TW201840338A

TW201840338A - 聚乙二醇衍生物

Info

Publication number: TW201840338A
Application number: TW107110124A
Authority: TW
Inventors: 西川知之; 三浦祐輔; 前本道寛; 細見篤史
Original assignee: 日商協和醱酵麒麟有限公司; 日商田邊三菱製藥股份有限公司
Priority date: 2017-03-24
Filing date: 2018-03-23
Publication date: 2018-11-16
Also published as: WO2018174283A1; JP2020105072A

Abstract

本發明提供一種伊萬卡塞或其藥學上容許之鹽之持續性製劑。本發明使用伊萬卡塞之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽。

Description

聚乙二醇衍生物

本發明係關於一種4-(3S-(1R-(1-萘基)乙基胺基)吡咯啶-1-基)苯乙酸之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽。

副甲狀腺素(PTH，Parathyroid Hormone)係具有誘發骨吸收而使血中鈣(Ca)增加之生理功能，且承擔用以保持血中Ca之恆常性之作用的激素。若PTH之分泌亢進慢性地持續，則因Ca自骨中之持續溶出而導致血中Ca濃度上升，產生代謝異常。因此，PTH之分泌與合成被經由感知細胞外鈣離子(Ca²⁺ )濃度之Ca敏感性受體(CaSR)的訊息傳遞嚴格地控制。又，報告有期待具有對CaSR之活化作用之化合物通過降低血中PTH濃度而表現出抗副甲狀腺功能亢進作用(參照專利文獻1及非專利文獻1～5)。業界已知有具有CaSR活化作用之4-(3S-(1R-(1-萘基)乙基胺基)吡咯啶-1-基)苯乙酸[伊萬卡塞(Evocalcet)。以下稱為伊萬卡塞](參照專利文獻1)。 [化1]已知有藉由將低分子化合物、肽、蛋白質等之藥物利用聚乙二醇(PEG)加以修飾，而降低免疫原性，保護其免於酵素分解，且增大血中半衰期等，藉此可提高藥物於活體內之穩定性(參照專利文獻3以及非專利文獻6、7、8、9、10及11)。另一方面，已知有具有CaSR活化作用之化合物與聚乙二醇等水溶性低聚物鍵結而成之化合物(參照專利文獻2)。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開第2005/115975號 [專利文獻2]國際公開第2011/056325號 [專利文獻3]國際公開第2011/140393號 [非專利文獻] [非專利文獻1]Nature, 366: p. 575-580, 1993 [非專利文獻2]Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: p. 4040-4045，1998 [非專利文獻3]Annu. Rev. Nutr., 20: p. 507-533, 2000 [非專利文獻4]The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 32: p. 789-804, 2000 [非專利文獻5]Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 9; p. 123-132, 2000 [非專利文獻6]Journal of Controlled Release, 34; p. 223-232, 1995 [非專利文獻7]Advanced Drug Delivery Reviews, 61; p. 1177-1188, 2009 [非專利文獻8]Bioconjugate Chemistry, 19: p. 849-859, 2008 [非專利文獻9]Journal of Medicinal Chemistry, 39: p. 424-431, 1996 [非專利文獻10]Progress in Polymer Science, 38: p. 421-444, 2013 [非專利文獻11]Journal of Medicinal Chemistry, 57: p. 2303-2314, 2014

本發明之目的在於提供一種能夠使伊萬卡塞於血漿中持續釋出之伊萬卡塞之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽。本發明者等人發現，藉由使用伊萬卡塞之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，可實現伊萬卡塞於血漿中之持續釋出。本發明係基於該等知識見解者。即，根據本發明，提供以下之發明。 (1)一種4-(3S-(1R-(1-萘基)乙基胺基)吡咯啶-1-基)苯乙酸之聚乙二醇衍生物、或其藥學上容許之鹽。 (2)如(1)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其係一個以上之4-(3S-(1R-(1-萘基)乙基胺基)吡咯啶-1-基)苯乙酸部分與一個以上之聚乙二醇部分直接鍵結或經由連接基鍵結而成。 (3)如(1)或(2)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其係由下述式(A)表示： [化2][式中， POLY表示非多臂型聚乙二醇殘基或多臂型聚乙二醇殘基，此處，非多臂型聚乙二醇殘基係由-(CH₂ CH₂ O)_n1 -M表示，此處，n1為10～1000之整數，且M表示氫原子或可經取代之低級烷基，多臂型聚乙二醇殘基具有2～20條臂，且各臂包含-(OCH₂ CH₂ )_n2 -，n2可分別相同或不同，為10～1000之整數， A1表示下述式(B)： [化3](式中，＊表示鍵結點， X^a 表示X^1a X^2a ，此處， X^1a 表示鍵、氧原子、硫原子或NR^0a (式中，R^0a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)， X^2a 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、下述式： [化4][式中，Z表示CO或NR^1a (式中，R^1a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)，Y^1A 及Y^1B 相同或不同，表示鍵、可經取代之低級伸烷基、CH₂ O、氧原子、硫原子、NR^2a (式中，R^2a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)、可經取代之伸環烷基、可經取代之伸芳基、可經取代之芳香族雜環二基、或可經取代之脂肪族雜環二基]、或下述式： [化5](式中，R^3a 表示氫原子或低級烷基，n^a 表示1～5之整數))、或下述式(C)： [化6](式中，＊表示鍵結點， R^a 表示氫原子或可經取代之低級烷基， Y表示Y¹ Y² Y³ ，此處， Y¹ 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、或下述式： [化7][式中，X^3a 表示氧原子、硫原子、或NR^4a (式中，R^4a 表示氫原子或低級烷基)]， Y² 表示鍵或下述式： [化8](式中，R^5a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)， Y³ 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、下述式： [化9](式中，R^6a 表示伸環烷基、可經取代之伸芳基或可經取代之脂肪族雜環二基，R^7a 表示鍵或NR^8a (式中，R^8a 表示氫原子或低級烷基)) 或下述式： [化10](式中，n3表示1～5之整數，R^9a 表示氫原子或可經取代之低級烷基，R^10a 表示氫原子、可經取代之低級烷基、或可經取代之芳基，於n3為2～5之整數之情形時，各R^9a 及R^10a 可相同亦可不同，或R^9a 與R^10a 一起形成脂肪族雜環二基))， L表示 (i)下述式(D)： [化11](式中，＊表示與A1之鍵結點，＊＊表示與POLY之鍵結點， L^1A 表示鍵、氧原子、硫原子、OCH₂ 、或NR^11a (式中，R^11a 表示氫原子或可經取代之低級烷基，或者R^11a 表示與L^2A 之間之鍵)， L^2A 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、可經取代之伸環烷基、可經取代之伸芳基、可經取代之芳香族雜環二基、可經取代之脂肪族雜環二基、或下述式： [化12](式中，R^12a 表示氫原子或低級烷基，n^a 表示1～5之整數)， L^3A 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、可經取代之伸環烷基、可經取代之伸芳基、可經取代之芳香族雜環二基、或可經取代之脂肪族雜環二基或下述式： [化13][式中，Y^2A 及Y^2B 相同或不同，表示鍵、可經取代之低級伸烷基、氧原子、硫原子或NR^13a (式中，R^13a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)]， L^4A 表示鍵、氧原子、硫原子、可經取代之低級伸烷基、可經取代之伸環烷基、可經取代之伸芳基、可經取代之芳香族雜環二基、可經取代之脂肪族雜環二基、或可經取代之低級伸烷基氧基)、或 (ii)下述式(E)： [化14](式中，＊表示與A1之鍵結點，＊＊表示與POLY之鍵結點， L^1B 表示鍵、氧原子、氮原子、可經取代之低級伸烷基、或下述式： [化15][式中，X^4a 表示氧原子、硫原子、或NR^14a (式中，R^14a 表示氫原子或低級烷基)]， L^2B 表示鍵或作為具有2～5個鍵結鍵之基的連接基，於L^2B 為作為具有2個鍵結鍵之基的連接基之情形時，m1為1，於L^2B 為作為具有3～5個鍵結鍵之基的連接基之情形時，各m1為2～4之整數，各L^1B 可相同亦可不同， L^3B 表示鍵、或可經取代之低級伸烷基， L^4B 表示鍵、氧原子、可經取代之低級伸烷基、或下述式所表示之連接基： [化16][式中，Y^3A 及Y^3B 相同或不同，表示鍵、可經取代之低級伸烷基、氧原子、硫原子或NR^15a (式中，R^15a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)]， L^5B 表示鍵、氧原子、或可經取代之低級伸烷基)、或 (iii)下述式(F)： [化17](式中，＊表示與A1之鍵結點，＊＊表示與POLY之鍵結點， L^1C 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、或下述式： [化18](式中，X^5a 表示氧原子、硫原子、或NR^16a (式中，R^16a 表示氫原子或低級烷基)， L^2C 表示鍵或下述式： [化19](式中，R^17a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)， L^3C 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、下述式： [化20](式中，n4表示1～5之整數，R^18a 表示氫原子、可經取代之低級烷基，R^19a 表示氫原子、可經取代之低級烷基、或可經取代之芳基，於n4為2～5之整數之情形時，各R^18a 及R^19a 可相同亦可不同)、或下述式： [化21](式中，Y⁴ 表示可經取代之低級伸烷基、可經取代之伸環烷基、可經取代之伸芳基、可經取代之芳香族雜環二基、或可經取代之脂肪族雜環二基，Y⁵ 表示鍵或NR^20a (式中，R^20a 表示氫原子或可經取代之低級烷基))， L^4C 表示鍵、可經取代之低級烷基、下述式： [化22](式中，Y⁶ 表示可經取代之低級伸烷基) 或下述式： [化23](式中，n5表示0～5之整數，n6表示1～10之整數，R^21a 表示氫原子或可經取代之低級烷基))、或 (iv)下述式(G)： [化24](式中，＊表示與A1之鍵結點，＊＊表示與POLY之鍵結點， L^1D 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、下述式： [化25][式中，X^6a 表示氧原子、硫原子、或NR^22a (式中，R^22a 表示氫原子或低級烷基)]、或下述式： [化26](式中，n7表示0～5之整數，n8表示1～10之整數，R^23a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)， L^2D 表示鍵、作為具有2～5個鍵結鍵之基的連接基，於L^2D 為作為具有2個鍵結鍵之基的連接基之情形時，m2為1，於L^2D 為作為具有3～5個鍵結鍵之基的連接基之情形時，各m2為2～4之整數，各L^1D 可相同亦可不同，各連接基亦可為經由下述式鍵結而成之連接基： [化27][式中，X^7a 表示氧原子、硫原子、或NR^24a (式中，R^24a 表示氫原子或低級烷基)]， L^3D 表示鍵、氧原子、可經取代之低級伸烷基、或下述式： [化28](式中，Y⁷ 表示可經取代之低級伸烷基))， m表示1～20之整數，且 l表示1～20之整數]。 (4)如(3)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中式(A)中，A1表示式(B)，X^1a 及X^2a 均為鍵，且L表示式(D)。 (5)如(4)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中n1或n2為10～1000之整數。 (6)如(4)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中n1或n2為200～1000之整數。 (7)如(4)至(6)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中m為1。 (8)如(4)至(7)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^1A 為鍵或氧原子。 (9)如(4)至(8)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^1A 為鍵或可經取代之低級伸烷基， L^2A 表示鍵、下述式： [化29]或下述式： [化30](式中，Y^4A 及Y^4B 相同或不同，表示鍵、可經取代之低級伸烷基、氧原子、硫原子或NR^25a (式中，R^25a 表示氫原子或可經取代之低級烷基))，且 L^4A 為氧原子。 (10)如(4)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^2A 表示下述式： [化31](式中，R^3a 表示氫原子或低級烷基，n^a 表示1～5之整數)。 (11)如(4)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^1A 為鍵， L^2A 表示下述式： [化32](式中，R^3a 表示氫原子或低級烷基，n^a 表示1～5之整數)， L^3A 表示下述式： [化33][式中，Y^2A 表示氮原子，Y^2B 表示低級伸烷基]， L^4A 表示氧原子。 (12)如(11)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中Y^2B 表示碳數1～5之伸烷基。 (13)如(3)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中式(A)中，A1表示式(B)，X^1a 及X^2a 不同時為鍵，且L表示式(E)。 (14)如(13)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中n1或n2為100～400之整數。 (15)如(13)或(14)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中m為1或2。 (16)如(13)至(15)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中l為2～8之整數。 (17)如(13)至(16)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中X^2a 表示下述式： [化34]。 (18)如(13)至(17)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^1B 表示氮原子或下述式： [化35][式中，X^8a 表示氧原子]。 (19)如(13)至(18)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^2B 為下述式中之任一連接基： [化36]。 (20)如(13)至(19)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^2B 表示下述式： [化37]、 L^3B 表示鍵， L^4B 表示下述式： [化38][式中，Y^5A 及Y^5B 相同或不同，表示鍵或可經取代之低級伸烷基]， L^5B 表示氧原子。 (21)如(13)至(20)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中式(B)中之X^1a 為鍵或氧原子。 (22)如(13)至(21)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中式(B)中之X^2a 表示下述式： [化39](式中， Y^6A 表示鍵， Y^6B 表示可經取代之伸環烷基、可經取代之伸芳基、可經取代之芳香族雜環二基、或可經取代之脂肪族雜環二基)、或下述式： [化40]。 (23)如(3)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中式(A)中，A1表示式(C)，Y¹ 、Y² 及Y³ 全部為鍵，且L表示式(F)。 (24)如(23)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中n1或n2為100～1000之整數。 (25)如(23)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中n1或n2為200～800之整數。 (26)如(23)至(25)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中m為1。 (27)如(23)至(26)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中l為1～8。 (28)如(23)至(27)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^1C 為下述式： [化41]。 (29)如(23)至(28)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^2C 為下述式： [化42](式中，R^27a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)。 (30)如(23)至(29)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^3C 為下述式： [化43](式中，n9表示1～5之整數，R^28a 表示氫原子、可經取代之低級烷基，R^29a 表示氫原子、可經取代之低級烷基、或可經取代之芳基，於n9為2～5之整數之情形時，各R^28a 及R^29a 可相同亦可不同)。 (31)如(30)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中n9為2，R^28a 為氫原子，R^29a 為可經取代之低級烷基。 (32)如(30)或(31)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中R^29a 為異丙基或經下述式取代之丙基： [化44]。 (33)如(23)至(32)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^3C 為下述式： [化45](式中，n9表示1，R^28a 表示氫原子，R^29a 表示可經取代之低級烷基或可經取代之芳基)。 (34)如(33)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中R^29a 表示可經取代之低級烷基。 (35)如(33)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中R^29a 為低級烷基。 (36)如(23)至(35)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^4C 為下述式： [化46](式中，Y⁸ 表示可經取代之低級伸烷基)。 (37)如(36)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中Y⁸ 為亞甲基。 (38)如(3)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中A1表示式(C)，Y¹ 、Y² 及Y³ 不同時為鍵，且L表示式(G)。 (39)如(38)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中n1或n2為100～1000之整數。 (40)如(38)或(39)所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中m為1～4。 (41)如(38)至(40)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中l為1～8。 (42)如(38)至(41)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^1D 為下述式： [化47][式中，X^9a 表示氧原子]。 (43)如(38)至(41)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^1D 為下述式： [化48](式中，n11表示0，n12表示2，R^32a 表示氫原子)。 (44)如(38)至(43)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^2D 為下述式中之任一連接基： [化49]。 (45)如(38)至(44)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^3D 表示下述式： [化50](式中，Y⁹ 表示亞甲基)。 (46)如(38)至(45)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中多臂型聚乙二醇殘基具有2～20條臂，且各臂包含-CH₂ CH₂ (OCH₂ CH₂ )_n2 -。 (47)一種用以治療副甲狀腺功能亢進症之醫藥組合物，其含有如(1)至(46)中任一項所記載之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽。 (48)如(47)所記載之醫藥組合物，其中副甲狀腺功能亢進症為續發性副甲狀腺功能亢進症。 (49)如(47)所記載之醫藥組合物，其中副甲狀腺功能亢進症為原發性副甲狀腺功能亢進症。 (50)一種聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其具有下述式所表示之結構： [化51](式中，R^33a 表示氫原子或低級烷基)。藉由使用伊萬卡塞之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，利用血漿中穩定性調節而能夠持續地釋出伊萬卡塞，獲得持續之藥效。又，藉由加成聚乙二醇而獲得水溶性，藉此能夠實現靜脈注射製劑化。

本發明係4-(3S-(1R-(1-萘基)乙基胺基)吡咯啶-1-基)苯乙酸(伊萬卡塞)之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽。根據本發明之較佳態樣，提供一種聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其係一個以上之4-(3S-(1R-(1-萘基)乙基胺基)吡咯啶-1-基)苯乙酸部分與一個以上之聚乙二醇部分直接鍵結或經由連接基鍵結而成。此處，聚乙二醇部分意指例如包含-(OCH₂ CH₂ )_N -(此處，N表示整數)之結構。又，4-(3S-(1R-(1-萘基)乙基胺基)吡咯啶-1-基)苯乙酸部分意指例如上述式(B)或式(C)之結構或下述式之結構。 [化52](式中，＊表示鍵結點，R^a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)。根據本發明之更佳態樣，提供一種下述式(A)所表示之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽： [化53][式中， POLY表示非多臂型聚乙二醇殘基或多臂型聚乙二醇殘基，此處，非多臂型聚乙二醇殘基係由-(CH₂ CH₂ O)_n1 -M表示，此處，n1為10～1000之整數，且M表示氫原子或可經取代之低級烷基，多臂型聚乙二醇殘基具有2～20條臂，且各臂包含-(OCH₂ CH₂ )_n2 -，n2可分別相同或不同，為10～1000之整數， A1表示下述式(B)： [化54](式中，＊表示鍵結點， X^a 表示X^1a X^2a ，此處， X^1a 表示鍵、氧原子、硫原子或NR^0a (式中，R^0a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)， X^2a 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、下述式： [化55][式中，Z表示CO或NR^1a (式中，R^1a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)，Y^1A 及Y^1B 相同或不同，表示鍵、可經取代之低級伸烷基、CH₂ O、氧原子、硫原子、NR^2a (式中，R^2a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)、可經取代之伸環烷基、可經取代之伸芳基、可經取代之芳香族雜環二基、或可經取代之脂肪族雜環二基]、或下述式： [化56](式中，R^3a 表示氫原子或低級烷基，n^a 表示1～5之整數))、或下述式(C)： [化57](式中，＊表示鍵結點， R^a 表示氫原子或可經取代之低級烷基， Y表示Y¹ Y² Y³ ，此處， Y¹ 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、或下述式： [化58][式中，X^3a 表示氧原子、硫原子、或NR^4a (式中，R^4a 表示氫原子或低級烷基)]， Y² 表示鍵或下述式： [化59](式中，R^5a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)， Y³ 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、下述式： [化60](式中，R^6a 表示伸環烷基、可經取代之伸芳基或可經取代之脂肪族雜環二基，R^7a 表示鍵或NR^8a (式中，R^8a 表示氫原子或低級烷基)) 或下述式： [化61](式中，n3表示1～5之整數，R^9a 表示氫原子或可經取代之低級烷基，R^10a 表示氫原子、可經取代之低級烷基、或可經取代之芳基，於n3為2～5之整數之情形時，各R^9a 及R^10a 可相同亦可不同，或R^9a 與R^10a 一起形成脂肪族雜環二基))， L(例如作為連接基)表示 (i)下述式(D)： [化62](式中，＊表示與A1之鍵結點，＊＊表示與POLY之鍵結點， L^1A 表示鍵、氧原子、硫原子、OCH₂ 、或NR^11a (式中，R^11a 表示氫原子或可經取代之低級烷基，或R^11a 表示與L^2A 之間之鍵)， L^2A 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、可經取代之伸環烷基、可經取代之伸芳基、可經取代之芳香族雜環二基、可經取代之脂肪族雜環二基、或下述式： [化63](式中，R^12a 表示氫原子或低級烷基，n^a 表示1～5之整數)， L^3A 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、可經取代之伸環烷基、可經取代之伸芳基、可經取代之芳香族雜環二基、或可經取代之脂肪族雜環二基或下述式： [化64][式中，Y^2A 及Y^2B 相同或不同，表示鍵、可經取代之低級伸烷基、氮原子、氧原子、硫原子或NR^13a (式中，R^13a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)]， L^4A 表示鍵、氧原子、硫原子、可經取代之低級伸烷基、可經取代之伸環烷基、可經取代之伸芳基、可經取代之芳香族雜環二基、可經取代之脂肪族雜環二基、或可經取代之低級伸烷基氧基)、或 (ii)下述式(E)： [化65](式中，＊表示與A1之鍵結點，＊＊表示與POLY之鍵結點， L^1B 表示鍵、氧原子、氮原子、可經取代之低級伸烷基、或下述式： [化66][式中，X^4a 表示氧原子、硫原子、或NR^14a (式中，R^14a 表示氫原子或低級烷基)]， L^2B 表示鍵或作為具有2～5個鍵結鍵之基的連接基，於L^2B 為作為具有2個鍵結鍵之基的連接基之情形時，m1為1，於L^2B 為作為具有3～5個鍵結鍵之基的連接基之情形時，各m1為2～4之整數，各L^1B 可相同亦可不同， L^3B 表示鍵、或可經取代之低級伸烷基， L^4B 表示鍵、氧原子、可經取代之低級伸烷基、或下述式所表示之連接基： [化67][式中，Y^3A 及Y^3B 相同或不同，表示鍵、可經取代之低級伸烷基、氧原子、硫原子或NR^15a (式中，R^15a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)]， L^5B 表示鍵、氧原子、或可經取代之低級伸烷基)、或 (iii)下述式(F)： [化68](式中，＊表示與A1之鍵結點，＊＊表示與POLY之鍵結點， L^1C 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、或下述式： [化69](式中，X^5a 表示氧原子、硫原子、或NR^16a (式中，R^16a 表示氫原子或低級烷基)， L^2C 表示鍵或下述式： [化70](式中，R^17a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)， L^3C 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、下述式： [化71](式中，n4表示1～5之整數，R^18a 表示氫原子、可經取代之低級烷基，R^19a 表示氫原子、可經取代之低級烷基、或可經取代之芳基，於n4為2～5之整數之情形時，各R^18a 及R^19a 可相同亦可不同)、或下述式： [化72](式中，Y⁴ 表示可經取代之低級伸烷基、可經取代之伸環烷基、可經取代之伸芳基、可經取代之芳香族雜環二基、或可經取代之脂肪族雜環二基，Y⁵ 表示鍵或NR^20a (式中，R^20a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)))， L^4C 表示鍵、氧原子、可經取代之低級伸烷基、下述式： [化73](式中，Y⁶ 表示可經取代之低級伸烷基) 或下述式： [化74](式中，n5表示0～5之整數，n6表示1～10之整數，R^21a 表示氫原子或可經取代之低級烷基))、或 (iv)下述式(G)： [化75](式中，＊表示與A1之鍵結點，＊＊表示與POLY之鍵結點， L^1D 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、下述式： [化76][式中，X^6a 表示氧原子、硫原子、或NR^22a (式中，R^22a 表示氫原子或低級烷基)]、或下述式： [化77](式中，n7表示0～5之整數，n8表示1～10之整數，R^23a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)， L^2D 表示鍵、作為具有2～5個鍵結鍵之基的連接基，於L^2D 為作為具有2個鍵結鍵之基的連接基之情形時，m2為1，於L^2D 為作為具有3～5個鍵結鍵之基的連接基之情形時，各m2為2～4之整數，各L^1D 可相同亦可不同，各連接基亦可為經由下述式鍵結而成之連接基： [化78][式中，X^7a 表示氧原子、硫原子、或NR^24a (式中，R^24a 表示氫原子或低級烷基)]， L^3D 表示鍵、氧原子、可經取代之低級烷基、或下述式： [化79](式中，Y⁷ 表示可經取代之低級伸烷基))， m表示1～20之整數，且 l表示1～20之整數]。於本發明中，所謂多臂型聚乙二醇殘基係具有複數個鍵結鍵(臂、arm)之聚乙二醇殘基，例如雙臂聚乙二醇(2-arm-PEG)、四臂聚乙二醇(4-arm-PEG)及八臂聚乙二醇(8-arm-PEG)為以下之結構(此處，以下之結構中，n為10～1000，各n可相同亦可不同)。多臂型聚乙二醇殘基可於1分子中導入複數個伊萬卡塞或其藥學上容許之鹽，作為原料，通常使用對應於所需之官能基數之多元醇等。例如已知有三臂型係以甘油等為原料，四臂型係以季戊四醇等為原料，使環氧乙烷進行開環聚合，六臂型或八臂型聚乙二醇係以四甘油或六甘油之類的多甘油作為低分子原料。 [化80](式中，●表示與上述式(A)之[(A1)_m -L]_l -之鍵結點)。非多臂型聚乙二醇殘基為不具有分支結構之聚乙二醇殘基，較佳為由-(CH₂ CH₂ O)_n1 -M表示，此處，n1為10～1000之整數，且M表示氫原子或可經取代之低級烷基。於本發明中，所謂低級烷基例如表示直鏈或支鏈狀之碳數1～10之烷基，更具體而言，表示甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丁基、戊基、異戊基、新戊基、環戊基、己基、環己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。低級烷氧基中之低級烷基部分與上述低級烷基含義相同。於本發明中，所謂低級伸烷基及低級伸烷基氧基中之低級伸烷基，例如表示直鏈或支鏈狀之碳數1～10之伸烷基，更具體而言，表示亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基、九亞甲基、十亞甲基等。於本發明中，伸環烷基例如可列舉自碳數3～8之環烷基去除一個氫原子而得之基，更具體而言，表示自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基去除一個氫原子而得之基等。於本發明中，芳基例如可列舉碳數6～14之芳基，更具體而言，表示苯基、萘基、薁基、蒽基等。伸芳基可列舉自上述芳基去除一個氫原子而得之基。於本發明中，芳香族雜環二基表示自芳香族雜環基去除一個氫原子而得之基等。作為芳香族雜環基，例如可列舉：包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子之5員或6員之單環性芳香族雜環基、3～8員環經縮合而成之二環或三環性且包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子之縮環性芳香族雜環基等，更具體而言，表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁基、㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、三𠯤基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、㗁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘啶基等。於本發明中，脂肪族雜環二基表示自脂肪族雜環基去除一個氫原子而得之基等。作為脂肪族雜環基，例如可列舉包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子之5員或6員之單環性脂肪族雜環基、3～8員環經縮合而成之二環或三環性且包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子之縮環性脂肪族雜環基等，更具體而言，表示氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基(piperidino)、哌啶基(piperidinyl)、氮雜基、1,2,5,6-四氫吡啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌𠯤基、高哌𠯤基、吡唑啉基、環氧乙烷基、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、5,6-二氫-2H-吡喃基、㗁唑啶基、嗎啉基(morpholino)、嗎啉基(morpholinyl)、硫代㗁唑啶基、硫代嗎啉基、2H-㗁唑基、2H-硫代㗁唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基、二氫苯并㗁唑基、二氫苯并硫代㗁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫-2H-𠳭烷基、二氫-1H-𠳭烷基、二氫-2H-硫代𠳭烷基、二氫-1H-硫代𠳭烷基、四氫喹喏啉基、四氫喹唑啉基、二氫苯并二氧雜環己基等。於本發明中，可經取代之低級烷基、可經取代之低級伸烷基、可經取代之低級伸烷基氧基、及可經取代之低級烷氧基中之取代基相同或不同，例如可列舉取代數1～3之選自由鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、側氧基、羧基、胺甲醯基、C_3-8 環烷基、C_6-14 芳基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基、C_1-10 烷氧基、C_3-8 環烷氧基、C_6-14 芳氧基、C_7-16 芳烷基氧基、C_2-11 烷醯基氧基、C_7-15 芳醯基氧基、C_1-10 烷基硫基、-NR^X R^Y (式中，R^X 及R^Y 相同或不同，表示氫原子、C_1-10 烷基、C_3-8 環烷基、C_6-14 芳基、芳香族雜環基、C_7-16 芳烷基、C_2-11 烷醯基、C_7-15 芳醯基、C_1-10 烷氧基羰基或C_7-16 芳烷基氧基羰基)、C_2-11 烷醯基、C_7-15 芳醯基、C_1-10 烷氧基羰基、C_6-14 芳氧基羰基、C_1-10 烷基胺甲醯基、二C_1-10 烷基胺甲醯基、及胍基所組成之群中之取代基。於本發明中，可具有取代基之芳基、可具有取代基之伸芳基、及可具有取代基之芳香族雜環二基中之取代基相同或不同，例如可列舉取代數1～3之選自由鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、C_1-10 烷基、三氟甲基、C_3-8 環烷基、C_6-14 芳基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基、C_1-10 烷氧基、C_3-8 環烷氧基、C_6-14 芳氧基、C_7-16 芳烷基氧基、C_2-11 烷醯基氧基、C_7-15 芳醯基氧基、C_1-10 烷基硫基、-NR^Xa R^Ya (式中，R^Xa 及R^Ya 相同或不同，表示氫原子、C_1-10 烷基、C_3-8 環烷基、C_6-14 芳基、芳香族雜環基、C_7-16 芳烷基、C_2-11 烷醯基、C_7-15 芳醯基、C_1-10 烷氧基羰基或C_7-16 芳烷基氧基羰基)、C_2-11 烷醯基、C_7-15 芳醯基、C_1-10 烷氧基羰基、C_6-14 芳氧基羰基、C_1-10 烷基胺甲醯基及二C_1-10 烷基胺甲醯基所組成之群中之取代基。於本發明中，可具有取代基之伸環烷基、及可具有取代基之脂肪族雜環二基中之取代基相同或不同，例如可列舉取代數1～3之選自由側氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、C_1-10 烷基、三氟甲基、C_3-8 環烷基、C_6-14 芳基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基、C_1-10 烷氧基、C_3-8 環烷氧基、C_6-14 芳氧基、C_7-16 芳烷基氧基、C_2-11 烷醯基氧基、C_7-15 芳醯基氧基、C_1-10 烷基硫基、-NR^Xb R^Yb (式中，R^Xb 及R^Yb 相同或不同，表示氫原子、C_1-10 烷基、C_3-8 環烷基、C_6-14 芳基、芳香族雜環基、C_7-16 芳烷基、C_2-11 烷醯基、C_7-15 芳醯基、C_1-10 烷氧基羰基或C_7-16 芳烷基氧基羰基)、C_2-11 烷醯基、C_7-15 芳醯基、C_1-10 烷氧基羰基、C_6-14 芳氧基羰基、C_1-10 烷基胺甲醯基及二C_1-10 烷基胺甲醯基所組成之群中之取代基。作為此處所示之C_1-10 烷基以及C_1-10 烷氧基、C_2-11 烷醯基氧基、C_1-10 烷基硫基、C_2-11 烷醯基、C_1-10 烷氧基羰基、C_1-10 烷基胺甲醯基及二C_1-10 烷基胺甲醯基之C_1-10 烷基部分，例如可列舉上述低級烷基之例示中列舉之基。二C_1-10 烷基胺甲醯基中之2個C_1-10 烷基部分可相同亦可不同。作為C_3-8 環烷基及C_3-8 環烷氧基之環烷基部分，例如可列舉相當於上述伸環烷基之例示中列舉之基的環烷基。作為C_6-14 芳基、C_6-14 芳氧基、C_7-15 芳醯基、C_7-15 芳醯基氧基及C_6-14 芳氧基羰基之芳基部分，例如可列舉上述芳基之例示中列舉之基。作為C_7-16 芳烷基氧基、C_7-16 芳烷基及C_7-16 芳烷基氧基羰基之芳基部分，例如可列舉上述芳基之例示中列舉之基，作為烷基部分，例如可列舉C_1-10 之伸烷基，更具體而言，可列舉上述低級伸烷基之例示中列舉之基。作為芳香族雜環基，例如可列舉上述芳香族雜環基之例示中列舉之基。作為脂肪族雜環基，例如可列舉上述脂肪族雜環基之例示中列舉之基。於本發明中，所謂作為具有2～5個鍵結鍵之基的連接基，例如表示如下述般之具有3個鍵結鍵之連接基： [化81]，該等連接基可直接連結或經由下述結構連結有複數個連接基(較佳為2～10個、更佳為2～6個、進而較佳為3個)： [化82][式中，X^10a 表示氧原子、硫原子、或NR⁴ (式中，R⁴ 表示氫原子或低級烷基)，較佳為表示氧原子]。作為上述列舉之連接基直接連結或經由上述列舉之結構連結有複數個而成之連接基，例如可列舉下述連接基。 [化83]此處，上述包含3個氮原子之連接基亦可以如下方式表示。 [化84] 聚乙二醇衍生物 A 根據本發明之較佳態樣，提供一種聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽(以下稱為「聚乙二醇衍生物A」)，其中上述式(A)中，A1表示上述式(B)，X^1a 及X^2a 均為鍵，且L表示上述式(D)。於本發明之聚乙二醇衍生物A中，上述式(A)中，POLY為非多臂型聚乙二醇殘基及多臂型聚乙二醇殘基均可，較佳為非多臂型聚乙二醇殘基(-(CH₂ CH₂ O)_n1 -M)。又，於POLY為非多臂型聚乙二醇殘基之情形時，M較佳為低級烷基，更佳為甲基。於本發明之聚乙二醇衍生物A中，n1或n2較佳為為10～1000之整數，更佳為200～1000之整數。於上述式(A)中POLY為非多臂型聚乙二醇殘基之情形時，n1較佳為10～1000之整數，更佳為200～1000之整數。於本發明之聚乙二醇衍生物A中，l較佳為1～20，更佳為1～10，進而較佳為1。於本發明之聚乙二醇衍生物A中，m較佳為1。於本發明之聚乙二醇衍生物A中，較佳為l為1且n1為10～800之整數，更佳為l為1且n1為200～800之整數。於本發明之聚乙二醇衍生物A中，上述式(D)中，L^1A 較佳為鍵或氧原子。於本發明之聚乙二醇衍生物A中，較佳為， L^1A 為鍵、氧原子、或OCH₂ ， L^2A 為鍵、可經取代之低級伸烷基、包含氮原子之五員或六員之單環性脂肪族雜環基、五員或六員之伸環烷基、經低級烷基取代之伸芳基、可經取代之芳香族雜環二基、或下述式： [化85](式中，R^3a 表示氫原子)， L^3A 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、或下述式： [化86][式中，Y^2A 表示鍵或NR^13a (式中，R^13a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)，Y^2B 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基)]， L^4A 表示鍵或氧原子。於本發明之聚乙二醇衍生物A中，較佳為L^1A 為鍵或OCH₂ ，L^2A 表示鍵、下述式： [化87]或下述式： [化88](式中，Y^4A 及Y^4B 相同或不同，表示鍵、可經取代之低級伸烷基、氧原子、硫原子或NR^25a (式中，R^25a 表示氫原子或可經取代之低級烷基))，且 L^4A 為氧原子。於本發明之聚乙二醇衍生物A中，較佳為， POLY為非多臂型聚乙二醇殘基， L^1A 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基)， L^2A 為芳香族雜環二基(較佳為表示下述式： [化89]) L^3A 為未經取代之低級伸烷基(較佳為伸乙基)，且 L^4A 為氧原子。於本發明之聚乙二醇衍生物A中，較佳為POLY為非多臂型聚乙二醇殘基，L^1A 為氧原子，L^2A 、L^3A 、及L^4A 均為鍵。於本發明之聚乙二醇衍生物A中，較佳為， POLY為非多臂型聚乙二醇殘基， L^1A 為氧原子， L^2A 為可經取代之低級伸烷基(較佳為伸乙基)，此處，該低級伸烷基較佳為經甲基、異丙基(iPr)、異丁基(i-Bu)、第三丁基(tBu)、或芳基(更佳為苯基或苄基)之一個或兩個取代， L^3A 表示下述式： [化90][式中，Y^2A 表示NR^13a (式中，R^13a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)，Y^2B 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基)]，且 L^4A 為氧原子。於本發明之聚乙二醇衍生物A中，較佳為， POLY為非多臂型聚乙二醇殘基， L^1A 為氧原子， L^2A 包含氮原子(較佳為包含1個)之五員或六員且未經取代之單環性脂肪族雜環二基(較佳為吡咯啶二基或哌啶二基)， L^3A 表示下述式： [化91][式中，Y^2A 表示鍵，Y^2B 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基)]， L^4A 為氧原子。於本發明之聚乙二醇衍生物A中，較佳為， POLY為非多臂型聚乙二醇殘基， L^1A 為氧原子， L^2A 為五員或六員之伸環烷基， L^3A 表示下述式： [化92][式中，Y^2A 表示NR^13a (式中，R^13a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)，Y^2B 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基)]， L^4A 為氧原子。於本發明之聚乙二醇衍生物A中，較佳為， POLY為非多臂型聚乙二醇殘基， L^1A 為氧原子， L^2A 為經低級烷基(較佳為甲基)取代之伸芳基(較佳為伸苯基)， L^3A 表示下述式： [化93][式中，Y^2A 表示NR^13a (式中，R^13a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)，Y^2B 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基)]，且 L^4A 為氧原子。於本發明之聚乙二醇衍生物A中，較佳為， POLY為非多臂型聚乙二醇殘基， L^1A 為鍵， L^2A 表示下述式： [化94](式中，R^3a 表示氫原子)， L^3A 表示下述式： [化95][式中，Y^2A 表示NR^13a (式中，R^13a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)，Y^2B 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基)]，且 L^4A 為氧原子。於本發明之聚乙二醇衍生物A中，較佳為， POLY為非多臂型聚乙二醇殘基或多臂型聚乙二醇殘基(較佳為四臂聚乙二醇或八臂聚乙二醇)，於POLY為多臂型聚乙二醇殘基之情形時，l表示2～8之整數(較佳為4或8)， L^1A 為鍵， L^2A 表示下述式： [化96](式中，R^3a 表示氫原子)， L^3A 表示下述式： [化97][式中，Y^2A 表示鍵，Y^2B 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基)]，且 L^4A 為氧原子。於本發明之聚乙二醇衍生物A中，較佳之態樣為L^2A 係具有下述結構者： [化98]。於本發明之聚乙二醇衍生物A中，較佳為， POLY為非多臂型聚乙二醇殘基， L^1A 為鍵， L^2A 表示下述式： [化99]L^3A 表示下述式： [化100][式中，Y^2A 表示鍵，Y^2B 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基)]， L^4A 為氧原子。聚乙二醇衍生物 B 根據本發明之另一較佳態樣，提供一種聚乙二醇衍生物(以下稱為「聚乙二醇衍生物B」)，其中上述式(A)中，A1表示上述式(B)，X^1a 及X^2a 不同時為鍵，且L表示上述式(E)。於本發明之聚乙二醇衍生物B中，上述式(A)中，POLY為非多臂型聚乙二醇殘基及多臂型聚乙二醇殘基均可，較佳為多臂型聚乙二醇殘基。於POLY為多臂型聚乙二醇之情形時，較佳為具有2～15條臂，更佳為具有3～8條臂，進而較佳為具有4或8條臂。又，於POLY為多臂型聚乙二醇殘基之情形時，各臂包含-(OCH₂ CH₂ )_n2 -，n2可分別相同或不同，為10～1000之整數，較佳為100～400之整數。於本發明之聚乙二醇衍生物B中，l較佳為1～20、更佳為1～10、進而較佳為2～8之整數。l亦可對應於POLY為多臂型聚乙二醇殘基之情形時之臂數。於本發明之聚乙二醇衍生物B中，m較佳為1或2。於本發明之聚乙二醇衍生物B中，L^1B 較佳為表示氮原子或下述式： [化101][式中，X^8a 表示氧原子]。於本發明之聚乙二醇衍生物B中，L^2B 較佳為表示作為具有2～5個鍵結鍵之基的連接基，更佳為表示作為具有3個鍵結鍵之雜環基的連接基，進而較佳為表示下述式中之任一連接基： [化102]。於本發明之聚乙二醇衍生物B中，較佳為於L^2B 為作為具有2個鍵結鍵之基的連接基之情形時，m1為1，於L^2B 為作為具有3～5個鍵結鍵之基的連接基之情形時，各m1為2～4之整數，各L^1B 可相同或不同，更佳為L^2B 為作為具有3個鍵結鍵之基的連接基，m1為2，且各L^1B 分別相同。於本發明之聚乙二醇衍生物B之較佳態樣中，L^2B 表示下述式： [化103]， L^3B 表示鍵， L^4B 表示下述式： [化104][式中，Y^5A 及Y^5B 相同或不同，表示鍵或可經取代之低級伸烷基]，且 L^5B 表示氧原子。於本發明之聚乙二醇衍生物B中，較佳為式(B)中之X^1a 為鍵或氧原子。於本發明之聚乙二醇衍生物B中，較佳為式(B)中之X^2a 表示下述式： [化105](式中， Y^6A 表示鍵， Y^6B 表示可經取代之伸環烷基、可經取代之伸芳基、可經取代之芳香族雜環二基、或可經取代之脂肪族雜環二基。Y^6A 較佳為與L鍵結)、或下述式： [化106]。於本發明之聚乙二醇衍生物B中，較佳為， POLY為多臂型聚乙二醇殘基(較佳為四臂聚乙二醇或八臂聚乙二醇)， l表示2～8之整數(較佳為4或8)，式(B)中之X^1a 為鍵，式(B)中之X^2a 表示下述式： [化107](式中，R^3a 表示氫原子)， L^1B 表示下述式： [化108][式中，X^4a 表示氧原子]， m1為2～4之整數(較佳為2)， L^2B 表示下述式之連接基： [化109]L^3B 為鍵， L^4B 表示下述式： [化110][式中，Y^3A 表示鍵，Y^3B 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基)]， L^5B 為氧原子。聚乙二醇衍生物 C 根據本發明之另一較佳態樣，提供一種聚乙二醇衍生物(以下稱為「聚乙二醇衍生物C」)，其中上述式(A)中，A1表示上述式(C)，Y¹ 、Y² 及Y³ 同時為鍵，且L表示上述式(F)。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，上述式(A)中，POLY為非多臂型聚乙二醇殘基及多臂型聚乙二醇殘基均可，較佳為非多臂型聚乙二醇殘基(-(CH₂ CH₂ O)_n1 -M)。又，於POLY為非多臂型聚乙二醇殘基之情形時，M較佳為低級烷基。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，n1或n2較佳為50～1000之整數，更佳為200～800之整數。於上述式(A)中POLY為非多臂型聚乙二醇殘基之情形時，n1較佳為50～1000之整數，更佳為200～800之整數。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，l較佳為1～20、更佳為1～10、進而較佳為1～8之整數。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，m較佳為1。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，較佳為m為1，且l為1～8之整數。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，較佳為L^1C 為下述式： [化111]。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，較佳為L^2C 為下述式： [化112](式中，R²⁷ 表示氫原子或可經取代之低級烷基)。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，較佳為L^3C 為下述式： [化113](式中，n9表示1～5之整數，R²⁸ 表示氫原子、可經取代之低級烷基，R²⁹ 表示氫原子、可經取代之低級烷基、或可經取代之芳基，於n9為2～5之整數之情形時，各R²⁸ 及R²⁹ 可相同亦可不同)。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，較佳為L^3C 為下述式： [化114](式中，n9表示2之整數，R^28a 表示氫原子，R^29a 表示可經取代之低級烷基)。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，較佳為上述式中，R^29a 為異丙基或經下述式取代之丙基： [化115]。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，更佳為L^3C 為下述式： [化116](式中，n9表示1，R^28a 表示氫原子，R^29a 表示可經取代之低級烷基或可經取代之芳基。較佳為氮原子側之末端與L^4C 鍵結)。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，較佳為上述式中，R^29a 表示可經取代之低級烷基。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，更佳為上述式中，R^29a 表示低級烷基。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，較佳為L^4C 為下述式： [化117](式中，Y⁸ 表示可經取代之低級伸烷基)。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，較佳為上述式中，Y⁸ 為亞甲基。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，較佳為， L^1C 表示下述式： [化118](式中，X^5a 表示氧原子)， L^2C 表示下述式： [化119](式中，R^17a 表示氫原子或未經取代之低級烷基(較佳為甲基或異丙基))， L^3C 表示鍵、下述式： [化120](式中，n4表示1或2，R^18a 表示氫原子，R^19a 表示氫原子、可經取代之低級烷基(較佳為甲基、異丙基(iPr)、異丁基(i-Bu)、第三丁基(tBu))、或芳基(較佳為苄基))、或下述式： [化121](式中，Y⁴ 表示包含氮原子之5員或6員之單環性脂肪族雜環二基、或包含氧原子之4員之單環性脂肪族雜環二基、碳數1～5之低級伸烷基、或4～6員之伸環烷基，Y⁵ 表示鍵或NH)， L^4C 表示下述式： [化122](式中，Y⁶ 表示可經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基))、或下述式： [化123](式中，n5表示1，n6表示2，R^21a 表示氫原子)。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，較佳為， POLY為非多臂型聚乙二醇殘基， L^1C 表示下述式： [化124](式中，X^5a 表示氧原子)， L^2C 表示下述式： [化125](式中，R^17a 表示氫原子或未經取代之低級烷基(較佳為甲基或異丙基))， L^3C 表示下述式： [化126](式中，n4表示1，R^18a 表示氫原子，R^19a 表示氫原子、未經取代之低級烷基(較佳為甲基、異丙基(iPr)、異丁基(i-Bu)、第三丁基(tBu))、或未經取代之芳基(較佳為苄基))，且 L^4C 表示下述式： [化127](式中，Y⁶ 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基))。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，較佳為， POLY為非多臂型聚乙二醇殘基， L^1C 表示下述式： [化128](式中，X^5a 表示氧原子)， L^2C 表示下述式： [化129](式中，R^17a 表示未經取代之低級烷基(較佳為甲基))， L^3C 表示下述式： [化130](式中，Y⁴ 表示包含氮原子(較佳為包含1個)之五員或六員且未經取代之單環性脂肪族雜環二基、或包含氧原子(較佳為包含1個)之四員且未經取代之單環性脂肪族雜環二基，Y⁵ 表示鍵或NH)， L^4C 表示下述式： [化131](式中，Y⁶ 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基))。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，較佳為， POLY為非多臂型聚乙二醇殘基， L^1C 表示下述式： [化132](式中，X^5a 表示氧原子)、 L^2C 表示下述式： [化133](式中，R^17a 表示未經取代之低級烷基(較佳為甲基))， L^3C 表示下述式： [化134](式中，Y⁴ 表示碳數1～5之低級伸烷基、4～6員(較佳為5員)之伸環烷基，Y⁵ 表示NH)， L^4C 表示下述式： [化135](式中，Y⁶ 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基))。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，較佳為， POLY為多臂型聚乙二醇殘基(較佳為四臂聚乙二醇)， l表示2～8之整數(較佳為4)， L^1C 表示下述式： [化136](式中，X^5a 表示氧原子)， L^2C 表示下述式： [化137](式中，R^17a 表示未經取代之低級烷基(較佳為甲基或異丙基))， L^3C 表示下述式： [化138](式中，n4表示1，R^18a 表示氫原子，R^19a 表示未經取代之低級烷基(較佳為異丙基(iPr)或異丁基(i-Bu))，且 L^4C 表示下述式： [化139](式中，Y⁶ 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基))。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，較佳為， POLY為多臂型聚乙二醇殘基(較佳為四臂聚乙二醇)， l表示2～8之整數(較佳為4)， L^1C 表示下述式： [化140](式中，X^5a 表示氧原子)， L^2C 表示下述式： [化141](式中，R^17a 表示氫原子或未經取代之低級烷基(較佳為異丙基))， L^3C 表示下述式： [化142](式中，n4表示1，R^18a 表示氫原子，R^19a 表示氫原子或未經取代之低級烷基(較佳為異丙基(iPr))，且 L^4C 表示下述式： [化143](式中，n5表示1，n6表示2，R^21a 表示氫原子)。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，較佳為， POLY為多臂型聚乙二醇殘基(較佳為四臂聚乙二醇或八臂聚乙二醇)， l表示2～8之整數(較佳為4或8)， L^1C 表示下述式： [化144](式中，X^5a 表示氧原子)， L^2C 表示下述式： [化145](式中，R^17a 表示未經取代之低級烷基(較佳為異丙基))， L^3C 為鍵，且 L^4C 表示下述式： [化146](式中，n5表示1，n6表示2，R^21a 表示氫原子)。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，較佳為， POLY為多臂型聚乙二醇殘基(較佳為四臂聚乙二醇或八臂聚乙二醇)， l表示2～8之整數(較佳為4或8)， L^1C 表示下述式： [化147](式中，X^5a 表示氧原子)， L^2C 表示下述式： [化148](式中，R^17a 表示未經取代之低級烷基(較佳為異丙基))， L^3C 表示下述式： [化149](式中，n4表示2，R^18a 表示氫原子，R^19a 表示可經取代之低級烷基(較佳為異丙基或經下述式取代之丙基： [化150]))，且 L^4C 表示下述式： [化151](式中，Y⁶ 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基))。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，較佳為， POLY為多臂型聚乙二醇殘基(較佳為八臂聚乙二醇)， l表示2～8之整數(較佳為8)， L^1C 表示下述式： [化152](式中，X^5a 表示氧原子)， L^2C 表示下述式： [化153](式中，R^17a 表示未經取代之低級烷基(較佳為異丙基))， L^3C 表示下述式： [化154](式中，n4表示1，R^28a 表示氫原子，R^29a 表示可經取代之低級烷基(較佳為表示異丙基)，且 L^4C 表示下述式： [化155](式中，Y⁶ 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基))。於本發明之聚乙二醇衍生物C中，較佳為， POLY為多臂型聚乙二醇殘基(較佳為八臂聚乙二醇)， l表示2～8之整數(較佳為8)， L^1C 表示下述式： [化156](式中，X^5a 表示氧原子)、 L^2C 表示下述式： [化157](式中，R^17a 表示氫原子或未經取代之低級烷基(較佳為異丙基))， L^3C 表示下述式： [化158](式中，n4表示1，R^18a 表示氫原子，R^19a 表示氫原子或未經取代之低級烷基(較佳為表示異丙基)，且 L^4C 表示下述式： [化159](式中，n5表示1，n6表示2，R^21a 表示氫原子)。聚乙二醇衍生物 D 根據本發明之另一較佳態樣，提供一種聚乙二醇衍生物(以下稱為「聚乙二醇衍生物D」)，其中上述式(A)中，A1表示上述式(C)，Y¹ 、Y² 及Y³ 不同時為鍵，且L表示上述式(G)。於本發明之聚乙二醇衍生物D中，n1或n2較佳為100～1000之整數，更佳為200～800之整數。於本發明之聚乙二醇衍生物D中，較佳為m為2～8之整數，更佳為2～4之整數。於本發明之聚乙二醇衍生物D中，較佳為l為1～8，更佳為2、4或8，且POLY為多臂型聚乙二醇殘基。於本發明之聚乙二醇衍生物D中，較佳為式(C)中，Y¹ 為下述式： [化160]。於本發明之聚乙二醇衍生物D中，較佳為式(C)中，Y² 為下述式： [化161](式中，R⁵ 表示低級烷基)。於本發明之聚乙二醇衍生物D中，較佳為Y³ 為下述式： [化162](式中，n3表示1之整數，R⁹ 表示氫原子或可經取代之低級烷基，R¹⁰ 表示氫原子)。於本發明之聚乙二醇衍生物D中，較佳為式(G)中，L^1D 為下述式： [化163][式中，X^9a 表示氧原子]。於本發明之聚乙二醇衍生物D中，較佳為式(G)中，L^1D 為下述式： [化164](式中，n11表示0，n12表示2，R^32a 表示氫原子)。於本發明之聚乙二醇衍生物D中，較佳為式(G)中，L^2D 較佳為表示作為具有2～5個鍵結鍵之基的連接基，更佳為表示作為具有3個鍵結鍵之雜環基的連接基，進而較佳為表示下述式中之任一連接基： [化165]。於本發明之聚乙二醇衍生物D中，較佳為於L^2D 為作為具有2個鍵結鍵之基的連接基之情形時，m2為1，於L^2D 為作為具有3～5個鍵結鍵之基的連接基之情形時，各m2為2～4之整數，各L^2D 可相同或不同，更佳為L^2D 為作為具有3個鍵結鍵之基的連接基，m2為2，且各L^1D 分別相同。於本發明之聚乙二醇衍生物D中，較佳為L^3D 為下述式： [化166](式中，Y⁹ 表示亞甲基)。於本發明之聚乙二醇衍生物D中，較佳為， Y¹ 表示下述式： [化167][式中，X^3a 表示氧原子]， Y² 表示下述式： [化168](式中，R^5a 表示氫原子或未經取代之低級烷基(較佳為甲基或異丙基))， Y³ 表示鍵或下述式： [化169](式中，n3表示1，R^9a 表示未經取代之低級烷基(較佳為異丙基、異丁基、或環丙基)，R^10a 表示氫原子，或R^9a 與R^10a 一起形成包含氮原子之六員之脂肪族雜環二基)) L^1D 表示鍵、下述式： [化170][式中，X^6a 表示氧原子]、或下述式： [化171](式中，n7表示0，n8表示1～10之整數，R^23a 表示氫原子)， m2為2～4之整數， L^2D 表示下述式： [化172]L^3D 表示下述式： [化173](式中，Y⁷ 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基))。於本發明之聚乙二醇衍生物D中，較佳為， POLY為非多臂型聚乙二醇殘基或多臂型聚乙二醇殘基(較佳為八臂聚乙二醇)，於為多臂型聚乙二醇殘基之情形時，l表示2～8之整數(較佳為8)， Y¹ 表示下述式： [化174][式中，X^3a 表示氧原子]， Y² 表示下述式： [化175](式中，R^5a 表示氫原子或未經取代之低級烷基(較佳為甲基或異丙基))， Y³ 為鍵， L^1D 表示下述式： [化176][式中，X^6a 表示氧原子]， m2為2， L^2D 表示下述式： [化177]L^3D 表示下述式： [化178](式中，Y⁷ 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基))。於本發明之聚乙二醇衍生物D中，較佳為， POLY為非多臂型聚乙二醇殘基或多臂型聚乙二醇殘基(較佳為四臂聚乙二醇或八臂聚乙二醇)，於為多臂型聚乙二醇殘基之情形時，l表示2～8之整數(較佳為4或8)， Y¹ 表示下述式： [化179][式中，X^3a 表示氧原子]， Y² 表示下述式： [化180](式中，R^5a 表示氫原子或未經取代之低級烷基(較佳為甲基或異丙基))， Y³ 表示下述式： [化181](式中，n3表示1，R^9a 表示未經取代之低級烷基(較佳為異丙基、異丁基、或環丙基)，R^10a 表示氫原子，或R^9a 與R^10a 一起形成包含氮原子(較佳為包含一個)之六員之脂肪族雜環二基))， L^1D 表示下述式： [化182][式中，X^6a 表示氧原子]， m2為2， L^2D 表示下述式： [化183]L^3D 表示下述式： [化184](式中，Y⁷ 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基))。於本發明之聚乙二醇衍生物D中，較佳為， POLY為非多臂型聚乙二醇殘基， Y¹ 表示下述式： [化185][式中，X^3a 表示氧原子]， Y² 表示下述式： [化186](式中，R^5a 表示氫原子或未經取代之低級烷基(較佳為甲基或異丙基))， Y³ 為鍵， L^1D 表示下述式： [化187][式中，X^6a 表示氧原子]， m2為4， L^2D 表示下述式： [化188]L^3D 表示下述式： [化189](式中，Y⁷ 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基))。於本發明之聚乙二醇衍生物D中，較佳為， POLY為非多臂型聚乙二醇殘基或多臂型聚乙二醇殘基(較佳為四臂聚乙二醇)，於為多臂型聚乙二醇殘基之情形時，l表示2～8之整數(較佳為4)， Y¹ 表示下述式： [化190][式中，X^3a 表示氧原子]， Y² 表示下述式： [化191](式中，R^5a 表示未經取代之低級烷基(較佳為甲基))， Y³ 為鍵， L^1D 為鍵， m2為2， L^2D 表示下述式： [化192]L^3D 表示下述式： [化193](式中，Y⁷ 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基))。於本發明之聚乙二醇衍生物D中，較佳為， POLY為非多臂型聚乙二醇殘基， Y¹ 表示下述式： [化194][式中，X^3a 表示氧原子]， Y² 表示下述式： [化195](式中，R^5a 表示未經取代之低級烷基(較佳為異丙基))， Y³ 表示下述式： [化196](式中，n3表示1，R^9a 表示未經取代之低級烷基(較佳為異丙基)，R^10a 表示氫原子)， L^1D 表示下述式： [化197][式中，X^6a 表示氧原子]， m2為2， L^2D 表示下述式： [化198]L^3D 表示下述式： [化199](式中，Y⁷ 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基))。於本發明之聚乙二醇衍生物D中，較佳為， POLY為多臂型聚乙二醇殘基(較佳為雙臂聚乙二醇)， l表示2～8之整數(較佳為2)， Y¹ 表示下述式： [化200][式中，X^3a 表示氧原子]， Y² 表示下述式： [化201](式中，R^5a 表示未經取代之低級烷基(較佳為甲基或異丙基))， Y³ 表示鍵或下述式： [化202](式中，n3表示1，R^9a 表示可經取代之低級烷基(較佳為異丙基)，R^10a 表示氫原子)， L^1D 表示下述式： [化203][式中，X^6a 表示氧原子]， m2為2～4之整數， L^2D 表示下述式： [化204]L^3D 表示下述式： [化205](式中，Y⁷ 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基))。於本發明之聚乙二醇衍生物D中，較佳為， POLY為多臂型聚乙二醇殘基(較佳為四臂聚乙二醇)， l表示2～8之整數(較佳為4)， Y¹ 表示下述式： [化206][式中，X^3a 表示氧原子]， Y² 表示下述式： [化207](式中，R^5a 表示未經取代之低級烷基(較佳為異丙基))， Y³ 表示下述式： [化208](式中，n3表示1，R^9a 表示未經取代之低級烷基(較佳為異丙基)，R^10a 表示氫原子)， L^1D 表示下述式： [化209][式中，X^6a 表示氧原子]， m2為2， L^2D 表示下述式： [化210]L^3D 表示下述式： [化211](式中，Y⁷ 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基))。於本發明之聚乙二醇衍生物D中，較佳為 POLY為多臂型聚乙二醇殘基(較佳為四臂聚乙二醇)， l表示2～8之整數(較佳為4)， Y¹ 表示下述式： [化212][式中，X^3a 表示氧原子]， Y² 表示下述式： [化213](式中，R^5a 表示未經取代之低級烷基(較佳為異丙基))， Y³ 表示下述式： [化214](式中，n3表示1，R^9a 表示未經取代之低級烷基(較佳為異丙基)，R^10a 表示氫原子)， L^1D 表示下述式： [化215](式中，n7表示0，n8表示1～10之整數，R^23a 表示氫原子)， m2為2， L^2D 表示下述式： [化216]L^3D 表示下述式： [化217](式中，Y⁷ 表示未經取代之低級伸烷基(較佳為亞甲基))。聚乙二醇衍生物 E 根據本發明之另一較佳態樣，提供一種聚乙二醇衍生物(以下稱為「聚乙二醇衍生物E」)，其中A1表示上述式(B)，且L表示上述式(E)。於本發明之聚乙二醇衍生物E中，較佳為POLY為多臂型聚乙二醇殘基，m為1，l為8。於本發明之聚乙二醇衍生物E中，更佳為上述式(B)中，X^1a 為鍵，X^2a 表示下述式： [化218](式中，R^3a 表示氫原子)。於本發明之聚乙二醇衍生物E中，較佳為式(E)中，L^2B 較佳為表示作為具有2～5個鍵結鍵之基的連接基，更佳為表示下述式中之任一連接基： [化219]。又，亦適宜為上述氮雜雙環[2.2.1]庚烷環經由羰基等連結而成之連接基，以下表示其例。 [化220]於本發明中，「藥學上容許之鹽」例如包含藥學上容許之酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、胺基酸加成鹽等。作為藥學上容許之酸加成鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽等有機酸鹽等，作為藥學上容許之金屬鹽，例如可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽、鎂鹽、鈣鹽等鹼土類金屬鹽、鋁鹽、鋅鹽等，作為藥學上容許之銨鹽，例如可列舉銨、四甲基銨等鹽，作為藥學上容許之有機胺加成鹽，例如可列舉嗎啉、哌啶等加成鹽，作為藥學上容許之胺基酸加成鹽，例如可列舉離胺酸、甘胺酸、苯丙胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等之加成鹽。於伊萬卡塞之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽中，亦有可能存在幾何異構物、光學異構物等立體異構物、互變異構物等，本發明包含該等，且包含全部可能之異構物及其等之混合物。伊萬卡塞之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽中之各原子之一部分或全部亦可被取代為分別對應之同位素原子，本發明亦包含該等經同位素原子取代之聚乙二醇衍生物。關於本發明之伊萬卡塞之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，亦包含伊萬卡塞之活性代謝物(作為活性代謝物，例如可列舉各種共軛物等)之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽。以下，對本發明之化合物之製造法進行說明。再者，於以下所示之製造法中，所定義之基於該製造法之條件下發生變化，或者於不適於實施該製造法之情形時，亦可藉由使用有機合成化學中常用之保護基之導入、及去除方法[例如Protective Groups in Organic Synthesis第3版(third edition)，T. W. Greene著、John Wiley ＆ Sons Inc. (1999年)等中記載之方法]等，而製造目標化合物。又，亦可視需要改變取代基導入等反應步驟之順序。製造法1 本發明之化合物中，下述所示之化合物(b-9)及(b-10)例如可根據以下之步驟進行製造。 [化221](式中，R⁴ 為連接基，R⁶ 選自由乙基、苄基或第三丁基所組成之群，R⁷ 選自由鏈狀或環烷基所組成之群，R⁸ 、R⁹ 選自由氫、甲基、異丙基、第三丁基所組成之群，P選自由第三丁氧基羰基或苄氧基羰基所組成之群，X表示鹵素原子) 步驟1 化合物(b-3)可藉由將化合物(b-1)與0.5～5當量之化合物(b-2)於溶劑中在1～5當量之縮合劑之存在下且視需要1～5當量之添加劑之存在下，以-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度反應5分鐘～96小時，從而進行製造。作為縮合劑，例如可列舉：1,3-二環己基碳二醯亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺・鹽酸鹽(EDC)、羰基二咪唑(CDI)、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉基-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)等。作為添加劑，例如可列舉1-羥基苯并三唑・一水合物(HOBt)、三乙胺(TEA)、N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)等。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷(DCM)、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、吡啶、水等，該等可單獨使用或混合使用。化合物(b-1)可藉由公知之方法[WO2015/034031，20-24項]或依據其等之方法而獲得。化合物(b-2)可以市售品之形式獲得，或者可藉由公知之方法或依據其等之方法而獲得。又，化合物(b-3)亦可藉由將化合物(b-1)於遠過量之化合物(b-2)之存在下以無溶劑或於溶劑中，較佳為在1當量～遠過量之酸之存在下以0℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度處理5分鐘～96小時，從而進行製造。作為酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸(TFA)、對甲苯磺酸(TsOH)、甲磺酸、四氯化鈦、三氟化硼等，該等可單獨使用或混合使用。作為溶劑，例如可列舉：DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。步驟2 化合物(b-5)可藉由將化合物(b-3)與0.5～5當量之化合物(b-4)於溶劑中在1～5當量之添加劑之存在下，以-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度反應5分鐘～96小時，從而進行製造。作為添加劑，例如可列舉TEA、DIPEA等。作為溶劑，例如可列舉：DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，該等可單獨使用或混合使用。化合物(b-4)可以市售品之形式獲得，或者可藉由公知之方法或依據其等之方法而獲得。步驟3 化合物(b-7)可藉由將化合物(b-6)與0.5～5當量之化合物(b-4)於溶劑中在1～5當量之添加劑之存在下，以-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度反應5分鐘～96小時，從而進行製造。作為添加劑，例如可列舉TEA、DIPEA等。作為溶劑，例如可列舉：DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，該等可單獨使用或混合使用。化合物(b-6)可以市售品之形式獲得，或者可藉由公知之方法或依據其等之方法而獲得。步驟4 關於化合物(b-8)，於P為第三丁基羰基之情形時，可藉由將化合物(b-8)以無溶劑或於溶劑中，較佳為在1當量～遠過量之酸之存在下以0℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度處理5分鐘～96小時，從而進行製造。作為酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、TFA、對甲苯磺酸、甲磺酸、四氯化鈦、三氟化硼等，該等可單獨使用或混合使用。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。又，於P為苄氧基羰基之情形時，可藉由將化合物(b-8)於溶劑中在氫氣環境下或氫源之存在下，於觸媒之存在下以-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度在常壓或加壓下處理5分鐘～72小時，從而進行製造。作為觸媒，例如可列舉：鈀碳、鈀、氫氧化鈀、乙酸鈀、鈀黑等，該等觸媒相對於化合物(b-8)較佳為使用0.01～200重量%。作為氫源，例如可列舉：甲酸、甲酸銨、甲酸鈉、環己二烯、肼等，該等氫源相對於化合物(b-8)較佳為使用2當量～遠過量。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP、水等，該等可單獨使用或混合使用。步驟5 化合物(b-9)可藉由將化合物(b-8)與0.001～5當量之化合物(a-5)於溶劑中在1～1000當量之縮合劑之存在下且視需要1～5當量之添加劑之存在下，以-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度反應5分鐘～96小時，從而進行製造。作為縮合劑，例如可列舉：DCC、EDC、CDI、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、HBTU、HATU、COMU等。作為添加劑，例如可列舉HOBt、TEA、DIPEA等。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，該等可單獨使用或混合使用。化合物(a-5)可以市售品之形式獲得，或者可藉由公知之方法或依據其等之方法而獲得。步驟6 關於化合物(b-10)，於R⁶ 為第三丁基之情形時，可藉由將化合物(b-9)以無溶劑或於溶劑中，較佳為在1當量～遠過量之酸之存在下以0℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度處理5分鐘～96小時，從而進行製造。作為酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、TFA、TsOH、甲磺酸、四氯化鈦、三氟化硼等，該等可單獨使用或混合使用。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。又，於R⁶ 為苄基之情形時，可藉由將化合物(b-9)於溶劑中於氫氣環境下或氫源之存在下在觸媒之存在下，以-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度在常壓或加壓下處理5分鐘～72小時，從而進行製造。作為觸媒，例如可列舉：鈀碳、鈀、氫氧化鈀、乙酸鈀、鈀黑等，該等觸媒相對於化合物(b-8)較佳為使用0.01～200重量%。作為氫源，例如可列舉：甲酸、甲酸銨、甲酸鈉、環己二烯、肼等，該等氫源相對於化合物(b-8)較佳為使用2當量～遠過量。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP、水等，該等可單獨使用或混合使用。製造法2 本發明之化合物中，下述所示之化合物(b-13)及(b-14)例如可根據以下之步驟進行製造。 [化222]步驟1 化合物(b-11)可藉由將化合物(b-5)與0.5～5當量之化合物(a-7)於溶劑中在1～5當量之添加劑之存在下，以-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度反應5分鐘～96小時，從而進行製造。作為添加劑，例如可列舉TEA、DIPEA等。作為溶劑，例如可列舉：DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，該等可單獨使用或混合使用。化合物(a-7)可以市售品之形式獲得，或者可藉由公知之方法或依據其等之方法而獲得。步驟2 化合物(b-12)可藉由將化合物(b-11)以無溶劑或於溶劑中較佳為在1當量～遠過量之酸之存在下，以0℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度處理5分鐘～96小時，從而進行製造。作為酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、TFA、TsOH、甲磺酸、四氯化鈦、三氟化硼等，該等可單獨使用或混合使用。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。步驟3 化合物(b-13)可藉由將化合物(b-12)與0.001～5當量之化合物(a-5)於溶劑中在1～1000當量之縮合劑之存在下且視需要1～5當量之添加劑之存在下，以-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度反應5分鐘～96小時，從而進行製造。作為縮合劑，例如可列舉：DCC、EDC、CDI、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、HBTU、HATU、COMU等。作為添加劑，例如可列舉HOBt、TEA、DIPEA等。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，該等可單獨使用或混合使用。化合物(a-5)可以市售品之形式獲得，或者可藉由公知之方法或依據其等之方法而獲得。步驟6 關於化合物(b-14)，於R⁶ 為第三丁基之情形時，可藉由將化合物(b-13)以無溶劑或於溶劑中較佳為在1當量～遠過量之酸之存在下，以0℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度處理5分鐘～96小時，從而進行製造。作為酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、TFA、TsOH、甲磺酸、四氯化鈦、三氟化硼等，該等可單獨使用或混合使用。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。又，於R⁶ 為苄基之情形時，可藉由將化合物(b-13)於溶劑中在氫氣環境下或氫源之存在下，於觸媒之存在下以-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度在常壓或加壓下處理5分鐘～72小時，從而進行製造。作為觸媒，例如可列舉：鈀碳、鈀、氫氧化鈀、乙酸鈀、鈀黑等，該等觸媒相對於化合物(b-8)較佳為使用0.01～200重量%。作為氫源，例如可列舉：甲酸、甲酸銨、甲酸鈉、環己二烯、肼等，該等氫源相對於化合物(b-8)較佳為使用2當量～遠過量。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP、水等，該等可單獨使用或混合使用。製造法3 本發明之化合物中，下述所示之化合物(a-6)例如可根據以下之步驟進行製造。 [化223](式中，R¹ 、R² 係由選自由可包含雜原子之鏈狀或環烷基所組成之群構成，R³ 係由包含PEG單元之群構成，X表示氧原子或氮原子) 步驟1 化合物(a-3)可藉由將化合物(a-1)與0.5～5當量之化合物(a-2)於溶劑中在1～5當量之縮合劑之存在下且視需要1～5當量之添加劑之存在下，以-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度反應5分鐘～96小時，從而進行製造。作為縮合劑，例如可列舉：DCC、EDC、CDI、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、HBTU、HATU、COMU等。作為添加劑，例如可列舉HOBt、TEA、DIPEA等。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，該等可單獨使用或混合使用。化合物(a-1)可藉由公知之方法[WO2015/034031，20-24項]或依據其等之方法而獲得。化合物(a-2)可以市售品之形式獲得，或者藉由公知之方法[例如US2015/0166518，11-12項]或依據其等之方法而獲得。步驟2 化合物(a-4)可藉由將化合物(a-3)以無溶劑或於溶劑中，較佳為在1當量～遠過量之酸之存在下以0℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度處理5分鐘～96小時，從而進行製造。作為酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、TFA、TsOH、甲磺酸、四氯化鈦、三氟化硼等，該等可單獨使用或混合使用。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。步驟3 化合物(a-6)可藉由將化合物(a-4)與0.001～5當量之化合物(a-5)於溶劑中在1～1000當量之縮合劑之存在下且視需要1～5當量之添加劑之存在下，以-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度反應5分鐘～96小時，從而進行製造。作為縮合劑，例如可列舉：DCC、EDC、CDI、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、HBTU、HATU、COMU等。作為添加劑，例如可列舉HOBt、TEA、DIPEA等。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，該等可單獨使用或混合使用。化合物(a-5)可以市售品之形式獲得，或者可藉由公知之方法或依據其等之方法而獲得。製造法4 本發明之化合物中，下述所示之化合物(a-10)例如可根據以下之步驟進行製造。 [化224](式中，R¹ 、R² 、R³ 及R³ 分別與上述含義相同，R⁴ 為連接基，X表示氧原子或氮原子) 步驟1 化合物(a-8)可藉由將化合物(a-4)與0.1～5當量之化合物(a-7)於溶劑中在1～5當量之縮合劑之存在下且視需要1～20當量之添加劑之存在下，以-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度反應5分鐘～96小時，從而進行製造。作為縮合劑，例如可列舉：DCC、EDC、CDI、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、HBTU、HATU、COMU等。作為添加劑，例如可列舉HOBt、TEA、DIPEA等。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，該等可單獨使用或混合使用。化合物(a-7)可以市售品之形式獲得，或者可藉由公知之方法或依據其等之方法而獲得。步驟2 化合物(a-9)可藉由將化合物(a-8)以無溶劑或於溶劑中，較佳為在1當量～遠過量之酸之存在下以0℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度處理5分鐘～96小時，從而進行製造。作為酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、TFA、TsOH、甲磺酸、四氯化鈦、三氟化硼等，該等可單獨使用或混合使用。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。步驟3 化合物(a-10)可藉由將化合物(a-9)與0.001～5當量之化合物(a-5)於溶劑中在1～1000當量之縮合劑之存在下且視需要1～5當量之添加劑之存在下，以-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度反應5分鐘～96小時，從而進行製造。作為縮合劑，例如可列舉：DCC、EDC、CDI、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、HBTU、HATU、COMU等。作為添加劑，例如可列舉HOBt、TEA、DIPEA等。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，該等可單獨使用或混合使用。化合物(a-5)可以市售品之形式獲得，或者可藉由公知之方法或依據其等之方法而獲得。製造法5 本發明之化合物中，下述所示之化合物(a-12)例如可根據以下之步驟進行製造。 [化225](式中，R³ 係由包含PEG單元之群構成) 步驟1 化合物(a-12)可藉由將化合物(a-1)與0.5～5當量之化合物(a-11)於溶劑中在1～5當量之縮合劑之存在下且視需要1～5當量之添加劑之存在下，以-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度反應5分鐘～96小時，從而進行製造。作為縮合劑，例如可列舉：DCC、EDC、CDI、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、HBTU、HATU、COMU等。作為添加劑，例如可列舉HOBt、TEA、DIPEA等。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，該等可單獨使用或混合使用。化合物(a-1)可藉由公知之方法[WO2015/034031，20-24項]或依據其等之方法而獲得。化合物(a-2)可以市售品之形式獲得，或者可藉由公知之方法或依據其等之方法而獲得。製造法4 本發明之化合物中，以下之化合物(a-15)例如可根據以下之步驟進行製造。 [化226](式中，R'為可包含雜原子之鏈狀或環烷基，R''係由包含PEG單元之群構成) 步驟1 化合物(a-14)可藉由將化合物(a-1)與0.5～5當量之化合物(a-13)於溶劑中在1～5當量之縮合劑之存在下且視需要1～5當量之添加劑之存在下，以-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度反應5分鐘～96小時，從而進行製造。作為縮合劑，例如可列舉：DCC、EDC、CDI、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、HBTU、HATU、COMU等。作為添加劑，例如可列舉HOBt、TEA、DIPEA等。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，該等可單獨使用或混合使用。化合物(a-1)可藉由公知之方法[WO2015/034031，20-24項]或依據其等之方法而獲得。化合物(a-13)可以市售品之形式獲得，或者可藉由公知之方法或依據其等之方法而獲得。步驟2 化合物(a-15)可藉由將化合物(a-14)與0.1～5當量之添加劑之存在下，以-20℃與所使用之溶劑之沸點之間之溫度反應5分鐘～96小時，從而進行製造。作為添加劑，例如可列舉硫酸銅五水合物、抗壞血酸鈉等。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二㗁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，該等可單獨使用或混合使用。化合物(a-14)可以市售品之形式獲得，或者可藉由公知之方法或依據其等之方法而獲得。根據本發明之另一態樣，提供一種包含伊萬卡塞之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽之醫藥組合物。該醫藥組合物例如可用於副甲狀腺功能亢進症、副甲狀腺癌或不宜進行副甲狀腺切除術或術後復發之原發性副甲狀腺功能亢進症中之高鈣血症之預防或治療藥等，可較佳地使用於副甲狀腺功能亢進症(更佳為續發性副甲狀腺功能亢進症)之預防或治療藥。於本發明之醫藥組合物中，亦可含有賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、及光澤劑等，該等只要為用作醫藥者則並無特別限定。本發明之醫藥組合物為經口用製劑或非經口用製劑均可，較佳為非經口用製劑，該非經口用製劑(例如注射劑)中可進而添加鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合液等稀釋劑或溶劑等。本發明之醫藥組合物之形狀並無特別限定，亦可為固體製劑，較佳為錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑或具有乾糖漿之形狀。本發明之醫藥組合物之製造方法並無特別限定，例如可藉由壓縮成形等製劑學之技術領域中所通常使用之方法而製造，例如可藉由使用擠出造粒法(利用螺桿擠出造粒裝置、輥擠出式造粒裝置等)、滾動造粒法(利用轉筒型造粒裝置、離心滾動型造粒裝置等)、流動層造粒法(利用流動層造粒裝置、滾動流動層造粒裝置等)、攪拌造粒法(利用攪拌造粒裝置等)等進行濕式造粒而製造。根據本發明之另一態樣，提供一種治療或預防方法，其包括：將有效量之包含伊萬卡塞之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽之組合物投予至對象(較佳為需要其之對象)。該治療或預防方法較佳為副甲狀腺功能亢進症之治療或預防方法。根據本發明之另一態樣，提供一種包含伊萬卡塞之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽之組合物，其用作醫藥。根據本發明之另一態樣，提供一種包含伊萬卡塞之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽之組合物，其用於治療或預防副甲狀腺功能亢進症。根據本發明之另一態樣，提供一種包含伊萬卡塞之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽之組合物之用途，其用於製造用以治療或預防副甲狀腺功能亢進症之藥劑。根據本發明之另一態樣，提供一種包含伊萬卡塞之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽之組合物之用途，其用於治療或預防副甲狀腺功能亢進症。以下，藉由實施例更具體地說明本發明，但本發明之技術範圍並不限定於該等例示。 [實施例] 於以下之實施例中，Et表示乙基，Me表示甲基，iPr表示異丙基，iBu表示異丁基，tBu表示第三丁基。又，以下之實施例中，PEG MW表示各聚乙二醇衍生物中之聚乙二醇之分子量，於為多臂型聚乙二醇之情形時，表示所有臂中之聚乙二醇之合計分子量。PEG MW(聚乙二醇之分子量)中之例如10K表示分子量10,000。mPEG表示Me(OCH₂ CH₂ )_n1 (式中，n1與上述含義相同)。以下之實施例中，化合物之純度分析使用基於以下兩種之任一條件之HPLC分析法。分析條件A 使用機器：日立L-2000系列使用管柱：XBridge RP Shield(2.5 μm 3.0x50 mm) 溫度：40℃ 送液條件：0.05%TFA/乙腈分析時間：8分鐘流速：1 mL/min 分析條件B 使用機器：日立L-2000系列使用管柱：XBridge Shield RP18(2.5 μm 3.0x50 mm) 溫度：40℃ 送液條件：0.05%TFA/乙腈分析時間：10分鐘流速：0.9 mL/min 參考例1 藉由公知之方法[WO2015/034031，20-24項]中記載之方法獲得伊萬卡塞。參考例2 將參考例1中獲得之伊萬卡塞(1.30 g，3.47 mmol)溶解於DCM(6 mL)，添加EDC(799 mg，4.17 mmol)、苄醇(433 μL，4.17 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)(42.0 mg，0.347 mmol)，並徹夜攪拌。向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗淨後，利用硫酸鎂進行乾燥，而蒸餾去除溶劑。將所獲得之粗生成物利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20，60/40)進行純化，以油狀物質之形式獲得2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸苄酯(1.58 g，產率98%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.23 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.88 (1H, dt, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.49 (3H, tt, J = 9.1, 3.1 Hz), 7.32 (5H, dtd, J = 15.8, 5.8, 3.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.44 (2H, dd, J = 7.0, 4.8 Hz), 5.10 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.41 (3H, tt, J = 14.5, 4.5 Hz), 3.22 - 3.16 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J = 8.6, 5.4 Hz), 2.22-2.14 (1H, m), 1.94 - 1.85 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.8 Hz). ESI/MS m/z: 465[M+H]⁺ 參考例3 將參考例1中獲得之伊萬卡塞(900 mg，2.403 mmol)溶解於乙醇(10 mL)中，添加硫酸(0.320 mL，6.01 mmol)，進行4小時加熱回流。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉溶液，利用乙酸乙酯進行萃取後，利用硫酸鎂進行乾燥，以油狀物質之形式獲得2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(1.03 g，106%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.25 - 8.19 (1H, m), 7.91 - 7.86 (1H, m), 7.78 - 7.74 (1H, m), 7.71 - 7.67 (1H, m), 7.52 - 7.43 (3H, m), 7.13 - 7.06 (2H, m), 6.47 - 6.40 (2H, m), 4.84 - 4.73 (1H, m), 4.17 - 4.03 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.51 - 3.46 (2H, s), 3.46 - 3.33 (3H, m), 3.25 - 3.14 (1H, m), 3.11 - 3.01 (1H, m), 2.24 - 2.11 (1H, m), 2.07 - 2.01 (1H, m), 1.95 - 1.81 (1H, m), 1.54 - 1.48 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.29 - 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz). ESI/MS m/z: 403[M+H]⁺ 參考例4 藉由公知之方法(WO2002024702)，獲得外消旋體之(1R,2S,3S,4S)-7-(第三丁氧基羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸(下式)。 [化227]參考例5 藉由公知之方法(Organic Letters, 3(17), 2637-2640; 2001)獲得5-((第三丁氧基羰基)胺基)間苯二甲酸(下式)。 [化228]參考例6 使用市售之硫代嗎啉，藉由公知之方法[US2015/0166518，11-12項]中記載之方法獲得1-亞胺基-1λ6-硫代嗎啉-4-羧酸第三丁酯1-氧化物。參考例7 將市售之1-胺基-4-甲基戊烷-2-醇鹽酸鹽(100 mg，0.651 mmol)溶解於乙腈(4 mL)中，添加二碳酸二第三丁酯 (0.166 mL，0.716 mmol)、TEA(0.272 mL，1.95 mmol)，並攪拌20小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉溶液、乙酸乙酯，通過Presep(註冊商標，矽藻土，顆粒狀M型，4.5 g/25 mL)進行過濾，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝50/50)進行純化，獲得(2-羥基-4-甲基戊基)胺基甲酸第三丁酯(143 mg，產率定量(quant.))。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 4.94 (brs, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (brm, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 0.96 - 0.89 (m, 6H). 參考例8 使用市售之1-胺基-4,4-二甲基戊烷-2-醇，藉由與參考例7相同之方式獲得(2-羥基-3,3-二甲基丁基)胺基甲酸第三丁酯(171 mg，產率97%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 4.92 (brs, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (brm, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.93 (s, 9H). 參考例9 使用市售之1-胺基-4-苯基丁烷-2-醇，藉由與參考例7相同之方式獲得(2-羥基-3-二苯基丙基)胺基甲酸第三丁酯(157 mg，產率99%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 4.94 (brs, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (brm, 1H), 1.46 (s, 9H). 參考例10 使用市售之4-胺基-2-甲基苯酚，藉由與參考例7相同之方式獲得(4-羥基-3-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(165 mg，產率91%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.20 - 7.12 (brm, 1H), 6.99 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.29 (brs, 1H), 4.73 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). 參考例11 使用市售之4-胺基-2,6-二甲基苯酚，藉由與參考例7相同之方式獲得(4-羥基-3,5-二甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(108 mg，產率66%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 6.97 (s, 2H), 6.24 (brs, 1H), 4.44 (s, 1H), 2.21 (s, 6H), 1.50 (s, 9H). 實施例1 化合物N-1之合成步驟1 將參考例2中獲得之2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸苄酯(1.58 g，3.40 mmol)溶解於DCM(10 mL)中，添加DIPEA(1.19 mL，6.79 mmol)、氯甲酸α-氯乙酯(728 mg，5.10 mmol)，於室溫下攪拌0.5小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉溶液，利用乙酸乙酯進行萃取後，利用硫酸鎂進行乾燥。將所獲得之粗生成物2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸苄酯(1.94 g)直接用於下一反應。步驟2 將步驟1之生成物(1.94 g，3.40 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中，添加TEA(1.42 mL，10.2 mmol)、N-Boc-L-白胺酸(3.22 g，13.9 mmol)，於70℃下徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑後，將所獲得之粗生成物利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝90/10，70/30)進行純化，以油狀物質之形式獲得(第三丁氧基羰基)-L-白胺酸1-((((S)-1-(4-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙酯(2.74 g，二階段產率105%)。 ESI/MS m/z: 766[M+H]⁺ 步驟3 將步驟2之生成物(530 mg，0.692 mmol)溶解於DCM(1 mL)中，冷卻至0℃，添加三氟乙酸(1 mL)，並攪拌1小時。蒸餾去除溶劑，將所獲得之粗生成物溶解於乙酸乙酯，利用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗淨後，利用硫酸鎂進行乾燥。蒸餾去除溶劑，將所獲得之粗生成物2-胺基-4-甲基戊酸(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙酯(461 mg，100%)直接用於下一反應。 ESI/MS m/z: 666[M+H]⁺ 步驟4 將步驟3之生成物(461 mg，0.692 mmol)溶解於DCM(30 mL)中，添加mPEG-AA, MW 10k(Creative PEGWorks公司，目錄No. PSB-226)(2.93 g，0.277 mmol)、EDC(663 mg，3.46 mmol)、DMAP・TsOH(81.0 mg，0.277 mmol)，於室溫下徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑後，將所獲得之粗生成物溶解於少量之氯仿，並滴加二乙醚/2-丙醇(1：1)，藉此析出固體，並過濾取得所析出之固體。將固體利用二乙醚/2-丙醇(1：1)洗淨後，進行真空乾燥，藉此獲得生成物(3.01 g，產率97%)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.21 wt%。再者，定量實驗係依據以下之順序進行。將所獲得之固體42.4 mg溶解於甲醇200 μL、4 mol/L NaOH水溶液150 μL中，並徹夜攪拌，藉此完全分解於伊萬卡塞中。繼而，使用甲醇將反應溶液定容為1 mL。將定容之溶液200 μL與作為內部標準物質之鄰聯三苯之甲醇溶液(1 mg/mL)200 μL進行混合，而製備溶液A。繼而，將伊萬卡塞標準溶液(1 mg/mL)200 μL與鄰聯三苯之甲醇溶液(1 mg/mL)200 μL進行混合，而製備溶液B。基於利用HPLC分析獲得之吸光峰面積，根據以下之計算式算出伊萬卡塞含量。伊萬卡塞含量(wt%)＝(溶液A之伊萬卡塞面積/溶液A之鄰聯三苯面積)×(溶液B之鄰聯三苯面積/溶液B之伊萬卡塞面積)×(100/所使用之試樣質量) 步驟5 將步驟4之生成物(3.00 g，0.267 mmol)溶解於乙腈(120 mL)中，添加在即將使用前利用乙腈洗淨之10% Pd/C(3.00 g)。置換為氫氣環境後，於室溫下攪拌2小時。添加乙腈(780 mL)稀釋後，使用0.2 μm膜濾器進行過濾。將濾液減壓濃縮後，將所獲得之固體利用二乙醚/2-丙醇(1：1)洗淨後，進行真空乾燥，藉此獲得化合物N-1(2.52 g，產率85%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為70%(條件A；RT：4.9-6.0 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.64 wt%。實施例2 化合物N-2之合成步驟1 使用參考例3中獲得之2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯，藉由與實施例1之步驟1相同之方式獲得2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯之粗生成物，並直接用於下一反應。步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例1之步驟2及3相同之方式獲得L-白胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙酯之粗生成物，並直接用於下一反應。 ESI/MS m/z: 604[M+H]⁺ 步驟4 使用步驟3之生成物(23.0 mg，0.038 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-2(71.0 mg，85%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為94.1%(條件A；RT：5.53 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.63 wt%。實施例3 化合物N-3之合成使用實施例2之步驟3中獲得之L-白胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙酯(18.0 mg，0.0290 mmol)及mPEG-AA, MW 20k(Creative PEGWorks公司，目錄No.PSB-225)(250 mg，0.0120 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-3(211 mg，82%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為91%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為0.740 wt%。實施例4 化合物N-4之合成使用實施例2之步驟3中獲得之L-白胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙酯(11.0 mg，0.0190 mmol)、mPEG-AA, MW 30k(Creative PEGWorks公司，目錄No.PSB-224)(230 mg，0.00750 mmol)、DMAP(0.90 mg，0.00750 mmol)、EDC(18.0 mg，0.0940 mmol)、DCM(2 mL)，以白色個體之形式獲得化合物N-4(182 mg，78%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為97%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為0.98 wt%。實施例5 化合物N-5之合成步驟1 使用實施例2之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(250 mg，0.621 mmol)及N-Boc-甘胺酸(143 mg，0.813 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式獲得2-(3-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基咪唑啶-1-基)-3-(萘-1-基)丁酸(2R,3R)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙醯氧基)乙酯(105 mg，82%)。 ESI/MS m/z: 648[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例1之步驟3～4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-5(170 mg，二階段92%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為98.6%(條件A；RT：5.41 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.98 wt%。實施例6 化合物N-6之合成步驟1 使用實施例2之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(98.0 mg，0.193 mmol)及N-Boc-L-纈胺酸(171 mg，0.789 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以油狀物質之形式獲得2-(3-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)咪唑啶-1-基)3-(萘-1-基)丁酸(2R,3R)-1-(((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)氧基)乙酯(85.0 mg，64%)。 ESI/MS m/z: 690[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例1之步驟3～4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-6(145 mg，二階段100%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為87.8%(條件A；RT：5.55 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.87 wt%。實施例7 化合物N-7之合成步驟1 使用實施例2之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(103 mg，0.202 mmol)及N-Boc-L-丙胺酸(157 mg，0.830 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以油狀物質之形式獲得2-(3-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)咪唑啶-1-基)-3-(萘-1-基)丁酸(2R,3R)-1-(((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)氧基)乙酯(110 mg，82%)。 ESI/MS m/z: 662[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例1之步驟3～4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-7(144 mg，二階段85%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為90.6%(條件A；RT：5.45 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.75 wt%。實施例8 化合物N-8之合成步驟1 使用實施例2之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(92.0 mg，0.181 mmol)及N-Boc-L-苯丙胺酸(197 mg，0.741 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以油狀物質之形式獲得2-(3-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)咪唑啶-1-基)-3-(萘-1-基)丁酸(2R,3R)-1-(((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基-3-苯基丙醯基)氧基)乙酯(104 mg，78%)。 ESI/MS m/z: 738[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例1之步驟3～4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-8(160 mg，二階段89%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為94%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.57 wt%。實施例9 化合物N-9之合成步驟1 使用實施例2之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(87.0 mg，0.171 mmol)及N-Boc-異白胺酸(162 mg，0.701 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以油狀物質之形式獲得2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基戊酸(3S)-1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)咪唑啶-1-基)-3-(萘-1-基)丁醯基)氧基)乙酯(98 mg，81%)。 ESI/MS m/z: 704[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例1之步驟3～4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-9(153 mg，二階段87%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為98%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.39 wt%。實施例10 化合物N-10之合成步驟1 使用參考例3中獲得之2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(41.3 mg，0.103 mmol)及氯甲酸氯甲酯(14.0 μL，0.154 mmol)，藉由與實施例1之步驟1相同之方式獲得2-(4-((S)-3-(((氯甲氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸酯之粗生成物(63.3 mg)，並直接用於下一反應。步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例1之步驟2～3相同之方式獲得2-胺基-4-甲基戊酸(S)-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)甲酯之粗生成物，並直接用於下一反應。 ESI/MS m/z: 590[M+H]⁺ 步驟4 使用步驟3之生成物(24.0 mg，0.0410 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-10(172 mg，93%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為96%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.33 wt%。上述化合物編號N-1～N-10之結構如下所述。 [表1]實施例11 化合物N-11之合成步驟1 使用實施例2之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(60.0 mg，0.118 mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(112 mg，0.483 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以油狀物質之形式獲得2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2S)-1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)咪唑啶-1-基)-3-(萘-1-基)丁醯基)氧基)乙酯(67.8 mg，82%)。 ESI/MS m/z: 704[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例1之步驟3～4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-11(151 mg，二階段83%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為97%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.34 wt%。實施例12 化合物N-12之合成步驟1 使用參考例3中獲得之2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(250 mg，0.621 mmol)及氯甲酸1-氯-2-甲基丙酯(136 μL，0.932 mmol)，藉由與實施例1之步驟1相同之方式獲得2-(4-((3S)-3-(((1-氯-2-甲基丙氧基)羰基)((R)-1(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸酯之粗生成物(382 mg)，並直接用於下一反應。步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例1之步驟2～3相同之方式獲得2-胺基-3-甲基丁酸(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯之粗生成物，並直接用於下一反應。 ESI/MS m/z: 618[M+H]⁺ 步驟4 使用步驟3之生成物(23.0 mg，0.038 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-12(162 mg，95%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為97%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.54 wt%。實施例13 化合物N-13之合成使用實施例12之步驟3中獲得之2-胺基-3-甲基丁酸(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(109 mg，0.176 mmol)及mPEG-AA, MW 20k(1.50 g，0.0700 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-13(1.30 g，84%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為94%(條件A；RT：5.41 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為0.751 wt%。實施例14 化合物N-14之合成使用實施例12之步驟3中獲得之2-胺基-3-甲基丁酸(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(101 mg，0.163 mmol)及mPEG-AA, MW 30k(2.00 g，0.0650 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-14(1.73g，85%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件A；RT：5.34 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.17 wt%。實施例15 化合物N-15之合成步驟1 將參考例1中獲得之伊萬卡塞(0.40 g，1.07 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺二第三丁基縮醛(1.09 g，5.34 mmol)之存在下在80℃下徹夜加熱攪拌。將反應混合物減壓濃縮後，將殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝1/0，9/1)進行純化，以油狀物質之形式獲得2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸第三丁酯(0.295 g，產率64%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.22 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.87 (1H, ddd, J = 11.6, 5.9, 3.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.54 - 7.46 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.79 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.46 - 3.35 (5H, m), 3.19 (1H, dt, J = 12.8,4.6 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 8.6, 5.4 Hz), 2.21 - 2.14 (1H, m), 1.89 (1H, dt, J = 19.8, 7.4 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (9H, s). ESI/MS m/z: 431[M+H]⁺ 步驟2 將步驟1之生成物(0.993 g，2.31 mmol)溶解於DCM(10 mL)中，添加DIPEA(0.806 mL，4.61 mmol)、氯甲酸1-氯-2-甲基丙酯(0.473 g，2.77 mmol)，於室溫下攪拌3小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉溶液，利用乙酸乙酯進行萃取後，利用硫酸鎂進行乾燥，獲得2-(4-((3S)-3-(((1-氯-2-甲基丙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸第三丁酯之粗生成物。將所獲得之粗生成物直接用於下一反應。步驟3 將步驟2之生成物(1.11 g，1.96 mol)溶解於乙腈(10 mL)中，添加TEA(0.955 mL、6.86 mmol)、N-Cbz-纈胺酸(1.97 g，7.83 mmol)，於80℃下徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑後，將所獲得之粗生成物利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝1/0，8/2)進行純化，以油狀物質之形式獲得1-((((S)-1-(4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙基((苄氧基)羰基)-L-纈胺酸第三丁酯(1.41 g，二階段產率93%)。 ESI/MS m/z: 780[M+H]⁺ 步驟4 對步驟3之生成物(0.34 g，0.436 mmol)添加在即將使用前利用乙腈洗淨之10% Pd/C 0.2 g。置換為氫氣環境後，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物利用矽藻土進行過濾後，將濾液減壓濃縮，獲得L-纈胺酸1-((((S)-1-(4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.282 mg，產率100%)。 ESI/MS m/z: 646[M+H]⁺ 步驟5 將步驟4之生成物(32 mg，0.049 mmol)溶解於DCM(3 mL)中，添加mPEG-AA, MW 30k(0.6 g，0.02 mmol)、EDC(47 mg，0.244 mmol)、DMAP(2.4 mg，0.02 mmol)，於室溫下徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑後，將所獲得之粗生成物溶解於少量之氯仿，滴加二乙醚/2-丙醇(1：1)，藉此析出固體，並過濾取得所析出之固體。將固體利用二乙醚/2-丙醇(1：1)洗淨後，進行真空乾燥，藉此以白色固體之形式獲得粗生成物(546 mg，產率89%)。步驟6 將步驟5中獲得之粗生成物(0.06g)溶解於DCM(0.8 mL)中，冷卻至0℃，添加三氟乙酸(0.8 mL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物利用甲苯稀釋後，進行減壓蒸餾去除。將所獲得之殘渣利用醚/2-丙醇(1：1)進行再漿化，然後進行真空乾燥，藉此以白色固體之形式獲得化合物N-15(20.8 mg，產率35%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為0.64 wt%。實施例16 化合物N-16之合成步驟1 使用實施例12之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯-2-甲基丙氧基)羰基)((R)-1(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸酯(80.0 mg，0.149 mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(141 mg，0.611 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以油狀物質之形式獲得2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2S)-1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)咪唑啶-1-基)-3-(萘-1-基)丁醯基)氧基)-2-甲基丙酯(48.7 mg，45%)。 ESI/MS m/z: 732[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例1之步驟3～4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-16(154 mg，二階段90%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為96%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.69 wt%。實施例17 化合物N-17之合成步驟1 使用實施例12之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯-2-甲基丙氧基)羰基)((R)-1(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸酯(83.0 mg，0.155 mmol)及N-Boc-L-白胺酸(147 mg，0.634 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以油狀物質之形式獲得2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基戊酸(2S)-1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)咪唑啶-1-基)-3-(萘-1-基)丁醯基)氧基)-2-甲基丙酯(58.1 mg，51%)。 ESI/MS m/z: 732[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例1之步驟3～4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-17(128 mg，二階段75%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為95%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.96 wt%。上述化合物編號N-11～N-17之結構如下所述。 [表2]實施例18 化合物N-18之合成步驟1 使用實施例2之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(89.0 mg，0.175 mmol)及N-Boc-L-脯胺酸(154 mg，0.717 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以油狀物質之形式獲得2-(1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)咪唑啶-1-基)-3-(萘-1-基)丁醯基)氧基)乙基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2S)-1-第三丁酯(99 mg，82%)。 ESI/MS m/z: 688[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例1之步驟3～4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-18(142 mg，二階段79%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為98%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.84 wt%。實施例19 化合物N-19之合成步驟1 使用實施例2之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(87.0 mg，0.171 mmol)及2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸(142 mg，0.701 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以油狀物質之形式獲得2-(3-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)咪唑啶-1-基)-3-(萘-1-基)丁酸(2R,3R)-1-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙醯基)氧基)乙酯(90.4 mg，78%)。 ESI/MS m/z: 676[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例1之步驟3～4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-19(143 mg，二階段80%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.98 wt%。實施例20 化合物N-20之合成步驟1 使用實施例2之步驟1中獲得之2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基戊酸(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙酯(80.7 mg，0.159 mmol)及N-Boc-D-白胺酸(150 mg，0.65 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以油狀物質之形式獲得2-((第三丁氧基羰基)胺基-4-甲基戊酸(2R)-1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)咪唑啶-1-基)-3-(萘-1-基)丁醯基)氧基)乙酯(64.4 mg，58%)。 ESI/MS m/z: 704[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例1之步驟3～4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-20(161 mg，二階段94%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.27 wt%。實施例21 化合物N-21之合成步驟1 使用實施例2之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(83.0 mg，0.163 mmol)及1-(第三丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸(153 mg，0.669 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以油狀物質之形式獲得3-(1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)咪唑啶-1-基)-3-(萘-1-基)丁醯基)氧基)乙基)哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯(56.0 mg，49%)。 ESI/MS m/z: 702[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例1之步驟3～4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-21(160 mg，二階段93%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為98%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.47 wt%。實施例22 化合物N-22之合成步驟1 使用實施例1之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸苄酯(87.8 mg，0.172 mmol)及1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(162 mg，0.707 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以油狀物質之形式獲得4-(1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)咪唑啶-1-基)-3-(萘-1-基)丁醯基)氧基)乙基)哌啶-1,4-二羧酸1-第三丁酯(92.0 mg，76%)。 ESI/MS m/z: 702[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例1之步驟3～4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-22(155 mg，二階段89%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為98%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.10 wt%。實施例23 化合物N-23之合成步驟1 使用實施例2之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(86.0 mg，0.169 mmol)及6-((第三丁氧基羰基)胺基)己酸(160 mg，0.693 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以油狀物質之形式獲得6-((第三丁氧基羰基)胺基)己酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙酯(99.0 mg，83%)。 ESI/MS m/z: 706[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例1之步驟3～4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-23(171 mg，二階段89%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為98%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.54 wt%。實施例24 化合物N-24之合成步驟1 使用實施例2之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(126 mg，0.248 mmol)及N-(第三丁氧基羰基)-β-丙胺酸(187 mg，0.990 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式獲得3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙酯(150 mg，92%)。 ESI/MS m/z: 662[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例1之步驟3～4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-24(415 mg，二階段93%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為98%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.70 wt%。實施例25 化合物N-25之合成步驟1 使用實施例2之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(87.0 mg，0.171 mmol)及1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(161 mg，0.701 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以油狀物質之形式獲得2-(1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)咪唑啶-1-基)-3-(萘-1-基)丁醯基)氧基)乙基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯(94.0 mg，78%)。 ESI/MS m/z: 702[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1中獲得之2-(1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)咪唑啶-1-基)-3-(萘-1-基)丁醯基)氧基)乙基)哌啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯，藉由與實施例1之步驟3～4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-25(129 mg，二階段74%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為89%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.62 wt%。實施例26 化合物N-26之合成步驟1 使用實施例2之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(60.0 mg，0.118 mmol)及1-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊烷羧酸(111 mg，0.483 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以油狀物質之形式獲得1-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊烷羧酸1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)咪唑啶-1-基)-3-(萘-1-基)丁醯基)氧基)乙酯(65.0 mg，79%)。 ESI/MS m/z: 702[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1中獲得之1-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊烷羧酸1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)咪唑啶-1-基)-3-(萘-1-基)丁醯基)氧基)乙酯，藉由與實施例1之步驟3～4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-26(157 mg，二階段92%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為96%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.75 wt%。實施例27 化合物N-27之合成步驟1 使用實施例12之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯-2-甲基丙氧基)羰基)((R)-1(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸酯(80.0 mg，0.149 mmol)及3-((第三丁氧基羰基)胺基)氧雜環丁烷-3-羧酸(133 mg，0.611 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以油狀物質之形式獲得3-((第三丁氧基羰基)胺基)氧雜環丁烷-3-羧酸1-(((2R,3R)-2-(3-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)咪唑啶-1-基)-3-(萘-1-基)丁醯基)氧基)-2-甲基丙酯(74.7 mg，70%)。 ESI/MS m/z: 718[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例1之步驟3～4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-27(159 mg，二階段93%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為96%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.91 wt%。上述化合物編號N-18～N-27之結構如下所述。 [表3]實施例28 化合物N-28之合成步驟1 使用實施例2之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(103 mg，0.202 mmol)及參考例4中獲得之7-(第三丁氧基羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸(23.0 mg，0.0810 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3,7-三羧酸7-第三丁酯2,3-雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯(76.5 mg，77%)。步驟2 使用步驟1之生成物(76.0 mg，0.0620 mmol)，藉由與實施例1之步驟3相同之方式獲得7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯之粗生成物(61.6 mg，88%)，並直接用於下一反應。步驟3 使用步驟2之生成物(32.0 mg，0.0280 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式獲得化合物N-28(69.0 mg，83%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為97%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為3.76 wt%。實施例29 化合物N-29之合成步驟1 使用實施例28之步驟2中獲得之7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯(19.0 mg，0.0160 mmol)及mPEG-AA, MW 20k(140 mg，0.00700 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-29(115 mg，81%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.35 wt%。實施例30 化合物N-30之合成使用實施例28之步驟2中獲得之7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯(13.0 mg，0.0110 mmol)及mPEG-AA, MW 30k(140 mg，0.00500 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-30(122 mg，84%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為93%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.68 wt%。實施例31 化合物N-31之合成步驟1 使用實施例10之步驟1中獲得之2-(4-((S)-3-(((氯甲氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸酯(0.0450 g，0.0910 mmol)、及參考例4中獲得之(1R,3S,4S)-7-(第三丁氧基羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸(10.4 mg，0.0360 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得(1R,3S,4S)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3,7-三羧酸7-(第三丁基)酯2,3-雙(((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)酯(41.0 mg，94.0%)。 ESI/MS m/z: 1202[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物(0.0410 g，0.0340 mmol)，藉由與實施例1之步驟3相同之方式以無色油狀物質之形式獲得(1R,3S,4S)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸雙(((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)酯之粗生成物(38.0 mg，定量)，並直接用於下一反應。 ESI/MS m/z: 1102[M+H]⁺ 步驟3 使用步驟2之生成物(0.0370 g，0.0340 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-31(0.174 g，88.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為91%(條件B；RT：6.43 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為5.37 wt%。實施例32 化合物N-32之合成步驟1 將實施例12之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯-2-甲基丙氧基)羰基)((R)-1(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸酯(0.0500 g，0.0930 mmol)溶解於乙腈(1.00 mL)中，添加參考例4中獲得之(1R,3S,4S)-7-(第三丁氧基羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸(10.6 mg，0.0370 mmol)、DIPEA(0.0200 mL，0.112 mmol)、碘化鈉(0.0170 g，0.112 mmol)，於80℃下徹夜攪拌。利用乙酸乙酯進行稀釋，並利用飽和食鹽水洗淨後，利用硫酸鎂進行乾燥。蒸餾去除溶劑後，將所獲得之粗生成物利用NH矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝100/0，70/30)進行純化，以無色油狀物質之形式獲得(1R,3S,4S)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3,7-三羧酸7-(第三丁基)酯2,3-雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙基)酯(0.0184 g，38.4%)。 ESI/MS m/z: 1286[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物(0.0184 g，0.0140 mmol)，藉由與實施例1之步驟3相同之方式以無色油狀物質之形式獲得(1R,3S,4S)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸雙(((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)2-甲基丙基)酯之粗生成物(17.0 mg，定量)，並直接用於下一反應。 ESI/MS m/z: 1186[M+H]⁺ 步驟3 使用步驟2之生成物(0.0170 g，0.0140 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-32(0.0733 g，66.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為97%(條件B；RT：6.86 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為5.43 wt%。上述化合物編號N-28～N-32之結構如下所述。 [表4]實施例33 化合物N-33之合成步驟1 將實施例4中獲得之(1R,3S,4S)-7-(第三丁氧基羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸(50.0 mg，0.175 mmol)溶解於DCM(1.00 mL)中，添加亞硫醯氯(0.0640 mL，0.876 mmol)、DMF(0.00136 mL，0.0180 mmol)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮，以白色固體之形式獲得所獲得之粗生成物(1R,3S,4S)-2,3-雙(氯羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸第三丁酯(0.0560 g，定量)，並直接用於下一反應。步驟2 將實施例12之步驟3中獲得之2-胺基-3-甲基丁酸(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(173 mg，0.279 mmol)溶解於DCM(2.00 mL)中，添加實施例33之步驟1中獲得之(1R,3S,4S)-2,3-雙(氯羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸第三丁酯(0.0560 g，定量)、及TEA(0.0580 mL，0.419 mmol)，於室溫下徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑後，將所獲得之粗生成物利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝100/0，50/50)進行純化，以白色固體之形式獲得(1S,2S,4R)-2-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙氧基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-3-(((2S)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙氧基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸第三丁酯(0.158 g，76.0%)。 ESI/MS m/z: 1485[M+H]⁺ 步驟3 將步驟2之生成物(0.0300 g，0.0200 mmol)溶解於DCM(1.00 mL)中，添加TFA(0.233 mL，3.03 mmol)，於0℃下攪拌2小時。蒸餾去除溶劑，將所獲得之粗生成物溶解於乙酸乙酯，利用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗淨後，利用硫酸鎂進行乾燥。蒸餾去除溶劑，以無色油狀物質之形式獲得所獲得之粗生成物((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙氧基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-L-纈胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.0280 g，定量)，並直接用於下一反應。 ESI/MS m/z: 1385[M+H]⁺ 步驟4 使用步驟3之生成物(0.0280 g，0.02 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-33(0.0970 g，78.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為94%(條件B；RT：7.04 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為4.97 wt%。實施例34 化合物N-34之合成步驟1 使用實施例2之步驟1～3中獲得之L-白胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙酯(0.0490 g，0.0810 mmol)，藉由與實施例33之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得(1S,2S,4R)-2-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙氧基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺甲醯基)-3-(((2S)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙氧基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸第三丁酯(0.0230 g，39.1%)。 ESI/MS m/z: 1457[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物(0.0230 g，0.0160 mmol)，藉由與實施例32之步驟3相同之方式以無色油狀物質之形式獲得((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙氧基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-L-白胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙酯(0.00690 g，32.2%)，並直接用於下一反應。 ESI/MS m/z: 1356[M+H]⁺ 步驟3 使用步驟2之生成物(0.00690 g，0.00515 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-34(0.0260 g，64.1%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：6.90 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為4.99 wt%。實施例35 化合物N-35之合成步驟1 使用實施例6之步驟1～3中獲得之L-白胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙酯(0.0480 g，0.0810 mmol)，藉由與實施例33之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得(1S,2S,4R)-2-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙氧基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-3-(((2S)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙氧基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸第三丁酯(0.0342 g，59.3%)。 ESI/MS m/z: 1429[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物(0.0342 g，0.0240 mmol)，藉由與實施例32之步驟3相同之方式以無色油狀物質之形式獲得((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙氧基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-L-纈胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙酯(0.00720 g，22.6%)，並直接用於下一反應。 ESI/MS m/z: 1328[M+H]⁺ 步驟3 使用步驟2之生成物(0.00724 g，0.00545 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-35(0.0342 g，69.1%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：6.80 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為3.75 wt%。上述化合物編號N-33～N-35之結構如下所述。 [表5]實施例36 化合物N-36之合成步驟1 使用參考例3中獲得之2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(0.300 g，0.683 mmol)，藉由與實施例1之步驟1相同之方式以無色油狀物質之形式獲得2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(0.170 g，48.9%)。 ESI/MS m/z: 509[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物(0.0560 g，0.110 mmol)、及1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙烷-1-羧酸(0.0890 g，0.440 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以白色非晶之形式獲得1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙烷-1-羧酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙酯(0.0740 g，定量)。 ESI/MS m/z: 674[M+H]⁺ 步驟3 使用步驟2之生成物(0.0724 g，0.107 mmol)，藉由與實施例1之步驟3相同之方式以無色油狀物質之形式獲得1-胺基環丙烷-1-羧酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙酯(0.0620 g，定量)。步驟4 使用步驟3之生成物(0.0610 g，0.107 mmol)、及實施例33之步驟1中獲得之(1R,3S,4S)-2,3-雙(氯羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸第三丁酯(0.0160 g，0.050 mmol)，藉由與實施例33之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得1,1'-(((1R,3S,4S)-7-(第三丁氧基羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羰基)雙(脲二基))雙(環丙烷-1-羧酸)雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯(0.0246 g，35.5%)。 ESI/MS m/z: 1396[M+H]⁺ 步驟5 使用步驟4之生成物(0.0246 g，0.0180 mmol)，藉由與實施例33之步驟3相同之方式以白色固體之形式獲得1,1'-(((1R,3S,4S)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羰基)雙(脲二基))雙(環丙烷-1-羧酸)雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯(0.0230 g，定量)。步驟6 使用步驟5之生成物，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-36(0.0570 g，50.8%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：6.43 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為5.33 wt%。實施例37 化合物N-37之合成步驟1 使用實施例36之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(0.0560 g，0.110 mmol)及(S)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(0.101 g，0.440 mmol)，藉由與實施例1之步驟3相同之方式以白色非晶之形式獲得(2S)-哌啶-1,2-二羧酸1-(第三丁基)酯2-(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯(0.0731 g，95.0%)。 ESI/MS m/z: 702[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物(0.0731 g，0.104 mmol)，藉由與實施例1之步驟3相同之方式以無色油狀物質之形式獲得(2S)-哌啶-2-羧酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙酯(0.0630 g，定量)。步驟3 使用步驟2之生成物，藉由與實施例36之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得1,1'-((1R,3R,4S)-7-(第三丁氧基羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二基)(2S,2'S)-雙(哌啶-2-羧酸)雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯(0.0420 g，58.2%)。 ESI/MS m/z: 1452[M+H]⁺ 步驟4 使用步驟3之生成物(0.0420 g，0.0290 mmol)，藉由與實施例33之步驟3相同之方式以無色油狀物質之形式獲得1,1'-((1R,3R,4S)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二基)(2S,2'S)-雙(哌啶-2-羧酸)雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯(0.0390 g，定量)。步驟5 使用步驟4之生成物(0.0390 g，0.0290 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-37(0.133 g，79.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為95%(條件B；RT：6.78 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為4.95 wt%。上述化合物編號N-36及N-37之結構如下所述。 [表6]實施例38 化合物N-38之合成步驟1 將實施例28之步驟2中獲得之7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸(1R,3S,4S)-雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯(0.0650 g，0.0570 mmol)、及實施例33之步驟1中獲得之(1R,3S,4S)-2,3-雙(氯羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸第三丁酯(0.00900 g，0.0280 mmol)溶解於吡啶(1.00 mL)中，添加TEA(0.0190 mL，0.140 mmol)，於50℃下徹夜攪拌。利用乙酸乙酯進行稀釋，並利用1 N鹽酸、飽和食鹽水洗淨後，利用硫酸鎂進行乾燥。蒸餾去除溶劑後，將所獲得之粗生成物利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝70/30，100/0)進行純化，以白色固體之形式獲得生成物(0.0486 g，69.3%)。 ESI/MS m/z: 2509[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物(0.0486 g，0.0190 mmol)。藉由與實施例33之步驟3相同之方式以白色非晶之形式獲得生成物(0.0250 g，53.6%)，並直接用於下一反應。 ESI/MS m/z: 2410[M+H]⁺ 步驟3 使用步驟2之生成物(0.0140 g，0.00586 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-38(0.0964 g，89.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：6.77 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.74 wt%。實施例39 化合物N-39之合成使用實施例38之步驟2之生成物(0.0106 g，0.00440 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-39(0.0921 g，87.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為97%(條件B；RT：6.54 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.50 wt%。上述化合物編號N-38及N-39之結構如下所述。 [表7]實施例40 化合物N-40之合成步驟1 使用實施例2之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(104 mg，0.204 mmol)及參考例5中獲得之5-((第三丁氧基羰基)胺基)間苯二甲酸(23.0 mg，0.0820 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得5-((第三丁氧基羰基)胺基)間苯二甲酸雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯(86.3 mg，85%)。步驟2 使用步驟1之生成物(62.5 mg，0.0510 mmol)，藉由與實施例1之步驟3相同之方式獲得5-胺基間苯二甲酸雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯之粗生成物(62.2 mg，108%)，並直接用於下一反應。步驟3 使用步驟2之生成物(37.0 mg，0.0330 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色個體之形式獲得化合物N-40(132 mg，85%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為3.74 wt%。實施例41 化合物N-41之合成使用實施例40之步驟2中獲得之5-胺基間苯二甲酸雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯(14.0 mg，0.0120 mmol)及mPEG-AA, MW 20k(105 mg，0.00500 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-41(98.4 mg，85%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為95%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為0.790 wt%。實施例42 化合物N-42之合成使用實施例40之步驟2中獲得之5-胺基間苯二甲酸雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯(12.0 mg，0.0110 mmol)及mPEG-AA, MW 30k(130 mg，0.00400 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-42(111 mg，82%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為0.730 wt%。實施例43 化合物N-43之合成步驟1 使用實施例2之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯乙氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(104 mg，0.204 mmol)及市售之N-(第三丁氧基羰基)亞胺基二乙酸(19.0 mg，0.0810 mmol)，獲得2,2'-((第三丁氧基羰基)脲二基)二乙酸雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯(71.7 mg，75%)。步驟2 使用步驟1之生成物(37.9 mg，0.0320 mmol)，藉由與實施例1之步驟3相同之方式獲得2,2'-脲二基二乙酸雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯之粗生成物(34.9 mg，101%)，並直接用於下一反應。步驟3 使用步驟2之生成物(35.0 mg，0.0330 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-43(143 mg，93%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為3.75 wt%。實施例44 化合物N-44之合成使用實施例43之步驟2中獲得之2,2'-脲二基二乙酸雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯(7.00 mg，0.0070 mmol)及mPEG-AA, MW 30k(80 mg，0.000300 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-44(69.0 mg，83%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為93%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.00 wt%。上述化合物編號N-41～N-44之結構如下所述。 [表8]實施例45 化合物N-45之合成步驟1 將N-(第三丁氧基羰基)亞胺基二乙酸(0.0405 g，0.174 mmol)溶解於DMF(2.00 mL)中，添加COMU(0.223 g，0.521 mmol)、DIPEA(0.0910 mL，0.521 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。添加實施例12之步驟3中獲得之2-胺基-3-甲基丁酸(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.0405 g，0.174 mmol)，於室溫下攪拌1小時。添加乙酸乙酯進行稀釋，利用飽和食鹽水洗淨後，利用硫酸鎂進行乾燥。蒸餾去除溶劑，將所獲得之粗生成物利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝70/30，100/0)進行純化，以白色固體之形式獲得N-(第三丁氧基羰基)-N-(2-(((2S)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙氧基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)甘胺醯基-L-纈胺酸1-(((1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.187 g，75.0%)。 ESI/MS m/z: 1433[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物(0.0500 g，0.0350 mmol)，藉由與實施例1之步驟3相同之方式獲得(2-(((2S)-1-(1-(((1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙氧基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)甘胺醯基-L-纈胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯之粗生成物(0.0470 g，定量)，並直接用於下一反應。步驟3 使用步驟2之生成物(0.0180 g，0.0140 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色個體之形式獲得化合物N-45(0.0729 g，81.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為91%(條件B；RT：6.90 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.94 wt%。上述化合物編號N-45之結構如下所述。 [表9]實施例46 化合物N-46之合成使用實施例28之步驟2中獲得之7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸(1R,3S,4S)-雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯(0.0220 g，0.0200 mmol)、及AΑ-PEG-AA 40k(Creative PEGWorks公司，通用合成品)(0.200 g，0.00488 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-46(0.162 g，77.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為93%(條件B；RT：6.51 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為3.94 wt%。上述化合物編號N-46之結構如下所述。 [表10]實施例47 化合物N-47之合成使用實施例38之步驟2之生成物(0.0120 g，0.00497 mmol)、及AΑ-PEG-AA 40k(0.0650 g，0.00159 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-47(0.0619 g，85.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：6.20-9.00 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為6.37 wt%。上述化合物編號N-47之結構如下所述。 [表11]實施例48 化合物N-48之合成步驟1 將實施例28之步驟1中獲得之7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3,7-三羧酸(1R,3S,4S)-7-第三丁酯2,3-雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯(0.143 g，0.127 mmol)、及實施例32之步驟1中獲得之(1R,3S,4S)-2,3-雙(氯羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸第三丁酯(0.0190 g，0.296 mmol)溶解於DCM(1.00 mL)中，添加TEA(0.0410 mL，0.296 mmol)，於室溫下徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑後，將所獲得之粗生成物利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝70/30，100/0)進行純化，以白色非晶之形式獲得(1R,3S,4S)-3-((1R,3S,4S)-2,3-雙((1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙氧基)羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-7-(第三丁氧基羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(0.00468 g，56.6%)。 ESI/MS m/z: 1398[M+H]⁺ 步驟2 將步驟1之生成物(0.0234 g，0.0170 mmol)溶解於DCM(1.00 mL)中，添加COMU(0.0140 g，0.0330 mmol)、DIPEA(0.00585 mL，0.0330 mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。添加實施例12之步驟3中獲得之2-胺基-3-甲基丁酸(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.0160 g，0.0250 mmol)，於室溫下攪拌3小時。添加乙酸乙酯進行稀釋，利用飽和食鹽水洗淨後，利用硫酸鎂進行乾燥。蒸餾去除溶劑，將所獲得之粗生成物利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝70/30，100/0)進行純化，以棕色固體之形式獲得(1R,3S,4S)-7-((1S,2S,4R)-7-(第三丁氧基羰基)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙氧基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯(0.0117 g，35.0%)。 ESI/MS m/z: 1997[M+H]⁺ 步驟3 使用步驟2之生成物(0.0117 g，0.00586 mmol)，藉由與實施例1之步驟3相同之方式以白色非晶之形式獲得(1R,3S,4S)-7-((1S,2S,4R)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙氧基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯(0.0110 g，定量)。步驟4 使用步驟3之生成物(0.0110 g，0.00586 mmol)、及AΑ-PEG-AA 40k(0.0800 g，0.00195 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-48(0.0811 g，92.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：5.90-8.60 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為4.17 wt%。上述化合物編號N-48之結構如下所述。 [表12]實施例49 化合物N-49之合成使用實施例2之步驟3中獲得之L-白胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙酯(82.0 mg，0.135 mmol)及4-Arm PEG-acid, MW 10k(Creative PEGWorks公司，目錄No.PSB-481)(150 mg，0.0140 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-49(142 mg，78%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為94.2%(條件A；RT：5.20-7.50 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為10.1 wt%。實施例50 化合物N-50之合成步驟1 使用實施例2之步驟3中獲得之L-白胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙酯(48.0 mg，0.0800 mmol)及4-Arm PEG-acid, MW 20k(Creative PEGWorks公司，目錄No.PSB-482)(160 mg，0.0080 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-50(159 mg，89%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為97.6%(條件A；RT：5.00-7.10 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.79 wt%。實施例51 化合物N-51之合成使用實施例12之步驟3中獲得之2-胺基-3-甲基丁酸(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.0240 g，0.0390 mmol)及4-Arm PEG-acid, MW 20k(0.100 g，0.00487 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-51(0.0655 g，58.6%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：5.79-7.88 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為5.36 wt%。實施例52 化合物N-52之合成使用實施例12之步驟3中獲得之2-胺基-3-甲基丁酸(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.0110 g，0.019 mmol)、及4-arm PEG Carboxyl, MW 40000(JenKem Technology USA公司，A7066)(0.100 g，0.00233 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-52(0.0840 g，80.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為97%(條件B；RT：6.00-6.49 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為3.31 wt%。實施例53 化合物N-53之合成步驟1 使用實施例15之步驟5中獲得之化合物(0.014 g，0.022 mmol)及4-arm PEG Carboxyl, MW 40000(0.12 g)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得生成物(100 mg，79%)。步驟2 使用步驟1之生成物(60 mg)，藉由與實施例15之步驟6相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-53(20.8 mg)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為98.7%(條件A；RT：5.30-7.00 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.52 wt%。上述化合物編號N-49～N-53之結構如下所述。 [表13]實施例54 化合物N-54之合成步驟1 將實施例12之步驟3中獲得之2-胺基-3-甲基丁酸(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.103 g，0.167 mmol)溶解於DMF(1.00 mL)中，添加1-(9H-茀-9-基)-3-側氧基-2,7,10-三氧雜-4-氮雜十二烷-12-酸(0.0970 g，0.251 mmol)、HATU(0.0950 g，0.251 mmol)、DIPEA(0.0880 mL，0.501 mmol)，於室溫下攪拌2.5小時。添加乙酸乙酯進行稀釋，利用飽和食鹽水洗淨後，利用硫酸鎂進行乾燥。蒸餾去除溶劑，將所獲得之粗生成物利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝90/10，75/25)進行純化，以白色非晶之形式獲得(1-(9H-茀-9-基)-3-側氧基-2,7,10-三氧雜-4-氮雜十二烷-12-醯基)-L-纈胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.0710 g，43.2%)。 ESI/MS m/z: 985[M+H]⁺ 步驟2 將步驟1之生成物(0.0150 g，0.015 mmol)溶解於DMF(1.00 mL)中，添加哌啶(0.00754 mL，0.0760 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。添加乙酸乙酯進行稀釋，添加2 mol/L鹽酸，利用飽和食鹽水洗淨後，利用硫酸鎂進行乾燥。獲得粗生成物之(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙醯基)-L-纈胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.0120 g，定量)，並直接用於下一反應。 ESI/MS m/z: 763[M+H]⁺ 步驟3 使用步驟2之生成物(0.0110 g，0.0150 mmol)及4-Arm PEG-Acid, MW 20k(0.0500 g，0.00244 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-54(0.0466 g，81.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：5.20-8.20 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.11 wt%。實施例55 化合物N-55之合成步驟1 使用實施例12之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯-2-甲基丙氧基)羰基)((R)-1(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸酯(0.350 g，0.652 mmol)、及(第三丁氧基羰基)甘胺酸(0.457 g，2.61 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以無色油狀物質之形式獲得(第三丁氧基羰基)甘胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.205 g，46.6%)。 ESI/MS m/z: 676[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物(0.205 g，0.303 mmol)，藉由與實施例1之步驟3相同之方式以無色油狀物質之形式獲得甘胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.175 g，定量)。步驟3 將步驟2之生成物(0.174 g，0.303 mmol)溶解於DMF(2.00 mL)中，添加二環己胺2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十三烷-13酸酯(0.202 g，0.455 mmol)、HATU(0.173 g，0.455 mmol)、DIPEA(0.159 mL，0.909 mmol)，於室溫下攪拌2小時。添加乙酸乙酯進行稀釋，利用飽和食鹽水洗淨後，利用硫酸鎂進行乾燥。蒸餾去除溶劑，將所獲得之粗生成物利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝100/0，50/50)進行純化，以無色油狀物質之形式獲得(2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十三烷-13-醯基)甘胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.149 g，59.8%)。 ESI/MS m/z: 821[M+H]⁺ 步驟4 使用步驟3之生成物(0.0900 g，0.110 mmol)，藉由與實施例1之步驟3相同之方式以無色油狀物質之形式獲得(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙醯基)甘胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.0790 g，定量)。步驟5 使用步驟4之生成物(0.00805 g，0.0110 mmol)、及4-arm PEG Carboxyl, MW 40000(0.0800 g，0.00186 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-55(0.0680 g，80.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：5.30 - 6.90 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.98 wt%。實施例56 化合物N-56之合成步驟1 使用實施例10之步驟1中獲得之2-(4-((S)-3-(((氯甲氧基)羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸酯(0.400 g，0.808 mmol)及(第三丁氧基羰基)-L-纈胺酸(0.702 g，3.23 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以無色油狀物質之形式獲得(第三丁氧基羰基)-L-纈胺酸((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)甲酯(0.194 g，35.5%)。 ESI/MS m/z: 676[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物(0.194 g，0.286 mmol)，藉由與實施例1之步驟3相同之方式以無色油狀物質之形式獲得L-纈胺酸((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)甲酯(0.165 g，定量)。步驟3 使用步驟2之生成物(0.165 g，0.286 mmol)，藉由與實施例55之步驟3相同之方式以無色油狀物質之形式獲得(2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十三烷-13-醯基)-L-纈胺酸((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)甲酯(0.196 g，84.0%)。 ESI/MS m/z: 821[M+H]⁺ 步驟4 使用步驟3之生成物(0.110 g，0.134 mmol)，藉由與實施例1之步驟3相同之方式以無色油狀物質之形式獲得(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙醯基)-L-纈胺酸((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)甲酯(0.0970 g，定量)。步驟5 使用步驟4之生成物(0.00805 g，0.0110 mmol)、及4-arm PEG Carboxyl, MW 40000(0.0800 g，0.00186 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-56(0.0604 g，70.9%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：5.70-6.40 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.80 wt%。上述化合物編號N-54～N-56之結構如下所述。 [表14]實施例57 化合物N-57之合成步驟1 使用實施例12之步驟1中獲得之2-(4-((3S)-3-(((1-氯-2-甲基丙氧基)羰基)((R)-1(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸酯(0.223 g，0.415 mmol)、及二環己胺2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十三烷-13酸酯(0.185 g，0.415 mmol)，藉由與實施例1之步驟2相同之方式以黃色非晶之形式獲得2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十三烷-13-酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.141 g，44.4%)。 ESI/MS m/z: 764[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物(0.141 g，0.184 mmol)，藉由與實施例1之步驟3相同之方式以無色油狀物質之形式獲得2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.122 g，定量)。步驟3 使用步驟3之生成物(0.0102 g，0.0150 mmol)、及4-arm PEG Carboxyl, MW 40000(0.110 g，0.00256 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-57(0.0900 g，77.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：5.30-6.90 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為0.95 wt%。上述化合物編號N-57之結構如下所述。 [表15]實施例58 化合物N-58之合成步驟1 使用實施例12之步驟3中獲得之2-胺基-3-甲基丁酸(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.327 g，0.529 mmol)、及N^α -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-N^ω -(2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基)-L-精胺酸(1.03 g，1.59 mmol)，藉由與實施例54之步驟1相同之方式以白色固體之形式獲得N^α -(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N^ω -((2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)-L-精胺醯基-L-纈胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(1.0 g，定量)。 ESI/MS m/z: 1248[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物(0.0512 g，0.0410 mmol)，藉由與實施例54之步驟2相同之方式以無色油狀物質之形式獲得N^ω -((2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)磺醯基)-L-精胺醯基-L-纈胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.0420 g，定量)。步驟3 使用步驟2之生成物(0.0400 g，0.0390 mmol)、及4-Arm PEG-Acid, MW 20k(0.100 g，0.00487 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得生成物(0.0910 g，76.0%)。步驟4 將步驟3之生成物(0.0300 g，0.00122 mmol)溶解於TFA(0.489 mL)中，於室溫下徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑後，將所獲得之粗生成物溶解於少量之氯仿，滴加二乙醚/2-丙醇(1：1)，藉此析出固體，並過濾取得所析出之固體。將固體利用二乙醚/2-丙醇(1：1)洗淨後，進行真空乾燥，藉此以白色固體之形式獲得化合物N-58(0.0227 g，79.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為97%(條件B；RT：5.10 - 6.80 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.59 wt%。實施例59 化合物N-59之合成步驟1 使用實施例12之步驟3中獲得之2-胺基-3-甲基丁酸(2S)-1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.128 g，0.207 mmol)、及N^α -(第三丁氧基羰基)-N^ω -((4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)磺醯基)-L-精胺酸(0.151 g，0.311 mmol)，藉由與實施例54之步驟1相同之方式以無色油狀物質之形式獲得N^α -(第三丁氧基羰基)-N^ω -((4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)磺醯基)-L-精胺醯基-L-纈胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.212 g，94.0%)。 ESI/MS m/z: 1086[M+H]⁺ 步驟2 將步驟1之生成物(0.212 g，0.195 mmol)溶解於DCM(2.00 mL)中，添加TFA(0.752 mL，0.00976 mmol)，於室溫下攪拌3小時。蒸餾去除溶劑，以無色油狀物質之形式獲得粗生成物之N^ω -((4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)磺醯基)-L-精胺醯基-L-纈胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.192 g，定量)。 ESI/MS m/z: 986[M+H]⁺ 步驟3 使用步驟2之生成物(0.0190 g，0.0200 mmol)、及4-arm PEG Carboxyl, MW 40000(0.140 g，0.00326 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得生成物(0.139 g，91.0%)。步驟4 將步驟3之生成物(0.139 g，0.00296 mmol)溶解於TFA/三異丙基矽烷(1.00 mL/0.0500 mL)溶液中，於室溫下徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑後，將所獲得之粗生成物溶解於少量之氯仿，滴加二乙醚/2-丙醇(1：1)，藉此析出固體，並過濾取得所析出之固體。將固體利用二乙醚/2-丙醇(1：1)洗淨後，進行真空乾燥，藉此以白色固體之形式獲得化合物N-59(0.105 g，77.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：5.40-6.40 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為0.80 wt%。上述化合物編號N-58及59之結構如下所述。 [表16]實施例60 化合物N-60之合成使用實施例33之步驟3中獲得之((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙氧基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-L-纈胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.0540 g，0.0390 mmol)、及4-Arm PEG-Acid, MW 20k(0.100 g，0.00487 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-60(0.0927 g，73.2%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：4.50-9.50 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為10.0 wt%。實施例61 化合物N-61之合成使用實施例33之步驟3中獲得之((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙氧基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-L-纈胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.0320 g，0.0230 mmol)、及4-arm PEG Carboxyl, MW 40000(0.100 g，0.00233 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-61(0.0690 g，61.2%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：6.60-8.90 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為6.11 wt%。上述化合物編號N-60及N-61之結構如下所述。 [表17]實施例62 化合物N-62之合成步驟1 將參考例4中獲得之(1R,3S,4S)-7-(第三丁氧基羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸(6.61 mg，0.0230 mmol)溶解於DMF(1.00 mL)中，添加COMU(0.0300 g，0.0700 mmol)、DIPEA(0.0200 mL，0.116 mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。添加實施例54之步驟2中獲得之(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙醯基)-L-纈胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.0390 g，0.0510 mmol)，於50℃下攪拌2小時，然後於室溫下徹夜攪拌。利用乙酸乙酯進行稀釋，利用飽和食鹽水洗淨後，利用硫酸鎂進行乾燥。蒸餾去除溶劑後，將所獲得之粗生成物利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝100/0，90/10)進行純化，獲得(1R,3S,4S)-2-(((2R,9S)-3-((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)-6,9-二異丙基-2-(萘-1-基)-4,8,11-三側氧基-5,7,13,16-四氧雜-3,10-二氮雜十八烷-18-基)胺甲醯基)-3-(((2R,9S)-3-((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)-6,9-二異丙基-2-(萘-1-基)-4,8,11-三側氧基-5,7,15,18-四氧雜-3,10-二氮雜二十烷-20-基)胺甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸第三丁酯(0.0560 g，定量)。步驟2 將步驟1之生成物(0.0560 g，0.0320 mmol)溶解於DCM(1.00 mL)中，添加TFA(0.243 mL，0.00315 mmol)，於0℃下攪拌2小時。利用乙酸乙酯進行稀釋，並利用飽和食鹽水洗淨後，利用硫酸鎂進行乾燥。蒸餾去除溶劑後，將所獲得之粗生成物利用製備型HPLC進行純化，以黃色油狀物質之形式獲得生成物(0.0110 g，20.8%)。 ESI/MS m/z: 1675[M+H]⁺ 步驟3 使用步驟2之生成物(0.0110 g，0.00658 mmol)、及4-Arm PEG-Acid, MW 20k(0.0300 g，0.00146 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-62(0.0320 g，81.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：5.80-9.50 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為5.56 wt%。上述化合物編號N-62之結構如下所述。 [表18]實施例63 化合物N-63之合成使用實施例40之步驟2中獲得之5-胺基間苯二甲酸雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯(33.0 mg，0.0290 mmol)及4-Arm PEG-Acid, MW 20k(75.0 mg，0.00400 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-63(56.0 mg，61%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為100%(條件A；RT：5.10-7.50 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為4.96 wt%。上述化合物編號N-63之結構如下所述。 [表19]實施例64 化合物N-64之合成使用實施例45之步驟2中獲得之(2-(((2S)-1-(1-(((1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙氧基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)甘胺醯基-L-纈胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.0250 g，0.0190 mmol)、及4-arm PEG Carboxyl, MW 40000(0.100 g，0.0233 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-64(0.0849 g，76.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：5.60-7.90 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.62 wt%。上述化合物編號N-64之結構如下所述。 [表20]實施例65 化合物N-65之合成使用實施例33之步驟3中獲得之((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙氧基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-L-纈胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.0170 g，0.0280 mmol)、及8-Arm PEG-Acid, MW 40k(Creative PEGWorks公司，目錄No.PSB-834)(0.100 g，0.00232 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-65(0.0840 g，76.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：5.50-8.40 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為5.28 wt%。實施例66 化合物N-66之合成步驟1 使用實施例15之步驟5中獲得之化合物(0.024 g，0.037 mmol)及8-Arm PEG-Acid, MW 40k(0.1 g)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得生成物(87.7 mg，79%)。步驟2 使用步驟1之生成物(87.7 mg)，藉由與實施例15之步驟6相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-66(61.3 mg，產率71%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為98.6%(條件A；RT：5.20-6.90 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為3.76 wt%。上述化合物編號N-65及66之結構如下所述。 [表21]實施例67 化合物N-67之合成使用實施例55之步驟4中獲得之(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙醯基)甘胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.0560 g，0.0780 mmol)、及8-Arm PEG-Acid, MW 40k(0.280 g，0.00650 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以淺黃色固體之形式獲得化合物N-67(0.280 g，88.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：5.30-7.20 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.51 wt%。實施例68 化合物N-68之合成使用實施例56之步驟4中獲得之(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙醯基)-L-纈胺酸((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)甲酯(0.0680 g，0.0950 mmol)、及8-Arm PEG-Acid, MW 40k(0.340 g，0.00789 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以淺黃色固體之形式獲得化合物N-68(0.285 g，74.1%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：5.30-7.40 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為3.14 wt%。上述化合物編號N-67及68之結構如下所述。 [表22]實施例69 化合物N-69之合成使用實施例57之步驟2中獲得之2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.0810 g，0.123 mmol)、及8-Arm PEG-Acid, MW 40k(0.440 g，0.0102 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以淺黃色固體之形式獲得化合物N-69(0.423 g，86.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：5.30-7.80 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.99 wt%。上述化合物編號N-69之結構如下所述。 [表23]實施例70 化合物N-70之合成步驟1 使用實施例59之步驟2中獲得之N^ω -((4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)磺醯基)-L-精胺醯基-L-纈胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.104 g，0.106 mmol)、及8-Arm PEG-Acid, MW 40k(0.380 g，0.00882 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得生成物(0.374 g，83.0%)。步驟2 使用步驟1之生成物(0.374 g，0.00735 mmol)，藉由與實施例59之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得N-70(0.300 g，83.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為98%(條件B；RT：5.40-6.70 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為0.46 wt%。上述化合物編號N-70之結構如下所述。 [表24]實施例71 化合物N-71之合成使用實施例28之步驟2中獲得之7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸(1R,3S,4S)-雙(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)乙基)酯(0.0630 g，0.0560 mmol)、及8-Arm PEG-Acid, MW 40k(0.200 g，0.00464 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以淺黃色固體之形式獲得化合物N-71(0.197 g，82.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：6.50-9.80 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為7.10 wt%。上述化合物編號N-71之結構如下所述。 [表25]實施例72 化合物N-72之合成使用實施例33之步驟3中獲得之((1R,3S,4S)-3-(((2R)-1-(1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙氧基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-L-纈胺酸1-((((S)-1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡咯啶-3-基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酯(0.0580 g，0.0420 mmol)及8-Arm PEG-Acid, MW 40k(0.150 g，0.00348 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物N-72(0.147 g，78.0%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：4.50-9.80 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為8.34 wt%。上述化合物編號N-72之結構如下所述。 [表26]實施例73 化合物C-1之合成使參考例1中獲得之伊萬卡塞(140 mg，0.375 mmol)懸浮於DCM(2 mL)，添加mPEG-OH, MW 1k(Creative PEGWorks公司，目錄No.PJK-206)(150 mg，0.150 mmol)、EDC(144 mg，0.750 mmol)、DMAP(18.0 mg，0.150 mmol)並徹夜攪拌。將反應溶液直接利用矽膠層析法(氯仿/甲醇＝100/0，90/10)進行純化，以蠟狀化合物之形式獲得化合物C-1(112 mg，55%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為26.6 wt%。實施例74 化合物C-2之合成使用參考例1中獲得之伊萬卡塞(70.0 mg，0.188 mmol)mPEG-OH, MW 2k(Creative PEGWorks公司，目錄No.PJK-205)(150 mg，0.0750 mmol)，藉由與實施例73相同之方式以蠟狀化合物之形式獲得化合物C-2(109 mg，62%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為16.3 wt%。實施例75 化合物C-3之合成使參考例1中獲得之伊萬卡塞(9.00 mg，0.131 mmol)懸浮於DCM(1 mL)，添加草醯氯(0.023 mL，0.262 mmol)、DMF 1滴，於0℃下攪拌5分鐘。將溶劑減壓蒸餾去除後，將溶劑與過量之草醯氯減壓蒸餾去除後，使粗生成物溶解於DCM(1 mL)中。添加mPEG-OH, MW 5k(Creative PEGWorks公司，目錄No.PJK-204)(262 mg，0.052 mmol)，於室溫下攪拌1小時後，將溶劑減壓蒸餾去除。將殘渣利用矽膠層析法(氯仿/甲醇＝100/0，90/10)進行純化，添加冷二乙醚使之析出，藉此獲得化合物C-3(208 mg，74%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為91%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為3.6 wt%。上述化合物編號C-1～C-3之結構如下所述。 [表27]實施例76 化合物C-4之合成步驟1 將參考例1中獲得之伊萬卡塞(100 mg，0.267 mmol)溶解於DCM(2 mL)中，添加EDC(77.0 mg，0.401 mmol)、N-Boc-L-纈胺醇(65.0 mg，0.320 mmol)、DMAP(9.80 mg，0.080 mmol)、TEA(0.0570 mL，0.0800 mmol)，並攪拌10小時。向反應混合物中飽和碳酸氫鈉溶液、乙酸乙酯，通過Presep(註冊商標；矽藻土，顆粒狀M型，4.5 g/25 mL)進行過濾，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝70/30)進行純化，獲得2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酯(158 mg，產率106%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80(q,J = 6.6Hz, 1H), 4.49 (d, J = 10.0Hz, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.47 - 1.42 (m, 9H), 0.98 - 0.86 (m, 6H). ESI/MS m/z: 560[M+H]⁺ 步驟2 將步驟1中獲得之2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酯(40.0 mg，0.0710 mmol)溶解於DCM(1 mL)中，添加TFA(1 mL)，並攪拌2小時。蒸餾去除溶劑，將所獲得之粗生成物溶解於氯仿，利用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。繼而，添加mPEG-AA, MW 10k(200 mg，0.0190 mmol)、EDC(46.0 mg，0.238 mmol)、DMAP(2.30 mg，0.0190 mmol)，於減壓下將一定量之溶劑蒸餾去除後，於室溫下徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑後，將所獲得之粗生成物溶解於少量之氯仿，滴加二乙醚/2-丙醇(1：1)，藉此析出固體，並過濾取得所析出之固體。使所獲得之固體懸浮於2-丙醇，於室溫下攪拌1小時。其後過濾取得固體，利用2-丙醇洗淨後，進行真空乾燥，藉此獲得化合物C-4(133 mg，產率64%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為85%(條件A；RT：4.85 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.88 wt%。實施例77 化合物C-5之合成步驟1 使用參考例1中獲得之伊萬卡塞(89.3 mg，0.186 mmol)及N-Boc-L-白胺醇(0.053 mg，0.241 mmol)，藉由與實施例76之步驟1相同之方式以油狀物質之形式獲得((S)-4-甲基-1-(2-(4-((S-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙醯胺)戊烷-2-基)胺基甲酸酯(104 mg，98%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.25 - 8.20 (1H, m), 7.90 - 7.86 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 - 7.69 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.52 - 7.44 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.79 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.39 (1H, br), 4.03 (2H, d, J = 4.4 Hz), 389 (1H, br), 3.51 (2H, s), 3.45 - 3.33 (3H, m), 3.23 - 3.13 (1H, m), 3.09 - 3.01 (1H, m), 2.25 - 2.11 (1H, m), 1.95 - 1.82 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 9.2 Hz), 1.45 - 1.41 (9H, s) ,1.30 - 1.18 (2H, m), 0.90 - 0.85 (6H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz). ESI/MS m/z: 574[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1中獲得之((S)-4-甲基-1-(2-(4-((S-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙醯胺)戊烷-2-基)胺基甲酸酯，藉由與實施例4之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-5(158 mg，94%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為98.8%(條件A；RT：4.00-5.50 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.23 wt%。實施例78 化合物C-6之合成步驟1 使用參考例1中獲得之伊萬卡塞(100 mg，0.267 mmol)及(S)-(-)-N-Boc-第三白胺醇(70.0 mg，0.320 mmol)，藉由與實施例76之步驟1相同之方式獲得2-(4-((S)-3-(((R)-1(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酯(173 mg，定量)。¹ H-NMR (400 MHZ, CDCl₃ ) δ: 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.48 - 1.42 (m, 6H), 0.91 (s, 9H). ESI/MS m/z: 574[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物，藉由與實施例4之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-6(137 mg，66%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為90%(條件A；RT：4.85 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.84 wt%。實施例79 化合物C-7之合成步驟1 使用參考例1中獲得之伊萬卡塞(100 mg，0.267 mmol)及N-(第三丁氧基羰基)-L-2-苯甘胺醇(76.0 mg，0.320 mmol)，藉由與實施例76之步驟1相同之方式獲得2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-苯基乙酯(141 mg，89%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.40 - 7.19 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H),5.06 (brs, 1H), 4.96 (brs, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.48 - 1.36 (m, 9H). ESI/MS m/z: 594[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物，藉由與實施例4之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-7(154 mg，74%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為93%(條件A；RT：4.84 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.64 wt%。實施例80 化合物C-8之合成步驟1 使用參考例1中獲得之伊萬卡塞(100 mg，0.267 mmol)及N-(第三丁氧基羰基)-L-苯丙胺醇(81.0 mg，0.320 mmol)，藉由與實施例76之步驟1相同之方式獲得2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙酯(154 mg，95%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.34 - 7.15 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.62 - 4.56 (brm, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.87 - 2.82 (brm, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.44 - 1.37 (m, 9H). ESI/MS m/z: 609[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物，藉由與實施例4之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-8(156 mg，75%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為93%(條件A；RT：4.86 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.30 wt%。實施例81 化合物C-9之合成步驟1 使用參考例1中獲得之伊萬卡塞(100 mg，0.267 mmol)及參考例7中獲得之(2-羥基-4-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(70.0 mg，0.320 mmol)，藉由與實施例76之步驟1相同之方式獲得2-(4-((S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸1-((第三丁氧基羰基)胺基-4-甲基戊烷-2-酯(137 mg，89%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.58 - 4.51 (brm, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 3H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.23 - 3.03 (m, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.47 - 1.39 (m, 9H), 1.33 - 1.22 (m, 3H), 0.96 - 0.82 (m, 6H). ESI/MS m/z: 575[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物，藉由與實施例4之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-9(167 mg，80%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件A；RT：4.78 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.45 wt%。實施例82 化合物C-10之合成步驟1 使用參考例1中獲得之伊萬卡塞(100 mg，0.267 mmol)及參考例8中獲得之(2-羥基-3,3-二甲基丁基)胺基甲酸第三丁酯(70.0 mg，0.320 mmol)，藉由與實施例76之步驟1相同之方式獲得2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸1-((第三丁氧基羰基)胺基-3,3-二甲基丁烷-2-酯(125 mg，82%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (brm, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 3.18 (q, J = 8.0Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.87 (s, 9H). ESI/MS m/z: 575[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物，藉由與實施例4之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-10(156 mg，75%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件A；RT：4.75 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為3.21 wt%。實施例83 化合物C-11之合成步驟1 使用參考例1中獲得之伊萬卡塞(100 mg，0.267 mmol)及參考例9中獲得之(2-羥基-3-苯基丙基)胺基甲酸第三丁酯(81.0 mg，0.320 mmol)，藉由與實施例76之步驟1相同之方式獲得2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙烷-2-酯(147 mg，91%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.53 (brm, 1H), 3.48 - 3.30 (m, 6H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.91 - 2.75 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H). ESI/MS m/z: 609[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1中獲得之2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙烷-2-酯，藉由與實施例76之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-11(154 mg，74%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為97%(條件A；RT：4.76 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.57 wt%。上述化合物編號C-4～C-11之結構如下所述。 [表28]實施例84 化合物C-12之合成步驟1 使用參考例1中獲得之伊萬卡塞(100 mg，0.267 mmol)及N-Boc-2-胺基-2-甲基-1-丙醇(61.0 mg，0.320 mmol)，藉由與實施例76之步驟1相同之方式獲得2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酯(145 mg，定量)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.47 (brs, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 9H), 1.23 (s, 6H). ESI/MS m/z: 547[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物，藉由與實施例76之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-12(136 mg，65%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為85%(條件A；RT：4.84 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.65 wt%。實施例85 化合物編號C-13之合成步驟1 使用參考例1中獲得之伊萬卡塞(200 mg，0.534 mmol)及(R)-3-羥基吡咯啶1-羧酸第三丁酯(150 mg，0.801 mmol)，藉由與實施例76之步驟1相同之方式獲得(R)-3-(2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙醯氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(311 mg，定量)。 ESI/MS m/z: 544[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物(277 mg，0.051 mmol)，藉由與實施例1之步驟3相同之方式獲得(R)-吡咯啶-3-基-2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸酯(167 mg，74%)。 ESI/MS m/z: 444[M+H]⁺ 步驟3 使用步驟2中獲得之(R)-吡咯啶-3-基-2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸酯(16 mg，0.36 mmol)及mPEG-AA, MW 10k(150 mg，0.014 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-13(136 mg，87%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為90%(條件A；rt 4.9 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.74 wt%。實施例86 化合物編號C-14之合成步驟1 使用參考例1中獲得之伊萬卡塞(200 mg，0.534 mmol)及(R)-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(101 mg，0.502 mmol)，藉由與實施例76之步驟1相同之方式獲得(R)-3-(2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(230 mg，78%)。 ESI/MS m/z: 558[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物(291 mg，0.052 mmol)，藉由與實施例1之步驟3相同之方式獲得(R)-哌啶3-基-2-(4-((S)-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸酯(212 mg，89%)。 ESI/MS m/z: 458[M+H]⁺ 步驟3 使用步驟2之生成物(16 mg，0.36 mmol)及mPEG-AA, MW 10k(150 mg，0.014 mmol)，藉由與實施例1之步驟4相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-14(143 mg，91%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為93%(條件A；rt 4.88 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為3 wt%。實施例87 化合物C-15之合成步驟1 使用參考例1中獲得之伊萬卡塞(100 mg，0.267 mmol)及(1S,2S)-反式-N-Boc-胺基環己醇(69.0 mg，0.320 mmol)，藉由與實施例76之步驟1相同之方式獲得2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸(1S,2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環己酯(86.0 mg，產率56%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.33 - 1.10 (m, 4H). ESI/MS m/z: 573[M+H]⁺ 步驟2 將步驟1之生成物(30.0 mg，0.0520 mmol)溶解於DCM(1 mL)中，添加三氟乙酸(1 mL)並攪拌2小時。蒸餾去除溶劑，將所獲得之粗生成物2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸(1S,2S)-2-胺基環己酯直接用於下一反應。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.08 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.52 (brs, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 3H), 3.70 (q, J = 8.6Hz, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 4H), 1.49 - 1.21 (m, 6H). 步驟3 將步驟2之生成物(27.0 mg，0.0460 mmol)溶解於DCM(2 mL)中，添加mPEG-AA, MW 10k(200 mg，0.0180 mmol)、EDC(44.0 mg，0.231 mmol)、DMAP(2.30 mg，0.0180 mmol)、TEA(0.0520 mL，0.370 mmol)，於室溫下徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑後，將所獲得之粗生成物溶解於少量之氯仿，滴加二乙醚/2-丙醇(1：1)，藉此析出固體，並過濾取得所析出之固體。使所獲得之固體懸浮於2-丙醇，於室溫下攪拌1小時。其後將固體過濾取得，利用2-丙醇洗淨後，進行真空乾燥，藉此獲得化合物C-15(168 mg，產率81%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為98%(條件A；RT：4.77 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為3.32 wt%。實施例88 化合物C-16之合成步驟1 使用參考例1中獲得之伊萬卡塞(100 mg，0.267 mmol)及(1R,2S)-順式-N-Boc-2-胺基環己醇(69.0 mg，0.320 mmol)，藉由與實施例76之步驟1相同之方式獲得2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸(1R,2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環己酯(102 mg，產率67%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.03 - 4.98 (m, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (brm, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.47 - 1.23 (m, 14H). ESI/MS m/z: 573[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例87之步驟2～3相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-16(161 mg，77%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為95%(條件A；RT：4.78 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.99 wt%。實施例89 化合物C-17之合成步驟1 使用參考例1中獲得之伊萬卡塞(150 mg，0.401 mmol)及(1S,2S)-反式-N-Boc-2-胺基環戊醇(105 mg，0.521 mmol)，藉由與實施例76之步驟1相同之方式獲得2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸(1S,2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊酯(209 mg，產率94%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.74 - 4.56 (brm, 1H), 3.95 - 3.80 (brm, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.58 (m, 4H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.48 - 1.38 (m, 9H). ESI/MS m/z: 559[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例87之步驟2～3相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-17(164 mg，79%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件A；RT：4.74 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.42 wt%。實施例90 化合物C-18之合成步驟1～2 使用實施例89之步驟1中獲得之2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸(1S,2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊酯及mPEG-AA, MW 30k，藉由與實施例15之步驟2～3相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-18(2.09 g，86%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件A；RT：4.83 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為0.743 wt%。實施例91 化合物C-19之合成步驟1 使用參考例1中獲得之伊萬卡塞(100 mg，0.267 mmol)及(1R,2S)-順式-N-Boc-2-胺基環戊醇(64.0 mg，0.320 mmol)，藉由與實施例76之步驟1相同之方式獲得2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸(1R,2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊酯(134 mg，產率90%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.10 - 5.06 (m, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (brm, 1H), 4.00 - 3.88 (brm, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.61-1.50 (m, 4H), 1.48 - 1.36 (m, 9H). ESI/MS m/z: 559[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例87之步驟2～3相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-19(162 mg，78%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件A；RT：4.69 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.79 wt%。上述化合物編號C-12～C-19之結構如下所述。 [表29]實施例92 化合物C-20之合成步驟1 使用參考例1中獲得之伊萬卡塞(100 mg，0.267 mmol)及N-Boc-4-羥基苯胺(67.0 mg，0.320 mmol)，藉由與實施例76之步驟1相同之方式獲得2-(4-((S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸4-((第三丁氧基羰基)胺基)苯酯(131 mg，產率87%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.50 - 6.40 (m, 3H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 3H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H). ESI/MS m/z: 567[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例87之步驟2～3相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-20(136 mg，65%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件A；RT：4.82 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.09 wt%。實施例93 化合物C-21之合成步驟1 使用參考例1中獲得之伊萬卡塞(100 mg，0.267 mmol)及參考例10中獲得之(4-羥基-3-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(72.0 mg，0.320 mmol)，藉由與實施例76之步驟1相同之方式獲得2-(4-((S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸4-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基苯酯(135 mg，產率87%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.87 (d, J = 9.1Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.39 (brs, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H). ESI/MS m/z: 581[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1之生成物，藉由與實施例87之步驟2～3相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-21(136 mg，65%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為95%(條件A；RT：4.80 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為0.111 wt%。實施例94 化合物C-22之合成步驟1 使用參考例1中獲得之伊萬卡塞(140 mg，0.374 mmol)及參考例11中獲得之(4-羥基-3,5-二甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(106 mg，0.449 mmol)，藉由與實施例76之步驟1相同之方式獲得2-(4-((S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸4-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,6-二甲基苯酯(189 mg，產率85%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 (brs, 2H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.34 (brs, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.98 (s, 6H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H). ESI/MS m/z: 595[M+H]⁺ 步驟2～3 使用步驟1中獲得之2-(4-((S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸4-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,6-二甲基苯酯，藉由與實施例87之步驟2～3相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-22(157 mg，75%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件A；RT：4.84 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為0.202 wt%。實施例95 化合物C-23之合成步驟1 使參考例1中獲得之伊萬卡塞(527 mg，1.41 mmol)懸浮於DCM(4 mL)，添加參考例6中獲得之1-亞胺基-1λ6-硫代嗎啉-4-羧酸第三丁酯1-氧化物(0.22 g，0.938 mmol)、EDC(360 mg，1.87 mmol)、DMAP(23 mg，0.188 mmol)並徹夜攪拌。將反應溶液直接利用矽膠層析法(氯仿/甲醇＝96/4)進行純化，以白色非晶之形式獲得1-((2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙醯基)亞胺基)-1λ6-硫代嗎啉-4-羧酸第三丁酯1-氧化物(329 mg，59%)。¹ H-NMR (CDCl₃ ) δ: 8.22 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.88 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.49 (3H, td, J = 9.1, 5.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.80 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.02 (2H, br), 3.60 (2H, s), 3.52 (4H, t, J = 11.3 Hz), 3.44 - 3.37 (3H, m), 3.19 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.08 (3H, dt, J = 15.9, 5.7 Hz), 2.16 (1H, t, J = 10.6 Hz), 1.89 (1H, dd, J = 12.0, 7.5 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.45 (9H, s). ESI/MS m/z: 591[M+H]⁺ 步驟2 將步驟1之生成物(0.13 g，0.22 mmol)溶解於DCM(0.8 mL)中，添加三氟乙酸(0.8 mL)並攪拌30分鐘。將反應混合物利用甲苯稀釋，進行減壓濃縮後，添加飽和碳酸氫鈉溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，並利用硫酸鈉進行乾燥，其後進行減壓濃縮，而以白色非晶之形式獲得2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-N-(1-氧化物-1λ6-硫代嗎啉-1-亞基)乙醯胺(85.9 mg，產率80%)。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ: 8.23 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 6.3, 3.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.49 (3H, td, J = 9.1, 5.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.80 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.65 (2H, d, J = 13.0 Hz), 3.53 (2H, s), 3.40 (3H, dt, J = 17.1, 5.6 Hz), 3.29 (2H, dd, J = 8.5, 5.4 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 16.6, 7.2 Hz), 3.14 - 3.04 (5H, m), 2.18 (1H, dd, J = 11.7, 6.3 Hz), 1.89 (1H, dd, J = 12.1, 7.2 Hz), 1.52 (4H, d, J = 6.3 Hz). ESI/MS m/z: 491[M+H]⁺ 步驟3 使用步驟2之生成物(29 mg，0.06 mmol)與mPEG-AA, MW 10k(0.25 g)，藉由與實施例1相同之方法以白色固體之形式獲得化合物C-23(0.208 g，產率80%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為81%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.72 wt%。實施例96 化合物C-24之合成使用實施例23步驟2中獲得之化合物(64 mg，0.13 mmol)與mPEG-AA, MW 30k(1.6 g)，藉由與實施例23之步驟3相同之方法以白色固體之形式獲得化合物C-24(1.45 g，產率89%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為1.23 wt%。上述化合物編號C-20～C-24之結構如下所述。 [表30]實施例97 化合物C-25之合成步驟1 使參考例1中獲得之伊萬卡塞(200 mg，0.534 mmol)懸浮於DCM(15 mL)，添加EDC(133 mg，0.694 mmol)、炔丙醇(0.0640 mL，1.07 mmol)、HOBT(106 mg，0.694 mmol)，並攪拌4小時。將反應液利用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗淨後，蒸餾去除溶劑進行濃縮。將所獲得之粗生成物利用矽膠層析法(氯仿/甲醇＝95/5)進行純化，以油狀物質之形式獲得2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸2-丙炔-1-酯(179 mg，81%)。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃ ) δ: 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.86 - 1.92 (1H, m), 2.15 - 2.19 (1H, m), 2.45 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 8.6, 5.3 Hz), 3.15 - 3.23 (1H, m), 3.35 - 3.47 (3H, m), 3.54 (2H, s), 4.66 (2H, d, J = 2.2 Hz), 4.79 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.42 - 6.45 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 - 7.51 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.86 - 7.89 (1H, m), 8.22 (1H, t, J = 4.8 Hz). ESI/MS m/z: 413[M+H]⁺ 步驟2 將步驟1之生成物(54.0 mg，0.131 mmol)與mPEG-Azide, MW 10k(Creative PEGWorks公司，目錄No.PSB-2023)(450 mg，0.0440 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(1 mL)、水(0.2 mL)中，添加(R)-2-((S)-1,2-二羥基乙基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-鈉鹽)(17.0 mg，0.0870 mmol)、硫酸銅五水合物(16.0 mg，0.0650 mmol)並攪拌48小時。向反應液中添加氨水後，利用乙酸乙酯進行萃取，將有機層利用飽和食鹽水洗淨後，蒸餾去除溶劑進行濃縮。將所獲得之粗生成物利用矽膠層析法(氯仿/甲醇＝95/5、93/7)進行純化。將所獲得之固體利用冷二乙醚進行再漿化，並過濾取得。使過濾物懸浮於乙酸乙酯並進行離心分離，然後將獲得之粉進行乾燥，而獲得化合物C-25(124 mg，26%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為91%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為3.2 wt%。上述化合物編號C-25之結構如下所述。 [表31]實施例98 化合物C-26之合成使用實施例81之步驟1中獲得之2-(4-((S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸1-((第三丁氧基羰基)胺基-4-甲基戊烷-2-酯及4-arm PEG Carboxyl, MW 40000，藉由與實施例76之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-26(876 mg，84%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件A；RT：4.95 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.89 wt%。實施例99 化合物C-27之合成使用實施例11之步驟1中獲得之2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙烷-2-酯及4-arm PEG Carboxyl, MW 40000，藉由與實施例76之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-27(671 mg，64%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件A；RT：4.95 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.50 wt%。實施例100 化合物C-28之合成使用實施例23步驟2中獲得之化合物(160 mg，0.326 mmol)與4-arm PEG Carboxyl, MW 40000(1.4 g)，藉由與實施例23之步驟3相同之方法以白色固體之形式獲得化合物C-28(1.21 g，產率83%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為96%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.75 wt%。上述化合物編號C-26～C-28之結構如下所述。 [表32]實施例101 化合物C-29之合成步驟1 將實施例83之步驟1中獲得之2-(4-((S)-3(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙烷-2-酯(50.0 mg，0.0820 mmol)溶解於DCM(1 mL)中，添加TFA(1 mL)並攪拌1小時。蒸餾去除溶劑，將所獲得之粗生成物溶解於氯仿，利用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。繼而，添加參考例4中獲得之7-(第三丁氧基羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸(10.0 mg，0.0350 mmol)、EDC(34.0 mg，0.175 mmol)、DMAP(4.30 mg，0.0350 mmol)，於減壓下將一定量之溶劑蒸餾去除後，於室溫下徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑，將所獲得之粗生成物溶解於乙酸乙酯，利用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下蒸餾去除溶劑，將殘渣利用胺基矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝40/60)進行純化，獲得雙(2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸)(((1R,3S,4S)-7-(第三丁氧基羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羰基)雙(脲二基))雙(3-苯基丙烷-1,2-二基)酯(25.0 mg，56%)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.25 - 8.19 (m, 2H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 6H), 7.24 - 7.14 (m, 6H), 7 .13 - 7.07 (m, 4H), 7.06 - 6.98 (m, 4H), 6.45 - 6.37 (m, 4H), 5.16 - 5.06 (m, 2H), 4.83 - 4.74 (m, 2H), 4.42 - 4.16 (m, 2H), 3.69 - 3.23 (m, 14H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.92 - 2.68 (m, 4H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.45 - 1.38 (m, 9H). ESI/MS m/z: 1265[M+H]⁺ 步驟2 使用步驟1之生成物(25.0 mg，0.0200 mmol)及4-arm PEG Carboxyl, MW 40000(100 mg，2.33 μmol)，藉由與實施例76之步驟2相同之方式獲得化合物C-29(55.0 mg，產率50%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為97%(條件A；RT：5.01 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為3.68 wt%。實施例102 化合物C-30之合成步驟1 將實施例23之步驟2中獲得之化合物(150 mg，0.307 mmol)與參考例4中獲得之化合物(35 mg，0.123 mmol)溶解於DCM(2 mL)中，添加EDC(118 mg，0.613 mmol)、DMAP(15 mg，0.123 mmol)、TEA(51 μL，0.368 mmol)並徹夜攪拌。將反應混合物直接利用矽膠層析法(氯仿/甲醇＝1/0、97/3)進行純化，以白色非晶之形式獲得(1R,3S,4S)-2,3-雙(1-((2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙醯基)亞胺基)-1-氧化物-1λ⁶ -硫代嗎啉4-羰基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸第三丁酯(138 mg，產率91%)。 ESI/MS m/z: 616[M/2+H]⁺ 步驟2 將步驟1之生成物(0.19 g，0.154 mmol)溶解於DCM(2 mL)後，添加三氟乙酸(2 mL)並攪拌3小時。將反應混合物利用甲苯稀釋後進行減壓濃縮，添加飽和碳酸氫鈉溶液，利用乙酸乙酯進行萃取並濃縮。將殘渣利用矽膠層析法(氯仿/甲醇＝1/0，85/15)進行純化，以白色非晶之形式獲得N,N'-(((1R,3S,4S)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羰基)-雙(1-氧化物-1λ⁶ -硫代嗎啉-4-基-1-亞基))雙(2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙醯胺(120 mg，產率69%)。 ESI/MS m/z: 566[M/2+H]⁺ 步驟3 將步驟2之生成物(231 mg，0.205 mol)與4-arm PEG Carboxyl, MW 40000(0.88 g)溶解於DMF(6 mL)後，添加COMU(0.11 g，0.256 mmol)、TEA(43 μL，0.307 mmol)並徹夜攪拌。將反應混合物利用水稀釋後，藉由超過濾進行純化，以黃色固體之形式獲得化合物C-30(814 mg，產率84%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為96%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為6.06 wt%。上述化合物編號C29及C-30之結構如下所述。 [表33]實施例103 化合物C-31之合成使用實施例83之步驟1中獲得之2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙烷-2-酯及8-Arm PEG-Acid, MW 40k，藉由與實施例4之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-31(102 mg，47%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件A；RT：4.92 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為3.01 wt%。實施例104 化合物C-32之合成使用實施例23之步驟2中獲得之化合物(18 mg，0.037 mmol)與8-Arm PEG-Acid, MW 40k(0.1 g)，藉由與實施例23之步驟3相同之方法以白色固體之形式獲得化合物C-32(72 mg，產率66%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為4.44 wt%。上述化合物編號C-31及C-32之結構如下所述。 [表34]實施例105 化合物C-33之合成使用實施例30之步驟2中獲得之化合物(273 mg，0.241 mmol)與4-arm PEG Carboxyl, MW 40000(520 mg)，藉由與實施例30之步驟3相同之方法以黃色固體之形式獲得化合物C-33(487 mg，產率78%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為9.26 wt%。上述化合物編號C-33之結構如下所述。 [表35]實施例106 化合物C-34之合成將實施例95之步驟2中獲得之2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-N-(1-氧化物-1λ6-硫代嗎啉-1-亞基)乙醯胺(53 mg，0.107 mmol)、mPEG-AA 2k(150 mg)、WSCD(27 mg，0.143 mmol)、微量之DMAP溶解於二氯甲烷(2 mL)中，並徹夜攪拌。將溶劑減壓蒸餾去除後，藉由矽膠層析法以及製備型HPLC對粗生成物進行純化，以白色固體之形式獲得化合物C-34(63 mg，產率34%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：4.96 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為15.2 wt%。實施例107 化合物C-35之合成使用實施例95之步驟2中獲得之2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-N-(1-氧化物-1λ6-硫代嗎啉-1-亞基)乙醯胺(21 mg，0.043 mmol)、mPEG-AA 5k(150 mg)，藉由與實施例106相同之方法以白色固體之形式獲得化合物C-35(60 mg，產率37%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為91%(條件B；RT：5.13 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為6.4 wt%。實施例108 化合物C-36之合成使用實施例81之步驟1中獲得之2-(4-((S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸1-((第三丁氧基羰基)胺基-4-甲基戊烷-2-酯及mPEG-AA, MW 5k(200 mg，0.038 mmol)，藉由與實施例76之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-36(157 mg，72%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為74%(條件B；RT：5.47 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為3.08 wt%。上述化合物編號C-34～C-36之結構如下所述。 [表36]實施例109 化合物C-37之合成使用實施例95之步驟2中獲得之2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-N-(1-氧化物-1λ6-硫代嗎啉-1-亞基)乙醯胺(34 mg，0.069 mmol)與AΑ-PEG-AA 10k(150 mg)，藉由與實施例95之步驟3相同之方法以白色固體之形式獲得化合物C-37(135 mg，產率83%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為97%(條件B；RT：5.0-5.5 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為6.22 wt%。實施例110 化合物C-38之合成使用實施例81之步驟1中獲得之2-(4-((S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸1-((第三丁氧基羰基)胺基-4-甲基戊烷-2-酯及AΑ-PEG-AA 10k(200 mg，0.018 mmol)，藉由與實施例76之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-38(136 mg，63%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：5.3-6.0 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為4.04 wt%。上述化合物編號C-37及C-38之結構如下所述。 [表37]實施例111 化合物C-39之合成使用實施例95之步驟2中獲得之2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-N-(1-氧化物-1λ6-硫代嗎啉-1-亞基)乙醯胺(66 mg，0.135 mmol)與4-Arm PEG acid 10k(150 mg)，藉由與實施例95之步驟3相同之方法以白色固體之形式獲得化合物C-39(149 mg，產率85%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為98%(條件B；RT：5.0-5.8 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為9.02 wt%。實施例112 化合物C-40之合成使用實施例95之步驟2中獲得之2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-N-(1-氧化物-1λ6-硫代嗎啉-1-亞基)乙醯胺(35 mg，0.07 mmol)與4-Arm PEG acid 20k(150 mg)，藉由與實施例95之步驟3相同之方法以白色固體之形式獲得化合物C-40(121 mg，產率74%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為98%(條件B；RT：5.1-5.7 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為4.63 wt%。實施例113 化合物C-41之合成將實施例95之步驟2中獲得之2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-N-(1-氧化物-1λ6-硫代嗎啉-1-亞基)乙醯胺(16 mg，0.033 mmol)、4-arm PEG Carboxyl, MW 40000(100 mg)、HATU(19 mg，0.049 mmol)、三乙胺(26 uL，0.187 mmol)溶解於DMF(0.7 mL)中，並徹夜攪拌。將反應混合物利用水進行稀釋，使用Microsep Advance離心過濾裝置Omega Membrane(截留分子量10k，製品編號：MAP010C38，Poul公司製造)，藉由超過濾(5000×g，15℃)而溶劑交換為水。將所獲得之高分子量組分進行冷凍乾燥，以白色固體之形式獲得化合物C-41(83 mg，產率78%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為98%(條件B；RT：5.39 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為3.20 wt%。實施例114 化合物C-42之合成使用實施例81之步驟1中獲得之2-(4-((S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸1-((第三丁氧基羰基)胺基-4-甲基戊烷-2-酯及4-Arm PEG acid 10k(200 mg，0.02 mmol)，藉由與實施例76之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-42(138 mg，59%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為98%(條件B；RT：5.2-6.7 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為4.67 wt%。實施例115 化合物C-43之合成使用實施例81之步驟1中獲得之2-(4-((S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸1-((第三丁氧基羰基)胺基-4-甲基戊烷-2-酯及4-Arm PEG acid 20k(200 mg，0.00977 mmol)，藉由與實施例76之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-43(117 mg，54%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為97%(條件B；RT：5.0-6.7 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.05 wt%。實施例116 化合物C-44之合成使用實施例81之步驟1中獲得之2-(4-((S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸1-((第三丁氧基羰基)胺基-4-甲基戊烷-2-酯及4-arm PEG Carboxyl, MW 30000(200 mg，0.00657 mmol)，藉由與實施例76之步驟2相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-44(133 mg，63%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為98%(條件B；RT：5.3-6.3 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為2.95 wt%。上述化合物編號C-39～C-44之結構如下所述。 [表38]實施例117 化合物C-45之合成使用實施例81之步驟1中獲得之2-(4-((S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸1-((第三丁氧基羰基)胺基-4-甲基戊烷-2-酯及4-arm PEG Carboxyl, MW 40000(200 mg，0.00465 mmol)，利用與實施例101之步驟1～2相同之方式以白色固體之形式獲得化合物C-45(157 mg，71%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為98%(條件A；RT：5.17 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為4.49 wt%。上述化合物編號C-45之結構如下所述。 [表39]實施例118 化合物C-46合成將實施例95之步驟2中獲得之2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-N-(1-氧化物-1λ6-硫代嗎啉-1-亞基)乙醯胺(69 mg，0.14 mmol)、8-Arm PEG acid 20k(150 mg)、WSCD(34 mg，0.177 mmol)、微量之DMAP溶解於二氯甲烷(2 mL)中，並徹夜攪拌。將溶劑減壓蒸餾去除後，將粗生成物利用水-甲醇混合溶劑進行稀釋，使用Microsep Advance離心過濾裝置Omega Membrane(截留分子量10k，製品編號：MAP010C38，Poul公司製造)藉由超過濾(5000×g，15℃)而溶劑交換為水-甲醇。蒸餾去除所獲得之高分子量組分之甲醇後進行冷凍乾燥，而以白色固體之形式獲得化合物C-46(133 mg，產率75%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為98%(條件B；RT：5.45 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為10.5 wt%。實施例119 化合物C-47之合成將實施例81之步驟1中獲得之2-(4-((S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙酸1-((第三丁氧基羰基)胺基-4-甲基戊烷-2-酯(110 mg，0.192 mmol)溶解於DCM(2 mL)中，添加TFA(2 mL)並攪拌1小時。蒸餾去除溶劑，將所獲得之粗生成物溶解於氯仿，利用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。繼而，添加8-Arm PEG acid 40k(500 mg，0.0120 mmol)、EDC(56.0 mg，0.290 mmol)、DMAP(1.42 mg，0.0120 mmol)，於減壓下將一定量之溶劑蒸餾去除後，於室溫下徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑後，將所獲得之粗生成物利用70%乙醇進行稀釋，使用Microsep Advance離心過濾裝置Omega Membrane(截留分子量10k，製品編號：MAP010C38，Poul公司製造)藉由超過濾(5000×g，15℃)而溶劑交換為70%乙醇。將所獲得之高分子量組分之乙醇蒸餾去除後進行冷凍乾燥，而獲得化合物C-47(398 mg，產率73%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：5.2-6.1 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為4.02 wt%。上述化合物編號C-46及C-47之結構如下所述。 [表40]實施例120 化合物C-48之合成步驟1 將實施例95之步驟2中獲得之2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-N-(1-氧化物-1λ6-硫代嗎啉-1-亞基)乙醯胺(300 mg，0.611 mmol)、二環己胺2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十三烷-13-酸酯(326 mg，0.734 mmol)、WSCD(234 mg，122 mmol)、DMAP(15 mg，0.122 mmol)、三乙胺(0.17 mL，1.223 mmol)溶解於DMF(2 mL)中，並攪拌2小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉溶液，利用乙酸乙酯進行萃取並濃縮。將殘渣利用矽膠層析法進行純化，獲得(2-(2-(2-(1-((2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙醯基)亞胺基)-1-氧化物-1λ6-硫代嗎啉基)-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(281.2 mg，63%)。 ESI/MS m/z: 736[M+H]⁺ 步驟2 於0℃下將步驟1中獲得之(2-(2-(2-(1-((2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙醯基)亞胺基)-1-氧化物-1λ6-硫代嗎啉基)-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(281 mg，0.382 mmol)溶解於TFA(3 mL)、二氯甲烷(3 mL)中，於室溫下攪拌30分鐘。將溶劑減壓蒸餾去除後，添加飽和碳酸氫鈉溶液，利用氯仿進行萃取，並減壓濃縮。將殘渣利用矽膠層析法進行純化，獲得N-(4-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙醯基)-1-氧化物-1λ6-硫代嗎啉基-1-亞基)-2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙醯胺(171 mg，70%)。 ESI/MS m/z: 636[M+H]⁺ 步驟3 將步驟2中獲得之N-(4-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙醯基)-1-氧化物-1λ6-硫代嗎啉基-1-亞基)-2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)乙醯胺(170 mg，0.267 mmol)、參考例4中獲得之(1R,2S,3S,4S)-7-(第三丁氧基羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸(35 mg，0.122 mmol)、WSCD(70 mg，0.365 mmol)、DMAP(3 mg，0.024 mmol)、三乙胺(68 ul，0.486 mmol)溶解於二氯甲烷(0.4 mL)中，並徹夜攪拌。將反應混合物利用矽膠層析法進行純化，獲得生成物(91.7 mg，50%)。步驟4 將步驟3中獲得之生成物(91.7 mg，0.06 mmol)、TFA(1 mL)、二氯甲烷(1 mL)於0℃下進行混合，並攪拌30分鐘。將溶劑減壓蒸餾去除後，添加飽和碳酸氫鈉溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，獲得生成物(75.9 mg，89%)。步驟5 將步驟4中獲得之生成物(75 mg，0.053 mmol)、8-arm PEG acid 40k、COMU(30 mg，0.071 mmol)、三乙胺(12 uL，0.088 mmol)溶解於乙腈(2 mL)中，並徹夜攪拌。進而添加COMU(9 mg，0.237 mmol)、三乙胺(10 uL，0.088 mmol)後，冷卻至0℃，添加乙醇6 mL。將溶劑減壓蒸餾去除後，利用超過濾進行純化，獲得化合物C-48(199 mg，83%)。關於生成物之HPLC分析之結果，純度為99%(條件B；RT：5.42 min)。根據利用水解之定量實驗，顯示出伊萬卡塞含量為7.24 wt%。上述化合物編號C-49之結構如下所述。 [表41]試驗例1：使用食蟹獼猴血漿之血漿中穩定性評價對於雄性食蟹獼猴之混合血漿(新日本科學，肝素採血)中添加有化合物時之血漿中穩定性進行評價(各化合物n＝2)。將獼猴血漿分注於96孔培養盤，於CO₂ 培養箱內在37℃下預培養約3小時。其後將溶解於磷酸緩衝液(PBS)(1/15 mol/L，pH值7.4)或超純水之試驗化合物以伊萬卡塞濃度計成為1～10 μmol/L之濃度之方式添加至血漿，並進行充分攪拌，將所得者於CO₂ 培養箱內靜置24小時。次日回收各試樣，添加內部標準物質(50 ng/mL伊萬卡塞標記物。伊萬卡塞標記物係使用對應之原料藉由公知之方法而合成)及添加含0.1%甲酸之乙腈並進行攪拌，然後進行離心分離(5000×g，4℃，5分鐘)。採集該上清液50 μL，添加0.1%甲酸100 μL並作為測定試樣。測定試樣中之伊萬卡塞濃度係使用液相層析-串聯型質譜儀(LC/MS/MS)進行測定。用經定量之伊萬卡塞濃度除以添加之理論濃度，藉此算出伊萬卡塞釋出率(%)。將結果示於表44～46。根據表44～46之結果，得知添加血漿後經過24小時之伊萬卡塞釋出率(%)於任一化合物時均存在於0.5～25%之間，就藥物動力學之觀點而言為良好。以下示出使用LC/MS/MS之伊萬卡塞定量方法。機器・泵：ACQUITY Binary Solvent Manager(Waters) ・自動取樣器：ACQUITY Sample Manager FTN(Waters) ・MS/MS：API4000QTRAP或API6500QTRAP(ABSCIEX) ・Analyst版本：Analyst 1.5或Analyst 1.6.2 液相層析條件・流動相A：0.1%甲酸・流動相B：含0.1%甲酸之乙腈・流速：0.25 mL/min ・梯度：示於以下之表42。 [表42] ・分析管柱：ACQUITY UPLC BEH C18(1.7 μm，2.1 mmI.D.×150 mm)(Waters) ・前置管柱：VanGuard Pre-Column BEH C18(1.7 μm，2.1 mmI.D.×5 mm)(Waters) ・管柱溫度：30℃ ・注入量：5～10 μL 質量分析條件・離子化法：電灑離子化法(ESI，Electrospray ionization)，＋(positive) ・檢測法：多重反應監測(MRM，Multiple reaction monitoring) ・源極溫度：500℃ ・離子噴灑電位：5500 V ・霧化氣體：20 ・氣簾：15 ・碰撞氣體：12 [表43] [表44] [表45] [表46] 試驗例2：對食蟹獼猴進行靜脈內投予時之藥物動力評價將溶解於生理食鹽水(以伊萬卡塞計為0.5 mg/mL)中之化合物靜脈內投予至雄性食蟹獼猴(Nafovanny，年齡3-6歲)(投予量：以伊萬卡塞計為1 mg/kg，各群n＝2)。於即將投予前、投予後經過0.25、1、4、8、24、48、96及168小時之時使用經肝素處理之注射器來採集血液(約500 μL)，獲得離心分離後血漿。於血漿試樣中添加含有內部標準物質之乙腈(同上)及0.1%甲酸並攪拌後，進行離心分離(5000×g，4℃，5分鐘)。採集其上清液50 μL，添加0.1%甲酸100 μL並設為測定試樣。測定試樣中之伊萬卡塞濃度係使用LC/MS/MS(條件與試驗例1相同)進行測定。又，將伊萬卡塞之血漿中藥物動力參數(最大血漿中濃度C_max 、消除半衰期t_1/2 、血漿中濃度時間曲線下部面積AUC_0-t 、AUC_0-∞ )藉由非室體模型解析而算出。將結果示於表42。根據表42之結果，本發明之聚乙二醇衍生物表現出伊萬卡塞於血漿中之持續釋出。又，為了實現伊萬卡塞於血漿中之持續性濃度推移，於下述血漿中藥物動力參數中，對藥效之表現而言尤為重要的是最大血漿中濃度C_max ，對藥效之持續性而言尤為重要的是消除半衰期t_1/2 ，就藥物動力之觀點而言，較佳為最大血漿中濃度C_max 為10(ng/mL)以上，且消除半衰期t_1/2 為70(h)以上。因此，就藥物動力之觀點而言，得知式(B)所表示之化合物(C-26、C-27、C-28、及C-32)優於式(C)所表示之化合物(N-12～15及N-28)。 [表47] [相關申請案之參照] 本專利申請案主張基於在2017年3月24日提出申請之日本申請案特願2017-060137號之優先權，該日本申請案之全部揭示內容藉由引用而視作本案發明之揭示之一部分。

Claims

4-(3S-(1R-(1-萘基)乙基胺基)吡咯啶-1-基)苯乙酸之聚乙二醇衍生物、或其藥學上容許之鹽。
如請求項1之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其係一個以上之4-(3S-(1R-(1-萘基)乙基胺基)吡咯啶-1-基)苯乙酸部分與一個以上之聚乙二醇部分直接鍵結或經由連接基鍵結而成。
如請求項1或2之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其係由下述式(A)表示： [化1][式中， POLY表示非多臂型聚乙二醇殘基或多臂型聚乙二醇殘基，此處，非多臂型聚乙二醇殘基係由-(CH₂ CH₂ O)_n1 -M表示，此處，n1為10～1000之整數，且M表示氫原子或可經取代之低級烷基，多臂型聚乙二醇殘基具有2～20條臂，且各臂包含-(OCH₂ CH₂ )_n2 -，n2可分別相同或不同，為10～1000之整數， A1表示下述式(B)： [化2](式中，＊表示鍵結點， X^a 表示X^1a X^2a ，此處 X^1a 表示鍵、氧原子、硫原子或NR^0a (式中，R^0a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)， X^2a 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、下述式： [化3][式中，Z表示CO或NR^1a (式中，R^1a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)，Y^1A 及Y^1B 相同或不同，表示鍵、可經取代之低級伸烷基、CH₂ O、氧原子、硫原子、NR^2a (式中，R^2a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)、可經取代之伸環烷基、可經取代之伸芳基、可經取代之芳香族雜環二基、或可經取代之脂肪族雜環二基]、或下述式： [化4](式中，R^3a 表示氫原子或低級烷基，n^a 表示1～5之整數))、或下述式(C)： [化5](式中，＊表示鍵結點， R^a 表示氫原子或可經取代之低級烷基， Y表示Y¹ Y² Y³ ，此處， Y¹ 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、或下述式： [化6][式中，X^3a 表示氧原子、硫原子、或NR^4a (式中，R^4a 表示氫原子或低級烷基)]， Y² 表示鍵或下述式： [化7](式中，R^5a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)， Y³ 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、下述式： [化8](式中，R^6a 表示伸環烷基、可經取代之伸芳基或可經取代之脂肪族雜環二基，R^7a 表示鍵或NR^8a (式中，R^8a 表示氫原子或低級烷基)) 或下述式： [化9](式中，n3表示1～5之整數，R^9a 表示氫原子或可經取代之低級烷基，R^10a 表示氫原子、可經取代之低級烷基、或可經取代之芳基，於n3為2～5之整數之情形時，各R^9a 及R^10a 可相同亦可不同，或R^9a 與R^10a 一起形成脂肪族雜環二基))， L表示 (i)下述式(D)： [化10](式中，＊表示與A1之鍵結點，＊＊表示與POLY之鍵結點， L^1A 表示鍵、氧原子、硫原子、OCH₂ 、或NR^11a (式中，R^11a 表示氫原子或可經取代之低級烷基，或R^11a 表示與L^2A 之間之鍵)， L^2A 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、可經取代之伸環烷基、可經取代之伸芳基、可經取代之芳香族雜環二基、可經取代之脂肪族雜環二基、或下述式： [化11](式中，R^12a 表示氫原子或低級烷基，n^a 表示1～5之整數)， L^3A 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、可經取代之伸環烷基、可經取代之伸芳基、可經取代之芳香族雜環二基、或可經取代之脂肪族雜環二基或下述式： [化12][式中，Y^2A 及Y^2B 相同或不同，表示鍵、可經取代之低級伸烷基、氧原子、硫原子或NR^13a (式中，R^13a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)]， L^4A 表示鍵、氧原子、硫原子、可經取代之低級伸烷基、可經取代之伸環烷基、可經取代之伸芳基、可經取代之芳香族雜環二基、可經取代之脂肪族雜環二基、或可經取代之低級伸烷基氧基)、或 (ii)下述式(E)： [化13](式中，＊表示與A1之鍵結點，＊＊表示與POLY之鍵結點， L^1B 表示鍵、氧原子、氮原子、可經取代之低級伸烷基、或下述式： [化14][式中，X^4a 表示氧原子、硫原子、或NR^14a (式中，R^14a 表示氫原子或低級烷基)]， L^2B 表示鍵、或作為具有2～5個鍵結鍵之基的連接基，於L^2B 為作為具有2個鍵結鍵之基的連接基之情形時，m1為1，於L^2B 為作為具有3～5個鍵結鍵之基的連接基之情形時，各m1為2～4之整數，各L^1B 可相同亦可不同， L^3B 表示鍵、或可經取代之低級伸烷基， L^4B 表示鍵、氧原子、可經取代之低級伸烷基、或下述式： [化15][式中，Y^3A 及Y^3B 相同或不同，表示鍵、可經取代之低級伸烷基、氧原子、硫原子或NR^15a (式中，R^15a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)]， L^5B 表示鍵、氧原子、或可經取代之低級伸烷基)、或 (iii)下述式(F)： [化16](式中，＊表示與A1之鍵結點，＊＊表示與POLY之鍵結點， L^1C 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、或下述式： [化17](式中，X^5a 表示氧原子、硫原子、或NR^16a (式中，R^16a 表示氫原子或低級烷基)， L^2C 表示鍵或下述式： [化18](式中，R^17a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)， L^3C 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、下述式： [化19](式中，n4表示1～5之整數，R^18a 表示氫原子、可經取代之低級烷基，R^19a 表示氫原子、可經取代之低級烷基、或可經取代之芳基，於n4為2～5之整數之情形時，各R^18a 及R^19a 可相同亦可不同)、或下述式： [化20](式中，Y⁴ 表示可經取代之低級伸烷基、可經取代之伸環烷基、可經取代之伸芳基、可經取代之芳香族雜環二基、或可經取代之脂肪族雜環二基，Y⁵ 表示鍵或NR^20a (式中，R^20a 表示氫原子或可經取代之低級烷基))， L^4C 表示鍵、氧原子、可經取代之低級烷基、下述式： [化21](式中，Y⁶ 表示可經取代之低級伸烷基) 或下述式： [化22](式中，n5表示0～5之整數，n6表示1～10之整數，R^21a 表示氫原子或可經取代之低級烷基))、或 (iv)下述式(G)： [化23](式中，＊表示與A1之鍵結點，＊＊表示與POLY之鍵結點， L^1D 表示鍵、可經取代之低級伸烷基、下述式： [化24][式中，X^6a 表示氧原子、硫原子、或NR^22a (式中，R^22a 表示氫原子或低級烷基)]、或下述式： [化25](式中，n7表示0～5之整數，n8表示1～10之整數，R^23a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)， L^2D 表示鍵、作為具有2～5個鍵結鍵之基的連接基，於L^2D 為作為具有2個鍵結鍵之基的連接基之情形時，m2為1，於L^2D 為作為具有3～5個鍵結鍵之基的連接基之情形時，各m2為2～4之整數，各L^1D 可相同亦可不同，各連接基亦可為經由下述式鍵結而成之連接基： [化26][式中，X^7a 表示氧原子、硫原子、或NR^24a (式中，R^24a 表示氫原子或低級烷基)]， L^3D 表示鍵、氧原子、可經取代之低級烷基、或下述式： [化27](式中，Y⁷ 表示可經取代之低級伸烷基))， m表示1～20之整數，且 l表示1～20之整數]。
如請求項3之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中式(A)中，A1表示式(B)，X^1a 及X^2a 均為鍵，且L表示式(D)。
如請求項4之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中l為1，且n1為10～800之整數。
如請求項4之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中l為1，且n1為100～800之整數。
如請求項4至6中任一項之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中m為1～4之整數。
如請求項4至7中任一項之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^1A 為鍵或氧原子。
如請求項4至8中任一項之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^1A 為鍵或可經取代之低級伸烷基， L^2A 表示鍵、下述式： [化28]或下述式： [化29](式中，Y^4A 及Y^4B 相同或不同，表示鍵、可經取代之低級伸烷基、氧原子、硫原子或NR^25a (式中，R^25a 表示氫原子或可經取代之低級烷基))，且 L^4A 為氧原子。
如請求項4之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^2A 表示下述式： [化30](式中，R^3a 表示氫原子或低級烷基，n^a 表示1～5之整數)。
如請求項4之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中 L^1A 為鍵， L^2A 表示下述式： [化31](式中，R^3a 表示氫原子或低級烷基，n^a 表示1～5之整數)； L^3A 表示下述式： [化32][式中，Y^2A 表示氮原子，Y^2B 表示低級伸烷基]，且 L^4A 表示氧原子。
如請求項11之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中Y^2B 表示碳數1或2之伸烷基。
如請求項3之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中式(A)中，A1表示式(B)，X^1a 及X^2a 不同時為鍵，且L表示式(E)。
如請求項13之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中n1或n2為100～400之整數。
如請求項13或14之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中m為1或2。
如請求項13至15中任一項之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中l為2～8之整數。
如請求項13至16中任一項之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中X^2a 表示下述式： [化33]。
如請求項13至17中任一項之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^1B 表示氮原子或下述式： [化34][式中，X^8a 表示氧原子]。
如請求項13至18中任一項之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^2B 為下述式中之任一連接基： [化35]。
如請求項13至19中任一項之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^2B 表示下述式： [化36]， L^3B 表示鍵， L^4B 表示下述式： [化37][式中，Y^5A 及Y^5B 相同或不同，表示鍵或可經取代之低級伸烷基]、 L^5B 表示氧原子。
如請求項13至20中任一項之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中式(B)中之X^1a 為鍵或氧原子。
如請求項13至21中任一項之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中式(B)中之X^2a 表示下述式： [化38](式中， Y^6A 表示鍵， Y^6B 表示可經取代之伸環烷基、可經取代之伸芳基、可經取代之芳香族雜環二基、或可經取代之脂肪族雜環二基)、或下述式： [化39]。
如請求項3之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中式(A)中，A1表示式(C)，Y¹ 、Y² 及Y³ 全部為鍵，且L表示式(F)。
如請求項23之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中n1或n2為100～1000之整數。
如請求項23或24之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^1C 為下述式： [化40]。
如請求項23至25中任一項之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^2C 為下述式： [化41](式中，R^27a 表示氫原子或可經取代之低級烷基)。
如請求項23至26中任一項之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^3C 為下述式： [化42](式中，n9表示1～5之整數，R^28a 表示氫原子、可經取代之低級烷基，R^29a 表示氫原子、可經取代之低級烷基、或可經取代之芳基，於n9為2～5之整數之情形時，各R^28a 及R^29a 可相同亦可不同)。
如請求項3之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中A1表示式(C)，Y¹ 、Y² 及Y³ 不同時為鍵，且L表示式(G)。
如請求項28之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中n1或n2為100～1000之整數。
如請求項28或29之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^1D 為下述式： [化43][式中，X^9a 表示氧原子]。
如請求項28至30中任一項之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^1D 為下述式： [化44](式中，n11表示1，n12表示2，R^32a 表示氫原子)。
如請求項28至31中任一項之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^2D 為下述式中之任一連接基： [化45]。
如請求項28至32中任一項之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其中L^3D 表示下述式： [化46](式中，Y⁹ 表示亞甲基)。
一種用以治療副甲狀腺功能亢進症之醫藥組合物，其含有如請求項1至33中任一項之聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽。
如請求項34之醫藥組合物，其中副甲狀腺功能亢進症為續發性副甲狀腺功能亢進症。
如請求項34之醫藥組合物，其中副甲狀腺功能亢進症為原發性副甲狀腺功能亢進症。
一種聚乙二醇衍生物或其藥學上容許之鹽，其具有下述式所表示之結構： [化47](式中，R^33a 表示氫原子或低級烷基)。