CN115745930A - 一种丁苯酞的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及丁苯酞生产技术领域，且公开了一种丁苯酞的制备方法，包括以下步骤：将邻苯二甲酸酐与戊酸酐升温进行缩合反应，反应完后加入水、二氯甲烷萃取，分液，减压浓缩蒸馏制备丁烯苯酞，将步骤S1中制备出的丁烯苯酞滴加到氢氧化钠甲醇溶液中，开环水解反应得到2‑戊酰基苯甲酸。该丁苯酞的制备方法，以邻苯二甲酸酐和戊酸酐为原材料，而邻苯二甲酸酐和戊酸酐都是商业化产品，反应原料易得，通过邻苯二甲酸酐和戊酸酐进行缩合反应制备出丁烯苯酞，通过丁烯苯酞滴与氢氧化钠甲醇进行开环水解反应得到2‑戊酰基苯甲酸钠，并通过对2‑戊酰基苯甲酸经还原反应以及闭环反应制备出丁苯酞，过程操作简单、易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及丁苯酞生产技术领域，具体为一种丁苯酞的制备方法。
背景技术
丁苯酞，化学名：3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，是治疗缺血性脑卒中的药物，其作用机理通过提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，降低细胞内钙浓度，抑制谷氨酸释放，降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制作用于脑缺血所致的多个病理环节，临床研究结果表明，丁苯酞对轻、中度急性缺血性脑卒中有显著改善作用，可促进患者功能恢复。
根据国家专利网公开的一种芹菜甲素的制备方法（申请公布号为：CN 101962374A）中，其制备方法以邻苯二甲酸酐为起始原料，与卤代丁烷的格氏试剂加成得到中间体邻戊酰基苯甲酸，再经硼氢化钠还原、酸化合环并经精馏得到丁苯酞，纯度为97%，总收率为20%~30%，此方法通过格氏反应得到的中间体邻戊酰基苯甲酸未经纯化，直接投入下一步，会有较多副反应，且最终通过减压精馏进行精制，对设备和真空度要求较高。其次，根据《(士)芹菜甲素的合成》公开了一种丁苯酞产品的制备方法，以邻苯二甲酸酐为起始原料，与无水醋酸钠、戊酸酐在300℃下回流反应，然后用乙醚萃取得到丁烯苯酞，再催化加氢得丁苯酞，该方法原料药产品纯度低，纯度量仅能达到95%左右并且在精制过程中采用柱层析，不适合工业化生产，因此需要发出一种丁苯酞的制备方法来解决上述问题。
发明内容
（一）解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种丁苯酞的制备方法，通过以邻苯二甲酸酐和戊酸酐为原材料，而邻苯二甲酸酐和戊酸酐都是商业化产品，反应原料易得，通过邻苯二甲酸酐和戊酸酐进行缩合反应制备出丁烯苯酞，通过丁烯苯酞滴与氢氧化钠甲醇进行开环水解反应得到2-戊酰基苯甲酸钠，并通过对2-戊酰基苯甲酸经还原反应以及闭环反应制备出丁苯酞，过程操作简单、易于工业化生产，总产率达60~70%，纯度达99.5%以上。
（二）技术方案
为实现上述大量共有化生产丁苯酞的效果，本发明提供如下技术方案：一种丁苯酞的制备方法，包括以下步骤：
S1、丁烯苯酞的制备
将邻苯二甲酸酐与戊酸酐升温进行缩合反应，反应完后加入水、二氯甲烷萃取，分液，减压浓缩蒸馏制备丁烯苯酞。
S2、2-戊酰基苯甲酸钠的制备
将步骤S1中制备出的丁烯苯酞滴加到氢氧化钠甲醇溶液中，开环水解反应得到2-戊酰基苯甲酸。
S3、丁苯酞的制备
将步骤S2中制得的2-戊酰基苯甲酸经还原反应，闭环反应，萃取，浓缩、减压蒸馏制得丁苯酞。
优选的，所述步骤S1中，缩合反应的温度为180~190℃。
优选的，所述步骤S1中，减压蒸馏温度为130℃~150℃(2mmHg)。
优选的，所述步骤S2中，将丁烯苯酞滴加到氢氧化钠甲醇溶液中，反应完后加入乙酸乙酯溶剂析晶，抽滤，所得固体在50℃温度下烘干得到2-戊酰基苯甲酸钠。
优选的，所述步骤S3中，还原反应温度为90~100℃。
优选的，所述步骤S3中，闭环反应所需pH=2~3。
优选的，所述步骤S3中，减压蒸馏温度为130℃~150℃(2mmHg)
（三）有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种丁苯酞的制备方法，具备以下有益效果：
1、该丁苯酞的制备方法，通过以邻苯二甲酸酐和戊酸酐为原材料，而邻苯二甲酸酐和戊酸酐都是商业化产品，反应原料易得。
2、该丁苯酞的制备方法，通过丁烯苯酞滴与氢氧化钠甲醇进行开环水解反应得到2-戊酰基苯甲酸钠，并通过对2-戊酰基苯甲酸经还原反应以及闭环反应制备出丁苯酞，过程操作简单、易于工业化生产，总产率达60~70%，纯度达99.5%以上。
附图说明
图1为本发明反应路线示意图；
图2为本发明流程结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
请参阅图1与图2，本发明提供一种技术方案：一种丁苯酞的制备方法，包括以下步骤：
S1、丁烯苯酞的制备
邻苯二甲酸酸酐2kg、无水乙酸钠660g和戊酸酐3kg在200℃加热回流3h，加入水、二氯甲烷，再用氨水调节至pH=9，分液萃取，合并有机层，蒸除二氯甲烷，减压蒸馏，收集130℃~150℃(2mmHg)，得到丁烯苯酞2.4kg。
S2、2-戊酰基苯甲酸钠的制备
将520g氢氧化钠溶于7.2kg甲醇中，滴加2.4kg丁烯苯酞，反应完加入60kg乙酸乙酯析晶，过滤，干燥得到2.1kg 2-戊酰基苯甲酸钠。
S3、丁苯酞的制备
将300g硼氢化钠溶于9kg纯化水中，滴加2.1kg 2-戊酰基苯甲酸钠，回流反应完后，滴加盐酸调节pH 为2左右，加入乙酸乙酯萃取，有机相分别用5%NaHCO3溶液、饱和氯化钠溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩、减压蒸馏得到1.7kg丁苯酞，纯度99.75%。
实施例二：
请参阅图1与图2，本发明提供另一种技术方案：一种丁苯酞的制备方法，包括以下步骤：
S1、丁烯苯酞的制备
邻苯二甲酸酸酐22kg、无水戊酸钠14kg和戊酸酐35kg在200℃加热回流3h，加入水、二氯甲烷，再用氨水调节至pH=9，分液萃取，合并有机层，蒸除二氯甲烷，减压蒸馏，收集130℃~150℃(2mmHg)，得到丁烯苯酞26kg。
S2、2-戊酰基苯甲酸钠的制备
将6kg氢氧化钠溶于75kg甲醇中，滴加26kg丁烯苯酞，反应完加入700kg乙酸乙酯析晶，过滤，干燥得到23kg 2-戊酰基苯甲酸钠。
S3、丁苯酞的制备
将3kg硼氢化钠溶于100kg纯化水中，滴加23kg 2-戊酰基苯甲酸钠，50℃反应，反应完后，滴加盐酸调节pH 为2左右，加入乙酸乙酯萃取，有机相分别用5%NaHCO3溶液、饱和氯化钠溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，减压蒸馏得到19kg丁苯酞，纯度99.94%。
该丁苯酞的制备方法，通过以邻苯二甲酸酐和戊酸酐为原材料，而邻苯二甲酸酐和戊酸酐都是商业化产品，反应原料易得，通过邻苯二甲酸酐和戊酸酐进行缩合反应制备出丁烯苯酞，通过丁烯苯酞滴与氢氧化钠甲醇进行开环水解反应得到2-戊酰基苯甲酸钠，并通过对2-戊酰基苯甲酸经还原反应以及闭环反应制备出丁苯酞，过程操作简单、易于工业化生产，总产率达60~70%，纯度达99.5%以上。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (7)
1.一种丁苯酞的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、丁烯苯酞的制备
将邻苯二甲酸酐与戊酸酐升温进行缩合反应，反应完后加入水、二氯甲烷萃取，分液，减压浓缩蒸馏制备丁烯苯酞；
S2、2-戊酰基苯甲酸钠的制备
将步骤S1中制备出的丁烯苯酞滴加到氢氧化钠甲醇溶液中，开环水解反应得到2-戊酰基苯甲酸钠；
S3、丁苯酞的制备
将步骤S2中制得的2-戊酰基苯甲酸经还原反应，闭环反应，萃取，浓缩、减压蒸馏制得丁苯酞。
2.根据权利要求1所述的一种丁苯酞的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，缩合反应的温度为180~190℃。
3.根据权利要求1所述的一种丁苯酞的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，减压蒸馏温度为130℃~150℃(2mmHg)。
4.根据权利要求1所述的一种丁苯酞的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，将丁烯苯酞滴加到氢氧化钠甲醇溶液中，反应完后加入乙酸乙酯溶剂析晶，抽滤，所得固体在50℃温度下烘干得到2-戊酰基苯甲酸钠。
5.根据权利要求1所述的一种丁苯酞的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，还原反应温度为90~100℃。
6.根据权利要求1所述的一种丁苯酞的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，闭环反应所需pH=2~3。
7.根据权利要求1所述的一种丁苯酞的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，减压蒸馏温度为130℃~150℃(2mmHg)。
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| CN101962374A (zh) * | 2010-10-21 | 2011-02-02 | 上海应用技术学院 | 一种芹菜甲素的制备方法 |
| CN107235943A (zh) * | 2017-07-24 | 2017-10-10 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种高纯度丁苯酞的制备方法 |
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| CN115093385A (zh) * | 2022-07-18 | 2022-09-23 | 河北化工医药职业技术学院 | 丁苯酞的制备方法 |
-
2022
- 2022-12-27 CN CN202211681509.8A patent/CN115745930A/zh active Pending
Patent Citations (6)
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