCl溶液(10-15％可利用氯, Aldrich)。在约30min之后，添加另外100μL NaOCl溶液。在另外30min 之后，将反应内容物与水和CH2Cl2一起转移至分液漏斗。将CH2Cl2层分离 并用Na2SO3溶液，然后用盐水洗涤，然后干燥并浓缩。色谱法用20-40％EtOAc(两次)得到19mg干净产物(17％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.86(d,J＝1.7Hz,1H),7.83(d, J＝1.9Hz,1H),5.53(q,J＝7.0Hz,1H),3.88(d,J＝9.5Hz,2H),3.84-3.63(m, 4H),2.74(d,J＝10.4Hz,2H),1.65(d,J＝7.0Hz,3H)。19F NMR(376MHz, CDCl3)δ-61.14.LC-MS(方法5)：质量378(M+1)+。
实施例126
(外消旋)-6-甲基-5-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将100mg(外消旋)-2-羟基-1-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮(0.33mmol,中间体40)、33mg肼甲酸甲基酯(0.36mmol)和2滴0.1N HCl在1mL MeOH中的溶液在60摄氏度加热1小时。在冷却之后，将反应浓缩，两次 添加MeOH，然后浓缩以除去残留的水和HCl。将粗产物溶解在1mL MeOH 中并向其添加NaOMe溶液(75mg Na消耗在1mL MeOH中)并将溶液搅拌 2小时，然后添加200μL HOAc。将析出物在搅拌下溶解，并与水和EtOAc 一起转移至分液漏斗。将EtOAc层分离，干燥，浓缩并用色谱处理(20-50％ EtOAc)，得到39mg产物，其为白色固体(35％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.80 (dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),5.56(q,J＝7.0Hz,1H), 3.92-3.81(m,4H),3.05-2.96(m,4H),1.65(d,J＝7.0Hz,3H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-60.29。LC-MS(方法5)：344(M+1)+.
手性SCF色谱法分离实施例126的对映异构体：柱：ChiralPak AD-H, 250x4.6 mm,5um,流动相改性剂：100％甲醇,梯度：3至50％甲醇，历时8 分钟,流速：4mL/min,反压：100巴,柱温：40℃。UV检测为200-400nm。 对映异构体的保留时间：6.30和7.10分钟。
以下实施例(实施例127-实施例130)由中间体64通过分别与相应的硼 酸或者相应的4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基酯(除非另有说 明，否则都是通过商业渠道购买的)反应类似于实施例3制备。
实施例127
5-{4-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法2)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝393[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.518(2.02),2.522(1.30),3.987(14.22),5.464(16.00),7.511(2.16),7.531(2.32),7.986(1.57),7.990(1.64), 8.007(1.39),8.010(1.52),8.063(3.50),8.094(3.14),8.098(2.96),11.253 (4.82)。
实施例128
5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法2)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝339[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.875(1.00),1.947(0.99),2.518(1.20),2.523(0.87),2.539(16.00),5.462(6.32),7.370(0.92),7.390(0.95),7.962 (0.61),7.966(0.62),7.983(0.54),7.986(0.58),8.085(1.23),8.089(1.15),11.215(1.68),12.345(0.47)。
实施例129
5-[4-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法2)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝340[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.966(16.00),2.074(7.48),2.169(12.93),2.518(0.86),2.523(0.59),5.476(12.53),7.542(1.69),7.562(1.79), 8.045(1.11),8.048(1.16),8.065(0.99),8.068(1.09),8.143(2.21),8.148(2.04)。
实施例130
5-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法2)：Rt＝0.95min；MS(ESIneg)：m/z＝377[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(1.45),2.518(1.64),2.523(1.09),5.466(16.00),7.513(2.08),7.533(2.23),7.984(1.53),7.988(1.58),8.004 (1.34),8.008(1.47),8.081(3.12),8.094(3.11),8.098(2.90),11.248(1.64)。
实施例131
5-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(120mg,431μmol,中间体64)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)硼酸(90.4mg, 646μmol)、碳酸钾(119mg,861μmol)和二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2- 基]磷(12.3mg,25.8μmol)悬浮在1,4-二噁烷(1.9mL)和水(650μL)中。将 混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′- 联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(10.2mg,12.9μmol)。再次使氮气通 过反应混合物。将其在加热块中在80℃搅拌过夜。将混合物用水稀释并用 乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下 浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到45.0 mg(95％纯度,29％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝339[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.388(6.84),1.406(14.43),1.424(6.92),2.075(1.76),2.518(3.48),2.523(2.49),4.168(1.84),4.187(5.81),4.205 (5.52),4.223(1.78),5.443(16.00),7.639(2.44),7.648(4.66),7.660(2.64),7.949(1.60),7.953(1.67),7.969(1.37),7.974(1.48),8.017(4.66),8.061(3.08),8.066 (2.91),11.201(3.48)。
实施例132
5-{4-[环戊基(甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(100mg,381μmol,中间体66)溶解在DMSO(1.0mL)中，并添加N-甲基环戊胺(99μl, 840μmol)。将混合物在100摄氏度搅拌3天。将反应混合物用DMSO稀释， 过滤并通过制备性HPLC纯化，得到2.40mg(95％纯度,2％收率)标题化合 物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.41min；MS(ESIpos)：m/z＝342[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.326(0.78),1.345(1.03),1.354(1.09),1.374(1.03),1.393(0.48),1.457(0.54),1.466(0.74),1.473(1.26),1.485 (1.36),1.492(1.20),1.503(1.05),1.572(0.50),1.586(0.99),1.603(1.42),1.613(1.14),1.624(0.76),1.647(0.76),1.665(0.99),1.677(1.14),1.694(1.05),1.705 (0.76),2.332(0.80),2.518(4.29),2.523(3.01),2.539(0.78),2.565(16.00),3.496(0.68),3.513(0.97),3.532(0.62),5.396(14.95),7.641(1.63),7.663(1.88),7.927 (4.79),7.932(2.46),7.943(1.61),7.948(0.85),11.124(3.94)。
实施例133
5-[4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(109mg,391μmol,中间体64)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(131mg,587μmol)、碳酸钾(108mg, 782μmol)和二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷(11.2mg,23.5μmol) 悬浮在1,4-二噁烷(1.5mL)和水(500μL)中。将混合物用氮气脱气5分钟。 然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)] 二氯化钯(II)(9.23mg,11.7μmol)。再次使氮气通过反应混合物。将其在加热块中在80℃搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并 的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在 DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到61.0mg(95％纯度,44％收 率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.56min；MS(ESIpos)：m/z＝340[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.075(0.64),2.276(15.55),2.311(2.18),2.316(2.25),2.322(1.96),2.518(1.45),2.523(1.12),2.536(2.66),2.549 (4.64),2.563(1.94),2.951(3.63),2.958(3.57),5.418(16.00),5.563(1.89),7.431(2.37),7.451(2.55),7.910(1.67),7.914(1.76),7.931(1.43),7.934(1.64),7.981 (3.40),7.985(3.07)。
实施例134
5-{4-[丁基(甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(100mg,381μmol,中间体66)溶解在DMSO(1.0mL)中，并添加N-甲基丁-1-胺(99μl, 840μmol)。将混合物在100摄氏度搅拌3天。将反应混合物用DMSO稀释， 过滤并通过制备性HPLC纯化，得到32.0mg(95％纯度,24％收率)标题化合 物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.814(4.69),0.833(11.78),0.850(5.68),1.223(1.11),1.240(1.92),1.260(2.01),1.279(1.38),1.297(0.42),1.361 (0.68),1.375(0.99),1.380(1.33),1.399(1.84),1.413(0.85),1.418(1.11),1.435(0.42),2.323(0.49),2.327(0.72),2.332(0.52),2.518(2.56),2.523(1.91),2.673 (16.00),2.943(2.08),2.962(2.58),2.980(1.98),5.382(15.03),7.517(1.94),7.538(2.11),7.890(1.22),7.895(1.63),7.920(3.73),7.925(1.96),11.095 (4.03)。
实施例135
(6S)-5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将(6S)-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(96.0mg,328μmol,中间体74)、(4-氟苯基)硼酸(68.9 mg,492μmol)、碳酸钾(90.7mg,656μmol)和二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联 苯-2-基]磷(9.38mg,19.7μmol)悬浮在1,4-二噁烷(1.5mL)和水(500μL) 中。将混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异 丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(7.74mg,9.84μmol)。再次 使氮气通过反应混合物。将其在加热块中在80℃搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并通过制备性HPLC纯化， 得到65.0mg(95％纯度,53％收率)标题化合物。
旋转角度:-303.9°(DMSO,1.0000g/100ml,20℃,589nm)
LC-MS(方法2)：Rt＝1.28min；MS(ESIneg)：m/z＝351[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.32(s,1H),8.15(d,1H),8.05(dd,1H),7.52(d,1H),7.42-7.35(m,2H),7.35-7.28(m,2H),5.98-5.92(m,1H), 1.47(d,3H)
实施例136
5-[4-(环戊基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(100mg,381μmol,中间体66)溶解在DMSO(1.0mL)中，并添加环戊胺(83μl,840 μmol)。将混合物在100摄氏度搅拌3天。将反应混合物用DMSO稀释，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到59.0mg(95％纯度,45％收率)标题化合 物。
LC-MS方法1)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝328[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.498(0.84),1.515(1.31),1.531(1.56),1.546(2.28),1.556(2.19),1.574(1.62),1.581(1.20),1.589(1.27),1.593 (1.23),1.605(0.51),1.609(0.52),1.614(0.67),1.629(0.56),1.633(0.49),1.637(0.49),1.659(1.46),1.674(1.72),1.688(1.12),1.959(0.59),1.976(1.28),1.988 (1.45),2.005(1.58),2.018(0.99),2.074(0.98),2.518(4.95),2.523(3.46),3.916(0.51),3.932(0.97),3.948(1.00),3.963(0.57),5.108(1.49),5.125(1.44),5.301 (16.00),6.942(2.14),6.964(2.28),7.738(3.92),7.744(2.52),7.766(1.60),7.771(1.31),10.898(4.59)。
实施例137
5-[4-(丙-2-基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(100mg,381μmol,中间体66)溶解在DMSO(1.0mL)中，并添加丙-2-胺(46μl,550 μmol)。将混合物在100摄氏度搅拌3天。将反应混合物用DMSO稀释，过 滤并通过制备性HPLC纯化，得到35.0mg(95％纯度,22％收率)标题化合 物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.195(15.78),1.211(16.00),1.232(0.44),2.518(2.46),2.522(1.54),3.806(0.43),3.822(0.66),3.841(0.67), 3.857(0.44),5.018(1.03),5.038(1.00),5.297(12.01),6.936(1.55),6.957(1.64),7.737(3.71),7.761(1.17),10.890(3.44)。
实施例138
5-[3'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在反应容器中，将5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮(136mg,487μmol,中间体64)、2-(3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 杂硼杂环戊烷(162mg,731μmol)、碳酸钾(135mg,974μmol)和二环己基 [2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷(13.9mg,29.2μmol)悬浮在1,4-二噁烷(2.2 mL)和水(370μL)中。将混合物用氮气脱气5分钟。然后，添加(2-二环己基 膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(11.5mg, 14.6μmol)。再次使氮气通过反应混合物。将其在加热块中在80摄氏度搅拌 3小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层使用防 水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMSO中，过滤并 通过制备性HPLC纯化，得到93.0mg(95％纯度,54％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.23min；MS(ESIneg)：m/z＝337[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.153(0.76),1.171(1.52),1.189(0.73),1.986(2.93),2.518(1.50),2.522(0.92),4.016(0.63),4.034(0.63),5.475 (16.00),7.171(1.74),7.192(2.71),7.199(1.44),7.223(1.29),7.284(0.68),7.288(0.65),7.290(0.67),7.305(1.39),7.311(1.34),7.325(0.83),7.327(0.83),7.331 (0.80),7.334(0.73),7.490(1.02),7.505(1.32),7.509(1.45),7.524(1.55),7.530(1.08),7.538(2.61),7.545(1.03),7.558(2.72),8.014(1.67),8.019(1.78),8.035 (1.49),8.038(1.66),8.113(3.37),8.118(3.19),11.259(4.93)。
以下化合物(实施例139至实施例156)类似于实施例3中描述的操作由 中间体64通过分别与相应的硼酸或者相应的4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼 杂环戊烷-2-基酯(除非另有说明，否则都是通过商业渠道购买的)反应制备。
实施例139
5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法2)：Rt＝1.08min；MS(ESIneg)：m/z＝257[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(0.96),2.474(6.67),2.478(6.66),2.518(0.94),2.522(0.57),5.403(16.00),7.538(1.74),7.558(1.96),7.859 (1.42),7.863(1.50),7.883(1.33),7.953(2.78),11.155(3.34)。
实施例140
5-{4-[3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法2)：Rt＝1.08min；MS(ESIneg)：m/z＝313[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.518(1.27),2.522(0.83),3.319(16.00),3.331(13.80),4.105(1.72),4.109(1.86),4.117(1.86),4.122(1.83), 5.424(7.79),6.556(0.61),6.595(0.81),6.835(0.54),6.841(0.55),6.874(0.42), 6.880(0.42),7.938(4.05),7.976(1.82),11.203(2.37)。
实施例141
(外消旋)-5-[4'-羟基-2-(三氟甲基)-2',3',4',5'-四氢[1,1'-联苯]-4-基]-3,6-二 氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法2)：Rt＝0.93min；MS(ESIneg)：m/z＝339[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.064(1.48),1.177(0.71),1.563(0.63),1.575(0.49),1.582(0.52),1.588(0.73),1.594(0.86),1.606(0.49),1.618 (0.79),1.836(0.79),1.845(0.83),1.855(0.66),1.865(0.64),1.876(0.64),1.949 (0.50),1.956(0.57),1.968(0.55),1.975(0.55),1.993(0.63),2.000(0.66),2.012(0.68),2.019(0.62),2.278(2.23),2.327(0.73),2.331(0.71),2.340(0.87),2.384 (0.68),2.518(0.85),2.522(0.55),2.539(0.51),3.771(0.43),3.782(0.68),3.790(0.85),3.796(0.78),3.801(0.82),4.724(4.22),4.735(3.92),5.411(16.00),5.440 (1.74),7.407(2.63),7.427(2.78),7.892(1.82),7.896(1.93),7.912(1.60),7.916(1.79),7.964(3.75),7.968(3.41),11.178(5.86)。
实施例142
5-[4-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法2)：Rt＝1.06min；MS(ESIneg)：m/z＝325[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(3.94),2.204(2.14),2.214(2.16),2.518(1.14),2.523(0.73),3.753(2.48),3.767(5.24),3.780(2.38),4.151 (4.13),4.156(4.10),5.421(16.00),5.763(1.71),7.497(2.48),7.518(2.69),7.922(1.72),7.925(1.81),7.942(1.52),7.946(1.67),8.009(3.48),8.013(3.21),11.206 (4.88)。
实施例143
5-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法2)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.518(2.21),2.522(1.42),5.491(16.00),7.180(1.78),7.204(1.95),7.630(3.35),7.649(6.76),7.652(9.28),7.675 (2.96),8.005(5.24),8.048(1.88),8.052(1.96),8.068(1.65),8.071(1.79),8.147(3.72),8.150(3.50),8.630(3.88),11.276(5.50)。
实施例144
5-{4-[3,3-二甲基丁-1-烯-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝1.43min；MS(ESIpos)：m/z＝327[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.112(16.00),2.074(0.56),5.420(3.54),6.553(1.48),7.877(0.71),7.922(0.56),7.943(0.48),7.950(0.91),11.187 (1.16)。
实施例145
5-{3-(三氟甲基)-4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法2)：Rt＝1.34min；MS(ESIneg)：m/z＝393[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(3.07),2.518(1.51),2.523(0.90),5.472(16.00),7.640(2.38),7.660(2.58),7.801(2.85),8.016(1.70),8.020 (1.81),8.029(4.25),8.033(4.41),8.040(1.69),8.118(3.18),8.122(2.97),11.268(5.08)。
实施例146
5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向在1,4-二噁烷(15mL)和水(5mL)(氮气氛)中的5-[4-氯-3-(三氟甲基) 苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(900.0mg,3.2mmol,中间体64)、1-(二 氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(946mg, 3.88mmol,CAS 1206640-82-5)、碳酸钾(892mg,6.5mmol)和2-(二环己基膦 基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(92mg,194μmol)添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三 异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)(76mg,97μmol)，并将 混合物在80℃搅拌15小时。将反应混合物倒入中水并用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残留物用DMSO稀释，过滤并通过制备性HPLC纯化(酸性条件)，得到766mg(99％纯度,65 ％收率)期望的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.25(s,1H),8.49(s,1H),8.11(d,1H),8.02(dd,1H),7.99(s,1H),7.90(t,1H),7.69(d,1H),5.46(s,2H)
实施例147
5-[4-(丙-1-烯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法2)：Rt＝1.20min；MS(ESIneg)：m/z＝283[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.050(11.86),2.074(0.50),2.518 (1.27),2.522(0.78),4.863(3.04),5.295(2.22),5.299(3.26),5.303(2.18),5.424(16.00),7.474(2.45),7.494(2.62),7.928(1.66),7.932(1.81),7.948(1.47),7.952 (1.69),7.992(3.47),7.995(3.05),11.198(4.16)。
实施例148
5-[4-(1-苯并噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(0.57),2.327(0.51),2.522 (1.96),2.669(0.51),5.486(16.00),7.410(0.44),7.414(0.74),7.428(2.23),7.434(2.91),7.443(4.69),7.451(3.14),7.457(2.43),7.471(0.80),7.475(0.47),7.525 (5.46),7.774(2.77),7.794(3.15),7.925(2.05),7.934(1.26),7.942(1.75),7.948(1.82),8.025(1.93),8.031(1.79),8.040(1.11),8.048(3.61),8.070(1.77),8.074 (1.90),8.162(3.87),8.166(3.76),11.297(5.22)。
实施例149
5-[4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝313[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.327(0.45),2.518(1.74),2.523(1.11),2.669(0.46),4.746(1.09),4.757(2.48),4.760(2.45),4.764(2.22),4.770 (3.35),4.792(2.88),4.805(2.24),4.815(0.92),5.433(16.00),5.437(2.82),6.102(2.35),7.597(2.34),7.617(2.56),7.949(1.69),7.953(1.74),7.969(1.46),7.973 (1.56),8.054(3.27),8.057(3.02),11.230(4.55)。
实施例150
5-[4-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝311[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.940(0.63),1.959(2.02),1.978(2.99),1.996(2.24),2.015(0.77),2.074(4.02),2.470(1.87),2.477(2.41),2.518 (2.20),2.522(1.26),2.615(1.28),2.620(1.39),2.634(2.18),2.639(2.08),2.652 (1.26),2.658(1.13),2.664(0.69),2.668(0.50),5.420(16.00),5.781(2.28),7.497(2.46),7.517(2.66),7.906(1.75),7.909(1.81),7.926(1.54),7.930(1.66),7.997 (3.48),8.000(3.21),11.191(4.59)。
实施例151
5-[4-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法2)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝339[M+H]+
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ[ppm]：0.000(6.19),1.438(6.42),1.456(13.18),1.475(6.58),1.555(2.58),1.942(0.65),3.969(1.94),3.987(5.59),4.005(5.47),4.024(1.78),5.213(16.00),7.520(4.84),7.711(1.85),7.715(1.93),7.732 (2.06),7.736(2.12),7.922(3.82),8.055(3.05),8.076(2.69),8.284(1.68)。
实施例152
3-甲基-5-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲腈
LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝366[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(1.81),2.442(16.00),2.518(1.66),2.523(1.09),5.470(11.67),7.264(3.83),7.713(1.86),7.734(2.07),8.040 (1.30),8.044(1.35),8.060(1.11),8.064(1.21),8.149(2.53),8.152(2.40),11.311(3.61)。
实施例153
5-{4-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝353[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.442(15.58),1.459(16.00),2.074(0.44),2.326(0.54),2.331(0.41),2.522(1.75),2.668(0.54),2.673(0.41), 4.551(1.01),4.568(1.37),4.584(0.99),5.444(9.60),7.644(2.97),7.653(1.70),7.674(1.71),7.947(1.06),7.951(1.19),7.968(0.90),7.972(1.06),8.033(3.24), 8.059(2.07),8.063(2.11),11.200(3.20)。
实施例154
(外消旋)-5-[4-(二环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法2)：Rt＝1.39min；MS(ESIneg)：m/z＝335[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.103(1.01),1.122(0.42),1.127(0.42),1.143(1.33),1.165(1.23),1.181(1.16),1.204(1.33),1.226(0.57),1.239 (1.91),1.259(2.01),1.552(1.41),1.568(1.00),1.573(1.23),1.728(0.77),1.736(1.30),1.743(0.97),1.755(1.97),1.762(1.94),1.772(0.88),1.779(1.17),1.787 (0.72),2.327(0.40),2.518(1.66),2.523(0.99),2.669(0.42),3.014(1.99),3.017(1.99),3.115(2.26),5.416(16.00),6.148(2.52),6.155(2.43),7.420(2.58),7.440 (2.74),7.899(1.83),7.902(1.88),7.919(1.62),7.923(1.72),7.999(3.61),8.003(3.32),11.193(4.98)。
实施例155
5-[2'-氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法2)：Rt＝1.20min；MS(ESIneg)：m/z＝337[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(2.38),2.518(1.38),2.523(0.93),5.482(16.00),7.279(0.79),7.282(0.85),7.298(1.94),7.301(2.29),7.306 (1.21),7.318(2.17),7.326(2.53),7.329(2.48),7.344(1.32),7.350(2.10),7.362(0.54),7.367(0.44),7.490(0.61),7.495(0.54),7.504(0.72),7.508(1.04),7.511 (0.90),7.516(0.66),7.521(0.73),7.527(0.82),7.528(1.00),7.534(0.55),7.546(2.33),7.566(2.26),8.026(1.43),8.030(1.52),8.047(1.29),8.050(1.41),8.128 (2.88),8.132(2.71),11.261(0.84)。
实施例156
5-{3-(三氟甲基)-4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
LC-MS(方法1)：Rt＝1.36min；MS(ESIneg)：m/z＝393[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.518(2.71),2.523(1.80),5.476(16.00),5.758(0.90),7.308(1.89),7.316(1.94),7.757(2.58),7.777(3.04),7.785 (2.32),7.788(2.37),7.792(1.65),7.795(2.22),7.797(2.14),8.041(1.87),8.045(1.91),8.062(1.57),8.066(1.68),8.159(3.53),8.162(3.35),11.307(4.85)。
实施例157
5-[4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向5-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-3H-1,3,4-噁二嗪-2(6H)-酮(100mg,0.3 mmol,中间体78)在3mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液添加5-甲基吡啶-2-基 硼酸(85mg,0.6mmol)、碳酸铯(303mg,0.9mmol)、乙酸钯(II)(7mg,0.03 mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(34mg,0.03mmol)，和氯化亚铜(I)(31mg, 0.3mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在100℃搅拌过夜。一旦反应完成， 将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵水 溶液，然后水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥。将溶剂真空除去，并将残 留物通过制备性HPLC纯化(柱：Xbridge prep C18 5μm 19*150mm；流动相 A：水(0.1％TFA),流动相B：ACN；流速：20ml/min；梯度：25％B至52％B，在8min内；254&220nm；Rt:7.23min)。通过冻干除去溶剂，得到11mg(11％) 标题化合物，其为白色固体。MS(ESIpos)：m/z＝336(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.26(s,1H),8.51(s,1H),8.12 (s,1H),8.05(d,1H),7.74(dd,1H),7.63(d,1H),7.43(d,1H),5.49(s,2H),2.38(s,3H)
实施例158
5-[4-(5-氟吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体78类似于实施例157制备。
MS(ESIpos)：m/z＝340(M+H)+。
实施例159
5-[4-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体78类似于实施例157制备。
MS(ESIpos)：m/z＝356(M+H)+。
实施例160
5-[4-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体78类似于实施例157制备。
MS(ESIpos)：m/z＝322(M+H)+。
实施例161
5-[2'-(二氟甲基)-2-氟[1,1'-联苯]-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体65以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝321[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.327(0.56),2.332(0.41),2.518(3.66),2.522(2.23),2.539(0.72),2.673(0.42),5.420(16.00),6.640(1.33),6.776 (2.59),6.913(1.22),7.395(1.43),7.411(1.68),7.435(1.39),7.456(2.95),7.475(1.80),7.613(0.51),7.628(1.57),7.631(1.66),7.644(3.75),7.647(4.44),7.651 (7.09),7.656(3.06),7.668(2.39),7.672(2.33),7.680(2.78),7.684(1.97),7.749(1.67),7.754(1.82),7.770(1.35),11.225(4.66)。
实施例162
5-(2,4'-二氟-2'-甲基[1,1'-联苯]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体65以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝303[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.145(11.95),2.327(0.69),2.331 (0.49),2.518(2.83),2.523(1.78),2.669(0.70),2.673(0.51),5.409(16.00),7.103(0.60),7.110(0.70),7.125(1.41),7.131(1.66),7.146(1.37),7.153(0.94),7.164 (0.43),7.167(0.41),7.207(1.43),7.214(1.29),7.232(1.48),7.239(1.33),7.247(1.80),7.262(1.88),7.269(1.46),7.284(1.30),7.372(0.66),7.376(0.51),7.390 (0.52),7.393(0.64),7.397(1.36),7.417(2.96),7.436(1.60),7.464(0.83),7.484(0.55),7.627(4.67),7.630(2.19),7.650(4.12),8.095(0.52),8.115(0.49),11.198 (4.49)。
实施例163
2'-氟-2-甲基-4'-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)[1,1'-联苯]-4-甲 腈
标题化合物由中间体65以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝310[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.186(14.22),2.326(0.41),2.522(1.38),2.669(0.42),5.416(16.00),7.440(3.40),7.447(1.50),7.460(3.99),7.467 (3.36),7.487(1.93),7.665(6.13),7.684(2.12),7.687(2.88),7.691(2.86),7.759(2.10),7.762(2.17),7.779(1.83),7.782(1.94),7.866(3.86),11.224(5.70)。
实施例164
5-[4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体73以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝315[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.765(12.45),1.767(12.30),1.922(10.62),1.925(10.53),2.075(0.51),2.518(1.75),2.523(1.16),5.385 (16.00),6.238(2.53),7.463(2.46),7.484(3.00),7.669(5.19),7.674(3.38),7.677(2.32),7.686(2.32),7.690(1.32),11.160(4.38)。
实施例165
(6S)-5-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(6S)-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(97％,200mg,0.66mmol,中间体74)、2-氨基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(219mg, 0.66mmol)、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯[XPhos](19mg,39.78 μmol)和K2CO3(0.88mL,1.33mmol)在1,4-二噁烷(2.65mL)中搅拌。将混 合物彻底用氮气脱气5次。然后添加(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′- 联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II),X-Phos氨基联苯氯化钯预催化剂 [XPhos-Pd-G2](31mg,19.89μmol)，并将所得混合物在密封管中在80℃加热 1小时。将混合物冷却至RT，然后用EtOAc稀释(10mL)并用盐水(10mL)洗涤。将水层用EtOAc(10mL)洗涤，将有机相合并，经无水硫酸钠干燥， 过滤并真空浓缩。将残留物通过Biotage IsoleraTM色谱法纯化(10g KP-Sil,用 庚烷-EtOAc洗脱,1:0至0:1)，得到标题化合物(146.3mg,61％,97％纯度)， 其为米色固体。
LCMS(方法4,7min)Rt＝1.33min,MS(ESIPos)：m/z＝351.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.32(s,1H),8.14(d,1H),8.04(dd,1H),7.95(d,1H),7.49(d,1H),6.43(d,1H),6.36(s,1H),6.10(s,2H), 6.00-5.86(m,1H),1.46(d,3H)
实施例166
(6S)-6-甲基-5-[4-(吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)：m/z＝336[M+H]+
实施例167
(6S)-6-甲基-5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)：m/z＝350[M+H]+
实施例168
(6S)-5-[2'-氟-4'-甲基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝367[M+H]+
实施例169
(6S)-6-甲基-5-[2',4',5'-三氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝389[M+H]+
实施例170
(6S)-6-甲基-5-[2',3',4'-三氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝389[M+H]+
实施例171
(6S)-5-[2',5'-二氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝371[M+H]+
实施例172
4'-[(6S)-6-甲基-2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基]-2'-(三氟甲 基)[1,1'-联苯]-2-甲腈
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝360[M+H]+
实施例173
(6S)-5-[4-(1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝374[M+H]+
实施例174
(6S)-5-[4'-羟基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4- 噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝351[M+H]+
实施例175
(6S)-5-[3'-羟基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4- 噁二嗪-2-酮
/>
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝351[M+H]+
实施例176
(6S)-5-[3'-氨基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4- 噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝350[M+H]+
实施例177
(6S)-5-[2',4'-二氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝371[M+H]+
实施例178
(6S)-5-[3'-氟-4'-甲基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝367[M+H]+
实施例179
(6S)-5-[2'-氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁 二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝353[M+H]+
实施例180
(6S)-5-[2'-甲氧基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝365[M+H]+
实施例181
(6S)-5-[3'-氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁 二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝353[M+H]+
实施例182
(6S)-6-甲基-5-[4-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝350[M+H]+
实施例183
(6S)-6-甲基-5-[4-(3-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)：m/z＝350[M+H]+
实施例184
(6S)-6-甲基-5-[4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.68min；MS(ESIpos)：m/z＝350[M+H]+
实施例185
(6S)-5-[4-(1H-吲哚-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝374[M+H]+
实施例186
(6S)-5-[2'-乙基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4- 噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝363[M+H]+
实施例187
(6S)-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝366[M+H]+
实施例188
(6S)-5-[4'-甲氧基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝365[M+H]+
实施例189
(6S)-6-甲基-5-[4'-甲基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4- 噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝349[M+H]+
实施例190
(6S)-5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
/>
标题化合物由中间体74以与实施例3类似的方式合成。
LCMS(方法3,2min)100％@Rt＝1.10mins,MS(ESIPos)：m/z＝374.90 (M+H)+
LCMS(方法3,7min)100％@Rt＝3.83mins,MS(ESIPos)：m/z＝374.85 (M+H)+
1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ＝1.68(d,J＝7.0Hz,3H),5.62(q,J＝7.0 Hz,1H),7.02-7.52(m,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.76-7.90(m,1H),7.99(s, 1H),8.10(s,1H),8.35(s,1H)。
实施例191
(外消旋)-5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-6-甲基 -3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体68以与实施例3类似的方式合成。
LCMS(方法3,7min)100％@Rt＝2.97mins,MS(ESIPos)：m/z＝375.1 (M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.45(d,J＝6.9Hz,3H),5.93(q,J＝6.9 Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.76-8.01(m,2H),8.04(dd,J＝1.7,8.2Hz, 1H),8.16(d,J＝1.5Hz,1H),8.48(s,1H),11.30(br.s,1H)。
实施例192
(外消旋)-5-[4'-氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体68以与实施例3类似的方式合成。
LCMS(方法4,7min)Rt＝3.62min,MS(ESIPos)：m/z＝353.1(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.44-1.50(m,3H),5.94(q,J＝6.9Hz, 1H),7.28-7.33(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),8.04(dd,J＝ 1.4,8.1Hz,1H),8.15(d,J＝1.4Hz,1H),11.30(s,1H)。
手性分析条件：柱：纤维素-3 25cm,流动相：25％乙醇:75％CO2,流速： 4mL/min,UV在280nm,运行时间：5min,负离子MS
实施例193
5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-氟-5-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体69以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝379[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.518(2.77),2.523(2.01),5.458(16.00),7.764(1.60),7.911(3.39),7.950(4.30),7.965(1.44),7.969(1.74),7.991 (7.30),8.059(1.39),8.506(5.10),11.345(4.91)。
实施例195
5-{3-(二氟甲基)-4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体77以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.323(0.47),2.327(0.66),2.522 (5.80),2.665(0.49),2.669(0.67),5.442(16.00),7.007(1.44),7.143(3.09),7.279(1.29),7.677(2.23),7.697(2.73),7.755(1.76),7.897(2.13),7.901(4.21),7.916 (1.69),8.049(4.88),8.085(6.78),8.505(6.67),11.194(4.98)。
实施例196
(6S)-6-甲基-5-{4-[(吗啉-4-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(6S)-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(200mg,0.68mmol,中间体74)、(吗啉-4-基)甲基三氟硼酸钾(212mg,1.03 mmol)、乙酸钾(201mg,2.05mmol)、乙酸钯(II)(20.2mg,0.03mmol)和2- 二环己基膦基-2',6'-二-异-丙氧基-1,1'-联苯//RuPhos(31.9mg,0.07mmol)在甲 苯/水(12:1v:v；3.4mL)中的双相混合物经由氮填充的气球脱气5分钟。将 所得混合物在100摄氏度加热16小时。在该时间之后，将反应混合物用 EtOAc和水稀释并通过Celite垫过滤。将有机层分离，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残留物通过Biotage IsoleraTM色 谱法纯化(硅胶,用庚烷-EtOAc洗脱,1:0至0:1)，将期望的级份合并并真空 浓缩。将所得胶状物溶解在乙醚中并真空浓缩，得到期望的化合物(135mg, 53％)，其为黄色固体。
LCMS(方法3,2min)100％@Rt＝0.79min,MS(ESIpos)：m/z＝358.05 (M+H)+。
LCMS(方法3,7min)96％@Rt＝2.41min,MS(ESIpos)：m/z＝358.05 (M+H)+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ＝1.66(d,J＝7.0Hz,3H),2.49-2.54(m, 4H),3.71(s,2H),3.73-3.79(m,4H),5.58(q,J＝7.0Hz,1H),7.78(dd,J＝8.2, 1.7Hz,1H),7.87-7.99(m,2H),8.18(s,1H)；由此得到的物质含有2.5％Et2O (通过NMR信号积分)
实施例197
5-{4-[(吗啉-4-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体64类似于实施例196制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.62min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.388(4.77),2.399(3.58),2.518(1.63),2.523(1.06),3.581(4.43),3.592(6.01),3.604(4.27),3.640(5.70),5.416 (16.00),7.858(1.56),7.879(2.28),7.959(2.28),7.977(6.36),11.182(4.83)。
实施例198
5-[2-(二氟甲基)-4'-氟[1,1'-联苯]-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向5-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-3H-1,3,4-噁二嗪-2(6H)-酮(100mg,0.3 mmol,中间体77)在二噁烷/水(5mL,v:v＝5:1)中的溶液添加1,1’-二(二苯 基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(26mg(0.03mmol)、碳酸钠固体(100mg,1.0 mmol)和4-氟苯基硼酸(91mg,0.6mmol)，并将混合物在氮气气氛下在100℃搅拌过夜。一旦反应完成，将溶剂真空除去并将残留物用水稀释。将所得混 合物用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。将溶剂真空除去 并将残留物用硅胶柱色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到40mg仍然 不纯的标题化合物，然后将其通过制备性HPLC再次纯化[柱：XBridge C1819*150；流动相A：水/10mmol/L NH4HCO3,流动相B：CAN，流速：20 mL/min；梯度：35％B至60％B，在8min内]，得到10.8mg(10％收率)标 题化合物，其为白色固体。
MS(ESIpos)：m/z＝319(M-H)+。
实施例199
5-[4'-氯-2-(二氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体77类似于实施例198制备。
MS(ESIpos)：m/z＝335(M-H)+。
实施例200
5-[3-(二氟甲基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体77类似于实施例198制备。
MS(ESIpos)：m/z＝318(M+H)+。
实施例201
5-[4-(环戊-1-烯-1-基)-3-(二氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体77类似于实施例198制备。
MS(ESIpos)：m/z＝291(M-H)+。
实施例202
5-[3-(二氟甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体77类似于实施例198制备。
MS(ESIpos)：m/z＝293(M+H)+。
实施例203
5-[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(160mg,610μmol,中间体66)溶解在DMSO(2.0ml)中，并添加3-甲基氮杂环丁烷-3- 醇盐酸盐(113mg,915μmol)和碳酸钾(253mg,1.83mmol)。将混合物在100 ℃搅拌过夜。将反应混合物用DMSO稀释，过滤并通过制备性HPLC纯化， 得到69.0mg(95％纯度,33％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.439(16.00),2.074(0.54),2.323(0.62),2.326(0.83),2.331(0.62),2.665(0.62),2.669(0.81),2.673(0.62),3.892 (2.29),3.912(4.58),3.946(5.07),3.967(2.44),5.311(14.85),5.639(4.09),6.619(2.76),6.642(2.83),7.736(1.79),7.742(2.15),7.764(2.33),7.778(4.22),7.782 (3.22),10.918(5.44)。
实施例204
(外消旋)-5-[4-{[3,3,3-三氟-2-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例203制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝372[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(1.23),2.522(0.95),3.366(0.46),3.380(0.59),3.385(0.60),3.400(1.07),3.419(0.85),3.434(0.64),3.547 (0.67),3.559(0.99),3.572(0.78),3.581(0.58),3.593(0.68),3.607(0.47),4.233(0.69),4.244(0.79),4.251(0.77),4.261(0.70),5.309(16.00),5.838(0.83),5.852 (1.62),5.867(0.82),6.615(3.02),6.632(3.00),6.975(2.08),6.997(2.16),7.759(7.02),7.780(1.72),10.911(5.36)。
实施例205
5-{4-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(291mg,1.11mmol,中间体66)溶解在DMSO(2.0ml)中，并添加氧杂环己烷-4-胺(225 mg,2.22mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜。添加另一部分氧杂环己烷-4- 胺(113mg,1.11mmol)并在100℃搅拌过夜。将反应混合物用DMSO稀释， 过滤并通过制备性HPLC纯化，得到139mg(95％纯度,35％收率)标题化合 物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.535(0.43),1.546(0.50),1.567(1.09),1.575(1.16),1.594(1.29),1.606(1.17),1.624(0.65),1.634(0.56),1.818 (1.67),1.824(1.69),1.850(1.33),1.855(1.31),2.518(1.10),2.522(0.69),3.401(1.24),3.406(1.50),3.430(2.82),3.434(2.82),3.459(1.61),3.463(1.33),3.731 (0.61),3.741(0.56),3.750(0.60),3.845(1.68),3.865(1.26),3.871(1.50),5.162(1.41),5.183(1.37),5.302(16.00),7.039(1.85),7.064(1.98),7.736(4.97),7.741 (2.83),7.752(1.74),10.898(5.13)。
实施例206
(顺式/反式)-5-[4-{[3-羟基环丁基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(130mg,496μmol,中间体66)溶解在DMSO(1.0mL)中，并添加N,N-二异丙基乙基 胺(260μl,1.5mmol)和(顺式/反式)-3-氨基环丁-1-醇盐酸盐(135mg,1.09 mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜，然后在100℃再搅拌两天。将反应 混合物用DMSO稀释，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到70.0mg(95％ 纯度,41％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.805(0.77),1.812(0.59),1.825(1.72),1.833(1.60),1.846(1.64),1.853(1.84),1.867(0.64),1.874(0.83),2.254 (0.49),2.518(3.34),2.523(2.22),2.539(0.94),2.696(0.74),2.703(0.76),2.713 (1.64),2.720(1.60),2.725(1.29),2.730(1.35),2.735(1.63),2.742(1.61),2.752(0.76),2.759(0.77),3.449(0.46),3.468(0.85),3.484(0.83),3.501(0.44),3.855 (0.59),3.873(1.13),3.890(1.13),3.907(0.56),5.095(2.90),5.103(0.87),5.111(2.78),5.271(0.50),5.296(16.00),5.621(1.65),5.636(1.87),6.759(1.96),6.782 (2.04),7.726(1.87),7.742(5.61),10.897(4.98)。
实施例207
(外消旋)-5-{4-[2,4-二甲基氮杂环丁烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(150mg,572μmol,中间体66)溶解在DMSO(1.0mL)中，并添加(外消旋)-2,4-二甲基 氮杂环丁烷盐酸盐(153mg,1.26mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物用DMSO稀释，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到34.0mg(95 ％纯度,17％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝328[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.180(15.90),1.196(16.00),1.331(8.34),1.346(8.44),1.371(0.78),1.452(0.51),1.467(0.99),1.478(0.71), 1.482(0.68),1.493(0.99),1.508(0.54),1.905(0.71),2.037(1.87),2.327(1.97),2.331(1.43),2.518(8.14),2.523(5.45),2.665(1.57),2.669(2.14),2.674(2.21), 2.696(0.68),2.701(0.95),2.722(0.48),4.106(0.58),4.122(0.99),4.140(0.99),4.156(0.61),4.457(2.35),4.471(2.31),5.289(1.19),5.326(14.33),5.332 (13.92),5.339(9.02),5.370(1.06),6.897(4.09),6.919(4.26),7.196(1.19),7.220(1.23),7.768(2.76),7.773(3.06),7.790(2.45),7.795(3.00),7.822(3.03),7.828 (7.76),7.834(5.79),8.026(0.68),8.031(0.61),10.970(8.10),10.997(2.55)。
实施例208
(顺式或者反式)-5-{4-[2,4-二甲基氮杂环丁烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯 基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
或者/>
实施例207的副产物,单一立体异构体：32.0mg(95％纯度,16％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝328[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.180(0.55),1.196(0.50),1.330 (16.00),1.346(15.95),1.452(0.85),1.467(1.64),1.478(1.09),1.482(1.09),1.493(1.66),1.508(0.84),2.323(0.53),2.326(0.68),2.331(0.50),2.522(2.13), 2.653(0.82),2.674(2.18),2.679(1.27),2.696(1.18),2.700(1.66),2.721(0.76),4.105(1.18),4.122(2.02),4.140(1.94),4.156(1.10),5.339(15.37),7.196(2.28), 7.219(2.38),7.821(4.79),7.827(3.48),7.836(2.35),10.997(4.38)。
实施例209
5-[4-{[3,3,3-三氟-(2S)-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(530mg,1.86mmol,中间体66)溶解在DMSO(9mL)中，并添加(2S)-3-氨基-1,1,1-三 氟丙-2-醇盐酸盐(1:1)(1.4g,7.8mmol)，然后添加碳酸钙(0.8g,7.7mmol)。 将混合物在100摄氏度搅拌3天。将反应混合物过滤并通过制备性HPLC纯 化(碱性,梯度：0.00-0.50min 17％B(40->70mL/min),0.51-5.50min 33-34％ B(70mL/min))，得到237mg(99％纯度,16％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝372[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.91(s,1H),7.76(s,1H),7.77(d,1H),6.99(d,1H),6.64(d,1H),5.85(br t,1H),5.31(s,2H),4.25(br d,1H), 3.58(dt,1H),3.44-3.36(m,1H)
实施例210
5-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(3.2g,12.3mmol,中间体66)溶解在DMSO(22mL)中，并添加1-氨基-2-甲基丙-2-醇 (2.2g,24.6mmol)，然后添加碳酸钙(1.23g,12.3mmol)。将混合物在100摄 氏度搅拌5天。将反应混合物过滤并通过制备性HPLC纯化(酸性条件)，得 到3.1g(99％纯度,76％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝332[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.89(s,1H),7.74(s,1H),7.75(d,1H),6.94(d,1H),5.40-5.34(m,1H),5.30(s,2H),4.82(s,1H),3.12(d,2H), 1.23-1.14(m,6H)
实施例211
(反式)-5-[4-{[4-羟基环己基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(320mg,97％纯度,1.18mmol,中间体66)溶解在DMSO(3.0ml)中，并添加(反式)-4- 氨基环己烷-1-醇(273mg,2.37mmol)。将混合物在100摄氏度搅拌3天。将 反应混合物用DMSO稀释，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到234mg(97 ％纯度,54％收率)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.93min；MS(ESIneg)：m/z＝356[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.290(1.19),1.297(1.06),1.322(2.77),1.352(2.73),1.378(1.12),1.384(1.27),1.416(0.42),1.802(1.57),1.828 (1.98),1.880(2.09),1.906(1.44),2.073(0.98),2.518(1.45),2.522(0.91),3.409(0.73),3.420(1.09),3.431(1.29),3.442(1.17),3.456(1.01),3.465(0.85),4.590 (3.68),4.601(3.59),4.946(1.58),4.966(1.54),5.294(16.00),6.968(2.28),6.991(2.43),7.717(4.14),7.726(2.26),7.749(1.67),10.889(6.00)。
实施例212
5-{4-[(环丙基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(150mg,572μmol,中间体66)溶解在DMSO(1.0mL)中，并添加1-环丙基甲胺(110 μl,1.3mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物用DMSO稀释， 过滤并通过制备性HPLC纯化，得到102mg(95％纯度,54％收率)标题化合 物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝314[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.233(0.90),0.245(3.25),0.248 (2.94),0.257(3.23),0.260(3.07),0.271(1.18),0.422(1.20),0.432(2.85),0.436(3.03),0.442(1.50),0.447(1.41),0.452(3.06),0.457(2.84),0.467(0.95),1.084 (0.61),1.088(0.61),1.092(0.62),1.096(0.52),1.104(1.00),1.112(0.51),1.116(0.58),1.121(0.58),1.124(0.54),2.518(2.09),2.523(1.38),3.118(2.18),3.133 (3.59),3.149(2.08),5.295(16.00),5.888(0.75),5.902(1.47),5.916(0.72),6.936(2.04),6.958(2.15),7.729(5.36),7.752(1.52),7.757(1.12),10.879(4.64)。
实施例213
5-[4-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(120mg,458μmol,中间体66)溶解在DMSO(800μl)中，并添加1-(3-甲基氧杂环丁烷 -3-基)甲胺(92.6mg,915μmol)。将混合物在100摄氏度搅拌3天。将反应 混合物用DMSO稀释，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到93.0mg(95％ 纯度,56％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.275(16.00),2.518(1.01),2.523(0.62),3.417(3.57),3.432(3.59),4.196(6.36),4.211(6.95),4.449(5.85),4.464 (5.27),5.302(13.69),5.943(0.63),5.957(1.27),5.972(0.63),6.991(1.48),7.013 (1.59),7.725(1.51),7.744(5.58),10.890(4.43)。
实施例214
5-{4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(260mg,992μmol,中间体66)溶解在DMSO(2.0ml)中，并添加3-甲氧基丙-1-胺(200 μl,2.0mmol)。将混合物在100摄氏度搅拌64小时。将反应混合物用DMSO 稀释，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到267mg(99％纯度,80％收率)标 题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝332[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.786(0.98),1.801(1.53),1.817(1.01),2.073(0.41),2.518(0.61),3.243(16.00),3.270(0.53),3.286(1.28),3.301(1.29),3.316(0.64),3.410(1.50),3.425(2.89),3.439(1.42),5.293(7.70),6.066 (0.75),6.852(1.05),6.874(1.09),7.730(2.05),7.756(0.75),10.878(2.38)。
实施例215
(外消旋)-5-[4-({[氧杂环戊烷-2-基]甲基}氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(150mg,572μmol,中间体66)溶解在DMSO(1.0mL)中，并添加(外消旋)-1-[氧杂环 戊烷-2-基]甲胺(130μl,1.3mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混 合物用DMSO稀释，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到108mg(95％纯 度,52％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.591(0.79),1.603(0.56),1.611(0.99),1.619(0.88),1.628(0.67),1.636(0.62),1.641(1.02),1.657(0.57),1.783 (0.50),1.798(1.22),1.815(1.68),1.819(1.63),1.829(1.49),1.836(1.72),1.846(0.93),1.850(1.20),1.866(0.59),1.885(0.69),1.902(0.89),1.906(0.56),1.914 (0.99),1.923(0.64),1.931(0.72),1.934(0.68),1.945(0.55),2.327(0.41),2.518(1.66),2.523(1.12),2.669(0.40),3.212(0.48),3.226(0.65),3.245(0.96),3.261 (1.15),3.275(0.85),3.352(1.06),3.359(0.66),3.372(0.72),3.386(0.49),3.610(0.75),3.630(1.56),3.647(2.03),3.664(1.09),3.732(1.03),3.748(1.82),3.765 (1.50),3.768(1.38),3.785(0.81),4.026(1.18),4.038(1.37),4.042(1.23),4.054(1.15),5.298(16.00),5.690(0.81),5.703(1.49),5.717(0.78),6.965(1.95),6.987 (2.02),7.731(6.98),7.752(1.70),10.890(5.24)。
实施例216
5-[4-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(260mg,992μmol,中间体66)溶解在DMSO(2.5ml)中，并添加(2R)-1-氨基丙-2-醇 (160μl,2.0mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物用DMSO 稀释，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到218mg(95％纯度,66％收率)标 题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝318[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.103(10.18),1.118(10.29), 2.518(1.03),2.522(0.64),3.029(0.52),3.041(0.61),3.047(0.62),3.060(1.03),3.072(0.84),3.079(0.87),3.090(0.74),3.197(0.72),3.210(1.13),3.224(0.93), 3.242(0.79),3.256(0.52),3.821(0.41),3.834(0.85),3.850(1.11),3.866(0.78),4.950(3.78),4.962(3.73),5.300(16.00),5.644(0.86),5.657(1.44),5.670(0.84), 6.910(1.93),6.932(1.99),7.737(7.21),7.757(1.77),10.888(5.40)。
实施例217
5-[4-{[(3R)-3-羟基丁基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(150mg,572μmol,中间体66)溶解在DMSO(1000μl)中，并添加(2R)-4-氨基丁-2-醇 (102mg,1.14mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物用DMSO 稀释，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到86.0mg(95％纯度,43％收率) 标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝332[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.087(10.42),1.102(10.69),1.532(0.62),1.551(0.91),1.566(1.16),1.586(1.04),1.603(0.41),1.643(0.40), 1.658(0.96),1.668(1.02),1.676(0.77),1.685(0.73),1.693(0.63),1.702(0.57),2.327(0.45),2.522(1.03),2.669(0.45),3.268(0.73),3.284(1.69),3.299(2.38), 3.314(1.99),3.742(0.91),3.747(0.91),3.758(0.91),4.773(3.53),4.784(3.42),5.292(16.00),6.218(0.94),6.231(1.79),6.243(0.92),6.851(2.46),6.873(2.55), 7.726(4.84),7.752(1.77),10.871(5.39)。
实施例218
5-[4-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(150mg,97％纯度,555μmol,中间体66)溶解在DMSO(1.0mL)中，并添加(2S)-1-氨 基丙-2-醇(99μl,98％纯度,1.2mmol)。将混合物在100摄氏度搅拌18小时。 将反应混合物用DMSO稀释，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到152mg(98 ％纯度,85％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝318[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.102(10.45),1.118(10.65), 2.522(0.80),3.029(0.54),3.040(0.63),3.046(0.65),3.060(1.08),3.072(0.87),3.079(0.90),3.090(0.77),3.196(0.73),3.210(1.18),3.224(0.95),3.241(0.81), 3.256(0.54),3.821(0.44),3.833(0.89),3.850(1.17),3.866(0.83),3.878(0.41),4.950(4.60),4.962(4.59),5.300(16.00),5.645(0.89),5.657(1.48),5.669(0.87), 6.910(2.00),6.932(2.06),7.737(7.43),7.756(1.82),10.888(5.53)。
实施例219
5-[4-{[(1-羟基环丁基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(320mg,1.22mmol,中间体66)溶解在DMSO(2.0ml)中，并添加1-(氨基甲基)环丁-1- 醇(247mg,2.44mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物用 DMSO稀释，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到231mg(95％纯度,52％ 收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.546(0.74),1.569(1.05),1.591(0.73),1.637(0.72),1.644(0.54),1.654(0.80),1.665(0.53),1.976(4.50),1.993 (4.03),1.998(5.17),2.015(2.05),2.074(14.34),2.518(1.22),2.522(0.84),3.279(4.02),3.291(4.05),5.278(1.45),5.308(16.00),5.527(3.57),7.000(2.21),7.022 (2.34),7.746(3.95),7.752(2.30),7.774(1.55),7.779(1.23),10.898(5.51)。
实施例220
5-{4-[(3-甲基丁基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(150mg,572μmol,中间体66)溶解在DMSO(1.0mL)中，并添加3-甲基丁-1-胺(150μl, 1.3mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物用DMSO稀释，过 滤并通过制备性HPLC纯化，得到106mg(95％纯度,53％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.34min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.898(15.35),0.914(16.00),1.413(0.60),1.430(1.37),1.449(1.39),1.467(0.77),1.606(0.67),1.623(0.77),1.640(0.58),2.518(1.24),2.523(0.87),3.227(0.56),3.242(1.04),3.263(1.05), 3.278(0.55),5.289(9.24),5.866(0.41),5.880(0.82),5.894(0.41),6.849(1.20),6.871(1.25),7.715(1.22),7.720(2.09),7.727(1.19),7.749(0.82),7.754(0.65), 10.871(2.70)。
实施例221
5-{4-[(2-甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(150mg,572μmol,中间体66)溶解在DMSO(1.0mL)中，并添加2-甲基丙-1-胺(130μl, 1.3mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物用DMSO稀释，过 滤并通过制备性HPLC纯化，得到115mg(95％纯度,61％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝316[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.875(15.59),0.892(16.00),1.895(0.77),1.912(0.95),1.928(0.73),2.518(2.28),2.522(1.46),2.669(0.50), 3.046(1.72),3.062(2.63),3.078(1.65),5.287(12.60),5.958(0.63),5.972(1.23),5.987(0.61),6.865(1.49),6.889(1.55),7.712(5.25),7.730(1.38),10.870 (3.92)。
实施例222
5-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(1.05g,92％纯度,3.68mmol,中间体66)溶解在DMSO(7.0ml)中，并添加2-甲氧基乙 -1-胺(710μl,99％纯度,8.1mmol)。将混合物在100摄氏度搅拌16小时。将 反应混合物用DMSO稀释，过滤并通过制备性HPLC纯化(酸性条件)，得 到786mg(100％纯度,67％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝318[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.89(s,1H),7.73(s,1H),7.75 (d,1H),6.95(d,1H),5.76(br t,1H),5.30(s,2H),3.55-3.46(m,2H),3.41(q,2H),3.27(s,3H)
实施例223
5-{4-[乙基(甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(150mg,572μmol,中间体66)溶解在DMSO(1.0mL)中，并添加N-甲基乙胺(110μl, 1.3mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物用DMSO稀释，过 滤并通过制备性HPLC纯化，得到73.0mg(95％纯度,40％收率)标题化合 物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.964(4.46),0.981(10.06),0.999(4.62),2.074(0.54),2.518(1.54),2.523(0.99),2.666(16.00),2.967(1.15),2.985 (3.62),3.002(3.54),3.020(1.08),5.387(14.58),7.533(1.84),7.554(2.02),7.904(1.16),7.910(1.65),7.931(5.31),11.105(3.70)。
实施例224
5-[4-(叔丁基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例205制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝316[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.400(16.00),1.412(1.99),1.428(2.69),2.522(1.01),4.320(0.50),4.628(0.62),5.302(4.05),7.153(0.66),7.176 (0.70),7.740(0.77),7.745(1.05),7.750(0.95),7.757(0.61),10.918(1.26)。
实施例225
5-[4-({[(2R)-氧杂环戊烷-2-基]甲基}氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例205制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.591(0.72),1.594(0.54),1.603(0.49),1.607(0.56),1.611(0.92),1.619(0.83),1.628(0.62),1.635(0.55),1.641 (0.98),1.657(0.54),1.782(0.47),1.797(1.10),1.802(0.80),1.815(1.49),1.818(1.44),1.829(1.32),1.836(1.57),1.845(0.82),1.850(1.09),1.866(0.56),1.885 (0.62),1.901(0.83),1.906(0.50),1.914(0.93),1.919(0.43),1.923(0.58),1.928 (0.64),1.930(0.65),1.934(0.62),1.945(0.50),1.950(0.46),2.518(1.37),2.522(0.83),3.212(0.44),3.225(0.57),3.245(0.88),3.261(1.03),3.275(0.76),3.352 (0.87),3.359(0.54),3.371(0.62),3.386(0.43),3.609(0.72),3.630(1.47),3.647(1.89),3.664(1.05),3.732(1.00),3.749(1.69),3.752(1.06),3.765(1.42),3.768 (1.25),3.785(0.82),4.026(1.09),4.038(1.26),4.042(1.15),4.054(1.08),5.298(16.00),5.422(1.05),5.690(0.73),5.704(1.37),5.718(0.70),6.965(1.80),6.987 (1.88),7.731(6.58),7.752(1.56),10.890(5.06)。
实施例226
5-[4-{[(吡嗪-2-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(39.3mg,150μmol,中间体66)溶解在DMSO(2.0ml)中，并添加1-(吡嗪-2-基)甲胺 (32.7mg,300μmol)和N,N-二异丙基乙基胺(77.5mg,600μmol)。将混合物在 120℃搅拌过夜。将反应混合物通过Celite垫过滤并通过制备性HPLC纯化。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.88min；MS(ESIneg)：m/z＝350[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(3.21),2.083(2.28),2.458(0.58),2.518(2.41),2.522(1.52),2.539(0.67),4.667(3.73),4.681(3.71),5.276 (16.00),6.788(2.49),6.810(3.40),6.825(1.81),6.839(0.85),7.666(1.52),7.670(1.62),7.687(1.41),7.693(1.52),7.782(3.37),7.787(3.09),8.541(3.63),8.547 (4.20),8.589(3.98),8.593(4.86),8.616(3.59),8.620(3.29),8.623(3.38),8.626(2.54),10.896(5.03)。
实施例227
5-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
实施例228
5-[4-{[(2S)-1-羟基丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝332[M+H]+
实施例229
(外消旋)-5-[4-(3-羟基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
实施例230
(外消旋)-1-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基] 哌啶-3-甲酰胺
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝371[M+H]+
实施例231
5-{4-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝346[M+H]+
实施例232
5-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝364[M+H]+
实施例233
5-[4-{[(1R,2R,4R)-二环[2.2.1]庚-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.38min；MS(ESIpos)：m/z＝354[M+H]+
实施例234
5-{4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
实施例235
(外消旋)-5-{4-[(2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝348[M+H]+
实施例236
5-[4-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)：m/z＝354[M+H]+
实施例237
5-[4-{[(1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝340[M+H]+
实施例238
5-[4-{[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝354[M+H]+
实施例239
1-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲腈
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝353[M+H]+
实施例240
(外消旋)-5-{4-[(1-环丙基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝328[M+H]+
实施例241
(外消旋)-5-{4-[(2-乙氧基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝346[M+H]+
实施例242
(外消旋)-5-{4-[(2-甲氧基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝332[M+H]+
实施例243
5-[4-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
实施例244
5-[4-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝352[M+H]+
实施例245
(外消旋)-5-[4-{[(氧杂环戊烷-3-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
实施例246
5-[4-{[(2S)-4-羟基丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝332[M+H]+
实施例247
(外消旋)-5-[4-{[(6-氧代哌啶-3-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)：m/z＝371[M+H]+
实施例248
(外消旋)-5-[4-{[(2,2-二甲基环丙基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝342[M+H]+
实施例249
5-[4-({[1-(羟基甲基)环丁基]甲基}氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝358[M+H]+
实施例250
5-{4-[(2S)-2-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
实施例251
3-甲基-1-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-3-甲腈
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝339[M+H]+
实施例252
5-[4-(3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4- 噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝326[M+H]+
实施例253
5-[4-(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝372[M+H]+
实施例254
4-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯氨基]丁腈
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝327[M+H]+
实施例255
6-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]-2λ6-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-2,2-二酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)：m/z＝390[M+H]+
实施例256
N2-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]甘氨酰胺
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝317[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(0.54),2.323(0.49),2.327(0.64),2.331(0.47),2.522(1.98),2.665(0.49),2.669(0.64),2.673(0.46),3.809(4.91),3.822(4.81),5.304(16.00),5.411(1.30),6.085(1.06),6.097(2.01),6.109 (1.01),6.637(2.32),6.661(2.34),7.301(2.21),7.528(2.20),7.763(7.67),7.781(2.11),7.992(0.67),10.907(6.07)。
实施例257
5-{4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.845(0.62),1.855(0.68),1.877(1.00),1.884(1.00),1.892(0.93),1.939(0.52),1.950(0.57),1.959(0.84),1.969 (1.12),1.981(0.93),1.993(1.03),2.003(0.62),2.012(0.43),2.074(0.82),2.331(0.77),2.518(3.97),2.523(2.39),2.673(0.75),3.153(1.35),3.179(1.51),3.367 (1.55),3.551(0.68),3.575(1.43),3.593(2.16),3.611(1.30),4.368(1.59),5.021(1.07),5.320(16.00),7.009(2.74),7.032(2.89),7.727(1.94),7.733(2.05),7.749 (1.73),7.755(1.89),7.855(4.15),7.861(3.85),8.335(0.53),10.925(5.42)。
实施例258
5-{4-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝346[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.173(16.00),3.122(11.15),3.229(2.00),3.241(1.94),5.125(0.66),5.307(6.19),6.949(0.91),6.971(0.95), 7.754(2.50),7.778(0.71),10.904(2.14)。
实施例259
5-[4-({[(2S)-氧杂环戊烷-2-基]甲基}氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.591(0.74),1.603(0.50),1.611(0.95),1.619(0.85),1.628(0.64),1.636(0.58),1.641(1.00),1.657(0.55),1.782 (0.47),1.797(1.12),1.815(1.55),1.819(1.50),1.829(1.39),1.836(1.64),1.850(1.13),1.866(0.57),1.885(0.65),1.901(0.85),1.906(0.52),1.914(0.96),1.923 (0.60),1.931(0.68),1.934(0.65),1.945(0.52),2.518(1.86),2.523(1.15),3.212(0.45),3.225(0.61),3.245(0.91),3.261(1.08),3.275(0.78),3.352(0.91),3.359 (0.58),3.372(0.65),3.386(0.46),3.609(0.73),3.630(1.51),3.647(1.96),3.664(1.07),3.732(1.01),3.748(1.75),3.752(1.11),3.765(1.44),3.768(1.32),3.785 (0.83),4.026(1.13),4.038(1.31),4.042(1.21),4.054(1.12),5.298(16.00),5.422(0.75),5.691(0.77),5.705(1.44),5.718(0.74),6.965(1.88),6.987(1.97),7.731 (6.79),7.752(1.62),10.890(5.13)。
实施例260
5-{4-[(2-乙氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝332[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.082(6.73),1.099(13.49),1.116(6.96),3.377(1.78),3.391(4.78),3.405(5.37),3.418(2.53),3.431(2.74),3.449 (6.91),3.466(6.79),3.483(2.36),3.534(4.56),3.548(7.56),3.563(3.32),5.300(16.00),5.739(2.79),6.936(3.28),6.958(3.43),7.739(8.49),7.764(2.77), 10.894(6.48)。
实施例261
5-[4-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.336(0.59),1.347(0.44),1.358(0.85),1.367(0.79),1.378(0.57),1.389(0.83),1.409(0.48),1.489(0.46),1.497 (0.57),1.510(0.74),1.518(0.81),1.530(0.83),1.539(0.83),1.549(0.63),1.560(0.79),1.578(0.90),1.592(0.79),1.599(0.81),1.604(0.96),1.612(0.94),1.624 (0.79),1.631(0.72),1.637(0.66),1.644(0.63),1.715(0.55),1.722(0.68),1.730(0.85),1.740(0.88),1.747(0.85),1.758(0.88),1.770(0.83),1.776(0.66),1.787(0.55),1.796(0.81),1.810(0.85),1.818(0.77),1.827(0.88),1.831(0.81),1.841 (0.66),1.848(0.68),1.858(0.48),1.863(0.46),2.075(0.44),2.089(0.59),2.100(0.85),2.107(0.55),2.119(0.88),2.130(0.53),2.332(0.88),2.518(4.25),2.523(3.11),2.540(0.70),2.673(0.88),3.727(0.70),3.742(0.94),3.758(0.74),4.124 (1.05),5.302(16.00),5.355(0.77),5.677(1.23),5.693(1.18),6.911(1.88),6.933(1.95),7.740(5.98),7.762(1.47),8.354(1.27),10.889(3.26)。
实施例262
5-{4-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝316[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.518(2.13),2.523(1.57),2.539 (3.28),4.554(2.34),4.570(5.65),4.585(3.91),4.660(0.55),4.674(0.90),4.688(0.90),4.703(0.56),4.820(3.06),4.837(5.21),4.853(2.56),5.305(16.00),6.321 (1.57),6.332(1.54),6.539(2.11),6.561(2.18),7.713(1.22),7.719(1.39),7.736(1.14),7.741(1.37),7.782(2.88),7.787(2.47),10.925(4.42)。
实施例263
5-{3-(二氟甲基)-4-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向5-(3-(二氟甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3H-1,3,4-噁二嗪-2(6H)-酮(100mg,0.32mmol,实施例202)在二噁烷/水(5ml,v:v＝5:1)中的溶液添加 1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(26mg,0.03mmol)、碳酸钠(101mg, 1.0mmol)、2-碘丙烷(90mg,0.7mmol)并将混合物在氮气气氛下在100℃ 搅拌过夜。一旦反应完成，将溶剂真空除去并将残留物用水稀释。将所得混合物用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。将溶剂真空除去 并将残留物用制备性HPLC纯化[柱：XBridge C18 19*150；流动相A：水/10 mmol/L NH4HCO3,流动相B：MeCN；流速：20mL/min；梯度:20％B至60％ B，在8min内]，得到9.9mg(8％收率)标题化合物，其为白色固体。
MS(ESIpos)：m/z＝335(M+H)+。
实施例264
5-[3-氟-4-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向2-(2-乙酰氧基-1-(3-氟-4-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基)亚乙基)肼甲酸甲 基酯(300mg,0.7mmol,中间体60)在20mL乙醇中的溶液添加氢化钠(28 mg,0.7mmol,60％纯度)，然后将所得混合物在室温搅拌过夜。在反应之后， 将溶剂真空除去，并添加水，并然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有 机层用盐水、水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥。将溶剂真空除去，并将 残留物通过制备性HPLC纯化(柱：Xbridge Prep C18,5um,19*150mm；流 动相A：水(0.1％TFA),流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：25％B 至64％B，在8min内；254nm&220nm；t：7.18min)，得到61.4mg(25％) 标题化合物，其为白色固体。
MS(ESIpos)：m/z＝348(M+H)+。
实施例265
(6S)-6-甲基-5-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向溶解在20mL DMF中的(6S)-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二 氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(3.0g,11mmol,中间体75)和7.3g 3-三氟甲基吡唑 (54mmol)添加7.0g粉末状Cs2CO3(22mmol)，并将混合物在60摄氏度加热 5小时，然后在室温搅拌过夜。添加水并将混合物用EtOAc洗涤数次，将合 并的EtOAc层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并在硅胶上用10-40％ EtOAc/己烷色谱处理，分离3.7g产物，其为灰白色固体(87％)。将该物质从 热CH2Cl2/己烷重结晶，得到白色晶体。手性SFC分析(手性Pak AD-H柱, 3-50％MeOH，历时8min，流速4mL/min)显示0.06:99.94的对映异构体比 率,保留时间4.18和4.74分钟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.95 (dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝2.5 Hz,1H),5.63(q,J＝7.0Hz,1H),1.68(d,J＝7.0Hz,3H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-59.33,-62.28。13C NMR(101MHz,CDCl3) δ148.37,145.71,144.81(q,J＝38.7Hz),138.73,133.45-133.21(m),133.13, 129.84,129.53,126.81(q,J＝32.2Hz),124.56(q,J＝5.2Hz),123.78-120.91 (m),119.68-116.75(m),105.80,71.84,17.38。
LC-MS(方法5)：质量277(M+1)。
实施例266
(6S)-6-甲基-5-{3-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向溶解在2mL DMF中的100mg(0.36mmol)(S)-5-(4-氟-3-(三氟甲基) 苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(中间体75)和73mg 4-三氟甲 基咪唑(0.54mmol)添加235mg粉末状Cs2CO3(0.72mmol)并将混合物在80 摄氏度加热5小时，然后冷却至室温。添加水并将混合物用EtOAc洗涤数 次，将合并的EtOAc用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。添加二氯 甲烷，起始的4-三氟甲基咪唑不溶并被过滤。采用0-70％EtOAc的色谱法 分离不纯的产物，将其溶解在EtOAc中并用1N HCl萃取，然后干燥并浓缩，得到53mg标题产物，其为白色固体(38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(s,1H),8.21(s,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.54(d,J＝8.3 Hz,1H),7.48(s,1H),5.63(q,J＝6.9Hz,1H),1.70(d,J＝7.0Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-59.59,-63.01.质量393(M+1)
实施例267
5-[4-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在氩气氛下将5-{4-[3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(45.0mg,143μmol,实施例140)溶解在乙醇(2.0ml) 中，然后添加Pd/C(8.59mg,14.3μmol)并将混合物在氢气气氛下搅拌4小时。 将催化剂经celite除去，用二氯甲烷洗涤并将有机相真空蒸发，得到37.3mg (95％纯度,78％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝317[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.764(0.51),1.780(1.40),1.799 (1.64),1.819(1.46),1.835(0.56),2.669(0.41),2.787(1.49),2.807(1.97),2.826(1.37),3.331(16.00),3.357(2.50),3.372(4.84),3.388(2.33),5.406(11.07), 7.576(1.87),7.597(2.10),7.902(1.69),7.923(1.55),7.950(3.05),11.160 (3.49)。
实施例268
5-[4-(2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由实施例63与实施例267类似地合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝301[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.879(14.98),0.896(15.48),1.928(0.57),1.945(0.70),1.962(0.56),2.518(1.14),2.523(0.79),2.646(2.31), 2.664(2.39),5.411(16.00),7.554(1.79),7.574(2.00),7.897(1.28),7.901(1.42), 7.917(1.08),7.922(1.30),7.958(2.77),7.962(2.39),11.162(3.15)。
实施例269
5-[4-(3,3-二甲基丁基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由实施例144与实施例267类似地合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.47min；MS(ESIpos)：m/z＝329[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.939(1.27),0.948(16.00),1.399(0.56),1.411(0.41),1.421(0.48),1.432(0.41),1.443(0.58),2.518(0.41),2.698 (0.44),5.404(4.21),7.552(0.60),7.573(0.67),7.891(0.50),7.911(0.46),7.935(0.95),11.151(1.28)。
实施例270
5-[4-(丙-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在氩气氛下将5-[4-(丙-1-烯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(90.0mg,317μmol,实施例147)溶解在乙醇(4.0ml)中，然后添 加Pd/C(19.0mg,31.7μmol)并将混合物在氢气气氛下搅拌2小时。将催化剂 经celite除去，用二氯甲烷洗涤并将有机相真空蒸发，得到72.0mg(95％纯 度,75％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝287[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.241(15.87),1.258(16.00), 2.518(1.04),2.523(0.68),3.224(0.69),3.240(0.90),3.256(0.66),5.406(15.12),7.740(2.07),7.760(2.48),7.926(4.00),7.932(2.51),7.953(1.55),11.150 (3.85)。
实施例271
(外消旋)-5-{4-[氧杂环己烷-3-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在高压釜容器中，在氩气氛下将5-[4-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-3-(三氟甲 基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(40.0mg,123μmol,实施例142)溶 解在乙醇(2.0ml)和THF(0.4mL)中，然后添加Pd/C(15.0mg,31.7μmol)。 将容器用氢气加压(26.2巴)并在室温搅拌21小时。将催化剂过滤，并将有机 相真空蒸发。将粗产物使用质量触发的制备性HPLC纯化，得到16.0mg(95％纯度,38％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝329[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.307(0.41),1.324(0.40),1.674 (1.60),1.843(1.21),1.863(1.70),2.518(2.74),2.523(1.86),3.082(0.63),3.435(0.66),3.445(0.62),3.463(2.10),3.471(1.19),3.489(2.63),3.499(0.69),3.516 (1.19),3.702(1.10),3.711(0.97),3.729(0.89),3.738(0.77),3.887(0.97),3.913(0.77),5.408(16.00),7.756(1.93),7.777(2.40),7.929(1.78),7.950(1.49),7.969 (3.43),11.172(4.69)。
实施例272
(反式)-5-{4-[4-羟基环己基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由实施例141以与实施例271类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.206(0.45),1.225(1.07),1.236(1.26),1.253(1.14),1.265(1.22),1.284(0.52),1.295(0.48),1.615(1.03),1.652 (1.96),1.670(2.65),1.933(1.39),1.957(1.34),2.331(0.91),2.336(0.43),2.518(4.32),2.523(2.73),2.673(0.89),2.760(0.66),3.504(0.50),3.520(0.81),3.531 (0.81),3.542(0.43),4.622(4.07),4.634(3.95),5.399(16.00),5.412(1.18),7.701(1.88),7.721(2.23),7.897(1.57),7.902(1.86),7.925(4.57),11.146(5.52)。
实施例273
(顺式)-5-{4-[4-羟基环己基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在实施例272的合成过程中分离出标题化合物作为副产物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.408(1.39),1.436(1.46),1.487(0.67),1.521(1.58),1.555(1.02),1.762(1.69),1.793(1.28),1.892(0.53),1.923 (1.32),1.949(1.23),1.980(0.46),2.331(0.97),2.336(0.46),2.518(5.45),2.522(3.25),2.669(1.37),2.673(1.00),2.678(0.46),2.801(0.44),2.829(0.77),3.914 (1.37),3.921(1.37),4.485(3.52),4.495(3.48),5.402(16.00),7.677(1.97),7.698(2.27),7.929(3.83),7.938(2.13),7.959(1.51),11.150(5.15)。
实施例274
5-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮盐酸盐
将{2-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(86.0mg,214μmol,中间体67)溶解在1,4-二噁烷 (3.0ml)中，然后添加盐酸/1,4-二噁烷(530μl,4.0M,2.1mmol)并搅拌3天。 然后，添加另一部分1,4-二噁烷(2.0ml)和盐酸/1,4-二噁烷(270μl,4.0M, 1.1mmol)，并将混合物搅拌过夜。将反应混合物真空干燥，得到72.0mg(95 ％纯度,94％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.56min；MS(ESIpos)：m/z＝303[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.518(1.33),2.523(0.83),2.933(0.66),2.948(0.67),3.513(0.85),3.529(0.83),3.565(16.00),5.317(5.64),6.183 (0.59),7.003(0.74),7.027(0.78),7.767(1.39),7.772(1.21),7.780(0.74),7.949(0.78),10.922(2.06)。
实施例275
(外消旋)-5-{4-[1-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基]-3-(三氟甲基)苯 基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮盐酸盐
步骤1：{3-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基}氨基甲酸叔丁基酯类似于实施例205由中间 体66制备。
步骤2：将{3-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基}氨基甲酸叔丁基酯类似于实施例274脱保护，得到标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝341[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：3.328(0.40),3.351(0.77),3.435(0.55),3.458(0.55),3.565(16.00),3.618(0.46),5.363(2.05),7.906(0.57),7.912 (0.46),8.789(0.70),11.078(0.83)。
实施例276
5-[4-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(150mg,572μmol,中间体66)溶解在DMSO(1.0mL)中，并添加(甲基氨基)乙腈(96μl, 1.3mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜。再次添加(甲基氨基)乙腈(96μl,1.3 mmol)并在100℃搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将 合并的有机层使用防水过滤器干燥并将滤液在减压下浓缩。将残留物用 DMSO稀释，过滤并通过制备性HPLC纯化，得到5.60mg(95％纯度,3％收率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝274[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.518(1.46),2.523(1.03),2.808(8.32),2.820(8.21),5.297(16.00),6.160(1.14),6.172(1.13),6.782(2.23),6.805 (2.34),7.725(2.45),7.730(3.10),7.754(1.58),7.759(1.18),7.777(1.40),7.782(1.18),10.873(4.35)。
实施例277
(6S)-6-甲基-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(6S)-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(200mg,0.68mmol,中间体74)和1-甲基哌嗪(1.52mL,13.67mmol)在 N,N-二甲基乙酰胺(0.6mL)中的溶液在140摄氏度加热16小时。将反应混 合物在EtOAc和饱和氯化钠水溶液之间分配，将有机层分离并用饱和氯化 钠水溶液(x4)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残留物通过Biotage IsoleraTM色谱法纯化(硅胶,用MeOH/DCM洗脱,0:1至1:9)，将期望的级份 合并，并真空浓缩，得到不纯的期望的物质(66mg@83％纯度)。将该物质通过反相Biotage IsoleraTM色谱法进一步纯化(C18,用MeCN-水洗脱,1:9至 1:0)，将期望的级份合并，并冻干，得到标题化合物(9.8mg,4％)，其为浅粉 红色固体。
LCMS(方法3,2min)92％@Rt＝0.83min,MS(ESIpos)：m/z＝357.10 (M+H)+。
LCMS(MS18,7min)92％@Rt＝2.60min,MS(ESIpos)：m/z＝357.45 (M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.43(d,J＝6.9Hz,3H),2.23(s,3H), 2.46(s,2H),2.93(t,J＝4.7Hz,4H),5.85(q,J＝6.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz, 1H),7.95(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),8.00(d,J＝2.1Hz,1H),11.17(s,1H)-2个缺失的哌嗪环质子信号被溶剂峰覆盖。
实施例278
5-[4-(2-羟基丙-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
在0℃向5-[4-乙酰基-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2- 酮(100mg,0.35mmol,中间体70)在15mL四氢呋喃中的溶液添加甲基溴 化镁,0.12mL(3.5mmol,3mol/L，在乙醚中)。在氮气气氛下将所得混合物在0摄氏度搅拌1小时。一旦反应完成，添加冰水并将所得混合物用乙酸乙酯 萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。将溶剂真空除去， 将残留物通过制备性HPLC纯化[柱：XBridge,RP18 OBD 19*150mm；流动相A：水(0.1％NH4HCO3),流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在 8min内25％B至40％B，保持1.5min；254&220nm Rt：6.28min]，得到 35.4mg(33％)标题化合物，其为白色固体。
MS(ESIpos):m/z＝303(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.16(s,1H),8.05(d,1H),7.87(dd,1H),7.80(d,1H),5.41(s,2H),5.23(s,1H),1.55(s,6H)。
实施例279
(6S)-5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(6S)-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(100mg,0.34mmol,中间体74)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(60.3mg,0.47 mmol)、磷酸钾(197mg,0.93mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14.2mg,0.02 mmol)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三-异-丙基-1,1'-联苯//XPhos(29.6mg,0.06 mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的悬浮液经由氮填充的气球脱气，并在100 摄氏度加热20小时。在该时间之后，将反应混合物冷却至RT并在IPA/DCM (1:4v:v)和水之间分配，将有机层经由相分离柱分离并真空浓缩。将残留物 通过Biotage IsoleraTM色谱法纯化(硅胶,用EtOAc/庚烷洗脱(0:1至1:1至 1:0)，将期望的级份合并，并真空浓缩，得到70mg(54％收率)标题化合物， 其为浅黄色固体。
LCMS(方法3,2min)99％@Rt＝1.17min,MS(ESIpos)：m/z＝390.95 (M+MeCN+H)+。
LCMS(方法3,7min)92％@Rt＝4.02min,MS(ESIpos)：m/z＝390.95 (M+MeCN+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.40(d,J＝6.9Hz,3H),4.51(t,J＝ 12.3Hz,4H),5.83(q,J＝6.9Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(dd,J＝8.8, 2.1Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),11.03(s,1H)。
实施例280
(6S)-5-[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基 -3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体74和3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷与实施例280类似 地合成。
LCMS(方法3,2min)97％@Rt＝1.04min,MS(ESIpos)：m/z＝334.00 (M+H)+。
LCMS(方法3,7min)100％@Rt＝3.52min,MS(ESIpos)：m/z＝334.00 (M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝1.40(d,J＝6.9Hz,3H),1.45(s,3H), 3.91(d,J＝8.2Hz,2H),3.96(d,J＝8.2Hz,2H),5.62(s,1H),5.78(q,J＝6.9Hz, 1H),6.63(d,J＝8.9Hz,1H),7.76(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.83(d,J＝2.1Hz, 1H),10.95(s,1H)。
实施例281
5-{4-[(2-甲氧基丁基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝346[M+H]+
实施例282
5-[4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.51min；MS(ESIpos)：m/z＝368[M+H]+
实施例283
5-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝346[M+H]+
实施例284
5-[4-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝370[M+H]+
实施例285
5-{4-[(1-羟基戊烷-2-基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝346[M+H]+
实施例286
5-[4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝354[M+H]+
实施例287
1-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
实施例288
5-[4-{[(吡啶-3-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.61min；MS(ESIpos)：m/z＝351[M+H]+
实施例289
5-{4-[(4-羟基环己基)(甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝372[M+H]+
实施例290
5-[4-{[(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
实施例291
5-[4-{[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.49min；MS(ESIpos)：m/z＝354[M+H]+
实施例292
5-[4-{[(2R,3R)-1,3-二羟基丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝348[M+H]+
实施例293
5-[4-{[(2R)-1-羟基-4-甲基戊烷-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝360[M+H]+
实施例294
5-[4-{[(氧杂环己烷-4-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝358[M+H]+
实施例295
5-[4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.45min；MS(ESIpos)：m/z＝354[M+H]+
实施例296
5-{4-[(二环丙基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝354[M+H]+
实施例297
5-[4-{[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)：m/z＝355[M+H]+
实施例298
5-[4-{[(4-甲基氧杂环己烷-4-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝372[M+H]+
实施例299
5-[4-{[(嘧啶-5-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝352[M+H]+
实施例300
5-[4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝354[M+H]+
实施例301
5-{4-[(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.53min；MS(ESIpos)：m/z＝371[M+H]+
实施例302
5-[4-(4,6-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.55min；MS(ESIpos)：m/z＝371[M+H]+
实施例303
N-甲基-N3-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]-β-丙氨酰胺
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝345[M+H]+
实施例304
N-甲基-1-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]脯氨酰胺
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝371[M+H]+
实施例305
5-[4-{[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝371[M+H]+
实施例306
N1-乙基-N2-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]甘氨酰胺
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝345[M+H]+
实施例307
N,N-二甲基-N2-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]甘氨酰胺
LC-MS(方法1)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)：m/z＝345[M+H]+
实施例308
5-[4-{[(哒嗪-3-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)：m/z＝352[M+H]+
实施例309
5-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.48min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
实施例310
5-{4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.50min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
实施例311
5-{4-[(2-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.52min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
实施例312
5-[4-{[3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝369[M+H]+
实施例313
5-[4-{[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)：m/z＝372[M+H]+
实施例314
3-{乙基[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基}丙腈
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝341[M+H]+
实施例315
5-[4-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.50min；MS(ESIpos)：m/z＝371[M+H]+
实施例316
N-{2-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯氨基]乙基}乙酰胺
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝345[M+H]+
实施例317
5-[4-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.51min；MS(ESIpos)：m/z＝371[M+H]+
实施例318
5-[4-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例226制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.52min；MS(ESIpos)：m/z＝371[M+H]+
实施例319
5-{4-[(3-羟基-3-甲基丁基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例132制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝346[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.157(16.00),1.663(0.83),1.681(1.79),1.698(0.85),2.518(0.61),3.273(0.44),3.290(1.02),3.302(1.01),3.320 (0.55),4.668(3.46),5.293(7.07),6.407(0.73),6.832(0.98),6.855(1.03),7.723(1.11),7.728(1.73),7.735(0.96),7.757(0.70),7.762(0.56),10.870(2.45)。
实施例320
5-[4-{[4-氨基环己基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(立体异构体混合物)
标题化合物由中间体66类似于实施例132制备。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.311(0.95),1.338(1.33),1.566(1.33),1.575(1.72),1.587(2.17),1.597(2.32),1.611(1.90),1.621(1.94),1.630 (1.54),1.748(1.66),1.759(1.27),1.768(1.26),1.777(1.14),1.880(0.48),1.907(0.51),2.518(2.24),2.523(1.56),2.539(0.82),2.836(0.86),3.324(1.17),3.627 (0.62),4.882(0.98),4.903(0.97),5.293(4.48),5.300(16.00),6.953(1.71),6.975(1.87),7.718(0.92),7.727(0.59),7.741(6.05),7.761(1.52),10.894(0.40)。
实施例321
5-{4-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例132制备。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝331[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.092(16.00),1.621(0.70),2.518(1.01),2.523(0.65),2.971(1.78),2.983(1.77),5.299(7.03),5.857(0.60),6.867 (0.81),6.891(0.86),7.737(2.42),7.754(0.74),10.880(1.18)。
实施例322
5-[4-{[3-氨基环己基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(立体异构体混合物)
标题化合物由中间体66类似于实施例132制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.147(0.69),1.170(0.75),1.195(0.50),1.239(0.68),1.261(1.15),1.292(1.73),1.314(1.43),1.337(1.03),1.357 (1.07),1.382(0.92),1.404(0.64),1.457(0.43),1.543(0.46),1.570(0.51),1.650(1.16),1.659(1.16),1.682(1.98),1.698(2.56),1.722(2.08),1.895(1.24),1.926 (1.16),2.518(2.84),2.522(1.75),2.888(0.85),2.994(0.41),3.642(0.72),4.852(0.43),4.871(0.42),5.289(16.00),5.300(5.89),6.897(1.75),6.920(1.84),6.956 (0.72),6.979(0.78),7.713(7.13),7.732(2.73),7.738(2.60),7.748(0.88),7.770(0.58),10.877(0.75)。
实施例323
5-[4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例132制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.58min；MS(ESIpos)：m/z＝331[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.186(16.00),2.467(0.79),2.483(2.15),2.518(0.97),2.522(0.61),3.252(0.87),3.264(0.85),5.302(5.87),5.779 (0.49),6.877(0.75),6.899(0.78),7.740(0.81),7.744(1.20),7.756(0.61),7.778(0.50),7.784(0.41),10.894(1.17)。
实施例324
5-[4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢 -2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体66类似于实施例132制备。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝345[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.083(16.00),2.285(0.78),2.304(0.89),2.308(0.61),2.322(0.99),2.518(0.86),2.523(0.55),2.720(5.24),3.062 (0.75),3.081(0.82),3.098(0.69),5.383(5.03),7.549(0.60),7.569(0.66),7.892(0.42),7.897(0.61),7.918(2.09),11.100(0.79)。
实施例325
5-[4-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体64类似于实施例3制备。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝392[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(1.24),1.171(2.57),1.189(1.26),1.987(4.28),2.518(1.06),2.523(0.71),2.831(16.00),4.017(0.97),4.034 (0.97),5.489(10.98),7.341(1.21),7.344(1.21),7.361(1.26),7.364(1.26),7.582 (1.81),7.603(1.95),7.848(2.36),8.029(1.22),8.033(1.26),8.049(1.08),8.053(1.18),8.112(2.79),8.135(4.89),11.257(4.10)。
实施例326
5-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体64类似于实施例3制备。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(3.86),2.518(2.91),2.523(1.64),5.478(16.00),7.042(1.26),7.062(2.20),7.083(1.18),7.346(2.05),7.430 (2.27),7.450(2.16),7.471(1.90),7.524(1.62),7.540(3.42),7.560(2.98),7.988(2.21),8.008(2.00),8.101(4.18),11.231(4.23),11.235(3.86),12.311(1.82), 12.342(1.57)。
实施例327
5-[4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体64类似于实施例3制备。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.524(16.00),5.486(11.79),5.758(0.87),7.007(1.57),7.028(1.65),7.371(3.17),7.557(2.09),7.578(2.25), 7.754(2.38),7.774(2.27),8.011(1.48),8.015(1.50),8.032(1.32),8.035(1.39),8.120(2.90),8.123(2.68),11.251(4.44),12.748(3.12)。
实施例328
5-[4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体64类似于实施例3制备。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝326[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(0.93),2.162(1.73),2.518(2.42),2.522(1.40),2.539(0.52),2.890(2.15),3.362(1.06),3.537(0.43),5.418 (16.00),5.601(1.78),7.409(1.05),7.429(1.21),7.916(1.72),7.936(1.59),7.982(2.87),11.188(0.95)。
实施例329
5-[3-(二氟甲基)-4-(2,5-二氢呋喃-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪 -2-酮
标题化合物由中间体77类似于实施例198制备。
MS(ESIpos)：m/z＝293(M-H)+。
实施例330
5-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-氟苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由中间体65以与实施例3类似的方式合成。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝288[M+H]+
实验部分-生物测定
实施例在选定的生物学测定测试一次或多次。当不止一次测试时，数据 被报告为平均值或中值，其中
·平均值，也称为算术平均值，表示获得的值之和除以测试的次数，和
·中值表示按升序或降序排列时的值组的中间数。如果数据集中的值的 数量是奇数，则中值是中间值。如果数据集中的值的数量是偶数，则中值是 两个中间值的算术平均值。
实施例合成了一次或多次。当合成不止一次时，来自生物学测定的数据 表示利用从一个或多个合成批次的测试获得的数据集计算的平均值或中值。
本发明化合物的体外活性可通过以下测定证明：
测定1
细胞增殖测量
在人癌细胞中体外检查了通式(I)化合物的抗增殖活性。为此，将适当数 量的细胞(Hela：800；SK-MEL-3：1000；A549：800)涂板在具有适当生长培养基((A549：DMEM/Ham'sF12(Biochrom；#FG 4815，具有稳定的谷氨 酰胺),FCS 10％最终(Biochrom；#S 0415)；Hela：DMEM/Ham's F12 (Biochrom；#FG 4815，具有稳定的谷氨酰胺),FCS 10％最终(Biochrom；#S 0415)；SK-MEL-3：McCoy's 5A(Biochrom；#F 1015),FCS 10％最终(Biochrom；#S 0415),L-丙氨酰基-L-谷氨酰胺最终：2mM,(Biochrom；#K 0302))的384孔板中并在37℃孵育过夜。在24小时后，用30μl/腔的CTG 溶液(Promega Cell Titer Glo(产品目录号G755B和G756B))处理一块板(0小时板)上的细胞，并在室温下孵育10分钟，并用VICTOR V(Perkin Elmer)测 量发光以测定处理开始时的细胞活力。用通式(I)的化合物处理测试板上的细 胞，并在37℃孵育72小时。借助于HP D300数字分配器将化合物以10步2.5倍稀释系列添加到细胞中，通常以最大最终药物浓度为100nM开始。作 为对照，将细胞用媒介物(终浓度为0.3％的DMSO)处理。在72小时后，用 30μl/腔的CTG溶液(Promega CellTiter Glo(产品目录号G755B和G756B)) 处理细胞，并在室温下孵育10分钟，并通过VICTORV(Perkin Elmer)测量 发光，以在处理结束时测定细胞活力。使用0小时板(＝最大抑制)和DMSO 对照(＝最小抑制)的值，测定每种测试物质对细胞生长的百分比影响和由此 得出的IC50。使用4参数拟合计算IC50值。
表2：在不同细胞系中若干实施例的体外抗增殖IC50值
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因此，本发明的一个方面是式(I)的化合物在治疗宫颈癌中的用途。
本发明的另一方面是式(I)的化合物在治疗皮肤癌，特别是黑色素瘤中的 用途。
本发明的另一方面是式(I)的化合物在治疗皮肤癌，特别是黑色素瘤和宫 颈癌中的用途。
另一方面是式(I)的化合物，其有效抑制肿瘤细胞增殖(例如在HeLa细胞 中)，IC50值小于100nM。
表3-1：在不同细胞系中若干实施例的体外抗-增殖IC50值
表3-2：在不同细胞系中若干实施例的体外抗-增殖IC50值
测定2
细胞增殖测量
在人癌细胞中体外检查了通式(I)化合物的抗增殖活性。为此，将500细 胞，包括HeLa细胞、A2058细胞、DU145细胞、HMCB细胞、IGR37细胞、 NCIH1734细胞、OSRC2细胞，或者750细胞，包括CAL51细胞、COLO741 细胞、DBTRG05MG细胞、DKMG细胞、G292CLONEA141B1细胞、GB1 细胞、HEL细胞、HEL9217细胞、JHUEM1细胞、L3.3细胞、LI7细胞、 TE4细胞，或者1000细胞，包括8505C细胞、HUT78细胞、NCIH1563细 胞、NCIH2122细胞、NCIH2172细胞、RVH421细胞、SKMEL3细胞，或者1500细胞，包括C32细胞、HS578T细胞、JHOM1细胞、NCIH196细胞、OVKATE细胞涂板于具有适当生长培养基的384孔板中，并在37℃下孵育 过夜。在24小时后，用如上的通式(I)的化合物处理测试板上的细胞，并在 37℃下温育72小时。借助于HP D300数字分配器以10步(或更多步)稀释系 列将化合物添加到细胞中。作为对照，将细胞用媒介物(终浓度为0.3％的 DMSO)处理。在72小时后，将细胞用在PBS(PromegCell Titer Glo(产品目录号G755B和G756B))中的20μl/孔的50％CTG溶液处理并在室温下孵育 10分钟，并通过VICTOR V(Perkin Elmer)测量发光，以测定在处理结束时 的细胞活力。使用未经处理的孔中的值(＝活力百分比)，测定每种测试物质 对细胞生长的百分比影响以及由此得出的IC50。使用4参数拟合计算IC50值。
表4：在不同细胞系中若干实施例的体外抗增殖IC50值
因此，本发明的一个方面是式(I)化合物用于治疗以下疾病的用途：脑癌 (具体为神经胶质瘤，更具体为胶质母细胞瘤、星形细胞瘤)、乳腺癌(具体 为导管癌和腺癌)、宫颈癌、AML(具体为红白血病)、肺癌(具体为NSCLC 腺癌和SCLC)、皮肤癌(具体为黑色素瘤)、食道癌(具体为鳞状细胞癌)、卵 巢癌(具体为畸胎癌、腺癌)、胰腺癌和前列腺癌。
测定3
体内异种移植模型
在人癌症的鼠异种移植模型中检查实施例135和146的化合物的抗肿瘤 活性。为此目的，将小鼠皮下植入肿瘤细胞。在平均肿瘤大小为20-40mm2时，将动物随机分入治疗组和对照组(至少n＝10只动物/组)，并且仅用媒介 物或相应的化合物(制剂：90％PEG400/10％乙醇；施用途径：经口(“p.o.”)，口服)。口服施用体积为10ml/kg。在每日两次治疗的情况下，每天两次施用 之间的时间间隔为6-7小时。至少每周测定肿瘤大小和体重。通过电子卡尺 [长度(mm)x宽度(mm)]检测肿瘤面积。基于德国和欧洲动物福利法规， 当研究达到预定的伦理终点时，实验结束。体内抗肿瘤效力以表8中的研究 结束时的T/C比率表示(治疗/对照；治疗组的平均肿瘤重量/对照组的平均肿 瘤重量)。将T/C低于0.5的化合物定义为活性的(即有效的)。使用SigmaStat 软件评估统计分析。进行单因素方差分析，并通过成对比较程序(Dunn方法) 比较与对照的差异。
实施例135和146的化合物在单一疗法治疗后在人肿瘤的不同异种移植 模型中显示出有效的抗肿瘤功效。具体地，化合物实施例135和/或实施例 146在减少宫颈癌、卵巢畸胎癌、AML和黑色素瘤中的肿瘤面积方面是有效 的。
表5：实施例135的化合物，实施例146的化合物和实施例265的化合物在小鼠的不 同人癌异种移植模型中的抗肿瘤活性
*P<0.05治疗vs对照，在研究结束时
T/C＝治疗组的平均最终肿瘤重量与对照组的平均最终肿瘤重量之比
缩写2QD表示每天两次，p.o.表示经口或者口服。
测定4
抑制PDE3A酶的方法
可商购的3H-cAMP闪烁亲近测定法(SPA，Perkin Elmer)系统用于酶抑 制研究。为了测定实施例化合物对PDE3A反应的体外作用，将2μl在DMSO 中的相应实施例化合物溶液(连续稀释)置于微量滴定板(Isoplate-96/200W； Perkin Elmer)的孔中。添加在缓冲液A(50mM Tris/HCl pH 7.5，8.3mM MgCl2，1.7mM EDTA，0.2％BSA)中的源自过表达人全长PDE3A(SB Drug Discovery，UK)的Sf9细胞的50μl稀释的PDE3A细胞提取物。选择PDE3A 细胞提取物的稀释度使得反应动力学是线性的并且消耗少于70％的底物(典 型稀释度1:5000)。通过添加缓冲液A中的50μl(0.025μCi)1:2000w/o BSA 稀释的底物[8-3H]3'，5'-环磷酸腺苷(1μCi/μl；Perkin Elmer)开始反应。在室 温下孵育60分钟后，通过加入25μl含有18mg/ml钇闪烁邻近珠(Perkin Elmer)的水悬浮液终止反应。将微量滴定板密封并在Microbeta闪烁计数器 (PerkinElmer Wallac)中测量。通过绘制百分比PDE3A活性对log化合物浓度， 从S形曲线确定IC50值。
测定5
PDE3B酶抑制
市售的3H-cAMP闪烁亲近测定(SPA，Perkin Elmer)系统用于酶抑制研 究。为了测定实施例化合物对PDE3B反应的体外作用，将2μl在DMSO中 的相应实施例化合物溶液(连续稀释)置于微量滴定板(Isoplate-96/200W； Perkin Elmer)的孔中。添加在缓冲液A(50mMTris/HCl pH 7.5，8.3mM MgCl2，1.7mM EDTA，0.2％BSA)中的源自过表达人全长PDE3B(SBDrug Discovery，UK)的Sf9细胞的50μl稀释的PDE3B细胞提取物。选择PDE3B 细胞提取物的稀释度使得反应动力学是线性的并且消耗少于70％的底物(典 型的稀释度1：6000)。通过添加缓冲液A中的50μl(0.025μCi)1:2000w/o BSA稀释的底物[8-3H]3',5'-环磷酸腺苷(1μCi/μl；Perkin Elmer)开始反应。 在室温下孵育60分钟后，通过加入25μl含有18mg/ml钇闪烁邻近珠(Perkin Elmer)的水悬浮液终止反应。将微量滴定板密封并在Microbeta闪烁计数器 (PerkinElmer Wallac)中测量。通过绘制百分比PDE3B活性对log化合物浓度， 从S形曲线确定IC50值。
本发明的一个方面是有效抑制肿瘤细胞增殖的式(I)化合物，在例如 HeLa细胞中IC50值<100nM，而酶促PDE3A或PDE3B抑制的IC50值通常 是肿瘤细胞增殖的IC50值的2.5倍以上。
本发明的另一方面是有效抑制肿瘤细胞增殖的式(I)化合物，在例如 HeLa细胞中IC50值<100nM，而酶促PDE3A或PDE3B抑制的IC50值通常 是肿瘤细胞增殖的IC50值的10倍以上。
本发明的一个方面是有效抑制肿瘤细胞增殖的式(I)化合物，在例如 HeLa细胞中IC50值<100nM，而酶促PDE3A或PDE3B抑制的IC50值通常 是肿瘤细胞增殖的IC50值的30倍以上。
表6：PDE3A和PDE3B的抑制
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测定6
用于人冷冻肝细胞的方法:
冷冻保存的人肝细胞的体外代谢稳定性研究(包括肝脏体内血液清除率 (CL)和最大口服生物利用度(Fmax)的计算)
将冷冻保存的肝细胞(例如购自Celsis InVitroTechnologies)简单解冻，用45mL预热的体外GRO HT培养基洗涤，并以50×g离心5分钟。将细胞沉 淀重悬于5ml Krebs-Henseleit Butter(KHB)中。通过台盼蓝排除法测定细胞活 力。
对于代谢稳定性测定，在玻璃小瓶中将肝细胞以1.0×106活细胞/ml的 密度分布在含有5％FCS的WME中。加入测试化合物至终浓度为1μM。 在温育期间，以580rpm连续摇动肝细胞悬浮液，并在2、8、16、30、45 和90分钟取出等分试样，立即加入等体积的冷甲醇。将样品在-20℃下冷冻 过夜，随后在3000rpm下离心15分钟，并用具有LCMS/MS检测的Agilent1290HPLC系统分析上清液。
从浓度-时间图确定测试化合物的半衰期。从半衰期计算出内在清除率。 与肝脏血流量、体内和体外肝细胞量的附加参数一起。计算肝脏体内血液清 除率(CL)和最大口服生物利用度(Fmax)。使用下式计算肝脏体内血液清除率 (CL血液)和最大口服生物利用度(Fmax)：CL'内在[ml/(min*kg)]＝kel [1/min]/((cellno/培养的体积[ml])*fu,inc)*(cellno/肝重量[g])*(具体肝重量[g肝/kg体重])；CL血液孔-搅拌[L/(h*kg)]＝(QH[L/(h*kg)]*fu,血液*CL' 内在[L/(h*kg)])/(QH[L/(h*kg)]+fu,血液*CL'内在[L/(h*kg)])；Fmax＝ 1-CL血液/QH且使用以下参数值:肝血流量–1.32L/h/kg人；具体肝重量– 21g/kg体重；体内肝细胞-1.1x 108细胞/g肝,体外肝细胞–1.0x 106/ml.； fu,inc和fu,血液取1。
表7：人冷冻肝细胞测试的结果
实施例 Fmax[％] Cl血液[L/h/kg]
1 82 0.24
3 70 0.39
4 100 <0.01
7 75 0.33
9 85 0.19
31 52 0.64
71 86 0.19
76 80 0.27
111 76 0.32
121 90 0.13
135 26 0.98
140 61 0.51
146 60 0.53
161 59 0.55
162 53 0.62
165 33 0.88
190 32 0.90
195 100 <0.01
198 67 0.44
199 29 0.94
203 54 0.61
224 74 0.35
256 95 0.07
260 35 0.86
265 61 0.51
267 80 0.27
268 78 0.30
269 69 0.41
270 100 <0.01
281 35 0.85
测定7
非啮齿动物(例如狗)的体内药代动力学
对于体内药代动力学实验，将测试化合物以0.1至1mg/kg的剂量静脉 内(i.v.)施用于非啮齿动物(例如雌性Beagle犬)，并且以0.3至3mg/kg的剂量胃内(i.g.)施用于非啮齿动物(例如雌性Beagle犬)，该测试化合物使用增溶剂 如PEG400配制成溶液，以良好耐受的量，且通常以短期输注(15分钟)给药。
血样例如从隐静脉给药后2分钟、8分钟、15分钟、30分钟、45分钟、 1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时采集。取决于预期的半 衰期，在稍后的时间点(例如48小时，72小时)采集另外的样品。
对于胃内给药后的药代动力学，将测试化合物胃内给予禁食的非啮齿动 物(例如狗)。例如在给药后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2 小时、4小时、6小时、8小时和24小时采集血样。取决于预期的半衰期，在稍后的时间点(例如48小时，72小时)采集另外的样品。将血液收集到锂- 肝素管(Monovetten，Sarstedt)中并以3000rpm离心15分钟。取上清液(血浆) 的小等分试样(例如100μL)并通过加入等分试样冰冷的乙腈(例如400μL) 沉淀并在-20℃下冷冻过夜。随后将样品解冻并在3000rpm、4℃下离心20 分钟。取上清液的等分试样，使用具有LCMS/MS检测的Agilent HPLC系统 进行分析测试。使用PK计算软件通过非隔室分析计算PK参数。
静脉内给药后衍生自浓度-时间曲线的PK参数：CL血浆：测试化合物 的总血浆清除率(L/kg/h)；CL血液：测试化合物的总血液清除率：CL血浆 *Cp/Cb(缩写：CLp；)，以L/kg/h，其中Cp/Cb为血浆和血液中的浓度比。
胃内给药后从浓度时间曲线计算的PK参数：Cmax：最大血浆浓度(以 mg/L)；Cmaxnorm：Cmax除以给药剂量(以kg/L)；Tmax：观察到Cmax的 时间点(h)。参数从静脉内和胃内浓度-时间曲线二者计算：AUCnorm：从 t＝0h至无穷大(外推)的浓度-时间曲线下面积除以给药剂量(以kg*h/L)； AUC(0-tlast)norm：从t＝0h至血浆浓度可测量的最后时间点的浓度-时间曲线 下面积除以给药剂量(以kg*h/L)；t1/2：终末半衰期(h)；F：口服生物利用度：胃内给药后的AUCnorm除以静脉内给药后的AUCnorm(％)。
表8：体内药代动力学测试的结果
实施例 狗的CL血液[L/h/kg]
3 2.39
31 0.49
135 0.49
146 2.84
测定8
啮齿动物(例如小鼠)的体内药代动力学
严格按照《欧洲和德国实验动物福利准则》进行动物的饲养和处理。动 物自由进食食物和水。为了定量分析血浆中循环的化合物，以可溶形式向 6-8周龄的雌性NMRInu/nu小鼠口服给予一定剂量(1-100mg/kg)(每时间点n ＝3只小鼠)。
将血液收集到锂-肝素管(Sarstedt)中，并以3000rpm离心 15分钟。从上清液(血浆)中取一小等分部分(例如100μL)，并通过加入等分 的冰冷乙腈(例如400μL)沉淀，并在-20℃冷冻过夜。随后将样品解冻，并 在3000rpm，4℃离心20分钟。使用具有LCMS/MS检测功能的Agilent HPLC系统将上清液的等分部分用于分析测试。通过使用PK计算软件的非 房室分析来计算PK参数。
测定9
使用免疫沉淀和免疫印迹验证PDE3A调节剂诱导的PDE3A蛋白相互 作用
HeLa细胞用表达V5标记的SLFN12或V5标记的GFP的ORF过表达 构建体转染。从TRC获得ORF表达构建体(克隆ID：TRCN0000468231, TRCN0000476272,ccsbBroad304_99997)。在转染后72小时，将细胞用10μM DNMDP或曲喹辛处理4小时，随后使用ModRipa裂解缓冲液裂解并且免疫沉淀PDE3A。对于每种条件，将2mg总蛋白裂解物与1μg抗PDE3A抗体 在4℃孵育过夜，然后分别加入7.5μl蛋白A-和蛋白G-Dynabeads(Life Technologies 10001D和10003D)，并再孵育1小时。洗涤珠子并用30μl LDS PAGE凝胶上样缓冲液洗脱结合的蛋白。输入(～60μg总蛋白裂解物)和IP产 物在4-12％Tris-甘氨酸PAGE凝胶上拆分并用抗V5抗体(Life Technologies R96205,1:5000)、Bethyl抗-PDE3A抗体(1:1000)和来自LiCORBiosciences 的二级抗体(目录号926-32210和926068021,各自为1:10,000)进行免疫印迹。使用LiCOR Odyssey红外成像仪清洗印迹并成像。
其它实施方案
从前面的描述中，显而易见的是，可以对本文描述的发明进行变化和修 改，以将其用于各种用法和条件。这些实施例也在以下权利要求的范围内。
本文的变量的任何定义中的元素列表的叙述包括将该变量定义为所列 元素的任何单个元素或组合(或子组合)。本文中的实施方案的叙述包括作为 任何单个实施方案的实施方案或与任何其他实施方案或其部分的组合。

Claims (34)

1.式(I)化合物
其中
R1选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3-卤代烷氧基；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有选自以下的取代基：羟基、C1-C4-烷氧基，和3-至7-元的杂环烷基；
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基；
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基；
C5-C7-环烯基，其任选取代有羟基；
3-至7-元杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O-、S(O)2，和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自
卤素原子；
氰基；
羟基；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
C1-C3-烷氧基；
C(O)NR5R6基团和
NR5R6基团；
包含选自-O-、-S-和-NR9-的杂原子的5-至7-元杂环烷基，其为部分不饱和的并且任选取代有选自以下的取代基：C1-C3-烷基和卤素原子；
苯基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团；
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡啶-4-基；
和NR7R8基团；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选自
卤素原子；
氰基；
羟基；
C(O)NR5R6基团；
NR5R6基团；
C1-C3-烷氧基；
C3-C7-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基以及所述取代基独立地选自C1-C3-烷基、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3-羟基烷基；
包含一个、两个或者三个独立地选自-O-和-NR9-的杂原子的3-至7-元的杂环烷基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基；和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独立地选自：C1-C3-烷基和羟基；
R9为氢原子；
或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
2.根据权利要求1的化合物，
其中
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3-卤代烷氧基；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有选自以下的取代基：羟基、C1-C4-烷氧基，和3-至7-元的杂环烷基；
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基；
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基；
C5-C7-环烯基；
3-至7-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O-和-NR9-,
以及所述杂环烷基任选进一步取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自
卤素原子；
氰基；
羟基；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
C1-C3-烷氧基和
C(O)NR5R6基团；
包含选自-O-和-NR9-的杂原子的5-至7-元杂环烷基，其为部分不饱和的并且任选取代有选自以下的取代基：C1-C3-烷基和卤素原子,
苯基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和NR5R6基团；
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡啶-4-基；
和NR7R8基团；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选自
卤素原子；
氰基；
羟基；
NR5R6基团；
C1-C3-烷氧基；
C3-C7-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基以及所述取代基独立地选自C1-C3-烷基、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3-羟基烷基；
3-至7-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下的杂原子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基；和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独立地选自：C1-C3-烷基和羟基；
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
3.根据权利要求1的化合物，
其中
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3-卤代烷氧基；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有选自以下的取代基：羟基、C1-C4-烷氧基和3-至7-元的杂环烷基；
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基；
C4-C6-环烷基，其任选取代有羟基；
C5-C7-环烯基；
3-至6-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O-和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选进一步取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自
卤素原子；
氰基；
羟基；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
包含选自-O-和-NR9-的杂原子的5-至6-元杂环烷基，其为部分不饱和的并且任选取代有选自以下的取代基：C1-C3-烷基和卤素原子；
苯基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和NR5R6基团；
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡啶-4-基；
和NR7R8基团；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选自
卤素原子；
羟基；
C1-C3-烷氧基；
C3-C6-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基以及所述取代基独立地选自C1-C3-烷基和C1-C3-羟基烷基；
4-至6-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下的杂原子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基；
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独立地选自：C1-C3-烷基和羟基，和
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
4.根据权利要求1的化合物，
其中
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基，和C1-C3-卤代烷基基团；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自羟基、C1-C4-烷氧基，和3-至7-元的杂环烷基；
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基；
C3-C7-环烷基，其任选取代有羟基基团；
C5-C6-环烯基，其任选取代有羟基；
3-至6-元的杂环烷基，其包含一个、两个或者三个独立地选自以下的杂原子：-O-和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选自
卤素原子；
氧代(＝O)基团；
氰基；
羟基；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
5-至7-元的杂环烷基，其为部分不饱和的以及任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自C1-C3-烷基和卤素原子；
芳基，其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及每一取代基独立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团；
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡啶-4-基；
和NR7R8基团；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，
其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选自
卤素原子,
氰基,
羟基，
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基和所述取代基独立地选自C1-C3-烷基、羟基，和C1-C3-羟基烷基；
3-至7-元的杂环烷基，其本身任选取代有C1-C3-烷基；
和杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独立地选自：C1-C3-烷基和羟基,
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
5.根据权利要求1的化合物，
其中
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基，和C1-C3-卤代烷基基团；
R2选自氢原子和卤素原子；
R3选自
3-至6-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O-和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选进一步取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自
卤素原子；
羟基；
和C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
芳基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自卤素原子、羟基，和C1-C3-卤代烷基；
单-或者二环杂芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡啶-4-基；
和NR7R8基团；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基；
R5/R6独立地选自氢原子和C1-C3-烷基；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选自
卤素原子；
羟基；
C1-C3-烷氧基；
C3-C5-环烷基，其任选进一步取代有一个或者两个取代基以及所述取代基独立地选自C1-C3-烷基和C1-C3-羟基烷基；
5-至6-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O-和-NR9-，并且其任选进一步取代有C1-C3-烷基，
杂芳基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，或者C1-C3-烷基；
4-至5-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独立地选自：C1-C3-烷基和羟基；和
R9为氢原子或者C1-C3-烷基或者键；
或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
6.根据权利要求1的化合物，
其中
R1选自CF3和氟原子；
R2为氢原子；
R3选自
芳基，其任选取代有选自以下的取代基：卤素原子和C1-C3-卤代烷基,单环杂芳基，其取代有选自以下的取代基：C1-C3-卤代烷基和NR5R6基团；
和NR7R8基团；
R4选自氢原子和甲基；
R5/R6独立地选自氢原子和甲基；
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C3-烷基，其任选取代有一个、两个或者四个取代基以及所述取代基独立地选自
卤素原子、羟基，和甲氧基,
或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
7.式(I)化合物
其选自:
5-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(4-氟哌啶-1-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(4'-氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(3',4'-二氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(4'-氟-2,2'-二甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-
酮,
5-[3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-甲基-4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-甲基-4-(吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-甲基-4-(嘧啶-5-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(3'-氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-6-甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-[3,5-二氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-{3,5-二氟-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-6-甲基-5-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,5-[3,5-二氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
2-(吗啉-4-基)-5-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)苯甲腈,
3-氯-2-(吗啉-4-基)-5-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)苯甲腈,
5-{4-[2,6-二甲基吗啉-4-基]-3-氟苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-(3-氟-4-吗啉代苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-甲基-4-(2-甲基嘧啶-5-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,4'-二氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氯-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氨基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3'-羟基-4'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{3-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氟-3'-羟基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[5'-氨基-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氨基-3'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3'-氨基-4'-氯-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3'-氨基-4'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3'-氨基-2'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氨基-2'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1H-吲唑-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1,2-噻唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
1-甲基-5-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈,
5-[2,4'-二(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-(甲基氨基)-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3'-氨基-4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3',4',5'-三氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[2',5'-二氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3'-氨基-4'-氟-2-(三氟甲氧基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3',4'-二氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1H-吲哚-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[2',3'-二氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(丁基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(丙基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氯-2-(三氟甲氧基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(戊基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氟-2-(三氟甲氧基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(4'-氨基-2-氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-2'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2'-氯-2,4'-二氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(环戊-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2'-乙基-2-氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,4'-二氟-3'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-3'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-4'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-氟苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(3'-氨基-2-氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-(二氟甲基)-2-氟联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(2-甲基嘧啶-5-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2',4',5'-四氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2',3',4'-四氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2',5'-三氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
2'-氟-4'-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)联苯-4-甲腈,
5-(2'-氨基-2-氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(3'-氨基-2-氟-4'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-3'-羟基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-4'-羟基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-2'-羟基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,3',4'-三氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2',3'-三氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,3',5'-三氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2',4'-三氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-2',4'-二甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,3'-二氟-4'-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2'-二氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,2',6'-三氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2-氟-2'-甲氧基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,3'-二氟联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(4-甲基吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-(3-氟-4-吗啉代苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-[4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-(-[(3-氯-4-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-)]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
6S)-5-(-[(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-)]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-(-[(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-)]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(4-氯-3-甲基苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-6-甲基-5-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[环戊基(甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[丁基(甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(环戊基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-[4'-羟基-2-(三氟甲基)-2',3',4',5'-四氢[1,1'-联苯]-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[3,3-二甲基丁-1-烯-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{3-(三氟甲基)-4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(丙-1-烯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-苯并噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
3-甲基-5-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲腈,
5-{4-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-[4-(二环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[2'-氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{3-(三氟甲基)-4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(5-氟吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[2'-(二氟甲基)-2-氟[1,1'-联苯]-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(2,4'-二氟-2'-甲基[1,1'-联苯]-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
2'-氟-2-甲基-4'-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)[1,1'-联苯]-4-甲腈,
5-[4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[2'-氟-4'-甲基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-[2',4',5'-三氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-[2',3',4'-三氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[2',5'-二氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
4'-[(6S)-6-甲基-2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基]-2'-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-2-甲腈,
(6S)-5-[4-(1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4'-羟基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[3'-羟基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[3'-氨基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[2',4'-二氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[3'-氟-4'-甲基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[2'-氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[2'-甲氧基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[3'-氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-[4-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-[4-(3-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-[4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4-(1H-吲哚-6-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4'-甲氧基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-[4'-甲基-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)-苯基}-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)-苯基}-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氟-2-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-氟-5-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{3-(二氟甲基)-4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-{4-[(吗啉-4-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(吗啉-4-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[2-(二氟甲基)-4'-氟[1,1'-联苯]-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氯-2-(二氟甲基)[1,1'-联苯]-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-(二氟甲基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(环戊-1-烯-1-基)-3-(二氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-(二氟甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-[4-{[3,3,3-三氟-2-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(顺式/反式)-3-羟基环丁基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(外消旋)-2,4-二甲基氮杂环丁烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(顺式或者反式)-2,4-二甲基氮杂环丁烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[3,3,3-三氟-2(S)-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(反式)-4-羟基环己基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(环丙基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
-{4-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-({[(外消旋)-氧杂环戊烷-2-基]甲基}氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[2(R)-2-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(3R)-3-羟基丁基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(1-羟基环丁基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(3-甲基丁基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2-甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[乙基(甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(叔丁基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-({[(2R)-氧杂环戊烷-2-基]甲基}氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(吡嗪-2-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(2S)-1-羟基丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(3-羟基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(外消旋混合物),
(外消旋)-1-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺,
5-{4-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(1R,2R,4R)-二环[2.2.1]庚-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-{4-[(2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
1-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲腈,
(外消旋)-5-{4-[(1-环丙基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-{4-[(2-乙氧基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
(外消旋)-5-{4-[(2-甲氧基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-[4-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(氧杂环戊烷-3-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(外消旋混合物),
5-[4-{[(2S)-4-羟基丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-[4-{[(6-氧代哌啶-3-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-[4-{[(2,2-二甲基环丙基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-({[1-(羟基甲基)环丁基]甲基}氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2S)-2-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
3-甲基-1-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-3-甲腈,
5-[4-(3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
4-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯胺基]丁腈,
6-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟-甲基)苯基]-2λ6-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-2,2-二酮,
N2-[4-(2-氧代-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]甘氨酰胺,
5-{4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-[4-({[(2S)-氧杂环戊烷-2-基]甲基}氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2-乙氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{3-(二氟甲基)-4-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[3-氟-4-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-{3-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(3,3-二甲基丁基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(丙-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(外消旋)-5-{4-[氧杂环己烷-3-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(反式)-5-{4-[4-羟基环己基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(反式异构体),
(顺式)-5-{4-[4-羟基环己基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮—盐酸盐,
5-{4-[1-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基]-3-(三氟甲基)-苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮—盐酸盐,
5-[4-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-6-甲基-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-(2-羟基丙-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，和
(6S)-5-[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)-苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，
或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
8.根据权利要求7的化合物，其选自：
5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-(4'-氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4'-氯-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)-苯基}-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-[4-{[3,3,3-三氟-2(S)-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
5-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪
-2-酮,
5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
(6S)-5-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮和
(6S)-6-甲基-5-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,6-
二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮,
或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
9.权利要求7的化合物，其选自：
5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，
5-(4'-氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，
5-[4'-氯-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮和
(6S)-5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
10.权利要求7的化合物，其选自：
(6S)-5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)-苯基}-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，
5-[4-{[3,3,3-三氟-2(S)-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，
5-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，
5-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，
5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，
(6S)-5-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮和
(6S)-6-甲基-5-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，
或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
11.根据权利要求7的化合物，其是：
(6S)-5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
12.根据权利要求7的化合物，其是：
5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，
或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
13.根据权利要求7的化合物，其是：
(6S)-5-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，
或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
14.根据权利要求7的化合物，其是：
(6S)-6-甲基-5-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，
或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
15.根据权利要求7的化合物，其是：
5-[4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，
或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
16.根据权利要求7的化合物，其是：
5-(4'-氟-2-甲基联苯-4-基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，
或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
17.根据权利要求7的化合物，其是：
5-[4'-氯-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，
或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
18.根据权利要求7的化合物，其是：
(6S)-5-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)-苯基}-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，
或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
19.根据权利要求7的化合物，其是：
5-[4-{[3,3,3-三氟-2(S)-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，
或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
20.根据权利要求7的化合物，其是：
5-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，
或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
21.根据权利要求7的化合物，其是：
5-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮，
或其立体异构体、互变异构体或者盐，或者它们的混合物。
22.制备根据权利要求1的化合物的方法，所述方法包括
或者
使通式(II)的中间体化合物在过渡金属催化的偶联条件下反应的步骤A，
所述通式(II):
其中
X为Cl、Br、I，或者选自以下的离去基团：(C1-C4-烷基磺酰基)氧基、(C1-C4-氟烷基磺酰基)氧基和(苯基磺酰基)氧基，存在于(苯基磺酰基)氧基中的苯基任选取代有一个、两个、三个、四个或者五个取代基，其中的每个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R1选自氢原子、氟原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3-卤代烷氧基；
R2选自氢原子、氟原子；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基；
其是通过在碱和钯催化剂和任选的另外的配体的存在下使所述式(II)的中间体化合物与有机硼化合物反应，
所述有机硼化合物选自：
式(IIIa)的硼酸
(Rx)B(OH)2
(IIIa),
式(IIIb)的硼酸酯
(Rx)B(ORY)2
(IIIb),
和式(IIIc)的四氟硼酸盐
(Rx)BF4
(IIIc),
其中
Rx为C1-C6-烷基，其任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自羟基、C1-C4-烷氧基，和3-至7-元的杂环烷基；
C2-C6-烯基，其任选取代有C1-C4-烷氧基；
C5-C7-环烯基，其任选取代有羟基；
3-至7-元的杂环烷基，其包含一个或者两个独立地选自以下的杂原子：-O-、S(O)2，和-NR9-，
以及所述杂环烷基任选取代有一个或者两个取代基以及每一取代基独立地选自
卤素原子；
氰基；
羟基；
C1-C3-烷基，其任选进一步取代有羟基；
C1-C3-烷氧基；
C(O)NR5R6基团和
NR5R6基团；
包含选自-O-、-S-和-NR9-的杂原子的5-至7-元杂环烷基，其为部分不饱和的并且任选取代有选自以下的取代基：C1-C3-烷基和卤素原子；
苯基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，和NR5R6基团；
单-或者二环杂芳基，其任选取代有一个、两个或者三个取代基以及每一取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、氰基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、羟基，和NR5R6基团，条件是所述单环杂芳基不为吡啶-4-基；
Ry为C1-C6-烷基，或者所述两个残基Ry一起为C2-C6-亚烷基，
所述钯催化剂选自：
二氯化二(三苯基膦)钯、四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)/三环己基膦、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(二苯基膦二茂铁基)二氯化钯(II)、1,3-二(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基(1,4-萘醌)钯二聚体、烯丙基(氯化)(1,3-二均三甲苯基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基)钯、乙酸钯(II)/二环己基(2',4',6'-三异丙基-联苯-2-基)膦、[1,1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)单二氯甲烷加合物、[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)、乙酸钯(II)和(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)，
或者
所述方法包括
步骤B，其是在室温至160℃的温度使通式(II)的中间体化合物与相应的胺反应，任选在碱的存在下，和任选在惰性溶剂的存在下，
所述通式(II)为：
其中
X为F或者Cl，条件是如果X为Cl，那么R1或者R2不能为F；
R1选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3-卤代烷氧基；
条件是如果X为Cl，那么R1不能为氟原子；
R2选自氢原子和卤素原子；
条件是如果X为Cl，那么R2不能为氟原子；
进一步的条件是R1和R2中的至少一个发挥吸电子效应；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基；
所述胺任选为游离碱或者盐，选自HNR7R8和特征在于一个N-H为环原子的环状胺，所述环状胺选自3-至9-元的杂环烷烃、部分不饱和的3-至9-元的杂环烷烃，和杂芳烃，其分别含有一个N-H作为环原子，
其中
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，
其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选自
卤素原子,
氰基,
羟基，
C(O)NR5R6基团,
NR5R6基团,
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基和所述取代基独立地选自C1-C3-烷基、氧代(＝O)基团、羟基和C1-C3-羟基烷基；包含一个、两个或者三个独立地选自-O-和-NR9-的杂原子的3-至7-元的杂环烷基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基,
杂芳基，其本身任选取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基或C1-C3-烷基，和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独立地选自：C1-C3-烷基和羟基,
含有一个N-H作为环原子的3-至9-元的杂环烷烃应被理解为对应于如前面对R3所限定的3-至9-元的杂环烷基的环状胺，条件是它含有一个N-H作为环原子,
部分不饱和的含有一个N-H作为环原子的3-至9-元的杂环烷烃应被理解为对应于如前面对R3所限定的部分不饱和的3-至9-元的杂环烷基的环状胺，条件是它含有一个N-H作为环原子，和
含有一个N-H作为环原子的杂芳烃应被理解为对应于如前面对R3所限定的杂芳基的环状胺，条件是它含有一个N-H作为环原子,
或者
所述方法包括
步骤C，其是在碱的存在下，和在惰性溶剂中的钯催化剂、配体的存在下，和在惰性溶剂的存在下，和在60℃至160℃的温度使通式(II)的中间体化合物与相应的胺反应，
所述通式(II)为：
其中
X为Cl、Br、I，或者选自以下的离去基团：(C1-C4-烷基磺酰基)氧基、(C1-C4-氟烷基磺酰基)氧基和(苯基磺酰基)氧基，存在于(苯基磺酰基)氧基中的苯基任选取代有一个、两个、三个、四个或者五个取代基，其中的每个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；R1选自氢原子、氟原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C1-C3-卤代烷氧基；
R2选自氢原子、氟原子；
R4选自氢原子，和C1-C3-烷基；
所述胺任选为游离碱或者盐，选自HNR7R8和特征在于一个N-H为环原子的环状胺，所述环状胺选自3-至9-元的杂环烷烃、部分不饱和的3-至9-元的杂环烷烃，和杂芳烃，其分别含有一个N-H作为环原子，
其中
R7/R8独立地选自
氢原子，条件是排除R7＝R8＝氢,
C1-C6-烷基，
其任选取代有一个、两个、三个或者四个取代基以及所述取代基独立地选自
卤素原子、氰基、羟基、C(O)NR5R6基团、NR5R6基团,
C1-C3-烷氧基，
C3-C7-环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基和所述取代基独立地选自C1-C3-烷基、氧代(＝O)基团、羟基，和C1-C3-羟基烷基；
包含一个、两个或者三个独立地选自-O-和-NR9-的杂原子的3-至7-元的杂环烷基，其任选进一步取代有C1-C3-烷基,
杂芳基，其本身任选取代有C1-C3-烷基；
C3-C6-环烷基，其任选取代有羟基，和
3-至6-元的杂环烷基，其任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基独立地选自：C1-C3-烷基和羟基,
含有一个N-H作为环原子的3-至9-元的杂环烷烃应被理解为对应于如前面对R3所限定的3-至9-元的杂环烷基的环状胺，条件是它含有一个N-H作为环原子,
部分不饱和的含有一个N-H作为环原子的3-至9-元的杂环烷烃应被理解为对应于如前面对R3所限定的部分不饱和的3-至9-元的杂环烷基的环状胺，条件是它含有一个N-H作为环原子，和
含有一个N-H作为环原子的杂芳烃，其应被理解为对应于如前面对R3所限定的杂芳基的环状胺，条件是它含有一个N-H作为环原子，
以使用所述步骤中的一个得到根据权利要求1-21中任一项的化合物。
23.根据权利要求22的制备化合物的方法,
所述方法包括
对于化合物(II)：R1为三氟甲基和R2为氢原子,
对于步骤A：
使用Suzuki偶联条件和所述钯催化剂为(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]二氯化钯(II)，和所述配体为2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯和/或
对于步骤B：
两个残基Ry一起为-C(CH3)2-C(CH3)2-以形成频哪醇酯，所述碱为碳酸钾或者乙酸钾，和/或
对于步骤C：
所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和所述配体为2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯或者2,2'-二(二苯基膦基)-1,1′-联萘。
24.根据权利要求22的制备化合物的方法，所述方法包括在步骤A中的过渡金属催化的偶联条件，所述偶联为Suzuki偶联、Negishi偶联、Kumada偶联、或Stille偶联。
25.根据权利要求22的制备化合物的方法，所述方法包括，在步骤B和C中相应的胺是盐酸盐。
26.根据权利要求22的制备化合物的方法，所述方法包括，在步骤B中X是F。
27.根据权利要求22的制备化合物的方法，所述方法包括，在步骤A中，Rx是任选被3-7元杂环烷基取代的甲基。
28.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其用于治疗或者预防过度增殖性疾病。
29.药物组合物，其包含根据权利要求1至21中任一项的化合物和一种或者多种药学上可接受的赋形剂。
30.药物组合产品，其包含:
·一种或者多种第一活性成分，具体为根据权利要求1至21中任一项的化合物，和
·一种或者多种其它活性成分。
31.根据权利要求1至21中任一项的化合物在制备用于治疗癌症疾病的药物中的用途。
32.根据权利要求31的用途，其中所述癌症疾病为脑癌、乳腺癌、宫颈癌、AML、肺癌、皮肤癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。
33.具有通式(II)的结构的化合物，其为用于制备根据权利要求1至6中任一项的通式(I)化合物的中间体化合物:
/>
其中R1为氟原子或三氟甲基，且R2是氢原子或甲基，R4具有如对根据权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所限定的含义，和X为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子。
34.通式(II)的化合物用于制备根据权利要求1至6中任一项的通式(I)化合物的用途,
其中R1、R2和R4具有如对根据权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所限定的含义，和X为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子，或者选自以下的离去基团：(C1-C4-烷基磺酰基)氧基、(C1-C4-氟烷基磺酰基)氧基和(苯基磺酰基)氧基，存在于(苯基磺酰基)氧基中的苯基任选取代有一个、两个、三个、四个或者五个取代基，其中的每个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基。
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