TW202320805A

TW202320805A - 用於pet造影之選擇性靶向纖維母細胞活化蛋白之放射性氟標誌試劑

Info

Publication number: TW202320805A
Application number: TW111131026A
Authority: TW
Inventors: 威廉Ｗ巴克歐文欽; 宏森賴; 吳問根
Original assignee: 美商杜夫特學院信託管理公司
Priority date: 2021-08-18
Filing date: 2022-08-17
Publication date: 2023-06-01
Also published as: WO2023023261A1

Abstract

本發明揭示可用於對過度表現FAP之細胞進行造影及用於治療癌症之化合物。亦揭示製備該等化合物之方法。

Description

用於PET造影之選擇性靶向纖維母細胞活化蛋白之放射性氟標誌試劑

纖維母細胞活化蛋白(FAP，亦稱為seprase)係II型整合膜絲胺酸肽酶。FAP屬二肽基肽酶IV家族。其係含有兩個具有較大C末端細胞外結構域之N醣基化亞單元之170 kDa同源二聚體，其中酶催化結構域位於該細胞外結構域中。呈醣基化形式之FAP具有後脯胺醯基二肽基肽酶及明膠酶活性。人類FAP之同系物發現於若干物種(包含小鼠及食蟹猴)中。

FAP選擇性表現於90%以上所檢驗上皮惡性腫瘤(原發性及轉移性) (包含肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巢癌及乳癌)之反應性基質纖維母細胞以及骨及軟組織肉瘤之惡性間質細胞中，而其通常不存在於正常成人組織中(Brennen等人，Mol. Cancer Ther. 11 (2): 257-266 (2012)；Garin-Chesa等人，Proc Natl Acad Sci USA 87, 7235-7239 (1990)；Rettig等人，Cancer Res. 53:3327-3335 (1993) ；Rettig等人，Proc Natl Acad Sci USA 85, 3110-3114 (1988))。FAP亦表現於某些惡性腫瘤細胞上。

由於其在許多常見癌症中之表現及其在正常組織中之受限表現，故FAP係用於各種癌症之造影、診斷及療法之有前景抗原靶。因此，持續需要靶向FAP之療法。

在一態樣中，本發明提供具有由式I代表之結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

(I) 其中， FAPx係FAPi或FAPb； FAPi係共價結合至FAP之化合物； FAPb係非共價結合至FAP之化合物； A係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；且 n1為1-6。

在一態樣中，本發明提供具有由式XI代表之結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

(XI) 其中， FAPx係FAPi或FAPb； FAPi係共價結合至FAP之化合物； FAPb係非共價結合至FAP之化合物；每一A ₁及A ₂獨立地係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； L ₂係鍵或共價連接體； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；每一z1獨立地係1-3；且 n1為1-6。

在一態樣中，本發明提供具有由式XXI代表之結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

(XXI) 其中， FAPx係FAPi或FAPb； FAPi係共價結合至FAP之化合物； FAPb係非共價結合至FAP之化合物；每一A ₁及A ₂獨立地係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； L ₂係鍵或共價連接體； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；每一z1獨立地係1-3；且 n1為1-6。

在其他態樣中，本發明提供包括式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物；使用式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之診斷或治療方法；包括式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之套組；及製備式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法。

更特定而言，提供包含以下各項之醫藥組合物：至少一種如本文所揭示之化合物，包含本文所揭示之任一式(包含式I、XI、XXI、II、XII、XXII、III、XIII、XXIII、IV-A、IV-B、IV-C、IV-D、IX-E、IX-F、XIV-A、XXIV-A、XIV-B、XXIV-B、XIV-C及/或XXIV-C)之化合物；及視情況醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑。在某些實施例中，醫藥組合物意欲用於診斷或治療特徵在於纖維母細胞活化蛋白(FAP)過度表現於動物(較佳地人類受試者)中之疾病。

在又一態樣中，提供包括以下各項或由其組成之套組：至少一種如本文所揭示之化合物，包含本文所揭示之任一式(包含式I、XI、XXI、II、XII、XXII、III、XIII、XXIII、IV-A、IV-B、IV-C、IV-D、IX-E、IX-F、XIV-A、XXIV-A、XIV-B、XXIV-B、XIV-C及/或XXIV-C)之化合物；及關於診斷或治療疾病之說明書。

在又一態樣中，提供診斷、造影或減少動物(較佳地人類患者)中過度表現FAP之組織之方法，其包括向動物投與至少一種如本文所揭示之化合物，包含本文所揭示之任一式(包含式I、XI、XXI、II、XII、XXII、III、XIII、XXIII、IV-A、IV-B、IV-C、IV-D、IX-E、IX-F、XIV-A、XXIV-A、XIV-B、XXIV-B、XIV-C及/或XXIV-C)之化合物。

亦提供治療患有腫瘤或癌症之受試者之方法，其可包括向有需要之受試者投與有效量之至少一種如本文所揭示之化合物，包含本文所揭示之任一式(包含式I、XI、XXI、II、XII、XXII、III、XIII、XXIII、IV-A、IV-B、IV-C、IV-D、IX-E、IX-F、XIV-A、XXIV-A、XIV-B、XXIV-B、XIV-C及/或XXIV-C)之化合物。用於治療之受試者可包含經診斷患有癌症(例如腫瘤，例如實體腫瘤)之人類患者，包含經診斷及選擇以用於治療前列腺癌之受試者。

相關申請案之交叉參考本申請案主張2021年8月18日提出申請之美國臨時申請案第63/234,435號之優先權權益，該申請案之全部內容以引用方式併入本文中。

腫瘤基質構成腫瘤團塊之大部分。在基質中係稱為癌症相關纖維母細胞(CAF)之細胞之亞群體，該等細胞存在於90%以上之上皮癌(包含胰臟癌、結腸癌及乳癌)中。癌症相關纖維母細胞之特徵在於高FAP表現，FAP在成人正常組織中未檢測到，但與癌症患者中之較差預後有關。因此，CAF及FAP代表了用於遞送診斷及治療化合物之有吸引力靶。本文揭示用於經由諸如 ¹⁸F正電子發射斷層攝影術等方法對FAP進行造影之試劑及其使用方法。

化合物在一態樣中，本發明提供具有由式I代表之結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

(XI) 其中， FAPx係FAPi或FAPb； FAPi係共價結合至FAP之化合物； FAPb係非共價結合至FAP之化合物；每一A ₁及A ₂獨立地係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； L ₂係鍵或共價連接體(例如經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基)； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；每一z1獨立地係1-3；且 n1為1-6。

(XXI) 其中， FAPx係FAPi或FAPb； FAPi係共價結合至FAP之化合物； FAPb係非共價結合至FAP之化合物；每一A、A ₁及A ₂獨立地係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； L ₂係鍵或共價連接體(例如經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基)； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；每一z1獨立地係1-3；且 n1為1-6。

在某些實施例中，n ₁為1。

在某些實施例中，FAPx係FAPi。在某些實施例中，FAPi共價結合至FAP之活性位點中胺基酸之側鏈。在某些實施例中，FAPi與FAP之間之共價鍵係可逆的。在某些實施例中，FAPi與FAP之間之共價鍵係不可逆的。在某些實施例中，FAPi包括針對FAP之K _i比脯胺醯基內肽酶(EC 3.4.21.26; PREP)針對FAP之K _i小至少10倍之部分體。在某些實施例中，FAPi包括針對FAP之K _i比脯胺醯基內肽酶(EC 3.4.21.26; PREP)針對FAP之K _i小至少100倍之部分體。在某些實施例中，FAPi包括針對FAP之K _i比脯胺醯基內肽酶(EC 3.4.21.26; PREP)針對FAP之K _i小至少1,000倍之部分體。在某些實施例中，FAPi包括針對FAP之K _i比脯胺醯基內肽酶(EC 3.4.21.26; PREP)針對FAP之K _i小至少5,000倍之部分體。在某些實施例中，FAPi包括針對FAP之K _i比脯胺醯基內肽酶(EC 3.4.21.26; PREP)針對FAP之K _i小至少10,000倍之部分體。在某些實施例中，FAPi包括針對FAP之K _i小於10 ^-6M之部分體。在某些實施例中，FAPi包括針對FAP之K _i小於10 ^-7M之部分體。在某些實施例中，FAPi包括針對FAP之K _i小於10 ^-8M之部分體。在某些實施例中，FAPi包括針對FAP之K _i小於10 ^-9M之部分體。在某些實施例中，FAPi包括針對FAP之K _i小於10 ^-10M之部分體。

在某些實施例中，FAPx係FAPb。在某些實施例中，FAP _b與FAP形成複合物。在某些實施例中，FAP _b包括針對FAP之K _d小於10 ^-6M之部分體。在某些實施例中，FAP _b包括針對FAP之K _d小於10 ^-7M之部分體。在某些實施例中，FAP _b包括針對FAP之K _d小於10 ^-8M之部分體。在某些實施例中，FAP _b包括針對FAP之K _d小於10 ^-9M之部分體。在某些實施例中，FAP _b包括針對FAP之K _d小於10 ^-10M之部分體。

在某些實施例中，化合物具有由式II代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：

II 其中， A係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨； L係鍵或共價連接體(例如經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基)； R ₁係H或烷基； R ₂係共價結合至FAP之活性位點中胺基酸之側鏈之部分體； R ₃係H或烷基； R ₄係烷基、羥基、胺基或鹵基； R ₅係O或S； m為1-3；且 n ₂為0-7。

在某些實施例中，化合物具有由式(XII)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：

(XII) 其中，每一A ₁及A ₂獨立地係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；每一L ₁及L ₂獨立地係鍵、經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基； R ₁係H或烷基； R ₂係共價結合至FAP之活性位點中胺基酸之側鏈之部分體； R ₃係H或烷基； R ₄係烷基、羥基、胺基或鹵基； R ₅係O或S； m為1-3； z1為1-3；且 n ₂為0-7。

在某些實施例中，化合物具有由式(XXII)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：

(XXII) 其中，每一A ₁及A ₂獨立地係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；每一L ₁及L ₂獨立地係鍵、經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基； R ₁係H或烷基； R ₂係共價結合至FAP之活性位點中胺基酸之側鏈之部分體； R ₃係H或烷基； R ₄係烷基、羥基、胺基或鹵基； R ₅係O或S； m為1-3； z1為1-3；且 n ₂為0-7。

在某些實施例中，化合物具有由式III代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：

III 其中， A係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨； L係鍵或共價連接體(例如經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基)； R ₁係H或烷基； R ₂係共價結合至FAP之活性位點中胺基酸之側鏈之部分體； R ₃係H或烷基； R ₄係烷基、羥基、胺基或鹵基； R ₅係O或S；且 n為0-7。

在某些實施例中，化合物具有由式(XIII)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：

(XIII) 其中，每一A ₁及A ₂獨立地係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；每一L ₁及L ₂獨立地係鍵、經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基； R ₁係H或烷基； R ₂係共價結合至FAP之活性位點中胺基酸之側鏈之部分體； R ₃係H或烷基； R ₄係烷基、羥基、胺基或鹵基； R ₅係O或S； z1為1-3；且 n為0-7。

在某些實施例中，化合物具有由式(XXIII)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：

(XXIII) 其中，每一A ₁及A ₂獨立地係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；每一L ₁及L ₂獨立地係鍵、經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基； R ₁係H或烷基； R ₂係共價結合至FAP之活性位點中胺基酸之側鏈之部分體； R ₃係H或烷基； R ₄係烷基、羥基、胺基或鹵基； R ₅係O或S； z1為1-3；且 n為0-7。

在某些實施例中，R ₁係H。在某些實施例中，R ₁係H或視情況經-OH取代之(C ₁-C ₆)烷基(例如甲基或乙基)。在某些實施例中，R ¹係-CH ₃或-CH ₂-OH。

在某些實施例中，R ₂係B(Y ¹)(Y ²)、CN或甲醯基；其中Y ¹及Y ²各自係羥基；或Y ¹及Y ²與其所連接之硼原子一起組合形成可水解成

酸之部分體。在某些實施例中，Y ¹及Y ²與其所連接之硼原子一起組合形成5至8員環。在某些實施例中，R ₂係B(OH) ₂。

在某些實施例中，R ₃係(C ₁-C ₆)烷基。在某些實施例中，R ₃係H。

在某些實施例中，R ₄係(C ₁-C ₆)烷基。在某些實施例中，R ₄係鹵基(例如氟)。

在某些實施例中，R ₅係O。

在某些實施例中，n或n ₂為2。在某些實施例中，n或n ₂為1。在某些實施例中，n或n ₂為0。

在某些實施例中，L係鍵。在某些實施例中，L係經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基。在某些實施例中，L係經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基。

在某些實施例中，L ¹係鍵。在某些實施例中，L ¹係經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基。在某些實施例中，L ¹係經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基。

在某些實施例中，L ²係經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基。在某些實施例中，L ²係經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基。在某些實施例中，L ²係經側氧基取代或未經取代之2至12員伸雜烷基。在某些實施例中，L ²係-(CH ₂) _q1-C(O)-(NH) _q2-(CH ₂) _q3-且每一q1、q2及q3獨立地係0至5。在某些實施例中，L ²係-(CH ₂) _q1-C(O)(NH) _q2-(CH ₂) _q3-C(O)(NH) _q4-(CH ₂) _q5-且每一q1、q2、q3、q4及q5獨立地係0至5。

在某些實施例中，q1為1。在某些實施例中，q1為2。在某些實施例中，q1為3。在某些實施例中，q1為4。在某些實施例中，q1為5。

在某些實施例中，q2為0。在某些實施例中，q2為1。在某些實施例中，q2為2。

在某些實施例中，q3為0。在某些實施例中，q3為1。在某些實施例中，q3為2。

在某些實施例中，q4為0。在某些實施例中，q4為1。在某些實施例中，q4為2。

在某些實施例中，q5為0。在某些實施例中，q5為1。在某些實施例中，q5為2。

在某些實施例中，L ²係-(CH ₂) _q1-C(O)-(NH)-(CH ₂) _q3-。在某些實施例中，L ²係-(CH ₂) _q1-C(O)-(NH)-NH-。在某些實施例中，L ²係-(CH ₂) _q1-C(O)(NH)-(CH ₂) _q3-C(O)(NH)-(CH ₂) _q5-。在某些實施例中，L ²係-(CH ₂) _q1-C(O)(NH)-(CH ₂) _q3-C(O)-(NH)-NH-。

在某些實施例中，z1為1。在某些實施例中，z1為2。

在某些實施例中，化合物具有由式IV-A代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：

IV-A 其中 A係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；且 L係鍵或共價連接體。

在某些實施例中，化合物具有由式IV-B代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：

IV-B 其中 A係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；且 L係鍵或共價連接體(例如經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基)。

在某些實施例中，化合物具有由式(IV-C)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：

(IV-C) 其中： A係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；且 L係鍵、經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基。

在某些實施例中，化合物具有由式(IV-D)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：

(IV-D) 其中： A係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；且 L係鍵、經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基。

IV-E A係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；且 L係鍵或共價連接體。

IV-F 其中 A係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；且 L係鍵或共價連接體。

在某些實施例中，化合物具有由式(XVI-A)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：

(XIV-A) 其中：每一A ₁及A ₂獨立地係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；且每一L ₁及L ₂獨立地係鍵、經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基。

在某些實施例中，z1為1。在某些實施例中，z1為2。

在某些實施例中，化合物具有由式(XXIV-A)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：

(XXIV-A) 其中：每一A ₁及A ₂獨立地係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；且每一L ₁及L ₂獨立地係鍵、經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基。

在某些實施例中，z1為1。在某些實施例中，z1為2。

在某些實施例中，本發明提供具有由式(XIV-A)代表之結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

(XIV-A)，其中： A ₁係選自由以下組成之群：

及

；其中

獨立地代表與FAPx及與L ₂之連結；且 A ₂係選自由以下組成之群：

及

；其中

代表與L ₂之連結；且每一Z獨立地係放射性鹵素同位素或三烷基銨。

在某些實施例中，z1為1。在某些實施例中，z1為2。

在某些實施例中，本發明提供具有由式(XXIV-A)代表之結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

(XXIV-A) 其中 A ₁係選自由以下組成之群：

及

；其中

獨立地代表與FAPx及與L ₂之連結； A ₂係選自由以下組成之群：

及

；其中

在某些實施例中，化合物具有由式(XIV-B)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：

(XIV-B)；其中A ₁、A ₂、Z、L ₁、L ₂及z1係如上文所闡述。

在某些實施例中，化合物具有由式(XXIV-B)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：

(XXIV-B)；其中A ₁、A ₂、Z、L ₁、L ₂及z1係如上文所闡述。

在某些實施例中，化合物具有由式(XVI-C)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：

(XIV-C)，其中A ₁、A ₂、Z、L ₁、L ₂及z1係如上文所闡述。

在某些實施例中，化合物具有由式(XXIV-C)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：

(XXIV-C)，其中A ₁、A ₂、Z、L ₁、L ₂及z1係如上文所闡述。

在某些實施例中，化合物具有由式V代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：

V 其中， A係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨； L係鍵或共價連接體(例如經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基)； R ₁係H或烷基； R ₂係共價結合至FAP之活性位點中胺基酸之側鏈之部分體； R ₃係H或烷基； R ₄係烷基、羥基、胺基或鹵基； R ₅係O或S； m為1-3； n ₁為2-6；且 n ₂為0-7。

在某些實施例中，化合物具有由式VI代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：

VI 其中， A係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨； L係鍵或共價連接體(例如經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基)； R ₁係H或烷基； R ₂係共價結合至FAP之活性位點中胺基酸之側鏈之部分體； R ₃係H或烷基； R ₄係烷基、羥基、胺基或鹵基； R ₅係O或S； R ₆係改變化合物之藥物動力學或生物分佈之部分體； m為1-3； n ₁為2-6；且 n ₂為0-7。

在某些實施例中，化合物具有由式VII代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：

VII 其中， A係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨； L係鍵或共價連接體(例如經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基)； R ₁係H或烷基； R ₂係共價結合至FAP之活性位點中胺基酸之側鏈之部分體； R ₃係H或烷基； R ₄係烷基、羥基、胺基或鹵基； R ₅係O或S； R ₆係改變化合物之藥物動力學或生物分佈之部分體； m為1-3； n ₁為2-6；且 n ₂為0-7。

在某些實施例中，R ₅係O。

在某些實施例中，R ₆係改良化合物之血清半衰期或化合物之腫瘤分佈之部分體。在某些實施例中，R ₆係非蛋白質性半衰期延長部分體(例如水溶性聚合物，例如聚乙二醇(PEG)或離散PEG、羥乙基澱粉(HES))、脂質、具支鏈或無支鏈醯基、具支鏈或無支鏈C8-C30醯基、具支鏈或無支鏈烷基及具支鏈或無支鏈C8-C30烷基)。在某些實施例中，R ₆係蛋白質性半衰期延長部分體(例如血清白蛋白、轉鐵蛋白、阿德奈汀(adnectin) (例如白蛋白結合性或藥物動力學擴展性(PKE)阿德奈汀)、Fc結構域未結構化多肽(例如XTEN多肽、PAS多肽、由胺基酸Pro、Ala及/或Ser構成之構形無序性多肽序列或任一前述結構之片段)。

在某些實施例中，n ₂為2。在某些實施例中，n為0。

在某些實施例中，Z係 ¹⁸F或 ¹⁹F。在某些實施例中，Z係 ¹³¹I、 ¹²³I、 ¹²⁴I或 ¹²⁵I。在某些實施例中，Z係 ⁷⁶Br或 ⁷⁵Br。在某些實施例中，Z係三烷基銨。在某些實施例中，Z係N(R ₇) ₃；且每一R ₇係(C ₁-C ₆)烷基(例如甲基或乙基)。

在某些實施例中，L係鍵。

在某些實施例中，A係單環環烷基、單環芳基、單環雜芳基或單環雜環基。在某些實施例中，A係雙環環烷基、單環芳基、雙環雜芳基或雙環雜環基。在某些實施例中，雙環係稠合、橋接或螺環的。在某些實施例中，A係多環環烷基、多環芳基、多環雜芳基或多環雜環基。在某些實施例中，A係雜芳基。在某些實施例中，包括4-12個環原子。在某些實施例中，包括5-12個環原子。在某些實施例中，包括6-12個環原子。在某些實施例中，A係芳基。在某些實施例中，A進一步包括1-4個選自由以下組成之群之雜環原子：N、O及S。在某些實施例中，A係選自由以下組成之群：并環戊二烯、茚、萘、薁、庚搭烯(hetalene)、伸聯苯、二環戊二烯并苯(indacene)、苊烯、茀、非那烯(phenalene)、菲、蒽、螢蒽(fluoranthene)、醋菲烯(acephenanthrylene)、醋蒽烯(aceanthrylene)、聯伸三苯、芘、䓛、稠四苯(naphthacene)、七曜烯(pleiadene)、苉及苝。在某些實施例中，A係選自由以下組成之群：氮呯、苯并呋喃、苯并吡喃、芐乙二胺(benzothine)、𠳭烯、㖕啉、二氮呯、二氮呯吡咯并吡啶、二氧雜環己烯、呋喃、呋呫、咪唑、咪唑并噻唑、吲唑、吲哚、異苯并呋喃、異吲哚、異吡唑、異喹啉、異硫茚(isothianaphthelene)、異噻唑、萘啶、噁二唑、噁三唑、噁唑、氧呯、酞嗪、喋啶、嘌呤、吡喃、吡嗪環、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、硫雜萘(thianapthalene)、噻唑、噻吩并吡咯、硫呯、噻吩環及三唑。在某些實施例中，A係選自由以下組成之群：吡啶、喹諾酮(quinolone)及異吲哚。在某些實施例中，A係選自由以下組成之群：苯基及萘。

在某些實施例中，A選自由以下組成之群：

及

或其醫藥上可接受之鹽； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；且

代表與FAPx之連結。在某些實施例中，A選自由以下組成之群：

、

及

代表與FAPx之連結。

在某些實施例中，A選自由以下組成之群：

、

及

； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；且

代表與FAPx之連結。

在某些實施例中，A選自由以下組成之群：

、

及

代表與FAPx之連結。

在某些實施例中，式(I-A)化合物係選自由以下組成之群：

及

；或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，與天然豐度相比，至少一個實例之F富集 ¹⁸F。

在某些實施例中，A選自由以下組成之群：

及

或其醫藥上可接受之鹽； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；p為1至3，且

代表與FAPx之連結。

在某些實施例中，式(I-A)化合物係選自由以下組成之群：

及

。

在某些實施例中，A選自由以下組成之群：

及

代表與FAPx之連結。

在某些實施例中，式(I-A)化合物係選自由以下組成之群：

及

。

在某些實施例中，式(IV-C)及(IV-D)之化合物包含：

或

。

在某些實施例中，式(XI)化合物係選自由以下組成之群：

, 3860-BD-B

, 7290B

, 7290D

,7290

, 7290E

, 7290C

, 7297

, 7296

, 7289

, 7294

, 3860-BD-C

, 3860-BD-A，及

, 7295。

在某些實施例中，式(XXI)化合物係選自由以下組成之群：

6555F

,6555F2

及

。

在另一態樣中，本發明提供包括本文所揭示之化合物及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。

在另一態樣中，本發明提供檢測受試者中之細胞之方法，其包括以下步驟：向受試者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽；及獲得受試者之影像。

在某些實施例中，細胞過度表現FAP。在某些實施例中，細胞係癌細胞(例如前列腺癌、胰臟癌、結腸癌或乳癌細胞)。

在某些實施例中，使用正電子發射斷層攝影掃描儀獲得影像。

在另一態樣中，本發明提供治療受試者之癌症之方法，其包括向受試者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，癌症係前列腺癌、胰臟癌、結腸癌或乳癌。

在另一態樣中，本發明提供製備Z係放射性鹵素同位素且A係芳基或雜芳基之本文所揭示之化合物之方法，其包括使Z係三烷基銨且A係芳基或雜芳基之本文所揭示之化合物與放射性鹵素同位素接觸，由此製備Z係放射性鹵素同位素且A係芳基或雜芳基之化合物。

在某些實施例中，放射性鹵素同位素Z係 ¹⁸F或 ¹⁹F。在某些實施例中，放射性鹵素同位素係 ¹³¹I、 ¹²³I、 ¹²⁴I或 ¹²⁵I。在某些實施例中，放射性鹵素同位素係 ⁷⁶Br或 ⁷⁵Br。

在某些實施例中，在約30℃至約70℃下實施該方法。在某些實施例中，在約50℃下實施該方法。

在某些實施例中，實施該方法約20秒至約10分鐘。在某些實施例中，實施該方法約150秒。在某些實施例中，實施該方法約200秒。在某些實施例中，實施該方法約6分鐘。

在某些實施例中，在微波中實施該方法。

在某些實施例中，微波輻射之功率為約40瓦特至約60瓦特。在某些實施例中，微波輻射之功率為約50瓦特。

在另一態樣中，本發明提供套組，其包括Z係三烷基銨之本文所揭示之化合物及關於製備Z係放射性鹵素同位素之本文所揭示之化合物的說明書。

在另一態樣中，本發明提供套組，其包括Z係放射性鹵素同位素之本文所揭示之化合物及關於實施本文所揭示與癌症之診斷及/或治療相關之方法的說明書。

醫藥組合物本發明之組合物及方法可用於治療有需要之個體。在某些實施例中，個體係哺乳動物，例如人類或非人類哺乳動物。在投與動物(例如人類)時，組合物或化合物較佳係以包括(例如)本發明化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物形式投與。醫藥上可接受之載劑在業內熟知，且包含(例如)水溶液，例如水或生理緩衝鹽水；或其他溶劑或媒劑，例如二醇、甘油、諸如橄欖油之油或可注射有機酯。在較佳實施例中，當該等醫藥組合物用於人類投與、特別地用於侵入性投與途徑(亦即，規避傳輸或擴散經過上皮障壁之途徑，例如注射或移植)時，水溶液係無熱原的或實質上無熱原的。可選擇賦形劑以(例如)實現試劑之延遲釋放或選擇性靶向一或多種細胞、組織或器官。醫藥組合物可呈劑量單位形式，例如錠劑、膠囊(包含分散型膠囊及明膠膠囊)、顆粒、用於重構之親液物、粉末、溶液、糖漿、栓劑、注射劑或諸如此類。組合物亦可存在於經皮遞送系統中，例如皮膚貼劑。組合物亦可存在於適於局部投與之溶液中，例如洗劑、乳霜或軟膏。

醫藥上可接受之載劑可含有生理上可接受之試劑，其用於(例如)穩定諸如本發明化合物之化合物、增加其溶解度或增加其吸收。該等生理上可接受之試劑包含(例如)碳水化合物(例如葡萄糖、蔗糖或聚葡萄糖)、抗氧化劑(例如抗壞血酸或麩胱甘肽)、螯合劑、低分子量蛋白質或其他穩定劑或賦形劑。醫藥上可接受之載劑(包含生理上可接受之試劑)之選擇端視(例如)組合物之投與途徑而定。製劑或醫藥組合物可為自乳化藥物遞送系統或自微乳化藥物遞送系統。醫藥組合物(製劑)亦可為可在其中納入(例如)本發明化合物之脂質體或其他聚合物基質。舉例而言，包括磷脂或其他脂質之脂質體係無毒的生理上可接受且可代謝之載劑，其製作及投與相對簡單。

本文所用之片語「醫藥上可接受」係指在合理藥學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比率相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

本文所用之片語「醫藥上可接受之載劑」意指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。每一載劑必須係「可接受之」，此意指可與調配物之其他成分相容且不損害患者。可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包含：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中所採用之其他無毒相容物質。

醫藥組合物(製劑)可藉由諸多投與途徑中之任一者投與受試者，包含(例如)經口(例如存於水性或非水性溶液或懸浮液中之灌劑、錠劑、膠囊(包含分散型膠囊及凝膠膠囊)、濃注劑、粉末、顆粒、施加至舌之糊劑)；經由口腔黏膜吸收(例如經舌下)；皮下；經真皮(例如作為施加至皮膚之貼劑)；及經局部(例如作為施加至皮膚之乳霜、軟膏或噴霧劑)。亦可調配化合物以用於吸入。在某些實施例中，可將化合物簡單地溶解或懸浮於無菌水中。適當投與途徑及適用於其之組合物之細節可參見(例如)美國專利第6,110,973號、第5,763,493號、第5,731,000號、第5,541,231號、第5,427,798號、第5,358,970號及第4,172,896號以及其中所引用之專利。

調配物可便捷地以單位劑型呈現，且可藉由製藥業內熟知之任何方法來製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量將端視所治療之主體、具體投與方式而變。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量通常將為產生治療效應之化合物的量。通常，以100%計，此量將在約1%至約99%、較佳約5%至約70%、最佳約10%至約30%之活性成分範圍內。

製備該等調配物或組合物之方法包含使諸如本發明化合物之活性化合物與載劑及視情況一或多種輔助成分結合之步驟。一般而言，該等調配物係藉由以下方式來製備：使本發明化合物與液體載劑或微細固體載劑或二者均勻且充分地結合，且然後(若需要)使產物成型。

適於經口投與之本發明調配物可呈以下形式：膠囊(包含分散型膠囊及明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、錠劑、菱形錠劑(使用矯味基質，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、親液物、粉末、顆粒；或作為水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或作為水包油型或油包水型液體乳液；或作為酏劑或糖漿；或作為軟錠劑(使用惰性基質，例如明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯膠)及/或作為漱口劑及諸如此類，每一者皆含有預定量之本發明化合物作為活性成分。亦可以濃注劑、舐劑或糊劑之形式投與組合物或化合物。

為製備用於經口投與之固體劑型(膠囊(包含分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑、丸劑、糖衣錠、粉末、顆粒及諸如此類)中，將活性成分與一或多種醫藥上可接受之載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或下列各項中之任一者混合：(1)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)緩溶劑，例如石蠟；(6)吸收加速劑，例如四級銨化合物；(7)潤濕劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；(8)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；(10)複合劑，例如經改質及未改質環糊精；及(11)著色劑。在膠囊(包含分散型膠囊及凝膠膠囊)、錠劑及丸劑之情形下，醫藥組合物亦可包括緩衝劑。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可使用類似類型之固體組合物作為填充劑。

可藉由壓製或模製來製得錠劑，其視情況含有一或多種輔助成分。壓製錠劑可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備。模製錠劑可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物來製得。

醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(例如糖衣錠、膠囊(包含分散型膠囊及凝膠膠囊)、丸劑及顆粒)可視情況經刻痕或使用諸如腸溶包衣及醫藥調配業內熟知之其他包衣等包衣及外殼來製備。亦可使用(例如)提供期望釋放概況之不同比例之羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體對其進行調配以便在其中提供活性成分之緩慢或受控釋放。該等固體劑型可藉由(例如)藉助細菌截留過濾器過濾或藉由納入滅菌劑來進行滅菌，該等滅菌劑呈可在即將使用前溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。該等組合物亦可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅(或優先)在胃腸道之某一部分中釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包含聚合物質及蠟。若適當，活性成分亦可呈含有一或多種上述賦形劑之微囊封形式。

可用於經口投與之液體劑型包含醫藥上可接受之乳液、用於重構之親液物、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分外，液體劑型可含有業內常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑；環糊精及其衍生物；增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇；油(具體而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)；甘油；四氫呋喃醇；聚乙二醇及去水山梨醇之肪酸酸酯及其混合物。

除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包含佐劑，例如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。

除活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及去水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合物。

用於局部或經皮投與之劑型包含粉末、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏、洗液、凝膠、溶液、貼劑及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑並與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。

除活性化合物外，軟膏劑、糊劑、乳膏及凝膠可含有賦形劑，例如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。

除活性化合物外，粉末及噴霧劑可含有賦形劑，例如乳糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或該等物質之混合物。噴霧劑可另外含有慣用推進劑，例如氯氟烴類及未經取代之揮發性烴類，例如丁烷及丙烷。

經皮貼劑具有提供本發明化合物至身體之受控遞送之額外優點。該等劑型可藉由將活性化合物溶解或分散於適當介質中來製得。亦可使用吸收促進劑來增加化合物穿過皮膚之通量。此通量之速率可藉由提供速率控制膜或將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來加以控制。

本文所用之片語「非經腸投與(parenteral administration及administered parenterally)」意指除經腸及局部投與外通常藉由注射之投與模式，且包含(但不限於)靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、真皮內、腹膜腔內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內及胸骨內注射及輸注。適於非經腸投與之醫藥組合物包括一或多種活性化合物與以下物質之組合：一或多種醫藥上可接受之無菌等滲水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液；或無菌粉末，其可在即將使用前重構為無菌可注射溶液或分散液，該等物質可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑、使調配物與既定接受者之血液等滲之溶質或懸浮劑或增稠劑。

可用於本發明醫藥組合物中之適宜水性及非水性載劑之實例包含水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇及諸如此類)及其適宜混合物、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)。舉例而言，藉由使用諸如卵磷脂等包衣材料、維持所需粒度(在分散劑之情形下)及使用表面活性劑可維持適當流動性。

該等組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。微生物作用之預防可藉由納入各種抗細菌及抗真菌劑來確保，例如對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚山梨酸及諸如此類。亦可期望將等滲劑(例如糖、氯化鈉及諸如此類)納入該等組合物中。此外，可藉由納入延遲吸收之試劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)達成可注射醫藥形式之長效吸收。

在一些情形下，為延長藥物之效應，期望減緩來自皮下或肌內注射之藥物之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶型材料之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則取決於其溶解速率，而溶解速率進而可取決於晶體大小及結晶形式。或者，藉由將非經腸投與之藥物形式溶解或懸浮於油媒劑中來實現該藥物之延遲吸收。

可注射儲積形式係藉由在生物可降解聚合物(例如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成標的化合物之微囊封基質來製得。　端視藥物對聚合物之比率及所用具體聚合物之性質，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲積可注射調配物亦可藉由將藥物包裹於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。

對於本發明方法中之用途，活性化合物可以原樣或以醫藥組合物形式給予，該醫藥組合物含有例如0.1%至99.5% (更佳地0.5%至90%)之活性成分與醫藥上可接受之載劑之組合。

引入方法亦可藉由可再填充或生物可降解裝置提供。近年來已研發並在活體內測試多種緩慢釋放聚合裝置用於控制遞送藥物，包含蛋白質性生物醫藥劑。可使用包含生物可降解及不可降解聚合物二者之多種生物相容聚合物(包含水凝膠)以形成用於在特定靶位點持續釋放化合物之移植物。

可改變醫藥組合物中活性成分之實際劑量值以獲得對於特定患者、組合物及投與模式有效達成期望治療反應而對患者無毒性之活性成分量。

所選劑量值將端視多種因素而定，該等因素包含所用特定化合物或化合物之組合或其酯、鹽或醯胺之活性、投與途徑、投與時間、所用特定化合物之排泄速率、治療之持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況及先前病歷及已為醫學業內所熟知之類似因素。

熟習此項技術之醫師或獸醫可容易地確定並在處方中開出所需醫藥組合物之治療有效量。舉例而言，醫師或獸醫師可以低於達成期望治療效應所需之值開始醫藥組合物或化合物之劑量，並逐漸增加劑量直至達成期望之效應為止。「治療有效量」意指足以引發期望治療效應之化合物濃度。通常應理解，化合物之有效量將根據受試者之體重、性別、年齡及病歷而變化。影響有效量之其他因素可包含(但不限於)患者病狀之嚴重程度、所治療之病症、化合物之穩定性及(若期望)與本發明化合物一起投與之另一類治療劑。較大之總劑量可藉由多次投與試劑來遞送。熟習此項技術者已知測定效能及劑量之方法(Isselbacher等人，(1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine，第13版，1814-1882，其以引用方式併入)。

一般而言，本發明之組合物及方法中所用活性化合物之適宜日劑量將為有效地產生治療效應之最低劑量之化合物量。此一有效劑量通常將端視上述因素而定。

若期望，活性化合物之有效日劑量可作為1個、2個、3個、4個、5個、6個或更多個子劑量來投與，該等子劑量係以適當間隔在全天內、視情況以單位劑型分開投與。在本發明之某些實施例中，活性化合物可每天投與兩次或三次。在較佳實施例中，活性化合物將每天投與一次。

接受此治療之患者係任何有需要之動物，包含靈長類動物，具體而言人類；及其他哺乳動物，一般而言例如馬、牛、豬、綿羊、貓及狗；家禽；及寵物。

在某些實施例中，本發明化合物可單獨使用或與另一類治療劑聯合投與。

本發明包含本發明化合物之醫藥上可接受之鹽在本發明之組合物及方法中之用途。在某些實施例中，所涵蓋之本發明之鹽包含(但不限於)烷基銨、二烷基銨、三烷基銨或四烷基銨鹽。在某些實施例中，所涵蓋之本發明之鹽包含(但不限於) L-精胺酸、苯乙苄胺、苄星青黴素(benzathine)、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、地阿諾(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基胺基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、鋰鹽、L-離胺酸、鎂鹽、4-(2-羥基乙基)嗎啉、六氫吡嗪、1-(2-羥基乙基)吡咯啶鉀、鈉鹽、三乙醇胺、胺丁三醇及鋅鹽。在某些實施例中，所涵蓋之本發明之鹽包含(但不限於) Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金屬之鹽。在某些實施例中，所涵蓋之本發明之鹽包含(但不限於) 1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-側氧基戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基柳酸、乙酸、己二酸、l-抗壞血酸、l-天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、癸酸(capric acid、decanoic acid)、己酸(caproic acid、hexanoic acid)、辛酸(caprylic acid、octanoic acid)、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、d-葡萄糖甲酸、d-葡萄糖酸、d-葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、馬來酸、l-蘋果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、丙酸、l-焦麩胺酸、柳酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、l-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸及十一烯酸之鹽。

醫藥上可接受之酸加成鹽亦可以與(例如)水、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺及諸如此類之多種溶劑合物形式存在。亦可製備該等溶劑合物之混合物。此溶劑合物之來源可來自結晶之溶劑、製備或結晶之溶劑中固有的或對此溶劑而言係偶然存在的。

潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。

醫藥上可接受之抗氧化劑之實例包含：(1)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、氫氯酸半胱胺酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及諸如此類；(2)油溶性抗氧化劑，例如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及諸如此類；及(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及諸如此類。

定義除非另外定義於本文中，否則本申請案中所用之科學及技術術語應具有熟習此項技術者通常所理解之含義。通常，結合本文所闡述化學、細胞及組織培養、分子生物學、細胞及癌症生物學、神經生物學、神經化學、病毒學、免疫學、微生物學、藥理學、遺傳學以及蛋白質及核酸化學所使用之命名及其中之技術係業內熟知且常用者。

除非另外指示，否則通常根據業內熟知且如本說明書通篇引用及論述之各個一般及較具體參考文獻中所闡述之習用方法來實施本發明之方法及技術。例如參見「Principles of Neural Science」, McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000)；Motulsky, 「Intuitive Biostatistics」, Oxford University Press, Inc. (1995)；Lodish等人，「Molecular Cell Biology，第4版」，W. H. Freeman & Co., New York (2000)；Griffiths等人，「Introduction to Genetic Analysis，第7版」，W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999)；及Gilbert等人，「Developmental Biology，第6版」，Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000)。

除非另外定義於本文中，否則根據業內之習用用法來使用本文所用之化學術語，如由「The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms」, Parker S.編輯，McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)所例示。

本申請案中所提及之所有上述及任何其他出版物、專利及公開專利申請案皆以引用方式明確併入本文中。倘若出現衝突，則以本說明書(包含其具體定義)為準。

術語「試劑」在本文中用於表示化學化合物(例如有機或無機化合物、化學化合物之混合物)、生物大分子(例如核酸、抗體(包含其部分以及人類化、嵌合及人類抗體與單株抗體)、蛋白質或其部分(例如肽)、脂質、碳水化合物)或自生物物質(例如細菌、植物、真菌或動物(尤其哺乳動物)細胞或組織)製得之提取物。試劑包含(例如)結構已知之試劑及結構未知者。該等試劑抑制AR或促進AR降解之能力可使其適於作為本發明之方法及組合物中之「治療劑」。

「患者」、「受試者」或「個體」可互換使用且係指人類或非人類動物。該等術語包含哺乳動物，例如人類、靈長類動物、家畜動物(包含牛類、豬類等)、伴侶動物(例如犬類、貓類等)及齧齒類動物(例如小鼠及大鼠)。

「治療」病狀或患者係指採取措施以獲得有益或期望結果(包含臨床結果)。有益或期望臨床結果可包含(但不限於)緩解或改善一或多種症狀或病狀，減弱疾病程度，穩定(亦即不惡化)疾病狀態，防止疾病擴散，延遲或減緩疾病進展，改善或緩解疾病狀態，及緩解(部分地或完全)，不論可檢測抑或不可檢測。「治療」亦可意指與未接受治療之預期存活相比延長存活。

術語「預防」為業內所公認且在用於病狀(例如局部復發(例如疼痛)、疾病(例如癌症)、複合症候群(例如心臟衰竭)或任何其他醫學病狀)時為業內所充分理解，且包含投與組合物以相對於未接受組合物之受試者減小受試者中醫學病狀症狀之頻率或延遲其發作。因此，癌症預防包含(例如)相對於未治療對照群體減小接受防治性治療之患者群體中可檢測癌性生長之數量及/或相對於未治療對照群體延遲經治療群體中可檢測癌性生長之出現，例如以統計學及/或臨床上顯著之量。

可使用熟習此項技術者已知之各種方法中之一者向受試者「投與(administering或administration of)」物質、化合物或試劑。舉例而言，可經靜脈內、經動脈、經真皮內、經肌內、經腹膜腔內、經皮下、經眼、經舌下、經口(藉由攝入)、經鼻內(藉由吸入)、經脊柱內、經大腦內及經真皮(藉由例如經由皮膚導管吸收)來投與化合物或試劑。亦可藉由可再填充或生物可降解聚合裝置或其他裝置(例如貼劑及幫浦)或提供延長、緩慢或受控釋放化合物或試劑之調配物適當地引入化合物或試劑。亦可實施投與(例如)一次、複數次及/或歷經一或多個長時間期。

向受試者投與物質、化合物或試劑之適當方法亦取決於(例如)受試者之年齡及/或身體狀況及化合物或試劑之化學及生物性質(例如溶解性、消解性、生物可用性、穩定性及毒性)。在一些實施例中，藉由攝入將化合物或試劑經口投與(例如)受試者。在一些實施例中，經口投與之化合物或試劑係延長釋放或緩慢釋放之調配物，或使用用於該緩慢或延長釋放之裝置來投與。

如本文中所使用，片語「聯合投與」係指兩種或更多種不同治療劑之任何投與形式，其中在先前投與之治療劑在體內仍有效時投與第二試劑(例如兩種試劑同時在患者中有效，此可包含兩種試劑之協同效應)。舉例而言，不同的治療化合物可在相同調配物中或在分開調配物中同時或依序投與。因此，接受此治療之個體可自不同治療劑之組合效應受益。

藥物或試劑之「治療有效量」或「治療有效劑量」係藥物或試劑在投與受試者時將具有預期治療效應時之量。完整治療效應不一定在投與一個劑量時發生，且可能僅在投與一系列劑量之後才發生。因此，治療有效量可以一或多次投與來投與。受試者所需之精確有效量取決於(例如)受試者之體型、健康狀況及年齡以及所治療病狀(例如癌症或MDS)之性質及程度。熟習此項技術者可易於藉由常規實驗來確定既定情況之有效量。

如本文中所使用，術語「可選」或「視情況」意指，隨後闡述事件或情況可能發生或可能不發生，且該闡述包含事件或情況發生之情況以及其不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代之烷基」係指，烷基可經取代以及烷基未經取代。

應理解，熟習此項技術者可選擇本發明化合物上之取代基及取代模式以產生化學穩定之化合物，該等化合物可易於藉由業內已知技術以及彼等陳述於下文之方法自易於獲得之起始材料來合成。若取代基本身經一個以上基團取代，則應理解，該多個基團可位於相同碳上或位於不同碳上，只要產生穩定結構。

如本文中所使用，術語「視情況經取代」係指使用指定取代基之基團代替既定結構中之一至六個氫基團，該取代基包含(但不限於)：羥基、羥基烷基、烷氧基、鹵素、烷基、硝基、矽基、醯基、醯基氧基、芳基、環烷基、雜環基、胺基、胺基烷基、氰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OCO-CH ₂-O-烷基、-OP(O)(O-烷基) ₂或-CH ₂-OP(O)(O-烷基) ₂。較佳地，「視情況經取代」係指使用上文所提及取代基代替既定結構中之一至四個氫基團。更佳地，一至三個氫基團由如上文所提及之取代基代替。應理解，取代基可進一步經取代。

如本文中所使用，術語「烷基」係指飽和脂肪族基團，包含(但不限於) C ₁-C ₁₀直鏈烷基或C ₁-C ₁₀具支鏈烷基。較佳地，「烷基」係指C ₁-C ₆直鏈烷基或C ₁-C ₆具支鏈烷基。最佳地，「烷基」係指C ₁-C ₄直鏈烷基或C ₁-C ₄具支鏈烷基。「烷基」之實例包含(但不限於)甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基及諸如此類。「烷基」可視情況經取代。

術語「醯基」為業內所公認且係指由通式烴基C(O)-、較佳烷基C(O)-代表之基團。

術語「醯基胺基」為業內所公認且係指經醯基取代之胺基，且可(例如)由式烴基C(O)NH-代表。

術語「醯基氧基」為業內所公認且係指由通式烴基C(O)O-、較佳烷基C(O)O-代表之基團。

術語「烷氧基」係指連接有氧之烷基。代表性烷氧基包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及諸如此類。

術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代之烷基且可由通式烷基-O-烷基代表。

術語「烷基」係指飽和脂肪族基團，包含直鏈烷基、具支鏈烷基、環烷基(脂環族)基團、經烷基取代之環烷基及經環烷基取代之烷基。在較佳實施例中，直鏈或具支鏈烷基在其主鏈中具有30個或更少碳原子(例如C _1-30直鏈基團、C _3-30具支鏈基團)及更佳地20個或更少碳原子。

此外，說明書、實例及申請專利範圍通篇使用之術語「烷基」意欲包含未經取代及經取代之烷基，後者係指在烴主鏈之一或多個碳上具有代替氫之取代基之烷基部分，包含鹵代烷基，例如三氟甲基及2,2,2-三氟乙基等。

術語「C _x-y」或「C _x-C _y」在連同化學部分(例如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)使用時意欲包含在鏈中含有x至y個碳之基團。C ₀烷基在基團位於末端位置之情形下指示氫，若在內部則指示鍵。C _1-6烷基(例如)在鏈中含有一至六個碳原子。

本文所用之術語「烷基胺基」係指經至少一個烷基取代之胺基。

本文所用之術語「烷硫基」係指經烷基取代之硫醇基且可由通式烷基S-代表。

本文所用之術語「醯胺」係指基團

，其中R ⁹及R ¹⁰各自獨立地代表氫或烴基，或R ⁹及R ¹⁰與其所連接之N原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環。

術語「胺」及「胺基」為業內所公認且係指未經取代及經取代之胺及其鹽二者，例如可由下式代表之部分體：

或

，其中R ⁹、R ¹⁰及R ¹⁰’各自獨立地代表氫或烴基，或R ⁹及R ¹⁰與其所連接之N原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環。

本文所用之術語「胺基烷基」係指經胺基取代之烷基。

本文所用之術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基。

本文所用之術語「芳基」包含環中每一原子皆為碳之經取代或未經取代之單環芳香族基團。較佳地，環為5至7員環、更佳地6員環。術語「芳基」亦包含具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共用，其中該等環中之至少一者為芳香族環，舉例而言，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包含苯、萘、菲、酚、苯胺及諸如此類。

術語「胺基甲酸酯」為業內所公認且係指以下基團：

或

，其中R ⁹及R ¹⁰獨立地代表氫或烴基。

本文所用之術語「碳環基烷基」係指經碳環基團取代之烷基。

術語「碳環」包含5-7員單環及8-12員雙環。雙環碳環之每一環可選自飽和、不飽和及芳香族環。碳環包含兩個環之間共用一個、兩個或三個或更多個原子之雙環分子。術語「稠合碳環」係指環中之每一者與另一環共用兩個毗鄰原子之雙環碳環。稠合碳環之每一環可選自飽和、不飽和及芳香族環。在實例性實施例中，芳香族環(例如苯基)可稠合至飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷或環己烯。在化合價容許的情況下，飽和、不飽和及芳香族雙環之任何組合皆包含在碳環狀之定義中。實例性「碳環」包含環戊烷、環己烷、雙環[2.2.1]庚烷、1,5-環辛二烯、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛-3-烯、萘及金剛烷。實例性稠合碳環包含十氫萘、萘、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氫-1H-茚及雙環[4.1.0]庚-3-烯。「碳環」可在能夠具有氫原子之任何一或多個位置上經取代。

術語「碳酸酯」為業內所公認且係指基團-OCO ₂-。

本文所用之術語「羧基」係指由式-CO ₂H代表之基團。

術語「環烷基」包含經取代或未經取代之非芳香族單環結構、較佳地4至8員環、更佳地4至6員環。術語「環烷基」亦包含具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共用，其中至少一個環係環烷基且取代基(例如R ¹⁰⁰)連接至環烷基環，舉例而言，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包含(例如)吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶、苯并二噁烷、四氫喹啉及諸如此類。

本文所用之術語「酯」係指基團-C(O)OR ⁹，其中R ⁹代表烴基。

本文所用之術語「醚」係指藉助氧連接至烴基之另一烴基。因此，烴基之醚取代基可為烴基-O-。醚可為對稱或非對稱的。醚之實例包含(但不限於)雜環-O-雜環及芳基-O-雜環。醚包含「烷氧基烷基」，其可由通式烷基-O-烷基代表。

本文所用之術語「鹵基」及「鹵素」意指鹵素且包含氯、氟、溴及碘。

本文所用之術語「雜芳烷基(hetaralkyl及heteroaralkyl)」係指經雜芳基取代之烷基。

術語「雜芳基(heteroaryl及hetaryl)」包含經取代或未經取代之芳香族單環結構，較佳地5至7員環，更佳地5至6員環，其環結構包含至少一個雜原子、較佳地一至四個雜原子、更佳地一或兩個雜原子。術語「雜芳基(heteroaryl及hetaryl)」亦包含具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共用，其中該等環中之至少一者為芳香族環，舉例而言，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包含(例如)吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪及嘧啶及諸如此類。

本文所用之術語「雜原子」意指除碳或氫外之任何元素之原子。較佳雜原子係氮、氧及硫。

本文所用之術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基。

術語「雜環基」、「雜環」及「雜環狀」係指經取代或未經取代之非芳香族環結構、較佳地3至10員環、更佳地3至7員環，其環結構包含至少一個雜原子、較佳地一至四個雜原子、更佳地一或兩個雜原子。術語「雜環基」及「雜環狀」亦包含具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共用，其中該等環中之至少一者為雜環狀，舉例而言，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜環基包含(例如)六氫吡啶、六氫吡嗪、吡咯啶、嗎啉、內酯、內醯胺及諸如此類。

本文所用之術語「烴基」係指經由碳原子鍵結且不具有=O或=S取代基之基團，且其通常具有至少一個碳-氫鍵及(主要地)碳骨架，但可視情況包含雜原子。因此，出於本申請案之目的，如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基及甚至三氟甲基等基團可視為烴基，但諸如乙醯基(其在連接碳上具有=O取代基)及乙氧基(其經由氧而非碳連接)等取代基並非烴基。烴基包含(但不限於)芳基、雜芳基、碳環、雜環、烷基、烯基、炔基及其組合。

本文所用之術語「羥基烷基」係指經羥基取代之烷基。

術語「低碳(lower)」在連同化學部分(例如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)使用時意欲包含在取代基中存在十個或更少個、較佳地六個或更少個原子之基團。舉例而言，「低碳烷基」係指含有十個或更少、較佳地六個或更少碳原子之烷基。在某些實施例中，本文所定義之醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分別係低碳醯基、低碳醯氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基或低碳烷氧基，不論其單獨出現抑或與其他取代基組合出現(例如在羥基烷基及芳烷基之描述中) (在該情形下，例如在計數烷基取代基中之碳原子時，不計數芳基內之原子)。

術語「多環基」、「多環」及「多環狀」係指兩個或更多個環(例如環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基)，其中兩個或更多個原子為兩個鄰接環所共用，例如環為「稠合環」。多環之每一環可經取代或未經取代。在某些實施例中，多環之每一環在環中含有3至10個、較佳地5至7個原子。

術語「硫酸酯」為業內所公認且係指基團-OSO ₃H或其醫藥上可接受之鹽。

術語「磺醯胺」為業內所公認且係指由以下通式代表之基團：

或

，其中R ⁹及R ¹⁰獨立地代表氫或烴基。

術語「亞碸」為業內所公認且係指基團-S(O)-。

術語「磺酸酯」為業內所公認且係指基團SO ₃H或其醫藥上可接受之鹽。

術語「碸」為業內所公認且係指基團-S(O) ₂-。

術語「經取代」係指具有代替骨架中一或多個碳上之氫之取代基的部分。應理解，「取代」或「經……取代」包含隱含前提，亦即此取代與經取代原子及取代基之容許化合價一致，且該取代會產生穩定化合物，舉例而言，其不會自發發生轉變(例如藉由重排、環化、消除等)。如本文中所使用，術語「經取代」預計包含有機化合物之所有容許取代基。廣義上，該等容許取代基包含有機化合物之非環狀及環狀、具支鏈及無支鏈、碳環狀及雜環狀、芳香族及非芳香族取代基。對於適當有機化合物而言，該等容許取代基可為一或多個且可相同或不同。出於本發明目的，雜原子(例如氮)可具有滿足雜原子化合價要求之氫取代基及/或本文所闡述任一容許之有機化合物取代基。取代基可包含本文所闡述之任何取代基，例如鹵素、羥基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳香族或雜芳香族部分。熟習此項技術者將理解，若適當，烴鏈上之經取代部分可自身經取代。

本文所用之術語「硫代烷基」係指經硫醇基取代之烷基。

本文所用之術語「硫基酯」係指基團-C(O)SR ⁹或-SC(O)R ⁹

其中R ⁹代表烴基。

本文所用之術語「硫醚」等效於醚，其中氧經硫代替。

術語「脲」為業內所公認且可由以下通式代表：

，其中R ⁹及R ¹⁰獨立地代表氫或烴基。

本文所用之術語「調節」包含抑制或阻抑功能或活性(例如細胞增殖)以及增強功能或活性。

片語「醫藥上可接受」為業內所公認。在某些實施例中，該術語包含在合理藥學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比率相稱之組合物、賦形劑、佐劑、聚合物及其他物質及/或劑型。

「醫藥上可接受之鹽」或「鹽」在本文中用於係指適於治療患者或與該治療相容之酸加成鹽或鹼加成鹽。

本文所用之術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」意指由式I代表之任何鹼化合物之任何無毒有機或無機鹽。形成適宜鹽之闡釋性無機酸包含鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸以及金屬鹽(例如正磷酸單氫鈉及硫酸氫鉀)。形成適宜鹽之闡釋性有機酸包含單-、二-及三羧酸(例如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸及水楊酸)以及磺酸(例如對甲苯磺酸及甲磺酸)。可形成單酸或二酸鹽，且該等鹽可以水合、溶劑化或實質上無水形式存在。一般而言，與游離鹼形式相比，式I化合物之酸加成鹽更可溶於水及各種親水性有機溶劑中，且通常顯示更高熔點。適當鹽之選擇為熟習此項技術者所已知。可使用其他非醫藥上可接受之鹽(例如草酸鹽)來(例如)分離式I化合物以供實驗室應用或隨後轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。

本文所用之術語「醫藥上可接受之鹼性加成鹽」意指由式I代表之任何酸化合物或其任一中間體之任何無毒有機或無機鹼加成鹽。形成適宜鹽之闡釋性無機鹼包含鋰、鈉、鉀、鈣、鎂或鋇之氫氧化物。形成適宜鹽之闡釋性有機鹼包含脂肪族、脂環族或芳香族有機胺，例如甲胺、三甲胺及甲基吡啶或氨。適當鹽之選擇為熟習此項技術者所已知。

可用於本發明之方法及組合物之許多化合物在其結構中具有至少一個立體中心。此立體中心可以R或S構形存在，該R及S記法係根據闡述Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30中之規則來使用。本發明考慮化合物、其鹽、前藥或混合物之所有立體異構體形式，例如對映異構體及非對映異構體形式(包含所有可能之立體異構體混合物)。例如參見WO 01/062726。

另外，含有烯基之某些化合物可以Z (同側)或E (異側)異構體形式存在。在每一情況下，本發明包含混合物及單獨個別異構體。

一些化合物亦可以互變異構體形式存在。儘管未明確指示於本文所闡述之式中，但該等形式意欲包含於本發明範圍內。

「前藥」或「醫藥上可接受之前藥」係指在投與之後於宿主中發生代謝(例如水解或氧化)以形成本發明化合物(例如式I化合物)之化合物。前藥之典型實例包含在活性化合物之官能部分上具有生物不穩定或可裂解(保護)基團之化合物。前藥包含可發生氧化、還原、胺化、去胺化、羥基化、去羥基化、水解、去水解、烷基化、去烷基化、醯化、去醯化、磷酸化或去磷酸化以產生活性化合物之化合物。使用酯或胺基磷酸酯作為生物不穩定或可裂解(保護)基團之前藥之實例揭示於美國專利6,875,751、7,585,851及7,964,580中，該等專利之揭示內容以引用方式併入本文中。對本發明前藥實施代謝以產生式I化合物。本發明在其範圍內包含本文所闡述化合物之前藥。用於選擇及製備適宜前藥之習用程序闡述於(例如) 「Design of Prodrugs」，H. Bundgaard編輯，Elsevier, 1985中。

本文所用之片語「醫藥上可接受之載劑」意指可用於調配用於醫學或治療應用之醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。

本文所用之術語「溶解度對數」、「LogS」或「logS」在業內用於量化化合物之水性溶解度。化合物之水性溶解度顯著影響其吸收及分佈特性。低溶解度通常伴隨較差吸收。LogS值係以mol/公升形式量測之溶解度之單位剝離對數(以10為底數)。

套組及方法

如上文所論述，提供包括以下各項、基本上由其組成或由其組成之套組：至少一種化合物，包含本文所揭示之任一式(包含式I、XI、XXI、II、XII、XXII、III、XIII、XXIII、IV-A、IV-B、IV-C、IV-D、XIV-A、XXIV-A及/或XIV-A)之化合物；及關於診斷或治療疾病之說明書。

另外，本發明之再一態樣提供診斷、造影或減少動物(較佳地人類患者)中過度表現FAP之組織之方法，其包括向動物投與本文所揭示之任一式(包含式I、XI、XXI、II、XII、XXII、III、XIII、XXIII、IV-A、IV-B、IV-C、IV-D、XIV-A、XXIV-A及/或XIV-A)之化合物。在一些實施例中，過度表現FAP之組織係腫瘤、尤其實體腫瘤。在一些實施例中，腫瘤係選自由以下組成之群之腫瘤：結腸直腸腫瘤、胰臟腫瘤、肺腫瘤、卵巢腫瘤、肝腫瘤、乳房腫瘤、腎腫瘤、前列腺腫瘤、神經內分泌腫瘤、胃腸道腫瘤、黑色素瘤、子宮頸腫瘤、膀胱腫瘤、神經膠母細胞瘤及頭頸腫瘤。在一些實施例中，腫瘤係結腸直腸腫瘤。在一些實施例中，腫瘤係卵巢腫瘤。在一些實施例中，腫瘤係肺腫瘤。在一些實施例中，腫瘤係胰臟腫瘤。在一些實施例中，腫瘤係黑色素瘤。在一些實施例中，腫瘤係膀胱腫瘤。在一些實施例中，腫瘤係前列腺腫瘤。

為進一步闡釋，可使用本文所揭示之任一式(包含式I、XI、XXI、II、XII、XXII、III、XIII、XXIII、IV-A、IV-B、IV-C、IV-D、XIV-A、XXIV-A及/或XIV-A)之化合物來治療患有諸如以下等癌症之患者：骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、腎癌、白血病、腎移行細胞癌、膀胱癌、維爾姆斯氏癌(Wilm's cancer)、卵巢癌、胰臟癌、乳癌(包含三陰性乳癌)、前列腺癌、骨癌、肺癌(例如小細胞或非小細胞肺癌)、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉瘤、頭頸癌、鱗狀細胞癌、多發性骨髓瘤、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌、黑色素瘤、腎橫紋肌樣腫瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、軟骨肉瘤、腦癌、神經膠母細胞瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤、前庭神經鞘瘤、原始神經外胚層腫瘤、髓母細胞瘤、星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、室管膜瘤、脈絡叢乳頭瘤、真性多血症、血小板增多、特發性骨髓纖維化、軟組織肉瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌、類癌或肝癌、乳癌或胃癌。

在另一態樣中，癌症係轉移性癌症，例如上述種類之轉移性癌症。在一些實施例中，除投與本文所闡述之FAP靶向劑外，該方法或治療進一步包括投與至少一種其他免疫反應刺激劑。在一些實施例中，其他免疫反應刺激劑包含(但不限於)群落刺激因子(例如顆粒球-巨噬球群落刺激因子(GM-CSF)、巨噬球群落刺激因子(M-CSF)、顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、幹細胞因子(SCF))、介白素(例如IL-1、IL2、IL-3、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18)、檢查點抑制劑、阻斷免疫抑制功能之抗體(例如抗CTLA-4抗體、抗CD28抗體、抗CD3抗體)、類鐸受體(例如TLR4、TLR7、TLR9)或B7家族成員(例如CD80、CD86)。可在投與FAP靶向劑之前、同時及/或之後投與其他免疫反應刺激劑。

亦提供包括本文所揭示之任一式(包含式I、XI、XXI、II、XII、XXII、III、XIII、XXIII、IV-A、IV-B、IV-C、IV-D、XIV-A、XXIV-A及/或XIV-A)之化合物及免疫反應刺激劑之醫藥組合物。在一些實施例中，免疫反應刺激劑包括1、2、3種或更多種免疫反應刺激劑。

在一些實施例中，除投與本文所揭示之任一式(包含式I、XI、XXI、II、XII、XXII、III、XIII、XXIII、IV-A、IV-B、IV-C、IV-D、XIV-A、XXIV-A及/或XIV-A)之化合物外，該方法或治療進一步包括投與至少一種其他治療劑。可在投與本文所揭示之任一式(包含式I、XI、XXI、II、XII、XXII、III、XIII、XXIII、IV-A、IV-B、IV-C、IV-D、XIV-A、XXIV-A及/或XIV-A)之化合物之前、同時及/或之後投與其他治療劑。亦提供包括本文所揭示之任一式(包含式I、XI、XXI、II、XII、XXII、III、XIII、XXIII、IV-A、IV-B、IV-C、IV-D、XIV-A、XXIV-A及/或XIV-A)之化合物及其他治療劑之醫藥組合物。在一些實施例中，至少一種其他治療劑包括1、2、3種或更多種其他治療劑。使用兩種或更多種治療劑之組合療法通常使用藉由不同作用機制發揮作用之試劑，但此並非必需的。使用具有不同作用機制之試劑之組合療法可產生加和或協同效應。組合療法可容許每一試劑之劑量低於單一療法中所使用者，由此減少毒性副效應及/或增加本文所揭示之任一式(包含式I、XI、XXI、II、XII、XXII、III、XIII、XXIII、IV-A、IV-B、IV-C、IV-D、XIV-A、XXIV-A及/或XIV-A)之化合物之治療指數。

實例現概述本發明，藉由參照下列實例將更易於理解，包含該等實例僅用於闡釋本發明之某些態樣及實施例之目的，且並不意欲限制本發明。

實例 1 ： 本發明之實例性化合物之製備 1. 適於製備 [ ¹⁸F] 標記 N-(2- 氟吡啶 -4- 羰基 )-D-Ala-boroPro (3099D) 之合成方法。 (1)方法A。經由三步驟序列進行之方法A匯總於反應圖1中。首先，使2-N, N, N-三甲基銨吡啶羧甲酸第三丁基酯三氟甲磺酸鹽 SM-1與KF進行反應以得到氟化吡啶化合物 1。N, N, N-三甲基銨用作離去基團且藉助使用微波輻照此親核取代可極清潔、極迅速地進行(在 1.5 min內完成)。接下來，使用於二氯甲烷中之90% TFA去除第三丁基保護基團以得到吡啶甲酸 2。此步驟中所使用之微波輻照亦將反應時間自傳統之30 min劇減至 3 min。最後，使酸 2與二肽

酸D-Ala-boroPro SM-2偶合以在 5 min內得到靶化合物3 099D。應注意，SM-2中之

酸基團未經保護，此容許跳過常用去保護步驟且由此進一步減小總反應時間。

反應圖 1. 3099D之合成反應圖 ^a

^a試劑及條件： i. KF、K222、DMF、70℃、1.5 min (微波輻照)、85%；ii. 於CH ₂Cl ₂中之90% TFA、90℃、3 min (微波輻照)、100%；iii. HATU、DIEA、DMF、0℃至室溫、5 min、43%。

反應圖2. SM-1合成及步驟1中所產生之副產物。

反應圖 3.步驟2中之合成方法對比。

(2)方法B. 在方法B中僅涉及兩個步驟且後處理製程可較為簡單。除HPLC純化外，在最終階段無需後處理，所有副產物及雜質皆可最終階段藉由HPLC純化去除。

反應圖 4. 3099D之合成方法(方法B) ^a

^a試劑及條件： i. KF、K222、DMF、100℃、10 min (微波輻照)；ii. PhB(OH) ₂/ACN-己烷-H ₂O、室溫、10 min。

反應圖 5. SM-3合成 ^a

^a試劑及條件： i. D-Ala-boroPro-pn.HCl、HATU、DIEA、DMF、0℃至室溫；ii. CF ₃SO ₃CH ₃、DCM、RT；iii. 於CH ₂Cl ₂中之TFA、室溫。 (3)方法C. 在方法C中僅涉及一個步驟且所有副產物及雜質皆可藉由HPLC純化去除。

反應圖 6. 3099D之合成方法(方法C) ^a

^a試劑及條件： i. KF、K222、DMF、100℃、10 min (微波輻照)。

反應圖 7. SM-4合成 ^a

^a試劑及條件： i. PhB(OH) ₂/ACN-己烷-H ₂O、室溫 (4)方法D (極簡方式) 因[ ¹⁸F]氟化物在水溶液中之親核性降低，故在習用方法中必須藉由涉及2至3個MeCN添加循環之共沸乾燥來去除水。然而，本發明規定，使用含有適當鎓前體之醇溶液直接洗脫[ ¹⁸F]氟化物，隨後蒸發醇並添加適宜溶劑。極簡方式「熱標記」具有若干極大改良其適應性之優點。不再需要鹼或其他添加劑，例如穴狀配體或龐大陽離子。因此，可施加pH及溫度敏感性前體且可減少總合成時間。

上述反應圖中使用[ ¹⁸F]氟化物之熱標記可實施於下述反應圖中。

放射化學 .使用TRACERlab FX F-N (GE Medical Systems)實施[ ¹⁸F]及[ ¹⁸F]之放射化學合成，其中視需要進行人工干預。在Phenomenex Luna C18(2) (150 mm × 10 mm, 5 μm)上於以下條件下運行等梯度反相製備型HPLC：流速5 mL/min、使用21%溶劑B 20 min、在254 nm下進行UV檢測、使用TRACERlab FX F-N之內置系統。在Agilent系統(1100系列)上實施分析型HPLC，其中使用γ檢測器(Bioscan flow-count)連續進行UV檢測(參見支持資訊(Supporting Information))。使用即時造影儀(Packard BioScience)來量測Radio-TLC掃描。藉由回旋加速器(GE PETtrace 6)使用 ¹⁸O(p,n)18F核反應利用富集[ ¹⁸O]H2O靶之16.5 MeV質子輻照來產生[ ¹⁸F]氟化物。 三氟甲烷磺酸 N,N,N- 三甲基 -5-((2,3,5,6- 四氟苯氧基 )- 羰基 ) 吡啶 -2- 銨 (2) 之合成。將6-氯菸鹼酸2,3,5,6-四氟苯基酯(1.0 g, 3.3 mmol)溶於無水THF (15 mL)中。將溶液過濾至35 mL小瓶中並使用橡膠隔片加蓋。在室溫及劇烈攪拌下，使穩定三甲胺氣體流通過濾液，且使過量三甲胺經由排氣針逸出。在5 min之後，白色沈澱物開始形成且在維持三甲胺流的同時使反應繼續進行3 h。過濾出固體材料並二乙醚(100 mL)及冷二氯甲烷(50 mL)洗滌。在氬氣氛下，藉助超音波處理將固體材料(0.53 g, 1.5 mmol) (N,N,N-三甲基-5-((2,3,5,6-四氟苯氧基)羰基)吡啶-2-氯化銨)懸浮於二氯甲烷(50 mL)中。經5 min向經劇烈攪拌之懸浮液中添加三氟甲烷磺酸三甲基矽基酯(0.78 mL, 4.4 mmol)。過濾溶液，且在減壓下去除揮發性組分。使用二乙醚(3 × 50 mL)洗滌乾燥殘餘物並在真空下乾燥以提供白色絨毛狀固體形式之三氟甲烷磺酸N,N,N-三甲基-5-((2,3,5,6-四氟苯氧基)羰基)吡啶-2-銨(2) (0.5 g, 32%)。1H NMR (500 MHz, CD ₃CN): δ 9.34 (dd, J1 = 0.8 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1H), δ 8.84 (dd, J1 =2.3 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), δ 8.07 (dd, J1 =0.8 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), δ 7.43 (tt, J1 = 7.3 Hz, J2 = 10.6 Hz, 1H), δ 3.60 (s, 9H)。19F NMR (470 MHz, CD3CN): δ -79.72 (s, 3F), δ -140.74 (m, 2F), δ -154.77 (m, 2F)。純度(HPLC)：98%, tR= 1.76 min。HRMS-TOF (m/z)：實驗值：329.1253 [M]þ，C ₁₅H ₁₃F ₄N ₂O ₂計算值：329.0913。 6- 氟菸鹼酸 2,3,5,6- 四氟苯基酯 (3) 之合成。將氟化鉀(7.3 mg, 0.12 mmol)及Kryptofix 222 (59 mg, 0.16 mmol)於無水乙腈(1.0 mL)中之混合物攪拌5 min。添加三氟甲烷磺酸N,N,N-三甲基-5-((2,3,5,6-四氟苯氧基)羰基)吡啶-2-銨(2) (50 mg, 0.10 mmol)於無水乙腈(0.5 mL)中之溶液，且將所得混合物在室溫下攪拌15 min。使用2.0 mL水/0.1% TFA稀釋反應混合物，過濾，並藉由反相製備型層析(Phenomenex Luna C18(2)管柱(250 mm × 21.2 mm, 5 μm)，流速：10 mL/min，梯度：在60 min內40-80%溶劑B)純化。彙集所收集級分，且在減壓下去除乙腈。使用二氯甲烷(3×10 mL)萃取水相。使用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌合併之有機相並乾燥(Na ₂SO ₄)。在真空中去除有機相以提供蠟狀灰白色固體形式之6-氟菸鹼酸2,3,5,6-四氟苯基酯(3) (10 mg, 37%)。 ¹HNMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.10 (dt, J _t=0.5 Hz, Jd = 2.5 Hz, 1H), δ 8.57 (ddd, J ₁=2.5Hz,J2 =7.4Hz, J3 = 8.6 Hz, 1H), δ 7.13 (ddd, J ₁=0.5Hz, J ₂=3.0Hz, J3 = 8.6 Hz, 1H), δ 7.09 (tt, J ₁=7.1Hz, J ₂= 9.9 Hz, 1H)。 ¹⁹F NMR (470 MHz, CDCl ₃): δ -58.31 (dd, J ₁=2.5 Hz, J ₂=7.4Hz 1F), δ -138.75 (m, 2F), δ -152.95 (m, 2F)。純度(HPLC)： 99%, t _R= 3.54 min。HRMS-TOF (m/z)：實驗值：290.0249 [M þ H]þ，C ₁₂H ₄F ₅NO ₂計算值：290.0235。 2. 適於製備 [ ¹⁸F] 標記 N-(2- 氟喹啉 -4- 羰基 )-D-Ala-boroPro (7073) 之合成方法。 使用與 3099D類似之程序來合成化合物 7073。

反應圖 8. 7073之合成 ^a

^a試劑及條件： i. D-Ala-boroPro-pn.HCl、HATU、DIEA、DMF、0℃至室溫；ii. CF ₃SO ₃CH ₃、DCM、RT；iii. KF、K222、DMF、100℃、10 min (微波輻照)；iv. PhB(OH) ₂/ACN-己烷-H ₂O、室溫；v. Boc ₂O、DMAP、NMP；vi. 於CH ₂Cl ₂中之TFA、室溫。

實驗部分自商業來源獲得之試劑未經進一步純化即使用。使用先前所闡述之合成方法(TS. J. Coutts等人，J. Med. Chem. 1996, 39, 2087 - 2094)來合成L-boroPro-pn。藉由RP-HPLC使用Varian半製備型系統利用Discovery C18 569226-U RP-HPLC管柱來純化所有目標化合物。通常藉由以梯度濃度混合水(0.1% TFA)與乙腈來製備半製備型HPLC之移動相。在Hewlett Packard HP LC/MSD系統上於以下條件下來記錄質譜及HPLC滯留時間：使用UV檢測器(在215 nm下檢測)、使用Eclipse Plus C18 RP-HPLC管柱(4.6 × 50 mm, 1.8 μm)、利用溶劑梯度A)水(0.1% TFA)及B)乙腈、在0.5 mL/min下。除非另有所述，否則所有HPLC滯留時間皆係針對以下洗脫劑梯度所給出：在前3 min內2% B，然後在6 min內2%至98% B，在下一6 min內維持98% B。除非另有所述，否則在採用5 mm反向多核探針之Bruker Avance 300 MHz NMR光譜儀上記錄NMR光譜。對於 ¹H NMR而言，以相對於TMS (於CDCl ₃中)或DSS (以D ₂O中)之百萬分率(δ)來報告化學位移。

4 種起始材料之合成 ：對於 SM-1 ：將2-二甲基胺基-異菸鹼酸(500 mg, 3 mmol)、DMAP (74 mg, 0.6 mmol)及Boc酐(1.74 g, 8 mmol)溶於N-甲基-2-吡咯啶酮(10 mL)中並在室溫下攪拌過夜。藉由添加NaCl (0.2 g)及KH ₂PO4 (0.2 g)於水(20 mL)中之0℃溶液來終止反應且使用二氯甲烷萃取。藉由無水MgSO ₄乾燥有機相，過濾，蒸發且藉由矽膠層析急速管柱(於DCM中之10%甲醇)純化粗產物以得到2-N, N-二甲基胺基吡啶-異菸鹼酸第三丁基酯(500 mg, 75%)。向2- N, N-二甲基胺基-異菸鹼酸第三丁基酯(500 mg)於無水DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸甲酯(414 mg)。然後將反應混合物在室溫下攪拌2 hr。添加無水第三丁基甲基醚，收集白色沈澱物並使用EtOH/乙醚重結晶以得到淺黃色粉末形式之化合物 SM-1(591 mg, 68%)。 ¹H NMR (CDCl3): ( 1.65 (s, 9H), 3.82 (s, 9H), 8.09 - 8.12 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H)。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度)： 237.2 ([M + H] ⁺, 100)；tr = 9.3 min。對於 SM-2 ：在冰-水浴冷卻下，向 N-Boc- D-Ala-OH (1.9 g, 10 mmol)於無水DMF (40 mL)中之經攪拌溶液中添加L-boroPro-pn.HCl (3.0 g, 10.5 mmol)、HATU (4.0 g, 10.5 mmol)及DIEA (4.0 mL, 23 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 hr.且然後在真空中濃縮。使用乙酸乙酯(150ml)溶解殘餘物，藉由0.1N KHSO ₄(3 × 40 mL)、NaHCO ₃水溶液(3 × 40 mL)、鹽水(30 mL)依序洗滌。藉由無水MgSO ₄乾燥有機相，過濾，並在真空中蒸發以得到N-Boc-D-Ala-L-boroPro-pn，藉由使用乙酸乙酯/己烷洗脫之矽膠急速層析純化；且然後在冰-水冷卻下添加至於二噁烷中之4N HCl (30 mL)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2 hr且然後在真空中濃縮。使用二氯甲烷(3 × 30 mL)在真空中將殘餘物共蒸發至完全乾燥。由此獲得白色粉末形式之化合物D-Ala-boroPro-pn.HCl (3.3 g，兩步驟產率：92%)。向D-Ala-boroPro-pn.HCl (356 mg, 1 mmol)於水(5 mL)中之經攪拌溶液中添加苯基

酸(132 mg, 1.1 mmol)、乙腈(1 mL)及己烷(10 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌3 hr且藉由額外己烷洗滌所分離水相。在真空中輕微濃縮水層並藉由半製備型HPLC純化。直接凍乾合併之級分以得到白色粉末形式之 SM-2。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度)： 337.1 ([2 x (M - H ₂O) + H] ⁺, 100)；168.9 ([M - H ₂O + H] ⁺, 45)；tr = 2.2 min。對於 SM-3 ：在冰-水浴冷卻下，向2-二甲基胺基-異菸鹼酸(0.83 g, 5 mmol)於無水DMF (20 mL)中之經攪拌溶液中添加D-Ala-boroPro-pn.HCl (1.95 g, 5.5 mmol)、HATU (2.0 g, 5.3 mmol)及DIEA (2.0 mL, 11.5 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 hr且然後在真空中濃縮。使用二氯甲烷(100 mL)溶解殘餘物，藉由NaHCO ₃水溶液(3 × 20 mL)、鹽水(20 mL)依序洗滌。藉由無水MgSO ₄乾燥有機相，過濾，並在真空中蒸發以得到N-Boc-D-Ala-L-boroPro-pn，藉由使用於二氯甲烷中之0-5% MeOH洗脫之矽膠急速層析純化以得到2.3 g無色油狀物形式之化合物 5。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度)： 468.2 ([M + H] ⁺, 45)；tr = 8.8 min。向化合物 5(1.6 g)於無水DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸甲酯(414 mg)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜且然後在真空中濃縮以得到淺黃色油狀物形式之化合物 SM-3(2.0 g)。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度)： 483.2 ([M + H] ⁺, 100)；tr = 8.9 min。對於 SM-4 ：向化合物 SM-4(500 mg)於水(10 mL)中之經攪拌溶液中添加苯基

酸(120 mg)、乙腈(3 mL)及己烷(20 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 hr且藉由額外己烷洗滌所分離水相。在真空中輕微濃縮水層並藉由半製備型HPLC純化。直接凍乾合併之級分以得到白色粉末形式之 SM-4。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度)： 349.8 ([M + H] ⁺, 100)；tr = 7.4 min。

化合物 1 之合成在Ar保護下，將化合物 SM-1(25 mg, 0.065 mmol)、K222 (4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷(50 mg, 0.13 mmol)及KF (經噴霧乾燥，75 mg, 1.3 mmol)一起混合於10-mL派熱克斯玻璃小瓶(Pyrex glass vial) (CEM)中之無水DMF (0.3 mL)中。在密閉容器中使用微波合成反應器(CEM Discover Labmate)於連續攪拌下來實施反應。將微波輻照功率設定於200 W；反應溫度為70℃且保持時間為1.5 min。在冷卻之後，使用乙醚(30 mL)稀釋反應混合物，使用5%檸檬酸(4 × 10 mL)、水(10 mL)、NaCl水溶液(10 mL)依序洗滌。使用MgSO ₄乾燥有機相，過濾。在真空中去除溶劑且所獲得粗製化合物 1(11 mg, 85%)直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度)： 198.0 ([M + H] ⁺, 100)；142.0 (38)；tr = 10.7 min。

化合物 2 之合成。在Ar保護下，將粗製化合物 1(11 mg)溶於10-mL派熱克斯玻璃小瓶(CEM)中90% TFA於二氯甲烷中之溶液(0.5 mL)中。在密閉容器中使用微波合成反應器(CEM Discover Labmate)於連續攪拌下來實施反應。將微波輻照功率設定於200 W；反應溫度為90℃且保持時間為3 min。在完成之後，在真空中去除溶劑。使用二氯甲烷(3 × 5 mL)在真空中共蒸發殘餘物以得到TFA鹽形式之粗製化合物 2(14 mg, 100 %)，其直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度)： 142.0 ([M + H] ⁺, 100)；tr = 10.7 min。

3099D 之合成。 方法 A.在冷卻水浴下，向粗製化合物 2(14 mg, 0.055 mmol)於無水DMF (0.6 mL)中之經攪拌溶液中添加 N, N- 二異丙基乙基胺(DIEA, 30 μL, 0.165 mmol) ( 在添加 DIEA 之後 pH 應為大約 9-10 ； 若在粗製化合物 2 中未完全去除殘餘 TFA ， 則可能需要額外 DIEA)及HATU (25 mg, 0.066 mmol)。將溶液攪拌1 min且然後添加 SM-2(15 mg, 0.066 mmol)、另一部分DIEA (10 μL, 0.055 mmol)。去除冷卻浴，且將所得混合物在室溫下攪拌5 min。然後在真空中於30℃下去除溶劑(以去除大部分DMF及DIEA)。將殘餘物溶於0.1% TFA水溶液(2 mL)中( 可添加少許甲醇以改良溶解性)且藉由半製備型HPLC (移動相A：於水中之0.1% TFA；移動相B：於乙腈中之0.08% TFA)純化。收集期望級分並在真空中乾燥以得到白色粉末形式之 3099DTFA鹽(10 mg, 43%)。 ¹H NMR (D ₂O): ( 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.61 - 1.66 (m, 1H), 1.94 - 2.10 (m, 3H), 2.91 - 2.97 (m, 1H), 3.59 - 3.65 (m, 2H), 4.75 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H)。LC-MS (ESI ⁺) m/z(相對強度)： 292.1 ([M - H ₂O + H] ⁺, 100)；tr = 5.8 min (梯度： 0-3 min, 10% B；3-9 min, 10-50% B；9-12 min, 98% B)。方法 B.類似於化合物 1之合成自 SM-1來合成化合物 4，只是在100℃下反應10 min；且然後使用與自D-Ala-boroPro-pn合成 SM-2類似之程序去除蒎烷二醇基團，只是反應時間為10 min，從而得到 3099D。方法 C.藉由與自 SM-1合成化合物 1類似之程序使化合物 SM-4與KF進行反應，只是在100℃下反應10 min，從而得到 3099D。

實例 2 ： 本發明之實例性式 I 化合物之生物活性生物材料在Tufts University Core Facility中合成肽庫XPYSWS-NH ₂、Ac-XPYSWS-NH ₂、GXYSWS-NH ₂及Ac- GXYSWS-NH ₂，其中X代表所有除半胱胺酸外之天然胺基酸。在Tufts University之實驗室中自人類胎盤素預先純化用於特異性研究之DPPIV酶，且用於該等研究之經純化人類FAP酶係由Syrxx, Inc友好提供。對於活體外IC ₅₀測定分析而言，自R&D Systems購買重組人類DPPIV、DPP9、FAP及PREP，且DPP8係來自Biomol International。所用緩衝系統係A (25 mM Tris, pH 8.0)、B (50 mM Tris, pH 7.5)、C (50 mM Tris, 140 mM NaCl, pH 7.5)、D (25 mM Tris, 250 mM NaCl, pH 7.5)及E (20 mM Tris, 20 mM KCl, pH 7.4)。螢光受質係購自Bachem之Gly-Pro-AMC、Z-Gly-Pro- AMC或Suc-Gly-Pro-AMC或係N末端阻斷之FAP特異性受質。 ⁴²細胞培養基係不含酚紅且補充有2 mM -麩醯胺酸、10 mM HEPES、1 mM丙酮酸鈉、4500 mg/L葡萄糖、100 IU/mL青黴素(penicillin)及100 µg/mL鏈黴素(streptomycin)之RPMI 1640。

受質特異性分析將肽庫(0.21 mM)與1 nM FAP在37℃下於緩衝液E中一起培育24 h。藉由添加1.2 N HCl來終止反應。藉由反相HPLC-MS在Thermo Finnigan LCQ Duo上分析試樣，並量化所得基峰層析圖中之峰。藉由比較完整肽之淬滅後豐度與初始庫中者來測定相對分裂值。

活體外酶IC ₅₀分析在25℃下於Molecular Devices M2 ^e多檢測微量滴定讀板儀來量測DPPIV、DPP8、DPP9、FAP及PREP之酶促活性，並監測380 nm激發波長及460 nm發射波長下之螢光。受質係H-Gly-Pro-AMC (對於DPPIV、DPP8及DPP9分析)或Z-Gly-Pro-AMC (對於FAP及PREP分析)。反應混合物含有25 µM受質、酶、緩衝液A (DPPIV及DPP9)、緩衝液B (DPP8)、緩衝液C (FAP)或緩衝液D (PREP)及適宜量之抑制劑(介於10 ⁻⁴M與10 ⁻¹¹M之間)且總體積為210 µL。DPPIV、DPP8、DPP9、FAP及PREP之最終酶濃度分別為0.1、0.8、0.4、1.2及0.6 nM。IC ₅₀值定義為在與酶一起於25℃下預培育10 min之後且在添加受質之前將酶活性減小50%所需之抑制劑濃度。在pH 2.0 HCl溶液(對於化合物 1及 20)或DMSO中製備抑制劑儲備溶液(100 mM)。在稀釋之前，將pH 2.0溶液中製得者在25℃下預培育4 h。在即將開始實驗之前，在適當分析緩衝液中將100 mM儲備液進一步稀釋至10 ⁻³M，自該稀釋液製備1:10連續稀釋液。所有抑制劑皆一式三份地進行測試。

HEK293細胞中之細胞酶活性之抑制經模擬或鼠類FAP (mFAP)轉染之HEK293細胞係由來自Fox Chase Cancer Center之Jonathan Cheng友好提供。在RPMI 1640中以25 000個細胞/孔之密度平衡細胞，使用1 µM 2、 6、 22或單獨RPMI 1640處理，並在37℃下培育15 min。受質為25 µM Z-Gly-Pro-AMC。在37℃下量測螢光，其中在380 nm激發波長及460 nm發射波長下進行監測。相對於RPMI 1640對照來測定活性百分比。

活體外混合FAP及PREP抑制分析在25℃下量測與0.01-100 nM PREP組合之1 nM FAP之酶促活性，並在380 nm激發波長及460 nm發射波長下監測螢光。受質為N末端阻斷之FAP特異性受質以能夠區分在PREP存在下之FAP活性。最終反應混合物含有25 µM受質、酶、緩衝液C與緩衝液D之1:1混合物及36 nM或1 µM 6且總體積為210 µL。在添加受質之前，使酶在室溫下與抑制劑一起預培育10 min。基於每一條件中同時運行之對照(其並無抑制劑治療)來測定FAP活性之百分比。

HEK293細胞中之FAP及PREP活性之量測在RPMI 1640中以25 000個細胞/孔之密度平衡經模擬及mFAP轉染之HEK293細胞。以200 µL/孔之總體積，使用25 µM Z-GP- AMC處理經模擬轉染之細胞，且使用50 µM N末端阻斷之FAP特異性抑制劑處理經mFAP轉染之細胞。在37℃下量測螢光，其中在380 nm激發波長及460 nm發射波長下進行監測。為計算相對細胞PREP及FAP濃度，使用不同濃度之純化酶及Z-GP-AMC (對於PREP)及N末端阻斷之FAP特異性受質(對於FAP)來製作每一者之標準活性曲線。經由自標準曲線及所量測細胞活性內插來計算與細胞有關之活性酶之相對濃度。

結構	FAP 抑制 (IC ₅₀, nM)	PREP 抑制 (IC ₅₀, nM)	FAP 選擇性 ^a
pH2.0	pH7.5	pH2.0	pH7.5	pH2.0	pH7.5
	220	260	4100	5700	19	22
	390	650	2200	3100	5.6	4.8
	690	390	790	1400	1.1	3.6
	450	330	1200	1500	2.7	4.5
	240	240	2000	1900	8.3	7.9
	130	130	48	53	0.37	0.41
	14	15	1340	1570	96	105
	16.7	15.6	2340	2110	140	135
	140	140	2000	2300	14	16
	100	130	2300	2500	23	19
	130	150	1900	2200	15	15

^aFAP選擇性等於IC ₅₀(PREP)/IC ₅₀(FAP)。IC ₅₀值以±SEM形式來表示。

實例 3 ： 實例性式 XI 化合物之生物活性 (FAP 抑制 ) 如實例 2 中所闡述來實施該等下述化合物之 FAP 抑制之生物活性分析。

結構	FAP 抑制 (IC ₅₀, nM)
, 3860-BD-B	0.4
, 7290B	13.9

實例 4 ： 治療方案選擇患有抗治療性前列腺癌之人類患者用於療法。藉由經靜脈內注射至患者中來投與呈無菌水溶液形式之[ ¹⁸F]標記N-(2-氟吡啶-4-羰基)-D-Ala-boroPro (3099D化合物 ) 。使用含有3099D化合物之單劑量小瓶。可經多個(例如2、3、4個或4個以上)治療週期來投與3099D，每一治療週期注射一次。

以引用方式併入本文所提及之所有出版物及專利之全部內容皆以引用方式併入本文中，如同特定且個別地指示每一個別出版物或專利以引用方式併入本文中一般。倘若出現衝突，則以本說明書(包含本文之任何定義)為準。

等效內容儘管已論述本發明之特定實施例，但上文之說明具有闡釋性而非限制性。閱讀此說明書及下文申請專利範圍後，熟習此項技術者將明瞭本發明之許多變化形式。應參照申請專利範圍以及其等效內容之完整範圍及說明書以及該等變化形式來確定本發明之完整範圍。

Claims

一種具有由式I所代表結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
(I) 其中， FAPx係FAPi或FAPb； FAPi係共價結合至FAP之化合物； FAPb係非共價結合至FAP之化合物； A係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；且 n1為1-6。
一種具有由式XI所代表結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
(XI) 其中， FAPx係FAPi或FAPb； FAPi係共價結合至FAP之化合物； FAPb係非共價結合至FAP之化合物；每一A ₁及A ₂獨立地係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； L ₂係鍵或共價連接體(例如經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基)； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；每一z1獨立地係1-3；且 n1為1-6。
一種具有由式XXI所代表結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
(XXI) 其中， FAPx係FAPi或FAPb； FAPi係共價結合至FAP之化合物； FAPb係非共價結合至FAP之化合物；每一A ₁及A ₂獨立地係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； L ₂係鍵或共價連接體(例如經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基)； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；每一z1獨立地係1-3；且 n1為1-6。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAPx係FAPi。
如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAPi共價結合至FAP之活性位點中胺基酸之側鏈。
如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAPi係可逆FAP抑制劑。
如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAPi係不可逆FAP抑制劑。
如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAPi包括針對FAP之K _i比脯胺醯基內肽酶(EC 3.4.21.26; PREP)針對FAP之K _i小至少10倍之部分體。
如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAPi包括針對FAP之K _i比脯胺醯基內肽酶(EC 3.4.21.26; PREP)針對FAP之K _i小至少100倍之部分體。
如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAPi包括針對FAP之K _i比脯胺醯基內肽酶(EC 3.4.21.26; PREP)針對FAP之K _i小至少1,000倍之部分體。
如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAPi包括針對FAP之K _i比脯胺醯基內肽酶(EC 3.4.21.26; PREP)針對FAP之K _i小至少5,000倍之部分體。
如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAPi包括針對FAP之K _i比脯胺醯基內肽酶(EC 3.4.21.26; PREP)針對FAP之K _i小至少10,000倍之部分體。
如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAPi包括針對FAP之K _i小於10 ^-6M之部分體。
如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAPi包括針對FAP之K _i小於10 ^-7M之部分體。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAPi包括針對FAP之K _i小於10 ^-8M之部分體。
如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAPi包括針對FAP之K _i小於10 ^-9M之部分體。
如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAPi包括針對FAP之K _i小於10 ^-10M之部分體。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAPx係FAP _b。
如請求項18之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAP _b與FAP形成複合物。
如請求項18或19之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAP _b包括針對FAP之K _d小於10 ^-6M之部分體。
如請求項18至20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAP _b包括針對FAP之K _d小於10 ^-7M之部分體。
如請求項18至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAP _b包括針對FAP之K _d小於10 ^-8M之部分體。
如請求項18至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAP _b包括針對FAP之K _d小於10 ^-9M之部分體。
如請求項19至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中FAP _b包括針對FAP之K _d小於10 ^-10M之部分體。
如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n ₁為1。
如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有由式II代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：
II 其中， A係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨； L係鍵或共價連接體； R ₁係H或烷基； R ₂係共價結合至FAP之活性位點中胺基酸之側鏈之部分體； R ₃係H或烷基； R ₄係烷基、羥基、胺基或鹵基； R ₅係O或S； m為1-3；且 n ₂為0-7。
如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有由式(XII)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：
(XII) 其中，每一A ₁及A ₂獨立地係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；每一L ₁及L ₂獨立地係鍵、經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基； R ₁係H或烷基； R ₂係共價結合至FAP之活性位點中胺基酸之側鏈之部分體； R ₃係H或烷基； R ₄係烷基、羥基、胺基或鹵基； R ₅係O或S； m為1-3； z1為1-3；且 n ₂為0-7。
如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有由式(XXII)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：
(XXII) 其中，每一A ₁及A ₂獨立地係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；每一L ₁及L ₂獨立地係鍵、經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基； R ₁係H或烷基； R ₂係共價結合至FAP之活性位點中胺基酸之側鏈之部分體； R ₃係H或烷基； R ₄係烷基、羥基、胺基或鹵基； R ₅係O或S； m為1-3； z1為1-3；且 n ₂為0-7。
如請求項26之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有由式III代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：
III 其中， A係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨； L係鍵或共價連接體； R ₁係H或烷基； R ₂係共價結合至FAP之活性位點中胺基酸之側鏈之部分體； R ₃係H或烷基； R ₄係烷基、羥基、胺基或鹵基； R ₅係O或S；且 n為0-7。
如請求項27之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有由式(XIII)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：
(XIII) 其中，每一A ₁及A ₂獨立地係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；每一L ₁及L ₂獨立地係鍵、經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基； R ₁係H或烷基； R ₂係共價結合至FAP之活性位點中胺基酸之側鏈之部分體； R ₃係H或烷基； R ₄係烷基、羥基、胺基或鹵基； R ₅係O或S； z1為1-3；且 n為0-7。
如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有由式(XXIII)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：
(XXIII) 其中，每一A ₁及A ₂獨立地係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；每一L ₁及L ₂獨立地係鍵、經取代或未經取代之C ₁-C ₁₂伸烷基或經取代或未經取代之2至12員伸雜烷基； R ₁係H或烷基； R ₂係共價結合至FAP之活性位點中胺基酸之側鏈之部分體； R ₃係H或烷基； R ₄係烷基、羥基、胺基或鹵基； R ₅係O或S； z1為1-3；且 n為0-7。
如請求項26至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₁係(C ₁-C ₆)烷基(例如甲基或乙基)。
如請求項26至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₁係H、(C ₁-C ₆)烷基(例如甲基或乙基)或經-OH取代之(C ₁-C ₆)烷基。
如請求項26至33中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₂係B(Y ¹)(Y ²)、CN或甲醯基；其中Y ¹及Y ²各自係羥基；或Y ¹及Y ²與其所連接之硼原子一起組合形成可水解成
酸之部分體。
如請求項34之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y ¹及Y ²與其所連接之硼原子一起組合形成5至8員環。
如請求項26至33中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₂係B(OH) ₂。
如請求項26至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₃係(C ₁-C ₆)烷基。
如請求項26至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₃係H。
如請求項26至38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₄係(C ₁-C ₆)烷基。
如請求項26至38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₄係鹵基(例如氟)。
如請求項26至40中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₅係O。
如請求項26至41中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n ₂為2。
如請求項26至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n ₂為0。
如請求項26之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有由式IV-A代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：
IV-A 其中， A係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；且 L係鍵或共價連接體。
如請求項27之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有由式(XIV-A)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：
(XIV-A) 其中，每一A ₁及A ₂獨立地係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；且每一L ₁及L ₂獨立地係鍵或共價連接體。
如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有由式(XXIV-A)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：
(XXIV-A) 其中，每一A ₁及A ₂獨立地係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；且每一L ₁及L ₂獨立地係鍵或共價連接體。
如請求項26之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有由式(IV-B)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：
(IV-B) 其中， A係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；且 L係鍵或共價連接體。
如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有由式V代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：
V 其中， A係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨； L係鍵或共價連接體； R ₁係H或烷基； R ₂係共價結合至FAP之活性位點中胺基酸之側鏈之部分體； R ₃係H或烷基； R ₄係烷基、羥基、胺基或鹵基； R ₅係O或S； m為1-3； n ₁為2-6；且 n ₂為0-7。
如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有由式VI代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：
VI 其中， A係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨； L係鍵或共價連接體； R ₁係H或烷基； R ₂係共價結合至FAP之活性位點中胺基酸之側鏈之部分體； R ₃係H或烷基； R ₄係烷基、羥基、胺基或鹵基； R ₅係O或S； R ₆係改變該化合物之藥物動力學或生物分佈之部分體； m為1-3； n ₁為2-6；且 n ₂為0-7。
如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有由式VII代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：
VII 其中， A係環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨； L係鍵或共價連接體； R ₁係H或烷基； R ₂係共價結合至FAP之活性位點中胺基酸之側鏈之部分體； R ₃係H或烷基； R ₄係烷基、羥基、胺基或鹵基； R ₅係O或S； R ₆係改變該化合物之藥物動力學或生物分佈之部分體； m為1-3； n ₁為2-6；且 n ₂為0-7。
如請求項48至50中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₁係(C ₁-C ₆)烷基(例如甲基或乙基)。
如請求項48至50中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₁係H、(C ₁-C ₆)烷基(例如甲基或乙基)或經-OH取代之(C ₁-C ₆)烷基。
如請求項48至52中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₂係B(Y ¹)(Y ²)、CN或甲醯基；其中Y ¹及Y ²各自係羥基；或Y ¹及Y ²與其所連接之硼原子一起組合形成可水解成
酸之部分體。
如請求項53之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y ¹及Y ²與其所連接之硼原子一起組合形成5至8員環。
如請求項48至52中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₂係B(OH) ₂。
如請求項48至55中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₃係(C ₁-C ₆)烷基。
如請求項48至55中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₃係H。
如請求項48至57中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₄係(C ₁-C ₆)烷基。
如請求項48至57中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₄係鹵基(例如氟)。
如請求項48至59中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₅係O。
如請求項48至60中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n ₂為2。
如請求項48至60中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n ₂為0。
如請求項1至62中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z係 ¹⁸F或 ¹⁹F。
如請求項1至62中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z係 ¹³¹I、 ¹²³I、 ¹²⁴I或 ¹²⁵I。
如請求項1至62中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z係 ⁷⁶Br或 ⁷⁵Br。
如請求項1至62中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z係三烷基銨。
如請求項66之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z係N(R ₇) ₃；且每一R ₇係(C ₁-C ₆)烷基(例如甲基或乙基)。
如請求項26至67中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L係鍵。
如請求項26至67中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一L及L ₁係鍵。
如請求項1至68中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係單環環烷基、單環芳基、單環雜芳基或單環雜環基。
如請求項1至68中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一A、A ₁及A ₂獨立地係單環環烷基、單環芳基、單環雜芳基或單環雜環基。
如請求項1至68中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係雙環環烷基、單環芳基、雙環雜芳基或雙環雜環基。
如請求項1至68中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一A、A ₁及A ₂獨立地係雙環環烷基、單環芳基、雙環雜芳基或雙環雜環基。
如請求項72之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該雙環係稠合、橋接或螺環。
如請求項1至68中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係多環環烷基、多環芳基、多環雜芳基或多環雜環基。
如請求項1至68中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一A、A ₁及A ₂獨立地係多環環烷基、多環芳基、多環雜芳基或多環雜環基。
如請求項1至68中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係雜芳基。
如請求項1至68中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一A、A ₁及A ₂獨立地係雜芳基。
如請求項1至77中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A包括4至12個環原子。
如請求項1至77中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一A、A ₁及A ₂獨立地包括4至12個環原子。
如請求項1至79中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A包括5至12個環原子。
如請求項1至79中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一A、A ₁及A ₂獨立地包括5至12個環原子。
如請求項1至81中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A包括6至12個環原子。
如請求項1至81中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一A、A ₁及A ₂獨立地包括6至12個環原子。
如請求項1至83中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係芳基。
如請求項1至83中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一A、A ₁及A ₂獨立地係芳基。
如請求項1至83中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A進一步包括1至4個選自由以下組成之群之雜環原子：N、O及S。
如請求項1至83中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一A、A ₁及A ₂進一步獨立地包括1至4個選自由以下組成之群之雜環原子：N、O及S。
如請求項1至80中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係選自由以下組成之群：并環戊二烯、茚、萘、薁、庚搭烯(hetalene)、伸聯苯、二環戊二烯并苯、苊烯、茀、非那烯(phenalene)、菲、蒽、螢蒽、醋菲烯、醋蒽烯、聯伸三苯、芘、䓛、稠四苯、七曜烯(pleiadene)、苉及苝。
如請求項1至80中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一A、A ₁及A ₂獨立地選自由以下組成之群：并環戊二烯、茚、萘、薁、庚搭烯、伸聯苯、二環戊二烯并苯、苊烯、茀、非那烯、菲、蒽、螢蒽、醋菲烯、醋蒽烯、聯伸三苯、芘、䓛、稠四苯、七曜烯、苉及苝。
如請求項1至80中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係選自由以下組成之群：氮呯、苯并呋喃、苯并吡喃、芐乙二胺(benzothine)、𠳭烯、㖕啉、二氮呯、二氮呯吡咯并吡啶、二氧雜環己烯、呋喃、呋呫、咪唑、咪唑并噻唑、吲唑、吲哚、異苯并呋喃、異吲哚、異吡唑、異喹啉、異硫茚(isothianaphthelene)、異噻唑、萘啶、噁二唑、噁三唑、噁唑、氧呯、酞嗪、喋啶、嘌呤、吡喃、吡嗪環、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、硫雜萘(thianapthalene)、噻唑、噻吩并吡咯、硫呯、噻吩環及三唑。
如請求項1至80中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一A、A ₁及A ₂獨立地選自由以下組成之群：氮呯、苯并呋喃、苯并吡喃、芐乙二胺(benzothine)、𠳭烯、㖕啉、二氮呯、二氮呯吡咯并吡啶、二氧雜環己烯、呋喃、呋呫、咪唑、咪唑并噻唑、吲唑、吲哚、異苯并呋喃、異吲哚、異吡唑、異喹啉、異硫茚、異噻唑、萘啶、噁二唑、噁三唑、噁唑、氧呯、酞嗪、喋啶、嘌呤、吡喃、吡嗪環、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、硫雜萘、噻唑、噻吩并吡咯、硫呯、噻吩環及三唑。
如請求項1至80中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係選自由以下組成之群：吡啶、喹諾酮(quinolone)及異吲哚。
如請求項1至80中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一A、A ₁及A ₂獨立地選自由以下組成之群：吡啶、喹諾酮及異吲哚。
如請求項1至80中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係選自由以下組成之群：苯基及萘。
如請求項1至80中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一A、A ₁及A ₂獨立地選自由以下組成之群：苯基及萘。
如請求項1至80中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A選自由以下組成之群：

及
或其醫藥上可接受之鹽； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；且
代表與FAPx之連結。
如請求項1至80中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A選自由以下組成之群：
及
或其醫藥上可接受之鹽； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；且
代表與FAPx之連結。
如請求項1至80中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A選自由以下組成之群：
及
； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；且
代表與FAPx之連結。
如請求項1至80中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A選自由以下組成之群：
及
或其醫藥上可接受之鹽； Z係放射性鹵素同位素或三烷基銨；且
代表與FAPx之連結。
如請求項49至100中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₆係改變該化合物之血清半衰期或該化合物之腫瘤分佈之部分體。
如請求項49至101中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₆係非蛋白質性半衰期延長部分(例如水溶性聚合物(例如聚乙二醇(PEG)或離散PEG、羥乙基澱粉(HES))、脂質、具支鏈或無支鏈醯基、具支鏈或無支鏈C8-C30醯基、具支鏈或無支鏈烷基及具支鏈或無支鏈C8-C30烷基)。
如請求項49至101中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ₆係蛋白質性半衰期延長部分(例如血清白蛋白、轉鐵蛋白、阿德奈汀(adnectin) (例如白蛋白結合性或藥物動力學擴展性(PKE)阿德奈汀)、Fc結構域未結構化多肽(例如XTEN多肽、PAS多肽、由胺基酸Pro、Ala及/或Ser構成之構形無序性多肽序列或任一前述結構之片段)。
如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物選自由以下組成之群：

及
；或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項27之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有由式(IV-B-1)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：
(IV-B-1)，其中： A ₁係選自由以下組成之群：

及
，其中
獨立地代表與FAPx及與L ₂之連結；且 A ₂係選自由以下組成之群：

及
，其中
代表與L ₂之連結；且每一Z獨立地係放射性鹵素同位素或三烷基銨。
如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有由式(IV-C-1)代表之結構或係其醫藥上可接受之鹽：
(IV-C-1) 其中， A ₁係選自由以下組成之群：

及
，其中
獨立地代表與FAPx及與L ₂之連結；且 A ₂係選自由以下組成之群：

及
，其中
代表與L ₂之連結；且每一Z獨立地係放射性鹵素同位素或三烷基銨。
一種醫藥組合物，其包括如請求項1至106中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
一種如請求項1至106中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項107之醫藥組合物之用途，其用以製造用於檢測受試者中之細胞之試劑，該檢測包括以下步驟：向該受試者投與該試劑；及獲得該受試者之影像。
如請求項108之用途，其中該細胞過度表現FAP。
如請求項108或109之用途，其中該細胞係癌細胞(例如前列腺癌、胰臟癌、結腸癌或乳癌細胞)。
如請求項108至110中任一項之用途，其中使用正電子發射斷層攝影掃描儀獲得該影像。
一種如請求項1至106中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項107之醫藥組合物之用途，其用以製造用於治療癌症之藥劑。
如請求項112之用途，其中該癌症係前列腺癌、胰臟癌、結腸癌或乳癌。
一種製備其中Z係放射性鹵素同位素且A係芳基或雜芳基之如請求項63至65及67至104中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包括使其中Z係三烷基銨且A係芳基或雜芳基之如請求項66至104中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽與該放射性鹵素同位素接觸，由此製備其中Z係放射性鹵素同位素且A係芳基或雜芳基之如請求項63至65及67至104中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
一種製備其中Z係放射性鹵素同位素且每一A、A ₁及A ₂獨立地係芳基或雜芳基之如請求項63至65及67至104中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包括使其中Z係三烷基銨且每一A、A ₁及A ₂獨立地係芳基或雜芳基之如請求項66至104中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽與該放射性鹵素同位素接觸，由此製備其中Z係放射性鹵素同位素且每一A、A ₁及A ₂獨立地係芳基或雜芳基之如請求項63至65及67至104中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項114或115之方法，其中該放射性鹵素同位素係 ¹⁸F或 ¹⁹F。
如請求項114或115之方法，其中該放射性鹵素同位素係 ¹³¹I、 ¹²³I、 ¹²⁴I或 ¹²⁵I。
如請求項114或115之方法，其中該放射性鹵素同位素係 ⁷⁶Br或 ⁷⁵Br。
如請求項114至118中任一項之方法，其中該三烷基銨係三甲基銨。
如請求項114至119中任一項之方法，其中該方法係在約30℃至約70℃下實施。
如請求項114至119中任一項之方法，其中該方法係在約50℃下實施。
如請求項114至119中任一項之方法，其中實施該方法約20秒至約10分鐘。
如請求項114至122中任一項之方法，其中實施該方法約150秒。
如請求項114至122中任一項之方法，其中實施該方法約200秒。
如請求項114至122中任一項之方法，其中實施該方法約6分鐘。
如請求項114至125中任一項之方法，其中該方法係在微波中實施。
如請求項126之方法，其中微波輻射之功率為約40瓦特至約60瓦特。
如請求項126或127之方法，其中微波輻射之功率為約50瓦特。
一種套組，其包括如請求項66至96中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z係三烷基銨；及關於實施如請求項125至128中任一項之方法之說明書。
一種套組，其包括如請求項74至78及81至104中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z係放射性鹵素同位素；及關於實施如請求項108至116中任一項之方法之說明書。