Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych morfiny znajdujacych zasto¬ sowanie w preparatach farmaceutycznych.Nowe pochodne morfiny okreslone sa wzorem 1, w którym R1 oznacza atom wodoru,, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—il/2 atomach we¬ gla korzystnie 5—8 atomach wegla, grupe alkeny- lowa o 3'—8 atomach wegla, grupe cyfcloalkiloalk:'- lowa zawierajaca w czesci cykloaikilowej 3—7 ato¬ mów wegla a w czesci alkilowej li—4 atomów wegla, grupe Ar-alkilowa zawierajaca w czesci al¬ kilowej 1—S atomów wegla lub grupe Ar-alkenylo- wa zawierajaca w czesci alkanylowej 3—'5 atomów wegla, pod warunkiem., ze R3. zawiera inne ugru¬ powanie niz -CH=CH- polaczone z atomem, azotu w polozeniu 14, R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzo¬ rze GOR7, w którym R7 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—M atomach wegjla', grupe al- kenylowa o 2-^1 atomach wegla, grupe Ar, grupe Ar-alkilowa zawierajaca w czesci alkilowej 1—5 atomów wegla, grupe Ar-alkenylowa zawierajaca w czesci alkenylowej 2—i5 atomów wegla, grupe cykloalkilowa o 3^8 atomach wegla, grupe cyklo- alkiloalkilowa zawierajaca w czesci cyklo-alkilowej 3—8 atomów wegla a w czesci alkilowej 1^3 ato- mów wegla, grupe O-alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe O-Ar, Ar oznacza grupe feinylowa lub grupe fenylowa podstawiona atomem chlorowca, grupe alkilowa o 1M3 atomach wegla, grupe hydro- 10 15 20 30 ksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru a R6 oznacza grupe hydroksylowa albo R5 i R6 oznaczaja razem atom tlenu, linia kropkowania oznacza ewentualnie wia¬ zanie, R2 oznacza atom 'wodoru, grupe cykloalki- loalkilcwa, zawierajaca w czesci cykloaikilowej 3—7 atomów wegla, a w czesci alkilowej 1—4 ato¬ mów wegla, grupe propargfclofwa lub grupe o wzo¬ rze 2, w którym R4, R10 i R11 oznaczajja atomy wo¬ doru lub chloru alibo grupy metylowe1. Pochodne morfiny o wzorze 1 tworza dopuszczalne farmace- utyczniie sole.Odpowiednimi podstawnikami R3 sa atom wodoru, grupa metylowa, etylowa, propyllowa, bultylowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, nony- lcwa, decylowa, dodecylowa, allilowa, 3-meStyloal- 1ilowa, cyklopropylomeltylowa, cyklobutylometylowa, cyklopropyloetylowa, benzylowa, a-femetylowa, /7-fenety'lowa, 3-fenylopropylowa i 4-fenylobuty- lowa.Odpowiednimi podstawnikami R4 sa atom wodoru, grupa metylowa, etylowa, propylowa, formylowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa, penitanoilowa, heksanoilowa, heptanoilowa, oktanoilowa, cynamo¬ nowa, fenyloacetylowa, 3-fenylopropionylowa, 4-fe- nylobutyrylowa, cykloprgpylokarbonylowa i cyklo- toutylckarbonylowa.Atomami chlorowców sa atomy fluoru, chloru, bromu i jodu. 114 723114 723 3 Zwiazki o wzorze 1 mozna przeksztalcic w do¬ puszczalne farmaceutycznie; miettolklsyczne sole ad¬ dycyjne przez dzialanie ma ite zwiazki odpowiednim kwasem, na przyklad takim kwasem nieorganicz¬ nym jak kwas solny, siarkowy, fosforowy lufo takim 5 kwasem organicznym jak kwas octowy, propionowy, malonowy, bursztynowy, fumarowy, winowy, cy¬ trynowy, benzoesowy lob cynamonowy.SPreparaty farmaceutyczne przygotowuje sie. ze zwiazków o wzorze 1, ewentualnie w postaci do- 10 puszczalnych farmaceutycznie soli, w polaczeniu z dopuszczalnym do stosowania w farmaceutykach rozcienczalnikiem lub nosnikiem.Zwiazki o wzorze \l wykazuja aktywnosc farma- ; . teologiczna w badaniach na zwierzetach. Zwiazki 15 } o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe cyklo- ! alkiloaikilcwa zabierajaca w czesci cykloalkiiowej I «$^'^^^F*:WQSPi a w czesci alkilowej II—4 ato- *- mów wegla*- grupe propargilowa lub grupe o wzo¬ rze 12 w którym R9, R10 i RlU maja wyzej podane 20 znaczenie, dzialaja na centralny uklad nerwowy.Zwiazki o wzorze \1 w 'którym R2 oznacza atom wodoru sa uzyteczne glównie jako zwiazki posred¬ nie do otrzymywania innych zwiazków o wzorze 1, w którym wymieniony poprzednio podstawnik R2 25 zastapiony jest innym, na przyklad allilem.Zwiazki o wzorze ii, w którym R1 oznacza atom wodoru otrzymuje sie sposobem wedlug wynalazku z ich analogów o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe metylowa, R2, R3, R4 i R7 maja wyzej po- 30 dane znaczenie, R5 oznacza atom wodoru a R6 oz¬ nacza grupe hydroksylowa lub R5 i R6 Stanowia razem altom tlenu, albo IR5 i R6 oznaczaja grupy metcksyjlowe, przez diaialanoe trójbromkiem boru i ewentualnie nastepnie na otrzymany zwiazek 35 o wzorze 1, w którym R3 i R4 oznaczaja atomy wo¬ doru, dziala sie halogenkiem organicznym o wzorze RSX, w którym R8 ma takie samo znaczenie jak R3 z wylaczeniem altomu wodoru, a X oznacza- atom chloru, bromu lub jodu albo chlorkiem acylowym 40 o wzorze R7OOCl lufo foezwodndkiem acylowym o wzorze (R7QO)^G, w których to wzorach R7 ma wyzej podane znaczenie, i otrzyimuije sie zwiazek o wzorze 1, w którym R3 i/lufo R4 maja inne zna¬ czenie niz atomy wodoru, lub otrzymany zwiazek 45 o wzorze 1 zawierajacy podwójne wiazanie poddaje sie uwodornieniu w obecnosci katalizatora.Reakcje z trójbromkiem boru prowadzi sie do¬ godnie w obecnosci chlorowanego weglowodoru ali¬ fatycznego, takiego jak chloroformy czterochlorek 50 wegla, 'czterochloroetylen lufo szesciochioroetylen, a najdogodniej w chlorku metylenu, w temperatu¬ rze od h30°C do -10°C.Pochodne morfiny otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie farmakologiczne od- 55 bierane przez receptory laków opiumowych. Zwia¬ zki te wykazuja aktywnosc w obecnosci i/luib pod nieobecnosc standardowego antagonisty (etorfiny) poza sciennie pobudzonego nasieniowodu myszy, którego przygotowanie opiisaOd Henderson O., Huges *° I., Kosterlitz H„ (BriiU. IPharmacpl. 46, 764 (1972).W metodzie Hendersona1 i in. myszy albinosy plci meskiej (gatunek OILA1M5U) zabijano uderze¬ niem w glowe i usumiejty nasieniowód umieszczano w izolowanej kapieli narzadu o objetosci 2 1/2 ml. *§ Reakcje „skurcz" wywolywano bodzcem niskiej czestotliwosci 0rli Hz. w rytmie prostoliniowym 0,1 msek. Reakcje tlumiono wieloma róznymi sub¬ stancjami wykazujacymi aktywnosc farmakologi¬ czna, takimi jak srodki znieczulajace o dzialaniu miejscowym, srodki dzialajace uspokajajaco na mie¬ snie gladkie, srodki blokujace neurony adrener- giczne, srodki pobudzajace «-receptory prosynap- tyczne, srodki pobudzajace fi i srodki agonostyczne wobec narkotyków, ale mozna bylo zróznicowac stlumienie skurczu wywolane1 przez srodki ago- niistyczne wobec narkotyków i stlumienie spowodo¬ wane innymi mechanizmami, powtarzajac badanie w obecnosci antagonistycznego wobec narkotyków naloxo;nu. Biadanie okazalo sie wybitnie specyficz¬ na metoda wykrywania agooisty narkotyku i ak¬ tywnosci antagjoniistyiczniej (Huges J., Kosterlitz H., Leslie F. M., Brit. J,. Pharmacol. 51, 1,30^140).Dzialanie antagomistyczne wobec narkotyków, które wykazuja zwiazki otrzymane sposobem wed¬ lug wynalazku okreslono ioh zdolnoscia do dzialania antagonistycznego na posrednie receptory leków opiumowych wobec wplywu etorfiny na te tkanke.Dzialanie antagonistyczne zwiazków badano na szczurach stosujac cisnienie wywierane na ogon zwierzecia jako bodziec szkodliwy, w sposób opisany przez Greena H. F. i Younga P. A., Brit. J. Phar- mac Chemother. 6, 57(2 (1191511), a dzialanie anta¬ gonistyczne wobec morfiny stosujac u szczurów modyfikowany test przytrzasnietego ogona, który w odniesieniu do myszy opisali Ben Bassat i in.(Aren. Int. Piharmacoldyn, 1212,, 434 19i59). W tym badaniu" bodzcem szkodliwym byla goraca woda o temperaturze 55° C.Zwiazki wykazujace w badaniu aktywnosc prze¬ ciw bodzcowi szkodliwemu sa agonistami lub cze¬ sciowymi agonistami u populacji receptorów leków opiumowych i dlategto moga byc uzyteczne klinicz¬ nie inter alia jako srodki przeciwbólowe lub prze¬ ciwbiegunkowe. W badaniu agoniilstycznym in vivo zwiazek z przykladu XVII podawany podskórnie mial ED50=0,0080 mg/kg. W, badaniu tym morfina S.O. miala ED50=0„Q6 mgylkg.Zwiazki wykazujace aktywnosc w morfinowym tescie antagoniistycznym sa antagonistami lub cze¬ sciowymi antagonistami u populacji receptorów leków opiumowych i moga ;byc stosowane inter alia jako srodki przeciwbólowe i antagonistyczne do uzycia w przypadku zatruc pochodnymi opium, jako antagonisty pozwalajace uzyskac skutki prze¬ ciwne do leków opiumowych i jako srodki podtrzy¬ mujace przy leczeniu nalogu opiumowego. W tescie antagonistycznym in vivo zwiazek z przykladu XII podawany; podskórnie mial AD50=0jlj3|2 mg/kg, a zwiazek z przykladu XI podawany podskórnie mial AD50=0,002[7 mg/kg. W tym tescie naloxori podawany domiesniowo mial ADg0=0^0056 mg/kg.IW tablicy I zestawiono w celach porównawczych dane dotyczace dzialania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynialazku. Z danych tych wyni¬ ka, ze otrzymane zwiazki wykazuja doskonale dzia¬ lanie niai receptory opiumowe w porównaniu z nor- morfimay morfina i noxolianemyco wynika z wprowa¬ dzenia drugiego altomu azotu do czasteczki mor¬ finy w polozeniu Mu114723 Tablica I Zwiazek nomorfina naloxcne morfina .14 /tf-cynamoiloamino-N- cpm-nor;morfi:non 14 ^-formyloamkuo-N- cpm-normorfinon 14 /?-penityloamino-N- cpm-normorfinon 14 ^-heiptanoilioamiino-iN- cpm-normorfinon 14 /J-cyklopropylometyiloamino-iN- cpm-normorfincin MVD agonizm (Nm = 1) 1,0 67 0,01 32 0 (Nm — notrniorfina) (Nal— naloxone MVD anta¬ gonizm (Nal = 1) 1,0 2 20 0,5 0,5 0,7 RTP ED50 (mgykg) podskórnie 0,66 1,215 100 10 0,0049 100 RTF AD5Q (mg/kg) podskórnie 0,0056 10O 0,132 0,033 10 0,0027 Kompozycje lecznicze moga miec postac nadajaca sie do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego. Takie kompozycje doustne moga miec forme kapsulek, tabletek, granulek lub pre¬ paratów cieiklych, takich jak eliksiry, syropy lub zawiesiny.Tabletki zawierajace jako skladnik czynny zwia¬ zek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna farmaceutycz¬ nie sól w mieszaninie z rozczyninikami nadajacymi sie do wyrobu tabletek. Rozczynnikami moga byc takie obojetne rozpuszczalniki jak fosforan wap¬ niowy, mikrokrystaliczna celuloza, laktoza, sacha¬ roza lub dekstroza, srodki granulujace i ulatwia¬ jace rozpadanie sie tabletki, takie jak skrobia, srodki wiazace, takie jak skrobia, zelatyna poliwi- nylopirolidon lub akacja i srodki sklejajace, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk.Kompozycje w postaci kapsulek moga zawierac skladnik czynny zmieszany z obojetnym stalym rozcienczalnikiem, takim jak fosforan wapniowy, laktoza lub kaolin, w twardej kapsulce zelatyno¬ wej..Kompozycje do podawania doodbytniczego w for¬ mie czopków moga zawierac poza substancja czyn¬ na takie rozczymniki jak maslo kakaowe lub wosk do czopków, 40 45 50 55 Kompozycje do podawania pozajelitowego moga miec forme preparatów sterylnych, takich jak roztwory wodne, solankowe, roztwory w buforo¬ wanych solankach lub alkoholach wielowodoro- tlenowych, takich jak glikol propylenowy lub glikole polietylenowe.Dla wygody i dokladnosci stosowania kompo¬ zycji przygotowuje sie je w postaci dawek jedno¬ stkowych. Do podawania doustnego dawka jedno¬ stkowa moze zawierac w zakresie 0,11—110 mg zwia¬ zku o wzorze 1 lub równorzedna ilosc dopuszczal¬ nej farmaceutycznie soli zwiaizfcu o wzorze 1.Jednostkowe dawtki pozajelitowe moga zawierac 0,01-^10 mg' zwiazku o wzorze 1 lub jego soli na 1 ml preparatu.Przyklad,!. Keital dwumetylowy 14-/?-nitro- -N-cyklopropylornetylonorkodeinonu.Roztwór N-cyklopropyloimetylonortebainy (1,48 g) . w bezwodnym metanolu (.1150 ml) przedmuchuje sie suchym azotem w ciagu 15 minut, dodaje sie do niego roztwór suchego amoniaku w bezwodnym me- 60 tanolu (3 ml), a nasitejpnie czteroniitrornieltainem (1,2 mi). Roztwór miesza sie przez noc (115 godzin) w ciemnosci. Metanol usuwa sie pod obnizonym cisnieniem, a otrzymane cdaio pólstale rozciera sie z chloroformem. Cialo stale oddziela sie przez 65 odsaczenie, dokladnie przemywa sie chloraformem114 723 i odrzuca. Przesacz odparowuje sie i otrzymuje sie olej o barwie pomaranczowej, który nanosi sie na krótka kolumne wypelniona tlenkiem glinu ga¬ tunek III i eluuje chloroformem. Polaczone eluaty odparowuje sie i otrzymuje ,sie kelta! dwumetyiowy 14-^-nitro-N-cyklopropylo(inetylonórkodeiinonu w postaci blado zóltego ciala stalego, które po krys¬ talizacji z etanolu daje blyszczace plytki (1$1 g, 67°/o) o temperaturze topnienia 215—I21i6° Przyklad II. Ketal dwuraietylowy 14-^-amino- -N-cyklopropylomeityilonorkodednoniU.Goracy roztwór ketalu dwumetyflowega 14-^-nditro- -N-cyklopropylometylonorkodeliinonu (2,5 g) w bez¬ wodnym metanolu (250 ml) zadaje sie pylem cyn¬ kowym (4,0 g i chlorkiem amonu (4,0 g) i calosc ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, mie¬ szajac w /Ciagu 1 1/2 godziny, Z ochlodzonej mie¬ szaniny reakcyjnej odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem metanol, pozostalosc rozciera sie z chlo¬ roformem i nierozpujszczone cialo stale odsacza sie i przemywa dokladnie chloroformem. Wyciagi or¬ ganiczne wytrzasa sie z 2n wodnym roztworem wodorotlenku sodu w celu usuniecia soli cynku i oddziela sie warstwe chloroformowa, która prze¬ mywa sie woda, suszy i odparowuje, przy czym otrzymuje sie bezbarwny olej. Olej ten przepuszcza sie przez krótka kolumne wypelniona tlenkiem glinu gatunek III w chloroformie w celu usuniecia zanieczyszczen zwiazkami polarnymi. Eluaty od¬ parowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostaly olej krystalizuje sie po roztarciu z mieszanina eteru naftowego i eteru etylowego. Staly produkt krysta¬ lizuje sie z eteru naftowego (temperatura wrzenia 60-—80°) otrzymujac ketal dwumetyiowy -14-(3-ami- -no-iN-cykilopropylomietylonorkodeinonu w postaci bezbarwnych brylowatych krysztalów (li,47 g, 68%) 0 temperaturze topnienia 153J5M1I5I50, Przyklad III. I4-^-amino-N-cyiklopropylome- tylo-normorfinon. a) Roztwór ketalu dwumetylowego 14-^-amino-N- -cyklopropylometylonorkodeinonu (2,0 g) w dwu- chlorometanie (60 ml) chlodzi sie do temperatury -60°, zadaje sie trójbromkiem bromu (#,0) i calosc miesza sie w temperaturze od -s2i0o do -30° w ciagu 1 godziny. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie me¬ tanolem (10 ml), alkalizuije sie dodajac kroplami 2n roztwór wodorotlenku sodu do wartosci piH 13, odstawia sie na 5 minut, a nastepnie zobojetnia sie przepuszczajac gazowy COg. Mieszanine reak¬ cyjna poddaje sie ekstrakcji mieszanina chloro¬ form/metanol (4:1) i wyciagi suszy sie i odparo¬ wuje otrzymujac brazowe oleiste cialo stale.Otrzymana substancje nanosi sie na któtka kolum¬ ne wypelniona tlenkiem ^linu gatunek III wchloro- formiei i eluuje sie mieszanina chloroform 10% metanolu. Blado zólte eluaty odparowuje sie ot¬ rzymujac zólte cialo stale, które krystalizuje sie z mieszaniny eter etylowy/eter naftowy (tempera¬ tura wrzenia 40'—60°) i Otrzymuje sie 114-^-amino- -N-Cykliopropylometyloniormorfiinon (0,|5|6 g, 3.3°/o) w postaci blado zóltych igiel o temperaturze top¬ nienia IBBmW0. ibl) Roztwór 1^^-nitro-N-cyiklopropylometyilonor- kodeinonu lub odpowiedniego ketalu dwumetylo¬ wego w chlorku metylenu chlodzi sie do tempeia- 20 30 35 40 50 55 60 65 tury -60°, zadaje sie trójbromkiem boru i miesza sie w temperaturze od -20° do -30° w ciagu 1 go¬ dziny. Mieszanine reakcyjna zadaje sie metanolem, wylewa sie do rozcienczonego roztworu wodoro¬ tlenku sodu, zobojetnia sie przepuszczajac gazowy C02 i poddaje sie ekstrakcji chlorkiem metylenu.Po odparowaniu otrzymanych wyciagów i krysta¬ lizacji ciala stalego- z mieszaniny eter etylowy/eter naftowy (temperatura wrzenia 40—60°) otrzymuje sie 14-/?-nitro-N-cyiklopirqpylometylonor!mor£i;non w postaci blado zóltych krysztalów o ksztalcie igiel. bl2) Roztwór 14-/|3-nitro-iN-cyklopropylornetylonor- morfimonu w metanolu zadaje sie wodna zawiesina dwutionianu sodu w nadmiarze i otrzymana mie¬ szanine ogrzewa sie do temperatury lagodnego wrzenia pod chlodnica zwrotna przez noc. Usuniecie rozpuszczalnika, ekstrakcja pozostalosci i odparo¬ wanie wyciagu daje 14-/?-amiinojN-cyklopropylo- metylenonormoirfinon identyczny do opisanego po¬ wyzej w punkcie (a).IP r z y k l ad IV, il4-;/?-!metyloamino-N-cyklopro- pylometylonormorfinon.Roztwór l^-^-metyloamino-N-cyklopropyloimetylo- norkodeiiinonu (1,0 g) w dwuchlorometanie (60 ml) chlodzi sde do temperatury —60°, zadaje si-e trój¬ bromkiem boru (1,5 ml) i miesza sie w tempera¬ turze od -20° do -30° w ciagu 1 godziny. Miesza¬ nine te rozciencza sie metanolem (5 ml), wylewa sie do rozcienczonego roztworu wodorotlenku sodu, odstawia na 5 minut, zobojetnia sie przez przepusz¬ czenie gazowego C02 i otrzymana mieszanine pod¬ daje sie ekstrakcji roztworu chloroform/metanol (4:1). Polaczone wyciagi suszy sie, odparowuje pod obnizonym cisnieniem i otrzymany olej nanosi sie na krótka kolumne wypelniona tlenkiem glinu gatunek III, która eluuje sie chloroformem w celu usuniecia zanieczyszczen niepolarnych, a nastepnie mieszanina chloroform/lOf/o metanol i eluaty od¬ parowuje sie otrzymujac cialo stale, które krys¬ talizuje sie z mieszaniny eter etylowy/eter naftowy temperatura wrzenia 40—(60°). 14-/?jmetyloamino-N- -cykilopropylometylonormorfinon (0,44 g, 46% otrzymuje sie w postaci blado zóltego, krystalicz¬ nego ciala stalego, topniejacego z rozkladem w tem¬ peraturze wyzszej od 1S5°.Przyklad V 14-/?-am:ino-N-cyklobutylomety- lomorfinon, Tytulowy zwiazek otrzymuje sie ogólna metoda wedlug przykladu IV w postaci drobnych bezbar¬ wnych igiel, które po krystalizacji z mieszaniny eter etylowy/eter naftowy (temperatura wrzenia 40—60°) maja temperature topnienia 1,35—138°, tworzac szklisty stop.Przyklad VI 14-/?Hheksanoiloaminomorfinon.(Roztwór il4-P-heksanoiloiam-inonorkodeanonu od- alkilowuje sie ogólna metoda z przykladu IV i po krystalizacji z etanolu otrzymuje sie pro¬ dukt w postaci bezbarwnych, brylowatych krysz¬ talów, o temperaturze topnienia 267,5—069°.W tablicy 2 okreslono oitrzymywaniie zwiazków o wzorze 3, które wytwarza sie metoda wedlug przykladu IV. Ostatinlia kolumna tablicy dotyczy rozpuszczalnika uzywanego do krystalizacji114 723 9 10 Tablica 2 wz6r 3 Przyklad 1 VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI , XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX XXX XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L Liii LI LIII R1 a H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R3 3 n-C4Hg n_C5Hll n"C8H13 n-CrH15 CH2-c-C3H5 H H H H H H H H H n_C8H17 CH2CH2^e-C3H5 CH2-c-C7H13 CH2-c-C8H15 CH2CH=CH2 {CH2)3CH=CHCH3 CHgPh {CH2)3-€6H4(4-C1) (CH2)3-C6H4(4^Me) CH2CH=CHPh H H H H H H H H H H H H H H H H H H H CHg R4 4 H H H H H CHO COCH3 COC^g OOC3H7 COC4Hg COC5Hn OOC6H13 COCH = CHPh COCH3 H H H H H H H H H H H H H CHO oo-cft.CO-c-CjHg coch2-cx:3h5 COC-c-C7H13 COCH = CH2 COCH = OHCH3 ClOCH=aCH3)2 GQ(CH2)2CH=CH2 CO(CH2)/3H=CHCH3 CQCH=CHCH2CH3 CCHPh aOCH2Pih CQ(OU2)jPh COKCHjJj^C^H^HMe) COCH=€H<:tfH4(4-OH) COCH^CH-CgH/4-Cl) OOCH=CHCeH4<4JVIe) COCH=iOH^C(jH3((3.,4-Cl) CHS R5 5 = '= = = = = = = = = = = = = = = = ¦= = = = = = — ^ = — rr-. — — = = = = = = = — = = = =¦ =1 = = =» = R6 6 0 O O O o o o o o o o o o OHA o . o o o o o o o o o o o o o* o o o o o o o o o o o o o o o o o o o Temperatu¬ ra topnienia °C 7 lilO—.1113,5 216-^218 2119-^2124 168—170 174r-176 219—221 158—167 2fl8^21(3 116—118 114—1/15 94—96 1|26—1-218 223-^224 2112-^2)14 147—143 107,3-^109 ii6©—»i7fa 122^125 185-^186 ir?4—177* 196—197 212-^214 154—166 a3^-85 190—194 97—101 li20^122 244—245 136—^138 245—246 215—217 1122—104 122^126 1(15—120 152^155,5 iai—1*33 170^174 1212^124 180—183 220—222,5 1(63^167 208—209 163^165 270^281,5 263,5—26,6 19i8—201 ltt6-^117d Rozpusz- czailnik 8 1 E/P CH E/P C/P CH A/P E/P E/P E/P E/P E/P E/P E/A/P DOM/P CH CH E/P CH CH M/E CH E/P CH E/P CH CH E/P E/P E/P ETi/W E/P E/P E/P E/P E/P E/P E/P E/P E/P E/P CH ETV1W E/P Eto 'Et M/E CH114 723 11 12 Uwagi: A 7,8-dwiuwodO'ro * chlorowodorek — niska temperatura krystalizacji (d) rozklad 5 Me metyl Rozpuszczalniki stosowane do krystalizacji: A aceton E eter etylowy M metanol i o P eter etylowy (temperatura wrzenia 60—80°C) DCM dwuchloroimetan CH cykoheksan Et , etanol W weda 15 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mor¬ finy o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R3 oznacza aitom wodoru, grupe alkilowa o 1—12 20 atomach wegla, grupe alkenylowa 3—8 atomach wegla, grupe cykloalkiloa"-kilowa zawierajaca w cze¬ sci cykloalkllcwej 3—7 atomów wegla a w czesci al¬ kilowej 1'—4 atomów wegla, grupe Ar-alkLlowa zawljerajaca w czesci alkilowej 2—6 atomów wegla 25 lufo glrupe Ar-alkenylcwa zawierajaca w czesci alkenylowej 3—5 atomów wegla, pod warunkiem, ze R3 zawiera inne ugrupowanie niz -CH=CH- polajozone z atomem azotu w polozeniu 14, R4 ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa o 1;—8 atomach 30 wegla lub grupe o wzorze OOR7, w którym R7 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—11 ato¬ mach wegla, grupe alkenylowa o 2—7 atomach wegla, grupe Ar, grupe Ar-alkilowa zawierajaca ¦w czesci alkilowej li—5 atomów wegla^ grupe Ar- 35 -alkenylowa zawiiieirajaca w czesci alkenylowej 2—5 atomów wegla, grupe cylkloalkilowa o 3—3 atomach wegla, grupe cykloalkiloalkilowa zawiera¬ jaca w czesci cyikloalkiilowej 3—8 atomów wegla a w czesci alkilowej 1*—1'3 atomów wegla, grupe 40 O-alkilowa o I—4 atomach wegla O-At, Ar ozna¬ cza grupe fenylowa lub grupe fenylowa podsta¬ wiona atomem chlorowca, grupe alkilowa o 1—3 atoniach wegla, grupe hydroksylowa lub grupe alkcksylowa o 1—3 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru a R6 oznacza gtupe hydroksylowa albo R5 i R6 oznaczaja razem atom tlenu, linia kropkowana oiznacza ewentualnie wiazanie, R2 oznacza atom wodoru, grupe cykloalkiloalkilowa zawierajaca w czesci cykloalkilpweij 3—7 atomów wegla, a w czesci alkilowej li—4 atomów wegla, grupe propargilowa lub grupe o wzorze 2, w któ¬ rym R9, R10 i R11 oznaczaja atomy wodoru lub chloru albo grupy metylowe, i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, znamienny tym, ze na ana¬ logiczny zwiazek o wzorze 1,, w którym R1 oznacza glrupe metylowa R2, R3, R4 i R7 maja wyzej podane znaczenie, R5 oanacza atom wodoru, a R6 oznacza .grupe hydroksylowa lub R5 i R6 stanowia razem laitoim tlenu albo R5 i R6 oznaczaja grupy meibciksylowe, dziala sie itrójbromkiem boru w temperaturze od -39°C do -1i0°C i ewen¬ tualnie nastepnie na otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R3 i R4 oznaczaja atomy wo¬ doru, dziala sie halogenkiem organicznym o wzorze R8X, w którym R8 ma takie samo znaczenie jak R3 z wylaczeniem atomu wodoru, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo chlorkiem acy- lowym o wzorze R7COCl lub bezwodniikiem acylo- wym o wzorze (R7CO)20, w których to wzorach R7 ma- wyzej podane znaczenie, i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R3 i/lub R4 maja inne znaczenie niz atomy wodoru, lub otrzymany zwiasek o wzorze 1 zawierajacy podwójne wia¬ zanie poddajie sie uwodornieniu w obecnosci ka¬ talizatora. % iSposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w chlorowanym weglowodo¬ rze alifatycznym. 3. ISpósób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako chlorowany weglowodór alifatyczny stosuje sie chlorek metylenu.R6 _ nz N-R !^Y|R3R4 h/zór i CH2-C-C-R' I I RS Rio Wzór 2 -N-cH2- NR3R< Wzór 3 LZGraf. Z-d Nr 2 — 443/82 90+20 egz. A-4 Cena 100 al PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL