ES2775197T3 - Procedimiento de preparación de clorhidrato de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-ona y productos intermedios usados en el mismo - Google Patents

Procedimiento de preparación de clorhidrato de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-ona y productos intermedios usados en el mismo Download PDF

Info

Publication number
ES2775197T3
ES2775197T3 ES12838558T ES12838558T ES2775197T3 ES 2775197 T3 ES2775197 T3 ES 2775197T3 ES 12838558 T ES12838558 T ES 12838558T ES 12838558 T ES12838558 T ES 12838558T ES 2775197 T3 ES2775197 T3 ES 2775197T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
reaction
produce
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12838558T
Other languages
English (en)
Inventor
Keuk Chan Bang
Young Ho Moon
Young Kil Chang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hanmi Science Co Ltd
Original Assignee
Hanmi Science Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48044309&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2775197(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hanmi Science Co Ltd filed Critical Hanmi Science Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2775197T3 publication Critical patent/ES2775197T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un método de preparación de un clorhidrato de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-ona de fórmula (I), que comprende las etapas de: (1) someter un compuesto de fórmula (VIII) a una reacción con un agente halogenante en presencia de una base orgánica, seguida de una reacción con un compuesto de fórmula (X), para producir un compuesto de fórmula (VI); (2) someter el compuesto de fórmula (VI) a una reacción con una solución de amoníaco en un disolvente prótico polar para producir un compuesto de fórmula (V); (3) someter el compuesto de fórmula (V) a una reacción con un compuesto de fórmula (IX) en un disolvente aprótico polar inerte en presencia de una base para producir un compuesto de fórmula (IV); (4) someter el compuesto de fórmula (IV) a una reacción con ácido clorhídrico en un disolvente inerte para producir un compuesto de fórmula (III); (5) someter el compuesto de fórmula (III) a una reacción de acrilación con **(Ver fórmula)** (en donde X es halógeno) en presencia de una base para producir un compuesto de fórmula (II); y (6) someter el compuesto de fórmula (II) a una reacción con ácido clorhídrico para producir el compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de clorhidrato de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-M)-prop-2-en-1-ona y productos intermedios usados en el mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método mejorado de preparación de clorhidrato de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-ona, que inhibe de forma selectiva y eficaz el crecimiento de células cancerosas inducido por la sobreexpresión de un receptor del factor de crecimiento epidérmico y evita el desarrollo de resistencia a los fármacos causada por la mutación de una tirosina quinasa, y los productos intermedios usados en el mismo.
Antecedentes de la invención
El siguiente clorhidrato de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-ona de fórmula (I) es un importante fármaco que tiene actividades antiproliferativas tales como actividad antitumoral, que se puede usar para tratar de forma selectiva y eficaz la resistencia a los fármacos causada por la mutación de la tirosina quinasa. Su forma de base libre, es decir, la 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-ona, que tiene la siguiente fórmula (II), se identifica como el número de registro CAS 1092364-38-9.
Figure imgf000002_0001
El compuesto de fórmula (II) puede prepararse mediante, por ejemplo, el método desvelado en la patente coreana n.° 1013319, mostrándose su mecanismo de reacción en el siguiente Esquema de reacción 1. El compuesto de fórmula (II) preparado de acuerdo con el Esquema de reacción 1 puede hacerse reaccionar luego con ácido clorhídrico para producir el compuesto de fórmula (I).
Figure imgf000002_0002
Figure imgf000003_0001
en donde R es halógeno.
En el Esquema de reacción 1, un compuesto de fórmula 10 se somete a una reacción de condensación con clorhidrato de formamidina a una temperatura alta (por ejemplo, 210 °C) para producir un compuesto de fórmula 9, que luego se somete a una reacción con L-metionina en un ácido orgánico (por ejemplo, ácido metanosulfónico), por lo que el grupo metilo de la posición de C-6 del compuesto de fórmula 9 se elimina para producir un compuesto de fórmula 8.
Posteriormente, el compuesto de fórmula 8 se somete a una reacción de protección en una base (por ejemplo, piridina) y ácido acético anhidro para producir un compuesto de fórmula 7, que luego se somete a una reacción con un ácido inorgánico (por ejemplo, cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo) en presencia de una cantidad catalítica de W,W-dimetilformamida en condiciones de reflujo para producir un compuesto de fórmula 6 en forma de hidroclorato. El compuesto de fórmula 6 se añade bajo agitación a una solución de alcohol que contiene amoníaco (por ejemplo, una solución de metanol que contiene amoníaco 7 N), mediante lo que el grupo acetilo se elimina para producir un compuesto de fórmula 5. El compuesto de fórmula 5 se somete a la reacción de Mitsunobu con 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo para producir un compuesto de fórmula 4, que luego se somete a una reacción de sustitución con anilina en un disolvente orgánico (por ejemplo, 2-propanol o acetonitrilo) para producir un compuesto de fórmula 3. Se pueden emplear azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de di-f-butilo y trifenilfosfina para la reacción de Mitsunobu. El compuesto de fórmula 3 se somete a una reacción con un ácido orgánico o inorgánico (por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico pesado) en un disolvente orgánico (por ejemplo, diclorometano), mediante lo que el grupo f-butoxicarbonilo se elimina para producir un compuesto de fórmula 2.
Posteriormente, para la producción de un compuesto de fórmula 1 (es decir, el compuesto de fórmula (II) de la presente invención), el compuesto de fórmula 2 se somete a una reacción de acilación con cloruro de acriloílo en una mezcla de un disolvente orgánico (por ejemplo, tetrahidrofurano) y agua, o en diclorometano, en presencia de una base inorgánica u orgánica (por ejemplo, bicarbonato de sodio, piridina o trietilamina). Como alternativa, el compuesto de fórmula 2 se somete a una reacción de condensación con ácido acrílico en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, hexafluorofosfato-metanaminio de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiímida (EDC) o 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametileuropio (HATU)).
De acuerdo con el método anterior, sin embargo, la etapa para preparar el compuesto de fórmula 9 es peligrosa, ya que se realiza a alta temperatura sin disolvente, y la reacción puede no ser uniforme. Además, se usa una cantidad excesiva de cloruro de tionilo en la etapa para preparar el compuesto de fórmula 5, dando lugar a dificultades en las etapas posteriores. Por consiguiente, este método no es factible para la comercialización.
Los principales inconvenientes del método anterior de preparación del compuesto de fórmula (I) residen en que el rendimiento del producto final en la reacción acrílica es muy bajo (es decir, del 13 %) y que la reacción se ve acompañada de una serie de reacciones secundarias, lo que requiere una etapa de purificación mediante cromatografía en columna. Además, cuando el compuesto de fórmula 3 se prepara mediante la reacción de Mitsunobu, se formarían distintos subproductos, lo que requiere una etapa de purificación mediante cromatografía en columna. Dado que, en este caso, se requiere un costoso gel de sílice y una cantidad excesiva de disolventes de fase móvil, el método anterior no es factible para la comercialización.
Por lo tanto, los presentes inventores se han esforzado en desarrollar un método novedoso de preparación del compuesto de fórmula (I) con alta pureza y alto rendimiento, siendo el método económico y adecuado para la comercialización.
Sumario de la invención
Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar un método de preparación de clorhidrato de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-ona.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar productos intermedios usados en la preparación de clorhidrato de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-ona.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un método de preparación de clorhidrato de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-ona de fórmula (I), que comprende las etapas de:
(1) someter un compuesto de fórmula (VIII) a una reacción con un agente halogenante en presencia de una base orgánica, seguida de una reacción con un compuesto de fórmula (X), para producir un compuesto de fórmula (VI);
(2) someter el compuesto de fórmula (VI) a una reacción con una solución de amoníaco en un disolvente prótico polar para producir un compuesto de fórmula (V);
(3) someter el compuesto de fórmula (V) a una reacción con un compuesto de fórmula (IX) en un disolvente aprótico polar inerte en presencia de una base para producir un compuesto de fórmula (IV);
(4) someter el compuesto de fórmula (IV) a una reacción con ácido clorhídrico en un disolvente inerte para producir un compuesto de fórmula (III);
(5) someter el compuesto de fórmula (III) a una reacción de acrilación con
Figure imgf000004_0001
(en donde X es halógeno) en presencia de una base para producir un compuesto de fórmula (II); y
(6) someter el compuesto de fórmula (II) a una reacción con ácido clorhídrico para producir el compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporcionan diclorhidrato de W-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina de fórmula (III), 4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo de fórmula (IV) y 4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-ol de fórmula (V), que se pueden usar como productos intermedios para preparar el compuesto de fórmula (I).
Descripción detallada de la invención
El presente método se puede llevar a cabo como se muestra en los Esquemas de reacción 2 a 6 que se presentan a continuación. Las etapas (1) y (2) del presente método se pueden llevar a cabo de acuerdo con el Esquema de reacción 2:
Figure imgf000006_0002
En la Etapa (1), se somete el compuesto de fórmula (VIII) como material de partida a una reacción con un agente halogenante en un disolvente tal como tolueno o benceno en presencia de una base orgánica, seguido de una reacción con el compuesto de fórmula (X), para producir acetato de 4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-ilo de fórmula (VI).
El compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse mediante el método desvelado en la patente coreana n° 1013319.
La base orgánica usada en la Etapa (1) del presente método puede seleccionarse del grupo que consiste en diisopropilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, dietilamina, piridina, 4-dimetilpiridina, morfolina y una mezcla de las mismas; y el agente halogenante puede seleccionarse del grupo que consiste en cloruro de tionilo, cloruro de fosforusoxi y una mezcla de los mismos.
La reacción puede realizarse a una temperatura de 50 °C a 150 °C, preferentemente de 60 °C a 90 °C, más preferentemente, a aproximadamente 75 °C. Como resultado de la reacción con el agente halogenante, el compuesto de fórmula (VII) puede prepararse como está contenido en el disolvente orgánico, que no se puede separar fácilmente. Posteriormente, el compuesto de fórmula (VII) contenido en el disolvente orgánico se somete a una reacción con el compuesto de fórmula (X) para producir acetato de 4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-ilo de fórmula (VI).
En la Etapa (2), el compuesto de fórmula (VI) preparado en la Etapa (1) se somete a una reacción con una solución de amoníaco o gas de amoníaco en un disolvente prótico polar (por ejemplo, metanol, etanol y propanol) a una temperatura de 0 °C a 40 °C, preferentemente, de 10 °C a 30 °C, más preferentemente, de aproximadamente 25 °C, para producir 4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-ol de fórmula (V).
En la Etapa (3), como se ilustra en el Esquema de reacción 3, el compuesto de fórmula (V) se somete a una reacción con 4-(tosiloxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo de fórmula (IX) en un disolvente aprótico polar inerte en presencia de una base para producir 4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo de fórmula (IV).
<Esquema de reacción 3>
Figure imgf000007_0001
El disolvente aprótico polar inerte usado en la Etapa (3) del presente método se puede seleccionar del grupo que consiste en W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, /V-metMpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido y una mezcla de los mismos. La base puede ser una sal de carbonato de metal alcalino seleccionada del grupo que consiste en hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y una mezcla de los mismos. La base se usa en una cantidad de 1 a 5 equivalentes molares basándose en 1 equivalente molar del compuesto de fórmula (V). La reacción puede realizarse a una temperatura de 60 °C a 100 °C, preferentemente, de 70 °C a 90 °C, más preferentemente de aproximadamente 80 °C.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (IV) se puede preparar con alta pureza y alto rendimiento mediante recristalización simple con K2CO3 en la Etapa (3) del presente método. Por el contrario, de acuerdo con el método convencional desvelado en la patente coreana n.° 1013319, es necesario emplear el costoso azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) como reactivo principal y purificar el producto mediante cromatografía en columna. Por consiguiente, el método convencional no solo es poco económico, sino que también es poco eficaz en comparación con el presente método en términos de rendimiento y de pureza (véase la Tabla 1).
<Tabla 1>
Figure imgf000007_0003
En la Etapa (4), como se representa en el Esquema de reacción 4, el compuesto de fórmula (IV) se somete a una reacción con ácido clorhídrico en un disolvente inerte para producir diclorhidrato de W-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina de fórmula (III).
<Esquema de reacción 4>
Figure imgf000007_0002
El disolvente inerte usado en la Etapa (4) del presente método puede seleccionarse del grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, acetato de metilo, acetona y una mezcla de los mismos. El ácido clorhídrico se puede usar en una cantidad de 3 a 10 equivalentes molares basándose en 1 equivalente molar del compuesto de fórmula (IV). La reacción se puede realizar bajo agitación durante 1 a 24 horas a una temperatura de 0 °C a 60 °C, preferentemente, de 10 °C a 40 °C, más preferentemente de aproximadamente 25 °C.
En la Etapa (5), como se muestra en el Esquema de reacción 5, el compuesto de fórmula (III) se somete a una reacción de acrilación con
O
XA ^
(en donde X es halógeno), por ejemplo, cloruro de acriloílo en presencia de una base para producir 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona de fórmula (II).
<Esquema de reacción 5>
Figure imgf000008_0001
La Etapa (5) del presente método se puede realizar en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, tetracloruro de carbono, cloroformo, N,W-dimetilformamida o dimetilsulfóxido, o en una mezcla de dicho disolvente orgánico y agua. Se prefiere una mezcla de un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, 1,4-dioxano y acetonitrilo, y agua.
La base empleada en la Etapa (5) se puede seleccionar del grupo que consiste en una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de cesio, o una base orgánica tal como diisopropilamina, trietilamina, diisopropiletilamina o dietilamina. En esta reacción, la base se puede usar en una cantidad de 3 a 5 equivalentes molares basándose en 1 equivalente molar del compuesto de fórmula (III). La reacción acrílica se puede realizar bajo agitación durante de 20 minutos a 3 horas a una temperatura de -30 °C a 20 °C, Preferentemente,de aproximadamente 0 °C.
Tras finalizar la reacción, la mezcla resultante se somete a recristalización con una acetona acuosa en una cantidad de 15 a 30 (p/v) veces basándose en la cantidad del compuesto de fórmula (III).
De acuerdo con una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (II) se puede preparar con alta pureza y rendimiento mediante recristalización simple en la Etapa (5) del presente método. Entretanto, de acuerdo con el método convencional desvelado en la patente coreana n.° 1013319, requiere la purificación del producto mediante cromatografía en columna. Por consiguiente, el método convencional es poco eficaz en comparación con el presente método en términos de rendimiento y pureza (véase la Tabla 2).
<Tabla 2>
Figure imgf000008_0003
En la Etapa (6), como se demuestra en el Esquema de reacción 6, el compuesto de fórmula (II) se somete a una reacción con ácido clorhídrico en un disolvente orgánico para producir clorhidrato de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona de fórmula (I).
<Esquema de reacción 6>
Figure imgf000008_0002
El disolvente orgánico usado en la Etapa (6) del presente método puede seleccionarse del grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, acetato de etilo, acetona, tetrahidrofurano, acetonitrilo, 1,4-dioxano y una mezcla de los mismos. La reacción se puede realizar a una temperatura de 0 °C a 60 °C, preferentemente, de 10 °C a 40 °C, más preferentemente de aproximadamente 25 °C.
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos novedosos tales como diclorhidrato de N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina de fórmula (III), 4-(4-(3,4-dicloro-2 fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo de fórmula (IV) y 4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-ol de fórmula (V)), que son los productos intermedios clave usados en el presente método. Estos compuestos se pueden usar en la preparación de clorhidrato de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona de fórmula (I), que inhibe de forma selectiva y eficaz el crecimiento de células cancerosas inducido por la sobreexpresión de un receptor del factor de crecimiento epidérmico y evita el desarrollo de resistencia a los fármacos causada por la mutación de una tirosina quinasa.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos de fórmulas (I) y (II) se pueden preparar con un alto rendimiento mediante un método simple y de bajo coste. De acuerdo con el presente método, el compuesto de fórmula (VIII) se puede convertir de manera sencilla en el compuesto de fórmula (VI) in situ, y el compuesto de fórmula (V) se puede producir sin ninguna etapa especial de purificación. Además, el método convencional de preparación de los compuestos de fórmula (II), (III) y (IV) requiere una etapa de purificación o extracción adicional mediante, por ejemplo, cromatografía en columna, lo que le hace menos factible para la comercialización. Sin embargo, el presente método permite producir el producto final con alta pureza y alto rendimiento mediante la adición de un disolvente a la mezcla de reacción para producir el producto en fase sólida, y recristalizar y filtrar el producto.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar adicionalmente la presente invención sin limitar su alcance.
Ejemplo 1: Preparación de acetato de 4-(3,4-dicloro-2-fluorofemlamm)-7-metoxiqumazolm-6-ilo (el compuesto de fórmula (VI))
Figure imgf000009_0001
Se añadió acetato de 7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-ilo (100 g) a tolueno (850 ml) y W,W-diisopropil-etilamina (82,5 ml). Se añadió cloruro de fosforusoxi (100 ml) a lo largo de 20 minutos a 75 °C, seguido de agitación durante 3 horas. Se añadieron tolueno (450 ml) y 3,4-dicloro-2-fluoroanilina (84,6 g) a la mezcla resultante, seguido de agitación durante 2 horas. Tras finalizar la reacción, se enfrió la mezcla resultante hasta 25 °C. El sólido así obtenido se filtró a presión reducida y se lavó con tolueno (400 ml). Se añadió isopropanol (1.000 ml) al sólido, que luego se agitó durante 2 horas. El sólido resultante se filtró y se lavó con isopropanol (400 ml). El sólido se secó a 40 °C en un horno para producir el compuesto de fórmula (VI) (143 g, rendimiento: 83 %).
RMN de 1H (DMSO-d6 , 300 MHz, ppm) 88,92 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,69-7,57 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 2: Preparación de 4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-ol (el compuesto de fórmula (V))
Figure imgf000009_0002
Se mezcló el acetato de 4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-ilo (100 g) con metanol (1.000 ml). La mezcla se enfrió hasta de 10 a 15 °C, se le añadió una solución de amoníaco (460 g) y se agitó durante 3 horas a 25 °C. El sólido así obtenido se filtró y se lavó con una mezcla de disolventes de metanol (200 ml) y agua (200 ml). El sólido resultante se secó a 40 °C en un horno para producir el compuesto de fórmula (V) (74 g, rendimiento: 83 %).
RMN de 1H (DMSO-d6 , 300 MHz, ppm) 89,57 (a, 2H), 8,35 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,61-7,52 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 3,97 (s, 3H).
Ejemplo 3: Preparación de 4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofemlamm)-7-metoxiqumazolm-6-iloxi)piperidm-lcarboxilato de tere-butilo (el compuesto de fórmula (IV))
Figure imgf000010_0001
Se mezcló 4-(3,4-didoro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-ol (60 g) con W-dimetilformamida (360 ml) con agitación, seguido de la adición de 4-(tosiloxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (120 g) y carbonato de potasio (72 g) a la mezcla. La temperatura de reacción se elevó a 70 °C y la mezcla se agitó durante 14 horas. La temperatura de la solución resultante se enfrió hasta 25 °C, y se añadió lentamente agua (480 ml) a la misma. El sólido así obtenido se filtró y se secó. El sólido se disolvió en un disolvente mixto (600 ml) de diclorometano y metanol. Luego, se añadió carbono activo (6 g) a ello, seguido de agitación durante 30 minutos. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de Celite, se destiló a presión reducida, se le añadió acetona (300 ml) y se agitó durante 2 horas. El sólido resultante se filtró y se lavó con acetona (100 ml). El sólido se secó a 40 °C en un horno para producir el compuesto de fórmula (IV) (75 g, rendimiento: 83 %).
RMN de 1H (DMSO-d6 , 300 MHz, ppm) 88,69 (s, 1H), 8,47 (t, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,63-4,60 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,83-3,76 (m, 2H), 3,37-3,29 (m, 2H), 1,99-1,96 (m, 2H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 4: Preparación de diclorhidrato de W-(3,4-dicloro-2-fluorofeml)-7-metoxi-6-(piperidm-4-iloxi)quinazolin-4-amina (el compuesto de fórmula (111))
Figure imgf000010_0002
Se añadió acetona (740 ml) a 4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (75 g), que luego se agitó. La mezcla se añadió con ácido clorhídrico (145 ml) durante 10 minutos y se agitó durante 5 horas. Tras finalizar la reacción, la mezcla resultante se filtró y el sólido así obtenido se lavó con acetona (73 ml). El sólido se secó a 30 °C en un horno para producir el compuesto de fórmula (III) (71 g, rendimiento: 99 %).
RMN de 1H (DMSO-d6 , 300 MHz, ppm) 812,95 (s a, 1H), 9,42 (s a, 1H), 9,18 (s a, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,69-7,56 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 5,11-5,08 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,29-3,20 (m, 4H), 2,33-2,30 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H).
Ejemplo 5: Preparación de 1-(4-(4-(3,4-didoro-2-fluorofemlamm)-7-metoxiqumazolm-6-Moxi)piperidm-1-il)prop-2-en-1-ona (el compuesto de fórmula (II))
Figure imgf000010_0003
Se añadieron diclorhidrato de W-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina (100 g) e hidrogenocarbonato de sodio (66 g) a una mezcla disolvente de tetrahidrofurano (630 ml) y agua (1 l), y se enfrió la temperatura de la mezcla de reacción hasta 0 °C con agua helada. Se añadió lentamente cloruro de acriloílo (24 ml) diluido con tetrahidrofurano (370 ml) a la mezcla de reacción durante 30 minutos, seguido de agitación a 0 °C durante 30 minutos. Tras finalizar la reacción, se añadió acetona acuosa (2,0 l) a la mezcla resultante, que se agitó durante 12 horas y se filtró para producir 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (72 g, rendimiento: 75 %). El sólido así obtenido se disolvió en un disolvente mixto de diclorometano (200 ml) y metanol (100 ml), se añadió acetato de etilo (1,2 l) y se agitó durante 12 horas. El sólido resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo (100 ml). El sólido se secó a 40 °C en un horno para producir el compuesto de fórmula (II) (55 g, rendimiento: 76 %, rendimiento total = 57 %).
RMN de 1H (CDCI3 , 300 MHz, ppm) 88,68(s, 1H), 8,39 (t, 3H), 7,31 (m, 3H), 6,61 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,89 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 1,86 (m, 4H).
Ejemplo 6: Preparación de clorhidrato de 1-(4-(4-(3,4-didoro-2-fluorofemlamm)-7-metoxiqumazolm-6-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (el compuesto de fórmula (I))
Figure imgf000011_0001
Se añadió 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (150 g) a metanol (700 ml). A ello, se añadió ácido clorhídrico (38,2 ml) diluido con metanol (300 ml), seguido de agitación durante 24 horas. El sólido así obtenido se filtró y se lavó con acetona (100 ml). El sólido resultante se secó a 40 °C en un horno durante 24 horas para producir el compuesto de fórmula (I) (131 g, rendimiento: 81 %).
RMN de 1H (DMSO-d6 , 300 MHz, ppm) 812,31 (s a, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,87-6,78 (m, 1H), 6,12-6,06 (m, 1H), 5,68-5,64 (m, 1H), 5,07-5,01 (m, 1H), 4,06-3,88 (m, 5H), 3,51 (t, 1H), 3,32 (t, 1H), 2,10 (t, 1H), 1,60 (t, 1H).

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un método de preparación de un clorhidrato de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1 -il)-prop-2-en-1 -ona de fórmula (I), que comprende las etapas de:
(1) someter un compuesto de fórmula (VIII) a una reacción con un agente halogenante en presencia de una base orgánica, seguida de una reacción con un compuesto de fórmula (X), para producir un compuesto de fórmula (VI);
(2) someter el compuesto de fórmula (VI) a una reacción con una solución de amoníaco en un disolvente prótico polar para producir un compuesto de fórmula (V);
(3) someter el compuesto de fórmula (V) a una reacción con un compuesto de fórmula (IX) en un disolvente aprótico polar inerte en presencia de una base para producir un compuesto de fórmula (IV);
(4) someter el compuesto de fórmula (IV) a una reacción con ácido clorhídrico en un disolvente inerte para producir un compuesto de fórmula (III);
(5) someter el compuesto de fórmula (III) a una reacción de acrilación con
Figure imgf000012_0001
(en donde X es halógeno) en presencia de una base para producir un compuesto de fórmula (II); y
(6) someter el compuesto de fórmula (II) a una reacción con ácido clorhídrico para producir el compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
2. El método de la reivindicación 1, en donde la Etapa (1) se realiza en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en tolueno, benceno y una mezcla de los mismos.
3. El método de la reivindicación 1, en donde dicha base orgánica de la Etapa (1) se selecciona entre el grupo que consiste en diisopropilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, dietilamina, piridina, 4-dimetilpiridina, morfolina y una mezcla de las mismas.
4. El método de la reivindicación 1, en donde dicho agente halogenante de la Etapa (1) se selecciona entre el grupo que consiste en cloruro de tionilo, cloruro de fosforusoxi y una mezcla de los mismos.
5. El método de la reivindicación 1, en donde dicho disolvente prótico polar de la Etapa (2) se selecciona entre el grupo que consiste en metanol, etanol, propanol y una mezcla de los mismos.
6. El método de la reivindicación 1, en donde dicho disolvente aprótico polar inerte de la Etapa (3) se selecciona entre el grupo que consiste en W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, W-metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido y una mezcla de los mismos.
7. El método de la reivindicación 1, en donde dicha base de la Etapa (3) es una sal de carbonato de metal alcalino seleccionada del grupo que consiste en hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y una mezcla de los mismos.
8. El método de la reivindicación 7, en donde dicha base se emplea en una cantidad de 1 a 5 equivalentes molares basándose en 1 equivalente molar del compuesto de fórmula (V).
9. El método de la reivindicación 1, en donde dicho disolvente inerte de la Etapa (4) se selecciona entre el grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, acetato de metilo, acetona y una mezcla de los mismos.
10. El método de la reivindicación 1, en donde dicho ácido clorhídrico de la Etapa (4) se emplea en una cantidad de 3 a 10 equivalentes molares basándose en 1 equivalente molar del compuesto de fórmula (IV).
11. El método de la reivindicación 1, en donde la Etapa (5) se realiza en un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, tetracloruro de carbono, cloroformo, W,W-dimetilformamida y dimetilsulfóxido, o una mezcla de dicho disolvente orgánico y agua.
12. El método de la reivindicación 1, en donde dicha base de la Etapa (5) se selecciona del grupo que consiste en carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de cesio, diisopropilamina, trietilamina, diisopropiletilamina y dietilamina.
13. El método de la reivindicación 1, en donde dicha base de la Etapa (5) se emplea en una cantidad de 3 a 5 equivalentes molares basándose en 1 equivalente molar del compuesto de fórmula (III).
14. El método de la reivindicación 1, en donde la Etapa (5) comprende además someter el compuesto de fórmula (II) a recristalización con una acetona acuosa en una cantidad de 15 a 30 (p/v) veces basándose en la cantidad del compuesto de fórmula (III).
15. El método de la reivindicación 1, en donde la Etapa (6) se realiza en un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, acetato de etilo, acetona, tetrahidrofurano, acetonitrilo, 1,4-dioxano y una mezcla de los mismos.
16. Diclorhidrato de W-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina de fórmula (III):
Figure imgf000014_0001
17. 4-(4-(3,4-Dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo de fórmula (IV):
Figure imgf000014_0002
18. 4-(3,4-Dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6-ol de fórmula(V):
Figure imgf000015_0001
ES12838558T 2011-10-05 2012-10-05 Procedimiento de preparación de clorhidrato de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-ona y productos intermedios usados en el mismo Active ES2775197T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110101422A KR101272613B1 (ko) 2011-10-05 2011-10-05 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 염산염의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체
PCT/KR2012/008077 WO2013051883A2 (en) 2011-10-05 2012-10-05 Method for preparing 1-(4-(4-(3,4-dichloro-2-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)piperidin-1-yl)-prop-2-en-1-one hydrochloride and intermediates used therein

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2775197T3 true ES2775197T3 (es) 2020-07-24

Family

ID=48044309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12838558T Active ES2775197T3 (es) 2011-10-05 2012-10-05 Procedimiento de preparación de clorhidrato de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-ona y productos intermedios usados en el mismo

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8859767B2 (es)
EP (2) EP3611172A1 (es)
JP (1) JP5805880B2 (es)
KR (1) KR101272613B1 (es)
CN (2) CN110003174A (es)
AU (1) AU2012319291B2 (es)
BR (1) BR112014007718B1 (es)
CA (1) CA2850055C (es)
CY (1) CY1122758T1 (es)
DK (1) DK2763981T3 (es)
ES (1) ES2775197T3 (es)
HR (1) HRP20200426T1 (es)
HU (1) HUE048798T2 (es)
IL (3) IL231911B (es)
IN (1) IN2014DN03447A (es)
LT (1) LT2763981T (es)
MX (1) MX348815B (es)
PL (1) PL2763981T3 (es)
PT (1) PT2763981T (es)
RS (1) RS60118B1 (es)
RU (1) RU2563630C1 (es)
SI (1) SI2763981T1 (es)
WO (1) WO2013051883A2 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
KR20140096571A (ko) * 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
CN104513229A (zh) * 2013-09-28 2015-04-15 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物及其制备方法
RU2720810C2 (ru) 2015-03-20 2020-05-13 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Соли производного хиназолина и способ их получения
WO2020053816A1 (en) * 2018-09-14 2020-03-19 Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Crystalline forms of a quinazole compound and its hydrochloride salts
KR101950942B1 (ko) * 2019-01-28 2019-02-22 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
US20210221792A1 (en) * 2020-01-16 2021-07-22 Hanmi Pharm Co., Ltd. Convergent synthesis of poziotinib derivative
US20220064145A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Hanmi Science Co., Ltd. Synthesis of poziotinib derivative

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN1882570B (zh) * 2003-09-19 2010-12-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BRPI0619603A2 (pt) * 2005-12-12 2011-10-11 Boehringer Ingelheim Int heterociclos bicìclicos, sais fisiologicamante compatìveis, medicamentos que contêm esses compostos, bem como uso e processos para produção dos heterociclos bicìclicos
TWI377944B (en) * 2007-06-05 2012-12-01 Hanmi Holdings Co Ltd Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
US8450482B2 (en) * 2009-04-23 2013-05-28 Astrazeneca Ab Process for the preparation of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-([1-(N-methylcarbamoymethyl)piperidin-4-yl]oxy)quinazoline

Also Published As

Publication number Publication date
IN2014DN03447A (es) 2015-06-26
EP2763981B1 (en) 2020-01-08
CY1122758T1 (el) 2021-03-12
CN103857672A (zh) 2014-06-11
IL231911B (en) 2018-06-28
CA2850055E (en) 2013-04-11
JP2014528444A (ja) 2014-10-27
US20140275534A1 (en) 2014-09-18
CN110003174A (zh) 2019-07-12
CN103857672B (zh) 2018-11-30
KR20130037079A (ko) 2013-04-15
IL259694B (en) 2022-04-01
WO2013051883A2 (en) 2013-04-11
CA2850055C (en) 2016-05-17
BR112014007718B1 (pt) 2022-02-22
DK2763981T3 (da) 2020-03-16
WO2013051883A3 (en) 2013-06-06
EP2763981A4 (en) 2015-02-25
BR112014007718A2 (pt) 2017-04-25
HUE048798T2 (hu) 2020-08-28
PT2763981T (pt) 2020-03-25
PL2763981T3 (pl) 2020-08-10
AU2012319291B2 (en) 2016-03-31
CA2850055A1 (en) 2013-04-11
AU2012319291A1 (en) 2014-05-22
EP3611172A1 (en) 2020-02-19
IL291738A (en) 2022-05-01
SI2763981T1 (sl) 2020-07-31
JP5805880B2 (ja) 2015-11-10
RS60118B1 (sr) 2020-05-29
HRP20200426T1 (hr) 2020-09-04
EP2763981A2 (en) 2014-08-13
IL231911A0 (en) 2014-05-28
KR101272613B1 (ko) 2013-06-10
LT2763981T (lt) 2020-05-25
RU2563630C1 (ru) 2015-09-20
MX348815B (es) 2017-06-30
IL259694A (en) 2018-07-31
US8859767B2 (en) 2014-10-14
MX2014003959A (es) 2014-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2775197T3 (es) Procedimiento de preparación de clorhidrato de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamin)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)piperidin-1-il)-prop-2-en-1-ona y productos intermedios usados en el mismo
JP6784743B2 (ja) １−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造方法
US20100234599A1 (en) Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds
CN113717156B (zh) Egfr抑制剂、其制备方法及用途
KR102505664B1 (ko) Ezh2 저해제　및　e3 리가제 바인더를 포함하는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 ezh2 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20100022775A1 (en) Process for the preparation of rho-kinase inhibitor compounds
JP6030644B2 (ja) 置換されたフェニル化合物
KR101116754B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 6-아미노-ν-하이드록시헥산아마이드 화합물 및 이의 제조방법
KR102204267B1 (ko) 대체된 (r)-3-(4-메틸카바모일-3-플루오로페닐아미노)테트라하이드로퓨란-3-엔카르복실산(변이체) 및 이의 에스테르, 제조 방법 및 용도