FI68236C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva morfinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva morfinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI68236C FI68236C FI780882A FI780882A FI68236C FI 68236 C FI68236 C FI 68236C FI 780882 A FI780882 A FI 780882A FI 780882 A FI780882 A FI 780882A FI 68236 C FI68236 C FI 68236C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- alkenyl
- chloroform
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- -1 N-alkyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIQWBVPFHHQZHH-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOO UIQWBVPFHHQZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JWOLLWQJKQOEOL-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOO JWOLLWQJKQOEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N Tetranitromethane Chemical compound [O-][N+](=O)C([N+]([O-])=O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N etorphine Chemical compound O([C@H]1[C@@]2(OC)C=C[C@@]34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N 0.000 description 2
- 229950004155 etorphine Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 2
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQGRLHBOVUGVEA-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOO CQGRLHBOVUGVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004224 Opium Dependence Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
ΓΒ1 tt1 KUULUTUSjULKAISU «7/ Β 11 UTLÄGGNiNGSSKRIFT 0 0Ζ00 C (45) Patentti nySnnetty 12 08 1985 Patent oeddelat (51) Ky.lk//lnt.CI.‘ c 07 D 489/06 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng /8^882 (22) Hakemispäivä— Ansöknlngsdag 21 03 78 /f h ” * (23) Alkupäivä — Glltighetsdag 21 03 78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig Q9 78
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — ,n ο-
Patent- och registerstyrelsen ' ; Ansökan utlagd och utl.skrlften publlcerad 3U.U4.0 3 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 23.03.77
Iso-Br i tann ia-Storbr i tann ien(GB) 12325/77 (71) Reck i tt & Colman Products Limited, P.O. Box 26, 1-17 Burlington Lane, London W4 2RW, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (72) Ryszard Jurek Kobylecki, Patrington, North Humberside, lan Geoffrey Guest, Burstwick, North Humberside, John William Lewis, North Ferriby, North Humberside, Gordon William Kirby, Glasgow, Scotland, Iso-Britannia-Storbr i tann i en(GB) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten morfiinijohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av nya farmakologiskt aktiva morf i nder i vat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien farmakologisesti aktiivisten morfiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava: 3 1 5 5 14 sVnr3r4 a ^6 8 jossa -> RJ on vetyatomi, C ^2~alkyyli · C3_g-alkenyyli , C3_^-syklo- alkyyli-C1_2~alkyyli, Ar-C^_5~alkyyli tai Ar-C3_5~alkenyyli, jolloin r3 ei sisällä systeemiä -CH=CH- kiinnittyneenä asemassa 7 7 14 olevaan typpiatomiin, tai ryhmä COR , jossa R on vetyatomi, C1 .j-alkyyli , C2_,--alkenyyli, Ar , Ar-C^ _g-alkyyli , Ar-C2_3~al-kenyyli, C3_g-sykloalkyyli tai C3_4-sykloalkyyli-C^_3~alkyyli; R4 on vetyatomi, tai _3~alkyyli;
Ar on fenyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on substituoitu ha- 2 68236 logeenilla, C. _-.-alkyylillä tai hydroksiryhmällä; 5 -l* g ^ g ΓΓ on vetyatomi ja R on hydroksiryhmä; tai R ja R ovat yhdessä happiatomi; katkoviiva osoittaa valinnaista sidosta; ja 2 R on syklopropyylimetyyli tai syklobutyylimetyyli; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan käsittelemällä yhdistettä, jolla on kaava CH30 / ^ 11 ' 5 14 'X 3 4 _5 1 |X NRJR* I f jossa R , R^ ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin R ja R tai R ja R° ovat molemmat, metoksiryhmiä, booritribromidilla lämpötilassa välillä -30 - -10°C ja tämän jälkeen suoritetaan mahdollisesti yksi tai useampi seuraavista reaktioista (a) saatetaan näin saatu kaavan I muka inen yhd: .> ,.e, ;css\ valinnainen sidos on läsnä, reagoimaan vedyn kanssa katalyytin läsnäollessa, tai (b) saatetaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa 5 6 R ja R ovat yhdessä happiatomi, reagoimaan natriumborohyd-ridin kanssa, ja haluttaessa muutetaan reaktiotuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Pääreaktio suoritetaan vaivattomasti klooratun alifaattisen hiilivedyn, kuten kloroformin, hiilitetrakloridin,tetrakloori-etyleenin tai heksakloorietaanin läsnäollessa ja sopivimmin metyleenikloridissa.
II
3 68236
Lisäreaktio (a) voidaan suorittaa platinakatalyytin tai mieluummin palladiumkatalyytin, kuten 10 %:sen palladium-hiilikatalyy-tin läsnäollessa, suorittamalla pelkistys liuottimessa, kuten etyyliasetaatissa, metyleenikloridissa tai alemmassa alkoho lissa, kuten metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa.
5 6
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R ja R ovat yhdessä happiatomi, voidaan myös valmistaa kaavan II mukaisista yh- S 1 6 * disteistä, joissa sekä R että R ovat metoksiryhmiä, samanlaisella käsittelyllä booritribromidilla.
5
Kaavan I tai kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R on vety- g atomi ja R on hydroksiryhmä, voidaan valmistaa vastaavista 5 6 kaavan I tai kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa R ja R ovat yhdessä happiatomi, käsittelemällä natriumborohydridillä alemmassa alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi, myrkyttömäksi happoadditiosuolaksi käsittelemällä asianmukaisella hapolla, esimerkiksi epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivety-, rikki- tai fosforihapolla tai orgaanisella hapolla, kuten etikka-, propioni-, maloni-, meripihka-, fumaari-, viini-, sitruuna-, bentsoe- tai kanelihapolla.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologista aktiivisuutta eläinkoemenetelmissä. Erityisesti yhdisteet osoittavat aktiivisuutta keskushermostossa.
3 4
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R ja R ovat vetyatomeja, 1 61 R ja R ovat molemmat metoksiryhmiä ja valinnainen sidos on läsnä, voidaan valmistaa antamalla kaavan III mukaisen N-subs-tituoidun nortebaiinin reagoida tetranitrometaanin kanssa metanolissa, mitä seuraa saadun kaavan IV mukaisen yhdisteen pelkistys ammoniumkloridilla ja sinkkipulverilla metanolissa kaavan V mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
68236 4
hr^_ „ r'-f'N
0 l^3?N_ R2 °yJO*- N - R2 °yJcJ-N -R2 CH3° JL^r N02 CH3° J^Tm2 CH30 CH30 CH30
III IV V
3 4
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R ja/tai R ovat muita
kuin vetyatomeja, voidaan valmistaa vastaavista kaavan II
3 4 mukaisista yhdisteistä, joissa R ja/tai R ovat vetyatomeja, standardi alkylointimenetelmillä orgaanisella halogenidilla 8 8 3 R X (jossa R :11a on samat merkitykset kuin R :11a paitsi vetyatomia ja X on kloori-, bromi- tai jodiatomi) tai asyloi- 7 maila esimerkiksi asyylianhydridillä (R CO) 00 tai -kloridilla 77 z R C0C1 (joissa R on sama kuin edellä määriteltiin).
2
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R on syklopropyylimetyyli tai syklobutyylimetyyli, voidaan valmistaa vastaavista kaavan 2 II mukaisista yhdisteistä, joissa R on vetyatomi, käsittelemällä syklopropyylimetyyli- tai syklobutyylimetyylihalogeni-dilla.
Keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä, joissa lämpötilat ovat Celsius-asteina. Esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden, kuten morfiinien valmistusta sekä tiettyjen välituotteiden, kuten kodeinonien valmistusta.
Esimerkki 1 14-g-nitro-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaali N-syklopropyylimetyylinortebaiinin (1,48 g) liuosta absoluuttisessa metanolissa (150 ml) puhdistettiin kuivalla typellä 15 minuutin ajan. Lisättiin kuivan ammoniakin liuosta absoluuttisessa metanolissa (3 ml) ja sen jälkeen tetranitrometaania (1,2 ml). Liuosta sekoitettiin yli yön (15 tuntia) pimeässä. Metanoli poistettiin tyhjössä ja saatua puolikiinteää ainetta
II
6S236 hierrettiin kloroformissa. Kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla, pestiin hyvin kloroformilla ja heitettiin pois. Suodoksen haihdutus antoi oranssinvärisen öljyn, joka kaadettiin laatua III olevan lyhyen alumiinioksidikolonnin huipulle ja eluoitiin kloroformilla. Yhdistetyt eluentit haihdutettiin ja saatiin 14-6-nitro-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyy-liketaalia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, joka kiteytettiin uudelleen etanolista hohtavina levyinä (1,21 g, 67 %) sp. 215-6°C.
Esimerkki 2 14-B-nitro-N-syklobutyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaali Tämä valmistettiin esimerkin 1 yleisellä menetelmällä ja saatiin vaaleankeltaisina, hohtavina levyinä kiteytettäessä uudelleen etanolista, sp. 213-214°C.
Esimerkki 3 14-3-nitro-N-bentsyylioksikarbonyylinorkodeinonidimetyyliketaali Tämä valmistettiin esimerkin 1 yleisellä menetelmällä ja saatiin värittöminä levyinä kiteytettäessä uudelleen di-isopropyyli-eetteristä, sp. 163-164°C.
Esimerkki 4 14-3-tmino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaali 14-6-nitro-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetvyliketaali n (2,5 g) kuumaa liuosta absoluuttisessa metanolissa (250 ml) käsiteltiin sinkkipölyllä (4,0 g) ja ammoniumkloridilla (4,0 g) ja refluksoitiin sekoittaen 1 1/2 tuntia. Metancli poistettiin jäähdytetystä reaktioseoksesta tyhjössä ja jäännöstä hierrettiin kloroformissa, kiinteä jäännös poistettiin suodattamalla ja pestiin hyvin kloroformilla. Orgaanisia uutteita ravisteltiin natriumhydroksidin 2-N vesiliuoksen kanssa sinkkisuolojen poistamiseksi ja kloroformikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin väritön öljy.
Öljy johdettiin lyhyen kolonnin läpi, jossa oli laatua III olevaa alumiinioksidia kloroformissa, polaaristen epäpuhtauksien poistamiseksi ja eluentit haihdutettiin tyhjössä. Öljymainen jäännös kiteytyi hierrettäessä petrolieetterin ja dietyylieet-terin seoksessa, kiinteä tuote kiteytettiin petrolieetteristä 6 68236 (kp. 60-80°C), jolloin saatiin 14-8-amino-N-syklopropyylimetyy-linorkodeinonidimetyyliketaalia värittöminä, möhkälemäisinä kiteinä (1,47 g, 66 %), sp. 153,5-155°C.
Esimerkki 5 14-8-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinöni 14-6-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (1,0 g) liuoksen 2-N HCL:ssa (20 ml) annettiin seistä huoneen lämpötilassa 2 tuntia. pH säädettiin arvoon 7,0 natriumbikarbonaatilla ja saatua liuosta uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin väritön kiinteä aine, joka kiteytettäessä uudelleen petrolieetteristä (kp. 60-80°C) -30°C:ssa antoi 14-S-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonia värittömänä kiinteänä jauheena (0,55 g, 70 %) sp. 122-125°C.
Esimerkki 6 14-g-metyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinoni (a) 14-8-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (2,0 g) liuosta asetonin 10 %:sessa vesiliuoksessa (100 ml) käsiteltiin natriumbikarbonaatilla (5 g) ja metyylijodidilla (1,07 g) ja refluksoitiin 45 minuuttia. Liuottimet poistettiin tyhjössä, öljy-
II
7 68236 mainen jäännös liuotettiin 2-N HClraan (20 ml) ja pidettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. pH säädettiin arvoon 7,0 natriumbikarbonaatilla, liuos uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt uutteet pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyn saamiseksi. Haluttu materiaali erotettiin tuotteiden seoksesta kromatografisesti pii-happogeelillä (kloroformi/10 % metanoli) . 14-β-metyyliamino-N-syklo- propyylimetyylinorkodeinoni (0,23 g) saatiin keltaisina neulasina kiteyttämällä uudelleen petrolieetteristä (60-80°C) sp. 128-9°C.
(b) 14-8-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (4,0 g) liuos kloroformissa (60 ml) jäähdytettiin 0°C:een, käsiteltiin trietyyliamiinilla (4 ml) ja etyyliklooriformaatilla (1,2 g) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Liuottimet poistettiin tyhjössä, jäännöstä hierrettiin dietyylieetterissä, ionisuolat poistettiin suodattamalla, pestiin hyvin kloroformilla ja suodokset haihdutettiin. Saatu kiinteä aine lisättiin litiumalumiinihydridin (2 g) jääkylmään suspensioon tetrahydrofuraanissa (60 ml) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Ylimääräinen litiumalumiinihydridi hajotettiin lisäämällä natriumsulfaatin kyllästettyä vesiliuosta, alumiinisuolat poistettiin suodattamalla ja pestiin hyvin kloroformilla. Yhdistetyt uutteet haihdutettiin ja jäännös liuotettiin kloroformin ja 2-N HCl:n seokseen ja pidettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. pH säädettiin arvoon 7,0 natriumbikarbonaatilla, seos uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy johdettiin lyhyen kolonnin läpi, jossa oli alumiinioksidin laatua III, polaarisen materiaalin poistamiseksi ja eluentit haihdutettiin. Saatu öljy kiteytyi hierrettäessä dietyylieetterissä ja saatiin 14-3-metyyli-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonia keltaisina neulasina petrolieetteristä (kp. 60-80°C), sp. 128-9°C, joka oli identtistä yllä olevan kohdan (a) tuotteen kanssa.
Esimerkki 7 14- g-etyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinoni 14-g-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (5,0 g) liuos kloroformissa (60 ml) jäähdytettiin 0°C:een, käsiteltiin trietyyliamiinilla (5 ml) ja asetyylikloridillä (1,1 g) ja sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Kloroformi poistettiin tyhjössä ja saatua puolikiinteää ainetta hierrettiin dietyylieetterissä, ionisuolat poistettiin suodattamalla ja pestiin hyvin di- 8 68236 etyylieetterillä. Suodokset haihdutettiin ja saatu kiinteä aine pelkistettiin lisäämällä annoksittain 1 itiumalumiinihydridin (3 g) jääkylmään sekoitettuun suspensioon tetrahydrofuraanissa (60 ml) 5 minuutin aikana, saatua seosta sekoitettiin sitten huoneenlämpö-tilassa 20 tuntia. Ylimääräinen litiumalumiinihydridi hajotettiin lisäämällä natriumsulfaatin kyllästettyä vesiliuosta, alumiinisuolat poistettiin suodattamalla, pestiin hyvin kloroformilla ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin. Jäännös liuotettiin kloroformin ja 2-N HCl:n seokseen ja pidettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. pH säädettiin arvoon 7,0 natriumbikarbonaatilla, seos uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy. Öljy johdettiin lyhyen kolonnin läpi, jossa oli alumiinioksidin laatua III kloroformissa polaaristen epäpuhtauksien poistamiseksi ja eluentit haihdutettiin ja saatiin öljy, joka kiteytyi hierrettäessä dietyylieetterissä, jolloin saatiin 14-g-etyy-liamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonia (2,18 g) värittöminä ruusukkeina petrolieetteristä (kp. 60-80°C), sp. 166-169,5°C.
Esimerkki 8 14-B-syklopropyylimetyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinoni 14-B-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (2,5 g) liuos pyridiinissä (6 ml) jäähdytettiin 0°C:een, käsiteltiin syklopropyylikarbonyylikloridilla (0,65 g) ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin veteen, uutettiin kloroformilla, uuteet pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaat-tiliuoksella, pestiin hyvin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyn saamiseksi. Tämä öljy liuotettiin tetrahydrofuraaniin (10 ml) ja pelkistettiin lisäämällä tipottain 5 minuutin aikana litiumalumiinihydridin (1,3 g) sekoitettuun suspensioon tetrahydrofuraanissa (60 ml), minkä jälkeen suspensiota refluksoitiin 2 tuntia. Jäähdytetyssä reaktioseoksessa oleva ylimääräinen litiumalumiinihydridi tuhottiin lisäämällä natriumsulfaatin kyllästettyä vesiliuosta, alumiinisuolat poistettiin suodattamalla ja pestiin hyvin kloroformilla. Yhdistetyt suodokset laimennettiin vedellä (100 ml), uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyn saamiseksi, öljy liuotettiin 2-N HCl:n ja kloroformin seokseen ja pidettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. pH säädettiin arvoon 7,0 natriumbikarbonaatilla, seos uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy johdettiin lyhyen kolonnin läpi, li 9 68236 jossa oli alumiinioksidin laatua III kloroformissa ja eluentit haihdutettiin. Saatu öljy kiteytyi hierrettäessä dietyylieette-rissä ja se kiteytettiin uudelleen eetterin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta, jolloin saatiin 14-8-syklopropyylimetyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonia (1,19 g, 47 %)värittöminä levyinä, sp. 105-6°C.
Esimerkki 9 14-6-formyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinoni 14-8-amino-N-syklopropyylimetyylinorsodeinonidimetyyliketaalin (2,0 g) liuos 90 %:sessa muurahaishapossa (15 ml) lämmitettiin 50-55°C:een 5 tunnin ajaksi. Jäähdytetty liuos neutraloitiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, uutettiin metyleeniklo-ridiin, yhdistetyt uuteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Kiinteä tuote kiteytettiin uudelleen dietyyiieetterin, di-kloorimetaanin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta, jolloin saatiin 14-8-formyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonia (1,15 g, 60 %) pitkinä värittöminä neulasina, sp. 227-230°C.
Esimerkki 10 14-6-asetyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkiodeinoni 14-6-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (1,0 g) liuos pyridiinissä (6 ml) jäähdytettiin 0°C:een, käsiteltiin etikkahappoanhydridillä (3 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Pyridiini poistettiin tyhjössä ja öljymäinen jäännös liuotettiin 2-N HCl:in ja se seisoi 2 tuntia huoneen lämpötilassa. pH säädettiin arvoon 7,0 natriumbikarbonaatilla, seos uutettiin metyleenikloridilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Saatu öljy johdettiin lyhyen kolonnin läpi, jossa oli alumiinioksidin laatua III, polaaristen epäpuhtauksien poistamiseksi ja eluentit haihdutettiin. Saadun öljyn hiertäminen eetterissä sai aikaan kiteytymisen ja 14-β-asetyyliamino-N-syklo-propyylimetyylinorkodeinonia (0,63 g, 64 %) saatiin kiteyttämällä uudelleen dietyyiieetterin ja petrolieetterin (kp. 40-60°C) seoksesta pitkinä värittöminä neulasina, sp. 189-189,5°C.
Esimerkki 11 14- ft-propionyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinoni 14-6-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (2,5 g) liuos kloroformissa (60 ml) jäähdytettiin Odereen, käsiteltiin 68236 10 trietyyliamiinilla (2,5 ml), propionyylikloridilla (1,0 g) ja sekoitettiin 1 tunti. Liuosta käsiteltiin 2-N HClrlla (50 ml) ja sekoitettiin 2 tuntia. Seos neutraloitiin natriumbikarbonaatilla ja uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka kiteytyi hierrettäessä dietyylieetterissä. Kiinteä tuote kiteytettiin uudelleen asetonin ja di-isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 14-g-propionyyli-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonia (2,48 g) värittöminä, hohtavina levyinä, sp. 221-224°C.
Esimerkki 12 14-g-kinnamoyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyli- ketaali 14-8-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (2,0 g) liuos pyridiinissä (10 ml) jäähdytettiin 0°C:een, käsiteltiin kinnamoyylikloridilla (0,90 g) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Pyridiini poistettiin tyhjössä, jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella, vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, öljymäinen jäännös johdettiin lyhyen kolonnin läpi, jossa oli alumiinioksidin laatua I kloroformissa, eluentit haihdutettiin öljyn saamiseksi, joka kiteytyi hierrettäessä eetterin ja dioksaanin seoksessa. Kiinteä tuote kerättiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen dioksaanista, jolloin saatiin 14-g-kinnamoyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyli-ketaalia (1,32 g, 55 %) värittöminä neulasina, sp. 126-8°C.
Esimerkki 13 14-g-kinnamoyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinoni (a) 14-β-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (4,0 g) liuosta 2-N HCl:ssa (10 ml) pidettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Tämä liuos neutraloitiin suurella ylimäärällä natriumbikarbonaattia, jäähdytettiin 0°C:een, käsiteltiin vedellä (50 ml), kloroformilla (100 ml) ja juuri valmistetulla kinnamoyylikloridilla (kanelihaposta (2,04 g)) ja sekoitettiin voimakkaasti huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Kloroformikerros erotettiin, vesikerros uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uuteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy johdettiin lyhyen kolonnin läpi, jossa oli alumiinioksidin laatua I kloroformissa ja eluentit haihdutettiin. Saatu öljy kiteytyi hierrettäessä dietyylieetterin ja etanolin seoksessa, tuote kerättiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen il 11 68236 dietyylieetteristä, jolloin saatiin 14-3-kinnamoyyliamino-N-syklo-propyylimetyylinorkodeionina (2,79 g) värittöminä neulanmuotoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 127°C (toistovalmistus käyttäen identtisiä menettelyjä antoi tuotteen, joka oli poikkeava kide-tila, sp. 180-181°C, mutta joka oli identtinen ohutlevykromatografiän, IR-spektrin, NMR-spektrin ja alkuaineanalyysin mukaan).
(b) Ko. yhdiste voidaan valmistaa myös 14-g-kinnamoyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaaIin pitkitetyllä hap-pohydrolyysillä.
Esimerkki 14 14-R-dimetyyliamino-N-bentsyylioksikarbonyylinorkodeinonidimetyyli- ketaali 14-g-amino-N-bentsyylioksikarbonyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (2,27 g) liuosta asetonissa (80 ml) käsiteltiin vedettömällä kalium-karbonaatilla (5,0 g), vedellä (10 ml), metyylijodidilla (50 ml) ja seosta refluksoitiin 20 tuntia. (15 minuutin kuluttua havaittiin värinmuutos /syvän keltaisesta oljen väriin/ ohutlevykromatografiän osoittaessa muutosta monometyylijohdannaiseksi). Asetoni poistettiin tyhjössä, jäännös liuotettiin veteen, uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin tuote kiteisenä kiinteänä aineena (2,2 g).
Esimerkki 15 14-R-asetyyliamino-7,8-dihydro-N-syklopropyylimetyylinormorfinoni Tämä valmistettiin 14- β-asetyyliamino-N-syklopropyylimetyylincrmo:f i-nonista katalyyttisellä hydrauksella 10 %:sella Pd/C-katalyytillä metanoliliuoksessa. Tuote, 14-8~asetyyliamino-7,8-dihydro-N-syk.lo-propyylimetyylinormorfinoni saatiin pitkinä värittöminä neulasina kiteyttämällä uudelleen dikloorimetaanin ja petrol.ieetterin (kp. 40-60°C) seoksesta, sp. 219-220°C.
Esimerkki 16 14-g-asetyyliamino-N-syklopropyylimetyylinormorfiini 14-8-asetyyliamino-N-syklopropyylimetyylinormorfinonin (1,1 g) liuosta metanolissa (200 ml) käsiteltiin natriumboorihydridillä (0,30 g) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Liuos hapotettiin jää-etikalla, neutraloitiin natriumbikarbonaatilla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Kiinteää jäännöstä hierrettiin dikloorimetaanissa 12 68236 ja ionisuolat poistettiin suodattamalla; suodoksen haihdutus ja hiertäminen petrolieetterissä antoi värittömän kiinteän aineen. Tuote antoi 14-8-asetyyliamino-N-syklopropyylimetyylinormorfiinia (0,57 g) kiteytettäessä uudelleen dikloorimetaanin ja petroli-eetterin (kp. 40-60°C) seoksesta ja se suli hitaasti alueella 193-200°C.
Esimerkki 17 14-S-dimetyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinoni 14-6-dimetyyliamino-N-bentsyylioksikarbonyylinorkodeinonidime-tyyliketaalin (2,35 g) liuosta dietyylieetterissä käsiteltiin 0°C:ssa HBr/etikkahapolla (20 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 1 1/2 tuntia. Seos liuotettiin jääveteen, uutettiin petrolieetterillä (kp. 40-60°C) (3 x) bentsyylibromidin poistami seksi, pH säädettiin arvoon 7,0 natriumbikarbonaatilla ja uutettiin sitten kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin väritön vaahto (1,50 g). Vaahto liuotettiin asetoniin (50 ml), käsiteltiin vedellä (5 ml), kaliumkarbonaatilla (5 g), kaliumjodidilla (5 g), syklopropyylimetyylibromidilla (0,75 g) ja refluksoitiin 1 1/2 tuntia. Asetoni poistettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin veteen, uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy johdettiin lyhyen kolonnin läpi, jossa oli alumiinioksidin laatua III etyyliasetaatissa ja eluentit haihdutettiin. Saatu öljy kiteytyi seistessään ja se kiteytettiin uudelleen sykloniheksaanista, jolloin saatiin 14-β-dimetyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonia (1,01 g) vaaleankeltaisina levyinä, sp. 185-186,5°C.
Esimerkki 18 14-B-amino-N-syklopropyylimetyylinormorfinoni 14-6-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (2,0 g) liuos dikloorimetaanissa (60 ml) jäähdytettiin -60°C:een, käsiteltiin booritribromidilla (3,0 ml) ja seosta sekoitettiin -20 - -30°C:ssa 1 tunti. Reaktioseos laimennettiin matanolilla (10 ml), tehtiin emäksiseksi lisäämällä tipottain 2N natriumhydrok-sidiliuosta pH-arvoon 13, annettiin seistä 5 minuuttia ja neutraloitiin sitten johtamalla siihen CC^-kaasua. Reaktioseos uutet- il 68236 tiin kloroformi/ metanolilla (4:1), uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea öljymäinen kiinteä aine.
Tämä kaadettiin lyhyeen kolonniin, jossa oli alumiinioksidin laatu III kloroformissa ja eluoitiin kloroformin ja 10 %:sen metanolin seoksella. Vaaleankeltaiset eluentit haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine, joka kiteytettiin uudelleen dietyylieetterin ja petrolieetterin (kp. 40-60°C) seoksesta, jolloin saatiin 14-$-amino-N-syklopropyylimetyyli-normorfinonia (0,56 g, 33 %) vaaleankeltaisina neulasina, sp. 138-141°C.
Esimerkki 19 14-β-metyyliamino-N-syklopropyylimetyylinormorfinohi 14-f3-metyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonin (1,0 g) liuos dikloorimetaanissa (60 ml) jäähdytettiin -60°C:een, käsiteltiin booritribromidilla (1,5 ml) ja sekoitettiin -20 - -30°C:ssa 1 tunti. Seos laimennettiin metanolilla (5 ml), kaadettiin laimeaan natriumhydroksiliuokseen, annettiin seistä 5 minuuttia, neutraloitiin johtamalla siihen CC^-kaasua ja saatu seos uutettiin kloroformi/metanolilla (4:1). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, haihdutettiin tyhjössä ja saatu öljy kaadettiin lyhyeen kolonniin, jossa oli alumiini-oksidin laatua III, eluoitiin kloroformilla polaarittomien epäpuhtauksien poistamiseksi ja sitten kloroformin ja 10 %:sen metanolin seoksella ja eluentit haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka kiteytettiin uudelleen dietyylieetterin ja petrolieetterin (kp. 40-60°C) seoksesta, jolloin saatiin 14 — β— metyyliamino-N-syklopropyylimetyylinormorfinonia (0,44 g, 46 %) vaaleankeltaisena kiteisenä kiinteänä aineena, joka suli 155°C:ssa hajaantuen.
Esimerkki 20 14-0-amino-6,8-dihydro-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidi- metyyliketaali_ 14-3-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (2,0 g) liuosta metanolissa (100 ml) hydrattiin normaalipaineessa 10 %:sella Pd/C-katalyytillä (400 mg), kunnes vedyn sitoutuminen lakkasi. Katalyytti poistettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin kuiviin, saatu öljy kiteytettiin petrolieette- 14 68236 ristä (kp. 40-60°C) -60°C:ssa. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen petrolieetteristä (kp. 50-60°C) -60°C:ssa, jolloin saatiin 14-8-amino-7,8-dihydro-N-syklopropyylimetyylinorsodein-onidimetyyliketaalia (1,59 g, 76 %) värittömänä, mikrokiteisenä kiinteänä aineena, sp. 108-112°C.
Esimerkki 21 14-g-formyyliamino-7,8-dihydro-N-syklopropyylimetyylinorkodeinoni (a) 14-6-amino-7,8-dihydro-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidi-metyyliketaalin (1,50 g) liuosta 90 %:sessa muurahaishapossa (15 ml) pidettiin 80°C:ssa 15 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos neutraloitiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy kiteytyi hierrettäessä dietyylieetterissä ja se kiteytettiin uudelleen asetonin ja di-isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 14-S-form-yyliamino-7,8-dihydro-N-syklopropyylimetyylinorsodeinonia (1,10 g, 79 %) värittöminä neulasina, sp. 210-213°C.
(b) 14-β-formyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonin etyyliasetaattiliuoksen katalyyttinen pelkistys käyttäen 10 %:sta Pd/C-katalyyttiä normaalipaineessa, antoi myös 14-8-formyyli-amino-7,8-dihydro-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonia, joka oli identtistä kohdan (a) tuotteen kanssa.
Esimerkki 22 14-B-amino-N-syklobutyylimetyylinorkodeinoni Tämä valmistettiin esimerkin 5 yleisellä menetelmällä ja saatiin värittöminä neulasina kiteytettäessä uudelleen petrolieetteristä (kp. 60-80°C), sp. 173-176°C.
Esimerkki 23 14-β-amino-N-syklobutyy1imetyy1inormorf inoni Tämä valmistettiin esimerkin 19 yleisellä menetelmällä ja saatiin hienoina värittöminä neulasina kiteytettäessä uudelleen dietyylieetterin ja petrolieetterin (kp. 40-60°C) seoksesta, sp. 135-138°C (lasimaiseksi sulatteeksi).
ti 15 68236
Taulukossa kuvataan yhdisteiden valmistusta, joilla on kaava: ^0
XX
° / L ‘ /1
J— n — CH2-<I
r5 ^NR3R4 r6 valmistettuna yllä olevien esimerkkien ilmoittamalla menetelmällä, taulukon viimeisen sarakkeen antaessa uudelleenkitey-tvsliuottimen.
16 6 ö '1 h 6
K
c \ +j M \ \
O \ M W
p Ή-. S 1¾ Λ O-ι Cm (¾ CU CU
-H \HH\\\E\\E
►q ftiCUCUCu«;QQWWWUWUU
m • un m m cd o un • · * · Γ~- (N · U oo m o vo un ή Ή m αο o vo O ΉΉσν en O I I ι—ι Ή γη r^· r~
ή ή i uniHmunmvoi—ιη40ΜΉ<—I
• I I in *τ I I · · vo I I I I I
Dj un o •lunrouooviOuocTiOo^r w ΉιΗσν(ήσ>ο^,~*<ν''—(Γ—i'-·νοη-
H H 00 I—l nj I—4 rH VO I—I CN CN ·—I H
I—l tu η'Γ^Γ^η-Γ^^ΗιΗιΗΓ-ΐσνσνσνζΓιον
rHrHr-HrHrHi-HrHrHrH
VO
« oooooooooooooo m
« II II II II II II II II II II II II II II
(¾ keeeeeeeeeeeee m
E
<n cn ·—t ro lo rH m <H cn ld u Ä Γ"* Ή rH r—I Γ- f—I t-H lj\ f—H rH rH ) kseeeseeeeeeeo
en "τ ιΛνοΓ'<η^'ιηνο<ι,·ιηνοΓ^ι CUUUUUUUUCJUUU nj IIIIIOOOOIIIIE CCJCCCUUUUCCCCU
'κ ϋϋϋΙΙίϋϋ^^ΕΕΕΕΕ
w A A A A A A A A A A A A A A
§ n'mvor-'OOiTvO'HtNentj'iovon' ^ (NCMtMrsiiNnjmmrnnmmoom w
—-------J
_2_ 68256
Pj Pj \ \ G PjPjPjPjPjPjPj<SU Pj
H \ X
-P CWWWWWWWQSPjPj&JU
o 3
•H
un * · U i-Hr^nooin οο^'ΐ'σνΓ-οοσ.ίΝ O CM un Ή iH rH (NCM'HVOCNtNO'n (N H CN i—t r—t VO H (N (N Ή H ί—! >—I i—l
* I I I I I CT. I I I I I I I I
Dj CT. VO oo VO «3· IvorOfvjvO'i'lOlOO
ω Ι-Hm O H '—I *3* (N (N Ή VO (N ΓΌ O ro
CN H (N H i—I ® H (\| N rH H H H H
'S (0
H CT. CT. CT. CT. CT. CT. CT CT. VO Γ~ Γ~ t" VO
Φ H H H H H H i—I H t—I
-P
_!__ < vo a 05 oooooooooooooo in
05 II II II II II II II II a II II II II II
«3· e; xxxxxxxxxxxxxx in a ro ir» ro
X U H H
Pj I X X (N
O 00 Γ'- x
ro h ro x r-iUUU
05 in 1"» CT H H U H <M | | Il
rp x x x X X II ro x x u υ x X (N ro *3· m vo X X oou ι i U
ουυυυυυυυυ oj <n <n <n XOOOOOOOO I xxxx uuuuuuuuu cuuuu H 01 01 Cl <11 Φ 05 xxxxxxxxxSssss
E
•h ooct O 1—1 <n fOTfvnvo r~~ oo ct O 1—1 tn roro^r^TfTj.Tr^rTs.rr^^min L- _ __ιβ_ 6 8 2 3 6
G
•η w cu Οι ο, (¾ α.
-υ \ \ \ \ +j +J \ \ ο sAWA&iCueuww w ω ω w Ρ Ή ιΓι νο Ο * · Ο U «λ m ο νο m «-H vo m <ν σ\ αο Ο N· (N (Ν οο · (Ν ή m ι ο cn ι—ΙιΗγ-ι m ι γ- —ι r-ι ο\ (ν νη ι—ι ιΗ • ι ι ι σ\ m <η ι ι νη ι · ι ι Οι m m νη ι · ι O ^ I cm οο νο νο W N· (Ν <—IrH^TvOfNi—Ivo Π (X, Ο «Τ\
I I *H >H OV GO σν ι—I ι—I in CM I—Ι ι—t r—I
j <0 (0 (¾
(1) Γ^νονΟΓ^Γ'Γ'Γ'νΟ'Η ι—I ι—I r—l r—I
-P ι-H ιΗ ι—I ι—I iH
<u 1 ._* vo OS ooooooooo oooo in os II II II II II II n n n n n n n 'S· os χχχχχχχχχ x x x x I η ΐ o u s
^ III
X M" "T tt U - - - in
SC n· ti Λ SC
U X SC X Οι mm
II vo vo vo m U iH
_ S -CjCUOUXinX I X IN
0,1 U CLi 0-t I I ICJ Ή m u r~X
OS m m^rmmmifSGU IOO
— X—· ~ ~ -> X r~ I cn I II
CN On CM CM CN (N CM U Ο Ο ΧϋΧ
X CNXXXXX CNI I UlU
υχυυυυυχοο oco ^ u uou u c> υ ^ ääääääläääS Ϊ S ä • £(Nmritnvoi^ooo>0'-i cm m h ininminininminvovo vovovo ._Wj___ 19 6 52 06 ----- λ \ a a w m a w cu a λ \ ft a \ a a a a a cj wwwwwweawQQOQwu
+J
B
H
i-l tn m rH · O no® aor^r~--Hinc\j^ —inoo O oo n in cm vo ® t · tj< o i <n ί·
•HiHr-iiniH<Nr-tin®njnjLnnirH
. I I I O'! I II . 00 I I *11 dj Ο ® I I1 m ίο o I in r-ι m i—ι γ ιο οΟ'Τιηηηι ιο ao ή r-~ η o f"'- m τ r—l »“H rH cj> I—l CM r—l r—I 00 CN CN Γ- H f\J —1 iHf—IrHiHiHrHrHrHrHrHiHr-li—l d) I—) ι-H I—I i—! f“H rH I—I r—I i—t I—l I—I I—l I—If—l 4->
CD
_s__/___
VO
« oooooooooooooo ............ ,., ,, ... --. .................—-—---—^ ui
« II II II II It II II It II II II II II II
^3* * <—* r-4
% I - ~ V
n I Ο Ο φ τ a I I 2 v cm o — tj· I n aan t3> ^ — cm CJ u B B^r^t'-'n — n n c-> m a a ^ a n m a B in a CJ 10 in a a a cj cj a euiuoinu
U U CM <N CJ n CM I | CJ I
n a'-''-'—.a a ^ a a a a t" K O CJ cmcnO a cm cn CJ CJ CJ CJ <-i ii n a a n a <n a a n n n 11 a bbcjobo<bcjo aaaa ® cj cj ^ cj cj — —-cjcjcjcjcj
ooooooooooooo I
ucjuucjcjucjucjcjcjcj e' 9« iiiiiiiSiSMikx .___ _______— _,——-.— - — ---* g ιηιοΓ^α>σιθΉΓΜηΜ·ιηιοΓ'-οο tn loioioioior^t^r^r^r^r^r^-r^t''
W
...,_I. — ... -. . -- -- -- . .. - ____ 20 6ΈΊΤ6 ti
'rl CU U CU CU CU Cu CU
7; X\XX\X\X\XX\\\
3 UWUUSUWUWUUWWW
•H
(Tl 0 * O m ro m vo ο» ** -vo o· (N m 00 O I CM 00 Γ" σι Ή m <ΓιΉγμ»ΤΓ0 ΙΛΉι—ΙιΗι—I r-l 04 <H m Ή O '"TI OI Ή
. · I I I I I I I 00 I r-t I I I
0, Γ'-σνοιιη^νοοι** I O I O ** vo
CO OvD(NOOr'-<7\'-tLnfO<Jvr~rM''TrO
*H<—liHrHrHrHoirHOOr—l0v»HOJrH
g ovovovovovoovovcriovovovovo'» I—4 rH r—I 1—I r—{ r-U rH rU rU rU 1—{ r—j rH r—4
4J
VO
« OOOOOOOOOOOOOO
m
Pi II II II II II II II II II II II II II II
vr « xxxxxxxxxxxxxx x h a? 0 0 s
ro III
m χ -3· X U — — —
rofOm EG rr SS
CJ <H ^ O X X X CU
1 X EG CM II vo VO vo o f-. 00 ® as jSjGOOOX in
ro IOUOU CU CU I I I U H
OS 04 I I II ro 04 'T ΓΟ ro ro II ®
χουχ^χ-*^.-.^,-.® ίο I I U 04 CU Ol 04 04 04 04 O O
04 04 04 04 X OI S X X X ® 040 I
XXXXOXUUOOUXXO UUOU — U — — — — — CJUU
•H
ft"! M M M M M M M4 m M M tv4 MMM
hM l-M M |pl* tJL* hU *1* »X* »X* 1X4 M M M-4 e rU <ΓιΟ·-ΐίΝΓθ·<τιηνοΓ^οοσιΟΉο4 tn Γ'αοαοαοαοοοαοαοαοαοοοσνσνσν w 21 ö ό Z ό b JS s ^ +J\\\\\\\\\\K^)\ .¾ WWWWHWWUWWWUWCd
-P
o 3
•P
P3 m in * · CJ lor^^ioOmfn^^miNr^oNin O ^J,-H<N(NCNinnr^oioorMOOvo , (N (N ·—I »—Ι*Ηγ-ΙγΗγΗΉ»—(£ΝΉ(Νι-Η
n. I I I I I I I I I I I I I I
w minfsjfNincNiHOiNOO^oo^ 'Τ'—IfMfM'—Ιυ-ιΟΟΓ'ίΝΟΟΓΝΌΟ^ (N CN <—I ·—I ι—I <—Ir—Ir—ΙγΗγΗ(ΝΉ(ΜΉ 5 oicTioioiaicTioitTiCTicjicioioioi ( φ rH i—ΐ f—t ι—I <—1 '—I r—I r—I rH f—H r—I r—I ι—1 '—l i! Ό « oooooooooooooo m
« 11 II II II II II II II II li II II II II
& πχχχκχ&χχκπχχκ ..............- ... -,.,.-.. ----- M----+ S 9 I o a ·<γ i
(N U -— Ί* I
a se m -¾1 ^ j m (NUUK k «· ;
X —' I! II U <o X
mm mroaSinj a U -.o m U ή 33 33 U U 33 KlUi 33 I 33 (NUU (NcNU <Ί(ΝΙ m mo r- a K ^ K 33 ^ - 33
« UIUUUU CN IN U Λ (N(NU
I CM I *11 II II a 33 II CN S 33 II
0 33 O -iCKKUUK^KUUa: 1 U I e u u u κ u ~ u OOOO OOOOOOOOOOl U U U U V u u u u u u u u u u
iH
« 33 33 33 33 33333333iC3C33333333 S Q ή cn (n n· m ιο
mrrinior^oooiOOOOOOO
y] σ> 0> 0> O O' O f—I I—I H »—i rH »H i-H
Pm " _22_68236 c
•H
ο ω
3 4-> -P \ X
•h w w s o ____—----1 in id • ίο * Ό U H cn H r* O 00 | o ή (N m CN Ή
• I · I I
Cu cr> cn oo vo
cq r- ijd <y\ f"H
CN CN <—I Ή :g CT> CTi CTl O' Q) f—I f—I r—t i—l
-P
O O O O
%ί II II II II
N· ä k k a: e
H
~ u
r-i — I
U ^ N· n* i n '— N* —' n· n X n· -e VO 33 10
U V0 U
I U I j,.
XXX A
oi u u υ w
n M
xxx U U U Π m O O O X ^ u u u u
»H
o; x x x x g r- oo cn o -H O O O «h
[I] H H P H
H _ f / il 68236 23
Alaviitteet taulukkoon A 7,8-dihydro x hydrokloridi / matalan lämpötilan kiteytys (d) hajaantuminen
Kiteytysliuottimet A = asetoni C = kloroformi D = dioksaani E = dietyylieetteri H = heksaani M = metanoli P = petrolieetteri (60-80°C) DCM = dikloorimetaani DIPE = di-isopropyylieetteri CH = sykloheksaani
Et = etanoli W = vesi
Keksinnön yhdisteillä on farmakologisia vaikutuksia, jotka välittyvät oopiumireseptoreiden avulla. Niillä on aktiivisuutta testattuna standardivaikuttajan (etorfiinin) läsnäollessa tai ilman sitä seinä-mänsisäisesti kiihotetussa hiiren siemenjohdinvalmisteessa, jota ovat kuvanneet G. Henderson, J. Hughes, H. Kosterlitz (Brit. J. Pharmacol 46, 764 (1972)).
Yllä mainitussa Henderson'in et ai. koemenetelmässä koirasalbino-hiiret (OLA ΜΓΙ-sukua) surmataan iskulla päähän ja siemenjohtimet poistetaan ja asetetaan eristettyyn elinhauteeseen, jonka tilavuus on 2 1/2 ml. ''Nvkäys"-reaktio aiheutetaan pienitaajuisella (0,1 Hz) ärsytyksellä käyttäen 0,1 ms:n suoraviivaisia pulsseja. Suuri joukko erilaisia farmakologisesti aktiivisia aineita (paikallispuudutus-aineet, sileiden lihasten lamaannuttajac, adrenergisiä hermosoluja salpaavat aineet, hermosolujen yhteyksiä edeltävät a-reseptorien kiihokkeet, β-kiihokkeet ja nukuttavasti vaikuttavat aineet) heikentävät reaktiota, mutta on mahdollista tehdä ero nykäyksen heikentämisen, jonka ovat aiheuttaneet nukuttavasti vaikuttavat aineet, ja heikentämisen välillä, jonka muut mekanismit ovat aiheuttaneet, 24 68236 toistamalla koe nukutuksen vasta-aineen naloksonin läsnäollessa. (Kokeen on osoitettu olevan erittäin spesifisen menetelmän nukutta-vasti vaikuttavaa ja sitä vastustavaa aktiivisuutta todettaessa j_J. Hughes, H. Kosterlitz, F.M. Leslie, Brit. J. Pharmacol. 51 , 139-1407).
Keksinnön yhdisteiden nukutusta vastustava vaikutus määritettiin yhdisteiden kyvystä vastustaa etorfiinin tässä kudoksessa synnyttämää ooppiumreseptorin välittämää vaikutusta.
Yhdisteet on seulottu vaikutusaktiivisuuden suhteen rotalla käyttäen hännänpainetta nosikeptiivisenä ärsykkeenä, kuten ovat esittäneet H.F. Green ja P.A. Young, BR. J. Pharmac.
Chemother. , 6_, 572 (1951) ja morfiinin vastustusaktiivisuuden suhteen rotalla käyttäen hännännäpsäytyskoetta, joka on modifioitu menetelmästä, jonka hiirille ovat esittäneet Ben Bassat et ai. (Arch. Int. Pharmacoldyn. 122, 434 /T9597)· Nosikep-tiivinen ärsyke tässä kokeessa on kuuma vesihaude (55°C).
Yhdisteet, joilla on aktiivisuutta yllä esitetyssä antinosi-keptiivisessä seulonnassa, ovat vaikuttavia tai osittain vaikuttavia aineita oopiumreseptorijoukolla ja niillä saattaa olla kliinistä käyttöä mm. kivuntunnottomuusaineina tai ripulilääkkeinä. Yllä esitetyssä elävän kudoksen vaikutuskokees-sa esimerkin 43 yhdisteellä, kun sitä annettiin ihonalaisesti, oli ED,-Q-arvo 0,0036 mg/kg ja esimerkin 44 yhdisteellä, kun sitä annettiin ihonalaisesti, oli ED^Q-arvo 0,0049 mg/kg.
(Tässä kokeessa morfiinilla /S.C\7 oli ED5Q-arvo 0,66 mg/kg).
Yhdisteet, joilla on aktiivisuutta yllä esitetyssä morfiinin vasta-aineseulonnassa, ovat vasta-aineita tai osittain vaikuttavia aineita oopiumreseptijoukolla ja niille saattaa löytyä kliinistä käyttöä mm. kivuntunnottomuusaineina vasta-aineina käytettäväksi oopiummyrkytyksen tapauksissa, vasta-aineina oopium-vaikutusten kumoamiseksi ja puolustusaineina käytettäväksi oopiumin käyttötottumuksen hoidossa. Yllä esitetyssä elävän kudoksen vasta-ainekokeessa esimerkin 38 yhdisteellä, kun sitä annettiin ihonalaisesti, oli AD^-arvo 0,132 mg/kg, esimerkin 37 yhdisteellä oli AD,. ^-arvo 0,0027 mg/kg, esimerkin 18 yhdisteellä oli ADarvo 0,142 mg/kg ja esimerkin 39 yhdisteellä oli ADj-g-arvo 0,27 mg/kg (tässä kokeessa naloksonilla 68236 25 /S.C_V oli AD^Q-arvo 0,0056 mg/kg).
Terapeuttiset valmisteet voivat olla muodossa, joka sopii suun kautta, peräsuolen kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tapahtuvaan hoitoon. Tällaiset oraaliset valmisteet voivat olla kapseleiden, tablettien, rakeiden tai nestevalmisteiden, kuten lääkejuomien, siirappien tai suspensioiden muodossa.
Tabletit sisältävät aktiivisena aineosana kaavan I yhdistettä (tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa) sekoitettuna kantoainei-siin, jotka ovat sopivia tablettien valmistukseen. Nämä kantoaineet voivat olla inerttejä laimentimia, kuten kalsiumfosfaattia, mikro-kiteistä selluloosaa, laktoosia, sakkaroosia tai dekstroosia; rakeis-tus- ja hajotusaineita, kuten tärkkelystä; sideaineita, kuten tärkkelystä, gelatiinia, polyvinyylipyrrolidonia tai akaasiaa; ja voiteluaineita, kuten magnesiumstearaattia, steariinihappoa tai talkkia.
Kapseleiden muodossa olevat valmisteet voivat sisältää aktiivisen aineen sekoitettuna inerttiin kiinteään laimentimeen, kuten kalsium-fosfaattiin, laktoosiin tai kaoliiniin kovassa gelatiinikapselissa.
Peräsuolen kautta annettavat, peräpuikkojen muodossa olevat valmisteet voivat sisältää aktiivisen aineosan lisäksi kantoaineita, kuten kaakaovoita tai peräpuikkovahaa.
Ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen käyttöön tarkoitetut valmisteet voivat olla steriilin valmisteen muodossa, kuten liuoksina esimerkiksi vedessä, suolaliuoksessa, puskuroidussa suolaliuoksessa tai polyhydroksialkoholissa, kuten propyleeniglykolissa tai polyetyleeni-glykolissa.
Mukavuussyistä ja annostuksen tarkkuuden vuoksi valmisteita on edullista käyttää yksikköannostusmuodossa. Suun kautta tapahtuvassa hoidossa yksikköannostusmuoto voi sisältää 0,1-10 mg kaavan I yhdistettä tai vastaavan määrän sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Ruoansultuskanavan ulkopuoliset yksikköannostusmuodot voivat sisältää 0,01-10 mg sanottua yhdistettä (tai sen suolaa) 1 ml:aa kohti valmistetta.
Claims (6)
- 68236 26
- 1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisten morfiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: o I -N - R2 1 R5 |5 1<XNrV R*^^> jossa 3 R on vetyatomi, 2~alkyyli, C-^g-alkenyyli, C^^-sykloal- kyyli-C^_2~alkyyli, Ar-C^_^-alkyyli tai Ar-C^^-alkenyyli, jolloin r3 ei sisällä systeemiä -CH=€H- kiinnittyneenä asemassa 7 7 14 olevaan typpiatomiin, tai ryhmä COR , jossa R on vetyatomi, ^-alkyyli, C2_^-alkenyyli, Ar, Ar-C^_^-alkyyli, Ar-C2_^-al-kenyyli, C^g-sykloalkyyli tai C2_^-sykloalkyyli-C1_2-alkyyli; R4 on vetyatomi tai C^_3~alkyyli; Ar on fenyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on substituoitu halogeenilla, C1_^-alkyylillä tai hydroksiryhmällä; 5 * 6 5 6 R on vetyatomi ja R on hydroksiryhmä; tai R ja R ovat yhdessä happiatomi; katkoviiva osoittaa valinnaista sidosta; ja 2 R on syklopropyylimetyyli tai syklobutyylimetyyli; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käsitellään yhdistettä* jolla on yleinen kaava 3 ο'] Il r2 11 „5· *5 1>Cnr3r4 > \6 -j -8 R6 li 27 6 8 2 3 6 I f jossa R , R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, R ja R6 5 6 5' 6' tarkoittavat samaa kuin R ja R tai R ja R ovat molemmat metoksiryhmiä, booritribromidilla lämpötilassa välillä -30 - -10°C ja tämän jälkeen suoritetaan mahdollisesti yksi tai useampi seuraavista reaktioista (a) saatetaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa valinnainen sidos on läsnä, reagoimaan vedyn kanssa katalyytin läsnäollessa, tai (b) saatetaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ g ja R ovat yhdessä happiatomi, reagoimaan natriumborohydridin kanssa, ja haluttaessa muutetaan reaktiotuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pääreaktio suoritetaan klooratussa alifaattisessa hiilivedyssä.
- 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kloorattu alifaattinen hiilivety on metyleeni-kloridi.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisäreaktiossa (a) käytetty katalyytti on 10 %:nen palladium hiilen pinnalla.
- 1. Förfarande för framställning av nya farmakologiskt aktiva morfinderivat med den allmänna formeln: H0 i | COir r2 r* t 8 NR R R«— 68236 28 väri 3 R är en väteatom, c-|_-|2-a^kyl' C3_g-alkenyl, C3_^-cykloalkyl- C^_2~alkyl, Ar-C^_^-alkyl eller Ar-C3_g-alkenyl, varvid R3 ej innehäller systemet -CH = CH- fäst vid kväveatomen i position 7 7 14, eller en grupp COR , väri R är en väteatom, C^^-alkyl, C2_5“alkenyl, Ar, Ar-C^^-alkyl, Ar-C2_^-alkenyl, C3_g-cyklo-alkyl eller C3_^-cykloalkyl-C^_3~alkyl; R4 är en väteatom eller C^_3*-alkyl; Ar är en fenylgrupp eller en fenylgrupp, som är substituerad med halogen, C1_^-alkyl eller med en hydroxigrupp; R är en väteatom och R är en hydroxigrupp, eller R3 och R är tillsammans en syreatom; 2 den sträckade linjen visar en valfri bindning; och R är cyklopropylmetyl eller cyklobutylmetyl; eller farmaceutiskt acceptabla salter därav, kännetec-n a t av att en förening med den allmänna formeln CH30 ' /< J— N — R2 11 . p h|< 3 4 d5 Γ* NR K4 ,\l6 7 4 r6 I I väri R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelse, R3 och R6 har sairana betydelse som R3 och R° eller R3 och R° är vardera metoxigrupper, behandlas med bortribromid vid en teraperatur mellan -30 - -10°C och därefter utförs möjligen en eller flera av följande reaktioner (a) omsättning av en sälunda erhällen förening med formeln I, väri den valfria bindningen är närvarande, med väte i närvaro av en katalysator, eller (b) omsättning av en sälunda erhällen förening med formeln I, väri R3 och R3 är tillsammans en syreatom, med natriumborohydrid, li
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1232577 | 1977-03-23 | ||
| GB12325/77A GB1593191A (en) | 1977-03-23 | 1977-03-23 | Derivatives of morphine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780882A7 FI780882A7 (fi) | 1978-09-24 |
| FI68236B FI68236B (fi) | 1985-04-30 |
| FI68236C true FI68236C (fi) | 1985-08-12 |
Family
ID=10002423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780882A FI68236C (fi) | 1977-03-23 | 1978-03-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva morfinderivat |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4241066A (fi) |
| JP (1) | JPS53119899A (fi) |
| AT (1) | AT361139B (fi) |
| AU (1) | AU519643B2 (fi) |
| BE (1) | BE865183A (fi) |
| CA (1) | CA1089456A (fi) |
| CH (1) | CH629809A5 (fi) |
| CS (1) | CS200542B2 (fi) |
| DD (1) | DD133950A5 (fi) |
| DE (1) | DE2812580A1 (fi) |
| DK (1) | DK149858C (fi) |
| ES (1) | ES468173A1 (fi) |
| FI (1) | FI68236C (fi) |
| FR (1) | FR2384774A1 (fi) |
| GB (1) | GB1593191A (fi) |
| IE (1) | IE46443B1 (fi) |
| IT (1) | IT1105176B (fi) |
| LU (1) | LU79294A1 (fi) |
| NL (1) | NL7803083A (fi) |
| NZ (1) | NZ186692A (fi) |
| PL (1) | PL114723B1 (fi) |
| SE (1) | SE436131B (fi) |
| SU (1) | SU921467A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA781527B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4362870A (en) * | 1980-01-16 | 1982-12-07 | Regents Of The University Of Minnesota | Selective opioid receptor alkylating agents |
| US4401672A (en) * | 1981-10-13 | 1983-08-30 | Regents Of The University Of Minnesota | Non-addictive narcotic antitussive preparation |
| EP0103636B1 (en) * | 1982-03-16 | 1990-09-12 | Rockefeller University | Use of opium antagonists for the manufacture of medicaments for controlling gastrointestinal dysmotility |
| GB8711558D0 (en) * | 1987-05-15 | 1987-06-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Derivative of codeine |
| EP0846694A1 (en) | 1992-01-23 | 1998-06-10 | Toray Industries, Inc. | Morphinan derivative and its pharmaceutical applications |
| IT1269826B (it) * | 1994-05-24 | 1997-04-15 | Paolo Minoia | Uso di antagonisti degli oppiacei e di sali di calcio per la preparazione di medicamenti per il trattamento di forme patologiche endorfino-mediate |
| JP2006522818A (ja) | 2003-04-08 | 2006-10-05 | プロジェニックス ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | メチルナルトレキソンを含む医薬処方物 |
| US20060063792A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Adolor Corporation | Substituted morphinans and methods of their use |
| AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
| AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
| CN101198612A (zh) | 2005-06-16 | 2008-06-11 | 马林克罗特公司 | 通过1-卤代-蒂巴因或类似物制备14-羟基阿片类的合成路线 |
| MX2008013594A (es) * | 2006-04-21 | 2009-01-16 | Nektar Therapeutics Al Corp | Reduccion estereoselectiva de una morfinona. |
| TWI489984B (zh) | 2006-08-04 | 2015-07-01 | Wyeth Corp | 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途 |
| ES2493590T3 (es) | 2007-03-29 | 2014-09-12 | Wyeth Llc | Antagonistas de receptores opioides periféricos y usos de los mismos |
| CA2865661C (en) | 2007-03-29 | 2016-05-17 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| CN102942572A (zh) | 2007-03-29 | 2013-02-27 | 普罗热尼奇制药公司 | (r)-n-溴化甲基纳曲酮的晶体形式及其用途 |
| AU2008349873B2 (en) | 2008-02-06 | 2014-02-13 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (R),(R)-2,2'-bis-methylnaltrexone |
| AU2009300390B2 (en) | 2008-09-30 | 2015-05-14 | SpecGx LLC | Processes for the production of buprenorphine with reduced impurity formation |
| CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| CA2738758C (en) | 2008-09-30 | 2016-11-29 | Mallinckrodt Inc. | Processes for the alkylation of norbuprenorphine with reduced impurity formation |
| EP3077398B1 (en) | 2013-12-05 | 2020-03-11 | The University of Bath | Novel opioid compounds and their uses |
| CN110330500B (zh) * | 2019-07-12 | 2021-11-23 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3322771A (en) * | 1967-05-30 | Intermediates for preparing thebaine derivatives | ||
| US3332950A (en) * | 1963-03-23 | 1967-07-25 | Endo Lab | 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives |
| IL26896A (en) * | 1966-01-19 | 1970-11-30 | Endo Lab | 14 - Hydroxynormorphinins and 14 - Hydroxynormorphinones |
| BE788478A (fr) * | 1971-09-08 | 1973-03-06 | Bristol Myers Co | Procede de preparation de composes analgesiques |
| US4017497A (en) * | 1975-11-18 | 1977-04-12 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
| US4089855A (en) * | 1976-04-23 | 1978-05-16 | Cornell Research Foundation, Inc. | Process for the stereoselective reduction of 6- and 8-keto morphine and morphinan derivatives with formamidinesulfinic acid and compounds obtained thereby |
-
1977
- 1977-03-23 GB GB12325/77A patent/GB1593191A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-14 IE IE515/78A patent/IE46443B1/en unknown
- 1978-03-14 NZ NZ186692A patent/NZ186692A/xx unknown
- 1978-03-15 ZA ZA00781527A patent/ZA781527B/xx unknown
- 1978-03-15 US US05/886,833 patent/US4241066A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-21 AU AU34357/78A patent/AU519643B2/en not_active Expired
- 1978-03-21 FI FI780882A patent/FI68236C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-03-21 SU SU782595556A patent/SU921467A3/ru active
- 1978-03-22 ES ES468173A patent/ES468173A1/es not_active Expired
- 1978-03-22 CH CH316078A patent/CH629809A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 SE SE7803328A patent/SE436131B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 CS CS781846A patent/CS200542B2/cs unknown
- 1978-03-22 IT IT48544/78A patent/IT1105176B/it active
- 1978-03-22 PL PL1978205498A patent/PL114723B1/pl unknown
- 1978-03-22 DD DD78204349A patent/DD133950A5/xx unknown
- 1978-03-22 FR FR7808404A patent/FR2384774A1/fr active Granted
- 1978-03-22 DK DK130078A patent/DK149858C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 BE BE186174A patent/BE865183A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 DE DE19782812580 patent/DE2812580A1/de not_active Ceased
- 1978-03-22 NL NL7803083A patent/NL7803083A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-22 CA CA299,532A patent/CA1089456A/en not_active Expired
- 1978-03-22 LU LU79294A patent/LU79294A1/xx unknown
- 1978-03-22 JP JP3354678A patent/JPS53119899A/ja active Granted
- 1978-03-22 AT AT204278A patent/AT361139B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI780882A7 (fi) | 1978-09-24 |
| FR2384774A1 (fr) | 1978-10-20 |
| CA1089456A (en) | 1980-11-11 |
| ATA204278A (de) | 1980-07-15 |
| DE2812580A1 (de) | 1978-10-05 |
| PL205498A1 (pl) | 1979-04-09 |
| ES468173A1 (es) | 1979-09-16 |
| DK149858B (da) | 1986-10-13 |
| US4241066A (en) | 1980-12-23 |
| DK149858C (da) | 1987-06-29 |
| LU79294A1 (fr) | 1979-10-29 |
| ZA781527B (en) | 1979-04-25 |
| PL114723B1 (en) | 1981-02-28 |
| FR2384774B1 (fi) | 1981-10-16 |
| SE7803328L (sv) | 1978-09-24 |
| DD133950A5 (de) | 1979-01-31 |
| NL7803083A (nl) | 1978-09-26 |
| JPH0112755B2 (fi) | 1989-03-02 |
| NZ186692A (en) | 1980-02-21 |
| JPS53119899A (en) | 1978-10-19 |
| BE865183A (fr) | 1978-09-22 |
| AU519643B2 (en) | 1981-12-17 |
| IE46443B1 (en) | 1983-06-15 |
| DK130078A (da) | 1978-09-24 |
| AU3435778A (en) | 1979-09-27 |
| CS200542B2 (en) | 1980-09-15 |
| AT361139B (de) | 1981-02-25 |
| SE436131B (sv) | 1984-11-12 |
| IT1105176B (it) | 1985-10-28 |
| CH629809A5 (fr) | 1982-05-14 |
| IE780515L (en) | 1978-09-23 |
| IT7848544A0 (it) | 1978-03-22 |
| SU921467A3 (ru) | 1982-04-15 |
| FI68236B (fi) | 1985-04-30 |
| GB1593191A (en) | 1981-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI68236C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva morfinderivat | |
| KR0169134B1 (ko) | N-아실-2,3-벤조디아제핀 유도체 및 이 유도체를 함유하는 제약조성물과 이들의 제조방법 | |
| US4912114A (en) | Morphinan derivatives | |
| DE69413933T2 (de) | Antitussiva | |
| US3299072A (en) | Thebaine derivatives | |
| FR2493848A2 (fr) | Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| Portoghese et al. | Synthesis of naltrexone-derived. delta.-opioid antagonists. Role of conformation of the. delta. address moiety | |
| FI67686B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat | |
| NZ216250A (en) | Morphinan derivatives and pharmaceutical compositions | |
| HU201731B (en) | Process for producing substituted benzamides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| WO1990012574A1 (en) | Dopamine agonist compounds | |
| US4124593A (en) | Aromatic dicarboximides | |
| Colapret et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of 4, 4-disubstituted piperidines | |
| DE69603309T2 (de) | Tricyclische Amidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| EP2630150A2 (en) | 6-amido derivatives of 4,5a-epoxymorphinans for treatment of pain | |
| Gerecke et al. | Selective Ether Cleavage in the Aporphine Series. Conversion of (S)‐Bulbocapnine into (S)‐Corytuberine and (S)‐Corydine Methyl Ether | |
| US5498628A (en) | Naphthamide derivatives | |
| GB1592434A (en) | Benzazepines | |
| Cannon et al. | Congeners of the. alpha. conformer of dopamine derived from octahydrobenz [h] isoquinoline | |
| US4241067A (en) | 14-Amino derivatives of morphine, methods of making them and analgesic compositions containing them | |
| US6214882B1 (en) | Benzenesulphonamide derivatives, preparation thereof and therapeutical uses thereof | |
| GB2126584A (en) | Octahydrobenz(f)isoquinolines | |
| Robbins et al. | (Aminoalkyl) carbamates of forskolin: intermediates for the synthesis of functionalized derivatives of forskolin with different specificities for adenylyl cyclase and the glucose transporter | |
| HU176231B (en) | Process for producing 4a-aryl-octahydro-1h-2-pyridine derivatives | |
| FI58135C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara hellebrigeninacylderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RECKITT & COLAMN PRODUKTS LIMITED |