EP1723148A2 - Thieno-iminosaure-derivate als inhibitoren von matrix-metalloproteinasen - Google Patents

Thieno-iminosaure-derivate als inhibitoren von matrix-metalloproteinasen

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Publication number
EP1723148A2
EP1723148A2 EP05700992A EP05700992A EP1723148A2 EP 1723148 A2 EP1723148 A2 EP 1723148A2 EP 05700992 A EP05700992 A EP 05700992A EP 05700992 A EP05700992 A EP 05700992A EP 1723148 A2 EP1723148 A2 EP 1723148A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
defined above
ring
het
alkyl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05700992A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Manfred Schudok
Hans Matter
Armin Hofmeister
Maxime Lampilas
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Publication of EP1723148A2 publication Critical patent/EP1723148A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
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    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to new derivatives of thienyl-containing bi- and tricyclic imino acids, processes for their preparation and use thereof as medicaments.
  • Collagenases belong to the superfamily of
  • MMPs Metalloproteinases
  • P's matrix metal proteinases
  • the MMPs form a group of Zn-dependent enzymes which are involved in the biodegradation of the extracellular matrix (D. Yip et al. In Investigational New Drugs 17 (1999), 387-399 and Michaelides et al. In Current Pharmaceutical Design 5 ( 1999) 787-819).
  • MMP's are particularly capable of breaking down fibrillar and non-fibrillar collagen, as well as proteoglycans, both of which are important matrix components.
  • MMPs are involved in processes of wound healing, tumor invasion, metastasis migration as well as angiogenesis, multiple sclerosis and heart failure (Michaelides page 788; see above). In particular, they play an important role in the breakdown of the joint matrix in arthrosis and arthritis, be it osteoarthritis, osteoarthritis or rheumatoid arthritis.
  • MMP's The activity of MMP's is still essential for many of these processes, the formation of plaque play a role in the atherosclerotic how the infiltration inflarnmatorischer cells, smooth muscle cell migration and proliferation and angiogenesis (SJ George, Exp. Opin. Invest. Drugs (2000), 9 (5), 993-1007). Furthermore, the matrix degradation caused by MMPs can cause plaque instabilities or even ruptures, which can lead to the clinical symptoms of atherosclerosis, unstable angina pectoris, myocardial infarction or stroke (EJM Creemers et al, Circulation Res. 89, 201-210 (2001 )).
  • Neointima formation left ventricular remodeling, dysfunction of pump performance or infarct healing.
  • a detailed tissue analyzer also showed reduced collagen damage, improved extracellular matrix remodeling and improved structure and function of the heart muscle and vessels.
  • the matrix remodeling processes and MMP-regulated fibrosis in particular are regarded as important components in the progression of heart diseases (infarction) (Drugs 61, 1239-1252 (2001)).
  • MMP's cleave matrix proteins such as collagen, laminin, proteoglycans, elastin or gelatin as well as process (ie activate or deactivate) by cleaving a large number of other proteins and enzymes under physiological conditions, so that they play an important role in the entire organism, with particular importance in the connective tissue and bones.
  • process ie activate or deactivate
  • MMPs cause side effects.
  • the main side effects mentioned are musculoskeletal pain or anthralgia.
  • the prior art clearly states that it is expected that more selective inhibitors can reduce these side effects mentioned (Yip, page 387, see above).
  • a specificity in relation to MMP-1 should be particularly emphasized, since with the inhibition of MMP-1 these undesirable side effects obviously appear more frequently.
  • MMP inhibitors of the MMPs A frequent disadvantage of the known inhibitors of the MMPs is therefore the lack of specificity. Most MMP inhibitors inhibit many MMPs at the same time because the MMP's catalytic domain has a similar structure. Accordingly, the inhibitors have an undesirable effect on the enzymes, including those with vital function (Massova I, et al., The FASEB Journal (1998) 12, 1075-1095).
  • the derivatives used according to the invention are strong inhibitors of the matrix metalloproteinases MMP-2, MMP-3 MMP-8, MMP-9 and MMP-13, while only a weak inhibition of MMP-1 takes place.
  • the invention therefore relates to a compound of the formula
  • A represents - (Cn-C4) -alkylene
  • B, D and E are the same or different and independently of one another are - (Cn-C4) -alkylene or the radical -B1-B2-B3-, in which B1 is - (CH2, in which v is the integer zero, 1 or 2 means B3 is - (CH2) r ⁇ r, where m is the integer zero, 1 or 2, with the proviso that the sum of v and m is zero, 1 or 2, and B2 is 1) - C (O) - 2) - (C2-C4) alkenylene, 3) -S (O) 0 -, where o is the integer zero, 1 or 2, 4) -N (R6) -, where R6 is hydrogen atom , Methyl or ethyl means 5) -N (R6) -C (Y) -, wherein.
  • Y represents oxygen atom or sulfur atom and R6 is as defined above, 6) -C (Y) -N (R6) -, in which Y represents oxygen atom or sulfur atom and R6 is defined as above, 7) -N (R6) -S ⁇ 2-, wherein R6 is as defined above, 8) -S ⁇ 2-N (R6) -, where R6 is as defined above, 9) -N (R6) -S ⁇ 2-N (R6) -, wherein R6 is as defined above, 10) -N (R6) -C (Y) -N (R6) -, in which Y represents oxygen atom or sulfur atom and R6 is as defined above, 11) -OC (O) -N (R6) -, 12) -NH-C (O) -O-, 13) -O-, 14) -C (O) -O-, 15).
  • R12 a) hydrogen atom
  • b) - (Cj-C6) -alkyl in which alkyl is unsubstituted or mono-, di- or triple by halogen, - (C3-C6) -cycloalkyl, - (C2 - C6) alkynyl, - (Cß-Ci4) aryl or Het ring is substituted, c) - (C 6 -C 14 ) aryl, d) Het ring, e) -C (O) -O- R13, R13 wherein e) 1) - (Cj-C6) -alkyl, wherein alkyl is unsubstituted or mono- or disubstituted by - (C3-C6) -cycloalkyl, - (C 2 -C 6) alkynyl, - (CSS -C ⁇ aryl, or Het ring is substituted
  • the partial structure of the compound of the formula I is an unsaturated or partially saturated ring with 5 ring atoms, one of the ring atoms Z1,
  • Z2 or Z3 represents a sulfur atom and the other two ring atoms represent carbon atoms which are independently substituted by R2 or R3, where
  • R2 and R3 are identical or different and independently of one another for 1) hydrogen atom, 2) - (C ⁇ -CgJ-alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono- or disubstituted by - (C3-C6) -cycloalkyl, - (C ⁇ - CßJ-alkynyl, - (Cg-C ⁇ aryl or Het ring is substituted, 3) -C (O) -O-R8, in which R8 3) 1) hydrogen atom, 3) 2) - (-C-C6) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono- or disubstituted by - (C3-C ⁇ ) -cycloalky1, - (C2-C6) -alkynyl, - (Cß-C ⁇ J-aryl, or Het ring or substituted one to five times by fluorine, 3) 3) - (C-6-C
  • Y1 and Y2 are the same or different and independently of one another represent 1) hydrogen atom, 2) halogen, 3) -CN, 4) - (-C-C6) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono-, di- or triple by halogen, - (C3-C6) -cycloalkyl, - (C-2-C6) -alkynyl, - (Cß-Ci4) -aryl or Het-ring is substituted, 5) - (C 6 -C 14 ) -aryl, 6) Het-Ring, 7) -C (O) -O-R10, in which R10 is as defined above, 8) -C (S) -O-R10, in which R10 is as defined above, 9) -C (O) -NH-R11, wherein R11 is as defined above, 10) -C (S) -NH-R11, wherein R11 is as defined above, 11)
  • q and r independently of one another represent the integer 2, 3 or 4 and the radicals - (CH2) q - or - (CH2) r are unsubstituted or mono- or disubstituted by - (Ci-CßJ-alkyl, - (C2 -Cfi) alkynyl, - (C3-C6) -cycloalkyl, - (C6-C ⁇
  • the invention further relates to the compound of the formula I, where A is - (Cn-C4) -alkylene,
  • B, D and E are the same or different and independently of one another are - (Co-C4) alkylene or the radical -B1-B2-B3-, in which B1 is - (CH2) V -, in which v is the integer zero , 1 or 2 means B3 is - (CH2) -, where m is the integer zero, 1 or 2, with the proviso that the sum of v and m is zero, 1 or 2, and B2 is 1) -C (O) - 2) - (C2-C-4) alkenylene, 3) -S (O) 0 -, where o is the integer zero, 1 or 2, 4) -N (R6) -, where R6 is hydrogen, methyl or Ethyl means 5) -N (R6) -C (Y) -, in which Y represents oxygen atom or sulfur atom and R6 is as defined above, 6) -C (Y) -N (R6) -, in which Y represents oxygen atom or sulfur atom and R
  • G for 1) hydrogen atom, 2) halogen, 3) O, 4) - (C-
  • R11 a) - (C-
  • X stands for -OH or -NH-OH
  • n stands for the integer zero, 1 or 2
  • R2 and R3 are identical or different and independently of one another for 1) hydrogen atom, 2) - (Cj-CgJ-alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono- or disubstituted by - (C3-C6) -cycloalkyl, - (C2-C6) - Alkynyl, - (C6-Ci4) -aryl or Het ring is substituted, whereby aryl and Het ring are as defined above, 3) -C (O) -O-R8, in which R8 3) 1) hydrogen atom, 3) 2) - (Ci -CßJ-alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono- or doubly by - (C3-C6) -cycloalkyl, - ⁇ - CßJ-alkynyl, - (Cß-C ⁇ aryl, or Het ring, wherein Aryl and Het ring are as defined above, or
  • Y1 and Y2 are the same or different and stand independently of one another for 1) hydrogen atom, 2) halogen, 3) -CN, 4) - (Ci-CgJ-alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono-, di- or triple by halogen , - (C3-C6) -cycloalkyl, - (C2-C6) -alkynyl, - (CQ-C-
  • R12 is as defined above and R16 for 1) hydrogen atom
  • R12 is as defined above and R16 for 1) hydrogen atom
  • R16 for 1) hydrogen atom
  • R12 is as defined above and R16 for 1) hydrogen atom
  • R16 for 1) hydrogen atom
  • - (-C-C6) -alkyl in which alkyl is unsubstituted or mono- or disubstituted by - (C3-C6 ) -Cycloalkyl, - (C 2 -Cfi) alkynyl, - (C6-Ci4) -aryl or Het ring, where aryl and Het ring are as defined above, 3) -C (O) - O-R8, wherein R8 is as defined above, 4) -O-R8, wherein R8 is as defined above, or 5) - (C3-C6) -cycloalkyl, or
  • q and r independently of one another represent the integer 2, 3 or 4 and the radicals - ( C 2) q- or - (CH2) r are unsubstituted or mono- or disubstituted by - (Cj-CßJ-alkyl, - ( C2-C6) alkynyl, - (C3-C6) -cycloalkyl, - (Cfi-C-
  • the invention further relates to the compound of the formula I, where A is - (Cn-C4) -alkylene,
  • B, D and E are the same or different and independently of one another are - (Co- C2) alkylene or the radical -B1-B2-B3-, where B1 is - (CH2) -, where v is the integer zero, 1 or 2 means B3 is - (CH2) m -, where m is the integer zero, 1 or 2, with the proviso that the sum of v and m is zero, 1 or 2, and B2 is 1) ethenylene, 2) ethynylene, 3) -C (O) - 4) -N (R6) -C (O) -, where R6 is hydrogen, methyl or ethyl, 5) -C (O) -N (R6 ) -, where R6 is as defined above, 6) -O- or 7) -S-, ringl, ririg2 or ringS are identical or different and independently of one another represent 1) covalent bond, 2) is phenyl or naphthyl and are
  • Het ring in which the Het ring is a radical from the series dihydrofuranyl, furanyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, thiadiazolyl, thiazolyl or thiophenyl and are unsubstituted or independently substituted once or twice by G
  • ring4 represents 1) phenyl or naphthyl and is unsubstituted or independently of one another or is substituted twice by G
  • Het ring in which the Het ring is a radical from the series benzofuranyl, dihydrofuranyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, morpholinyl , Piperazinyl, piperidyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridothiophenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, thiazolyl or thiophenyl means and unsubstit
  • G represents 1) hydrogen atom, 2) Br, Cl or F, 3) - (C-] -C4) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono- or disubstituted by F , Phenyl, -C3-cycloalkyl or Het ring, where Het ring is as defined above for ring4, 4) phenyl, 5) Het ring, where Het ring is as defined for ring4 above,
  • Another object of the invention is the compound of formula I, wherein
  • A represents a covalent bond or -CH2-CH2-
  • B, D and E are the same or different and independently of one another are - (CQ-C-2) alkylene or the radical -B1-B2-B3-, in which B1 is - (CH2) V -, in which v is the whole Number zero, 1 or 2,
  • B3 stands for - (CH2) m-, where m is the integer zero, 1 or 2, with the proviso that the sum of v and m is zero, 1 or 2, and B2 for 1) -C (O) - 2) ethynylene, 3) -S-, 4) -N (R6) -C (O) -, where R6 is hydrogen atom, 5) -C (O) -N ( R6) -, in which R6 represents hydrogen atom, or 6) -O- ringl, ring2 or ring3 are identical or different and independently of one another represent 1) covalent bond, 2) represents phenyl and is unsub
  • G represents 1) hydrogen atom, 2) Br, Cl or F, 3) - (C- ⁇ -C4) -alkyl, wherein alkyl is unsubstituted or mono-, di- or triple is substituted by Br, Cl, F, -C3 cycloalkyl, phenyl or Het ring, where Het ring is as defined above for ring4, 4) phenyl, 5) Het ring, where Het ring is defined as above for ring4 is 6) -C (O) -O-R10, in which R10 a) - (C-
  • X represents -NH-OH
  • n stands for the integer 1
  • R2 and R3 are the same and represent hydrogen or R2 and R3 together with the carbon atoms to which they are attached form a phenyl ring, in which the ring is unsubstituted or mono- or disubstituted by G, Y1 and Y2 are the same or different and independently of one another represent a) hydrogen atom, b) -O-R12, where R12 is as defined above, c) -OC (O) -R10, where R10 is as defined above, or d) -N (R15) -R12, where R15 is as defined above, or Y1 and Y2 together form O, or Y1 and Y2 together with the carbon atom to which they are each bonded form a partial structure of the compound of the formula I.
  • Another object of the invention is the connection
  • (Ci-CgJ-alkyl) is understood to mean hydrocarbon radicals whose carbon chain is straight-chain or branched and contains 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary-butyl, pentyl , Iso-pentyl, neopentyl, hexyl, 2,3-dimethylbutane or neohexyl.
  • - (Co-C4) alkylene is understood to mean hydrocarbon radicals whose carbon chain is straight-chain or branched and contains 1 to 4 carbon atoms, for example methylene , Ethylene, propylene, iso-propylene, iso-butylene, butylene or tertiary butylene.
  • -Crj-alkylene is a covalent bond.
  • n denotes the integer zero, 1 or 2
  • n denotes the integer zero
  • n is understood to mean a covalent bond for n equal to zero, n equal to 1 the residue methylene and n equal to 2 the residue ethylene.
  • the term - (C2-C4) -alkenylene, “are understood hydrocarbon radicals, the carbon chain of which is straight-chain or branched and contains 2 to 4 carbon atoms and, depending on the chain length, have 1 or 2 double bonds, for example ethenylene, propenylene, iso-propenylene, isobutylene or butenylene; the substituents on the double bond can, if the principal possibility exists, be arranged in E or Z positions.
  • - (C2-C6) -alkynylene is understood to mean hydrocarbon radicals whose carbon chain is straight-chain or branched and contains 2 to 6 carbon atoms and, depending on the chain length, has 1 or 2 triple bonds, for example ethynylene, propinylene, isopropynylene, Isobutylinylene, butyynylene, pentinylene or isomers of pentinylene or hexinylene or isomers of hexinylene.
  • (C3-C7) cycloalkyl is understood to mean radicals such as compounds which are derived from 3- to 7-membered monocycles such as cyclopropyl, cyclobutyl , Cyclopentyl, cyclohexyl or cycloseptyl.
  • 4) -aryl is understood to mean aromatic hydrocarbon radicals having 6 to 14 carbon atoms in the ring.
  • aryl radicals are, for example, phenyl, naphthyl, for example 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl or fluorenyl.
  • Het ring is understood to mean ring systems with 4 to 15 carbon atoms which are present in one, two or three interconnected ring systems and which are one, two, three or four identical or contain various heteroatoms from the series consisting of oxygen, nitrogen or sulfur.
  • Examples of these ring systems are the residues acridinyl, azepinyl, azetidinyl, aziridinyl, benzimidazalinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, carbobothotholazolyl, carbobothothiazolyl, benzisotholazolyl, carbobothothiazolyl, carbobothothiazolyl, carbobothothiazolyl, carbobothothiazolyl, carbobothothiazolyl, carbobothothiazolyl, carbobothyazolyl, carbobothylazolyl, carbobenzothylolol, carbobenzylsolazolyl, carbobenzylsolazole, carbobenzyls
  • Preferred Het rings are the residues benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzothiophenyl, 1, 3-benzodioxolyl, quinazolinyl, quinolinyl, quinoxalinyl, chromanyl, cinnolinyl, furanyl; such as 2-furanyl and 3-furanyl; Imidazolyl, indolyl, indazolyl, isoquinolinyl, isochromanyl, isoindolyl, isothiazolyl, Isoxazolyl, oxazolyl, phthalazinyl, pteridinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridoimidazolyl, pyridopyridinyl, pyridopyrimidinyl, pyridyl; such as 2-pyridyl
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compound of formula I and / or a stereoisomeric form of the compound of formula I and / or a physiologically tolerable salt of the compound of formula I, which is characterized in that a) a compound of the generic Formula IV,
  • Re represents a hydrogen atom or an ester protecting group and n Yi, Y 2 , Zi, Z 2 , Z 3> R2 and R3 are as defined for the compound of formula I, with a compound of formula V,
  • Pictet-Spengler-like ones can also be found here Cyclizations of 2- (3-thienyl) ethylamines with corresponding glyoxylates or a combination of alkylation of suitable precursors and Friedel-Crafts acylation are used.
  • substituents can also be present on the ethylamine side chain, so that the corresponding substituted tetrahydrothienopyridines are then obtained.
  • Substituted or unsubstituted benzothienylethylamines can also be used in cyclization reactions.
  • the 4-keto precursors are preferably used to prepare the 4-hydroxy compounds according to the invention described in more detail in the examples. The synthesis of the nitrogen and the
  • Carboxylic acid-protected keto starting compounds are described in detail analogously, for example, in WO 2002100860. 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno [3,4-c] pyridines are described, for example, in US5,294,621. described. Analog syntheses with corresponding starting products lead to the 4,5,6,7-tetrahydro-thieno [3,4-c] pyridine-4-carboxylic acids.
  • starting products are preferred which are substituted by R2 or R3 on the thiophene, for example thienyl-3-alkylamines, which can be used in the cyclization reaction mentioned and lead to the corresponding regiochemistry of the newly formed bicyclic system.
  • the starting products for the preparation of such thienylalkylamines are, for example, 2-substituted thiophene-3-aldehydes which are prepared by known processes and are further reacted to give the alkylamines.
  • ester protective groups are, for example, methyl, ethyl, isopropyl Butyl or benzyl.
  • Type IV compounds in an N-protected state.
  • compounds protected in this way can be purified better than the free imino acids.
  • U. can also be used better for the preparation of enantiomerically or diastereomerically pure compounds.
  • the groups described in "Protective Groups in Organic Synthesis", TH Greene, PGM Wuts, Wiley-Interscience, 1999, can be used as protecting groups.
  • Preferred amino or imino protecting groups are, for example, Z, Boc, Fmoc, aloe, acetyl , Trifluoroacetyl, benzoyl, benzyl and the like.
  • the starting materials and reagents used can either be prepared by known processes or are commercially available.
  • the reactions are carried out, for example, as shown in WO 97/18194.
  • the reaction according to process step a) takes place in the presence of a base such as KOH, NaOH, LiOH, N-methylmorpholine (NMM), N-ethylmorpholine (NEM), triethylamine (TEA), diisopropylethylamine (DIPEA), pyridine, collidine, imidazole or Sodium carbonate, in solvents such as tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, dioxane, acetonitrile, toluene, chloroform or methylene chloride, or in the presence of water.
  • a base such as KOH, NaOH, LiOH, N-methylmorpholine (NMM), N-ethylmorpholine (NEM), triethylamine (TEA), diisopropylethylamine (DIPEA), pyridine, collidine
  • Modifications in the side chain F means that, for example, a nitro group is hydrogenated with the metal catalyst Pd / C or reacted with SnCl2 or Zn under standard conditions and the amino group obtained can then be further modified, for example by reaction with carboxylic acid chlorides, sulfonic acid chlorides, chloroformic acid esters, isocyanates, Isothiocyanates or other reactive or activatable reagents to arrive at the precursors of the compounds of formula I according to the invention. In this case it is often favorable that Re in compound VI is an ester, since side reactions are to be expected in the case of the unprotected carboxylic acid.
  • the compound of formula I if it occurs as a mixture of diastereomers or enantiomers or occurs in the chosen synthesis as their mixtures, is separated into the pure stereoisomers, either by chromatography on an optionally chiral support material or, if the racemic Compound of formula I is capable of salt formation, by fractional crystallization of the diastereomeric salts formed with an optically active base or acid as auxiliary.
  • Modified silica gel supports so-called Pirkle phases
  • the optically active, generally commercially available base such as (-) - nicotine, (+) - and (-) - phenylethylamine, quinine bases, L-lysine or L- and D-arginine are used to dissolve the differently soluble ones diastereomeric salts formed, the less soluble component isolated as a solid, the more soluble diastereomer separated from the mother liquor and the pure enantiomers obtained from the diastereomeric salts thus obtained.
  • racemic compounds of the formula I which contain a basic group such as an amino group
  • optically active acids such as (+) - camphor-10-sulfonic acid, D- and L-tartaric acid, D- and L- Convert lactic acid and (+) and (-) - mandelic acid into the pure enantiomers.
  • the chirality of the amino acid or alcohol residue introduced in enantiomerically pure form can then be used to separate the isomers by separating the diastereomers now present by crystallization or chromatography on suitable stationary phases and then cleaving off the chiral part of the molecule which is carried along using suitable methods.
  • chiral glyoxylic acid esters such as menthol esters
  • Pictet-Spengler cyclizations with e.g. B. thienylethylamines can be used.
  • 2-3-Dihydrothiophene derivatives can be prepared from the corresponding thiophenes.
  • a large number of processes are known to the person skilled in the art. More recent methods are described, for example, in Organometallics 22 (23), 4803 (2003) or in J. of Molecular Catalysis A: Chemical, 189 (2), 211-17 (2002). These processes are successfully used when R2 and R3 together, in the case of Z1 or Z2 equal to sulfur, form an aryl system. In this way a hexahydropyridine system is obtained.
  • An exemplary compound is 1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-benzo [4,5] thieno [3,2-c] pyridine-1-carboxylic acid.
  • Acidic or basic products of the compound of formula I can be in the form of their salts or in free form.
  • the preparation of physiologically compatible salts from compounds of the formula I capable of salt formation, including their stereoisomeric forms, in process step d) is carried out in a manner known per se.
  • the compounds of the formula I form, with basic reagents such as hydroxides, carbonates, hydrogen carbonates, alcoholates and ammonia or organic bases, for example trimethylamine or triethylamine, ethanolamine, diethanolamine or triethanolamine, trometamol or else basic amino acids, for example lysine, ornithine or arginine, stable alkali -, Alkaline earth metal or optionally substituted ammonium salts.
  • basic reagents such as hydroxides, carbonates, hydrogen carbonates, alcoholates and ammonia or organic bases, for example trimethylamine or triethylamine, ethanolamine, diethanolamine or triethanolamine, trometamol or else basic amino acids, for example lysine, ornithine or arginine, stable alkali -, Alkaline earth metal
  • Both inorganic and organic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfur, hemisulfur, phosphorus, methanesulfone, benzenesulfone, p-toluenesulfone, 4-bromobenzene-sulfone,
  • the invention also relates to pharmaceuticals, characterized by an effective content of at least one compound of the formula I and / or a physiologically tolerable salt of the compound of the formula I and / or an optionally stereoisomeric form of the compound of the formula I, together with a pharmaceutically suitable and physiological compatible carrier, additive and / or other active substances and auxiliaries.
  • the compounds according to the invention are suitable for the selective prophylaxis and therapy of all such diseases, the course of which involves an increased activity of the metalloproteinases.
  • diseases include degenerative joint diseases such as osteoarthrosis, spondylosis, cartilage loss after joint trauma or long immobilization after meniscus or patella injuries or Torn ligaments.
  • connective tissue diseases such as collagenosis, periodontal diseases, wound healing disorders and chronic musculoskeletal disorders such as inflammatory, immunological or metabolic acute and chronic arthritis, arthropathy, myalgia and disorders of bone metabolism.
  • the compounds of the formula I are also suitable for the treatment of ulceration, atherosclerosis and stenoses.
  • the compounds of the formula I are also suitable for the treatment of inflammation, cancer, tumor metastasis, cachexia, anorexia, heart failure and septic shock.
  • the compounds are also suitable for the prophylaxis of myocardial and cerebral infarcts.
  • the medicaments according to the invention can be administered by oral, inhalative, rectal or transdermal application or by subcutaneous, intra-articular, intraperitoneal or intravenous injection. Oral application is preferred.
  • the invention also relates to a method for producing a medicament, which is characterized in that at least one compound of the formula I is brought into a suitable dosage form with a pharmaceutically suitable and physiologically tolerable carrier and, if appropriate, other suitable active ingredients, additives or auxiliaries.
  • Suitable solid or galenical forms of preparation are, for example, granules, powders, dragees, tablets, (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or injectable solutions as well as preparations with protracted active ingredient release, in the preparation of which conventional auxiliaries such as carriers, Explosives, binders, coating agents, swelling agents, lubricants or lubricants, flavorings, sweeteners and solubilizers are used.
  • conventional auxiliaries such as carriers, Explosives, binders, coating agents, swelling agents, lubricants or lubricants, flavorings, sweeteners and solubilizers are used.
  • Magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugar, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil are frequently used as auxiliary substances.
  • the pharmaceutical preparations are preferably produced and administered in dosage units, each unit containing as active ingredient a certain dose of the compound of the formula I according to the invention.
  • this dose can be up to about 1000 mg, but preferably about 50 to 300 mg, and for injection solutions in ampoule form up to about 300 mg, but preferably about 10 to 100 mg.
  • daily doses for the treatment of an adult patient weighing approximately 70 kg, daily doses of approximately 2 mg to 1000 mg of active ingredient, preferably approximately 50 mg to 500 mg, are indicated, depending on the effectiveness of the compound according to formula I. In certain circumstances. however, higher or lower daily doses may also be appropriate.
  • the daily dose can be administered either as a single dose in the form of a single dose unit or else several smaller dose units or as a multiple dose divided at certain intervals.
  • End products are usually determined by mass spectroscopic methods (FAB-, ESI-MS) and 1 H-NMR (400 MHz, in DMSO-D6), the main peak or the two main peaks are given in each case.
  • Temperatures in degrees Celsius, RT means room temperature (21 ° C to 24 ° C). Abbreviations used are either explained or correspond to the usual conventions.
  • the carboxylic acid was dissolved in 0.5-2 molar NaOH, possibly with the addition of 10-50% tetrahydrofuran (THF) or DMF. Acid chloride (1-1.2 equivalents, preferably 1.1) was dissolved in THF (concentration 0.05 to 1 M) and slowly added dropwise. 2 N NaOH was automatically added at RT to the autotitrator to keep the pH constant. Set pH: 8 to 12, preferably 9 to 11. After
  • the organic co-solvent was removed on a rotary evaporator, the aqueous solution or suspension was mixed with ethyl acetate and acidified with 1 N HCl. After the organic phase had been separated off and the aqueous phase had been extracted again with ethyl acetate, the organic phases were combined, dried over sodium sulfate and the solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was either directly reacted further or purified by chromatography.
  • General instruction 3 sulfonamide from sulfonic acid chloride and carboxylic acid. This regulation is particularly suitable for the implementation of Biphenylethylsulfonyl chloride or similar, more hydrolysable labile sulfonyl chlorides with iminocarboxylic acids.
  • the sulfonated carboxylic acid was dissolved in 10 ml of DMF and at 0 ° C with 1.1
  • the sulfonated carboxylic acid was placed in dry chloroform (ethanol-free) (about 5 ml for 0.5 mmol) and 3 equivalents of oxalyl chloride were added at RT. The mixture was then heated to 45 ° C. for about 30 minutes. To control the Chloride formation was a small sample taken from the reaction flask and a little benzylamine in THF was added. The complete implementation could be recognized by the quantitative formation of benzylamide, the carboxylic acid was no longer detectable (control HPLC-MS). You may need to heat for a long time or heat under reflux conditions. The solvent was then distilled off under reduced pressure, the residue was taken up several times in dry toluene and evaporated again.
  • control HPLC-MS control HPLC-MS
  • Step 1 4-Hydroxy-3,4-dihydro-1 H-benzo [4,5] thieno [3,2-c] pyridine-1,2-dicarboxylic acid 2-tert-butyl ester 1-ethyl ester
  • Step 2 4-Hydroxy-3,4-dihydro-1H-benzo [4,5] thieno [3,2-c] pyridine-1-carboxylic acid
  • the residue obtained in step 1 (0.96 g, 2.6 mmol) was treated with 30 ml of TFA / methylene chloride 1: 2 for 1 hour at RT to remove the Boc protective group, then the solvent was removed under reduced pressure and the Ester cleavage treated directly with sodium hydroxide solution (0.7 ml, 2 molar) in 3 ml THF. The mixture was stirred overnight and, after checking the reaction, evaporated by HPLC-MS. The residue obtained was implemented further.
  • Step 3 2- (4'-chlorobiphenyl-4-sulfonyl) -4-hydroxy-1, 2,3,4-tetrahydrobenzo [4,5] thieno [3,2-c] pyridine-1-carboxylic acid
  • the product of the previous stage (342 mg, 1.33 mmol) was taken up in 10 ml of THF and after addition of 4 ml of sodium hydroxide solution (1 molar) or 4-chlorobiphenyl-4'-sulfonyl chloride (420 mg, 1.46 mmol) stirred overnight. The solvent was then removed under reduced pressure, the residue was taken up in ethyl acetate and extracted with dilute HCl or saturated NaCl solution. After drying over sodium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure and the product obtained was reacted further.
  • Stage 4 - final product 2- (4'-chloro-biphenyl-4-sulfonyl) -4-hydroxy-1, 2,3,4-tetrahydro-benz [4,5] thieno [3,2- c] pyridine- 1-carboxylic acid hydroxyamide
  • Pharmacological examples Determination of the enzymatic activity of the catalytic domain of human collagenase-1 (MMP-1). This protein is obtained as an inactive pro-enzyme from Biocol, Potsdam (catalog no. MMP1). Activation of the proenzyme: 2 parts by volume of proenzyme are incubated with 1 part by volume of APMA solution at 37 ° C. for 1 hour.
  • the APMA solution is prepared from a 10 mmol / L p-aminophenyl-mercuric acetate solution in 0.1 mmol / L NaOH by dilution with 3 volumes of Tris / HCl buffer pH7.5 (see below).
  • the pH is adjusted between 7.0 and 7.5 by adding 1 mmol / L HCl. After activation of the enzyme, it is diluted with the Tris / HCl buffer to a concentration of 2.5 ⁇ g / mL.
  • 10 ⁇ L of enzyme solution are incubated with 10 ⁇ L of a 3% (v / v) buffered dimethyl sulfoxide solution (reaction 1) for 15 minutes.
  • 10 ⁇ L of enzyme solution are incubated with 10 ⁇ L of a 3% (v / v) buffered dimethyl sulfoxide solution which contains the enzyme inhibitor (reaction 2).
  • reaction 1 after adding 10 ⁇ L of a 3% (v / v) aqueous dimethyl sulfoxide solution containing 0.3 mmol / L of the substrate, the enzyme reaction is monitored by fluorescence spectroscopy (328 nm (extinction) / 393 nm (emission)). The enzyme activity is represented as the increase in extinction / minute.
  • Inhibitor concentration is determined graphically by plotting the percent inhibitions at different inhibitor concentrations.
  • the enzyme solution contains 2.5 ⁇ g / mL of the enzyme domain.
  • the substrate solution contains 0.3 mmol / L of the fluorogenic substrate (7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3- (2 ', 4 , -dinitrophenyl) -L-2,3-diaminopropionyl -Ala-Arg-NH2 (Bachern, Heidelberg, Germany).
  • MMP-3 Human stromelysin
  • MMP-3 The two enzymes - streamelysin (MMP-3) and neutrophil collagenase (MMP-8)
  • the enzyme activity is represented as the increase in extinction / minute.
  • the IC o values listed in Table 2 were determined as the inhibitor concentration which in each case led to a 50% inhibition of the enzyme.
  • the MMP-3 enzyme solution contained 2.3 ⁇ g / ml, the MMP-8 enzyme solution 0.6 ⁇ g / ml one of those according to Ye et al. enzyme domains shown.
  • the substrate solution contained
  • This protein was obtained as an inactive pro-enzyme from INVITEK, Berlin (catalog No. 30 100 803). Activation of the proenzyme:
  • Tris / HCl buffer pH7.5 (see below) were prepared. The pH was adjusted between 7.0 and 7.5 by adding 1 mmol / L HCl. After activation of the enzyme, it was diluted with the Tris / HCl buffer to a concentration of 1.67 ⁇ g / mL.
  • reaction 1 To measure the enzyme activity, 10 ⁇ L of enzyme solution were incubated with 10 ⁇ L of a 3% (v / v) buffered dimethyl sulfoxide solution (reaction 1) for 15 minutes. To measure the enzyme inhibitor activity, 10 ⁇ L of enzyme solution were incubated with 10 ⁇ L of a 3% (v / v) buffered dimethyl sulfoxide solution which contained the enzyme inhibitor (reaction 2).
  • the IC50 which is the inhibitor concentration required for 50% inhibition of enzyme activity, was determined graphically by plotting the percent inhibitions at various inhibitor concentrations.
  • the enzyme solution contained 1.67 ⁇ g / mL of the enzyme domain.
  • the substrate solution contained 0.075 mmol / L of the fluorogenic substrate (7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3- (2 ', 4'-dinitrophenyl) -L-2,3-diaminopropionyl-Ala -Arg-NH 2 (Bachern, Heidelberg, Germany).
  • This protein was obtained as an inactive pro-enzyme from INVITEK, Berlin (catalog no. 30 100 602). Activation of the proenzyme:
  • APMA solution 2 parts by volume of proenzyme were incubated with 1 part by volume of APMA solution at 37 ° C. for 0.5 hours.
  • the APMA solution was diluted with a 10 mmol / L p-aminophenyl-mercuric acetate solution in 0.1 mmol / L NaOH
  • Tris / HCl buffer pH7.5 3 volumes were prepared. The pH was adjusted between 7.0 and 7.5 by adding 1 mmol / L HCl. After activation of the enzyme, it was diluted with the Tris / HCl buffer to a concentration of 0.83 ⁇ g / mL.
  • 10 ⁇ L of enzyme solution were incubated with 10 ⁇ L of a 3% (v / v) buffered dimethyl sulfoxide solution (reaction 1) for 15 minutes.
  • reaction 2 3 volumes of Tris / HCl buffer pH7.5 (see below) were prepared. The pH was adjusted between 7.0 and 7.5 by adding 1 mmol / L HCl. After activation of the enzyme, it was diluted with the Tris / HCl buffer to a concentration of 0.83 ⁇ g / mL.
  • 10 ⁇ L of enzyme solution were incubated with 10 ⁇ L of a 3% (v / v) buffered dimethyl sulfoxide solution (reaction 1) for
  • reaction 1 10 ⁇ L of a 3% (v / v) aqueous dimethyl sulfoxide solution containing 0.3 mmol / L des Contained substrate, the enzyme reaction followed by fluorescence spectroscopy (328 nm (extinction) / 393 nm (emission)).
  • Enzyme activity was shown as an increase in absorbance / minute.
  • the inhibitory effect was calculated as a percentage inhibition according to the following formula:
  • the IC50 this is the inhibitor concentration required for 50% inhibition of the
  • Enzyme activity required was determined graphically by plotting the percent inhibitions at various inhibitor concentrations.
  • the enzyme solution contained 0.83 ⁇ g / mL of the enzyme domain.
  • the substrate solution contained 0.3 mmol / L of the fluorogenic substrate (7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3- (2 ', 4 , -dinitrophenyl) -L-2,3-diaminopropionyl -Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Germany).
  • the pH was adjusted between 7.0 and 7.5 by adding 1 mmol / L HCl. After activation of the enzyme, it was diluted with the Tris / HCl buffer to a concentration of 4.2 mU / mL.
  • 10 ⁇ L of enzyme solution were incubated with 10 ⁇ L of a 3% (v / v) buffered dimethyl sulfoxide solution (reaction 1) for 15 minutes.
  • 10 ⁇ L of enzyme solution were used Incubate 10 ⁇ L of a 3% (v / v) buffered dimethyl sulfoxide solution containing the enzyme inhibitor (reaction 2).
  • Enzyme activity was represented as an increase in absorbance / minute.
  • the IC50 this is the inhibitor concentration required for 50% inhibition of the
  • Enzyme activity required was determined graphically by plotting the percent inhibitions at various inhibitor concentrations.
  • the enzyme solution contained 4.2 mU / mL of the enzyme domain.
  • the substrate solution contained 0.15 mmol / L of the fluorogenic substrate (7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3- (2, 4'-dinitrophenyl) -L-2,3-diaminopropionyl -Ala-Arg-NH 2 (Bachem, Heidelberg, Germany).

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Abstract

Verbindungen der Formel (I) eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärke Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen beteiligt sind. Dazu gehören Erkrankungen wie eine degenerative Gelenkerkrankung beispielsweise Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrisen, oder eine Erkrankung des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen, oder eine chronische Erkrankung des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute oder chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien oder Störungen des Knochenstoffwechsels oder eine Ulceration, Atherosklerose oder Stenose. Weiterhin eignen sich die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Entzündungen, Krebserkrankungen, Tumormetastasenbildung, Kachexie, Anorexie, Herzversagen und septischem Schock und zur Prophylaxe von Myocard- und Cerebral-Infarkten.

Description

Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
Die Erfindung betrifft neue Derivate thienylhaltiger bi- und tricyclischer Iminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben als Arzneimittel.
In Erkrankungen wie Osteoarthritis und Rheuma findet eine Zerstörung des Gelenkes statt, besonders bedingt durch den proteolytischen Abbau von Kollagen durch Kollagenasen. Kollagenasen gehören zur Superfamilie der
Metalloproteinasen (MP) bzw. Matrix- etallproteinasen ( P's). Die MMP's bilden eine Gruppe von Zn-abhängigen Enzymen, die am biologischen Abbau der extrazellulären Matrix beteiligt sind (D. Yip et al. in Investigational New Drugs 17 (1999), 387-399 und Michaelides et al. in Current Pharmaceutical Design 5 (1999) 787 -819). Diese MMP's sind insbesondere fähig, fibrilläres und nicht-fibrilläres Kollagen, sowie Proteoglycane abzubauen, die beide wichtige Matrixbestandteile darstellen. MMP's sind beteiligt an Prozessen der Wundheilung, der Tumorinvasion, Metastasenwanderung sowie an Angiogenese, multipler Sklerose und Herzversagen (Michaelides Seite 788; siehe oben). Insbesondere spielen sie eine wichtige Rolle beim Abbau der Gelenkmatrix in der Arthrose und der Arthritis, sei es nun die Osteoarthrose, Osteoarthritis oder die rheumatoide Arthritis.
Die Aktivität der MMP's ist weiterhin essentiell für viele dieser Prozesse, die bei der atherosklerotischen Plaque-Bildung eine Rolle spielen, wie die Infiltration inflarnmatorischer Zellen, der glatten Muskelzell-Migration sowie Proliferation und Angiogenese (S. J. George, Exp. Opin. Invest. Drugs (2000), 9 (5), 993-1007). Weiterhin kann die Matrix-Degradation durch MMPs Plaque-Instabilitäten bis hin zu Rupturen verursachen, was zu den klinischen Symptomen der Atherosklerose, instabilen Angina Pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen kann (E. J. M. Creemers et al, Circulation Res. 89, 201-210 (2001)). Insgesamt betrachtet kann die gesamte MMP-Familie alle Komponenten der extrazellulären Matrix der Blutgefäße abbauen; deshalb ist deren Aktivität in starkem Maße Regulationsmechanismen in normalen Blutgefäßen unterworfen. Die erhöhte MMP-Aktivität während der Plaque-Bildung und Plaque-Instabilität wird durch erhöhte Cytokin- und Growth-Faktor-stimulierte Gen-Transkription, erhöhte Zymogen-Aktivivierung und eine Imbalance des MMP-TIMP-Verhältnisses verursacht (Tissue inhibitors of metalloproteases). Deshalb erscheint es einleuchtend, dass eine MMP-Inhibierung oder die Wiedererlangung der MMP- TIMP-Balance hilfreich sein wird für die Behandlung der atherosklerotischen Erkrankung. Ebenso wird es immer deutlicher, dass neben der Atherosklerose auch weitere cardiovaskuläre Erkrankungen durch eine erhöhte MMP-Aktivität zumindest mitverursacht werden, wie beispielsweise Restenose, dilatierte Cardiomyopathie und der schon erwähnte Myokardinfarkt.
Es konnte gezeigt werden, dass durch die Applikation synthetischer Inhibitoren in experimentellen Tiermodellen dieser Erkrankungen deutliche Verbesserungen erzielt werden konnten, z. B. betreffend Bildung atherosklerotischer Läsionen,
Neointima-Bildung, Linksventrikuläres Remodelling, Dysfunktion der Pumpleistung oder Infarkt-Heilung. In verschiedenen präklinischen Studien mit MMP-Inhibitoren zeigte sich darüberhinaus bei detaillierter Gewebsanalyser eine reduzierte Kollagen-Schädigung, verbessertes extrazelluläres Matrix-Remodelling und verbesserte Struktrur und Funktion von Herzmuskel und Gefäßen. Von diesen Prozessen werden insbesondere die Matrix-Remodelling-Prozesse und MMP- regulierte Fibrösen als wichtige Komponenten im Fortschreiten von Herzerkrankungen (Infarkt) angesehen (Drugs 61 , 1239-1252 (2001)).
MMP's spalten Matrixproteine wie Kollagen, Laminin, Proteoglykane, Elastin oder Gelatin sowie prozessieren (d. h. aktivieren oder desaktivieren) durch eine Spaltung eine Vielzahl weiterer Proteine und Enzyme unter physiologischen Bedingungen, so daß Ihnen eine wichtige Rolle im gesamten Organismus zukommt, mit besonderer Bedeutung im Bindegewebe und Knochen. Eine Vielzahl von verschiedenen Inhibitoren der MMP's sind bekannt (EP 0 606
046;
WO 94/28889; WO 96/27583; oder Current Medicinal Chemistry 8, 425-74 (2001 ).
Nach den ersten klinischen Studien an Menschen hat sich nun gezeigt, dass MMP's Nebenwirkungen hervorrufen. Die hauptsächlich genannten Nebenwirkungen sind muskuloskeletale Schmerzen oder Anthralgien. Der Stand der Technik besagt eindeutig, dass erwartet wird, dass selektivere Inhibitoren diese genannten Nebenwirkungen reduzieren können (Yip, Seite 387, siehe oben). Besonders hervorzuheben ist dabei eine Spezifität gegenüber MMP-1 , da mit der Hemmung von MMP-1 offensichtlich diese unerwünschten Nebenwirkungen verstärkt auftreten.
Häufiger Nachteil der bekannten Inhibitoren der MMP's sind daher die mangelnde Spezifität. Die meisten MMP-Inhibitoren hemmen viele MMP's gleichzeitig, weil die katalytische Domäne der MMP's eine ähnliche Struktur aufweist. Demzufolge wirken die Inhibitoren in unerwünschter Weise auf die Enzyme, auch solche mit vitaler Funktion, ein (Massova I, et al., The FASEB Journal (1998) 12, 1075-1095).
In dem Bestreben, wirksame Verbindungen zur Behandlung von
Bindegewebserkrankungen zu finden, wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäß eingesetzten Derivate starke Inhibitoren der Matrix- Metalloproteinasen MMP-2, MMP-3 MMP-8, MMP-9 und MMP-13 sind, während nur eine schwache Hemmung der MMP-1 stattfindet.
Die Erfindung betrifft daher eine Verbindung der Formel
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel I und/oder Gemische dieser Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei
A für -(Cn-C4)-Aikylen steht,
B, D und E gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für -(Cn- C4)-Alkylen oder den Rest -B1-B2-B3- stehen, worin B1 für -(CH2 steht, worin v die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, B3 für -(CH2)rτr steht, worin m die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe von v und m den Betrag Null, 1 oder 2 hat, und B2 für 1) -C(O)- 2) -(C2-C4)-Alkenylen, 3) -S(O)0-, wobei o die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet, 4) -N(R6)-, worin R6 Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl bedeutet, 5) -N(R6)-C(Y)-, worin. Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 6) -C(Y)-N(R6)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 7) -N(R6)-Sθ2-, worin R6 wie oben definiert ist, 8) -Sθ2-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 9) -N(R6)-Sθ2-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 11 ) -O-C(O)-N(R6)-, 12) -NH-C(O)-O-, 13) -O-, 14) -C(O)-O-, 15). -O-C(O)-, 16) -O-C(O)-O-, 17) -O-CH2-C(O)-, 18) -O-CH2-C(O)-O-, 19) -O-CH2-C(O)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 20) -C(O)-CH2-O-, 21 ) -O-C(O)-CH2-O-, 22) -N(R6)-C(O)-CH2-O-, worin R6 wie oben definiert ist, 23) -O-(CH2)s_C-. worin s die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder 24) -O-(CH2)fN(R6)-, worin t die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 25) -N(R6)-(CH2)u-O-, worin u die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 26) -N(R6)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 27) -N=N-, 28) -N(R6)-CH=N-, worin R6 wie oben definiert ist, 29) -N=CH-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 30) -N(R6)-C(R7)=N-, worin R6 wie oben definiert ist und R7 -NH-R6 bedeutet, 31 ) -N=C(R7)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist und R7 -NH-R6 bedeutet, oder 32) -(C2-C6)-Alkinylen, steht, ringl , ring2 oder ring3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1) kovalente Bindung, 2) -(C6-Ci4)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert ist, oder 3) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert ist, steht, ring4 für 1 ) -(C6-C-|4)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert ist, 2) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin der Het-Ring unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert ist, oder 3) für einen der folgenden Reste
und diese Reste unsubstituiert oder einfach durch G substituiert sind, steht, G für 1 ) Wasserstoffatom, 2) Halogen, 3) =O, 4) -(Cι-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C3-Cρ)-Cycloalkyl, -(C2-C6)-Alkinyl, -(CQ- C-|4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, 5) -(C6-C14)-Aryl, 6) Het-Ring, 7) -C(O)-O-R10, worin R10 a) -(Cι-Cg)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C^-CgJ-Alkinyl, - (C6-C<i4)-Aryl, oder Het-Ring substituiert ist, b) -(C6-C-i4)-Aryl oder c) Het-Ring, bedeutet, 8) -C(S)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 9) -C(O)-NH-R11 , worin R11 a) -(C-] -CßJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-Cfi)-Cycloalkyl, -(C2-Cfi)-Alkinyl, - (C6-C-|4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, oder b) -(Cfi-C<|4)-Aryl oder c) Het-Ring, bedeutet,
10) -C(S)-NH-R11 , worin R11 wie oben definiert ist, bedeutet,
11 ) -O-R12, worin R12 a) Wasserstoffatom, b) -(C-j-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C2- C6)-Alkinyl, -(Cß-Ci4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, c) -(C6-C14)-Aryl, d) Het-Ring, e) -C(O)-O-R13, worin R13 e)1 ) -(C-j-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, - (C-2-C6)-Alkinyl, -(Cß-C^-Aryl, oder Het-Ring substituiert ist, oder e)2) -(C6-Ci4)-Aryl oder e)3) Het-Ring, bedeutet, f) -C(S)-O-R13, worin R13 wie oben definiert ist, g) -C(O)-NH-R14, worin R14 g)1 ) -(C<|-Cfi)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, - (C2-C6)-Alkinyl, -(C6-Ci4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, oder g)2) -(C6-Cι4)-Aryl oder g)3) Het-Ring bedeutet, oder h) -C(S)-NH-R14, worin R14 wie oben definiert ist, bedeutet, 12) -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 13) -S(O)p-R12, worin R12 wie oben definiert ist und p die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet, 14) -NO2, 15) -CN oder 16) -N(R15)-R12, worin R15 16)1 ) Wasserstoffatom, 16)2) -(C-)-C6)-Alkyl oder 16)3) -Sθ2-(Cι-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C2-C6)-Alkinyl, -(CQ- Ci4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, bedeutet und R12 wie oben definiert ist, oder 17) -Sθ2-N(R12)-R16, worin R12 wie oben definiert ist und R16 wie unten definiert ist, steht, X für -OH oder -NH-OH steht, n für die ganze Zahl Null, 1 oder 2 steht,
die Teilstruktur der Verbindung der Formel I ist ein ungesättigter oder teilweise gesättigter Ring mit 5 Ringatomen, wobei eines der Ringatome Z1 ,
Z2 oder Z3 für ein Schwefelatom steht und die beiden anderen Ringatome für Kohlenstoffatome stehen, die unabhängig voneinader durch R2 oder R3 substituiert sind, wobei
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C<\ -CgJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C^-CßJ-Alkinyl, -(Cg-C^-Aryl oder Het- Ring substituiert ist, 3) -C(O)-O-R8, worin R8 3)1 ) Wasserstoffatom, 3)2) -(Cι-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-Cβ)-Cycloalky1, -(C2-C6)-Alkinyl, -(Cß-C^J-Aryl, oder Het-Ring oder ein- bis fünffach durch Fluor, substituiert ist, 3)3) -(C-6-C<|4)-Aryl oder 3)4) Het-Ring bedeutet, 4) -O-R8, worin R8 die oben genannte Bedeutung hat, 5) -(C3-C6)-Cycloalkyl, 6) -Halogen, 7) -NO2> 8) -CN, stehen, oder 9) R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen -(C6-C-|4)-Aryl-Ring, worin der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch G substitutiert ist, 10) R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen -(C5-C7)-Cycloalkyl-Ring, oder 11 ) R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Het-Ring, wobei der Ring unsubstituiert oder einfach durch G substituiert ist,
Y1 und Y2 sind gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) Halogen, 3) -CN, 4) -(Cι-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C-2-C6)-Alkinyl, -(Cß- Ci4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, 5) -(C6-C14)-Aryl, 6) Het-Ring, 7) -C(O)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 8) -C(S)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 9) -C(O)-NH-R11 , worin R11 wie oben definiert ist, 10) -C(S)-NH-R11 , worin R11 wie oben definiert ist, 11 ) -O-R12, worin R12 wie oben definiert ist, 12) -O-C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 13) -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 14) -S(O) -R12, worin R12 wie oben definiert ist und w die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet, 15) -N(R15)-R12, worin R15 wie oben definiert ist, oder 16) -Sθ2-N(R12)-R16, worin R12 wie oben definiert ist und R16 für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C-|-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, ■ (C2-C6)-Alkinyl, -(C6-Ci4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, steht, 33)) -C(O)-O-R8, worin R8 wie oben definiert ist, 4) -O-R8, worin R8 die oben definiert ist, oder 5) -(C3-C6)-Cycloalkyl, steht, oder
Y1 und Y2 bilden zusammen a) =0, b) =s, c) ==NN--R17, worin R17 c)1 ) -(C-j -CßJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cyclσalkyl, - (C2-C-6)-Alkinyl, -(C6-C-i4)-AryI oder Het-Ring substituiert ist, oder c)2) -(C6-C14)-Aryl, c)3) Wasserstoffatom oder c)4) Het-Ring bedeutet, oder d) =N-O-R17, wobei R17 wie oben definiert ist, oder Y1 und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind einen -(C3-C7)-Cycloalkyl bilden, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C-j-Cß)- Alkyl, -(C2-C6)-Alkinyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C6-C-|4)-Aryl, oder Halogen substituiert ist, oder
Y1 und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind eine Teilstruktur der Verbindung der Formel I
, worin q und r unabhängig voneinander für die ganze Zahl 2, 3 oder 4 stehen und die Reste - (CH2)q- oder -(CH2)r unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C-i-CßJ-Alkyl, - (C2-Cfi)-Alkinyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C6-C<|4)-Aryl, oder Halogen substituiert sind.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der Formel I, wobei A für -(Cn-C4)-Alkylen steht,
B, D und E gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für -(C-o- C4)-Alkylen oder den Rest -B1-B2-B3- stehen, worin B1 für -(CH2)V- steht, worin v die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, B3 für -(CH2) - steht, worin m die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe von v und m den Betrag Null, 1 oder 2 hat, und B2 für 1 ) -C(O)- 2) -(C2-C-4)-Alkenylen, 3) -S(O)0-, wobei o die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet, 4) -N(R6)-, worin R6 Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl bedeutet, 5) -N(R6)-C(Y)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 6) -C(Y)-N(R6)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 7) -N(R6)-Sθ2-, worin R6 wie oben definiert ist, 8) -Sθ2-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 9) -N(R6)-Sθ2-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 11 ) -O-C(O)-N(R6)-, 12) -NH-C(O)-O-, 13) -O-, 14) -C(O)-O-, 15) -O-C(O)-, 16) -O-C(O)-O-, 17) -O-CH2-C(O)-, 18) -O-CH2-C(O)-O-, 19) -O-CH2-C(O)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 20) -C(O)-CH2-O-, 21 ) -O-C(O)-CH2-O-, 22) -N(R6)-C(O)-CH2-O-, worin R6 wie oben definiert ist, 23) -O-(CH2)s-0-, worin s die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder 24) -O-(CH2)fN(R6)-, worin t die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 25) -N(R6)-(CH2)u-O-, worin u die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 26) -N(R6)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 27) -N=N-, 28) -N(R6)-CH=N-, worin R6 wie oben definiert ist, 29) -N=CH-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 30) -N(R6)-C(R7)=N-, worin R6 wie oben definiert ist und R7 -NH-R6 bedeutet, 31 ) -N=C(R7)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist und R7 -NH-R6 bedeutet, oder 32) -(C2-C6)-Alkinylen, steht, ringl , ring2 oder ring3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) kovalente Bindung, 2) Phenyl, Naphthyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Anthryl oder Fluorenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert sind, oder 3) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring steht, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Acridinyl, Azepinyl, Azetidinyl, Aziridinyl, Benzimidazalinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Deca- hydrochinolinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, Dihydrofuran[2,3-b]-tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Dioxolyl, Dioxanyl, 2H, 6H-1 ,5,2-Dithiazinyl, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1 H-lndazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-lndolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolidinyl, 2- Isothiazolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, 2-lsoxazolinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4- Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Oxothiolanyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pryidooxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyridothiazolyl, Pyridothiophenyl, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydropyridinyl, 6H-1 ,2,5-Thiadazinyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5- thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thiehoimidazolyl, Thiomorpholinyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, 1 ,2,5-Triazolyl, 1 ,3,4-Triazolyl und Xanthenyl ist und diese Reste unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert sind, ring4 für 1 ) -(C6-C-|4)-Aryl steht, worin Aryl ein Rest aus der Reihe Phenyl, Naphthyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Anthryl oder Fluorenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert ist, 2) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring steht, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Acridinyl, Azepinyl, Azetidinyl, Aziridinyl, Benzimidazalinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Deca- hydrochinolinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, Dihydrofuran[2,3-b]-tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Dioxolyl, Dioxanyl, 2H, 6H-1 ,5,2-DithiazinyI, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1 H-lndazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-lndolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolidinyl, 2- Isothiazolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, 2-lsoxazolinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4- Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Oxothiolanyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pryidooxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyridothiazolyl, Pyridothiophenyl, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-PyrrolyI, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydropyridinyl, 6H-1 ,2,5-Thiadazinyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5- Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiomorpholinyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1 ,2,3-TriazoIyl, 1 ,2,4-Triazolyl, 1 ,2,5-Triazolyl, 1 ,3,4-Triazolyl und Xanthenyl ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert sind, oder 3) für einen der folgenden Reste
steht und diese Reste unsubstituiert oder einfach durch G substituiert sind,
G für 1 ) Wasserstoffatom, 2) Halogen, 3) =O, 4) -(C-|-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C^-CßJ-Alkinyl, -(CQ- Ci4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, 5) -(C6-C-i4)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, 6) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, 7) -C(O)-O-R10, worin R10 a) -(C-j-CgJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C2-C6)-Alkinyl , - (C6-C-i4)-Aryl, oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder b) -(C6-Ci4)-Ar l oder Het-Ring, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, bedeutet,
8) -C(S)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
9) -C(O)-NH-R11 , worin R11 a) -(C-|-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C2-C6)-Alkinyl , - (C6-C-|4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder b) wobei Aryl wie oben definiert ist, oder c) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet,
10) -C(S)-NH-R11 , worin R11 wie oben definiert ist, bedeutet,
11 ) -O-R12, worin R12 a) Wasserstoffatom, b) -(C-j-CsJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C-2- Ce)-AIkinyl , -(C6-C-|4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, c) -(C6-Ci4)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, d) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, e) -C(O)-O-R13, worin R13 e)1 ) -(C-J -C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, - (C2-Ce)-Alkinyl , -(Cß-C-^-Aryl, oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder e)2) -(C-6-C-i4)-Aryl oder Het-Ring, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert.sind, bedeutet, f) -C(S)-O-R13, worin R13 wie oben definiert ist, g) -C(O)-NH-R14, worin R14 g)1 ) -(C-j -CßJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, - (C2-Ce)-Alkinyl , -(C6-C«|4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder g)2) -(C6-Ci4)-Aryl oder Het-Ring bedeutet, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder h) -C(S)-NH-R14, worin R14 wie oben definiert ist, bedeutet,
12) -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
13) -S(O)p-R12, worin R12 wie oben definiert ist und p die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet, 14) -NO2,
15) -CN oder
16) -N(R15)-R12, worin R15 16)1 ) Wasserstoffatom oder 16)2) -(Cι-Ce)-Alkyl bedeutet und R12 wie oben definiert ist, steht, 16)3) -Sθ2-(C-|-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C2-C-6)- Alkinyl, -(Cg-C-^-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, 17) -Sθ2-N(R12)-R16, worin R12 wie oben definiert ist und R16 wie unten definiert ist,
X für -OH oder -NH-OH steht, n für die ganze Zahl Null, 1 oder 2 steht,
die Teilstruktur der Verbindung der Formel I für einen Rest aus der
Reihe oder steht, wobei
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1) Wasserstoffatom, 2) -(C-j-CgJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C2-C6)-Alkinyl, -(C6-Ci4)-Aryl oder Het- Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, 3) -C(O)-O-R8, worin R8 3)1) Wasserstoffatom, 3)2) -(Ci -CßJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- öder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, -^-CßJ-Alkinyl, -(Cß-C^-Aryl, oder Het-Ring, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder ein- bis fünffach durch Fluor, substituiert ist, 3)3) -(C6-C-|4)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder 3)4) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet, 4) -O-R8, worin R8 die oben genannte Bedeutung hat, 5) -(C3-C6)-Cycloalkyl, 6) -Halogen, 7) -NO2, 8) -CN, stehen, oder 9) R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen Ring aus der Reihe Phenyl, Naphthyl, 1- Naphthyl, 2-Naphthyl, Anthryl oder Fluorenyl, worin der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch G substitutiert ist, oder 10) R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen -(C5-C7)-Cycloalkyl-Ring, oder 11) R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Het-Ring aus der Reihe Thiophen, Furan, Thiazol oder Oxazol, wobei der Ring unsubstituiert oder einfach durch G substituiert ist,
Y1 und Y2 sind gleich oder verschieden und stehen und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoff atom, 2) Halogen, 3) -CN, 4) -(C-i-CgJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C2-C6)-Alkinyl, -(CQ- C-|4)-Aryl oder Het-Ring, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, substituiert ist, 5) -(C6-C-j4)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, 6) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, 7) -C(O)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 8) -C(S)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 9) -C(O)-NH-R11 , worin R11 wie oben definiert ist, 10) -C(S)-NH-R11 , worin Rϊ 1 wie oben definiert ist, 11 ) -O-R12, worin R12 wie oben definiert ist, 12) -O-(CO)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 13) -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 14) -S(O)w-R12, worin R12 wie oben definiert ist und w die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet, 15) -N(R15)-R12, worin R15 wie oben definiert ist, oder
16) -Sθ2-N(R12)-R16, worin R12 wie oben definiert ist und R16 für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(Cι-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, - (C2-Cfi)-Alkinyl, -(C6-Ci4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, steht, 3) -C(O)-O-R8, worin R8 wie oben definiert ist, 4) -O-R8, worin R8 die oben definiert ist, oder 5) -(C3-C6)-Cycloalkyl, steht, oder
17) Y1 und Y2 bilden zusammen a) =O, b) =S, c) =N-R17, worin R17 c)1 ) -(C-| -CßJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, - (C2-C6)-Alkinyi, -(C6-C-|4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, c)2) -(C6-C-j4)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, c)3) Wasserstoffatom oder c)4) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet, oder d) =N-O-R17, wobei R17 wie oben definiert ist, oder Y1 und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind ein -(C3-C7)-Cycloalkyl bilden, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C-|-Cß)- Alkyl, -(C-2-C6)-Alkinyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C6-C-]4)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder Halogen substituiert ist, oder Y1 und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind eine Teilstruktur der Verbindung der Formel
, worin q und r unabhängig voneinander für die ganze Zahl 2, 3 oder 4 stehen und die Reste - (C 2)q- oder -(CH2)r unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C-j-CßJ-Alkyl, - (C2-C6)-Alkinyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Cfi-C-|4)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder Halogen substituiert sind.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der Formel I, wobei A für -(Cn-C4)-Alkylen steht,
B, D und E gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für -(C-o- C2)-Alkylen oder den Rest -B1-B2-B3- stehen, worin B1 für -(CH2) - steht, worin v die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, B3 für -(CH2)m- steht, worin m die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe von v und m den Betrag Null, 1 oder 2 hat, und B2 für 1 ) Ethenylen, 2) Ethinylen, 3) -C(O)- 4) -N(R6)-C(O)-, worin R6 Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl bedeutet, 5) -C(O)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 6) -O- oder 7) -S-, ringl , ririg2 oder ringS gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) kovalente Bindung stehen, 2) Phenyl oder Naphthyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert sind, oder 3) Het-Ring stehen, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Dihydrofuranyl, Furanyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl oder Thiophenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert sind, ring4 für 1 ) Phenyl oder Naphthyl steht und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, oder zweifach durch G substituiert ist, 2) Het-Ring steht, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Benzofuranyl, Dihydrofuranyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, Furanyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridothiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Thiazolyl oder Thiophenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert ist, oder 3) für den folgenden Rest
steht und dieser Rest unsubstituiert oder einfach durch G substituiert ist, G für 1 ) Wasserstoffatom, 2) Br, Cl oder F, 3) -(C-] -C4)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, oder zweifach durch F, Phenyl, -C3-Cycloalkyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, 4) Phenyl, 5) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist,
6) -C(O)-O-R10, worin R10 a) -(C-ι-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, substituiert ist, b) Phenyl, oder c) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, bedeutet, 7) -C(O)-NH-R11 , worin R11 a) -(C-i-CßJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, substituiert ist, b) Phenyl, oder c) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, bedeutet, 8) -O-R12, worin R12 a) Wasserstoffatom, b) -(C-|-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, c) Phenyl, d) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, e) -C(O)-O-R13, worin R13 e)1) -(C-|-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, oder e)2) Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, bedeutet, f) -C(S)-O-R13, worin R13 wie oben definiert ist, oder g) -C(O)-NH-R14, worin R14 g)1 ) -(C-i -C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, oder g)2) Phenyl oder Het-Ring bedeutet, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, bedeutet, 9) -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 10) -S(O)p-R12, worin R12 wie oben definiert ist und p die ganzen Zahlen 1 oder 2 bedeutet, 11 ) -NO2, 12) -CN oder 13) -N(R15)-R12, worin R15 13)1) Wasserstoffatom oder 13)2) -(C<|-C6)-Alkyl bedeutet und R12 wie oben definiert ist, steht, X für -OH oder -NH-OH steht, n für die ganze Zahl 1 steht,
die Teilstruktur der Verbindung der Formel I für einen Rest aus der Reihe
wobei
R2 und R3 gleich sind und für Wasserstoffatom stehen oder R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen Phenylring, worin der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch G substitutiert ist, Y1 und Y2 sind gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für a) Wasserstoffatom, b) -O-R12, wobei R12 wie oben definiert ist, c) -O-C(O)-R10, wobei R10 wie oben definiert ist, oder d) -N(R15)-R12, wobei R15 wie oben definiert ist, oder Y1 und Y2 bilden zusammen a) =0, b) =N-R17, worin R17 b)1 ) -(C<|-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C-3-C6)-Cycloalkyl, -(C2-C6)-Alkinyl, Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert sind, b)2) Phenyl, b)3) Wasserstoffatom oder b)4) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, bedeutet, oder c) =N-O-R17, wobei R17 wie oben definiert ist, stehen oder
Y1 und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind eine Teilstruktur der Verbindung der Formel I
, worin q und r für die ganze Zahl 2 oder 3, stehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der Formel I, wobei
A für eine kovalente Bindung oder -CH2-CH2- steht, B, D und E gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für -(CQ- C-2)-Alkylen oder den Rest -B1-B2-B3- stehen, worin B1 für -(CH2)V- steht, worin v die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, B3 für -(CH2)m- steht, worin m die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe von v und m den Betrag Null, 1 oder 2 hat, und B2 für 1 ) -C(O)- 2) Ethinylen, 3) -S-, 4) -N(R6)-C(O)-, worin R6 Wasserstoffatom bedeutet, 5) -C(O)-N(R6)-, worin R6 Wasserstoffatom bedeutet, oder 6) -O- steht ringl , ring2 oder ring3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) kovalente Bindung stehen, 2) Phenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert sind, oder 3) Het-Ring stehen, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Furanyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Thiophenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert sind, ring4 für 1 ) Phenyl steht und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert ist, 2) Het-Ring steht, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Benzofuranyl, Dibenzofuranyl, Furanyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridothiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Thiazolyl oder Thiophenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert ist, oder 3) für den folgenden Rest
steht und dieser Rest unsubstituiert oder einfach durch G substituiert ist, G für 1) Wasserstoffatom, 2) Br, Cl oder F, 3) -(C-ι-C4)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Br, Cl, F, -C3-Cycloalkyl, Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, 4) Phenyl, 5) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, 6) -C(O)-O-R10, worin R10 a) -(C-|-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, substituiert ist, b) Phenyl, oder c) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, bedeutet, 7) -C(O)-NH-R11 , worin R11 a) -(Cι -Cfi)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, substituiert ist, b) Phenyl, oder c) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, bedeutet, 8) -O-R12, worin R12 a) Wasserstoffatom, b) -(C-|-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, c) Phenyl, d) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, e) -C(O)-O-R13, worin R13 e)1 ) -(C-j-CßJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, oder e)2) Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, bedeutet, f) -C(S)-O-R13, worin R13 wie oben definiert ist, oder g) -C(O)-NH-R14, worin R14 9)1 ) -(C-j-Cß)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, oder g)2) Phenyl oder Het-Ring bedeutet, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, bedeutet, 9) -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 10) -S(O)p-R12, worin R12 wie oben definiert ist und p die ganzen - Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet, 11 ) -NO2, 12) -CN oder 13) -N(R15)-R12, worin R15 13)1 ) Wasserstoffatom oder 13)2) -(C-ι-C6)-Alkyl bedeutet und R12 wie oben definiert ist, steht,
X für -NH-OH steht, n für die ganze Zahl 1 steht,
die Teilstruktur der Verbindung der Formel I für einen Rest aus der Reihe
oder, steht, wobei R2 und R3 gleich sind und für Wasserstoffatom stehen oder R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen Phenylring, worin der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch G substitutiert ist, Y1 und Y2 sind gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für a) Wasserstoffatom, b) -O-R12, wobei R12 wie oben definiert ist, c) -O-C(O)-R10, wobei R10 wie oben definiert ist, oder d) -N(R15)-R12, wobei R15 wie oben definiert ist, oder Y1 und Y2 bilden zusammen O, oder Y1 und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind eine Teilstruktur der Verbindung der Formel I
, worin q und r für die ganze Zahl 2 oder 3 stehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung
2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonyl)-4-hydroxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-benzo[4,5]thieno[3,2- c]pyridin-1-carbonsäure-N-hydroxyamid. Unter dem Begriff "(Ci-CgJ-Alkyl" werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Iso-Propyl, Butyl, Iso-Butyl, tertiär- Butyl, Pentyl, Iso-Pentyl, Neopentyl, Hexyl, 2,3-Dimethylbutan oder Neohexyl. Unter dem Begriff ,,-(Co-C4)-Alkylen" werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Iso-Propylen, Iso-Butylen, Butylen oder tertiär-Butylen. „-Crj-Alkylen" ist eine kovalente Bindung.
Unter dem Begriff „-(CH2)n-. worin n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet" wird für n gleich Null eine kovalente Bindung, n gleich 1 der Rest Methylen und n gleich 2 der Rest Ethylen verstanden. Unter dem Begriff ,,-(C2-C4)-Alkenylen," werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und je nach Kettenlänge 1 oder 2 Doppelbindungen aufweisen, beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Iso-Propenylen, Iso-Butenylen oder Butenylen; die Substituenten an der Doppelbindung können, sofern die prinzipielle Möglichkeit besteht, E- oder Z-ständig angeordnet sein. Unter dem Begriff ,,-(C2-C6)-Alkinylen," werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und je nach Kettenlänge 1 oder 2 Dreifachbindungen aufweisen, beispielsweise Ethinylen, Propinylen, Iso-Propinylen, Iso-Buthylinylen, Buthyinylen, Pentinylen oder Isomere von Pentinylen oder Hexinylen oder Isomere von Hexinylen. Unter dem Begriff "(C3-C7)-Cycloalkyl" werden Reste verstanden wie Verbindungen, die sich von 3- bis 7-gliedrige Monocyclen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyloseptyl herleiten. Unter dem Begriff „-(C6-C-|4)-Aryl" werden aromatische Kohlenwasserstoffreste verstanden mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen im Ring. -(Cfi-Ci4)-Arylreste sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl, zum Beispiel 1 -Naphthyl, 2-Naphthyl, Anthryl oder Fluorenyl. Naphthylreste und insbesondere Phenylreste sind bevorzugte Arylreste. Unter dem Begriff „4- bis 15-gliedriger Het-Ring" oder „Het-Ring" werden Ringsysteme verstanden mit 4 bis 15 Kohlenstoffatomen, die in ein, zwei oder drei miteinander verbundenen Ringsystemen vorliegen und die ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten. Beispiele für diese Ringsysteme sind die Reste Acridinyl, Azepinyl, Azetidinyl, Aziridinyl, Benzimidazalinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-ChinoIizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Deca-hydrochinolinyl, Dibenzofuranyl,
Dibenzothiophenyl, Dihydrofuran[2,3-b]-tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Dioxolyl, Dioxanyl, 2H, 6H-1 ,5,2-Dithiazinyl, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1 H-lndazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-lndolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolidinyl, 2-lsothiazolinyI, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, 2-
Isoxazolinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Oxothiolanyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl,
Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pryidooxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyridothiazolyl, Pyridothiophenyl, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydropyridinyl, 6H-1 ,2,5-Thiadazinyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5-Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiomorpholinyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1 ,2,3-TriazolyI, 1 ,2,4-Triazolyl, 1 ,2,5-Triazolyl, 1 ,3,4-Triazolyl und Xanthenyl. Bevorzugte Het-Ringe sind die Reste Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, 1 ,3-Benzodioxolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Furanyl; wie 2-Furanyl und 3-Furanyl; Imidazolyl, Indolyl, Indazolyl, Isochinolinyl, Isochromanyl, Isoindolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Pteridinyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridoimidazolyl, Pyridopyridinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyridyl; wie 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl; Pyrimidinyl, Pyrrolyl; wie 2-Pyrrolyl und 3-Pyrrolyl; Purinyl, Thiazolyl, Tetrazolyl oder Thienyl; wie 2-Thienyl und 3-Thienyl. Unter dem Begriff "Halogen" wird Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und/oder einer stereöisomeren Form der Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) eine Verbindung der generischen Formel IV,
worin Re ein Wasserstoffatom oder eine Ester-Schutzgruppe darstellt und n Y-i, Y2, Z-i, Z2, Z3> R2 und R3 wie für die Verbindung der Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V,
O Rz— S — A — ring! — B ringj-D ringg-E— ring4 (V) O worin A, B, D, E und ringl , ring2, ring3, ring4 wie in Formel I definiert sind, und worin Rz Chloratom, Imidazoyl oder OH bedeutet, in Gegenwart einer Base oder nach Silylierung mit einem geeigneten Silylierungsmittel oder mit einem geeigneten wasserentziehenden Mittel für den Fall Rz = OH zu einer Verbindung der Formel VI umsetzt, ring4 (VI) worin A, B, D, E, Re und ringl , ring2, ring3 und ring4 wie oben definiert sind, und b) für den Fall Re = Ester eine nach a) hergestellte Verbindung der Formel VI mit einer Alkalilauge wie NaOH oder LiOH und anschließender Säurebehandlung zu der erfindungsgemäßen Carbonsäure der Formel I, worin X = OH (entspricht VII) ist, umsetzt, wobei gegebenenfalls vorher noch Modifikationen in einer der Seitenketten der Ringe ringl -ring4 vorgenommen wurden; oder den genannten Ester durch Behandlung mit Mineralsäure wie Salzsäure zur freien Carbonsäure VII umsetzt
ring4 (VII) und anschließend diese in die erfindungsgemäße Hydroxamsäure, worin X = NH-OH ist, der Formel I umwandelt, c) eine nach Verfahren a) hergestellte Verbindung der Formel I, oder eine geeignete Vorstufe der Formel I, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren Formen auftritt, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppen in die reinen Enantiomeren auftrennt, oder d) die nach den Verfahren b) oder c) hergestellte Verbindung der Formel I entweder in freier Form isoliert oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
Die Synthesen der Grundgerüste der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Literatur beschrieben. Modifikationen dieser Grundgerüste sind breit möglich und die Herstellung der modifizierten Grundgerüste erfolgt nach analogen Methoden.
Die Synthese des Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-c]-pyridin-4-carboxylats erfolgt beispielsweise wie in EP0366327 beschrieben über Pictet-Spengler- Cyclisierung durch Umsetzung von 2-(2-Thienyl)-ethylamin mit Methylglyoxylat. In Heterocycles 1981 , S. 35-7 wird diese Verbindung ebenfalls hergestellt. 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin-7-carbonsäuren sind beispielsweise beschrieben in EP 230922, EP 174571 und, in substituierter Form, in WO 2002100860. Hier können ebenfalls Pictet-Spengler-artige Cyclisierungen von 2- (3-Thienyl)-ethylaminen mit entsprechenden Glyoxylaten oder eine Kombination von Alkylierung geeigneter Vorstufen und Friedel-Crafts-Acylierung zur Anwendnung kommen.
Setzt man statt der unsubstituierten Thienyl-ethylamine substituentenhaltige Ausgangsverbindungen ein, wie beispielsweise 4- und/oder 5-Methyl-thienyl- ethylamine, so werden entsprechend substituierte cyclische Ausgangsverbindungen erhalten. Ebenso können auch Substituenten an der Ethylamin-Seitenkette vorliegen, so daß dann die entsprechenden substituierten Tetrahydrothienopyridine erhalten werden. Ebenso können substituierte oder unsubstituierte Benzothienyl-ethylamine in Cyclisierungsreaktionen eingesetzt werden. Zur Herstellung der in den Beispielen näher beschriebenen erfindungsgemäßen 4-Hydroxy-Verbindungen wird bevorzugt von den 4- Ketovorstufen ausgegangen. Die Synthese der am Stickstoff und an der
Carbonsäure geschützten Keto-Ausgangsverbindungen ist analog beispielsweise in WO 2002100860 im Detail beschrieben. 4,5,6, 7-Tetrahydro-thieno[3,4-c]pyridine sind beispielsweise in US5,294,621 . beschrieben. Analoge Synthesen mit entsprechenden Ausgangsprodukten führen zu den 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,4-c]pyridin-4-carbonsäuren. Für diesen Fall sind Ausgangsprodukte bevorzugt, die mit R2 oder R3 am Thiophen substituiert sind, beispielsweise Thienyl-3-alkylamine, die in der genannten Cyclisierungsreaktion eingesetzt werden können und zur entsprechenden Regiochemie des neu gebildeten bicyclischen Systems führen. Als Ausgangsprodukte zur Herstellung derartiger Thienylalkylamine werden beispielsweise 2-substituierte Thiophen-3-Aldehyde eingesetzt, die nach bekannten Verfahren hergestellt und weiter zu den Alkylaminen umgesetzt werden.
Als Ester-Schutzgruppe Re können die in „Protective Groups in Organic Synthesis", T.H. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999, als Schutzgruppen für Ester verwendete Gruppen eingesetzt werden. Bevorzugte Ester-Schutzgruppen sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, teil. Butyl oder Benzyl.
Unter bestimmten Bedingungen kann es sinnvoll sein, Verbindungen des Typs IV in N-geschütztem Zustand einzusetzen. Beispielsweise können derart geschützte Verbindungen besser aufgereinigt werden als die freien Iminosäuren, ebenso können diese u. U. auch besser zur Herstellung der enantiomeren- oder diastereomerenreinen Verbindungen eingesetzt werden. Als Schutzgruppen der Aminogruppe können die in „Protective Groups in Organic Synthesis", T.H. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999, beschriebenen Gruppen eingesetzt werden. Bevorzugte Amino- oder Imino-Schutzgruppen sind beispielsweise Z, Boc, Fmoc, Aloe, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Benzyl und ähnliche. Die eingesetzten Ausgangsprodukte und Reagenzien können entweder nach • bekannten Verfahren hergestellt werden oder sind käuflich erhältlich. Die Umsetzungen erfolgen beispielsweise wie in WO 97/18194 dargestellt. Die Umsetzung gemäß Verfahrensschritt a) erfolgt in Gegenwart einer Base wie KOH, NaOH, LiOH, N-Methyl-morpholin (NMM), N-Ethylmorpholin (NEM), Triethylamin (TEA), Diisopropylethylamin (DIPEA), Pyridin, Collidin, Imidazol oder Natriumcarbonat, in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Dioxan, Acetonitril, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, oder auch in Gegenwart von Wasser. Für den Fall, dass die Umsetzung unter Verwendung von Silylierungsmitteln durchgeführt wird, setzt man beispielsweise N,O-Bis-(trimethylsilyl)acetamid (BSA) oder N,O-Bis- (trimethylsilyl)trifluoracetamid (BSTFA) zur Silylierung der Iminosäure ein, um anschließend die Sulfonamidbildung durchzuführen.
Modifikationen in der Seitenkette F bedeutet, dass beispielsweise eine Nitrogruppe mit dem Metallkatalysator Pd/C hydriert oder mit SnCl2 bzw. Zn unter Standardbedingungen umgesetzt wird und die erhaltene Aminogruppe anschließend weiter modifiziert werden kann, beispielsweise durch Umsetzung mit Carbonsäurechloriden, Sulfonsäurechloriden, Chlorameisensäureestern, Isocyanaten, Isothiocyanaten oder anderen reaktiven oder aktivierbaren Reagenzien, um zu den Vorstufen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zu gelangen. Für diesen Fall ist es oft günstig, dass Re in Verbindung VI ein Ester ist, da im Falle der ungeschützten Carbonsäure mit Nebenreaktionen zu rechnen ist.
Im Verfahrensschritt c) wird die Verbindung der Formel I, sofern sie als Gemisch von Diastereomeren oder Enantiomeren auftritt oder bei der gewählten Synthese als deren Gemische anfällt, in die reinen Stereoisomeren getrennt, entweder durch Chromatographie an einem gegebenenfalls chiralen Trägermaterial, oder, sofern die racemische Verbindung der Formel I zur Salzbildung befähigt ist, durch fraktionierte Kristallisation der mit einer optisch aktiven Base oder Säure als Hilfsstoff gebildeten diastereomeren Salze. Als chirale Stationärphasen für die dünnschicht- oder säulenchromatographische Trennung von Enantiomeren eignen sich zum Beispiel modifizierte Kieselgelträger (sogenannte Pirkle-Phasen) sowie hochmolekulare Kohlenhydrate wie Triacetylcellulose. Für analytische Zwecke sind nach entsprechender, dem Fachmann bekannter Derivatisierung, auch gaschromatographische Methoden an chiralen Stationärphaseη anwendbar. Zur Enantiomerentrennung der racemischen Carbonsäuren werden mit einer optisch aktiven, in der Regel kommerziell erhältlichen Base wie (-)-Nicotin, (+)- und (-)- Phenylethylamin, Chininbasen, L-Lysin oder L-und D-Arginin die unterschiedlich löslichen diastereomeren Salze gebildet, die schwerer lösliche Komponente als Feststoff isoliert, das leichter lösliche Diastereomer aus der Mutterlauge abgeschieden und aus den so gewonnenen diastereomeren Salzen die reinen Enantiomeren gewonnen. Auf prinzipiell gleiche Weise kann man die racemischen Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe wie eine Aminogruppe enthalten, mit optisch aktiven Säuren, wie (+)-Campher-10-sulfonsäure, D- und L- Weinsäure, D-und L- Milchsäure sowie (+) und (-)-Mandelsäure in die reinen Enantiomeren überführen. Auch kann man chirale Verbindungen, die Alkohol- oder Amin-funktionen enthalten, mit entsprechend aktivierten oder gegebenenfalls N- geschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die entsprechenden Ester oder Amide, oder umgekehrt chirale Carbonsäuren mit carboxygeschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die Amide oder mit enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäuren wie Milchsäure, in die entsprechenden chiralen Ester überführen. Sodann kann die Chiralität des in enantiomerenreiner Form eingebrachten Aminosäure- oder Alkoholrestes zur Trennung der Isomeren genutzt werden, indem man eine Trennung der nunmehr vorliegenden Diastereomeren durch Kristallisation oder Chromatographie an geeigneten Stationärphasen vornimmt und danach den mitgeführte chiralen Molekülteil mittels geeigneter Methoden wieder abspaltet.
Weiterhin ergibt sich bei einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen die Möglichkeit, zur Herstellung der Gerüststrukturen diastereo- oder enantiomerenrreine Ausgangsprodukte einzusetzen. Dadurch können ggf. auch andere oder vereinfachte Verfahren zur Aufreinigung der Endprodukte eingesetzt werden. Diese Ausgangsprodukte wurden zuvor nach Literatur-bekannten Verfahren enantiomeren- oder diastereomerenrein hergestellt. Das kann insbesondere bedeuten, daß in der Synthese der Grundgerüste entweder enantioselektive Verfahren zum Einsatz kommen, oder aber eine Enantiomeren- (oder Diastereomeren-) Trennung auf früher Synthesestufe und nicht erst auf der Stufe der Endprodukte durchgeführt wird. Ebenso kann eine Vereinfachung der Trennungen dadurch erreicht werden, daß zwei- oder mehrstufig vorgegangen wird. Beispielsweise ist es möglich, für eine erfindungsgemäße Struktur der Formel 1 für den Fall Y1 und Y2 zusammen =O und n = 1 eine Racemattrennung nach einem der genannten Verfahren durchzuführen und anschließend erst mit den enantiomerenreinen Keto-Verbindungen eine Reduktion zum Alkohol durchzuführen. Entweder können Methoden zum Einsatz kommen, die eine diastereoselektive Reduktion ermöglichen, oder es gelingt nun einfacher, durch konventionelle Methoden eine Diastereomerentrennung zu erreichen.
Eine andere Möglichkeit zur Synthese enantiomeren- oder diastereomerenreiner cyclischer Verbindungen besteht darin, geeignet chiral substituierte acyclische Ausgangsstoffe einzusetzen, um durch den chiralen Substituenten eine Induktion von Chiralität an anderen Chiralitätszentren zu erreichen. Beispielsweise könnten chirale Glyoxylsäureester (wie zum Beispiel Menthol-Ester) in Pictet-Spengler- Cyclisierungen mit z. B. Thienylethylaminen eingesetzt werden.
2-3-Dihydrothiophen-Derivate können aus den entsprechenden Thiophenen hergestellt werden. Eine Vielzahl an Verfahren ist dem Fachmann bekannt. Neuere Methoden sind beispielsweise in Organometallics 22(23), 4803 (2003) oder in J. of Molecular Catalysis A: Chemical, 189 (2), 211-17 (2002), beschrieben. Diese Verfahren werden erfolgreich eingesetzt, wenn R2 und R3 zusammen, für den Fall Z1 oder Z2 gleich Schwefel, ein Aryl-System bilden. Auf diese Weise gelangt man zu einem Hexahydropyridin-System. Eine beispielhafte Verbindung ist die 1 ,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-benzo[4,5]thieno[3,2-c]pyridin-1 -carbonsäure.
Saure oder basische Produkte der Verbindung der Formel I können in Form ihrer Salze oder in freier Form vorliegen. Bevorzugt sind pharmakologisch verträgliche Salze, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallsalze bzw. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hemisulfate, alle möglichen Phosphate sowie Salze der Aminosäuren, natürlicher Basen oder Carbonsäuren.
Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus zur Salzbildung befähigten Verbindungen der Formel I, einschließlich deren stereoisomeren Formen, gemäß Verfahrensschritt d) erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Verbindungen der Formel I bilden mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin oder Triethanolamin, Trometamol oder auch basischen Aminosäuren, etwa Lysin, Ornithin oder Arginin, stabile Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze. Sofern die Verbindungen der Formel I basische Gruppen aufweisen, lassen sich mit starken Säuren auch stabile Säureadditionssalze herstellen. Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstöff-, Schwefel-, Hemischwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 4-Brombenzol-sulfon-,
Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, 2-Hydroxyethansulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein-, Glycerolphosphor-, Milch-, Äpfel-, Adipin-, Citronen-, Fumar-, Malein-, Glucon-, Glucuron- Palmitin-, oder Trifluoressigsäure in Frage.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur selektiven Prophylaxe und Therapie all solcher Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität der Metalloproteinasen beteiligt sind. Dazu gehören degenerative Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen. Ferner gehören dazu auch Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder Stoffwechsel bedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels. Ferner eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der Ulceration, Atherosklerose und Stenosen. Weiterhin eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Entzündungen, Krebserkrankungen, Tumormetastasenbildung, Kachexie, Anorexie, Herzversagen und septischem Schock. Ebenso eignen sich die Verbindungen zur Prophylaxe von Myocard- und Cerebral-Infarkten.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann durch orale, inhalative, rektale oder transdermale Applikation oder durch subkutane, intraartikuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion erfolgen. Bevorzugt ist die orale Applikation.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
Geeignete feste oder galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro)Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler Verwendung finden. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykol und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien, kann diese Dosis bis zu etwa 1000 mg, bevorzugt jedoch etwa 50 bis 300 mg und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 300 mg, vorzugsweise aber etwa 10 bis 100 mg, betragen.
Für die Behandlung eines erwachsenen, etwa 70 kg schweren Patienten sind je nach Wirksamkeit der Verbindung gemäß Formel I, Tagesdosen von etwa 2 mg bis 1000 mg Wirkstoff, bevorzugt etwa 50 mg bis 500 mg indiziert. Unter Umständen. können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Endprodukte werden in der Regel durch massenspektroskopische Methoden (FAB-, ESI-MS) und 1H-NMR (400 MHz, in DMSO-D6) bestimmt, angegeben sind jeweils der Hauptpeak oder die beiden Hauptpeaks. Temperaturangaben in Grad Celsius, RT bedeutet Raumtemperatur (21 °C bis 24 °C). Verwendete Abkürzungen sind entweder erläutert oder entsprechen den üblichen Konventionen.
Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert.
Allgemeine Vorschrift 1 : Sulfonamid aus Sulfonsäurechlorid und Carbonsäure Die Carbonsäure (6,45 mmol) wurde in 20 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst und bei 0 °C mit 3 Äquivalenten einer 3N NaOH-Lösung (6,45 ml) versetzt. Nach 10 min tropfte man eine Lösung des Arylsulfonylchlorids (1 ,1 Äquivalente, 7,1 mmol) in 10 bis 15 ml DMF langsam zu, nach dem Erreichen der Raumtemperatur (RT) wird der Ansatz noch für maximal 12 Stunden (h) bei Temperaturen zwischen 20 °C und 80 °C gerührt. Die genaue Zeit ergibt sich je nach erfolgtem Umsatz, der massenspektroskopisch festgestellt wurde. Danach wurde das Lösungsmittel unter verminderten Druck entfernt. Anschließend erfolgte die wässrige Aufarbeitung (Ausschütteln mit 1 N HCI und gesättigter NaCI-Lösung, Trocknen der organischen Phase wie Essigester, Methylenchlorid oder Chloroform mit Magnesium- oder Natriumsulfat, danach Einengen. Das Rohprodukt wurde entweder direkt weiter umgesetzt oder chromatographisch gereinigt.
Allgemeine Vorschrift 2: Sulfonamid aus Sulfonsäurechlorid und Carbonsäure
Die Carbonsäure wurde in 0,5-2 molarer NaOH gelöst, eventuell unter Zugabe von 10-50 % Tetrahydrofuran (THF) oder DMF. Säurechlorid (1-1 ,2 Äquivalente, bevorzugt 1 ,1 ) wurde in THF gelöst (Konzentration 0,05 bis 1 M) und langsam zugetropft. Am Autotitrator erfolgte automatisch Zugabe von 2 N NaOH bei RT zur pH-Konstanthaltung. Eingestellter pH-Wert: 8 bis 12, bevorzugt 9 bis 11. Nach
Beendigung der Reaktion, erkennbar an keinem weiteren NaOH-Verbrauch, wurde das organische Co-Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, die wässrige Lösung oder Suspension mit Essigester versetzt und mit 1 N HCI angesäuert. Nach Abtrennung der organischen Phase und erneuter Extraktion der wässrigen Phase mit Essigester wurden die organischen Phasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel unter verminderten Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde entweder direkt weiter umgesetzt oder chromatographisch gereinigt.
Allgemeine Vorschrift 3: Sulfonamid aus Sulfonsäurechlorid und Carbonsäure. Diese Vorschrift ist besonders geeignet zur Umsetzung von Biphenylethylsulfonsäurechlorid oder ähnlichen, hydrolyselabileren Sulfonsäurechloriden mit Iminocarbonsäuren.
8 mmol der Iminosäure wurden in 30 ml Acetonitril gelöst oder suspendiert. Bei RT und unter Inertgas (N2) wurden 2,3 g (9 mmol) BSTFA (Bis-(trimethylsilyl)- trifluoracetamid) zugegeben und die Mischung für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Zu dieser Lösung gab man 2,84 g (9 mmol) 4-Chlorbiphenylethansulfonylchlorid, gelöst in 30 ml Acetonitril und erhitzte unter Rückfluss-bedingungen erneut für 3 h. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung gab man wässrige 1 N HCI zu, rührte für 1 h, entfernte das Lösemittel unter verminderten Druck am Rotationsverdampfer und gab anschließend Essigsäurethylester oder Chloroform hinzu, trennte die organische Phase ab, extrahierte diese mit gesättigter NaCI-Lösung , trocknete über Natriumsulfat und engte unter verminderten Druck ein. Je nach Reinheit des Reaktionsproduktes konnte dieses direkt weiter umgesetzt werden oder musste vorher über Kieselgel chromatographiert werden.
Allgemeine Vorschrift 4: Herstellung der Hydroxamsäure aus Carbonsäure über Chloroformat-Aktivierung
Die sulfonierte Carbonsäure wurde in 10 ml DMF gelöst und bei 0 °C mit 1 ,1
Äquivalenten Ethylchloroformiat, 2,2 Äquivalenten N-Ethylmorpholin sowie - nach einer Voraktivierungszeit von 30 min bis 1 h - mit 3 Äquivalenten Trimethylsilylhydroxylamin versetzt. Nachdem man für mindestens 4 h auf 80 °C erhitzte hat, entfernte man das Lösungsmittel unter verminderten Druck und reinigte das Rohprodukt mit chromatographischen Methoden.
Allgemeine Vorschrift 5: Herstellung der Hydroxamsäure durch über das korrespondierende Carbonsäurechlorid
Die sulfonierte Carbonsäure wurde in trockenem Chloroform (Ethanol-frei) vorgelegt (etwa 5 ml für 0,5 mmol) und bei RT mit 3 Äquivalenten Oxalylchlorid versetzt. Anschließend wurde für etwa 30 min auf 45 °C erwärmt. Zur Kontrolle der Chloridbildung wurde eine kleine Probe aus dem Reaktionskolben herausgenommen und mit wenig Benzylamin in THF versetzt. Die vollständige Umsetzung konnte an der quantitativen Benzylamid-Bildung erkannt werden, die Carbonsäure war nicht mehr nachweisbar (Kontrolle HPLC-MS). Gegebenenfalls muss für längere Zeit erwärmt werden oder unter Rückflussbedingungen erhitzt werden. Anschließend wurde das Lösemittel unter verminderten Druck abdestilliert, der Rückstand wurde mehrfach in trockenem Toluol aufgenommen und erneut einrotiert. Das Säurechlorid wurde nun erneut in Chloroform (10 ml pro 0,5 mmol) aufgenommen und bei RT mit 3 Äquivalenten O-Trimethyl- silylhydroxylamin versetzt. Nach einer Reaktionszeit von mindestens 30 min (Reaktionskontrolle per HPLC-MS) wurde die Reaktionsmischung unter verminderten Druck eingedampft und der Rückstand direkt chromatographisch gereinigt.
Spezielle Vorschriften
2-(4'-Chloro-biphenyi-4-sulfonyl)-4-hydroxy-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[4,5]thieno[3,2- c]pyridine-1-carboxylic acid hydroxyamide
Stufe 1 : 4-Hydroxy-3,4-dihydro-1 H-benzo[4,5]thieno[3,2-c]pyridin-1 ,2- dicarbonsäure-2-tert-butyl ester 1-ethylester
4-Oxo-3,4-dihydro-1 H-benzo[4,5]thieno[3,2-c]pyridine-1 ,2-dicarbonsäure-2-tert- butyl ester 1-ethylester (1 g, 2,6 mmol) wurde in 30 ml THF gelöst und mit Natriumborhydrid (202 mg, 5,3 mmol) bei RT versetzt. Man gab 10 Tropfen Methanol hinzu und rührte für 4 h bei RT. Anschließend wurde mit 2 ml 1 m HCI versetzt und unter verminderten Druck zur Entfernung des THF eingedampft. Nach Zugabe von Essigester wurde die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verminderten Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand (0,963 g) wurde direkt weiter umgesetzt.
Stufe 2: 4-Hydroxy-3,4-dihydro-1 H-benzo[4,5]thieno[3,2-c]pyridin-1 -carbonsäure Der in Stufe 1 erhaltene Rückstand (0,96 g, 2,6 mmol) wurde mit 30 ml TFA/Methylenchlorid 1 :2 für eine Stunde bei RT zur Abspaltung der Boc- Schutzgruppe behandelt, anschließend wurde das Lösemittel unter verminderten Druck entfernt und zur Esterspaltung direkt mit Natronlauge (0,7 ml, 2 molar) in 3 ml THF behandelt. Es wurde über Nacht gerührt und nach Reaktionskontrolle per HPLC-MS eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde weiter umgesetzt.
Stufe 3: 2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonyl)-4-hydroxy-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[4,5]thieno[3,2- c]pyridin-1 -carbonsäure
Das Produkt der vorigen Stufe (342 mg, 1 ,33 mmol) wurde in 10 ml THF aufgenommen und nach Zugabe von 4 ml Natronlauge (1 molar) bzw. 4- Chlorbiphenyl-4'-sulfonylchlorid (420 mg, 1 ,46 mmol) über Nacht gerührt. Anschließend wurde das Lösemittel unter verminderten Druck entfernt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit verdünnter HCI oder gesättigter NaCI-Lösung ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verminderten Druck entfernt und das erhaltene Produkt weiter umgesetzt.
Stufe 4 - Endprodukt: 2-(4'-Chlor-biphenyl-4-sulfonyl)-4-hydroxy-1 ,2,3,4- tetrahydro-benz[4,5]thieno[3,2- c]pyridin-1 -carbonsäure hydroxyamid
Die Carbonsäure aus Stufe 3 (239 mg, 0,494 mmol) wurde in 4 ml THF gelöst. Danach wurde Ethylchlorformiat (64 mg, 0,59 mmol) und N-Ethylmorpholin (79,7 mg, 0,69 mmol) bei 0 °C zugegeben und für eine Stunde bei dieser Temperatur voraktiviert. Anschließend wurde mit O-Trimethylsilylhydroxylamin (208 mg, 1 ,98 mmol) versetzt und über Nacht bei 0 °C bis RT gerührt. Das Lösemittel wurde unter verminderten Druck entfernt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit verdünnter HCI, Wasser und Natriumcarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge einer Mischung aus Acetonitril-Wasser- 0,01 % Trifluoressigsäure zur direkten präparativen RP-HPLC gelöst. Erhaltene Fraktionen wurden vereinigt, Acetonitril wurde unter verminderten Druck entfernt und die verbleibende wässrige Phase gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,5 mg, daneben erhält man nicht umgesetzte Carbonsäure sowie weitere, nicht näher charakterisierte Nebenprodukte. Analytische Daten sind in Tabelle 1.
Pharmakologische Beispiele Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der humanen Kollagenase-1 (MMP-1 ). Dieses Protein wird als inaktives Pro-Enzym von der Fa. Biocol, Potsdam, erhalten (Katalog Nr. MMP1 ). Aktivierung des Proenzyms: 2 Volumenanteile Proenzym werden mit 1 Volumenanteil APMA-Lösung bei 37 °C für 1 Stunde inkubiert. Die APMA-Lösung wird aus einer 10 mmol/L p- Aminophenyl-Mercuric Acetate Lösung in 0,1 mmol/L NaOH durch Verdünnen mit 3 Volumenteile Tris/HCI Puffer pH7,5 (siehe unten) hergestellt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 1 mmol/L HCI zwischen 7,0 und 7,5 eingestellt. Nach der Aktivierung des Enzyms wird dieses mit dem Tris/HCI Puffer auf eine Konzentration von 2,5 μg/mL verdünnt. Zur Messung der Enzymaktivität werden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3%igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung (Reaktion 1 ) für 15 Minuten inkubiert. Zur Messung der Enzyminhibitoraktivität werden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3%igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die den Enzyminhibitor, enthält, inkubiert (Reaktion 2). Sowohl bei Reaktion 1 als auch bei Reaktion 2 wird nach Zugabe von 10 μL einer 3%igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 0,3 mmol/L des Substrates enthält, die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (Extinktion) / 393 nm(Emission)). Die Enzymaktivität wird dargestellt als Extinktionszunahme/Minute.
Die Inhibitorwirkung wird als prozentuale Hemmung nach folgender Formel berechnet:
% Hemmung = 100 - [(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 2) /
(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 1 ) x 100]. Der IC5o, d.h. die für eine 50%ige Hemmung der Enzymaktivität erforderliche
Inhibitorkonzentration wird grafisch durch Auftragen der prozentualen Hemmungen bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen ermittelt.
Die Pufferlösung enthält 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/L Tris/HCI, 0,1 mol/L NaCI, 0,01 mol/L CaCI2 (pH=7,5). Die Enzymlösung enthält 2,5 μg/mL der Enzymdomäne.
Die Substratlösung enthält 0,3 mmol/L des fluorogenen Substrates (7- Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4,-dinitrophenyl)-L-2,3- diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachern, Heidelberg, Deutschland).
Darstellung und Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen
Domäne des humanen Stromelysins (MMP-3) und der Neutrophilen-Kollagenase
(MMP-8).
Die beiden Enzyme -Stromelysin (MMP-3) und Neutrophilen-Kollagenase (MMP-8)
- wurden dargestellt nach Ye et al. (Biochemistry; 31 (1992) Seiten 11231-11235). Zur Messung der Enzymaktivität oder der Enzyminhibitorwirkung wurden 10 μl Enzymlösung mit 10 μl einer 3 %igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die gegebenenfalls den Enzyminhibitor enthielt, für 15 Minuten inkubiert. Nach Zugabe von 10 μl einer 3 %igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 1 mmol/l des Substrates enthielt, wurde die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (ex) / 393 nm(em)).
Die Enzymaktivität wird dargestellt als Extinktionszunahme/Minute. Die in Tabelle 2 aufgeführten IC o-Werte wurden als diejenige Inhibitorkonzentration ermittelt, die jeweils zu einer 50%igen Inhibierung des Enzyms führte. Die Pufferlösung enthielt 0,05 % Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/l Tris/HCI, 0,1 mol/l NaCI, 0,01 mol/l CaCI2 und 0,1 mol/l Piperazin-N,N'-bis[2- ethan-sulfonsäure] (pH=7,5).
Die MMP-3 Enzymlösung enthielt 2,3 μg/ml, die MMP-8 Enzymlösung 0,6 μg/ml einer der nach Ye et al. dargestellten Enzymdomänen. Die Substratlösung enthielt
1 mmol/l des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly- Leu-3-(2',4'-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachern, Heidelberg, Deutschland).
Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der humanen Kollagenase -3 (MMP-13).
Dieses Protein wurde als inaktives Pro-Enzym von der Fa. INVITEK, Berlin, erhalten (Katalog Nr. 30 100 803). Aktivierung des Proenzyms:
2 Volumenanteile Proenzym wurden mit 1 Volumenanteil APMA-Lösung bei 37 °C für 1 ,5 Stunden inkubiert. Die APMA-Lösung wurde aus einer 10 mmol/L p-
Aminophenyl-Mercuric Acetate Lösung in 0,1 mmol/L NaOH durch Verdünnen mit
3 Volumenteile Tris/HCI Puffer pH7,5 (siehe unten) hergestellt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 1 mmol/L HCI zwischen 7,0 und 7,5 eingestellt. Nach der Aktivierung des Enzyms wurde dieses mit dem Tris/HCI Puffer auf eine Konzentration von 1 ,67 μg/mL verdünnt.
Zur Messung der Enzymaktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3 %igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung (Reaktion 1 ) für 15 Minuten inkubiert. Zur Messung der Enzyminhibitoraktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3 %igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die den Enzyminhibitor enthielt, inkubiert (Reaktion 2).
Sowohl bei Reaktion 1 als auch bei Reaktion 2 wurde nach Zugabe von 10 μL einer 3 %igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 0,075 mmol/L des Substrates enthielt, die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (Extinktion) / 393 nm(Emission)). Die Enzymaktivität wurde dargestellt als Extinktionszunahme/Minute.
Die Inhibitorwirkung wurde als prozentuale Hemmung nach folgender Formel berechnet: % Hemmung = 100 - [(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 2) / (Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 1 ) x 100].
Der IC50, dies ist die Inhibitorkonzentration, die für eine 50 %ige Hemmung der Enzymaktivität erforderliche ist, wurde grafisch durch Auftragen der prozentualen Hemmungen bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen ermittelt. Die Pufferlösung enthielt 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/L Tris/HCI, 0,1 mol/L NaCI, 0,01 mol/L CaCl2 (pH=7,5). Die Enzymlösung enthielt 1 ,67 μg/mL der Enzymdomäne. Die Substratlösung enthielt 0,075 mmol/L des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3- (2',4'-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachern, Heidelberg, Deutschland).
Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der humanen Gelatinase -A (MMP-2).
Dieses Protein wurde als inaktives Pro-Enzym von der Fa. INVITEK, Berlin, erhalten (Katalog Nr. 30 100 602). Aktivierung des Proenzyms:
2 Volumenanteile Proenzym wurden mit 1 Volumenanteil APMA-Lösung bei 37 °C für 0,5 Stunden inkubiert. Die APMA-Lösung wurde aus einer 10 mmol/L p- Aminophenyl-Mercuric Acetate Lösung in 0,1 mmol/L NaOH durch Verdünnen mit
3 Volumenteile Tris/HCI Puffer pH7,5 (siehe unten) hergestellt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 1 mmol/L HCI zwischen 7,0 und 7,5 eingestellt. Nach der Aktivierung des Enzyms wurde dieses mit dem Tris/HCI Puffer auf eine Konzentration von 0,83 μg/mL verdünnt. Zur Messung der Enzymaktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3 %igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung (Reaktion 1 ) für 15 Minuten inkubiert. Zur Messung der Enzyminhibitoraktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3 %igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die den Enzyminhibitor enthielt, inkubiert (Reaktion 2). Sowohl bei Reaktion 1 als auch bei Reaktion 2 wurde nach Zugabe von 10 μL einer 3 %igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 0,3 mmol/L des Substrates enthielt, die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (Extinktion) / 393 nm(Emission)).
Die Enzymaktivität wurde als Extinktionszunahme/Minute dargestellt. Die Inhibitorwirkung wurde als prozentuale Hemmung nach folgender Formel berechnet:
% Hemmung = 100 - [(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 2) /
(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 1) x 100].
Der IC50, dies ist die Inhibitorkonzentration, die für eine 50 %ige Hemmung der
Enzymaktivität erforderliche ist, wurde grafisch durch Auftragen der prozentualen Hemmungen bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen ermittelt.
Die Pufferlösung enthielt 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/L Tris/HCI, 0,1 mol/L NaCI, 0,01 mol/L CaCI2 (pH=7,5). Die Enzymlösung enthielt 0,83 μg/mL der Enzymdomäne. Die Substratlösung enthielt 0,3 mmol/L des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3- (2',4,-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Deutschland).
Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der humanen Gelatinase -B (MMP-9). Dieses Protein wurde als inaktives Pro-Enzym von der Fa. Röche, Mannheim, erhalten (Katalog Nr. 1 758 896). Aktivierung des Proenzyms: 2 Volumenanteile Proenzym wurden mit 1 Volumenanteil APMA-Lösung bei 37 °C für 4 Stunden inkubiert. Die APMA-Lösung wurde aus einer 10 mmol/L p- Aminophenyl-Mercuric Acetate Lösung in 0,1 mmol/L NaOH durch Verdünnen mit 3 Volumenteile Tris/HCI Puffer pH7,5 (siehe unten) hergestellt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 1 mmol/L HCI zwischen 7,0 und 7,5 eingestellt. Nach der Aktivierung des Enzyms wurde dieses mit dem Tris/HCI Puffer auf eine Konzentration von 4,2 mU/mL verdünnt. Zur Messung der Enzymaktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3 %igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung (Reaktion 1 ) für 15 Minuten inkubiert. Zur Messung der Enzyminhibitoraktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3 %igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die den Enzyminhibitor enthielt, inkubiert (Reaktion 2).
Sowohl bei Reaktion 1 als auch bei Reaktion 2 wurde nach Zugabe von 10 μL einer 3 %igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 0,15 mmol/L des Substrates enthielt, die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (Extinktion) / 393 nm(Emission)).
Die Enzymaktivität wurde dargestellt als Extinktionszunahme/Minute. Die Inhibitorwirkung wurde als prozentuale Hemmung nach folgender Formel berechnet: % Hemmung = 100 - [(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 2) / (Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 1 ) x 100]. Der IC50, dies ist die Inhibitorkonzentration, die für eine 50 %ige Hemmung der
Enzymaktivität erforderliche ist, wurde grafisch durch Auftragen der prozentualen Hemmungen bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen ermittelt. Die Pufferlösung enthielt 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/L Tris/HCI, 0,1 mol/L NaCI, 0,01 mol/L CaCI2 (pH=7,5). Die Enzymlösung enthielt 4,2 mU/mL der Enzymdomäne. Die Substratlösung enthielt 0,15 mmol/L des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3- (2,,4'-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Deutschland).
Die nachfolgende Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse. Tabelle 2:

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel I und/oder Gemische dieser Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei A für -(Cn-C4)-Alkylen steht, B, D und E gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für - (Crj-C-4)-Alkylen oder den Rest -B1-B2-B3- stehen, worin B1 für -(CH2)v_ steht, worin v die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, B3 für -(CH2)ιτr steht, worin m die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe von v und m den Betrag Null, 1 oder 2 hat, und B2 für 1 ) -C(O)- 2) -(C-2-C )-Alkenylen, 3) -S(O)0-, wobei o die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet, 4) -N(R6)-, worin R6 Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl bedeutet, 5) -N(R6)-C(Y)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 6) -C(Y)-N(R6)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 7) -N(R6)-Sθ2-, worin R6 wie oben definiert ist, 8) -Sθ2-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 9) -N(R6)-Sθ2-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 11 ) -O-C(O)-N(R6)-, 12) -NH-C(O)-O-, 13) -O-, 14) -C(O)-O-, 15) -O-C(O)-, 16) -O-C(O)-O-, 17) -O-CH2-C(O)-, 18) -O-CH2-C(O)-O-, 19) -O-CH2-C(O)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 20) -C(O)-CH2-O-, 21 ) -O-C(O)-CH2-O-, 22) -N(R6)-C(O)-CH2-O-, worin R6 wie oben definiert ist, 23) -O-(CH2)s-0-, worin s die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder 24) -O-(CH2)t-N(R6)-, worin t die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 25) -N(R6)-(CH2)u-0-, worin u die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 26) -N(R6)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 27) -N=N-, 28) -N(R6)-CH=N-, worin R6 wie oben definiert ist, 29) -N=CH-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 30) -N(R6)-C(R7)=N-, worin R6 wie oben definiert ist und R7 -NH-R6 bedeutet, 31 ) -N=C(R7)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist und R7 -NH-R6 bedeutet, oder 32) -(C2-C6)-Alkinylen, steht, ringl , ring2 oder ring3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) kovalente Bindung, 2) -(C6-C-j4)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert ist, oder 3) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert ist, steht, ring4 für 1 ) -(Cρ-Ci4)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert ist, 2) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin der Het-Ring unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert ist, oder 3) für einen der folgenden Reste
und diese Reste unsubstituiert oder einfach durch G substituiert sind, steht,
G für 1 ) Wasserstoff atom, 2) Halogen, 3) =O, 4) -(C-| -CρJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C2-C6)-Alkinyl, -(C6-C-|4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, 5) -(C6-C14)-Aryl, 6) Het-Ring, 7) -C(O)-O-R10, worin R10 a) -(C-ι-Cfi)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C2-C-6)-Alkinyl, - (Cρ-C^-Aryl, oder Het-Ring substituiert ist, b) -(C6-C-|4)-Aryl oder c) Het-Ring, bedeutet, 8) -C(S)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
9) -C(O)-NH-R11 , worin R11 a) -(C i-Cρ)- Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C2-C6)-Alkinyl, - (C6-C-|4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, oder b) -(C6-Ci4)-Aryl oder c) Het-Ring, bedeutet,
10) -C(S)-NH-R11 , worin R11 wie oben definiert ist, bedeutet,
11 ) -O-R12, worin R12 a) Wasserstoffatom, b) -(Cι-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C-2- Ce)-Alkinyl, -(C6-C-|4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, c) -(C6-C14)-Aryl, d) Het-Ring, e) -C(O)-O-R13, worin R13 e)1) -(Cι-Cρ)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, - (C2-Cfi)-Alkinyl, -(C6-C-|4)-Aryl, oder Het-Ring substituiert ist, oder e)2) -(C6-Ci4)-Aryl oder e)3) Het-Ring, bedeutet, f) -C(S)-O-R13, worin R13 wie oben definiert ist, g) -C(O)-NH-R14, worin R14 g)1 ) -(C-i-CρJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, - (C2-C6)-Alkinyl, -(CR-C-i4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, oder g)2) -(C6-Cι4)-Aryl oder g)3) Het-Ring bedeutet, oder h) -C(S)-NH-R14, worin R14 wie oben definiert ist, bedeutet, 12) -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 13) -S(O)p-R12, worin R12 wie oben definiert ist und p die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet, 14) -NO2, . 15) -CN oder 16) -N(R15)-R12, worin R15 16)1) Wasserstoffatom, 16)2) -(Cι-C6)-Alkyl oder 16)3) -Sθ2-(C-|-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C^-Cß)- Alkinyl, -(Cfi-C-|4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, bedeutet und R12 wie oben definiert ist, oder 17) -Sθ2-N(R12)-R16, worin R12 wie oben definiert ist und R16 wie unten definiert ist, steht, X für -OH oder -NH-OH steht, n für die ganze Zahl Null, 1 oder 2 steht,
ungesättigter oder teilweise gesättigter Ring mit 5 Ringatomen, wobei eines der Ringatome Z1 , Z2 oder Z3 für ein Schwefelatom steht und die beiden anderen Ringatome für Kohlenstoffatome stehen, die unabhängig voneinader durch R2 oder R3 substituiert sind, wobei
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
1 Wasserstoffatom,
2) -(C-|-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C2-C6)-Alkinyl, -(C6-C<|4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, 3) -C(O)-O-R8, worin R8 3)1 ) Wasserstoffatom, 3)2) -(Ci -C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C.2-C6)-Alkinyl, -(Cß-C-^-Aryl, oder Het-Ring oder ein- bis fünffach durch Fluor, substituiert ist, 3)5) -(C6-C«|4)-Aryl oder 3)6) Het-Ring bedeutet, 4) -O-R8, worin R8 die oben genannte Bedeutung hat, 5) -(C3-C6)-Cycloalkyl, 6) -Halogen, 7) -NO2, 8) -CN, stehen, oder 9) R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen -(Cß-C^-Aryl-Ring, worin der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch G substitutiert ist, 10) R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen -(C5-C7)-Cycloalkyl-Ring, oder 11 ) R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Het-Ring, wobei der Ring unsubstituiert oder einfach durch G substituiert ist, Y1 und Y2 sind gleich oder verschieden und stehen und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) Halogen, 3) -CN, 4) -(C-j-CßJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C2-C6)-Alkinyl, -(CQ- C-j4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, 5) -(C6-C14)-Aryl,
6) Het-Ring,
7) -C(O)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
8) -C(S)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 9) -C(O)-NH-R11 , worin R11 wie oben definiert ist,
10) -C(S)-NH-R11 , worin R11 wie oben definiert ist,
11 ) -O-R12, worin R12 wie oben definiert ist,
12) -O-C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
13) -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 14) -S(O)w-R12, worin R12 wie oben definiert ist und w die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet,
15) -N(R15)-R12, worin R15 wie oben definiert ist, oder
16) -Sθ2-N(R12)-R16, worin R12 wie oben definiert ist und R16 für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(Ci-CρJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, - (C2-C6)-Alkinyl, -(Cß-C^-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, steht, 3) -C(O)-O-R8, worin R8 wie oben definiert ist, 4) -O-R8, worin R8 die oben definiert ist, oder 5) -(C3-C6)-Cycloalkyl, steht, oder
Y1 und Y2 bilden zusammen a) =O, b) =S, c) =N-R17, worin R17 c)1 ) -(C-j -CρJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-CycIoalkyl, - (C2-C6)-Alkinyl, -(Cö-C-|4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, oder c)2) -(C6-C14)-Aryl, c)3) Wasserstoffatom oder c)4) Het-Ring bedeutet, oder d) =N-O-R17, wobei R17 wie oben definiert ist, oder Y1 und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind einen -(C3-C7)-Cycloalkyl bilden, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(Ci-CρJ-Alkyl, -(C2-C6)- Alkinyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C6-C-i4)-Aryl, oder Halogen substituiert ist, oder Y1 und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind eine Teilstruktur der Verbindung der Formel I
, worin q und r unabhängig voneinander für die ganze Zahl 2, 3 oder 4 stehen und die Reste - (CH2)q- oder -(CH2)r unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(Cι-C6)-Alkyl, - (C-2-C6)-Alkinyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Ce-C-^-Aryl, oder Halogen substituiert sind.
2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 , wobei A für -(Cn-C4)-Alkylen steht, B, D und E gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für - (Cn-C4)-Alkylen oder den Rest -B1-B2-B3- stehen, worin B1 für -(CH2)v steht, worin v die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, B3 für -(CH2)m- steht, worin m die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe von v und m den Betrag Null, 1 oder 2 hat, und B2 für 1 ) -C(O)- 2) -(C2-C4)-Alkenylen, 3) -S(O)0-, wobei o die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet, 4) -N(R6)-, worin R6 Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl bedeutet, 5) -N(R6)-C(Y)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 6) -C(Y)-N(R6)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 7) -N(R6)-Sθ2-, worin R6 wie oben definiert ist, 8) -Sθ2~N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 9) -N(R6)-Sθ2-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 11 ) -O-C(O)-N(R6)-, 12) -NH-C(O)-O-, 13) -O-, 14) -C(O)-O-, 15) -O-C(O)-, 16) -O-C(O)-O-, 17) -O-CH2-C(O)-, 18) -O-CH2-C(O)-O-, 19) -O-CH2-C(O)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 20) -C(O)-CH2-O-, 21 ) -O-C(O)-CH2-O-, 22) -N(R6)-C(O)-CH2-O-, worin R6 wie oben definiert ist, 23) -O-(CH2)s-0-, worin s die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder 24) -O-(CH2)t-N(R6)-, worin t die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 25) -N(R6)-(CH2)u-0-, worin u die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 26) -N(R6)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 27) -N=N-, 28) -N(R6)-CH=N-, worin R6 wie oben definiert ist, 29) -N=CH-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 30) -N(R6)-C(R7)=N-, worin R6 wie oben definiert ist und R7 -NH-R6 bedeutet, 31 ) -N=C(R7)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist und R7 -NH-R6 bedeutet, oder 32) -(C2-C6)-AIkinylen, steht, ringl , ring2 oder ring3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) kovalente Bindung, 2) Phenyl, Naphthyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Anthryl oder Fluorenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert sind, oder 3) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring steht, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Acridinyl, Azepinyl, Azetidinyl, Aziridinyl, Benzimidazalinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Deca- hydrochinolinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, Dihydrofuran[2,3-b]-tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Dioxolyl, Dioxanyl, 2H, 6H-1 ,5,2-Dithiazinyl, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1 H-lndazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-lndolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolidinyl, 2- Isothiazolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, 2-lsoxazolinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4- Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Oxothiolanyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pryidooxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyridothiazolyl, Pyridothiophenyl, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydropyridinyl, 6H-1 ,2,5-Thiadazinyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5- Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiomorpholinyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, 1 ,2,5-Triazolyl, 1 ,3,4-Triazolyl und Xanthenyl ist und diese Reste unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert sind, ring4 für 1 ) -(C6-Ci4)-Aryl steht, worin Aryl ein Rest aus der Reihe Phenyl, Naphthyl, 1 -Naphthyl, 2-Naphthyl, Anthryl oder Fluorenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert ist, 2) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring steht, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Acridinyl, Azepinyl, Azetidinyl, Aziridinyl, Benzimidazalinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Deca- hydrochinolinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, Dihydrofuran[2,3-b]-tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Dioxolyl, Dioxanyl, 2H, 6H-1 ,5,2-Dithiazinyl, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1 H-lndazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-lndolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolidinyl, 2- Isothiazolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, 2-lsoxazolinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4- Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Oxothiolanyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pryidooxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyridothiazolyl, Pyridothiophenyl, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrpisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydropyridinyl, 6H-1 ,2,5-Thiadazinyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5- Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiomorpholinyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, 1 ,2,5-Triazolyl, 1 ,3,4-Triazolyl und Xanthenyl ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert sind, oder 3) für einen der folgenden Reste
steht und diese Reste unsubstituiert oder einfach durch G substituiert sind,
G für 1 ) Wasserstoffatom, 2) Halogen, 3) =O, 4) -(C-i-CßJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C2-C6)-Alkinyl, -(C6-Ci4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, 5) -(C6-C-j4)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, 6) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, 7) -C(O)-O-R10, worin R10 a) -(C-|-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C2-C6)-Alkinyl , - oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder b) -(C6-Ci4)-Aryl oder Het-Ring, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, bedeutet,
8) -C(S)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
9) -C(O)-NH-R11 , worin R11 a) -(C«|-Cfi)-Alky|, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C2-C6)-Alkinyl, - (C6-C-|4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder b) -(Cß-C^-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder c) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet,
10) -C(S)-NH-R11 , worin R11 wie oben definiert ist, bedeutet,
11 ) -O-R12, worin R12 a) Wasserstoffatom, b) -(Cι-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C2- C6)-Alkinyl , -(C6-Ci4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, c) -(C6-C-i4)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, d) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, e) -C(O)-O-R13, worin R13 e)1 ) -(C-| -C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, - (C2-C6)-Alkinyl , -(Cß-C^-Aryl, oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder e)2) -(C6-Ci4)-Aryl oder Het-Ring, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, bedeutet, f) -C(S)-O-R13, worin R13 wie oben definiert ist, g) -C(O)-NH-R14, worin R14 g)1 ) -(C-| -C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, - (C2-Ce)-Alkinyl , -(Cß-C^J-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder g)2) -(C6-C-|4)-Aryl oder Het-Ring bedeutet, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder h) -C(S)-NH-R14, worin R14 wie oben definiert ist, bedeutet,
12) -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
13) -S(O)p-R12, worin R12 wie oben definiert ist und p die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet, 14) -NO2,
15) -CN oder
16) -N(R15)-R12, worin R15 16)1) Wasserstoffatom oder 16)2) -(Cι-Ce)-Alkyl bedeutet und R12 wie oben definiert ist, steht, 16)3) -Sθ2-(C-j-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-Cfi)-Cycloalky|, -(C2-C6)- Alkinyl, -(Cß-C^J-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, 17) -Sθ2-N(R12)-R16, worin R12 wie oben definiert ist und R16 wie unten definiert ist, X für -OH oder -NH-OH steht, n für die ganze Zahl Null, 1 oder 2 steht,
steht, wobei R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1) Wasserstoffatom, 2) -(C-| -C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(C2-C6)-Alkinyl, -(C6-C-|4)-Aryl oder Het- Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, 3) -C(O)-O-R8, worin R8 - 3)1 ) Wasserstoffatom, 3)2) -(Cι-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, -^-CeJ-Alkinyl, -(Cß-C^-Aryl, oder Het-Ring, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder ein- bis fünffach durch Fluor, substituiert ist, 3)3) -(C6-C-|4)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder 3)4) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet, 4) -O-R8, worin R8 die oben genannte Bedeutung hat, 5) -(C3-C6)-Cycloalkyl, 6) -Halogen, 7) -NO2, 8) -CN, stehen, oder 9) R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen Ring aus der Reihe Phenyl, Naphthyl, 1- Naphthyl, 2-Naphthyl, Anthryl oder Fluorenyl, worin der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch G substitutiert ist, oder 10) R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen -(C5-C7)-Cycloalkyl-Ring, oder 11) R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Het-Ring aus der Reihe Thiophen, Furan, Thiazol oder Oxazol, wobei der Ring unsubstituiert oder einfach durch G substituiert ist, Y1 und Y2 sind gleich oder verschieden und stehen und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) Halogen, 3) -CN, 4) -(Cι-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C-3-C6)-Cycloalkyl, -(C2-C6)-Alkinyl, -(Ce- C-|4)-Aryl oder Het-Ring, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, substituiert ist, 5) -(Cg-Ci4)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, 6) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, 7) -C(O)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 8) -C(S)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 9) -C(O)-NH-R11 , worin R11 wie oben definiert ist, 10) -C(S)-NH-R11 , worin R11 wie oben definiert ist, 11 ) -O-R12, worin R12 wie oben definiert ist, 12) -O-(CO)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 13) -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 14) -S(O)w-R12, worin R12 wie oben definiert ist und w die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet,
15) . -N(R15)-R12, worin R15 wie oben definiert ist, oder
16) -SÖ2-N(R12)-R16, worin R12 wie oben definiert ist und R16 für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C»|-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C-3-C6)-Cycloalkyl, - (C-2-C6)-Alkinylf . -(C6-C<|4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, steht, 3) -C(O)-O-R8, worin R8 wie oben definiert ist, 4) -O-R8, worin R8 die oben definiert ist, oder 5) -(C3-C6)-Cycloalkyl, steht, oder Y1 und Y2 bilden zusammen a) =O, b) =S, c) =N-R17, worin R17 c)1 ) -(Cι-C§)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, - (C2-Ce)-Alkinyl, -(C6-Ci4)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, c)2) -(Cρ-C-i4)-Äryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, c)3) Wasserstoffatom oder c)4) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet, oder d) =N-O-R17, wobei R17 wie oben definiert ist, oder
Y1 und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind ein -(C3-C7)-Cycloalkyl bilden, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(Cι-Cg)-Alkyl, -(C2-C5)- Alkinyl, -(C3-CR)-Cycloalkyl, -(Cg-C^-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder Halogen substituiert ist, oder Y1 und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind eine Teilstruktur der Verbindung der Formel I
, worin q und r unabhängig voneinander für die ganze Zahl 2, 3 oder 4 stehen und die Reste - (CH2)q- oder -(CH2)r unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(Ci-CρJ-Alkyl, - (C2-C6)-Alkinyl, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -(Cß-C^-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder Halogen substituiert sind.
3. Verbindung der Formel I gemäß der Ansprüche 1 oder 2, wobei A für -(Crj-C4)-Alkylen steht, B, D und E gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für - (Cn-C2)-Alkylen oder den Rest -B1-B2-B3- stehen, worin B1 für -(CH2)v~ steht, worin v die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, B3 für -(CH2)rrr steht, worin m die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe von v und m den Betrag Null, 1 oder 2 hat, und B2 für 1 ) Ethenylen, 2) Ethinylen, 3) -C(O)- 4) -N(R6)-C(O)-, worin R6 Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl bedeutet, 5) -C(O)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 6) -O- oder 7) -S-, ringl , ring2 oder ring3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) kovalente Bindung stehen, 2) Phenyl oder Naphthyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert sind, oder 3) Het-Ring stehen, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Dihydrofuranyl, Furanyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl oder Thiophenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert sind, ring4 für 1 ) Phenyl oder Naphthyl steht und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, oder zweifach durch G substituiert ist, 2) Het-Ring steht, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Benzofuranyl, Dihydrofuranyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, Furanyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridothiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Thiazolyl oder Thiophenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert ist, oder 3) für den folgenden Rest
steht und dieser Rest unsubstituiert oder einfach durch G substituiert ist, G für 1) Wasserstoffatom, 2) Br, Cl oder F, 3) -(C-|-C4)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, oder zweifach durch F, Phenyl, Cyclopropyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, 4) Phenyl, 5) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, 6) -C(O)-O-R10, worin R10 a) -(Cι -CgJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, substituiert ist, b) Phenyl, oder c) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, bedeutet,
7) -C(O)-NH-R11 , worin R11 a) -(C-| -CgJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, substituiert ist, b) Phenyl, oder c) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, bedeutet,
8) -O-R12, worin R12 a) Wasserstoffatom, b) -(Ci-CgJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, c) Phenyl, d) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, e) -C(O)-O-R13, worin R13 e)1 ) -(C-]-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, oder e)2) Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, bedeutet, f) -C(S)-O-R13, worin R13 wie oben definiert ist, oder g) -C(O)-NH-R14, worin R14 g)1) -(C-| -CgJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, oder g)2) Phenyl oder Het-Ring bedeutet, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, bedeutet, 9) -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 10) -S(O)p-R12, worin R12 wie oben definiert ist und p die ganzen Zahlen 1 oder 2 bedeutet, 11 ) -NO2, 12) -CN oder 13) -N(R15)-R12, worin R15 13)1) Wasserstoffatom oder 13)2) -(C<|-C6)-Alkyl bedeutet und R12 wie oben definiert ist, steht, X für -OH oder -NH-OH steht, n für die ganze Zahl 1 steht,
die Teilstruktur der Verbindung der Formel I für einen Rest aus der Reihe
steht, wobei R2 und R3 gleich sind und für Wasserstoffatom stehen oder R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen Phenylring, worin der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch G substitutiert ist, Y1 und Y2 sind gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für a) Wasserstoffatom, b) -O-R12, wobei R12 wie oben definiert ist, c) -O-C(O)-R10, wobei R10 wie oben definiert ist, oder d) -N(R15)-R12, wobei R12 und R15 wie oben definiert sind, oder Y1 und Y2 bilden zusammen a) =O, b) =N-R17, worin R17 b)1 ) -(C-j -CρJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl, -^-CßJ-Alkinyl, Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert sind, b)2) Phenyl, b)3) Wasserstoffatom oder b)4) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, bedeutet, oder c) =N-O-R17, wobei R17 wie oben definiert ist, stehen oder Y1 und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind eine Teilstruktur der Verbindung der Formel I
, worin q und r für die ganze Zahl 2 oder 3, stehen.
4. Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, wobei A für eine kovalente Bindung oder -CH2-CH2- steht, B, D und E gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für - (Cn-C2)-Alkylen oder den Rest -B1-B2-B3- stehen, worin B1. für -(CH2 steht, worin v die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, B3 für -(CH2)m- steht, worin m die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe von v und m den Betrag Null, 1 oder 2 hat, und B2 für 1 ) -C(O)- 2) Ethinylen, 3) -S-, 4) -N(R6)-C(Oj-, worin R6 Wasserstoffatom bedeutet, 5) -C(O)-N(R6)-, worin R6 Wasserstoffatom bedeutet, oder 6) -O- steht ringl , ring2 oder ring3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) kovalente Bindung stehen, 2) Phenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert sind, oder 3) Het-Ring stehen, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Furanyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Thiophenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert sind, ring4 für 1 ) Phenyl steht und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert ist, 2) Het-Ring steht, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Benzofuranyl, Dibenzofuranyl, Furanyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridothiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Thiazolyl oder Thiophenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert ist, oder 3) für den folgenden Rest steht und dieser Rest unsubstituiert oder einfach durch G substituiert ist, G für 1 ) Wasserstoffatom, 2) Br, Cl oder F, 3) -(C-]-C_j.)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Br, Cl, F, -C3-Cycloalkyl, Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, 4) Phenyl,
5) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist,
6) -C(O)-O-R10, worin R10 a) -(C-|-Cg)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, substituiert ist, b) Phenyl, oder c) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, bedeutet, 7) -C(O)-NH-R11 , worin R11 a) -(C-j-Cg)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, substituiert ist, b) Phenyl, oder c) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, bedeutet, 8) -O-R12, worin R12 a) Wasserstoffatom, b) -(C-j-Cg)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, c) Phenyl, d) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, e) -C(O)-O-R13, worin R13 e)1 ) -(Cι-Cg)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, oder e)2) Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, bedeutet, f) -C(S)-O-R13, worin R13 wie oben definiert ist, oder g) -C(O)-NH-R14, worin R14 g)1 ) -(C-|-Cg)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, oder g)2) Phenyl oder Het-Ring bedeutet, wobei Het-Ring wie oben für ring4 definiert ist, bedeutet, 9) -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 10) -S(O)p-R12, worin R12 wie oben definiert ist und p die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet, 11 ) -NO2, 12) -CN oder 13) -N(R15)-R12, worin R15 13)1 ) Wasserstoffatom oder 13)2) -(C-ι-Cg)-Alkyl bedeutet und R12 wie oben definiert ist, steht, X für -NH-OH steht, n für die ganze Zahl 1 steht, die Teilstruktur der Verbindung der Formel I für einen Rest aus der Reihe
oder, steht, wobei R2 und R3 gleich sind und für Wasserstoffatom stehen oder R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen Phenylring, worin der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch G substitutiert ist, Y1 und Y2 sind gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für a) Wasserstoff atom, b) -O-R12, wobei R12 wie oben definiert ist, c) -O-C(O)-R10, wobei R10 wie oben definiert ist, oder d) -N(R15)-R12, wobei R12 und R15 wie oben definiert sind, oder Y1 und Y2 bilden zusammen =O, oder Y1 und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind eine Teilstruktur der Verbindung der Formel I
, worin q und r für die ganze Zahl 2 oder 3 stehen.
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, wobwi ws die Verbindung 2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonyl)-4-hydroxy- 1 ,2,3,4-tetrahydro-benzo[4,5]thieno[3,2- c]pyridin-1 -carbonsäure-N- hydroxyamid ist. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel IV,
worin Re ein Wasserstoffatom oder eine Ester-Schutzgruppe darstellt und n, Y1 , Y2, Z1 , Z2, Z3, R2 und R3 wie für die Verbindung der Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V, o Rz— S — A — ring., — B ring — D ring^-E— ring4 (V) O worin A, B, D, E und ringl , ring2, ring3, ring4 wie in Formel I definiert sind, und worin Rz Chloratom, Imidazoyl oder OH bedeutet, in Gegenwart einer Base oder nach Silylierung mit einem geeigneten Silylierungsmittel oder mit einem geeigneten wasserentziehenden Mittel für den Fall Rz = OH zu einer Verbindung der Formel VI umsetzt,
g . -π n gj -ri n gr- E — rin g. (VI) worin A, B, D, E, Re und ringl , ring2, ring3 und ring4 wie oben definiert sind, oder b) für den Fall Re = Ester eine nach a) hergestellte Verbindung der Formel VI mit einer Alkalilauge wie NaOH oder LiOH und anschließender Säurebehandlung zu der erfindungsgemäßen Carbonsäure der Formel I, worin X = OH (entspricht VII) ist, umsetzt, wobei gegebenenfalls vorher noch Modifikationen in einer der Seitenketten der Ringe ringl -ring4 vorgenommen wurden; oder den genannten Ester durch Behandlung mit Mineralsäure wie Salzsäure zur freien Carbonsäure VII umsetzt
— ring, — B ring — D ringj-E— ring4 (VII) und anschließend diese in die erfindungsgemäße Hydroxamsäure, worin X = NH-OH ist, der Formel I umwandelt, oder c) eine nach Verfahren a) hergestellte Verbindung der Formel I, oder eine geeignete Vorstufe der Formel I, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren Formen auftritt, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppen in die reinen Enantiomeren auftrennt, oder d) die nach den Verfahren b) oder c) hergestellte Verbindung der Formel I entweder in freier Form isoliert oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
8. Verwendung der Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von degenerativen Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen, Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien,
Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels, zur Behandlung der Ulceration, Atherosklerose und Stenosen, Behandlung von Entzündungen, Krebserkrankungen, Tumormetastasenbildung, Kachexie, Anorexie, Herzversagen und septischem Schock oder Prophylaxe von Myocard- und Cerebral-Infarkten.
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