CS200542B2 - Method of producing morphine derivatives - Google Patents

Method of producing morphine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS200542B2
CS200542B2 CS781846A CS184678A CS200542B2 CS 200542 B2 CS200542 B2 CS 200542B2 CS 781846 A CS781846 A CS 781846A CS 184678 A CS184678 A CS 184678A CS 200542 B2 CS200542 B2 CS 200542B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
group
compound
carbon atoms
hydrogen
Prior art date
Application number
CS781846A
Other languages
English (en)
Inventor
Ryszard J Kobylecki
Ian G Guest
John W Lewis
Gordon W Kirby
Original Assignee
Reckitt & Colmann Prod Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reckitt & Colmann Prod Ltd filed Critical Reckitt & Colmann Prod Ltd
Publication of CS200542B2 publication Critical patent/CS200542B2/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12Antidiarrhoeals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00Anaesthetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby morfinových derivátů obecného vzorce I
R1O^
°\ R5^ T Ί ^—Ň~R
(I) ve kterém . R1 značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 značí atom vodíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a ' 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, propargylovou skupinu nebo skupinu obcného vzorce —CH2—C = C—R11,
R9 Řio ve kterém R9, R10 a RH představují každý jednotlivě atom vodíku, methylovou skupinu nebo atom chloru, R3 značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, výhodně alkylovou skupinu s 5' až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, Ar-alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém ''. zbytku nebo Ar-alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku, s podmínkou, že substituent R3 nesmí obsahovat systém .—CH = CH— vázaný ' na atom dusíku v poloze 14, R4 značí atom vodíku, ' elkylovou skupinu s 1 až ' 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce —COR7, ve ' kterém R7 značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, skupinu Ar, Ar-alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, Ar-alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku, ' cykloalkylovou skupinu' se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se ' 3 až '8 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém ' zbytku, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu O-Ar, Ar značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, R5 značí atom vodíku a R6 značí hydroxylovou skupinu, nebo R5 a R6 představují dohromady atom kyslíku nebo v případě, když R1 značí methylovou skupinu, mohou oba substituenty R5 a R6 představovat methoxyskupiny, a přerušovaná čára značí popřípadě chemickou vazbu, a jejich farmaceuticky vhodných solí.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R1 značí methylovou skupinu,
R2 značí skupinu obecného vzorce —COY, ve kterém Y představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskuplnu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo β,β,β-trichlorethoxyskupinu,
R3a R4 značí atomy vodíku, oba substituenty R5 a Re značí methoxyskupiny nebo představují dohromady atom kyslíku, a přerušovaná čára značí chemickou vazbu.
Jako vhodného substituentu R1 lze podle vynálezu účelně použít atomu vodíku nebo methylové, ethylové nebo propylové skupiny.
Jako vhodného substituentu R2 lze účelně použít atomu vodíku, cyklopropylmethylové, cyklopropylethylové, allylové, 3-methallylové, 3,3-methallylové, propargylové, terciární butoxykarbonylové, formylové, ethoxykarbonylové, benzyloxykarbonylové, fenoxykarbonylové, 3,3-dichlorallylové nebo 3-chlorallylové skupiny.
Jako vhodného substituentu R3 lze účelně použít atomu vodíku, methylové, ethylové, propylové, butylové, pentýlové, héxylové, heptylové, oktylové, nonylové, decylové, dodecylové, allylové, 3-methallylové, 3,3-dimethallylové, cyklopropylmethylové, cyklobutylmethylové, cyklopropylethylové, benzylové, ai-fenethylové, /З-fenethylové, 3-fenpropylové nebo 4-fenbutylové skupiny.
Jako vhodného substituentu R4 lze podle vynálezu použít atomu vodíku, methylové, ethylové, propylové, formylové, acetylové, propionylové, butyrylové, pentanoylové, hexanoylové, heptanoylové, oktanoylové, cinnamoylové, fenylacetylové 3-fenpropionylové, 4-fenylbutyrylové, cyklopropylkarbonylové nebo cyklobutylkarbonylové skupiny.
Atom halogenu představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Sloučeniny obecného vzorce I lze převést na farmaceuticky vhodné netoxické adiční soli s kyselinami působením vhodné kyseli ny, například anorganické kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo fosforečné, nebo organické kyseliny, jako octové, propionové, malonové, jantarové, fumarové, vinné, citrónové, benzoové nebo skořicové.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků obsahujících jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují při testování na zvířatech farmakologickou účinnost. Zvláště sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 značí cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, propargylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce —CH2—C = C—R11, ' I I
R9 R10 ve kterém R9, R10 a R11 mají shora uvedený význam, mají účinnost na centrální nervový systém.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 značí atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce —COY, ve kterém Y má shora uvedený význam, mají použití hlavně jako meziprodukty při výrobě dalších sloučenin obecného vzorce I, ve kterých zmíněné substituenty jsou nahrazeny jinými substituenty R2, jako allylovou skupinou.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 značí methylovou skupinu, R2 značí cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo skupinu vzorce —COY (ve kterém Y má shora uvedený význam), R3 a R4 značí atomy vodíku, oba substituenty R5 a R6 značí methoxyskupiny a přerušovanou čarou vyznačená chemická vazba je přítomna, lze vyrábět tím způsobem, že se N-substituovaný northebaln obecného vzorce II, ve kterém Rx značí cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo skupinu vzorce —COY, ve kterém Y má shora uvedený význam, uvede do reakce s tetranitromethanem v prostředí methanolu a získaná sloučenina obecného vzorce III se zredukuje zinkovým prachem v přítomnosti chloridu amonného v prostředí methanolu. Postup je znázorněn v následujícím reakčním schématu:
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Rx značí cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo skupinu obecného vzorce —COY, ve kterém Y představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo e^-tríchlorethoxyskupinu, jsou novými sločeninami a způsob přípravy je rovněž zahrnut do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 má stejný význam jako - Rx, a R3 a/nebo R4 mají jiný význam než atom . vodíku, se dají vyrábět z analogických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 jest Rx a R3 a/nebo R4 značí atom vodíku, standardními metodami alkylace organickými halogenidy obecného vzorce R8X, ve kterém R8 má stejný význam jako R3, ale jiný význam než atom vodíku, a X značí atom chloru, bromu nebo jodu, nebo acylací například acylanhydridy obecného vzorce (R7CO)2O nebo acylchloridy obecného vzorce R7COC1, ve kterých R7 má shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 značí methylovou skupinu, oba substituenty R5 a R6 značí methoxyskupiny a R4 značí skupinu obecného vzorce —COR7, ve kterém R7 má shora uvedený význam, se dají redukovat, například hydridem lithno-hlinitým, a získají se sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 značí atom vodíku, se dají vyrábět z analogických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 značí skupinu obecného vzorce —COY, ve kterém Y má shora uvedený význam, standardními metodami používanými k odstraňování N-chránicích skupin.
Vhodným způsobem pro odstraňování benzyloxykarbonylové skupiny jest například katalytická hydrogenace nebo působení roztoku bromovodíku v kyselině octové, bromidu boritého nebo kyseliny trifluoroctové. Acylové a alkoxykarbonylové skupiny lze odstraňovat působením vodné kyseliny chlorovodíkové nebo trifluoгoctové. Fenoxykarbonylovou skupinu lze odštěpit působením hydrazinhydrátu. Je třeba mít na zřeteli, že ačkoliv zmíněná činidla působí změnu v jiných částech molekuly, výběr nejvhodněj šího činidla pro odstraňování uvedených chránících skupin závisí na povaze uvažovaného konečného produktu. A naopak volba chránící skupiny je závislá na tom, jakého činidla se použije k jejímu odstraňování.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 značí ' cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, propargylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce —CHz—C = C—R11,
I I R9 R10 ve kterém R9, R1° a R11 mají shora uvedený význam, lze vyrábět z analogických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 značí atom - vodíku, působením - příslušného cykloalkylalkylhalogenidu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a s - 1 až 4 - atomy uhlíku - v alkylovém zbytku, propargylhalogenidu nebo alkenylhalogenidu - obecného vzorce
X—CH2—C = C—Rn,
Ř9 Ř10 ve kterém R9, R10 a R11 mají shora uvedený význam a X značí atom chloru, bromu nebo jodu. .
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 značí atom vodíku, lze vyrábět z analogických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 značí methylovou skupinu, působením bromidu boritého nebo chloridu boritého. Reakce se účelně provádí v prostředí chlorovaného - - alifatického uhlovodíku, jako chloroformu, tetrachlormethanu, tetrachlorethylenu nebo hexachlorethanu, výhodně v methylenchloridu, při teplotě v rozmezí od. —50 do 0°C, výhodně od —30 do -—10oC.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 značí atom vodíku a R5 a R6 představují dohromady atom kyslíku, lze rovněž vyrábět z analogických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém - R1 - značí methylovou skupinu a oba substituenty R5 - a R6 značí methoxyskupiny, podobným způsobem, působením bromidu boritého nebo chloridu boritého.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 značí atom vodíku, R2 značí cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy . uhlíku v alkylovém zbytku, R3 a R4 značí atomy vodíku, R5 a R6 představují společně atom kyslíku a přerušovanou čarou ' vyznačená případná chemická vazba je přítomna (t. j. sloučeniny ' obecného vzorce VI), lze vyrábět tím způsobem, že se sloučenina obecného vzorce III uvede do reakce s bromidem boritým nebo s chloridem boritým ' při teplotě v rozmezí od —30 do —10 °C, a získaná · sloučenina obecného vzorce V ' se zredukuje například dithioničitanem sodným. Uvedený postup je znázorněn v níže uvedeném reakčním schématu; v obecných vzorcích III, V a VI značí Ry cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkýlovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku. .
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 značí methylovou skupinu á R5 a R6 představují dohromady atom kyslíku, lze vyrábět z analogických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 značí methylovou skupinu a oba substituenty R5 a R6 značí methoxyskupiny, působením vodné minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové.
Sloučeniny, obecného vzorce I, ve kterém R5 značí atom . vodíku a Re značí hydroxylovou skupinu, lze vyrábět z analogických sloučenin obecného vzorce .1, ve kterém R5 a R6 představují dohromady atom kyslíku, působením borohydridu ’ sodného v prostředí nižšího alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu, nebo působením formamidinsulfinové kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve . kterém přerušovanou čarou vyznačená případná vazba není přítomna, se dají připravovat z analogických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém zmíněná chemická vazba je přítomná, hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako například platinového katalyzátoru nebo výhodně paládiového katalyzátoru, jako 10% paládia na aktivním . uhlí, v prostředí vhodného rozpouštědla, jako ethyl-. acetátu, methylenchloridu nebo nižšího alkoholu, například methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, lze vyrábět z analogických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 značí atom vodíku, standardními metodami používanými pro přípravu etherů, například působením . alkylhalogenidu s 1 až 3 atomy uhlíku na příslušný fenoxid.
Způsob podle vynálezu jest blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu nijak neomezují; hodnoty teplot jsou uváděny ve °C.
Příklady provedení
Híl^lalí
Dimethylketal 14-|Snitro-N-cyklopropyl· methylnorkodeinonu
Roztok N-cyklopropylmethylnorthebainu (1,48 g) v absolutním methanolu (150 ml) se probublává 15 minut suchým dusíkem, pak se přidá nasycený roztok suchého amoniaku v bezvodém methanolu (3 ml) a přikape se tetranitromethan (1,2 ml). Reakční . směs se míchá přes noc (15 hodin) ve tmě, pak se methanol oddesttluje za sníženého tlaků a polotuhý odparek . se rozetře s trochou chloroformu. Ztuhlá látka se odfiltruje, přomyje dobře chloroformem a nechá se stranou. Ze spojených filtrátů . se oddestiluje rozpouštědlo a olejovitý oranžově. zbarvený odparek se chromatografuje na krátkém sloupci kysličníku hlinitého aktivity III za použití chloroformu jako elučního činidla. Eluáty obsahující žádanou látku se spojí, rozpouštědlo se odpaří a světležlutě zbarvený pevný odparek se překrystalizuje z ethanolu,· získá se dimethylketal 14-(S-nitro-N-cyklopropylmethylnorkodeinonu ve formě lesklých destičkovitých krystalků (1,21 g, 67 %) o t. t. 215 až 216 °C.
Příklad 2
Dimethylketal 14-/3 nitro-N-cyklobutylmethylnorkodeinonu
Uvedená sloučenina se připraví obecným způsobem popsaným v příkladu 1. Po překrystalizování z ethanolu tvoří světležlutě zbarvené lesklé destičky o t. t. 213 až 214 stupňů Celsia.
P ř í k 1 a d 3
Dimethylk.etal 14-/3-nitro-N-fenoxykarbonylnorkodeinonu ’
Uvedená. . . -sloučenina - se připraví obecným způsobem ' popsaným - v příkladu 1. Po překrystalizování ze ' směsi diethyletheru s petroletherem (t. v. 40 až 60 °C] se získá ve formě bezbarvých, destiček, t. ' t. 186 až 187,5 stupňů Celsia.
Přikládá .
Dimethylketal 14--S-rntro-N-benzyloxykarbonylnorkodeinonu
Uvedená sloučenina se připraví obecným způsobem popsaným v příkladu 1. Po překrystalizování z diisopropyletheru tvoří bezbarvé destičky o . t. t. 163 až 164 °C.
P ř í k 1 a d 5
Dimethylketal 14--3-amino-N-cykkopropylmethylnorkodeinonu
K horkému roztoku dimethylketalu 14-/3-nttrΌ-N-cyklopropylmethyloorkodetou (2,5 gramu) v absolutním methanolu (250 ml) se přidá zinkový prach (4,0 g) a chlorid amonný (4,0 g) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem,' za míchání, po dobu 1½ hodiny. Po ochlazení se ' z reakční směsi oddestřluje methanol za sníženého tlaku a odparek se rozetře s trochou chloroformu. Pevný podíl se odfiltruje a promyje dobře chloroformem; chloroformové extrakty - se za účelem odstranění zinečnatých solí protřepou s 82 N vodným roztokem hydroxidu sodného, chloroformová vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Bezbarvý olejovitý odparek se chromatografuje na krátkém sloupci - kysličníku hlintého aktivity III za použití chloroformu Jako elučního činidla, přičemž se odstraní polární nečistoty. Eluáty -se spojí, rozpouštědlo se odpaří za sníženého . tlaku a olejovitý odparek se rozetře se směsí petroletheru s diethyletherem. 'Zkrystalizovaný produkt se odfiltruje a překrytralizuje z petroletheru (t. v. 60 až . 80 °C); získá, se dimethylketal 14-cЗ-amino--C-cykkoorooyllnethylnorkodeinonu ve formě bezbarvých hrudkovitých krystalků (1,47 g, 66 %) o t. t. 153,5 až 155 stupňů Celsia.
Příklad 6
14cιlЗ-Ammo-N-cyklopropylmethylnorkodeinon
Roztok dimethylketalu 14-/3--ιηΐηο-Ν-(^lopropylmethy Inorkodeinonu (1,0 g) ve 2 N kyselině chlorovodíkové ' (20 ml) se nechá stát 2 hodiny při teplotě míttootti. Roztok se zneutralizuje hydrogeouhltčitaoem sod ným na -pH 7,0, produkt se vyjme .do. chloroformu, spojené chloroformové extrakty se promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo - se oddestiluje. ' Získá se bezbarvý pevný odparek, ' který po překryttalizováoí z petroletheru (t. v. 60 . až 80°C) při — 30°C poskytne 14c/8-amino-IN·cyklopropylmethyloorkodeioon ve formě bezbarvého krystalického ' prášku (0,55 g, 70 io/o) o t. t. 122 až 125 °C.
P ř í k 1 - a d 7
Dimethylketal 14-,/3-amino-N.-benzyloxy karbony inorkodemonu
Uvedená sloučenina se připraví obecným postupem popsaným v příkladu 5 a získá se ve formě pevného pěnovitého odparku ve výtěžku 97 %. Po překrystalizování pánovitého produktu z vodného ethanolu se získá dimethylketal . '4-|3-amino-C--beeyloxykarbOc oyloorkodeioonu ve formě bezbarvého mikrokryttaliykého prášku o t. t. 72 až 75 °C.
Příklade
14cí3-Methylamino-N-cyklopropylmethyloorkodeinoo
a) K roztoku dimethylketalu 14-/3-amino-N-cyklopropylmethyloorkodemonu (2,0 g) v 10% vodném acetonu (100 ml) se přidá hydrogenuhličitao sodný (5 g) a methyljodid (1,07 g) a směs se zahřívá 45 minut k varu pod zpětným chladičem. ' Rozpouštědla se oddesU-lují za sníženého tlaku, ' olejovitý odparek se rozpustí ve 2 N kyselině chlorovodíkové (20 ml) a roztok se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se zneutralisuje hydrogenuhltčttailem sodným na pH 7,0, produkt se vyjme do chloroformu, spojené organické extrakty se promyjí, vysuší a rozpouštědlo se oddesUluje za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se čistí chromatografií na ' sili^k^agelu, za použití směsi chloroformu - s 10 % methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující .žádaný produkt se spojí, rozpouštědla se oddesttlují a odparek se překrystalizuje z petroletheru (t.· v. 60 - až 80°); H-zí-methylamino-N-cyklopropylmethylnorkodernon - (0,23 g) ' se - získá - - ve ' formě žlutých jehličkovitých krystalků o t. t. 128 až 129 °.
b) K roztoku dimethylketalu '4-/3-amiooc -Nccyklopгopylmethylrlorkodemoilu (4,0 . - g) v chloroformu (60 ml) se.za chlazení na -0° přidá trierhylamio (4 ml) a yhlormraveo.čan ethylnatý (1,2 g), a směs se míchá 1 hodinu pří teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddes-. tiluje za sníženého tlaku, - odparek se rozmíchá s diethyletherem, nerozpuštěné soli se odfiltrují, promyjí dobře chloroformem a ze spojených filtrátů, se oddeshlují rozpouštědla. Pevný odparek se 'přidá, - za chlazení ledem, k suspenzi-hydridu lithoo-hlioitého (2 g) -v tetrahydrofuranu (60 mil) a reakční:
směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Přebytek hydridu lithno-hlinitého se rozloží přikapáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného, vyloučené 'hlinité soli se odfiltrují a promyjí dobře chloroformem. Ze spojených filtrátů se oddestilují rozpouštědla a odparek se rozpustí ve směsi chloroformu s 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Směs se nechá stát 2 hod. při teplotě místnosti, pak se zneutralizuje hydrogenuhličltanem sodným na pH 7,0, produkt se vyjme do chloroformu, spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Olejovitý odparek se chromatografuje na krátkém sloupci kysličníku hlinitého aktivity III, aby se odstranily polární nečistoty. Eluáty ' se odpaří a olejovitý odparek se rozetře s trochou etheru, přičemž ztuhne. Po překrystali^z^ování surového produktu z petr^ol^etheru (t. v. 60 až 80°) se získá 14-/3-methylamino-N-cyklopropylmethylnorkodeinon ve formě žlutých jehliček o t. t. 128 až 129°, identických s produktem získaným výše ad a).
Příklad '9
14-^-3<^Etyyaa^mi^c^--^--yk^ll^I^r(^I^y^ll^(^t^(hj^lnorkodeinon
K roztoku dimethylketalu 14-/3-amino-N-yyklorrorylmethylnorkodemonu (5,0 g) v chloroformu (60 ml) se za chlazení na 0° přidá triethylamin (5 ml) a acetylcblorid (1,1 g), a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Chloroform se oddesttluje za sníženého tlaku, získaný odparek se ' rozmíchá s diethyletherem, nerozpuštěné soli se odfiltrují a promyjí dobře dietУylei:Уerem. . Ze spojených filtrátů se oddest:iluje rozpouštědlo a pevný odparek se po částech přidá, za chlazení ledem a za míchání, k suspensi hydridu liihno-УlmitéУo (3 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) (během 5 minut). Re.akční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti, přebytek hydridu Utlrno-hlinitého se rozloží přikapáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného, vyloučené hlinité soli se odfiltrují a promyjí dobře chloroformem. Spojené ' organické extrakty se odpaří, odparek se rozpustí ve směsi chloroformu s 2 N kyselinou chlorovodíkovou a ' směs se' nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zneutralizuje hydrogenuhličitanem sodným na pH 7,0, produkt se vyjme do chloroformu, spojené chloroformové extrakty. se promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Olejovitý odparek se chromatografuje za účelem odstranění polárních nečistot na krátkém sloupci kysličníku hlinitého aktivity III a ze spojených eluátů se oddestiluje rozpouštědlo. ΟΙθ^νΗγ odparek zkrystalizuje po rozetření s trochou diethyletheru; po překrystalizování z petroletheru (t. v. 60 až 80°) se získá 14-3-eehylamtno-N-cyklorrorylmetУylnorkode^non (2,18 g) ve formě bezbarvých roset o t. t. 166 až 169,5°.
Pokladlo
14--3-CcУlooroprlmethylamino-N-cykloprorylmethylnorkodeiyon
K roztoku dimethylketalu 14-(3-amino-N-cyklopropylmethylnorkodeinonu (2,5 g) v pyridinu (6 ml) se za chlazení na 0° přidá yyklorrorylkarbonylyУlorid (0,65 g] a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody, produkt se vyjme do chloroformu, organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyjí dobře vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddessiluje ža sníženého tlaku. Olejovitý produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml), roztok se přikape během .5 minut, za míchání, k suspensi hydridu litУnr-УlinitéУr (1,3 g) v tetrahydrof uranu (60 ml) a směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Přebytek hydridu liiУno-Уlinitého se . za chlazení rozloží přikapáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného, vyloučené hlinité soli se odfiltrují a promyjí dobře chloroformem. Spojené filtráty se zředí vodou (100 ml), produkt se vyjme do chloroformu, chloroformové extrakty se spojí, promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddest:iluje za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se rozpustí ve směsi 2 N kyseliny chlorovodíkové s chloroformem a směs se nechá stát 2 hod. při teplotě místnosti. Reakční směs se zneutralizuje hydrogennhličitanem sodným na pH 7,0, produkt se vyjme do chloroformu, spojené chloroformové extrakty se promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Olejovitý odparek se' chromatografuje na krátkém sloupci kysličníku hlinitého aktivity . III, . za použití chloroformu jako elučního činidla. Eluáty se odpaří a získaný olejovitý ' produkt se rozetře s diethyletherem, přičemž zkrystalizuje. Po překrystalizování ze směsi etheru s petroletherem (t. v. 60 až 80°) se získá 14-/3-cykloproprlmethylamino-N-cyklopropylmethylnorkodeinon (1,19 g, 47 °/o) ve ' formě bezbarvých destičkovitých krystalků o t. t. 105 až 106°.
Příklad 11
14-/3-Formy1amino-N--yklopropy1meeУylnrrkodeinon
Roztok dlmethylketalu 14-3amino-N-cyklopropylmethylnoi^k^odeinonu (2,0 g) v 90% kyselině mravenčí (15 ml) se zahřívá 5 hodin na 50 až 55p. Po ochlazení se roztok zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogei^i^i^l^ičitanu sodného, produkt se vyjme do methylenchloridu, spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Pevný odparek poskytne po ^krystalizování ze směsi diethyletheru s dichlormethanem a s petroletherem (t. v. 60 až 80°) 14-^/33^orr^5^1<^i^ii^(^-^l^-^<^j^kloprorylmetУylnorkodeinon (1,15 g, 60 % ) ve
200542, formě dlouhých bezbarvých jehliček o t. t. 227 až 230°.
Příklad 12
14-(3-Acetelamino-N-ccklooropylmethylnorkodeinon
K roztoku dimethylketalu 14-(3-amino-N-cyklopropylméthylnorkodeinonu (1,0 g) v pyridinu (6 ml) se za chlazení na 0° přidá acetanhydrid (3 ml) a směs, se míchá 3 hodiny při . teplotě místnosti. Pyridin se oddestiluje za sníženého tlaku, ' olejovitý odparek se rozpustí ve 2 N kyselině chlorovodíkové a , roztok se nechá stát 2 . hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zneutralizuje hydrogenuhličitanem sodným na pH 7,0, produkt se vyjme do methylenchloridu, spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje.. Olejovitý odparek se za účelem odstranění polárních nečistot chromatografuje na krátkém sloupci kysličníku hlinitého aktivity III a z eluátu se oddesttluje rozpouštědlo. Získaný olejovitý 'Odparek zkrystalizuje po rozetření s trochou etheru; po . překrystmL·ízováoí surového produktu ze směsi diethyletherú s petroletherem (t. v. 40 až 60°) se . získá 14-/3-acetylamino-N-cyklopropylmethylnorkodeinon (0,63 . g, 64 %) ve formě dlouhých bezbarvých jehliček o t. t. 189 až 189,5°.
P ř í k 1 a d 1 3
14-/3-Prooionolamino-a-cyУlopropylmethylnorkododeinon
K . roztoku. dimethylketalu 14-/3-amino-N-cyklopropylmethylnorkodeinonu (2,5 g) v chloroformu (60 ml) se za chlazení na 0° přidá triethylamin (2,5 ml) . a propionylchlorid (1,0 g) a směs se míchá 1 hodinu. K roztoku se přidá 2 N kyselina chlorovodíková (50 ml) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zneutralizuje hydrogenuhličitmoem sodným, produkt se vyjme do chloroformu, spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se olejovitý odparek, který zkrystalizuje po rozetření s diethyletherem. Surový produkt poskytne po překrystalizování ze směsi acetonu s diisopropyletherem 14-/3-propionylamino-N-cyklopropylmethyloorkodeiooo (2,48 g) ve formě bezbarvých lesklých destiček o t. t. 221 až 224°.
P ř í k 1 a d 1 4 д, . · · Dimethylketal 14--^ctnnmmoylamino-N-cyklopropylmethyloorkodeinoou
K roztoku dimethylketalu 14-/3-amino-N-cyklopropylmethylnorkodeinonu (2,0 g) v pyridinu (10 ml) se za chlazení na 0° přidá tlooamoylchlorid (0,90 g) a směs se míchá přes noc při teplotě .místnosti. Pyridin se oddesttluje . za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v chloroformu, roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitmou sodného a vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se rozpustí v chloroformu a roztok se nechá protéci přes krátký sloupec kysličníku hlinitého aktivity I. Z eluátů. se . odpaří rozpouštědlo a olejovitý odparek se . rozetře se směsí etheru s dioxanem, přičemž zkrystalizuje. Surový produkt se odfiltruje a překrystalizuje z . dioxanu; získá se dimethylketal 14-/ϊ-cmnomoolaminooN--yУlopropylmethyloorkodeinonu [1,32' g, 55 %) ve . formě . bezbarvých jehličkovitých krystalků o t. t. 126 až 128°. .
Příklad 15
14-/3-Ci.nnomoylamino-N--yklopropylmet-hylnorkodelnon
a) Roztok dimethylketalu 14-/3-aamno-N-tyklopropylmethylnorkodeinonu (4,0 g) ve 2 N . kyselině chlorovodíkové (10 ml) se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zneutralizuje velkým přebytkem hydrogenuhličitaou sodného, přidá se voda (50 ml) a chloroform (100 ml) a za chlazení na 0° se přikape čerstvě připravený ciooamoylchlorid (z 2,04 g kyseliny skořicové). Směs se 30 minut intenzívně míchá při teplotě místnosti, pak se chloroformová vrstva oddělí, vodný podíl se vytřepe chloroformem, spojené chloroformové podíly se promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Olejovitý odparek se chromatografuje na krátkém ' sloupci kysličníku hlinitého aktivity I, za použití chloroformu jako elučního činidla. Z eluátů se oddesttluje rozpouštědlo a olejovitý odparek se rozetře se směsí diethyletherú s ethanolem, přičemž zkrystalizuje. Surový produkt se odfiltruje a překrystalizuje z dietheru. Získá se 14-/3-cío- . oamoylamino-N-cyklopropylmethylnorkodeinon (2,79 g) ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalků o t. t. 127°. Při opakované přípravě látky, za použití stejného postupu, byly získány krystaly jiné podoby и t. t. 180 181°; .látka byla identická TLC chromatografií, IČ a NMR spektry a elementární analysou s prvou formou.
b) V nadpise uvedená sloučenina se dá rovněž připravit prodlouženou kyselou hydrolysou . dimethylketalu 14-/3--rnnamoylamioo-N-cyklopropylmethylnorkodeioonu.
Píl^lall^e
Dimethylketal 14-/3-dimethylamino-N-benzyloxikarbonylnorkodemonu
K roztoku dimethylketalu 14-/3-amino-N-benzyloxykarbonylnorkodeinonu (2,27 g) v acetonu (80 ml) se přidá bezvodý uhličitan draselný (5,0 g), voda (10 ml) a methyl jodld (50 ml) a směs se zahřívá 20 hodin k varu pod zpětným chladičem. (Asi po 15 minutách se barva reakční směsi změní z tmavě žluté na slámově žlutou a chromatografií na . tenké vrstvě byla prokázána konverse výchozí látky na monomethylderivát), Aceton se odddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve vodě, produkt se vyjme do - chloroformu, spojené organické extrakty se - promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddesUluje; získá se žádaný produkt ve formě krystalické pevné látky (2,2 g).
Příklad- 17
14-(3-AcctylaminO'7,8-dihydro-N-cyklopropylmethylnormorfinon
Uvedená látka se získá katalytickou hydrogenací methanolického roztoku 14-/3-aaetylamino-N-cyklopropylmethylnormorfinonu v přítomnosti 10%- paládia na - aktivním uhlí. 14-β-Acctylamino-7,8-dd]hiyddo-N-cyklopгopylmethylnormorfinon tvoří po překrystalování ze směsi dichlormethanu s - petroletherem (t. v. 40 až 60°) dlouhé bezbarvé jehličky o t. t. 219 až 220°.
Příklad 18
14--l·Acetylamíno-N-cykkopropylmethylnormorfin
K roztoku 1^-^/Í3aaeety3^a^ir^t^-ř^-(^j^l^l<^]^i,opylmethylnormorfinonu (1,1 - g) v methanolu (200 ml) se přidá borohydrid sodný (0,30 g) a směs se. míchá 1 hodinu - při teplotě místnosti; Roztok se okyselí ledovou kyselinou octovou, zneutralizuje hydrogenuhličitanem sodným - a rozpouštědlo -se oddestiluje za sníženého tlaku. Pevný odparek se rozmíchá s díchlormethanem, nerozpuštěné soli se odfiltrují, filtrát se odpaří a odparek se rozmíchá s petroletherem. Bezbarvý surový - produkt poskytne po překrystalizování ze směsi dichlormethanu s petroletherem (t. v. 40 až 60°) 14-/3-aaetylamino-N-ceklopropylmethylnormorfin (0,57 g) a neostré t. t. 193 až 200°.
P ř í k 1 a d 1 9 .
14-/3-Dimethylamino-N-ceklopropylmethylnorkodeinon
K roztoku dimethylketalu М-ЗчИтеЛуШmino-N-benzyloxykarbonylnorkodei.nonu (2,35 g) v diethyletheru se za chlazení na 0° přidá roztok bromovodíku v kyselině octové (20 ml) a směs se míchá 1 1/2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do ledové vody, benzylbromid -se odstraní vytřepáním do petroletheru - (t. v. 40 až 60 stupňů) (3X), směs se zneutralizuje hydrogenuhličitanem sodným na pH 7,0 a produkt se vyjme do chloroformu. Spojené chloro16 formové extrakty- se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Bezbarvý pěnovitý odparek (1,50 g) se rozpustí v acetonu (50 ml), k roztoku se přidá voda (5 ml), uhličitan - draselný (5 g), jodid draselný (5 g) a cyklopropylmethylbromid (0,75 g) a směs se - zahřívá 1 1/2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Aceton se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve- vodě, produkt se vyjme do chloroformu, spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Olejovitý odparek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se nechá protéci přes krátký sloupec kysličníku hlinitého aktivity III a z eluátů se oddestiluje rozpouštědlo. Získaný olejovitý produkt, který stáním zkrystalizuje, poskytne po překrystalizování z cyklohexanu 14-;3-dimethylamino-N-cyklopropylmethylnorkodeinon (1,01 g) ve formě světle žlutě zbarvených destiček o t. t. 185 až 186,5°.
Příklad 20
14-^/-Cinnamoolaminonorkodeinon
K roztoku dimethylketalu 14-/Í-amino-N-benzyloxykarbonylnorkodeinonu (10,0 g) v chloroformu (100 ml) se - za chlazení na 0° přidá triethylamin (0,5 ml) a čerstvě připravený cinnamoylehlorid (ze 3,0 g kyseliny skořicové), a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddesstluje za sníženého tlaku, odparek se rozmíchá s etherem, nerozpuštěné soli se odfiltrují a promyjí dobře etherem. Ze spojených filtrátů se po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku získá bezbarvý olejovitý odparek. Odparek se rozpustí v roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové (20 ml) a roztok se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti. - Roztok - se zředí ledovou vodou, vytřepe diethyletherem (3X), zneutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a produkt se vyjme do chloroformu. Spojené organické extrakty se promyjí, vysuší a rozpouštědlo se oddesstluje; olejovitý produkt zkrystalizuje po rozetření s diethyl^eth^ei^em. Získaný 14--J-cinnamoylaminonorkodeinon (6,7 g) má 11. 175 až 176°.
P říklad 21
14-|3-Cinnamoolamino-^Nallylnorkodeinon
K roztoku 14-/í-cinnamoolaminonorkodei. nonu (2,0 g) v - acetonu (200- ml) se přidá voda (20 ml), hydrogenuhličitan sodný (5 g) a čerstvě př.edestilovaný allyjodid (0,86 g) ' a směs se ' zahřívá 6 - hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědla se oddesttlují za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve vodě (100 ml) a produkt se vyjme do ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Bezbarvý - olejovitý odparek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se nechá protéci přes krátkou kolonku s kysličníkem hlinitým aktivity III a z eluátu se oddestiluje rozpouštědlo. Získá se olejovitý odparek, který zkrystalizuje po rozetření s trochou petroletheru. Surový produkt poskytne po překrystalizování ze směsi diethyletheru s petroletherem [t. v. 60 až 80°) 14-/3-cinnamoylamino-N-allylnorkodeinon (0,75 g) ve formě bezbarvého mikrokrystalického prášku o t. t. 128 až 131° (na čirou sklovitou taveninu).
Příklad 22
14-/3-Amino-N-cyklopropylmethylnormorfinon
a) К roztoku dimethylketalu 14-/3-amino-N-cyklopropylmethylnorkodeinonu (2,0 g) v dichlormethanu (60 ml) se za chlazení na —60° přidá bromid boritý (3,0 ml) a směs se míchá 1 hodinu při —20° až —30°. Reákční směs se zředí methanolem (10 ml), zalkalizuje 2 N roztokem hydroxidu sodného na pH 13, roztok se nechá stát 5 minut a pak se zneutralizuje uváděním plynného kysličníku uhličitého. Reakční směs se vytřepe směsí chloroformu s methanolem (4 : : 1), spojené extrakty se vysuší a rozpouštědla se oddestilují. Hnědý olejovitý odparek se chromatografuje na krátkém sloupci kysličníku hlinitého aktivity III za použití směsi chloroform s 10 ·% methanolu к eluci látek. Ze světle žlutě zbarvených eluátů se oddestilují rozpouštědla a žlutě zbarvený pevný odparek se překrystalizuje ze směsi diethyletheru s petroletherem (t. v. 40 až 60°). Získá se 14-(3-amino-N-cyklopropylmethylnormorfin (0,56 g, 33 %) ve formě světle žlutě zbarvených jehličkovitých krystalků o 1.1. 138 až 141°.
b) i) К roztoku 14-/3-nitro-N-cyklopropylmethylnorkodeinonu (nebo příslušného dimethylketalu) v methylenchloridu se za chlazení na — 60° přidá bromid boritý a směs se míchá 1 hodinu při —20° až —30°. . Reakční směs se zředí methanolem, nalije do zředěného roztoku hydroxidu sodného, zneutralisuje uváděním plynného kysličníku uhličitého a produkt se vyjme do methylenchloridu. Spojené extrakty se odpaří a získaný pevný odparek se překrystalizuje ze směsi diethyletheru.. s petroletherem (t. v. 40 áž .60°); získá se.l4-|3-nitro-N-cyklopropylmethylnořmorfin ve formě světle žlutě zbarvených jehličkovitých krystalků.
li) К roztoku 14-/?-nitro-N-cyklópropylmethylnormorfinonu v methanolu se přidá vodná suspense přebytečného dithioničitanu sodného a směs se zahřívá přes noc к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje, odparek se vyextrahuje a organické extrakty se odpaří; získá se 14-/3-amino-N-cyklopropylmethylnormorfinon, identický s látkou získanou výše postupem a).
Příklad 23
14-/?-Methylamino-N-cyklopropylmethylnormorfinon
К roztoku 14-/S-methylamino-N-cyklopropylmethylnorkodeinonu (1,0 g) v dichlormethanu (60 ml) se za chlazení na —60° přidá bromid boritý (1,5 ml) a směs se míchá 1 hodinu při —20° až —30°. Reakční směs se zředí methanolem (5 ml), nalije do zředěného roztoku hydroxidu sodného, roztok se nechá stát 5 minut, zneutralizuje se uváděním plynného kysličníku uhličitého a produkt se vyjme do směsi chloroformu s methanolem (4 : 1). Spojené organické extrakty se vysuší, rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku a olejovitý odparek sé chromatografuje na krátkém sloupci kysličníku hlinitého aktivity III za použití nejprve chloroformu к eluci nepolárních nečistot a pak směsi chloroformu s 10 % methanolu к eluci látky. Po odpaření rozpouštědel z eluátů se získá pevná látka, která po překrystalizování ze směsi diethyletheru s petroletherem (t. v. 40 až 60°) poskytne 14-(3-methylamino-N-cyklopropylmethylnormorfinon (0,44 g, 46 %) ve formě světle žlutě zbarvené krystalinické látky o 1.1. 155° za rozkladu.
Příklad 24
Dimethylketal 14-(3-amino-7,8-dihy dro-N-cyklopropylmethylnorkodeinonu
Roztok dimethylketalu 14-/3-amino-N-cyklopropylmethylnorkodeinonu (2,0 g) v methanolu (100 ml) se hydrogenuje za atmosférického tlaku v přítomnosti 10% paládia na aktivním uhlí (400 mg) až do skončení spotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří к suchu a získaný olejovitý odparek se překrystalizuje z petroletheru (t. v. 40 až 60°) při —60°. Po opakované krystalizaci látky z petroletheru (t. v. 40 až 60°) při —60° se získá dimethylketal 14-/3-amino-7,8-dihydro-N-cyklopropylmethylnorkodeinonu (1,59 g, 76 %) ve formě bezbarvé mikrokrystalické látky o t. t. 108 až 112 stupňů.
Příklad 25
14-0-Formylamino-7,8-dihydro-N-cyklopropylmethylnorkodeinon
a) Roztok dimethylketalu 14-/3-amino-7,8-dihydro-N-cyklopropylmethylnorkodeinonu (1,50 g) v 90% kyselině mravenčí (15 ml) se zahřívá 15 hodin na 80°. Po ochlazení se reakční směs zneutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vytřepe chloroformem, spojené chloroformové extrakty se promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Olejovitý odparek zkrystalizuje po rozetření s trochou diethyletheru. Surový produkt poskytne po pře200542 krystalizování ze směsi acetonu s diisopropyletherem 14--M°I'myyamino-7,8-dihydro-N-cyklopropylmethylnorkodeinon (1,10 g, 79 procent] ve formě bezbarvých jehliček o t. t. 210 až 213°. .
b) Katalytickou hydrogenací ethylacetátového roztoku 14-/3-foomylamino-N-cyklopropylmethylnorkodeinonu v přítomnosti 10% paládia na aktivním uhlí, za atmosférického tlaku, se rovněž získá 14-/3-foomylamino-7,8-dihydro-N-cyklopropylmethylnorkodeinon, identický s látkou získanou - výše způsobem
a).
Příklad 26
Dimethylketal 14-/S-amino-N-cykkobutylmethylnorkodeinonu
Uvedená látka se připraví obecným způsobem popsaným v příkladu 5 a po překrystalizování z petroletheru (t. v. 60 až 80°) se získá ve formě bezbarvých masivních krystalků o 1.1. 133,5 až 135°.
Příklad 27
14-/(--Cmino-N-cykkoOutylmethyloorkodeinoo
Uvedená látka se připraví . obecným. způsobem popsaným' v příkladu 6, a po překrystalizování z petroletheru (t. v. 60 až- 80°) se získá ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalků o ti. 173 až , 176°.
Příklad 28
14-j-Foгmηlamino-N-cykloOчtylmeehylooгkodeinon .
Uvedená- látka se připraví obecným způsobem popsaným v příkladu 11, - a po překrystalizování ze. směsi diethyletheru s petroletherem (t. v. 40 až - 60°) se získá ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalků o t. t. 203,5°. .
Příklad ' 2 9 . ‘
14--3-A mmo-N-cykloOutylmethylnormoгfinon
Uvedená látka se připraví obecným způsobem popsaným v příkladu ' 23, a po překrystalizování ze směsi diethyletheru s petroletherem (t. v. 40 až 60'] se získá ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalků o t. t. 135 až 138° (na sklovitou taveními).
P ř í k 1 a d 3 0
14-(--Heeanoolaminonorkodeinoo
i) Roztok dimethylketalu 14-/3--ιη1ηο-(Ν-benzyloxykarbonyljoorkodeiooou v dichlormethanu se acyluje hexanoylchloridem za použití obecného způsobu - popsaného v pří kladu 13, a získaný dimethylketal se hydrolyzuje v tetrahydrofuranovém roztoku ' za použití způsobu popsaného v příkladu 13. Získá se 14-/--heeamoolamino-(N-benzyloxykarbonyljIlorkodeiooo ve formě bezbarvých krystalků (z diethyletheru) o t. t. 84 až 85°.
ii) K roztoku 14-|3-heeanoolamino:N-bθnzyl· oxykaгbonyl)ooгkodemoou v anisolu se přidá čerstvě připravený roztok bromovodíku v ledové kyselině octové a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do směsi ledu s vodou, roztok se vytřepe etherem (3X) a extrakty se zlikvidují. Vodný podíl se zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného, produkt se vyjme do dichlormethanu,- extrakty se promyjí, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Světležlutě ' zbarvený olejovitý odparek zkrystalizuje- po rozetření se směsí diethyletheru s methanolem na bezbarvou látku, která se odfiltruje, promyje dobře díethyletherem a vysuší ve vakuu. . Získá se -žádaná látka o t. t. 168,5 až 170°.
Příklad 31
14-/--Hexx'noolaminonoгmorOioon
Roztok 14-H-hexamoolaminonorkodemonu se dealkyluje za - použití obecného - způsobu - popsaného . v. příkladu 23, a po překrystalizování - z ethanolu se -získá v. nadpise - uvedený produkt - ve ' formě bezbarvých - masivních krystalků o t. t. 267,5 až '269°.
Příklad 3 2. .
14-|3-Hexxnoylammo-(N-propargyy) norkodeinon
Roztok 14----hexxnoolaminonorkodeiooou v acetonu ' se alkylu je. - obecným způsobem - popsaným v. příkladu ' 8a, a - po překrystalizóvání z vodného ethanolu se získá žádaný produkt ve formě bezbarvých krystalků o t. t.
. 162,5 až 164,5°; : ... .
Příklad 3 3
14-j3Hexanoylamiooc (N-dimeehylallyl )nórkodeinoo .. . .
Roztok 14-^--heexmoolaminonoгkodeiooOu v acetonu se alkyluje obecným způsobem popsaným v příkladu 8a, a po - překrystalízování z vodného ethanolu se získá žádaný produkt ve formě bezbarvých krystalků o tf. 252 až 253°.
P r -í k 1 a d 3 4 .
14--3Hexanoy lamino-(N-3-chlorallyl) norkodelnon
Roztok 14-|3-hexxnoolaminonoгkodeenoou. v acetonu se alkyluje obecným způsobem - po200542 psaným v příkladu 8a, za použití cis-trans směsi isomerů (20 °/o cis : 80 % trans) 1,3-dichlorprop-l-enu. Částečnou trakční krystalizací surového produktu ze směsi diethyletheru s petroletherem (t. v. 40 až 60°) se získají dvě velmi podobné látky, mající t. t. 81 až 83° a t. t. 130 až 140°.
V níže uvedené tabulce jsou uvedeny další sloučeniny obecného vzorce
připravené jak uvedeno v tabulce jedním ze způsobů popsaných ve shora uvedených příkladech; v posledním sloupci tabulky jest uvedeno rozpouštědlo použité к překrysta lizování látky.
Tabulka
ω
О
W
Η ίΰ o
4-*
CD (O
ID 1Г) X Ю “LO LD CO O X X
о CO N Φ co rH o CO CO LD CO M M CD CM CD ID o
<χΓ сгГ CD ID 00 ID t> tH co CO rH CM CM ID rH rH rH CO CM CM rH ČD CM co O CO M LD CM CO
rH гЧ I гЧ тН 1 M | CD rH O CM I 7 i co l rH rH CM | CM | rH | rH | CM rH I CM I rH ( rH I CD I tH I CM ( CM I CO rH 1 rH I CM rH rH I t-H I CM M rH rH | rH I
1 ю 1 ΙΩ 1 C0 1 1 CO ю o l CO 1 I CD I CD I co I M I CD I CD I CO I CD I M I m I CD l CO I CM 1 CD I M I CO L co I o I o 1 CO I CO I ID
о □Г 00 M co 2 co o rH rH co I> rH ID o rH rH CD CM CM rH CM O CO M CM rH
rH гЧ т-Ч гЧ CD rH o CM rH rH CM CM t—I rH CM rH CM rH rH rH CM CM CO rH rH CM rH rH Ή CM rH rH Ή
CO CD
CD
CD CD CD CD CD
CO. CO CO · CO CO CO CO 00 CO CO CO CO CO CO CO CO Й rH rH rH rH CMMNíNNMNNMMMM
O O O 00000000000000001^(^0 x II II II II II
XX X X К X o
QO CD
σι σ> cd cd . Cd Cd
CD CD CO CO CD CD CD
cd CD 00
CD ?ooooooooooooooo
I I I I I I I I I I II I I I I I I I I || || || || || a X s ά s ® κ a ^351 = = = = = - = = . β й д я O «i
X ω
X X χ χ я Μ X X X χχχχχχ
X eo O t rt
ωωccocoxr^1^,t^.^'^jín^nin:u:σιu^u^и^ιr^ιлu^oιococoαD^^(0Q2σo^.^sř.
o >Ф
4-» >сл o 'Cil
N o
4-J Cd WM g4 PL| Ы Ы p~<
w gn P4 Ы Ы gu w gn Ы ssa
4—’ 4-J H-4 ω ы Q
PLi
Ы Pm
Q
WWW Cd * >—< Q
Cd Pm
НЧ ГН Q Q
Pm pu
W Ы tu
H
P-ι Pm
CCK
10~ 0 Ю
Ю σο CC CO Ο oo OO Cd Cd IC rH CM 10 10 CC CO Dd fX, UD~ CO CD O CO IC CO X Cd χφ CO Χφ CC 10 oo CO Cd хф
co 0 o 10 CD CC 10 IC IC CC CO ΟC rH CO хф o tH CO χφ rH Cd CC oo Cd CD rH IC IC CD rd CC Χφ oo Χφ rd CC
CM 1 CM I rH f CO i τ—I ί rH I rH I τΗ I O I rH I CC I rd 1 1 rH I хф CD cc CC CC I CC I 1 CC CM O I rH 1 I rH rH I v-I I o. rH rH I CC I rH oo I rd I O rd rd I CC I rH CC I CC I .rd
1 CM 1 in 1 co 1 rd 1 CO 1 O 1 CO I O> I CC 1 хф I IC 1 CO IC~ I ÍC~ 1 CC 1 1 IC I rH 1 IC I 1 CC 1 Γχ l IC 1 CD 1 cc 1 IC 1 хф 1 oo •| CC 1 Χφ I oo 1 O I 1 o 1 Χφ 1 oo 1 IC 1 IC 1 CC
co QO 0 οο CD oo Χφ IC CD CC CO CO Ο /—λ Cd OO O uo tH CD řx CO CC CO CD řd IC oo CD C*X CC τφ oo хф rH CC
CM CD rd v1 rH rH rH rH Ή CC πΗ rH rH LJ CO τΗ ČD oo CC CC Cd rH CC CC rH o rH rH rH rH Cd τ—I rH CC rd rH O) t-H CC rd CC CC tH
ctí TP O
4-1
Φ
S' со со со со
CO
CO
CO
CO
CO
CO
CO
CO
CO
COCO
CO rd
CO
CO
CO
CO
CO
CO
C
CO C
OO co
CO
CC
COCO CCCC
CO cm
COCO CCCC
CO CC
CO CC
COCO CC
CO C
CO CC
COCOCO
CC.CMCM co oooooooooooooooooooooooooooooooooooóoooo
XJ1 to
II
II II
X tx CD O cd to к to CD t
O o o CD m
X to
CD
I O r—H Д4 >4 to r4 X bco o
юД2
Χί ж ± со СОμ±
CD О X ° 11 II лд II π ν ο ο £
o ó o □ δ o CD ° CD CD m
X o o
CO
Ш Dh НЧ co *S CD CD Л £?
“Я o £ o o
CD xť XJ1
I ХФ
X co o
I
X CD
X čd o co o
X cd
Ю
T-4 X bo o co
XXXXXXXXXXXXXXXXXtXXXXX ффффффффффффффффффффоэсп r-H X co
CD
I tí ю
X to m tO *“4 i“4 CO X X
I b- C© O CD CD ϋ 6 o ÍD - o X X S
CM X CD
CM
X o II
X « Λΰ. . >xCD ? ? Í0 x X X X x CD ω cd to X CD X CD
II X CD to ем X CD to X
ОЭ o
CM
X O
Я r- ω χ —< X? q CD § X χφ χφ CD to
CM
X co л
- . I—» dj см
Я я я к CD EL CD CD >₽M
Í14
CO^lTOCOK OO CD O. rH CC CO OinCDCCOCOH CC CO f t> M> C Cd Cd Cd 00 00 oo 03O)O)CJK)(D(DC^CDai CD CD
ID CD tD. OO CD Ο τ— CC 0O хф LO CO Κ OO CD Ο rH CC
□) CD CD OO CD O O O O Ο ο Ο Ο Ο Ο Ή τΗ τ—I
Η Η rd Η Η ΗνΗ νΗ νΗ τ— νΗ τ— νΗ о
>CD W ко
Й о
HwwHMMMÍNogWwwSo o
o
M
H od тз
CO O ID CO Φ Φ CO to tx CD ID in CO co X u
CM CM to CO tx CM CO cm CO O co th CM I tH tx
rH tH LO tH tH rH tH CM i—i CM Ή 00 o tH
I I t—i - t I i 1 CM i I I CM 1 1 CM f tH
1 CM 1 LO 1 i tH i O i CM i o • 1 i co i CO i CO 1 in 1 1
CM rH CM CO tx CO co o cd o CO O) co co co
rH t-I LO Ή rH rH tH CM rH CM tH tx co CD tH
rH CM CM co tH tH
ccdocdcococococococococococo cq '.co -cm ·co cm cm cm cm cm cm . cm cm cm -cm cm
OOOpOOOOOOOOOOO & II II II II II II II II II II II II II II II
Sloučeniny podle vynálezu vykazují farmakologíckou účinnost zprostředkovanou opiátovými receptory. Jsou účinné při testování v přítomnosti a/nebo v nepřítomnosti standardního agonisty (etorfinu) na _ transmurálně stimulovaném isolovaném myším chámovodu (vas deferens); uvedenou metodu testování popsali G. Henderson, J. Hughes a H. Kosterlitz v časopisu Brit. J. Pharmacol. 46, 764 (1972 ).
Při shora uvedené metodě Hendersona a spolupracovníků se samci bílých myší (kmene - -OLA MFI) usmrtí úderem do hlavy, vyjmou se jejich vasa deferentia - a umístí se v isolované orgánové lázni o objemu 2,5 ml. Nízkofrekvenční (0,1 Hz) stimulací přímočarými pulsy o trvání 0,1 msek. se vyvolávají rytmické kontrakce - chámovodu. Tato reakce - jest potlačována velkým počtem farmakologicky různě účinných látek (lokálními anestetiky, látkami uvolňujícími křeče hladkého svalstva, blokátory adrenergních neuronů, stimulátory presynaptických w-receptorů, /-stimulátory a narkotickými agonisty), avšak - je možné rozlišit potlačení kontrakcí způsobená narkotickými agonisty a potlačení kontrakcí vyvolaná - jinými mechanismy tím způsobem, že se test opakuje v přítomnosti narkotického antagonisty naloxonu; bylo zjištěno, že uvedený test je extrémně specifickou metodou k detegování narkotické agonistické a antagonistické účinnosti (viz Hughes J., Kosterlitz H., Leslie F. M., Brit. J, Pharmacol. 51, 139—140).
Narkotický antagonistický účinek sloučenin obecného vzorce I byl stanovován na základě schopnosti uvedených sloučenin anta- . gonisovat opiátovými receptory zprostředkovaný efekt, vyvolaný v uvedené tkáni etorfinem.
Narkotická agonistická účinnost sloučenin obecného vzorce I byla testována na krysách za použití mechanického stlačení jejich ocasu jako nociceptivního stimulu, metodou popsanou H. - F. Greenem a P. A. Youngem v časopisu Br. J. Pharmac. Chemother. 6, 572 (1951), a morfinová antagonistická účinnost sloučenin obecného vzorce I byla testována na krysách za použití metody tepelného podráždění ocasu, modifikovaným způsobem popsaným pro myši Ben Bassatem a spolupracovníky v časopisu Arch. Int. Pharmacodyn. 122, 434 (1959); jako nociceptivního stimulu se v tomto testu používá lázně s horkou vodou (55 °G).
Sloučeniny vykazující účinnost při shora uvedeném antinociceptivním testování jsou agonisty nebo částečnými - agonisty opiátových receptorů a lze jich klinicky používat, kromě jiného, jako analgetik a jako protiprůjmově účinných látek. - Ve shora uvedeném agonistickém testu in vivo vykázala sloučenina z příkladu 54, při podkožním podání, střední účinnou dávku ED50=O,OO36 mg/kg, a sloučenina z příkladu 38, - rovněž při podkožním podání, ED50=l,92 mg/kg (ve stejném testu má morfin, při podkožním podání, ED5^=^O,66 mg/kg).
Sloučeniny - obecného vzorce I, vykazující při shora uvedeném testování morfinovou antagonistickou účinnost jsou - antagonisty nebo částečnými agonisty opiátových receptorů a - lze jich klinicky používat, kromě jiného, jako analgetik, jako antagonistů v případech opiátových intoxikací, jako antagónistů pro zrušení opiátových účinků a jako udržovacích látek při léčení návyku na opiáty. Ve shora uvedeném antagonistickém testu in vivo vykázala sloučenina z příkladu 49, při podkožním podání, AD50=^O,132 mg/ /kg, a sloučenina z příkladu 48, rovněž při podkožním podání, AE^50=^0O^O27 mg/kg (v tomto testu má naloxon, při podkožním podání, ADso=^^0O)O56 mg/kg).
Léčivé přípravky obsahující jako účinnou sloučeninu obecného vzorce I mohou být připravovány ve formě vhodné pro orální, rektální nebo parenterální - podávání. Jako orálních přípravků lze použít tobolek, tablet nebo - granulí, nebo tekutých přípravků, jako elixírů, sirupů nebo suspenzí.
Tablety obsahující jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I (nebo její farmaceuticky vhodnou sůl) ve směsi s vhodnými excipienty, kterých se obvykle používá při výrobě tablet. Jako vhodných excipientů lze použít - inertních ředidel, jako fosforečnanu vápenatého, míkrokrystalické celulózy, laktózy, sacharózy nebo glukózy, dále granulačních a desintegračních činidel, jako škrobu, dále pojidel, jako škrobu, želatiny, polyvinylpyrrolidonu nebo arabské gumy, a kluzných látek, jako -stearanu horečnatého, kyseliny stearové nebo talku.
Léčivé přípravky ve formě tobolek mohou obsahovat účinnou látku obecného vzorce I ve směsi s inertním pevným ředidlem, jako s fosforečnanem vápenatým, laktózou nebo kaolinem, v tvrdé želatinové tobolce.
Přípravky určené - pro rektální podávání ve formě čípků mohou obsahovat vedle účinné látky vhodné excipienty, jako kakaové máslo nebo čípkový vosk.
Přípravky určené pro parenterální podávání mohou být vyráběny ve formě sterilních preparátů, výhodně roztoků, například ve vodě, fyziologickém roztoku soli, pufrovaném fyziologickém roztoku - soli nebo v polyhydroxyalkoholech, jako v propylenglykolu nebo v polyethylenglykolech.
Z - důvodů snadné manipulace a přesnosti dávkování se terapeutické přípravky výhodně používají v dávkovatelné formě. Pro orální podávání obsahuje základní jednotka dávkovatelné formy obvykle 0,1 až - 10 - mg sloučeniny obecného vzorce I nebo ekvivalentní množství její farmaceuticky vhodné soli. Pro parenterální aplikace obsahuje jedna dávka 0,01 až 10 - mg uvedené sloučeniny (nebo její soli) v 1 ml přípravku.

Claims (10)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU
1. Způsob výroby morflnových derivátů obecného vzorce I ve kterém
R1 značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
Rs značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, Ar-alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo Ar-alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku v aíkenylovém. zbytku, s podmínkou, že substituent R3 nesmí obsahovat systém —CH=CH— vázaný na atom dusíku v poloze 14,
R4 značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce —COR7, ve kterém R7 značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 7. atomy uhlíku, skupinu Ar, Ar-alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, Аг-alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v aíkenylovém zbytku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu O-Ar,
Ar značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku,
R5 značí atom vodíku a R6 značí hydroxylovou skupinu, nebo R5 a R6 představují dohromady atom kyslíku, nebo v případě, když R1 značí methylovou skupinu, mohou oba substituenty R5 a R6 představovat methoxyskupiny, přerušovaná čára značí popřípadě chemickou vazbu,
R2 značí atom vodíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, propargylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce —CH2—C=C—R11, I I
R9 R10 ve kterém
R9, R10 a R11 představují každý jednotlivě atom vodíku, methylovou skupinu nebo atom chloru, anebo v případě, když R1 značí methylovou skupinu, R3 a R4 značí každý jednotlivě atom vodíku, oba substituenty R5 a Re značí methoxyskupiný nebo představují dohromady atom kyslíku, a přerušovaná čára značí chemickou vazbu, může substituent R2 představovat skupinu obecného vzorce —COY, ve kterém Y značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyškupinu nebo /3,/3,/З-trichlorethoxyskupinu, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
Rx značí cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo skupinu obecného vzorce —COY, ve kterém Y má shora uvedený význam, uvede do reakce s tetranitromethanem v prostředí methanolu, a získaná sloučenina obecného vzorce III kde
Rx má výše uvedený význam, se zredukuje zinkovým prachem v přítomnosti chloridu amonného v prostředí methanolu, a získá se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém
R1 značí methylovou skupinu,
R2 značí cykloalkylalkylovou skupinu se 3 áž 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, .nebo skupinu obecného vzorce —COY, ve kterém
Y má shora uvedený význam,
R3 a R4 značí každý jednotlivě atom vodíku, oba substituenty R5 a R6 značí methoxyskupiny a přerušovaná čára značí přítomnou chemickou vazbu, a poté se popřípadě
a) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 a R4 značí atomy vodíku, převede na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R3 a/nebo R4 mají jiný význam než atom vodíku, buď působením organického halogenidu obecného vzorce R8X, ve kterém R8 má stejný význam jako R3, ale jiný význam než atom vodíku a X značí atom chloru, bromu nebo jodu, nebo působením acylchloridu obecného vzorce R7COC1 nebo acylanhydridu obecného vzorce (R7CO)2O, ve kterých R7 má shora uvedený význam, nebo se bj takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 značí skupinu obecného vzorce . —COY, ve kterém Y má shora uvedený význam, převede na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R2 značí atom vodíku, tím způsobem, že se odstraní z atomu dusíku chránící skupina obecného vzorce —COY, a poté se získaná sloučenina popřípadě převede na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R2 značí propargylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce —CH2—C=C—R11,
I I R9 R10 ve kterém
R9, R10 a R11 mají shora uvedený význam, tím způsobem, že se uvede do reakce s propargylhalogenidem nebo s alkenylhalogenidem obecného vzorce
X—CH22-C=C—R11, . R9 R19 ve kterém
R9, R19 a R11 mají shora uvedený význam a X značí atom chloru, bromu nebo jodu, nebo se
c) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 značí methylovou skupinu, převede na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 značí atom vodíku, tím způsobem, že se uvede do reakce s bromidem boritým nebo s chloridem boritým •při teplotě v rozmezí od —50°C do 0°C, nebo se
d) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém oba substituenty R5 a R6 značí methoxyskupiny, převede působe- ním vodné minerální kyseliny na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém . R5 a R6 představují dohromady ' atom kyslíku, a získaná sloučenina se poté převede působením borohydridu sodného nebo formamidinsulíinové kyseliny na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R5 značí atom vodíku a R6 značí hydroxylovou skupinu, nebo se
e) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém přerušovanou čarou vyznačená chemická ' vazba je přítomna, převede katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém přerušovanou čarou vyznačená chemická vazba není přítomna.
2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I ve kterém
R1 značí atom vodíku,
R2 značí cykloalkylalkylovou skůpinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,
R3 a R4 značí každý jednotlivě atom vodíku, R5 a R6 představují dohromady atom kyslíku a přerušovanou čarou vyznačená případná chemická vazba je přítomna, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém Rx značí cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku uvede do reakce s bromidem boritým nebo s chloridem boritým při teplotě v rozmezí od —50 do 0 °C, a získaný produkt se zredukuje dithioničitanem sodným.
3. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 značí methylovou skupinu, R2 značí skupinu obecného vzorce —COY, ve kterém Y představuje cykloalkylovou ... skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, R3 a R4 značí každý jednotlivě atom vodíku, oba substituenty R5 a R6 značí methoxyskupiny a přerušovanou čarou vyznačená chemická vazba je přítomna, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém Rx značí CO-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíky v cykloalkylovém zbytku, uvede do reakce s tetranitromethanem v prostředí methanolu a vzniklý meziprodukt shora uvedeného obecného vzorce III se zredukuje zinkovým prachem v přítomnosti chloridu amonného v prostředí methanolu.
4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se benzyloxyskupina chránící dusík odstraní ve stupni b) působením roztoku bromovodíku v kyselině octové.
5. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se reakce ve. stupni c) provede v prostředí chlorovaného alifatického uhlovodíku.
6. Způsob podle bodu 5 vyznačující se tím, že se jako chlorovaného alifatického uhlovodíku použije methylenchloridu.
7. Způsob podle bodu 5 nebo 6 vyznačující se tím, že se reakce provede při teplotě v rozmezí od —30 do —10 °C.
8. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se při reakci ve stupni e) použije jako katalyzátoru 10%' paládia na uhlí.
9. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se reakce s bromidem boritým nebo chloridem boritým provede při teplotě v. rozmezí od —30 do
—10 °C.
CS781846A 1977-03-23 1978-03-22 Method of producing morphine derivatives CS200542B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB12325/77A GB1593191A (en) 1977-03-23 1977-03-23 Derivatives of morphine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS200542B2 true CS200542B2 (en) 1980-09-15

Family

ID=10002423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS781846A CS200542B2 (en) 1977-03-23 1978-03-22 Method of producing morphine derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4241066A (cs)
JP (1) JPS53119899A (cs)
AT (1) AT361139B (cs)
AU (1) AU519643B2 (cs)
BE (1) BE865183A (cs)
CA (1) CA1089456A (cs)
CH (1) CH629809A5 (cs)
CS (1) CS200542B2 (cs)
DD (1) DD133950A5 (cs)
DE (1) DE2812580A1 (cs)
DK (1) DK149858C (cs)
ES (1) ES468173A1 (cs)
FI (1) FI68236C (cs)
FR (1) FR2384774A1 (cs)
GB (1) GB1593191A (cs)
IE (1) IE46443B1 (cs)
IT (1) IT1105176B (cs)
LU (1) LU79294A1 (cs)
NL (1) NL7803083A (cs)
NZ (1) NZ186692A (cs)
PL (1) PL114723B1 (cs)
SE (1) SE436131B (cs)
SU (1) SU921467A3 (cs)
ZA (1) ZA781527B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362870A (en) * 1980-01-16 1982-12-07 Regents Of The University Of Minnesota Selective opioid receptor alkylating agents
US4401672A (en) * 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
JPS59500418A (ja) * 1982-03-16 1984-03-15 ザ ロツクフエラ− ユニバ−シテイ 胃腸能動作用障害を回復する方法
GB8711558D0 (en) * 1987-05-15 1987-06-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Derivative of codeine
DK0577847T3 (da) 1992-01-23 1999-06-23 Toray Industries Morphinanderivat og medicinsk anvendelse deraf
IT1269826B (it) * 1994-05-24 1997-04-15 Paolo Minoia Uso di antagonisti degli oppiacei e di sali di calcio per la preparazione di medicamenti per il trattamento di forme patologiche endorfino-mediate
PT2368554E (pt) 2003-04-08 2015-02-06 Progenics Pharm Inc Formulações farmacêuticas que contêm metilnaltrexona
US20060063792A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Adolor Corporation Substituted morphinans and methods of their use
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
ATE493417T1 (de) 2005-06-16 2011-01-15 Mallinckrodt Inc Synthetische route zu 14-hydroxylopiaten über 1- halogenthebain oder analoga
AU2007240680B2 (en) * 2006-04-21 2013-05-02 Nektar Therapeutics Stereoselective reduction of a morphinone
TWI489984B (zh) 2006-08-04 2015-07-01 Wyeth Corp 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途
PL2137191T3 (pl) 2007-03-29 2016-12-30 Antagoniści obwodowego receptora opioidowego i ich zastosowania
WO2008121860A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Wyeth Peripheral opioid receptor and antagonists and uses thereof
CN102942572A (zh) 2007-03-29 2013-02-27 普罗热尼奇制药公司 (r)-n-溴化甲基纳曲酮的晶体形式及其用途
WO2009099411A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
WO2010039220A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Mallinckrodt Inc. Processes for the production of buprenorphine with reduced impurity formation
AU2009300386B2 (en) 2008-09-30 2015-07-02 SpecGx LLC Processes for the alkylation of norbuprenorphine with reduced impurity formation
ES2784690T3 (es) 2013-12-05 2020-09-29 Univ Bath Nuevos compuestos opioides y sus usos
CN110330500B (zh) * 2019-07-12 2021-11-23 宜昌人福药业有限责任公司 一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3322771A (en) * 1967-05-30 Intermediates for preparing thebaine derivatives
US3332950A (en) * 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
IL26896A (en) * 1966-01-19 1970-11-30 Endo Lab 14 - Hydroxynormorphinins and 14 - Hydroxynormorphinones
BE788478A (fr) * 1971-09-08 1973-03-06 Bristol Myers Co Procede de preparation de composes analgesiques
US4017497A (en) * 1975-11-18 1977-04-12 Bristol-Myers Company Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives
US4089855A (en) * 1976-04-23 1978-05-16 Cornell Research Foundation, Inc. Process for the stereoselective reduction of 6- and 8-keto morphine and morphinan derivatives with formamidinesulfinic acid and compounds obtained thereby

Also Published As

Publication number Publication date
AU3435778A (en) 1979-09-27
FI68236B (fi) 1985-04-30
GB1593191A (en) 1981-07-15
DK149858B (da) 1986-10-13
AT361139B (de) 1981-02-25
BE865183A (fr) 1978-09-22
SE7803328L (sv) 1978-09-24
ZA781527B (en) 1979-04-25
LU79294A1 (fr) 1979-10-29
IE46443B1 (en) 1983-06-15
DD133950A5 (de) 1979-01-31
US4241066A (en) 1980-12-23
FI780882A7 (fi) 1978-09-24
PL114723B1 (en) 1981-02-28
AU519643B2 (en) 1981-12-17
ATA204278A (de) 1980-07-15
FR2384774B1 (cs) 1981-10-16
CH629809A5 (fr) 1982-05-14
SU921467A3 (ru) 1982-04-15
NL7803083A (nl) 1978-09-26
FR2384774A1 (fr) 1978-10-20
DE2812580A1 (de) 1978-10-05
IT7848544A0 (it) 1978-03-22
DK149858C (da) 1987-06-29
CA1089456A (en) 1980-11-11
PL205498A1 (pl) 1979-04-09
SE436131B (sv) 1984-11-12
FI68236C (fi) 1985-08-12
IE780515L (en) 1978-09-23
NZ186692A (en) 1980-02-21
IT1105176B (it) 1985-10-28
DK130078A (da) 1978-09-24
ES468173A1 (es) 1979-09-16
JPS53119899A (en) 1978-10-19
JPH0112755B2 (cs) 1989-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS200542B2 (en) Method of producing morphine derivatives
US4912114A (en) Morphinan derivatives
US5457208A (en) Kappa opioid receptor antagonists
GB2145416A (en) Benzoic acid derivatives
SK139696A3 (en) New agonist compounds
HU186983B (en) Process for preparing new 3-amino-5-pregnene derivatives and salts thereof
US3652569A (en) Ergonine ergoptine and the 1-methyl and 9 10-dihydro derivatives thereof
CS199522B2 (en) Method of producing morphine derivatives
JPS5965077A (ja) 新規オクタヒドロベンズ〔f〕イソキノリン類
US3499906A (en) 5,9-diethyl-2&#39;-hydroxy-2-substituted-6,7-benzomorphans
KR100382998B1 (ko) 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물
CA1148150A (en) Phenylmorphans, intermediates and method of preparation
US4707484A (en) Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives
EP0202950B1 (en) Berban derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation
FI81583B (fi) Foerfarande foer n-demetylering av morfinanalkaloider.
US4247697A (en) 3-Phenoxy morphinans and their derivatives
US4194044A (en) Process for preparing 3-phenoxy morphinans
FI71736B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erolinderivat och deras syraadditionssalter
US4609657A (en) Ergot peptide alkaloid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4278797A (en) Intermediates to phenylmorphans and method of preparation thereof
US4996223A (en) New organic compounds having opioid properties
US4602032A (en) Dibenz[cd,f]indole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR800000537B1 (ko) 아미노-페닐-에탄올아민의 제조방법
CS236782B2 (en) Processing of 5 s-(2r-butyl)peptidergotalkaloid
US5994327A (en) Process for the preparation of morphinans