TW202015716A - 一種kor受體激動劑醫藥組成物 - Google Patents
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Abstract
本披露涉及一種KOR受體激動劑醫藥組成物。具體而言,本披露涉及的KOR受體激動劑醫藥組成物其包含4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸或其可藥用鹽,和醋酸鹽緩衝液。本披露之醫藥組成物在儲存數月之後展現了良好的穩定性。
Description
本披露屬於藥物製劑領域,涉及一種KOR受體激動劑4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸的醫藥組成物及其製備方法。
κ阿片受體(κ-opioid receptor,KOR)存在於腦,脊索,中樞和外周神經末梢,(軀體和內臟)一級感覺傳入神經細胞體,以及免疫細胞,參與痛覺、神經內分泌、情感行為和認知等重要的生理活動。
Jolivalt等人(Diabetologia 2006,49(11):2775-85)報道了KOR激動劑阿西馬朵林(asimadoline)在齧齒動物糖尿病神經病變中的效果。Bileviciute-Ljungar等人(Eur.J.Pharm 2004.494:139-46)報道了KOR激動劑U-50488在神經性疼痛的大鼠慢性壓迫性損傷(CCI)模型中的效果及類阿片物質拮抗劑納洛酮(naloxone)對其效果的阻斷。Riviere,Br報道了KOR激動劑用於治療或預防包括如痛經痙攣和子宮內膜異位症等婦科病症在內的內臟痛的應用(J.Pharmacol 2004.141:1331-4)。這些觀察結果支持將KOR激動劑用於治療糖尿病、病毒和化療引發的神經性疼痛。
目前公開的KOR受體激動劑專利申請包括WO2007139826、WO2008060552、WO09932510、WO2013184794、WO2014089019、WO2014184356、WO2015065867。同時,WO2017211272也公開了一種新的KOR受體激動劑,即4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸。
由於4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸的溶解度較低,為了使其適合於給藥,並且在儲存及隨後使用過程中能保持穩定性,發揮更好的效果,需要研製更適於給藥的KOR受體激動劑的藥物(製劑)組合物。
本披露提供一種醫藥組成物,其包含活性成分4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸或其可藥用鹽和緩衝液。
在可選實施方案中,本披露中所述緩衝液選自醋酸鹽緩衝液,較佳選自醋酸-醋酸鈉緩衝液。
在可選的實施方案中,所述醫藥組成物的pH約為2.0-6.0,可約為2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6.0,較佳約為3.0-5.0。
在另可選的實施方案中,醫藥組成物中緩衝液的濃度為約1-150mM,可約為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或150mM,較佳約為10-80mM,最佳約為20mM。
本披露所述醫藥組成物中活性成分或其可藥用鹽濃度約為0.1-1.0mg/ml,可約為0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0mg/ml。
進一步的,本披露所述醫藥組成物的滲透壓約為280-320mOsmol/kg,非限制性實施例包括280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319或320mOsmol/kg。
在可選的實施方案中,醫藥組成物還包含糖。本披露的“糖”包含常規組合物(CH2O)n及其衍生物,包括單糖,二糖,三糖,多糖,糖醇,還原性糖,非還原性糖等等。可選自葡萄糖,蔗糖,海藻糖,乳糖,果糖,麥芽糖,右旋糖苷,甘油,赤藻糖醇,丙三醇,阿拉伯糖醇,sylitol,山梨糖醇,甘露醇,密裡二糖,松三糖,蜜三糖,甘露三糖,水蘇糖,麥芽糖,乳果糖,麥芽酮糖,山梨醇,麥芽糖醇,乳糖醇,異-麥芽酮糖等等,較佳為甘露醇。
在可選的實施方案中,醫藥組成物中糖的濃度約為2-100mg/ml,非限制性實施例包括2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、
86、88、90、92、94、96、98或100mg/ml,較佳約為10-80mg/ml,最佳約為45mg/ml。
在可選的實施方案中,本披露中醫藥組成物:(a)0.1-1.0mg/ml的活性成分4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸或其可藥用鹽,(b)1-150mM的醋酸鹽緩衝液,較佳所述醫藥組成物的pH約為2.0-6.0。
在可選的實施方案中,本披露中醫藥組成物:(a)0.1-1.0mg/ml的活性成分4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸或其可藥用鹽,(b)1-150mM的醋酸-醋酸鈉緩衝液,較佳所述醫藥組成物的pH約為2.0-6.0。
在可選的實施方案中,本披露中醫藥組成物:(a)0.1-1.0mg/ml的活性成分4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸或其可藥用鹽,(b)1-150mM的醋酸鹽緩衝液,(c)2-100mg/ml的甘露醇,較佳所述醫藥組成物的pH約為2.0-6.0。
在可選的實施方案中,本披露中醫藥組成物:(a)0.1-1.0mg/ml的活性成分4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸或其可藥用鹽,
(b)1-150mM的醋酸-醋酸鈉鹽緩衝液,(c)2-100mg/ml的甘露醇,較佳所述醫藥組成物的pH約為2.0-6.0。
在可選的實施方案中,本披露中醫藥組成物:(a)0.1-1.0mg/ml的活性成分4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸或其可藥用鹽,(b)1-150mM的醋酸鹽緩衝液,較佳所述醫藥組成物滲透壓約為280-320mOsmol/kg。
在可選的實施方案中,本披露中醫藥組成物:(a)0.1-1.0mg/ml的活性成分4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸或其可藥用鹽,(b)1-150mM的醋酸鹽緩衝液,(c)2-100mg/ml的糖,較佳所述醫藥組成物滲透壓約為280-320mOsmol/kg。
在可選的實施方案中,本披露中醫藥組成物:(a)0.1-1.0mg/ml的活性成分4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸或其可藥用鹽,(b)1-150mM的醋酸鹽緩衝液,(c)2-100mg/ml的甘露醇,較佳所述醫藥組成物滲透壓約為280-320mOsmol/kg。
在可選的實施方案中,本披露中醫藥組成物:
(a)0.1-1.0mg/ml的活性成分4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸或其可藥用鹽,(b)1-150mM的醋酸-醋酸鈉緩衝液,(c)2-100mg/ml的甘露醇,較佳所述醫藥組成物滲透壓約為280-320mOsmol/kg。
在可選的實施方案中,本披露中醫藥組成物:(a)0.1-1.0mg/ml的活性成分4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸或其可藥用鹽,(b)1-150mM的醋酸-醋酸鈉緩衝液,較佳所述醫藥組成物的pH約為2.0-6.0,(c)2-100mg/ml的甘露醇,較佳所述醫藥組成物滲透壓約為280-320mOsmol/kg。
本披露中所述活性成分的可藥用鹽為可藥用鹽選自鹽酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸亞,較佳為鹽酸鹽,非限制性實施例包括二鹽酸鹽,三鹽酸鹽等。
在可選的實施方案中,本披露中醫藥組成物含有0.1-1.0mg/ml的活性成分4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸鹽酸鹽,所述醫藥組成物滲透壓約為280-320mOsmol/kg。
在可選的實施方案中,本披露中醫藥組成物含有0.1-1.0mg/ml的活性成分4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-
D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸鹽酸鹽,所述醫藥組成物的pH約為2.0-6.0
本披露還提供了製備前述醫藥組成物的方法,該方法包括:將4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸或其可藥用鹽和緩衝液相混合的步驟,進一步地,還包括加入糖的步驟。
在一些實施方案中,該醫藥組成物於2-8℃穩定至少3個月,至少6個月,至少9個月,至少12個月,至少18個月或至少24個月。在一些實施方案中,該醫藥組成物於25±2℃/60±5% RH穩定至少7天,至少14天,至少1個月,至少2個月,至少3個月或至少6個月。
在可選實施方案中,該醫藥組成物於2-8℃放置3個月,總雜含量增長率不大於20%,可以為20、18、16、14、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1%或更低。
在可選實施方案中,該醫藥組成物於2-8℃放置6個月,總雜含量增長率不大於20%,可以為20、18、16、14、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1%或更低。在可選實施方案中,該醫藥組成物於2-8℃放置9個月,總雜含量增長率不大於20%,可以為20、18、16、14、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1%或更低。在可選實施方案中,該醫藥組成物於25±2℃/60±5% RH放置1個月,2個月,3個月或6個月,總雜含量增長率不大於20%,可以為20、18、16、14、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1%或更低。本披露還提供前述的醫藥組成物用於製備治療或預防哺乳動物的KOR受體相關的疾病或病況的藥物中的用途,所述KOR受體相關的病況選自疼痛、炎症、瘙癢、水腫、低鈉血症、低鉀血症、腸梗阻、咳嗽和青光眼。
在非限制性實施例中,本披露所述疼痛選自但不限於神經性疼痛、軀體痛、內臟痛、皮膚痛、關節炎疼痛、腎結石疼痛、子宮痙攣、痛經、子宮內膜異位症、消化不良、外科手術後疼痛、醫療處理後疼痛、眼部疼痛、耳炎疼痛、爆發性癌症疼痛和GI紊亂相關的疼痛。
術語
“緩衝液”指藉由其酸-堿共軛組分的作用而耐受pH變化的緩衝液。將pH控制在適當範圍中的緩衝液的例子包括醋酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、組胺酸、草酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、延胡索酸鹽、甘胺醯甘胺酸和其它有機酸緩衝液。
“檸檬酸鹽緩衝液”是包括檸檬酸根離子的緩衝液。檸檬酸鹽緩衝液的實例包括檸檬酸-檸檬酸鈉、檸檬酸-檸檬酸鉀、檸檬酸-檸檬酸鈣、檸檬酸-檸檬酸鎂等。較佳的檸檬酸鹽緩衝液是檸檬酸-檸檬酸鈉。
“琥珀酸鹽緩衝液”是包括琥珀酸離子的緩衝液。琥珀酸鹽緩衝液的實例包括琥珀酸-琥珀酸鈉、琥珀酸-琥珀酸鉀、琥珀酸-琥珀酸鈣鹽等。較佳的琥珀酸鹽緩衝液是琥珀酸-琥珀酸鈉。
“磷酸鹽緩衝液”是包括磷酸離子的緩衝液。磷酸鹽緩衝液的實例包括磷酸氫二鈉酸-磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉酸-磷酸二氫鉀等。較佳的磷酸鹽緩衝液是磷酸氫二鈉酸-磷酸二氫鈉。
“醋酸鹽緩衝液”是包括醋酸根離子的緩衝液。醋酸鹽緩衝液的實例包括醋酸-醋酸鈉、醋酸組胺酸鹽、醋酸-醋酸鉀、醋酸醋酸鈣、醋酸-醋酸鎂等。較佳的醋酸鹽緩衝液是醋酸-醋酸鈉。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物,所述其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是保持抗體活性成分的穩定性,促進對生物體的給藥,利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。本文中,“醫藥組成物”和“製劑”並不互相排斥。
本披露所述的“約”的誤差範圍為±10%。
本披露穩定性的典型可接受的標準如下:藉由HPLC測得,通常不超過約10%、較佳不超過約5%的活性成分發生降解。
本披露涉及藥物輔料或試劑均可來自商業途徑,活性成分化合物A:4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸可參照WO2017211272實施例進行製備。
本披露中實驗所用儀器的測試條件:化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀,測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD),內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商:Thermo,型號:Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
藉由以下實施例和實驗例進一步詳細說明本披露。這些實施例和實驗例僅用於說明性目的,而並不用於限制本披露的範圍。
實施例1:化合物A的乙酸鹽的製備
將化合物A(300mg,0.424mmol)加入到二氯甲烷(3mL)中,攪拌溶清,加入預製的溶於0.5mL二氯甲烷的乙酸(26.7mg,0.445mmol)溶液,升溫至50℃微沸狀態下攪拌2小時,加入異丙醚(3mL),室溫下攪拌2小時,反應液過濾,濾餅用異丙醚(5mL×2)淋洗,抽乾,真空乾燥,得到標題產物(300mg,產率92%)。
所得產物的1H-NMR如下所示,核磁數據表明該鹽中主成分與乙酸的莫耳比為1:1。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40-7.12(m,10H),4.88-4.80(m,1H),4.61(dd,1H),4.39(dd,1H),3.97-3.69(m,4H),3.23-3.06(m,3H),2.98-2.73(m,4 H),2.61(dd,1H),2.53(dd,1H),2.20(d,2H),1.91(s,3H),1.87-1.74(m,2H),1.74-1.51(m,7H),1.44(d,2H),1.19(d,3H),1.01-0.87(m,6H).
實施例2:
將化合物A(300mg,0.42mmol)和二氯甲烷(3mL)加入反應瓶中,攪拌溶解完全,滴加預製的乙酸(76.3mg,1.27mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液,升溫至50℃,攪拌2小時,再加入異丙醚(3mL),緩慢降溫至室溫,室溫攪拌72小時,反應液過濾,濾餅用異丙醚(5mL×2)洗,真空乾燥,得到標題產物(300mg,產率92%)。
所得產物的的1H-NMR如下所示,核磁數據表明該鹽中主成分與乙酸的莫耳比為1:2。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.39-7.13(m,10H),4.83(m,1H),4.61(dd,1H),4.39(dd,1H),3.94-3.65(m,4H),3.27-3.12(m,3H),2.95-2.79(m,4 H),2.70-2.52(m,2H),2.20(dd,2H),1.93(s,6H),1.84-1.55(m,9H),1.51-1.40(d,2H),1.20(d,3H),1.01-0.87(m,6H).
實施例3:化合物A鹽酸鹽的製備
將化合物A(4.08g,粗品)於0℃下加入到鹽酸(40mL,4M)中,室溫攪拌2小時,減壓濃縮,用製備色譜純化所得殘餘物,得到標題產物(710mg,產率17%)。
所得產物的離子色譜(HPIC)檢測結果:氯離子含量為12.38%,表明該鹽中主成分與鹽酸的莫耳比為1:3。
實施例4:檸檬酸鹽的製備
將化合物A(300mg,0.423mmol)溶於異丙醇(5mL)中,加入一水合檸檬酸(356.2mg,1.69mmol),升溫至60℃,攪拌2小時。反應液緩慢冷卻至室溫,過濾,收集濾餅,真空乾燥,得到標題產物(260mg,產率66%)。
所得產物的1H-NMR如下所示核磁數據表明該鹽中主成分與檸檬酸的莫耳比為1:3。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.39-7.32(m,2H),7.32-7.19(m,7H),7.15(t,1H),4.89-4.84(m,1H),4.75-4.57(m,1H),4.40-4.30(m,1H),3.98-3.78(m,5H),3.76-3.58(m,2H),3.25-3.00(m,4H),2.98-2.88(m,3H),2.85(dd,5H),2.77(s,3H),2.73(s,3H),2.32-2.06(m,2H),1.87-
1.65(m,7H),1.65-1.47(m,2H),1.43(brs.,2H),1.35-1.26(m,3H),1.01-0.81(m,6H).
實施例5:磷酸鹽的製備
將化合物A(308mg,0.436mmol)溶於異丙醇(5mL)中,加入磷酸(200mg,1.73mmol,純度85%),升溫至60℃,攪拌反應2小時,緩慢降溫至室溫,攪拌16小時。反應液過濾,收集濾餅,真空乾燥,得到標題產物(520mg,產率51.9%)。
所得產物的離子色譜(HPIC)檢測結果:磷酸根離子含量為31.43%,表明該鹽中主成分與磷酸的莫耳比為1:3。
實施例6:穩定性考察
將化合物A的乙酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽的樣品分別敞口平攤放置,考察在室溫、加熱(40℃、60℃)、光照(4500Lux)、高濕(RH75%、RH90%)條件下樣品的穩定性。取樣考察期為20天。
結果表明:醋酸鹽(1:1或1:2)在光照、40℃、60℃條件下均有不同程度的降解,穩定性差,且在20天實驗完成後,高溫條件下的樣品測試離子色譜結果顯示:醋酸根含量大大降低;相對的,化合物的磷酸鹽、鹽酸鹽以及檸檬酸鹽具有較好的穩定性,便於進一步研製更適於給藥的化合物A的藥物(製劑)組合物。
實施例7:
將4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸鹽酸鹽(1:3)與緩衝液
按表1中處方量配製,攪拌溶解、調節pH後,以備用,分別考察25℃和40℃條件下的穩定性,數據見表2:
結論:在溶液體系下,化合物A的有關物質明顯增加,如在磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝體系下,25℃放置1月後,有關物質增長至0.4%,醫藥組成物的穩定差,不利於長期儲存,而與之相反的,化合物A
在醋酸-醋酸鈉緩衝體系中,25℃放置1月,40℃放置7天都具有良好的穩定性。
實施例8:醋酸鹽濃度篩選
按表3配製4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸鹽酸鹽(1:3)的處方製劑,考察40℃和25℃條件下穩定性,數據見表4:
由實驗結果可知,在不同濃度的醋酸鹽緩衝液中,化合物A均能保持良好的穩定性。
實施例9:
按表5配製4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸鹽酸鹽(1:3)的處方製劑,考察40℃和25℃條件下穩定性。
由實驗結果可知,加或不加入滲透壓調節劑,醫藥組成物的穩定性均良好,但為了避免或減輕給藥的刺激,需要加入滲透壓調節劑保持醫藥組成物的等滲性,同時考慮到臨床使用時給藥患者血鈉的問題,較佳甘露醇作為滲透壓調節劑。
實施例10:
按上述處方量配製4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸鹽酸鹽(1:3)的溶液,滅菌,分裝。分別放置於25±2℃,濕度為65±5%(加速)和2~8℃條件下,考察穩定性,具體數據如表7。
Claims (24)
- 一種醫藥組成物,其包含活性成分4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸或其可藥用鹽和緩衝液。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中,該緩衝液選自醋酸鹽緩衝液。
- 如申請專利範圍第2項所述的醫藥組成物,其中,該緩衝液選自醋酸-醋酸鈉緩衝液。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中,該醫藥組成物的pH約為2.0-6.0。
- 如申請專利範圍第4項所述的醫藥組成物,其中,該醫藥組成物的pH約為約為3.0-5.0。
- 如申請專利範圍第1或4項所述的醫藥組成物,其中,該緩衝液濃度約為1-150mM。
- 如申請專利範圍第6項所述的醫藥組成物,其中,該緩衝液濃度約為約為10-80mM。
- 如申請專利範圍第7項所述的醫藥組成物,其中,該緩衝液濃度約為20mM。
- 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的醫藥組成物,其中,該活性成分或其可藥用鹽濃度約為0.1-1.0mg/ml。
- 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的醫藥組成物,其中,該醫藥組成物的滲透壓約為280-320mOsmol/kg。
- 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的醫藥組成物,其中,還包括糖。
- 如申請專利範圍第11項所述的醫藥組成物,其中,該糖選自甘露醇。
- 如申請專利範圍第11或12項所述的醫藥組成物,其中,該糖濃度約為2-100mg/ml。
- 如申請專利範圍第13項所述的醫藥組成物,其中,該糖濃度約為10-80mg/ml。
- 如申請專利範圍第14項所述的醫藥組成物,其中,該糖濃度約為45mg/ml。
- 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述的醫藥組成物,其中包含:(a)0.1-1.0mg/ml的活性成分4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸或其可藥用鹽,(b)1-150mM的醋酸-醋酸鈉緩衝液,(c)2-100mg/ml的甘露醇。
- 如申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物,其中,該醫藥組成物的pH約為2.0-6.0。
- 一種醫藥組成物,其中包含: (a)0.1-1.0mg/ml的活性成分4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸或其可藥用鹽,(b)1-150mM的醋酸-醋酸鈉緩衝液。
- 如申請專利範圍第1至18項中任一項所述的醫藥組成物,其中,該活性成分的可藥用鹽選自鹽酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽。
- 如申請專利範圍第19項所述的醫藥組成物,其中,該活性成分的可藥用鹽選自鹽酸鹽。
- 一種製備如申請專利範圍第1至20項中任一項所述的醫藥組成物的方法,包括:將4-胺基-N-[N 2 -[N-[N-[N-((R)-2-苯基丙基)甘胺醯基]-D-苯丙胺醯基]-D-亮胺醯基]-D-賴胺醯基]哌啶-4-羧酸或其可藥用鹽、緩衝液相混合的步驟。
- 一種如申請專利範圍第1至20項中任一項所述的醫藥組成物或由如申請專利範圍第21項所述的方法製備的醫藥組成物的用途,其用於製備治療或預防哺乳動物的KOR受體相關的疾病或病況的藥物。
- 如申請專利範圍第22項所述的用途,其中,該KOR受體相關的病況選自疼痛、炎症、瘙癢、水腫、低鈉血症、低鉀血症、腸梗阻、咳嗽和青光眼。
- 如申請專利範圍第23項所述的用途,其中,該疼痛選自神經性疼痛、軀體痛、內臟痛、皮膚痛、關節炎疼痛、腎結石疼痛、子宮痙攣、痛經、子宮內膜異位症、消化不良、外科手術後疼痛、醫療處理後疼痛、眼部疼痛、耳炎疼痛、爆發性癌症疼痛和GI紊亂相關的疼痛。
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