JP2021523924A - Kor受容体アゴニストの医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明において、4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその利用可能な塩、および酢酸塩緩衝液を含む、KOR受容体アゴニストの医薬組成物、が開示される。【選択図】なし
Description
本開示は、医薬製剤の分野に属し、KOR受容体アゴニストの4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸の医薬組成物、およびその製造方法、に関する。
κ−オピオイド受容体(KOR)は、脳、脊髄、中枢および末梢神経終末、(肉体および臓器の)一次感覚求心性神経細胞、および免疫細胞、に存在する。これは、疼痛知覚、神経内分泌、情動行動および認知などの重要な生理活性に関与する。
Jolivaltらは、げっ歯類の糖尿病性神経障害におけるKORアゴニストのアシマドリンの作用を報告(Diabetologia 2006,49(11):2775-85)している。Bileviciute−Ljungarらは、神経障害性疼痛を有し、オピオイドアンタゴニストのナロキソンの作用について遮断したラットにおいて、慢性圧迫損傷(CCI)モデルにおけるKORアゴニストU−50488の作用を報告(Eur. J. Pharm 2004.494:139-46)している。Riviere,Brは、月経困難症や子宮内膜症などの婦人科疾患を含む臓器痛の治療または予防におけるKORアゴニストの使用を報告している(J. Pharmacol 2004.141:1331-4)。これらの観察結果は、糖尿病、ウイルス、および化学療法によって引き起こされる神経障害性疼痛の治療におけるKORアゴニストの使用を支持している。
KOR受容体アゴニストに関連して現在開示されている特許出願としては、WO2007139826、WO2008060552、WO09932510、WO2013184794、WO2014089019、WO2014184356、およびWO2015065867、が挙げられる。さらに、WO2017211272は、新規なKOR受容体アゴニスト、すなわち、4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸、を開示する。
4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸は、溶解性が低いため、投与が容易で、保存およびそれに続く使用において安定で、より良好な効果を示す、KOR受容体アゴニストの医薬組成物(製剤)の開発が必要である。
本開示は、活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、および緩衝液、を含む、医薬組成物、を提供する。
別の実施形態において、本開示の緩衝液は、酢酸塩緩衝液、好ましくは酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液である。
別の実施形態において、医薬組成物のpHは、約2.0〜6.0であり、約2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、または6.0にすることができ、好ましくは約3.0〜5.0である。
別の実施形態において、医薬組成物における緩衝液の濃度は、約1〜150mMであり、約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、または150mMにすることができ、好ましくは約10〜80mM、そして最も好ましくは約20mMである。
本開示の医薬組成物における活性成分またはその薬学的に許容される塩の濃度は、約0.1〜1.0mg/mlであり、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、または1.0mg/mlにすることができる。
さらに、本開示の医薬組成物の浸透圧は、約280〜320mOsmol/kgであり、これに限定されるものではないが、例えば、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、または320mOsmol/kg、が挙げられる。
別の実施形態において、医薬組成物は糖類を含む。本開示において、「糖類」との用語は、従来の組成物(CH2O)nおよびその誘導体を含み、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖、非還元糖などが含まれる。糖類は、グルコース、スクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、シリトール(sylitol)、ソルビット、マンニトール、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルツロースなどから選択することができ、好ましくはマンニトールである。
別の実施形態において、医薬組成物における糖類の濃度は、約2〜100mg/mlであり、これに限定されるものではないが、例えば、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、または100mg/mlが挙げられ、好ましくは約10〜80mg/ml、そして最も好ましくは約45mg/ml、である。
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、
(a)活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1.0mg/mlで、および、
(b)酢酸塩緩衝液を、1〜150mMで、含み、
好ましくは、該医薬組成物のpHが、約2.0〜6.0である。
(a)活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1.0mg/mlで、および、
(b)酢酸塩緩衝液を、1〜150mMで、含み、
好ましくは、該医薬組成物のpHが、約2.0〜6.0である。
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、
(a)活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1.0mg/mlで、および、
(b)酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を、1〜150mMで、含み、
好ましくは、該医薬組成物のpHが、約2.0〜6.0である。
(a)活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1.0mg/mlで、および、
(b)酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を、1〜150mMで、含み、
好ましくは、該医薬組成物のpHが、約2.0〜6.0である。
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、
(a)活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1.0mg/mlで、
(b)酢酸塩緩衝液を、1〜150mMで、および、
(c)マンニトールを、2〜100mg/mlで、含み、
好ましくは、該医薬組成物のpHが、約2.0〜6.0である。
(a)活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1.0mg/mlで、
(b)酢酸塩緩衝液を、1〜150mMで、および、
(c)マンニトールを、2〜100mg/mlで、含み、
好ましくは、該医薬組成物のpHが、約2.0〜6.0である。
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、
(a)活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1.0mg/mlで、
(b)酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を、1〜150mMで、および、
(c)マンニトールを、2〜100mg/mlで、含み、
好ましくは、該医薬組成物のpHが、約2.0〜6.0である。
(a)活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1.0mg/mlで、
(b)酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を、1〜150mMで、および、
(c)マンニトールを、2〜100mg/mlで、含み、
好ましくは、該医薬組成物のpHが、約2.0〜6.0である。
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、
(a)活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1.0mg/mlで、および、
(b)酢酸塩緩衝液を、1〜150mMで、含み、
好ましくは、該医薬組成物の浸透圧が、約280〜320mOsmol/kgである。
(a)活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1.0mg/mlで、および、
(b)酢酸塩緩衝液を、1〜150mMで、含み、
好ましくは、該医薬組成物の浸透圧が、約280〜320mOsmol/kgである。
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、
(a)活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1.0mg/mlで、
(b)酢酸塩緩衝液を、1〜150mMで、および、
(c)糖類を、2〜100mg/mlで、含み、
好ましくは、該医薬組成物の浸透圧が、約280〜320mOsmol/kgである。
(a)活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1.0mg/mlで、
(b)酢酸塩緩衝液を、1〜150mMで、および、
(c)糖類を、2〜100mg/mlで、含み、
好ましくは、該医薬組成物の浸透圧が、約280〜320mOsmol/kgである。
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、
(a)活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1.0mg/mlで、
(b)酢酸塩緩衝液を、1〜150mMで、および、
(c)マンニトールを、2〜100mg/mlで、含み、
好ましくは、該医薬組成物の浸透圧が、約280〜320mOsmol/kgである。
(a)活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1.0mg/mlで、
(b)酢酸塩緩衝液を、1〜150mMで、および、
(c)マンニトールを、2〜100mg/mlで、含み、
好ましくは、該医薬組成物の浸透圧が、約280〜320mOsmol/kgである。
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、
(a)活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1.0mg/mlで、
(b)酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を、1〜150mMで、および、
(c)マンニトールを、2〜100mg/mlで、含み、
好ましくは、該医薬組成物の浸透圧が、約280〜320mOsmol/kgである。
(a)活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1.0mg/mlで、
(b)酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を、1〜150mMで、および、
(c)マンニトールを、2〜100mg/mlで、含み、
好ましくは、該医薬組成物の浸透圧が、約280〜320mOsmol/kgである。
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、
(a)活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1.0mg/mlで、
(b)酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を、1〜150mMで、含み、好ましくは、該医薬組成物のpHが、約2.0〜6.0であり、そして、
(c)マンニトールを、2〜100mg/mlで、含み、
好ましくは、該医薬組成物の浸透圧が、約280〜320mOsmol/kgである。
(a)活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1.0mg/mlで、
(b)酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を、1〜150mMで、含み、好ましくは、該医薬組成物のpHが、約2.0〜6.0であり、そして、
(c)マンニトールを、2〜100mg/mlで、含み、
好ましくは、該医薬組成物の浸透圧が、約280〜320mOsmol/kgである。
本開示の活性成分の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、リン酸塩、およびクエン酸塩からなる群から選択され、好ましくは塩酸塩である。これに限定されるものではないが、その例として、二塩酸塩、三塩酸塩などが挙げられる。
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸塩酸塩を0.1〜1.0mg/mlで含み、該医薬組成物の浸透圧が、約280〜320mOsmol/kgである。
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸塩酸塩を0.1〜1.0mg/mlで含み、該医薬組成物のpHが、約2.0〜6.0である。
本開示はまた、4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、および緩衝液を、混合する工程を含む、上記の医薬組成物の製造方法、を提供する。さらに、この方法は、糖類を加える工程も含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、2〜8℃において、3ヶ月以上、6ヶ月以上、9ヶ月以上、12ヶ月以上、18ヶ月以上、または24ヶ月以上、安定である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、25±2℃/60±5%RHにおいて、7日以上、14日以上、1ヶ月以上、2ヶ月以上、3ヶ月以上、または6ケ月以上、安定である。
別の実施形態において、医薬組成物を2〜8℃で3ヶ月、保存した後の、総不純物含有量の増加率は、20%以下であり、20、18、16、14、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1%、またはそれ以下にすることができる。
別の実施形態において、医薬組成物を2〜8℃で6ヶ月、保存した後の、総不純物含有量の増加率は、20%以下であり、20、18、16、14、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1%、またはそれ以下にすることができる。別の実施形態において、医薬組成物を2〜8℃で9ヶ月、保存した後の、総不純物含有量の増加率は、20%以下であり、20、18、16、14、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1%、またはそれ以下にすることができる。別の実施形態において、医薬組成物を25±2℃/60±5%RHで、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、または6ヶ月、保存した後の、総不純物含有量の増加率は、20%以下であり、20、18、16、14、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1%、またはそれ以下にすることができる。本開示はまた、哺乳類におけるKOR受容体関連疾患または症状を治療または予防するための医薬の製造における、上記の医薬組成物の使用、を提供し、KOR受容体関連疾患は、疼痛、炎症、かゆみ、浮腫、低ナトリウム血症、低カリウム血症、腸閉塞、咳、および緑内障からなる群から選択される。
限定されない実施形態において、本開示の疼痛は、これに限定されるものではないが、神経障害性疼痛、体幹痛、内臓痛、皮膚痛、関節炎痛、腎臓結石痛、子宮けいれん、月経困難症、子宮内膜症、消化不良、術後疼痛、医療処置後痛、眼痛、耳炎痛、劇症癌痛、およびGI障害関連痛からなる群から選択される。
用語
「緩衝液」は、酸−塩基複合成分の作用によって、pH変化に抵抗できる緩衝溶液を意味する。適切な範囲にpHを制御することができる緩衝液としては、例えば、酢酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、ヒスチジン、シュウ酸塩、乳酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グリシルグリシン、およびその他の有機酸緩衝液、が挙げられる。
「緩衝液」は、酸−塩基複合成分の作用によって、pH変化に抵抗できる緩衝溶液を意味する。適切な範囲にpHを制御することができる緩衝液としては、例えば、酢酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、ヒスチジン、シュウ酸塩、乳酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グリシルグリシン、およびその他の有機酸緩衝液、が挙げられる。
「クエン酸塩緩衝液」は、クエン酸イオンを含む緩衝液である。クエン酸塩緩衝液としては、例えば、クエン酸−クエン酸ナトリウム、クエン酸−クエン酸カリウム、クエン酸−クエン酸カルシウム、クエン酸−クエン酸マグネシウム、などが挙げられる。好ましいクエン酸塩緩衝液は、クエン酸−クエン酸ナトリウムである。
「コハク酸塩緩衝液」は、コハク酸イオンを含む緩衝液である。コハク酸塩緩衝液としては、例えば、コハク酸−コハク酸ナトリウム、コハク酸−コハク酸カリウム、コハク酸−コハク酸カルシウム、などが挙げられる。好ましいコハク酸塩緩衝液は、コハク酸−コハク酸ナトリウムである。
「リン酸塩緩衝液」は、リン酸イオンを含む緩衝液である。リン酸塩緩衝液としては、例えば、リン酸水素二ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム−リン酸二水素カリウム、などが挙げられる。好ましいリン酸塩緩衝液は、リン酸水素二ナトリウム−リン酸二水素ナトリウムである。
「酢酸塩緩衝液」は、酢酸イオンを含む緩衝液である。酢酸塩緩衝液としては、例えば、酢酸−酢酸ナトリウム、ヒスチジン・酢酸、酢酸−酢酸カリウム、酢酸−酢酸カルシウム、酢酸−酢酸マグネシウム、などが挙げられる。好ましい酢酸塩緩衝液は、酢酸−酢酸ナトリウムである。
「医薬組成物」は、本開示による1つ以上の化合物またはその生理学的/薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、および、生理学的/薬学的に許容される担体および賦形剤などの他の化学成分、を含む、混合物を意味する。医薬組成物は、抗体活性成分の安定性を維持し、生体への投与を促進し、活性成分の吸収を容易にし、それにより生物学的効果を発揮させるために意図される。本明細書において、「医薬組成物」および「製剤」は、相互に排他的ではない。
本開示において、「約」との用語は、±10%の誤差範囲を意味する。
本開示により許容される安定性の典型的な基準は、次のようになる:HPLCで測定して、活性成分の分解が、通常、約10%以下、好ましくは約5%以下である。
本開示に含まれる医薬賦形剤および試薬は、すべて商業的に入手可能である。活性成分化合物A:4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸は、WO2017211272の実施例にしたがって、製造することができる。
本開示の実験に用いた機器の試験条件:
化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)および/または質量分析(MS)によって同定した。NMRシフト(δ)は、10−6(ppm)で表される。NMRはBruker AVANCE−400装置によって測定した。測定用の溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)、および重水素化メタノール(CD3OD)であり、内部標準はテトラメチルシラン(TMS)であった。
MSは、FINNIGAN LCQAd(ESI)質量分析計(メーカー:Thermo、タイプ:Finnigan LCQ advantage MAX)によって測定した。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Agilent1200DAD高圧液体クロマトグラフ(Sunfire C18 150×4.6mmカラム)、および、Waters2695−2996高圧液体クロマトグラフ(Gimini C18 150×4.6mmカラム)で測定した。
化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)および/または質量分析(MS)によって同定した。NMRシフト(δ)は、10−6(ppm)で表される。NMRはBruker AVANCE−400装置によって測定した。測定用の溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)、および重水素化メタノール(CD3OD)であり、内部標準はテトラメチルシラン(TMS)であった。
MSは、FINNIGAN LCQAd(ESI)質量分析計(メーカー:Thermo、タイプ:Finnigan LCQ advantage MAX)によって測定した。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Agilent1200DAD高圧液体クロマトグラフ(Sunfire C18 150×4.6mmカラム)、および、Waters2695−2996高圧液体クロマトグラフ(Gimini C18 150×4.6mmカラム)で測定した。
以下の実施例および実験例により、本開示をさらに詳細に説明する。これらの実施例および実験例は、説明することのみを目的としており、本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
実施例1:化合物A酢酸塩の製造
化合物A(300mg、0.424mmol)をジクロロメタン(3mL)に加え、混合物を透明になるまで撹拌した。酢酸(26.7mg、0.445mmol)を含むジクロロメタン(0.5mL)の予備製剤溶液を加え、反応液を50℃に加熱し、やや沸騰条件下、2時間撹拌した。イソプロピルエーテル(3mL)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。反応液をろ過し、フィルターケーキをイソプロピルエーテル(5mL×2)で洗浄し、真空下で乾燥して、表題の生成物(300mg、収率:92%)を得た。
得られた生成物の1H−NMRの結果は以下に示され、NMRデータは、得られた塩において、主成分と酢酸のモル比が1:1であることを示している。
1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.40−7.12(m,10H),4.88−4.80(m,1H),4.61(dd,1H),4.39(dd,1H),3.97−3.69(m,4H),3.23−3.06(m,3H),2.98−2.73(m,4H),2.61(dd,1H),2.53(dd,1H),2.20(d,2H),1.91(s,3H),1.87−1.74(m,2H),1.74−1.51(m,7H),1.44(d,2H),1.19(d,3H),1.01−0.87(m,6H).
化合物A(300mg、0.424mmol)をジクロロメタン(3mL)に加え、混合物を透明になるまで撹拌した。酢酸(26.7mg、0.445mmol)を含むジクロロメタン(0.5mL)の予備製剤溶液を加え、反応液を50℃に加熱し、やや沸騰条件下、2時間撹拌した。イソプロピルエーテル(3mL)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。反応液をろ過し、フィルターケーキをイソプロピルエーテル(5mL×2)で洗浄し、真空下で乾燥して、表題の生成物(300mg、収率:92%)を得た。
得られた生成物の1H−NMRの結果は以下に示され、NMRデータは、得られた塩において、主成分と酢酸のモル比が1:1であることを示している。
1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.40−7.12(m,10H),4.88−4.80(m,1H),4.61(dd,1H),4.39(dd,1H),3.97−3.69(m,4H),3.23−3.06(m,3H),2.98−2.73(m,4H),2.61(dd,1H),2.53(dd,1H),2.20(d,2H),1.91(s,3H),1.87−1.74(m,2H),1.74−1.51(m,7H),1.44(d,2H),1.19(d,3H),1.01−0.87(m,6H).
実施例2
化合物A(300mg、0.42mmol)およびジクロロメタン(3mL)を反応フラスコに加え、化合物Aが完全に溶解するまで撹拌した。酢酸(76.3mg、1.27mmol)を含むジクロロメタン(0.5mL)の予備製剤化溶液を滴下して加え、反応液を50℃に加熱し、2時間撹拌した。イソプロピルエーテル(3mL)を加え、反応液をゆっくり室温に冷却し、室温で72時間撹拌した。反応液をろ過し、フィルターケーキをイソプロピルエーテル(5mL×2)で洗浄し、真空下で乾燥して、表題の生成物(300mg、収率:92%)を得た。
得られた生成物の1H−NMRの結果は以下に示され、NMRデータは、得られた塩において、主成分と酢酸のモル比が1:2であることを示している。
1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.39−7.13(m,10H),4.83(m,1H),4.61(dd,1H),4.39(dd,1H),3.94−3.65(m,4H),3.27−3.12(m,3H),2.95−2.79(m,4H),2.70−2.52(m,2H),2.20(dd,2H),1.93(s,6H),1.84−1.55(m,9H),1.51−1.40(d,2H),1.20(d,3H),1.01−0.87(m,6H).
化合物A(300mg、0.42mmol)およびジクロロメタン(3mL)を反応フラスコに加え、化合物Aが完全に溶解するまで撹拌した。酢酸(76.3mg、1.27mmol)を含むジクロロメタン(0.5mL)の予備製剤化溶液を滴下して加え、反応液を50℃に加熱し、2時間撹拌した。イソプロピルエーテル(3mL)を加え、反応液をゆっくり室温に冷却し、室温で72時間撹拌した。反応液をろ過し、フィルターケーキをイソプロピルエーテル(5mL×2)で洗浄し、真空下で乾燥して、表題の生成物(300mg、収率:92%)を得た。
得られた生成物の1H−NMRの結果は以下に示され、NMRデータは、得られた塩において、主成分と酢酸のモル比が1:2であることを示している。
1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.39−7.13(m,10H),4.83(m,1H),4.61(dd,1H),4.39(dd,1H),3.94−3.65(m,4H),3.27−3.12(m,3H),2.95−2.79(m,4H),2.70−2.52(m,2H),2.20(dd,2H),1.93(s,6H),1.84−1.55(m,9H),1.51−1.40(d,2H),1.20(d,3H),1.01−0.87(m,6H).
実施例3:化合物A塩酸塩の製造
化合物A(4.08g、クルード)を0℃で塩酸(40mL、4M)に加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取クロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物(710mg、収率:17%)を得た。
得られた生成物の高圧イオンクロマトグラフィー(HPIC)の結果は、塩化物イオン含有量12.38%を示し、得られた塩において、主成分と塩酸のモル比が1:3であることを示した。
化合物A(4.08g、クルード)を0℃で塩酸(40mL、4M)に加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取クロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物(710mg、収率:17%)を得た。
得られた生成物の高圧イオンクロマトグラフィー(HPIC)の結果は、塩化物イオン含有量12.38%を示し、得られた塩において、主成分と塩酸のモル比が1:3であることを示した。
実施例4:クエン酸塩の製造
化合物A(300mg、0.423mmol)をイソプロパノール(5mL)に溶解した。クエン酸一水和物(356.2mg、1.69mmol)を加え、反応液を60℃に加熱し、2時間撹拌した。反応液をゆっくり室温に冷却し、ろ過し、フィルターケーキを収集し、真空下で乾燥させて、表題の生成物(260mg、収率:66%)を得た。
得られた生成物の1H−NMRの結果は以下に示され、NMRデータは、得られた塩において、主成分とクエン酸のモル比が1:3であることを示している。
1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.39−7.32(m,2H),7.32−7.19(m,7H),7.15(t,1H),4.89−4.84(m,1H),4.75−4.57(m,1H),4.40−4.30(m,1H),3.98−3.78(m,5H),3.76−3.58(m,2H),3.25−3.00(m,4H),2.98−2.88(m,3H),2.85(dd,5H),2.77(s,3H),2.73(s,3H),2.32−2.06(m,2H),1.87−1.65(m,7H),1.65−1.47(m,2H),1.43(brs.,2H),1.35−1.26(m,3H),1.01−0.81(m,6H).
化合物A(300mg、0.423mmol)をイソプロパノール(5mL)に溶解した。クエン酸一水和物(356.2mg、1.69mmol)を加え、反応液を60℃に加熱し、2時間撹拌した。反応液をゆっくり室温に冷却し、ろ過し、フィルターケーキを収集し、真空下で乾燥させて、表題の生成物(260mg、収率:66%)を得た。
得られた生成物の1H−NMRの結果は以下に示され、NMRデータは、得られた塩において、主成分とクエン酸のモル比が1:3であることを示している。
1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.39−7.32(m,2H),7.32−7.19(m,7H),7.15(t,1H),4.89−4.84(m,1H),4.75−4.57(m,1H),4.40−4.30(m,1H),3.98−3.78(m,5H),3.76−3.58(m,2H),3.25−3.00(m,4H),2.98−2.88(m,3H),2.85(dd,5H),2.77(s,3H),2.73(s,3H),2.32−2.06(m,2H),1.87−1.65(m,7H),1.65−1.47(m,2H),1.43(brs.,2H),1.35−1.26(m,3H),1.01−0.81(m,6H).
実施例5:リン酸塩の製造
化合物A(308mg、0.436mmol)をイソプロパノール(5mL)に溶解した。リン酸(200mg、1.73mmol、純度:85%)を加え、反応液を60℃に加熱し、2時間撹拌した。反応液をゆっくり室温に冷却し、16時間撹拌した。反応液をろ過し、フィルターケーキを収集し、真空下で乾燥させて、表題の生成物(520mg、収率:51.9%)を得た。
得られた生成物の高圧イオンクロマトグラフィー(HPIC)の結果は、リン酸イオン含有量31.43%を示し、得られた塩において、主成分とリン酸のモル比が1:3であることを示した。
化合物A(308mg、0.436mmol)をイソプロパノール(5mL)に溶解した。リン酸(200mg、1.73mmol、純度:85%)を加え、反応液を60℃に加熱し、2時間撹拌した。反応液をゆっくり室温に冷却し、16時間撹拌した。反応液をろ過し、フィルターケーキを収集し、真空下で乾燥させて、表題の生成物(520mg、収率:51.9%)を得た。
得られた生成物の高圧イオンクロマトグラフィー(HPIC)の結果は、リン酸イオン含有量31.43%を示し、得られた塩において、主成分とリン酸のモル比が1:3であることを示した。
実施例6:安定性試験
化合物Aの酢酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、およびリン酸塩のサンプルをそれぞれ、空気中で平らに広げて、室温、加熱(40℃および60℃)、照明(4500Lux)、および高湿度(RH75%およびRH90%)の条件下で、安定性を試験した。試験期間を20日とした。
化合物Aの酢酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、およびリン酸塩のサンプルをそれぞれ、空気中で平らに広げて、室温、加熱(40℃および60℃)、照明(4500Lux)、および高湿度(RH75%およびRH90%)の条件下で、安定性を試験した。試験期間を20日とした。
結果、酢酸塩(1:1または1:2)が、照明、40℃および60℃の条件下で、種々の程度で劣化し、安定性がよくないことを示した。20日の実験終了後、高温条件下のサンプルのイオンクロマトグラフィーの結果は、酢酸塩含有量が大きく減少していることを示した。それに対し、リン酸塩、塩酸塩、およびクエン酸塩は、良好な安定性を有し、投与の容易な化合物Aの医薬組成物(製剤)のさらなる開発に適している。
実施例7
4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸塩酸塩(1:3)を、表1の配合量にしたがって、緩衝液に入れて製剤化した。十分に撹拌し、pHを調整した後、溶液を使用する準備をした。25℃および40℃の条件下での安定性をそれぞれ試験した。表2にデータを示す。
4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸塩酸塩(1:3)を、表1の配合量にしたがって、緩衝液に入れて製剤化した。十分に撹拌し、pHを調整した後、溶液を使用する準備をした。25℃および40℃の条件下での安定性をそれぞれ試験した。表2にデータを示す。
結論:溶液系において、化合物Aの関連物質が著しく増加した。例えば、リン酸水素二ナトリウム−リン酸二水素ナトリウムの緩衝系においては、25℃で1ヶ月の保存後、関連物質が0.4%に増加し、医薬組成物の安定性がよくなく、長期保存に向いていないことが示された。それに対して、酢酸−酢酸ナトリウムの緩衝系では、25℃で1ヶ月の保存後、または40℃で7日後の保存後において、化合物Aは、良好な安定性を示した。
実施例8:酢酸塩濃度のスクリーニング
4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸塩酸塩(1:3)の配合製剤を、表3にしたがって、製剤化した。40℃および25℃の条件下での安定性をそれぞれ試験した。表4にデータを示す。
4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸塩酸塩(1:3)の配合製剤を、表3にしたがって、製剤化した。40℃および25℃の条件下での安定性をそれぞれ試験した。表4にデータを示す。
試験結果から、化合物Aは、異なる濃度の酢酸塩緩衝液において良好な安定性を維持することが分かる。
実施例9
4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸塩酸塩(1:3)の配合製剤を、表5にしたがって、製剤化した。40℃および25℃の条件下での安定性をそれぞれ試験した。
4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸塩酸塩(1:3)の配合製剤を、表5にしたがって、製剤化した。40℃および25℃の条件下での安定性をそれぞれ試験した。
試験結果から、医薬組成物は、浸透圧調節剤の有無にかかわらず安定性が良好であるが、投与の刺激を回避または低減するために、浸透圧調節剤を加えて医薬組成物の等張性を維持することを要し、一方、臨床使用時の患者の血中ナトリウムの問題を考慮すると、マンニトールが浸透圧調節剤として好ましい。
実施例10
化合物A塩酸塩 0.5mg/ml
緩衝塩濃度 40mM
マンニトール 54mg/ml
pH 4.7
4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸塩酸塩(1:3)の溶液を、上記の配合量にしたがって、製剤化し、その後、滅菌し、パックした。溶液を、25±2℃で湿度65±5%(加速条件)、または2〜8℃の条件でそれぞれ保存し、安定性を試験した。表7に具体的なデータを示す。
化合物A塩酸塩 0.5mg/ml
緩衝塩濃度 40mM
マンニトール 54mg/ml
pH 4.7
4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸塩酸塩(1:3)の溶液を、上記の配合量にしたがって、製剤化し、その後、滅菌し、パックした。溶液を、25±2℃で湿度65±5%(加速条件)、または2〜8℃の条件でそれぞれ保存し、安定性を試験した。表7に具体的なデータを示す。
Claims (14)
- 活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、および緩衝液、好ましくは酢酸塩緩衝液、より好ましくは酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液、を含む、医薬組成物。
- 医薬組成物のpHが、約2.0〜6.0、好ましくは約3.0〜5.0である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 緩衝液の濃度が、約1〜150mM、好ましくは約10〜80mM、最も好ましくは約20mMである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 該活性成分またはその薬学的に許容される塩の濃度が、約0.1〜1.0mg/mlである、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の浸透圧が、約280〜320mOsmol/kgである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 糖類、好ましくはマンニトール、をさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 糖類の濃度が、約2〜100mg/ml、好ましくは約10〜80mg/ml、最も好ましくは約45mg/ml、である、請求項6に記載の医薬組成物。
- (a)活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1.0mg/mlで、
(b)酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を、1〜150mMで、および、
(c)マンニトールを、2〜100mg/mlで、含み、
好ましくは、該医薬組成物のpHが、約2.0〜6.0である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (a)活性成分4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1.0mg/mlで、および、
(b)酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を、1〜150mMで、
含む、医薬組成物。 - 該活性成分の薬学的に許容される塩が、塩酸塩、リン酸塩、およびクエン酸塩、好ましくは塩酸塩、からなる群から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 4−アミノ−N−[N2−[N−[N−[N−((R)−2−フェニルプロピル)グリシル]−D−フェニルアラニル]−D−ロイシル]−D−リシル]ピペリジン−4−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、および緩衝液を、混合する工程を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法。
- 哺乳類におけるKOR受容体関連疾患または症状を治療または予防するための医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物、または請求項11に記載の方法により製造された医薬組成物、の使用。
- KOR受容体関連疾患が、疼痛、炎症、かゆみ、浮腫、低ナトリウム血症、低カリウム血症、腸閉塞、咳、および緑内障からなる群から選択される、請求項12に記載の使用。
- 疼痛が、神経障害性疼痛、体幹痛、内臓痛、皮膚痛、関節炎痛、腎臓結石痛、子宮けいれん、月経困難症、子宮内膜症、消化不良、術後疼痛、医療処置後痛、眼痛、耳炎痛、劇症癌痛、およびGI障害関連痛からなる群から選択される、請求項13に記載の使用。
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