FI68236B - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva morfinderivat - Google Patents

Description

ΓΒ1 tt1 KUULUTUSjULKAISU «7/ Β 11 UTLÄGGNiNGSSKRIFT 0 0Ζ00 C (45) Patentti nySnnetty 12 08 1985 Patent oeddelat (51) Ky.lk//lnt.CI.‘ c 07 D 489/06 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng /8^882 (22) Hakemispäivä— Ansöknlngsdag 21 03 78 /f h ” * (23) Alkupäivä — Glltighetsdag 21 03 78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig Q9 78

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — ,n ο-

Patent- och registerstyrelsen ' ; Ansökan utlagd och utl.skrlften publlcerad 3U.U4.0 3 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 23.03.77

Iso-Br i tann ia-Storbr i tann ien(GB) 12325/77 (71) Reck i tt & Colman Products Limited, P.O. Box 26, 1-17 Burlington Lane, London W4 2RW, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (72) Ryszard Jurek Kobylecki, Patrington, North Humberside, lan Geoffrey Guest, Burstwick, North Humberside, John William Lewis, North Ferriby, North Humberside, Gordon William Kirby, Glasgow, Scotland, Iso-Britannia-Storbr i tann i en(GB) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten morfiinijohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av nya farmakologiskt aktiva morf i nder i vat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien farmakologisesti aktiivisten morfiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava: 3 1 5 5 14 sVnr3r4 a ^6 8 jossa -> RJ on vetyatomi, C ^2~alkyyli · C3_g-alkenyyli , C3_^-syklo- alkyyli-C1_2~alkyyli, Ar-C^_5~alkyyli tai Ar-C3_5~alkenyyli, jolloin r3 ei sisällä systeemiä -CH=CH- kiinnittyneenä asemassa 7 7 14 olevaan typpiatomiin, tai ryhmä COR , jossa R on vetyatomi, C1 .j-alkyyli , C2_,--alkenyyli, Ar , Ar-C^ _g-alkyyli , Ar-C2_3~al-kenyyli, C3_g-sykloalkyyli tai C3_4-sykloalkyyli-C^_3~alkyyli; R4 on vetyatomi, tai _3~alkyyli;

Ar on fenyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on substituoitu ha- 2 68236 logeenilla, C. _-.-alkyylillä tai hydroksiryhmällä; 5 -l* g ^ g ΓΓ on vetyatomi ja R on hydroksiryhmä; tai R ja R ovat yhdessä happiatomi; katkoviiva osoittaa valinnaista sidosta; ja 2 R on syklopropyylimetyyli tai syklobutyylimetyyli; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan käsittelemällä yhdistettä, jolla on kaava CH30 / ^ 11 ' 5 14 'X 3 4 _5 1 |X NRJR* I f jossa R , R^ ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin R ja R tai R ja R° ovat molemmat, metoksiryhmiä, booritribromidilla lämpötilassa välillä -30 - -10°C ja tämän jälkeen suoritetaan mahdollisesti yksi tai useampi seuraavista reaktioista (a) saatetaan näin saatu kaavan I muka inen yhd: .> ,.e, ;css\ valinnainen sidos on läsnä, reagoimaan vedyn kanssa katalyytin läsnäollessa, tai (b) saatetaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa 5 6 R ja R ovat yhdessä happiatomi, reagoimaan natriumborohyd-ridin kanssa, ja haluttaessa muutetaan reaktiotuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Pääreaktio suoritetaan vaivattomasti klooratun alifaattisen hiilivedyn, kuten kloroformin, hiilitetrakloridin,tetrakloori-etyleenin tai heksakloorietaanin läsnäollessa ja sopivimmin metyleenikloridissa. 1 3 68236

Lisäreaktio (a) voidaan suorittaa platinakatalyytin tai mieluummin palladiumkatalyytin, kuten 10 %:sen palladium-hiilikatalyy-tin läsnäollessa, suorittamalla pelkistys liuottimessa, kuten etyyliasetaatissa, metyleenikloridissa tai alemmassa alkoho lissa, kuten metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa.

5 6

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R ja R ovat yhdessä happiatomi, voidaan myös valmistaa kaavan II mukaisista yh- S 1 6 * disteistä, joissa sekä R että R ovat metoksiryhmiä, samanlaisella käsittelyllä booritribromidilla.

5

Kaavan I tai kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R on vety- g atomi ja R on hydroksiryhmä, voidaan valmistaa vastaavista 5 6 kaavan I tai kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa R ja R ovat yhdessä happiatomi, käsittelemällä natriumborohydridillä alemmassa alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi, myrkyttömäksi happoadditiosuolaksi käsittelemällä asianmukaisella hapolla, esimerkiksi epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivety-, rikki- tai fosforihapolla tai orgaanisella hapolla, kuten etikka-, propioni-, maloni-, meripihka-, fumaari-, viini-, sitruuna-, bentsoe- tai kanelihapolla.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologista aktiivisuutta eläinkoemenetelmissä. Erityisesti yhdisteet osoittavat aktiivisuutta keskushermostossa.

3 4

Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R ja R ovat vetyatomeja, 51 61 R ja R ovat molemmat metoksiryhmiä ja valinnainen sidos on läsnä, voidaan valmistaa antamalla kaavan III mukaisen N-subs-tituoidun nortebaiinin reagoida tetranitrometaanin kanssa metanolissa, mitä seuraa saadun kaavan IV mukaisen yhdisteen pelkistys ammoniumkloridilla ja sinkkipulverilla metanolissa kaavan V mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.

68236 4

hr^_ „ r'-f'N

0 l^3?N_ R2 °yJO*- N - R2 °yJcJ-N -R2 CH3° JL^r N02 CH3° J^Tm2 CH30 CH30 CH30

III IV V

3 4

Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R ja/tai R ovat muita

kuin vetyatomeja, voidaan valmistaa vastaavista kaavan II

3 4 mukaisista yhdisteistä, joissa R ja/tai R ovat vetyatomeja, standardi alkylointimenetelmillä orgaanisella halogenidilla 8 8 3 R X (jossa R :11a on samat merkitykset kuin R :11a paitsi vetyatomia ja X on kloori-, bromi- tai jodiatomi) tai asyloi- 7 maila esimerkiksi asyylianhydridillä (R CO) 00 tai -kloridilla 77 z R C0C1 (joissa R on sama kuin edellä määriteltiin).

2

Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R on syklopropyylimetyyli tai syklobutyylimetyyli, voidaan valmistaa vastaavista kaavan 2 II mukaisista yhdisteistä, joissa R on vetyatomi, käsittelemällä syklopropyylimetyyli- tai syklobutyylimetyylihalogeni-dilla.

Keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä, joissa lämpötilat ovat Celsius-asteina. Esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden, kuten morfiinien valmistusta sekä tiettyjen välituotteiden, kuten kodeinonien valmistusta.

Esimerkki 1 14-g-nitro-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaali N-syklopropyylimetyylinortebaiinin (1,48 g) liuosta absoluuttisessa metanolissa (150 ml) puhdistettiin kuivalla typellä 15 minuutin ajan. Lisättiin kuivan ammoniakin liuosta absoluuttisessa metanolissa (3 ml) ja sen jälkeen tetranitrometaania (1,2 ml). Liuosta sekoitettiin yli yön (15 tuntia) pimeässä. Metanoli poistettiin tyhjössä ja saatua puolikiinteää ainetta

II

6S236 hierrettiin kloroformissa. Kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla, pestiin hyvin kloroformilla ja heitettiin pois. Suodoksen haihdutus antoi oranssinvärisen öljyn, joka kaadettiin laatua III olevan lyhyen alumiinioksidikolonnin huipulle ja eluoitiin kloroformilla. Yhdistetyt eluentit haihdutettiin ja saatiin 14-6-nitro-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyy-liketaalia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, joka kiteytettiin uudelleen etanolista hohtavina levyinä (1,21 g, 67 %) sp. 215-6°C.

Esimerkki 2 14-B-nitro-N-syklobutyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaali Tämä valmistettiin esimerkin 1 yleisellä menetelmällä ja saatiin vaaleankeltaisina, hohtavina levyinä kiteytettäessä uudelleen etanolista, sp. 213-214°C.

Esimerkki 3 14-3-nitro-N-bentsyylioksikarbonyylinorkodeinonidimetyyliketaali Tämä valmistettiin esimerkin 1 yleisellä menetelmällä ja saatiin värittöminä levyinä kiteytettäessä uudelleen di-isopropyyli-eetteristä, sp. 163-164°C.

Esimerkki 4 14-3-tmino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaali 14-6-nitro-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetvyliketaali n (2,5 g) kuumaa liuosta absoluuttisessa metanolissa (250 ml) käsiteltiin sinkkipölyllä (4,0 g) ja ammoniumkloridilla (4,0 g) ja refluksoitiin sekoittaen 1 1/2 tuntia. Metancli poistettiin jäähdytetystä reaktioseoksesta tyhjössä ja jäännöstä hierrettiin kloroformissa, kiinteä jäännös poistettiin suodattamalla ja pestiin hyvin kloroformilla. Orgaanisia uutteita ravisteltiin natriumhydroksidin 2-N vesiliuoksen kanssa sinkkisuolojen poistamiseksi ja kloroformikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin väritön öljy.

Öljy johdettiin lyhyen kolonnin läpi, jossa oli laatua III olevaa alumiinioksidia kloroformissa, polaaristen epäpuhtauksien poistamiseksi ja eluentit haihdutettiin tyhjössä. Öljymainen jäännös kiteytyi hierrettäessä petrolieetterin ja dietyylieet-terin seoksessa, kiinteä tuote kiteytettiin petrolieetteristä 6 68236 (kp. 60-80°C), jolloin saatiin 14-8-amino-N-syklopropyylimetyy-linorkodeinonidimetyyliketaalia värittöminä, möhkälemäisinä kiteinä (1,47 g, 66 %), sp. 153,5-155°C.

Esimerkki 5 14-8-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinöni 14-6-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (1,0 g) liuoksen 2-N HCL:ssa (20 ml) annettiin seistä huoneen lämpötilassa 2 tuntia. pH säädettiin arvoon 7,0 natriumbikarbonaatilla ja saatua liuosta uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin väritön kiinteä aine, joka kiteytettäessä uudelleen petrolieetteristä (kp. 60-80°C) -30°C:ssa antoi 14-S-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonia värittömänä kiinteänä jauheena (0,55 g, 70 %) sp. 122-125°C.

Esimerkki 6 14-g-metyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinoni (a) 14-8-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (2,0 g) liuosta asetonin 10 %:sessa vesiliuoksessa (100 ml) käsiteltiin natriumbikarbonaatilla (5 g) ja metyylijodidilla (1,07 g) ja refluksoitiin 45 minuuttia. Liuottimet poistettiin tyhjössä, öljy-

II

7 68236 mainen jäännös liuotettiin 2-N HClraan (20 ml) ja pidettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. pH säädettiin arvoon 7,0 natriumbikarbonaatilla, liuos uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt uutteet pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyn saamiseksi. Haluttu materiaali erotettiin tuotteiden seoksesta kromatografisesti pii-happogeelillä (kloroformi/10 % metanoli) . 14-β-metyyliamino-N-syklo- propyylimetyylinorkodeinoni (0,23 g) saatiin keltaisina neulasina kiteyttämällä uudelleen petrolieetteristä (60-80°C) sp. 128-9°C.

(b) 14-8-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (4,0 g) liuos kloroformissa (60 ml) jäähdytettiin 0°C:een, käsiteltiin trietyyliamiinilla (4 ml) ja etyyliklooriformaatilla (1,2 g) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Liuottimet poistettiin tyhjössä, jäännöstä hierrettiin dietyylieetterissä, ionisuolat poistettiin suodattamalla, pestiin hyvin kloroformilla ja suodokset haihdutettiin. Saatu kiinteä aine lisättiin litiumalumiinihydridin (2 g) jääkylmään suspensioon tetrahydrofuraanissa (60 ml) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Ylimääräinen litiumalumiinihydridi hajotettiin lisäämällä natriumsulfaatin kyllästettyä vesiliuosta, alumiinisuolat poistettiin suodattamalla ja pestiin hyvin kloroformilla. Yhdistetyt uutteet haihdutettiin ja jäännös liuotettiin kloroformin ja 2-N HCl:n seokseen ja pidettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. pH säädettiin arvoon 7,0 natriumbikarbonaatilla, seos uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy johdettiin lyhyen kolonnin läpi, jossa oli alumiinioksidin laatua III, polaarisen materiaalin poistamiseksi ja eluentit haihdutettiin. Saatu öljy kiteytyi hierrettäessä dietyylieetterissä ja saatiin 14-3-metyyli-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonia keltaisina neulasina petrolieetteristä (kp. 60-80°C), sp. 128-9°C, joka oli identtistä yllä olevan kohdan (a) tuotteen kanssa.

Esimerkki 7 14- g-etyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinoni 14-g-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (5,0 g) liuos kloroformissa (60 ml) jäähdytettiin 0°C:een, käsiteltiin trietyyliamiinilla (5 ml) ja asetyylikloridillä (1,1 g) ja sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Kloroformi poistettiin tyhjössä ja saatua puolikiinteää ainetta hierrettiin dietyylieetterissä, ionisuolat poistettiin suodattamalla ja pestiin hyvin di- 8 68236 etyylieetterillä. Suodokset haihdutettiin ja saatu kiinteä aine pelkistettiin lisäämällä annoksittain 1 itiumalumiinihydridin (3 g) jääkylmään sekoitettuun suspensioon tetrahydrofuraanissa (60 ml) 5 minuutin aikana, saatua seosta sekoitettiin sitten huoneenlämpö-tilassa 20 tuntia. Ylimääräinen litiumalumiinihydridi hajotettiin lisäämällä natriumsulfaatin kyllästettyä vesiliuosta, alumiinisuolat poistettiin suodattamalla, pestiin hyvin kloroformilla ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin. Jäännös liuotettiin kloroformin ja 2-N HCl:n seokseen ja pidettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. pH säädettiin arvoon 7,0 natriumbikarbonaatilla, seos uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy. Öljy johdettiin lyhyen kolonnin läpi, jossa oli alumiinioksidin laatua III kloroformissa polaaristen epäpuhtauksien poistamiseksi ja eluentit haihdutettiin ja saatiin öljy, joka kiteytyi hierrettäessä dietyylieetterissä, jolloin saatiin 14-g-etyy-liamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonia (2,18 g) värittöminä ruusukkeina petrolieetteristä (kp. 60-80°C), sp. 166-169,5°C.

Esimerkki 8 14-B-syklopropyylimetyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinoni 14-B-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (2,5 g) liuos pyridiinissä (6 ml) jäähdytettiin 0°C:een, käsiteltiin syklopropyylikarbonyylikloridilla (0,65 g) ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin veteen, uutettiin kloroformilla, uuteet pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaat-tiliuoksella, pestiin hyvin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyn saamiseksi. Tämä öljy liuotettiin tetrahydrofuraaniin (10 ml) ja pelkistettiin lisäämällä tipottain 5 minuutin aikana litiumalumiinihydridin (1,3 g) sekoitettuun suspensioon tetrahydrofuraanissa (60 ml), minkä jälkeen suspensiota refluksoitiin 2 tuntia. Jäähdytetyssä reaktioseoksessa oleva ylimääräinen litiumalumiinihydridi tuhottiin lisäämällä natriumsulfaatin kyllästettyä vesiliuosta, alumiinisuolat poistettiin suodattamalla ja pestiin hyvin kloroformilla. Yhdistetyt suodokset laimennettiin vedellä (100 ml), uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyn saamiseksi, öljy liuotettiin 2-N HCl:n ja kloroformin seokseen ja pidettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. pH säädettiin arvoon 7,0 natriumbikarbonaatilla, seos uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy johdettiin lyhyen kolonnin läpi, li 9 68236 jossa oli alumiinioksidin laatua III kloroformissa ja eluentit haihdutettiin. Saatu öljy kiteytyi hierrettäessä dietyylieette-rissä ja se kiteytettiin uudelleen eetterin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta, jolloin saatiin 14-8-syklopropyylimetyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonia (1,19 g, 47 %)värittöminä levyinä, sp. 105-6°C.

Esimerkki 9 14-6-formyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinoni 14-8-amino-N-syklopropyylimetyylinorsodeinonidimetyyliketaalin (2,0 g) liuos 90 %:sessa muurahaishapossa (15 ml) lämmitettiin 50-55°C:een 5 tunnin ajaksi. Jäähdytetty liuos neutraloitiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, uutettiin metyleeniklo-ridiin, yhdistetyt uuteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Kiinteä tuote kiteytettiin uudelleen dietyyiieetterin, di-kloorimetaanin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta, jolloin saatiin 14-8-formyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonia (1,15 g, 60 %) pitkinä värittöminä neulasina, sp. 227-230°C.

Esimerkki 10 14-6-asetyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkiodeinoni 14-6-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (1,0 g) liuos pyridiinissä (6 ml) jäähdytettiin 0°C:een, käsiteltiin etikkahappoanhydridillä (3 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Pyridiini poistettiin tyhjössä ja öljymäinen jäännös liuotettiin 2-N HCl:in ja se seisoi 2 tuntia huoneen lämpötilassa. pH säädettiin arvoon 7,0 natriumbikarbonaatilla, seos uutettiin metyleenikloridilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Saatu öljy johdettiin lyhyen kolonnin läpi, jossa oli alumiinioksidin laatua III, polaaristen epäpuhtauksien poistamiseksi ja eluentit haihdutettiin. Saadun öljyn hiertäminen eetterissä sai aikaan kiteytymisen ja 14-β-asetyyliamino-N-syklo-propyylimetyylinorkodeinonia (0,63 g, 64 %) saatiin kiteyttämällä uudelleen dietyyiieetterin ja petrolieetterin (kp. 40-60°C) seoksesta pitkinä värittöminä neulasina, sp. 189-189,5°C.

Esimerkki 11 14- ft-propionyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinoni 14-6-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (2,5 g) liuos kloroformissa (60 ml) jäähdytettiin Odereen, käsiteltiin 68236 10 trietyyliamiinilla (2,5 ml), propionyylikloridilla (1,0 g) ja sekoitettiin 1 tunti. Liuosta käsiteltiin 2-N HClrlla (50 ml) ja sekoitettiin 2 tuntia. Seos neutraloitiin natriumbikarbonaatilla ja uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka kiteytyi hierrettäessä dietyylieetterissä. Kiinteä tuote kiteytettiin uudelleen asetonin ja di-isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 14-g-propionyyli-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonia (2,48 g) värittöminä, hohtavina levyinä, sp. 221-224°C.

Esimerkki 12 14-g-kinnamoyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyli- ketaali 14-8-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (2,0 g) liuos pyridiinissä (10 ml) jäähdytettiin 0°C:een, käsiteltiin kinnamoyylikloridilla (0,90 g) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Pyridiini poistettiin tyhjössä, jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella, vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, öljymäinen jäännös johdettiin lyhyen kolonnin läpi, jossa oli alumiinioksidin laatua I kloroformissa, eluentit haihdutettiin öljyn saamiseksi, joka kiteytyi hierrettäessä eetterin ja dioksaanin seoksessa. Kiinteä tuote kerättiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen dioksaanista, jolloin saatiin 14-g-kinnamoyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyli-ketaalia (1,32 g, 55 %) värittöminä neulasina, sp. 126-8°C.

Esimerkki 13 14-g-kinnamoyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinoni (a) 14-β-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (4,0 g) liuosta 2-N HCl:ssa (10 ml) pidettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Tämä liuos neutraloitiin suurella ylimäärällä natriumbikarbonaattia, jäähdytettiin 0°C:een, käsiteltiin vedellä (50 ml), kloroformilla (100 ml) ja juuri valmistetulla kinnamoyylikloridilla (kanelihaposta (2,04 g)) ja sekoitettiin voimakkaasti huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Kloroformikerros erotettiin, vesikerros uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uuteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy johdettiin lyhyen kolonnin läpi, jossa oli alumiinioksidin laatua I kloroformissa ja eluentit haihdutettiin. Saatu öljy kiteytyi hierrettäessä dietyylieetterin ja etanolin seoksessa, tuote kerättiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen il 11 68236 dietyylieetteristä, jolloin saatiin 14-3-kinnamoyyliamino-N-syklo-propyylimetyylinorkodeionina (2,79 g) värittöminä neulanmuotoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 127°C (toistovalmistus käyttäen identtisiä menettelyjä antoi tuotteen, joka oli poikkeava kide-tila, sp. 180-181°C, mutta joka oli identtinen ohutlevykromatografiän, IR-spektrin, NMR-spektrin ja alkuaineanalyysin mukaan).

(b) Ko. yhdiste voidaan valmistaa myös 14-g-kinnamoyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaaIin pitkitetyllä hap-pohydrolyysillä.

Esimerkki 14 14-R-dimetyyliamino-N-bentsyylioksikarbonyylinorkodeinonidimetyyli- ketaali 14-g-amino-N-bentsyylioksikarbonyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (2,27 g) liuosta asetonissa (80 ml) käsiteltiin vedettömällä kalium-karbonaatilla (5,0 g), vedellä (10 ml), metyylijodidilla (50 ml) ja seosta refluksoitiin 20 tuntia. (15 minuutin kuluttua havaittiin värinmuutos /syvän keltaisesta oljen väriin/ ohutlevykromatografiän osoittaessa muutosta monometyylijohdannaiseksi). Asetoni poistettiin tyhjössä, jäännös liuotettiin veteen, uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin tuote kiteisenä kiinteänä aineena (2,2 g).

Esimerkki 15 14-R-asetyyliamino-7,8-dihydro-N-syklopropyylimetyylinormorfinoni Tämä valmistettiin 14- β-asetyyliamino-N-syklopropyylimetyylincrmo:f i-nonista katalyyttisellä hydrauksella 10 %:sella Pd/C-katalyytillä metanoliliuoksessa. Tuote, 14-8~asetyyliamino-7,8-dihydro-N-syk.lo-propyylimetyylinormorfinoni saatiin pitkinä värittöminä neulasina kiteyttämällä uudelleen dikloorimetaanin ja petrol.ieetterin (kp. 40-60°C) seoksesta, sp. 219-220°C.

Esimerkki 16 14-g-asetyyliamino-N-syklopropyylimetyylinormorfiini 14-8-asetyyliamino-N-syklopropyylimetyylinormorfinonin (1,1 g) liuosta metanolissa (200 ml) käsiteltiin natriumboorihydridillä (0,30 g) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Liuos hapotettiin jää-etikalla, neutraloitiin natriumbikarbonaatilla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Kiinteää jäännöstä hierrettiin dikloorimetaanissa 12 68236 ja ionisuolat poistettiin suodattamalla; suodoksen haihdutus ja hiertäminen petrolieetterissä antoi värittömän kiinteän aineen. Tuote antoi 14-8-asetyyliamino-N-syklopropyylimetyylinormorfiinia (0,57 g) kiteytettäessä uudelleen dikloorimetaanin ja petroli-eetterin (kp. 40-60°C) seoksesta ja se suli hitaasti alueella 193-200°C.

Esimerkki 17 14-S-dimetyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinoni 14-6-dimetyyliamino-N-bentsyylioksikarbonyylinorkodeinonidime-tyyliketaalin (2,35 g) liuosta dietyylieetterissä käsiteltiin 0°C:ssa HBr/etikkahapolla (20 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 1 1/2 tuntia. Seos liuotettiin jääveteen, uutettiin petrolieetterillä (kp. 40-60°C) (3 x) bentsyylibromidin poistami seksi, pH säädettiin arvoon 7,0 natriumbikarbonaatilla ja uutettiin sitten kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin väritön vaahto (1,50 g). Vaahto liuotettiin asetoniin (50 ml), käsiteltiin vedellä (5 ml), kaliumkarbonaatilla (5 g), kaliumjodidilla (5 g), syklopropyylimetyylibromidilla (0,75 g) ja refluksoitiin 1 1/2 tuntia. Asetoni poistettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin veteen, uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy johdettiin lyhyen kolonnin läpi, jossa oli alumiinioksidin laatua III etyyliasetaatissa ja eluentit haihdutettiin. Saatu öljy kiteytyi seistessään ja se kiteytettiin uudelleen sykloniheksaanista, jolloin saatiin 14-β-dimetyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonia (1,01 g) vaaleankeltaisina levyinä, sp. 185-186,5°C.

Esimerkki 18 14-B-amino-N-syklopropyylimetyylinormorfinoni 14-6-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (2,0 g) liuos dikloorimetaanissa (60 ml) jäähdytettiin -60°C:een, käsiteltiin booritribromidilla (3,0 ml) ja seosta sekoitettiin -20 - -30°C:ssa 1 tunti. Reaktioseos laimennettiin matanolilla (10 ml), tehtiin emäksiseksi lisäämällä tipottain 2N natriumhydrok-sidiliuosta pH-arvoon 13, annettiin seistä 5 minuuttia ja neutraloitiin sitten johtamalla siihen CC^-kaasua. Reaktioseos uutet- il 68236 tiin kloroformi/ metanolilla (4:1), uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea öljymäinen kiinteä aine.

Tämä kaadettiin lyhyeen kolonniin, jossa oli alumiinioksidin laatu III kloroformissa ja eluoitiin kloroformin ja 10 %:sen metanolin seoksella. Vaaleankeltaiset eluentit haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine, joka kiteytettiin uudelleen dietyylieetterin ja petrolieetterin (kp. 40-60°C) seoksesta, jolloin saatiin 14-$-amino-N-syklopropyylimetyyli-normorfinonia (0,56 g, 33 %) vaaleankeltaisina neulasina, sp. 138-141°C.

Esimerkki 19 14-β-metyyliamino-N-syklopropyylimetyylinormorfinohi 14-f3-metyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonin (1,0 g) liuos dikloorimetaanissa (60 ml) jäähdytettiin -60°C:een, käsiteltiin booritribromidilla (1,5 ml) ja sekoitettiin -20 - -30°C:ssa 1 tunti. Seos laimennettiin metanolilla (5 ml), kaadettiin laimeaan natriumhydroksiliuokseen, annettiin seistä 5 minuuttia, neutraloitiin johtamalla siihen CC^-kaasua ja saatu seos uutettiin kloroformi/metanolilla (4:1). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, haihdutettiin tyhjössä ja saatu öljy kaadettiin lyhyeen kolonniin, jossa oli alumiini-oksidin laatua III, eluoitiin kloroformilla polaarittomien epäpuhtauksien poistamiseksi ja sitten kloroformin ja 10 %:sen metanolin seoksella ja eluentit haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka kiteytettiin uudelleen dietyylieetterin ja petrolieetterin (kp. 40-60°C) seoksesta, jolloin saatiin 14 — β— metyyliamino-N-syklopropyylimetyylinormorfinonia (0,44 g, 46 %) vaaleankeltaisena kiteisenä kiinteänä aineena, joka suli 155°C:ssa hajaantuen.

Esimerkki 20 14-0-amino-6,8-dihydro-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidi- metyyliketaali_ 14-3-amino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidimetyyliketaalin (2,0 g) liuosta metanolissa (100 ml) hydrattiin normaalipaineessa 10 %:sella Pd/C-katalyytillä (400 mg), kunnes vedyn sitoutuminen lakkasi. Katalyytti poistettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin kuiviin, saatu öljy kiteytettiin petrolieette- 14 68236 ristä (kp. 40-60°C) -60°C:ssa. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen petrolieetteristä (kp. 50-60°C) -60°C:ssa, jolloin saatiin 14-8-amino-7,8-dihydro-N-syklopropyylimetyylinorsodein-onidimetyyliketaalia (1,59 g, 76 %) värittömänä, mikrokiteisenä kiinteänä aineena, sp. 108-112°C.

Esimerkki 21 14-g-formyyliamino-7,8-dihydro-N-syklopropyylimetyylinorkodeinoni (a) 14-6-amino-7,8-dihydro-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonidi-metyyliketaalin (1,50 g) liuosta 90 %:sessa muurahaishapossa (15 ml) pidettiin 80°C:ssa 15 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos neutraloitiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy kiteytyi hierrettäessä dietyylieetterissä ja se kiteytettiin uudelleen asetonin ja di-isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 14-S-form-yyliamino-7,8-dihydro-N-syklopropyylimetyylinorsodeinonia (1,10 g, 79 %) värittöminä neulasina, sp. 210-213°C.

(b) 14-β-formyyliamino-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonin etyyliasetaattiliuoksen katalyyttinen pelkistys käyttäen 10 %:sta Pd/C-katalyyttiä normaalipaineessa, antoi myös 14-8-formyyli-amino-7,8-dihydro-N-syklopropyylimetyylinorkodeinonia, joka oli identtistä kohdan (a) tuotteen kanssa.

Esimerkki 22 14-B-amino-N-syklobutyylimetyylinorkodeinoni Tämä valmistettiin esimerkin 5 yleisellä menetelmällä ja saatiin värittöminä neulasina kiteytettäessä uudelleen petrolieetteristä (kp. 60-80°C), sp. 173-176°C.

Esimerkki 23 14-β-amino-N-syklobutyy1imetyy1inormorf inoni Tämä valmistettiin esimerkin 19 yleisellä menetelmällä ja saatiin hienoina värittöminä neulasina kiteytettäessä uudelleen dietyylieetterin ja petrolieetterin (kp. 40-60°C) seoksesta, sp. 135-138°C (lasimaiseksi sulatteeksi).

ti 15 68236

Taulukossa kuvataan yhdisteiden valmistusta, joilla on kaava: ^0

XX

° / L ‘ /1

J— n — CH2-<I

r5 ^NR3R4 r6 valmistettuna yllä olevien esimerkkien ilmoittamalla menetelmällä, taulukon viimeisen sarakkeen antaessa uudelleenkitey-tvsliuottimen.

16 6 ö '1 h 6

K

c \ +j M \ \

O \ M W

p Ή-. S 1¾ Λ O-ι Cm (¾ CU CU

-H \HH\\\E\\E

►q ftiCUCUCu«;QQWWWUWUU

m • un m m cd o un • · * · Γ~- (N · U oo m o vo un ή Ή m αο o vo O ΉΉσν en O I I ι—ι Ή γη r^· r~

ή ή i uniHmunmvoi—ιη40ΜΉ<—I

• I I in *τ I I · · vo I I I I I

Dj un o •lunrouooviOuocTiOo^r w ΉιΗσν(ήσ>ο^,~*<ν''—(Γ—i'-·νοη-

H H 00 I—l nj I—4 rH VO I—I CN CN ·—I H

I—l tu η'Γ^Γ^η-Γ^^ΗιΗιΗΓ-ΐσνσνσνζΓιον

rHrHr-HrHrHi-HrHrHrH

VO

« oooooooooooooo m

« II II II II II II II II II II II II II II

(¾ keeeeeeeeeeeee m

E

<n cn ·—t ro lo rH m <H cn ld u Ä Γ"* Ή rH r—I Γ- f—I t-H lj\ f—H rH rH ) kseeeseeeeeeeo

en "τ ιΛνοΓ'<η^'ιηνο<ι,·ιηνοΓ^ι CUUUUUUUUCJUUU nj IIIIIOOOOIIIIE CCJCCCUUUUCCCCU

'κ ϋϋϋΙΙίϋϋ^^ΕΕΕΕΕ

w A A A A A A A A A A A A A A

§ n'mvor-'OOiTvO'HtNentj'iovon' ^ (NCMtMrsiiNnjmmrnnmmoom w

—-------J

_2_ 68256

Pj Pj \ \ G PjPjPjPjPjPjPj<SU Pj

H \ X

-P CWWWWWWWQSPjPj&JU

o 3

•H

un * · U i-Hr^nooin οο^'ΐ'σνΓ-οοσ.ίΝ O CM un Ή iH rH (NCM'HVOCNtNO'n (N H CN i—t r—t VO H (N (N Ή H ί—! >—I i—l

* I I I I I CT. I I I I I I I I

Dj CT. VO oo VO «3· IvorOfvjvO'i'lOlOO

ω Ι-Hm O H '—I *3* (N (N Ή VO (N ΓΌ O ro

CN H (N H i—I ® H (\| N rH H H H H

'S (0

H CT. CT. CT. CT. CT. CT. CT CT. VO Γ~ Γ~ t" VO

Φ H H H H H H i—I H t—I

-P

_!__ < vo a 05 oooooooooooooo in

05 II II II II II II II II a II II II II II

«3· e; xxxxxxxxxxxxxx in a ro ir» ro

X U H H

Pj I X X (N

O 00 Γ'- x

ro h ro x r-iUUU

05 in 1"» CT H H U H <M | | Il

rp x x x X X II ro x x u υ x X (N ro *3· m vo X X oou ι i U

ουυυυυυυυυ oj <n <n <n XOOOOOOOO I xxxx uuuuuuuuu cuuuu H 01 01 Cl <11 Φ 05 xxxxxxxxxSssss

E

•h ooct O 1—1 <n fOTfvnvo r~~ oo ct O 1—1 tn roro^r^TfTj.Tr^rTs.rr^^min L- _ __ιβ_ 6 8 2 3 6

G

•η w cu Οι ο, (¾ α.

-υ \ \ \ \ +j +J \ \ ο sAWA&iCueuww w ω ω w Ρ Ή ιΓι νο Ο * · Ο U «λ m ο νο m «-H vo m <ν σ\ αο Ο N· (N (Ν οο · (Ν ή m ι ο cn ι—ΙιΗγ-ι m ι γ- —ι r-ι ο\ (ν νη ι—ι ιΗ • ι ι ι σ\ m <η ι ι νη ι · ι ι Οι m m νη ι · ι O ^ I cm οο νο νο W N· (Ν <—IrH^TvOfNi—Ivo Π (X, Ο «Τ\

I I *H >H OV GO σν ι—I ι—I in CM I—Ι ι—t r—I

j <0 (0 (¾

(1) Γ^νονΟΓ^Γ'Γ'Γ'νΟ'Η ι—I ι—I r—l r—I

-P ι-H ιΗ ι—I ι—I iH

<u 1 ._* vo OS ooooooooo oooo in os II II II II II II n n n n n n n 'S· os χχχχχχχχχ x x x x I η ΐ o u s

^ III

X M" "T tt U - - - in

SC n· ti Λ SC

U X SC X Οι mm

II vo vo vo m U iH

_ S -CjCUOUXinX I X IN

0,1 U CLi 0-t I I ICJ Ή m u r~X

OS m m^rmmmifSGU IOO

— X—· ~ ~ -> X r~ I cn I II

CN On CM CM CN (N CM U Ο Ο ΧϋΧ

X CNXXXXX CNI I UlU

υχυυυυυχοο oco ^ u uou u c> υ ^ ääääääläääS Ϊ S ä • £(Nmritnvoi^ooo>0'-i cm m h ininminininminvovo vovovo ._Wj___ 19 6 52 06 ----- λ \ a a w m a w cu a λ \ ft a \ a a a a a cj wwwwwweawQQOQwu

+J

B

H

i-l tn m rH · O no® aor^r~--Hinc\j^ —inoo O oo n in cm vo ® t · tj< o i <n ί·

•HiHr-iiniH<Nr-tin®njnjLnnirH

. I I I O'! I II . 00 I I *11 dj Ο ® I I1 m ίο o I in r-ι m i—ι γ ιο οΟ'Τιηηηι ιο ao ή r-~ η o f"'- m τ r—l »“H rH cj> I—l CM r—l r—I 00 CN CN Γ- H f\J —1 iHf—IrHiHiHrHrHrHrHrHiHr-li—l d) I—) ι-H I—I i—! f“H rH I—I r—I i—t I—l I—I I—l I—If—l 4->

CD

_s__/___

VO

« oooooooooooooo ............ ,., ,, ... --. .................—-—---—^ ui

« II II II II It II II It II II II II II II

^3* * <—* r-4

% I - ~ V

n I Ο Ο φ τ a I I 2 v cm o — tj· I n aan t3> ^ — cm CJ u B B^r^t'-'n — n n c-> m a a ^ a n m a B in a CJ 10 in a a a cj cj a euiuoinu

U U CM <N CJ n CM I | CJ I

n a'-''-'—.a a ^ a a a a t" K O CJ cmcnO a cm cn CJ CJ CJ CJ <-i ii n a a n a <n a a n n n 11 a bbcjobo<bcjo aaaa ® cj cj ^ cj cj — —-cjcjcjcjcj

ooooooooooooo I

ucjuucjcjucjucjcjcjcj e' 9« iiiiiiiSiSMikx .___ _______— _,——-.— - — ---* g ιηιοΓ^α>σιθΉΓΜηΜ·ιηιοΓ'-οο tn loioioioior^t^r^r^r^r^r^-r^t''

W

...,_I. — ... -. . -- -- -- . .. - ____ 20 6ΈΊΤ6 ti

'rl CU U CU CU CU Cu CU

7; X\XX\X\X\XX\\\

3 UWUUSUWUWUUWWW

•H

(Tl 0 * O m ro m vo ο» ** -vo o· (N m 00 O I CM 00 Γ" σι Ή m <ΓιΉγμ»ΤΓ0 ΙΛΉι—ΙιΗι—I r-l 04 <H m Ή O '"TI OI Ή

. · I I I I I I I 00 I r-t I I I

0, Γ'-σνοιιη^νοοι** I O I O ** vo

CO OvD(NOOr'-<7\'-tLnfO<Jvr~rM''TrO

*H<—liHrHrHrHoirHOOr—l0v»HOJrH

g ovovovovovoovovcriovovovovo'» I—4 rH r—I 1—I r—{ r-U rH rU rU rU 1—{ r—j rH r—4

4J

VO

« OOOOOOOOOOOOOO

m

Pi II II II II II II II II II II II II II II

vr « xxxxxxxxxxxxxx x h a? 0 0 s

ro III

m χ -3· X U — — —

rofOm EG rr SS

CJ <H ^ O X X X CU

1 X EG CM II vo VO vo o f-. 00 ® as jSjGOOOX in

ro IOUOU CU CU I I I U H

OS 04 I I II ro 04 'T ΓΟ ro ro II ®

χουχ^χ-*^.-.^,-.® ίο I I U 04 CU Ol 04 04 04 04 O O

04 04 04 04 X OI S X X X ® 040 I

XXXXOXUUOOUXXO UUOU — U — — — — — CJUU

•H

ft"! M M M M M M M4 m M M tv4 MMM

hM l-M M |pl* tJL* hU *1* »X* »X* 1X4 M M M-4 e rU <ΓιΟ·-ΐίΝΓθ·<τιηνοΓ^οοσιΟΉο4 tn Γ'αοαοαοαοοοαοαοαοαοοοσνσνσν w 21 ö ό Z ό b JS s ^ +J\\\\\\\\\\K^)\ .¾ WWWWHWWUWWWUWCd

-P

o 3

•P

P3 m in * · CJ lor^^ioOmfn^^miNr^oNin O ^J,-H<N(NCNinnr^oioorMOOvo , (N (N ·—I »—Ι*Ηγ-ΙγΗγΗΉ»—(£ΝΉ(Νι-Η

n. I I I I I I I I I I I I I I

w minfsjfNincNiHOiNOO^oo^ 'Τ'—IfMfM'—Ιυ-ιΟΟΓ'ίΝΟΟΓΝΌΟ^ (N CN <—I ·—I ι—I <—Ir—Ir—ΙγΗγΗ(ΝΉ(ΜΉ 5 oicTioioiaicTioitTiCTicjicioioioi ( φ rH i—ΐ f—t ι—I <—1 '—I r—I r—I rH f—H r—I r—I ι—1 '—l i! Ό « oooooooooooooo m

« 11 II II II II II II II II li II II II II

& πχχχκχ&χχκπχχκ ..............- ... -,.,.-.. ----- M----+ S 9 I o a ·<γ i

(N U -— Ί* I

a se m -¾1 ^ j m (NUUK k «· ;

X —' I! II U <o X

mm mroaSinj a U -.o m U ή 33 33 U U 33 KlUi 33 I 33 (NUU (NcNU <Ί(ΝΙ m mo r- a K ^ K 33 ^ - 33

« UIUUUU CN IN U Λ (N(NU

I CM I *11 II II a 33 II CN S 33 II

0 33 O -iCKKUUK^KUUa: 1 U I e u u u κ u ~ u OOOO OOOOOOOOOOl U U U U V u u u u u u u u u u

iH

« 33 33 33 33 33333333iC3C33333333 S Q ή cn (n n· m ιο

mrrinior^oooiOOOOOOO

y] σ> 0> 0> O O' O f—I I—I H »—i rH »H i-H

Pm " _22_68236 c

•H

ο ω

3 4-> -P \ X

•h w w s o ____—----1 in id • ίο * Ό U H cn H r* O 00 | o ή (N m CN Ή

• I · I I

Cu cr> cn oo vo

cq r- ijd <y\ f"H

CN CN <—I Ή :g CT> CTi CTl O' Q) f—I f—I r—t i—l

-P

O O O O

%ί II II II II

N· ä k k a: e

H

~ u

r-i — I

U ^ N· n* i n '— N* —' n· n X n· -e VO 33 10

U V0 U

I U I j,.

XXX A

oi u u υ w

n M

xxx U U U Π m O O O X ^ u u u u

»H

o; x x x x g r- oo cn o -H O O O «h

[I] H H P H

H _ f / il 23 68236

Alaviitteet taulukkoon A 7,8-dihydro x hydrokloridi / matalan lämpötilan kiteytys (d) hajaantuminen

Kiteytysliuottimet A = asetoni C = kloroformi D = dioksaani E = dietyylieetteri H = heksaani M = metanoli P = petrolieetteri (60-80°C) DCM = dikloorimetaani DIPE = di-isopropyylieetteri CH = sykloheksaani

Et = etanoli W = vesi

Keksinnön yhdisteillä on farmakologisia vaikutuksia, jotka välittyvät oopiumireseptoreiden avulla. Niillä on aktiivisuutta testattuna standardivaikuttajan (etorfiinin) läsnäollessa tai ilman sitä seinä-mänsisäisesti kiihotetussa hiiren siemenjohdinvalmisteessa, jota ovat kuvanneet G. Henderson, J. Hughes, H. Kosterlitz (Brit. J. Pharmacol 46, 764 (1972)).

Yllä mainitussa Henderson'in et ai. koemenetelmässä koirasalbino-hiiret (OLA ΜΓΙ-sukua) surmataan iskulla päähän ja siemenjohtimet poistetaan ja asetetaan eristettyyn elinhauteeseen, jonka tilavuus on 2 1/2 ml. ''Nvkäys"-reaktio aiheutetaan pienitaajuisella (0,1 Hz) ärsytyksellä käyttäen 0,1 ms:n suoraviivaisia pulsseja. Suuri joukko erilaisia farmakologisesti aktiivisia aineita (paikallispuudutus-aineet, sileiden lihasten lamaannuttajac, adrenergisiä hermosoluja salpaavat aineet, hermosolujen yhteyksiä edeltävät a-reseptorien kiihokkeet, β-kiihokkeet ja nukuttavasti vaikuttavat aineet) heikentävät reaktiota, mutta on mahdollista tehdä ero nykäyksen heikentämisen, jonka ovat aiheuttaneet nukuttavasti vaikuttavat aineet, ja heikentämisen välillä, jonka muut mekanismit ovat aiheuttaneet, 24 68236 toistamalla koe nukutuksen vasta-aineen naloksonin läsnäollessa. (Kokeen on osoitettu olevan erittäin spesifisen menetelmän nukutta-vasti vaikuttavaa ja sitä vastustavaa aktiivisuutta todettaessa j_J. Hughes, H. Kosterlitz, F.M. Leslie, Brit. J. Pharmacol. 51 , 139-1407).

Keksinnön yhdisteiden nukutusta vastustava vaikutus määritettiin yhdisteiden kyvystä vastustaa etorfiinin tässä kudoksessa synnyttämää ooppiumreseptorin välittämää vaikutusta.

Yhdisteet on seulottu vaikutusaktiivisuuden suhteen rotalla käyttäen hännänpainetta nosikeptiivisenä ärsykkeenä, kuten ovat esittäneet H.F. Green ja P.A. Young, BR. J. Pharmac.

Chemother. , 6_, 572 (1951) ja morfiinin vastustusaktiivisuuden suhteen rotalla käyttäen hännännäpsäytyskoetta, joka on modifioitu menetelmästä, jonka hiirille ovat esittäneet Ben Bassat et ai. (Arch. Int. Pharmacoldyn. 122, 434 /T9597)· Nosikep-tiivinen ärsyke tässä kokeessa on kuuma vesihaude (55°C).

Yhdisteet, joilla on aktiivisuutta yllä esitetyssä antinosi-keptiivisessä seulonnassa, ovat vaikuttavia tai osittain vaikuttavia aineita oopiumreseptorijoukolla ja niillä saattaa olla kliinistä käyttöä mm. kivuntunnottomuusaineina tai ripulilääkkeinä. Yllä esitetyssä elävän kudoksen vaikutuskokees-sa esimerkin 43 yhdisteellä, kun sitä annettiin ihonalaisesti, oli ED,-Q-arvo 0,0036 mg/kg ja esimerkin 44 yhdisteellä, kun sitä annettiin ihonalaisesti, oli ED^Q-arvo 0,0049 mg/kg.

(Tässä kokeessa morfiinilla /S.C\7 oli ED5Q-arvo 0,66 mg/kg).

Yhdisteet, joilla on aktiivisuutta yllä esitetyssä morfiinin vasta-aineseulonnassa, ovat vasta-aineita tai osittain vaikuttavia aineita oopiumreseptijoukolla ja niille saattaa löytyä kliinistä käyttöä mm. kivuntunnottomuusaineina vasta-aineina käytettäväksi oopiummyrkytyksen tapauksissa, vasta-aineina oopium-vaikutusten kumoamiseksi ja puolustusaineina käytettäväksi oopiumin käyttötottumuksen hoidossa. Yllä esitetyssä elävän kudoksen vasta-ainekokeessa esimerkin 38 yhdisteellä, kun sitä annettiin ihonalaisesti, oli AD^-arvo 0,132 mg/kg, esimerkin 37 yhdisteellä oli AD,. ^-arvo 0,0027 mg/kg, esimerkin 18 yhdisteellä oli ADarvo 0,142 mg/kg ja esimerkin 39 yhdisteellä oli ADj-g-arvo 0,27 mg/kg (tässä kokeessa naloksonilla 68236 25 /S.C_V oli AD^Q-arvo 0,0056 mg/kg).

Terapeuttiset valmisteet voivat olla muodossa, joka sopii suun kautta, peräsuolen kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tapahtuvaan hoitoon. Tällaiset oraaliset valmisteet voivat olla kapseleiden, tablettien, rakeiden tai nestevalmisteiden, kuten lääkejuomien, siirappien tai suspensioiden muodossa.

Tabletit sisältävät aktiivisena aineosana kaavan I yhdistettä (tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa) sekoitettuna kantoainei-siin, jotka ovat sopivia tablettien valmistukseen. Nämä kantoaineet voivat olla inerttejä laimentimia, kuten kalsiumfosfaattia, mikro-kiteistä selluloosaa, laktoosia, sakkaroosia tai dekstroosia; rakeis-tus- ja hajotusaineita, kuten tärkkelystä; sideaineita, kuten tärkkelystä, gelatiinia, polyvinyylipyrrolidonia tai akaasiaa; ja voiteluaineita, kuten magnesiumstearaattia, steariinihappoa tai talkkia.

Kapseleiden muodossa olevat valmisteet voivat sisältää aktiivisen aineen sekoitettuna inerttiin kiinteään laimentimeen, kuten kalsium-fosfaattiin, laktoosiin tai kaoliiniin kovassa gelatiinikapselissa.

Peräsuolen kautta annettavat, peräpuikkojen muodossa olevat valmisteet voivat sisältää aktiivisen aineosan lisäksi kantoaineita, kuten kaakaovoita tai peräpuikkovahaa.

Ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen käyttöön tarkoitetut valmisteet voivat olla steriilin valmisteen muodossa, kuten liuoksina esimerkiksi vedessä, suolaliuoksessa, puskuroidussa suolaliuoksessa tai polyhydroksialkoholissa, kuten propyleeniglykolissa tai polyetyleeni-glykolissa.

Mukavuussyistä ja annostuksen tarkkuuden vuoksi valmisteita on edullista käyttää yksikköannostusmuodossa. Suun kautta tapahtuvassa hoidossa yksikköannostusmuoto voi sisältää 0,1-10 mg kaavan I yhdistettä tai vastaavan määrän sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Ruoansultuskanavan ulkopuoliset yksikköannostusmuodot voivat sisältää 0,01-10 mg sanottua yhdistettä (tai sen suolaa) 1 ml:aa kohti valmistetta.

Claims (6)

1. 68236 26
2. 1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisten morfiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: o I -N - R2 1 R5 |5 1<XNrV R*^^> jossa 3 R on vetyatomi, 2~alkyyli, C-^g-alkenyyli, C^^-sykloal- kyyli-C^_2~alkyyli, Ar-C^_^-alkyyli tai Ar-C^^-alkenyyli, jolloin r3 ei sisällä systeemiä -CH=€H- kiinnittyneenä asemassa 7 7 14 olevaan typpiatomiin, tai ryhmä COR , jossa R on vetyatomi, ^-alkyyli, C2_^-alkenyyli, Ar, Ar-C^_^-alkyyli, Ar-C2_^-al-kenyyli, C^g-sykloalkyyli tai C2_^-sykloalkyyli-C1_2-alkyyli; R4 on vetyatomi tai C^_3~alkyyli; Ar on fenyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on substituoitu halogeenilla, C1_^-alkyylillä tai hydroksiryhmällä; 5 * 6 5 6 R on vetyatomi ja R on hydroksiryhmä; tai R ja R ovat yhdessä happiatomi; katkoviiva osoittaa valinnaista sidosta; ja 2 R on syklopropyylimetyyli tai syklobutyylimetyyli; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käsitellään yhdistettä* jolla on yleinen kaava 3 ο'] Il r2 11 „5· *5 1>Cnr3r4 > \6 -j -8 R6 li 27 6 8 2 3 6 I f jossa R , R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, R ja R6 5 6 5' 6' tarkoittavat samaa kuin R ja R tai R ja R ovat molemmat metoksiryhmiä, booritribromidilla lämpötilassa välillä -30 - -10°C ja tämän jälkeen suoritetaan mahdollisesti yksi tai useampi seuraavista reaktioista (a) saatetaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa valinnainen sidos on läsnä, reagoimaan vedyn kanssa katalyytin läsnäollessa, tai (b) saatetaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ g ja R ovat yhdessä happiatomi, reagoimaan natriumborohydridin kanssa, ja haluttaessa muutetaan reaktiotuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pääreaktio suoritetaan klooratussa alifaattisessa hiilivedyssä.
4. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kloorattu alifaattinen hiilivety on metyleeni-kloridi.
5. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisäreaktiossa (a) käytetty katalyytti on 10 %:nen palladium hiilen pinnalla.
6. 1. Förfarande för framställning av nya farmakologiskt aktiva morfinderivat med den allmänna formeln: H0 i | COir r2 r* t 8 NR R R«— 28 68236 väri 3 R är en väteatom, c-|_-|2-a^kyl' C3_g-alkenyl, C3_^-cykloalkyl- C^_2~alkyl, Ar-C^_^-alkyl eller Ar-C3_g-alkenyl, varvid R3 ej innehäller systemet -CH = CH- fäst vid kväveatomen i position 7 7 14, eller en grupp COR , väri R är en väteatom, C^^-alkyl, C2_5“alkenyl, Ar, Ar-C^^-alkyl, Ar-C2_^-alkenyl, C3_g-cyklo-alkyl eller C3_^-cykloalkyl-C^_3~alkyl; R4 är en väteatom eller C^_3*-alkyl; Ar är en fenylgrupp eller en fenylgrupp, som är substituerad med halogen, C1_^-alkyl eller med en hydroxigrupp; R är en väteatom och R är en hydroxigrupp, eller R3 och R är tillsammans en syreatom; 2 den sträckade linjen visar en valfri bindning; och R är cyklopropylmetyl eller cyklobutylmetyl; eller farmaceutiskt acceptabla salter därav, kännetec-n a t av att en förening med den allmänna formeln CH30 ' /< J— N — R2 11 . p h|< 3 4 d5 Γ* NR K4 ,\l6 7 4 r6 I I väri R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelse, R3 och R6 har sairana betydelse som R3 och R° eller R3 och R° är vardera metoxigrupper, behandlas med bortribromid vid en teraperatur mellan -30 - -10°C och därefter utförs möjligen en eller flera av följande reaktioner (a) omsättning av en sälunda erhällen förening med formeln I, väri den valfria bindningen är närvarande, med väte i närvaro av en katalysator, eller (b) omsättning av en sälunda erhällen förening med formeln I, väri R3 och R3 är tillsammans en syreatom, med natriumborohydrid, li