JPH08511546A

JPH08511546A - 心不整脈の治療のためのベンゾイルベンゾフラン誘導体

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Publication number: JPH08511546A
Application number: JP7502210A
Authority: JP
Inventors: パスカルドラズガラ
Original assignee: アドバンストセラフィーズインク．
Priority date: 1993-06-16
Filing date: 1994-06-16
Publication date: 1996-12-03
Anticipated expiration: 2018-08-11
Also published as: AU697687B2; ATE161835T1; EP0703910B1; DE69407785T2; US6130240A; US5849788A; JP3435411B2; DE69407785D1; US5364880A; CA2164633C; CA2164633A1; EP0703910A1; AU7110294A; US5440054A; WO1994029289A1

Abstract

(57)【要約】心不整脈の治療に役立ち、特にうっ血性心不全（ＣＨＦ）の患者に役立つ、構造（Ｉ）［式中、Ｒ＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＳＨ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、アシル、Ｏ−アシル、アリール、Ｏ−アリール、置換アミンもしくは置換チオールであり；Ｙ＝ＯＲ₁（ここでＲ１は炭素原子数１〜８の直鎖状または分岐状のアルキルもしくはヘテロアルキル、置換または非置換アリールもしくはヘテロアリールである）であるか；あるいは式（ａ）（ここで、Ｒ₂およびＲ₃は、独立に、Ｈ、炭素原子数１〜６のアルキルもしくはヘテロアルキルから選ばれるか、またはＮは、モルホリン、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ジヒドロピリジン、アジリジン、チアゾリジン、チアゾリン、チアジアゾリジンもしくはチアジアゾリンを含む環式もしくは複素環式化合物の群の一部である）であり；そしてＸは、Ｏ、ＳまたはＮＨである］を有する化合物；該化合物の誘導体；または該化合物の塩。該化合物を合成する方法も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】心不整脈の治療のためのベンゾイルベンゾフラン誘導体関連出願との相互参照本願は、1993年６月16日に出願された同時に係属中の出願である出願番号第08 /078,371号の一部継続出願である。発明の背景うっ血性心不全（Congestive heart failure、ＣＨＦ）は、米国の人口の約２％が病んでいる疾患である［M.H．Sami、J．Clin．Pharmacol．、第31巻、1081 ページ（1991年）］。ＣＨＦの診断および治療法の進歩にもかかわらず、予後は不充分なままであって、診断の時点からの５年死亡率は５０％を上回る［W．McF ate Smith、Am．J．Cardiol．、第55巻、3Aページ（1985年）；P.A．McKee、W.P .Castelli、P.M.McNamara、W.B．Kannel、N．Engl．J．Med.、第285巻、1441ページ（1971年）］。左心室機能が顕著に低下した患者、および心室性不整脈が頻発する患者の中で、ＣＨＦの患者は生存率が最低である。心室性不整脈および虚血性心筋病の患者は、突然死の危険率が上昇している。重篤なＣＨＦの患者において心室性頻脈がある場合は、頻脈がない患者と比較して突然死が３倍に増加する［J.T．Bigger，Jr.、Circulation、第75巻増刊第４号、28ページ（1987年）］。ＣＨＦの患者は突然死することが多いため、これらの患者における不整脈の予後の重要性については、増々関心が持たれる傾向にある。うっ血性心不全の患者において心不整を管理するために、いくつかの化合物が用いられている。しかし、抗不整脈薬物療法では不十分である。抗不整脈薬の薬効は、左心室機能が低下するにつれて顕著に減少するため、ＣＨＦの患者うち極一部分のみに有効であるにすぎない。ＣＨＦの患者の突然死を防ぐ抗不整脈薬は皆無である。ある種の抗不整脈薬に付随しては、死亡率の上昇という疑問さえ存在する［ＣＡＳＴ調査団、N．Engl．J．Med.、第321巻、406ページ（1989年）］。科学者は、頻脈および心室細動を多発性のものと定義している。再進入が、最も持続的な不整脈の根元的な機序であることは、いまや明白であると、当業者に知られている。そのため、心室性不整脈を防ぐ手段として、心室の再分極の延長が改めて関心を集めている。このことは、不整脈の治療に採用される薬物が、クラスIII薬剤であることを示す。ここで言及される限りでのクラスIII薬剤とは、抗不整脈薬のボーン−ウィリアムズ（Vaughan-Williams）の分級でのように分類される薬剤である。クラスIII薬剤は、心臓の活動電位持続時間（ＡＰＤ）を延長し、それによって、伝導には全く影響せずに有効不応期（ＥＲＰ）を延長することによって、その主要な抗不整脈活性を発揮する。これらの電気生理学的変化は、心臓のカリウムチャンネルの遮断によって生起され、当業者に周知である。心カリウムチャンネルの遮断は、心臓の収縮機能の抑制を伴うことがないことから、クラスIII薬剤は、ＣＨＦの患者に用いるには特に望ましい。しかし、既存のクラスIII薬剤は、さらなる薬理活性、良好な経口的生物学的利用能の欠如、または毒性に関する特性によって、それらの有用性が限られている。現在市販されているただ２種類のクラスIII薬剤は、ブレチリウム（bretylium）（静注のみ）およびアミオダロン（amiodarone）（静注および経口）である。アミオダロンは、重篤な心不全の患者に有益であり得る血管拡張特性を有する抗不整脈剤である。アミオダロンは、無症候性の高度心室性不整脈がある心筋梗塞後の患者の生存率を向上させることが示されていて、他の抗不整脈薬に耐性である患者に、左心室機能を損なうことなく有効であると判明した。アミオダロンを血管拡張剤やβ遮断剤と相乗的に併用する心保護の薬剤および方法は、冠不全の患者に用いるよう記載されている（米国特許第5,175,187号）。アミオダロンは、高血圧治療剤、例えば（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４ −フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］］−Ｌ−プロリン（(S)-1-[6-amino -2-[[hydoroxy(4-phenylbutyl)phosphinyl]oxyl]-proline）（米国特許第4,962, 095号）およびゾフェノプリル（zofenopril）（米国特許第4,931,464号）と併用される限りでのＣＨＦに付随する不整脈を軽減するためにも記載されている。しかし、アミオダロンは、そのうちのいくつかは重大である数多くの副作用のために、臨床的使用が困難な薬物である。アミオダロンの最も重大な長期毒性は、その分布や排出の動態に由来する。アミダオロンは、生物学的利用能が低く、比較的長い半減期で徐々に吸収される。これらの特徴性は、負荷投与量を与える必要性、充分な抗不整脈効果の達成の遅延、およびその投与を中止した後の薬物の排出期間の延長をはじめとする臨床的に重要な結果を有する。アミオダロンは、アプリンジン（aprindine）、ジゴキシン（digoxin）、フレカイニド（flecainide）、フェニトイン（phenytoin）、プロカインアミド（pro cainamide）、キニジン（quinidine）およびワルファリン（warfarin）をはじめとする数多くの薬物と否定的に作用し合う可能性もある。また、カテコールアミン（catecholamines）類、ジルチアゼム（diltiazem）、プロプラノロール（pro pranolol）およびキニジンとの薬力学的相互作用も有し、それぞれ、α−および β−拮抗作用、洞抑圧および低血圧、徐脈および洞抑圧、ならびに諸点の偏倚および心室性頻脈を招く。また、アミオダロンは、ビタミンＫ依存凝固因子を抑圧し、それによってワルファリンの抗凝固作用を増強する証拠も存在する。数多くの望ましくない効果がアミオダロンの臨床的適用性を限定している。重要な副作用としては、角膜の微量沈着、甲状腺機能亢進、甲状腺機能減退、肝機能障害、肺胞炎、光過敏性、皮膚炎、青色褪色および末梢神経病を包含して発生する可能性がある。現在市販されているクラスIII薬剤で、ＣＨＦの患者に安全に用い得るものは皆無である。心血管薬市場は薬物研究のいかなる分野の中でも最大であり、ＣＨＦの患者に役立つ効果的かつ安全なクラスIII抗不整脈剤は、実質的な利益を生じることが予測される。したがって、ＣＨＦの予後を首尾よく改善できるが、アミオダロンのそれをしのぐはるかに改良された安全性を有する薬物は、極めて有用であり、望ましいであろう。発明の簡単な概要本発明は、心不整脈の治療のための新規化合物、および該化合物を含む組成物に関する。更に本発明は、該新規化合物を製造する方法に関する。該新規化合物は、アミオダロンの急速に代謝される類似体であり、より親油性でない化合物へと代謝されるという明確で望ましい特徴を有する。その結果、改良された安全性を示す。該新規化合物は、特にうっ血性心不全（ＣＨＦ）の患者において、生命に関わる心室性不整頻脈を治療するための特別な効用を有する可能性がある。また本生成物は、心房細動、および付属経路にかかわる再進入不整頻脈をはじめとする心室性不整脈および上室性不整脈に対する効果的な臨床使用を可能にする。より詳しくは、該新規化合物は、これらの心不整脈の治療に現在利用できる薬物で観察される数多くの副作用を軽減するという特別な利点を有する。例えば、心不整脈の治療に現在採用されている化合物は、アミオダロンであるが、これは重篤であり得る副作用を有する。該新規化合物の製造のための新規な合成方法も開示される。該新規合成方法の一つは、サリチルアルデヒド（salicylaldehyde）をアシル化した後に、環化および鎖延長反応を行い、２−ベンゾフラン酢酸メチル（methyl-2-benzofuraneac etate）を形成することを基本的に必要とする。この化合物を、ＳｎＣｌ₄を触媒に用いることができるフリーデルークラフツ（Friedel-Crafts）型反応に関与させて、ｐ−アニソイルクロリド（p-anisoylchloride）と反応させる。次いで、フリーデル−クラフツ反応から得られる化合物を、酢酸エステルからそのカルボン酸形態へと転換する。化合物のメトキシベンゾイル（methoxybenzoyl）部分もヒドロキシベンゾイル（hydroxybenzoyl）型へと転換する。次いで、その後ヨード化およびアミノ化を行い、化合物を得る。本化合物は様々な塩の型に変換させることも可能である。加えて、例えばアルキル化、アシル化またはアミド化の反応によって、環の成員を置換することができ、エステル機能を、類似の治療特性を有する一連の各種類似体へと修飾することができる。出発化合物としてやはりサリチルアルデヒドを用いるその他の合成方法は、２ −アセチルベンゾフラン（2-acetylbenzofuran）を形成するための環化段階を含む。次いで、この化合物をそのチオモルホリド（thiomorpholide）誘導体へと転換し、更に、２−ベンゾフラン酢酸へと転換できるが、これは、記載された別の合成方法でも形成される。２−ベンゾフラン酢酸の形成後は、該合成方法は同じである。すなわち、本発明は、うっ血性心不全（ＣＨＦ）の患者に役立つ、現在利用できるいかなる化合物より著しく低い毒性を有するクラスIII抗不整脈剤の革新的開発を含む。図面の簡単な説明図１ａおよび１ｂは、新規化合物である２−［３−（３，５−ジヨード−４− ジエチルアミノエトキシベンゾイル）ベンゾフラン］酢酸メチル（methyl 2-[3- (3,5-diiodo-4-diethylaminoethoxybenzoyl)benzofurane]acetate）およびその塩酸塩形態の合成を導く段階的反応の図式を示す。図２は、サリチルアルデヒドから２−アセチルベンゾフラン１３を合成し、その後、ウィルゲロット−キンドラー（Willgerodt-Kindler）反応として公知の鎖延長手順を行い、チオモルホリド誘導体１４を製造し、次いで化合物７へと加水分解することによって、化合物７の２−ベンゾフラン酢酸を製造するその他の合成図式を示す。図３Ａ〜３Ｄは、自発的に拍動するモルモットの心臓における等モル濃度の化合物Ａおよびアミオダロンの電気生理学的効果の時間的経過を示す。図３Ａは、対照（○）に対比した等モル濃度のアミオダロン（▽）および化合物Ａ（●）についての心房拍動数対時間の軌跡の変化である。図３Ｂは、対照（○）に対比した等モル濃度のアミオダロン（▽）および化合物Ａ（●）についての房室（ＡＶ）間隔の軌跡の変化である。図３Ｃは、対照（○）に対比した等モル濃度のアミオダロン（▽）および化合物Ａ（●）についてのＱＲＳ間隔（心室内伝導時間）の軌跡の変化である。図３Ｄは、対照（○）に対比した等モル濃度のアミオダロン（▽）および化合物Ａ（●）についてのＱＴ間隔（再分極時間）の軌跡の変化である。図４Ａ〜４Ｄは、心房でペーシングしたモルモットの心臓における等モル濃度の化合物Ａおよびアミオダロンの電気生理学的作用の時間的経過を示す。図４Ａは、対照（○）に対比した等モル濃度のアミオダロン（●）および化合物Ａ（▽ ）についてのＳ−Ｈ間隔（房室結節の伝導時間）の軌跡の変化である。図４Ｂは、対照（○）に対比した等モル濃度のアミオダロン（●）および化合物Ａ（▽）についてのＨＶ間隔（ヒス−プルキンエ（His-Purkinje）伝導時間）の軌跡の変化である。図４Ｃは、対照（○）に対比した等モル濃度のアミオダロン（●）および化合物Ａ（▽）についてのＱＲＳ間隔（心室内伝導時間）の軌跡の変化である。図４Ｄは、対照（○）に対比した等モル濃度のアミオダロン（●）および化合物Ａ（▽）についてのＱＴ間隔（再分極時間）の軌跡の変化である。図５は、心房でペーシングしたモルモットの心臓におけるアミオダロン（５μ M）の電気生理学的作用の時間的経過を示す。発明の詳細な開示本発明は、アミオダロンの望ましい薬理特性を生起できるが、アミオダロンとは異なって、血漿および組織のエステラーゼによるカルボン酸代謝物を与える生体変換を受けやすい新規化合物に関する。カルボン酸は、生理的pHで水溶性の塩を形成でき、そのため腎排出を受けることができる。その結果、ここでは化合物Ａによって例示される新規化合物は、より短い排出半減期を有し得る。したがって、長期毒性症候（肺線維症、角膜微量沈着等）が減少する。本発明の一新規化合物は、２−［３−（３，５−ジヨード−４−ジエチルアミノエトキシベンゾイル）ベンゾフラン］酢酸メチルという化学名を有し、下記に示す化学構造を有する。式中、Ｒ＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＳＨ、ハロゲン（halide）、アルキル（alkyl）、Ｏ−アルキル、アシル（acyl）、Ｏ−アシル、アリール（aryl）、Ｏ−アリール、置換アミン（amine）もしくは置換チオール（thiol）である。Ｙ＝ＯＲ₁（ここでＲ₁は炭素原子数１〜８の直鎖状または分岐状のアルキルもしくはヘテロアルキル、置換または非置換アリールもしくはヘテロアリールである）；あるいは、（ここで、Ｒ₂およびＲ₃は、独立に、Ｈ、炭素原子数１〜６のアルキルもしくはヘテロアルキルから選ばれるか、またはＮは、好ましくはモルホリン（morpholi n）、トリアゾール（triazole）、イミダゾール（imidazole）、ピロリジン（py rrolidine）、ピペリジン（piperidine）、ピペラジン（piperazine）、ピロール（pyrrole）、ジヒドロピリジン（dihydropyridine）、アジリジン（aziridin e）、チアゾリジン（thiazolidine）、チアゾリン（thiazolin）、チアジアゾリジン（thiadiazolidine）もしくはチアジアゾリン（thiadiazoline）であるがそれらに限定されない環式もしくは複素環式化合物の群の一部である）である。該構造は、図示のとおり、ヨード化ベンゼン環の部分を有する。フッ素、臭素または塩素などを含む、その他のハロゲン化物をヨウ素置換体と置き換えられることは、当業者によって理解されるものと思われる。したがって、これらのその他のハロゲン化化合物は、本発明の一部として包含されるものと考えられる。この新規化合物は、それらの塩の形態、好ましくは塩酸塩の形態でも提供されうる。該新規化合物のその他の塩類は、当業者によって認識されるであろう。加えて、該新規化合物の環構造の部分は、当業者には周知である方法や手順を用いて誘導できる。例えば、Ｒの基がＨ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＳＨ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、アシル、Ｏ−アシル、アリール、Ｏ−アリールの基、置換アミンおよび置換チオールを包含できる本化合物のベンゾフラン部分の六員環には、各種のＲ基を結合できることが周知であると思われる。さらに望ましい態様では、ＲはＨであり、ＸはＯである。本発明は、化合物Ａ、およびこれらの化合物を含む組成物を包含する。ＣＨＦの治療への該新規化合物の望ましい適用は、化合物の熱力学特性の評価、例えば、水とオクタノール（octanol）との間の分配係数の測定、緩衝液およびヒト血漿での安定度を測定することによるその排除の動態の評価、ならびにモルモットの心臓標本でのその電気生理学的特性の評価によって証拠付けられる。下記の実施例を参照されたい。より詳細には、該新規化合物は、特にうっ血性心不全の患者における、生命にかかわる心室性不整頻脈を治療するのに用いることができる。本生成物は、心室性不整頻脈および、より重篤でない心室性不整脈ばかりでなく、心房細動、および付属経路が関与する再進入性不整頻脈の効果的な態様も与えられる。迅速な排出率を有する新規化合物を含む組成物は、アミオダロンのような現在利用できる抗不整脈剤をしのぐ多くの利点を提供することができる。これらの利点には、（ｉ）作用の、より短時間の開始、（ii）より臨床治療に用いやすい長期毒性の低下、および（iii）薬物相互作用に関する、より低い可能性が含まれる。加えて、該新規化合物は、第二の有効成分を含む組成物に含めることができる。第二の有効成分は、不整脈の同時的または相乗的治療に、あるいは不整脈もしくはＣＨＦとともに存在し、またはその結果として生じる、無関係の状態の治療に役立つことができる。本化合物は、log Ｐの測定によって示唆されるとおり、アミオダロンのそれに類似する熱力学的特性を有するが、血漿中で水溶性代謝物へと速やかに代謝されるという望ましい特性を持つ。より詳細には、本化合物は、アミオダロンのそれに匹敵する電子的、立体的および熱力学的特性を有するが、血漿中で水溶性の極性代謝物へと容易に加水分解され得るような望ましい構造に設計された、酵素に不安定なエステル基を有するクラスIII薬剤である。この水溶性代謝物は、腎臓によって排出されることができる。これは、専ら肝臓で代謝されるアミオダロンをしのぐ明確な利点である。そのような条件下では、新規化合物Ａの排出は増大し、結果的に、薬物はリン脂質結合部位からより迅速に解離する。該化合物の蓄積は、該薬物の定常状態での組織濃度に、したがってまた投与量に依存し、そうして容易に可逆的となる。そのため、該新規化合物の一種を含む薬物の投与中止の際には、身体からのクリアランスがより迅速である。この排出性の向上は、本化合物、または本化合物を含む組成物を用いる抗不整脈療法をより容易なものにする。下記は、本発明を実施するための、最良の様式を包む手順を示す実施例である。これらの実施例はこれに限定するためのものではない。別途指示しない限り、すべての百分率は重量により、すべての溶媒混合比率は体積による。実施例１−新規化合物の合成この新規化合物は、図１Ａおよび１Ｂに示された図式に従って合成することができる。下記に、図１Ａ〜１Ｂに示したとおりの手順の段階を詳細に述べる。合成段階に含まれる一次化合物は、図１Ａおよび１Ｂで与えた番号に対応して番号付けられている。ｏ−ホルミルフェノキシ酢酸メチル（Methyl o-formylphenoxacetate）：２．出発化合物のサリチルアルデヒド（１）約５０９ｇを、粉末炭酸カリウム（５６９ｇ）、ジメチルホルムアミド（dimethylformamide）（１０００ml）およびクロロ酢酸メチル（methyl chloroacetate）（４７８ｇ）とともに４リットル入りエーレンマイヤーフラスコ（Erlenmeyer flask）に導入し、６５℃で約２４時間機械的に攪拌した。攪拌を停止し、反応混合物を２５℃に冷却した。激しく攪拌しつつ、混合物を冷水（０℃）に注入した。突然固化し、油分が分離した。攪拌を３０分間続け、濾過によって固体を単離した。生成物を水洗（２ｘ１０００ml ）し、加圧乾燥した。生成物は２５℃で減圧乾燥することもできる。少量の試料（約２ｇ）を蒸留によって精製した。純粋生成物の沸点範囲は、２mmHgで１２４〜１２８℃であり、約５０．２〜５０．６℃の融点範囲を有する。２−ベンゾフランカルボン酸メチル（Methyl 2-benzofuranecarboxylate）：３．粗製の生成物２を、機械的攪拌機およびウォータートラップ（watertrap）を備えた５リットル入り三つ口丸底フラスコに入れた。トルエン（toluene）（１９００ml）を加え、水がすべて除去されるまで、溶液を還流温度（１１１℃）で加熱した。次いで、ジアザビシクロウンデ−７−エン（diazabicyclounde-7-e ne）（ＤＢＵ）（６５ｇ）を加え、出発材料がもはや存在しなくなる、すなわちＴＬＣによる監視によって検出できなくなるまで、混合物をウォータートラップなしで１１１℃ で攪拌した。次いで、溶媒のほとんど（９０％）を留去した。残渣を２５℃に冷却し、酢酸エチル（１０００ml）を加えた。混合物を分離漏斗に移し、有機溶液を、２規定ＨＣｌ（２ｘ１０００ml）で、次いで水（１０００ml）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥を行った。粗生成物（３２６．５６ｇ）は暗色の油であり、そのまま次の段階に用いた。構造の解明を目的として、少量の試料を精製した。すなわち、粗材料（２ｇ）をエチルエーテルに溶解し、１規定ＫＯＨで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥を行い、材料を濾過し、溶媒を蒸発させた。油状の残渣をイソプロパノールから晶出させた。融点範囲は５３．８〜５４℃である。２−ヒドロキシメチルベンゾフラン（2-Hydroxymethylbenzofuran）：４．粗製の生成物３（３２４ｇ）を無水エチルエーテルに溶解した。溶液を不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下に保ち、氷浴中で０℃に冷却した。エーテル（６２０ml）への水素化アルミニウムリチウム（lithium aluminum hydride）の１モル溶液を、攪拌しつつ１時間にわたって滴加した。次いで、溶液を、２規定ＨＣｌ（４ｘ１０００ml）で、２規定ＫＯＨ（２ｘ５００ml）で、そして水（１０００ ml）で洗浄した。材料を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を減圧下で蒸留して、約１５５．３６ｇ（１．０５モル）を得た。沸点は、１．５mmHgで１１０℃である。２−クロロメチルベンゾフラン（2-Chloromethylbenzofuran）：５．化合物４（１５５．２５ｇ）を、ジメチルホルムアミド（１ml）を含有する無水エチルエーテル（２５０ml）に溶解した。反応フラスコを氷浴中に置き、液温が０〜４℃ のときに、塩化チオニル（thionyl chloride）（１２４．３ｇ、７６．２ml）を、攪拌しつつ１時間にわたって滴加した。次いで、混合物を更に１時間攪拌し、水（２５０ml）で、３％重炭酸ナトリウム溶液（２５０ml）で、そして再び水（２５０ml）で洗浄した。材料を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を減圧下で蒸留して、収量は約１１７ｇであった。沸点は、１．５mmHgで約７８℃である。２−シアノメチルベンゾフラン（2-Cyanomethylbenzofuran）：６．化合物５（１１７ｇ）を、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide）（１００ml）へのシアン化ナトリウム（sodium cyanide）（３７．６４ｇ）の攪拌懸濁液に滴加した。反応器をときどき氷浴中に置いて、反応温度を２０〜４５℃に保った。添加は６０分継続した。反応混合物を更に１６時間攪拌し、次いで、塩化メチレン（methylene chloride）（５００ml）に注ぎ、水洗（５００ml、次いで２ｘ２５０ml）し、乾燥するまで蒸発させた。少量の試料を、ジクロロメタン／ヘキサン（dichloromethane/hexanes）（５０：５０体積比）で溶出させるシリカゲルカラム（silica gel column）で精製した。２−ベンゾフラン酢酸（2-Benzofuraneacetic acid）：７．化合物６の粗製シアノメチルベンゾフランを、水酸化ナトリウム（８０ｇ）を含有する沸騰水（１０００ml）中で６時間攪拌し、２５℃に冷却し、次いで、塩化メチレン（２５０ ml、次いで２ｘ１００ml）で洗浄した。６規定ＨＣｌでpHを２．０にした。沈澱を塩化メチレン（２００ml、次いで１００ml、次いで５０ml）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。収量は約７２ｇであった。２−ベンゾフラン酢酸メチル（Methyl 2-bensofuraneacetate）：８．化合物７（７２ｇ）をメタノール（２００ml）に溶解し、溶液を乾燥ＨＣｌで飽和させた。溶液を２時間還流し、溶媒を蒸発させた。残渣を塩化メチレン（２００ml）に溶解し、溶液を５％重炭酸ナトリウムで、次いで水（１００ml）で洗浄した。残渣を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物を減圧下で蒸留した。収率は約６７．３ｇであった。２−（３−アニソイルベンゾフラン）酢酸メチル（Methyl 2-(3-anisoylbenso furane)acetate）：９．化合物８（６７ｇ）、無水１，２−ジクロロエタン（２５０ml）および塩化ｐ−アニソイル（p-anisoyl chloride）（５９．６５ｇ）を不活性雰囲気下で１０００ml入りフラスコに加えた。溶液を氷浴中で冷却し、ＳｎＣｌ₄（１１５ml）を徐々に加えた。浴を２５℃まで暖め、次いで、溶液を更に２４時間攪拌した。溶液を氷／水混合物（１０００ml）に注いだ。有機相を捕集し、３％重炭酸ナトリウム（２ｘ５００ml）で、そして水（５００ml）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた。油状残渣をヘキサン（１００mm）中で２４時間攪拌した。生成物は淡黄色粉末である。収量は約１０３．３ｇであった。２−（３−ｐ−ヒドロキシベンゾイルベンゾフラン）酢酸（2-(3-p-hydroxybe nzoylbenzofurane)aceticacid）：１０．アルミニウム粉末（４５ｇ）、ベンゼン（９００ml）およびヨウ素の結晶（３４５ｇ）を、効率的な還流冷却器および機械的攪拌機を備えた２リットル入りフラスコに入れた。溶液を水浴中に置き、ほとんどの熱が放散してしまうまで攪拌し、次いで、ヨウ素の赤色が消えるまで（約３０分）還流温度で攪拌した。この混合物を２５℃に冷却し、次いで、攪拌しつつ、化合物９（７０ｇ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（tetrabut ylammonium idodide）（０．８６ｇ）を加えた。添加が完了したときに、溶媒の一部（６００ml）を留去し、次いで、残った溶液を２５℃に冷却した。氷冷水の一部（７００ml）、その後酢酸エチル（６００ml）を徐々に加えた。得られた懸濁液を濾過し、残渣をより多くの酢酸エチル（２ｘ５０ml）で洗浄した。有機相をより多くの水（５００ml）で洗浄し、次いで、３％重炭酸ナトリウム（３ｘ１２００ml）で抽出した。併せた水相を酢酸エチル（２００ml）で洗浄した。水溶液を氷浴中に置き、酢酸エチル（２５０ml）を加えた。攪拌しつつ６規定ＨＣｌを用いて、溶液を徐々に酸性化した。有機相を水洗（２００ml）し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量は約２６ｇであった。２−［３−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン］酢酸（2-[3-(3,5-diiodo-4-hydroxybenzoyl)benzofurane]acetic acid）：１１．化合物１０（２５．２５ｇ）を、炭酸カリウム（２３．８５ｇ）を含有する水（２５０ml）に溶解した。ヨウ素（４７．５７ｇ）を加え、混合物を２５℃で９０分間攪拌した。水２００mlを加え、２規定ＨＣｌで溶液を酸性化した。残渣を濾過し、次いで、酢酸エチル（５００ml）に溶解し、水（５００ml）で、次いで５％チオ硫酸ナトリウム（２ｘ５００ml）で、次いで水（５００ml）で洗浄した。残渣を硫酸マグネシウム上で乾燥し、収量は約３７ｇであった。２−［３−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン］酢酸メチル（Methyl 2-[3-(3,5-diiodo-4-hydroxybenzol)benzofurane)]acetate ）：１２．化合物１１（１６．４ｇ）をメタノール（１００ml）および濃硫酸（１ ml）に溶解した。溶液を１時間還流し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５００ml）に溶解し、５％重炭酸ナトリウム（３００ml）で洗浄した。０．１５規定ＮａＯＨ（３ｘ１５０ml）で抽出を行った。６規定ＨＣｌで溶液を酸性化し、酢酸エチル（２ｘ１５０ml）で抽出した。有機相を１％重炭酸ナトリウム（２ｘ３００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。収量は約１１．６４ｇであった。２−［３−（３，５−ジヨード−４−ジエチルアミノエトキシベンゾイル）ベンゾフラン］酢酸メチル（Methyl 2-[3-(3,5-diiodo-4-diethylaminoethoxybenz oylbenzofurane]acetate）：Ａ．化合物１２（２．８８ｇ）を０．１規定ＮａＯＨ溶液（５１ml）に溶解した。塩化メチレン（２５ml）を加えた。次いで、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（Benzyltriethylammonium chloride）（０．１１４ｇ）、および塩化メチレン（２５ml）への塩化ジエチルアミノエチル（０．９６ｇ）の溶液を加えた。これを２５℃で２時間攪拌した。有機相を０．１規定ＮａＯＨ（５０ml）で、１規定ＨＣｌ（５０ml）で、０．１規定ＮａＯＨ（５０ml）および水（５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、本化合物を得た。実施例２−新規化合物へのその他の合成経路サリチルアルデヒド１をクロロアセトンと反応させることから２−アセチルベンゾフラン１３を合成し、その後、ウィルゲロット−キンドラー反応として公知の鎖延長手順を実施してチオモルホリド誘導体１４を製造し、次いで、これを加水分解して化合物７を得ることを含むその他の反応によって、化合物７の２−ベンゾフラン酢酸が製造できるその他の合成図式を図２に示す。そうして、新規化合物Ａへの合成図式の残りは、実施例１と基本的に同一である。１．アセチルベンゾフラン（Acethylbenzofuran）１３．サリチルアルデヒド（３２６．７ｇ）を、炭酸カリウム（４１５ｇ）およびアセトン（aceton）（５００ml）を含む３リットル入り三つ口丸底フラスコに導入する。次いで、攪拌しつつ３０分間にわたってクロロアセトン（２５２．６ｇ）を滴加し、その後、もう一部のアセトン（５００ml）を加える。混合物を還流温度で４時間攪拌し、次いで２５℃に冷却し、濾過する。濾液を蒸発させると、２−アセチルベンゾフラン１３の赤色結晶性固体約４４１ｇが得られるが、これは下記の段階２には充分に純粋である。生成物の正体を確認するため、一部を、短絡蒸留装置を用いて減圧下（Ｐ＝０．１mmHg）で蒸留し、８０℃で蒸留した純粋な生成物は、白色結晶性固体を生じることが決定された。２．ベンゾフラン酢酸（Benzofurane acetic acid）７．３リットル入り三つ口丸底フラスコ中で、粗製２−アセチルベンゾフラン１３（４４１ｇ）をモルホリン（２５６．３５ｇ）に溶解する。硫黄（ほぼ９０ｇ）を加え、混合物を還流温度（１０８℃）で１２０分間攪拌する。この反応は、中間体のチオモルホリド誘導体１４を生じる。混合物を２５℃に冷却する。メタノール（７５０ml）、水（５００ml）および水酸化ナトリウム（２２０ｇ）を加え、混合物を還流温度（８０℃）で更に４時間攪拌する。次いで、溶媒の一部（７５０ml）を蒸留によって除去する。溶液の体積を水で６リットルにする。ＮａＯＨ（４０ｇ）および脱色用活性炭（５ｇ）を加え、混合物を還流温度で６０分間攪拌し、次いでセライト（celite）を通して濾過する。次いで、混合物を１２規定ＨＣｌでpH２に酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、暗色の固体約２８９ｇを得る。粗生成物は、更に精製することなく次の段階に用いることができる。この生成物のすべての物理的特性は、化合物７と同一であり、上記実施例１に述べた合成図式中の化合物７と同様に用いることができる。実施例３−新規化合物の分配係数新規化合物Ａの熱力学的特性は、pH７．４のリン酸緩衝液とオクタノールとの間のその分配係数Ｐを測定することによって評価できる。緩衝液とオクタノールとは、実験前に相互に飽和させておく。試験化合物は、オクタノール：緩衝液混合物に、いずれの相も飽和されないような濃度で溶解することができる。緩衝液とオクタノールとの体積比は、水中での平衡後の化合物の濃度が測定可能になるように調整することができる。混合物を１時間振盪し、遠心分離して２相の完全な分離を得る。試験化合物の濃度は、ＵＶ検出法を用いて、平衡の前後に水相中で測定することができる。分配係数は、下記の等式を用いて計算できる：Ｐ＝Ｃ_o/Ｃ_w ［ここで、Ｐは分配係数であり、Ｃ_oおよびＣ_wは、それぞれ、オクタノールおよび水中での試験化合物の濃度である。］測定は水性緩衝液中でのみ実施されることから、等式はこの実験で用いることができる下記のように変更しなければならない：Ｐ＝［（Ｑ_i−Ｑ_w）／Ｑ_w］ｘＶ_w/Ｖ_o ［ここで、Ｑ_iは、緩衝液：オクタノール混合物に導入された試験化合物の初期量であり、Ｑ_wは、平衡後の緩衝相での試験化合物の量であり、Ｖ_wおよびＶ_oは、それぞれ、緩衝液およびオクタノールの体積である。］実施例４−緩衝液中での安定性、およびヒト血漿中での代謝率分析方法：当業者に公知の標準的分析手順を用いて、緩衝液およびヒト血漿中の薬物の濃度を決定するには、標準的ＨＰＬＣ手法を用いることができる。緩衝液中での安定性：既知濃度の新規化合物Ａは、pH７．４のリン酸緩衝液中で３７℃で定温放置できる。溶液のアリコートを記録された様々な間隔で採取し、ＨＰＬＣ系への注入に適切な濃度に希釈することができる。緩衝液中での加水分解速度定数Ｋは、薬物濃度対時間の軌跡から算出することができる。ヒト血漿中での代謝率：上記と同じ手順は、緩衝液に代えてヒト血漿に用いることができる。血漿での速度定数を緩衝液での速度定数と比較して、血漿酵素による代謝のおよその速度を得ることができる。実施例５−モルモットの心臓における電気生理学的特性当業者に周知の方法および手法を用いて、新規化合物Ａについてのモルモットの心臓標本における抗不整脈活性が試験できる。モルモットの心臓標本における抗不整脈活性は、ヒトにおける抗不整脈活性のモデルとして当業者に許容されている。具体的には、モルモットの心臓標本における活性は、ある化合物が自発的放電を抑制し、洞結節の自発的発火速度を減速し、有効不応期（ＥＲＰ）を延長し、心房内伝導を減速し、心房の期外拍動を抑圧し、心室のＥＲＰを延長し、そして心室の興奮性を低下させることを示すのに用いられる。当技術に標準的である方法として、微小電極およびペーシングの手法を用いることができる。そのような活性を示すための検定が、摘出し、輸注したモルモットのＳ−Ａ結節−右心房標本で実施できる。化合物Ａについての完全な用量反応曲線を各標本で算出して、Ｓ−Ａ結節の自発拍動数、心房の活動電位持続時間（ＡＰＤ）およびＥＲＰ、ならびに心室のＡＰＤおよびＥＲＰに対する異なる投与量の効果を立証することができる。この化合物についてのＥＣ₅₀（最大応答の５０％を生起する有効濃度）はもとより、閾値および最高投与量も、完全な用量反応曲線から決定することができる。本化合物である化合物Ａを用いてモルモットの摘出心臓で実施した電気生理学的研究の結果は、化合物Ａが、クラスIII不整脈治療薬剤に関連する古典的な電気生理学的特性を示すことを示した。これらの研究の結果を図３〜５に示す。公知化合物であるアミオダロンと比較して、本化合物の電気生理学的効果は、いくつかの利点を示す。例えば、等モルベースでは、房室伝導、心室内伝導および心室再分極の時間に対する化合物Ａの電気生理学的効果は、自発的に拍動する心臓（図３Ａ）３Ｃおよび３Ｄを参照されたい）とペーシングした心臓（図４Ａ、４Ｃおよび４Ｄを参照されたい）との双方で、アミオダロンのそれよりはるかに強い。加えて、房室伝導、心室内伝導および心室再分極の時間に対する化合物Ａの効果は、薬物の投与を中止すると部分的に逆転できるのに対し、アミオダロンの効果は逆転されず、実際には、薬物の投与中止後でさえ増大し続ける傾向にある。化合物Ａは、洞房結節拍動数および基線房室結節伝導時間について観察された変化に関連して、心室再分極の時間を、アミオダロンに比較して、より選択的に増大させる（すなわちＱＴ間隔を延長する）こともできる（図３Ａ〜３Ｄ）。具体的には、図３Ａ〜３Ｄは、化合物Ａ（１μM、ｎ＝３）、アミオダロン（１μM、ｎ＝３）および賦形剤（対照、ｎ＝３）の自発的に拍動する心臓に対する継続的な９０分の注入の時間依存性の電気生理学的効果を示す。それぞれ心房拍動数（図３Ａ）、Ａ−Ｖ間隔（図３Ｂ）、ＱＲＳ間隔（図３Ｃ）およびＱＴ間隔（図３Ｄ）の基線値からの変化を、時間の関数としてプロットしている。図３Ａは、対照の心臓と比較して、化合物Ａおよびアミオダロンが、類似の程度の有意な時間依存性減少を心房拍動数に生起したことを示している。対照的に、化合物Ａおよびアミオダロンは、Ａ−Ｖ間隔の僅かな延長のみを生起したにすぎない（図３Ｂ）。自発的に拍動する心臓における化合物Ａおよびアミオダロンの房室結節伝導に対する最小効果は、心房拍動数が房室結節伝導に対する薬物の効果を変調するということに注目することによって、少なくとも一部を説明できる。すなわち、心房拍動数の同時的減速は、房室結節伝導に対する薬物の抑制効果を弱めるであろう。例えば、心房拍動数が一定に保たれるようペーシングした心臓では、化合物Ａ（１μM）は、房室結節伝導に対してはるかに強い効果を有した（図４Ａ）。アミオダロンの効果とは異なり、Ａ−Ｖ間隔に対する化合物Ａの作用は、以後は洗浄と呼ぶ、薬物注入の中止に際して逆転した（図３Ｂ）。加えて、アミオダロンではなく化合物Ａは、ＱＲＳ間隔を有意に延長、すなわち心室内伝導を減速した（図３Ｃ）。化合物Ａの９０分の洗浄期間の間に、化合物Ａのこの効果は完全に逆転された。同様に、化合物Ａおよびアミオダロンは、ＱＴ間隔を有意に増大させたが、心室の再分極のための時間を延長する化合物Ａの効果ははるかに強かった（図３Ｄ）。再分極に対する化合物Ａの効果は、洗浄の間に部分的に逆転されたのに対し、アミオダロンの効果は、洗浄の間も減衰しなかった。心房拍動数、Ａ−Ｖ間隔、ＱＲＳ間隔およびＱＴ間隔の平均基線値は、それぞれ２０４．６±２．４、５５．０±４．０、２１．２±０．８および１６２．５ ±２．９であった。データは、平均±ＳＥＭとして示されている。図４Ａ〜４Ｄは、毎分２００拍でペーシングしたモルモットの心臓における化合物Ａ（１μM、ｎ＝３）、アミオダロン（１μM、ｎ＝３）および賦形剤（対照、ｎ＝３）の連続９０分間の注入の時間依存性の電気生理学的効果を調べた一連の別個の実験を示す。それぞれＳ−Ｈ間隔（図４Ａ）、ＨＶ間隔（図４Ｂ）、ＱＲＳ間隔（図４Ｃ）およびＱＴ間隔（図４Ｄ）の基線値からの変化を時間の関数としてプロットしている。等モル濃度では、ペーシングした心臓での房室結節伝導を、化合物Ａはアミオダロンよりはるかに強い程度に抑制した（図４Ａ）。化合物Ａによって生起されたＳ−Ｈ間隔の延長は、漸進的であり、薬物注入を停止する前に、１８ミリ秒（すなわち基線Ｓ−Ｈ間隔を４５％上回る増加）という最大値に達した。化合物Ａを洗浄すると、この効果の大部分（ほぼ７０％）が逆転された。対照的に、アミオダロンは、薬物注入の期間中はＳ−Ｈ間隔に対する効果が皆無であった。化合物Ａおよびアミオダロンは、ヒス−プルキンエ伝導時間に対する効果が皆無、すなわちＨＶ間隔が一定のままであった（図４Ｂ）。Ｓ −Ｈ間隔に対するその効果と同様に、心室内伝導時間を化合物Ａは延長した、すなわちＱＲＳ間隔を増加させたが、アミオダロンは延長しなかった（図４Ｃ）。ＱＲＳ間隔の増加は、漸進的であり、薬物注入を停止する前に、１３．５ミリ秒（基線値を６０％上回る増加）という最大値に達した。心室内伝導に対する化合物Ａの効果は、９０分の洗浄期間中に完全に逆転された。化合物Ａとアミオダロンとは、ともにＱＴ間隔を有意に増加させた。しかし、化合物Ａは、心室再分極の時間を延長するのかアミオダロンよりはるかに強力であった（図４Ｄ）。再分極に対する化合物Ａの効果が洗浄中に部分的に逆転したのに対し、アミオダロンの効果は、洗浄中も減退しなかった。Ｓ−Ｈ間隔、ＡＶ間隔、ＱＲＳ間隔およびＱＴ間隔の平均基線値は、それぞれ、４０．１±１．９ミリ秒、７．８±０．６ミリ秒、２２．３±０．７ミリ秒および１６４．０±１．７ミリ秒であった。データは、平均±ＳＥＭとして示されている。図５は、（基線Ｓ−Ｈ間隔を延長するための）等力濃度のアミオダロンの電気生理学的作用と、１μMの化合物Ａを用いて見出されたそれらの効果との比較を示す。そのために、５μMのアミオダロンという濃度を選んだ。アミオダロン（５μM）は、Ｓ−Ｈ、ＱＲＳおよびＱＴ間隔に対しては時間依存性の増加を生起したのに対し、ＨＶ間隔に対する効果は皆無であり、心臓が第２度のＡＶブロックに達する前の９０分の薬物注入で、基線Ｓ−Ｈ間隔を７４ミリ秒も延長した。Ｓ−Ｈ間隔のこの大きな延長は、ＱＴ間隔の僅か２０ミリ秒の増加を伴ったにすぎない。一方、化合物Ａ（１μM）は、９０分の薬物投与ではＳ−Ｈ間隔の１８ミリ秒の増加を生じた（図３Ａ）が、２８ミリ秒のＱＴ間隔の増加を伴った（図３Ｄ）。したがって、アミオダロンと比較して、化合物Ａは、房室結節伝導のあまり大幅な抑制を生じることなく、より選択的に心室再分極の時間を延長することができる。同様に、図３Ａに示されたとおり、匹敵し得る程度の心房拍動数の減速では、化合物Ａは、自発的に拍動する心臓でのＱＴ間隔の、より大幅な増大を生じることができた（図３Ｄ）。言い換えると、アミオダロンと比較して、化合物Ａは、心房拍動数と房室結節伝導との、より少ない減速を生じるような濃度で、より選択的な方式で心室再分極の時間を延長できることをこれらのデータは示す。後者（房室結節伝導の減速）は、心拍数と房室結節伝導との過剰な減速が患者に症状を生じ得ることから、重要な問題である。臨床的設定でのアミオダロンの大きな短所の一つは、その長い半減期（＞３０日）であって、薬物療法の中止後でさえ解消に時間がかかる、生命を脅かす重篤な副作用を生じる可能性がある。アミオダロン、または他の現在用いられる不整脈治療剤をしのぐ化合物Ａの利点は、より選択的な抗不整脈作用を示し、より短い可能性がある半減期を有し、薬物投与の停止に際して、より容易に逆転される（「洗浄される」）心臓効果を有することである。実施例６−使用、処方および投与本化合物およびそれらを含有する組成物の治療や予防のための適用は、当業者には現時点で、または予見的に公知である適切ないかなる方法および手法によっても達成できる。更に、本発明の化合物は、他の有用な化合物や組成物の調製のための出発材料または中間体としての用途を有する。本発明の化合物は、各種の非治療的および治療的な目的に役立つ。本発明の化合物が効果的な抗不整脈活性を有することは、試験から明らかである。具体的には、それらは動物やヒトにおける、心房細動をはじめとする心不整脈を調節するのに役立つ。本発明の本化合物の投与は、抗不整脈作用因として役立つ。すなわち、本発明の化合物を有効成分として含有する薬剤学的組成物は、ヒトまたはその他の哺乳類における心不整脈の予防または治療の処置に役立つ。投与される量は、望ましい免疫調節性応答；それを必要とする宿主のタイプ；その年齢、健康、体重、あるとすれば、並用される処置の種類；処置の頻度；治癒比、などの要因に依存するものと思われる。好ましくは、投与される有効成分の投与量レベルは、例えば、動物の体重１kgあたり、経皮的には１〜約５００mg ；経口的には０．０１〜２００mg;鼻腔内的には０．０１〜約１００mg；およびエアロゾルとして０．０１〜約５０mgであることができる。濃度の形で表すと、本発明の有効成分は、経皮的、鼻腔内的、経気管支的、筋内的、腟内的、静脈内または経口的に用いるための該新規組成物中に、組成物の約０．０１〜約５０重量％、特に組成物の約０．１〜約３０重量％の濃度で存在することができる。好ましくは、該新規化合物は組成物中に約１〜約１０％存在し、最も好ましくは、該新規組成物は約５％の新規化合物を含有する。本発明の組成物は、指示された適切な量の有効成分を含有する各種の形態、例えば錠剤、軟膏、カプセル、丸薬、粉末、エアロゾル、顆粒および内用溶剤または懸濁液などで用いるのが好ましい。そのような組成物を、本明細書、および付記の請求範囲で「薬剤学的組成物」として総称する。代表的には、それらは、単位投与量の形態で、すなわち、ヒトまたは動物の対象者のための単位的投与量として適切な、物理的に分離された単位であることができ、各単位は、望ましい治療または予防の効果を生じるよう算出された所定量の有効成分を、一種類またはそれ以上の薬剤学的に許容される他の成分、例えば希釈剤または担体とともに含有する。薬剤学的組成物がエアロゾルである場合、有効成分は、推進剤、例えば二酸化炭素、窒素、プロパン等を助溶媒、湿潤剤等のような通常の佐剤とともに有する加圧エアロゾル容器中に充填できる。薬剤学的組成物が軟膏である場合、有効成分は、カカオ脂、粘調なポリエチレングリコール類、硬化油のような希釈賦形剤と混合でき、所望の場合には、そのような混合物を乳化できる。本発明によれば、薬剤学的組成物は、有効成分として、有効量の一種類またはそれ以上の、薬剤学的に許容される無害の成分を含有する。該組成物に用いるためのそのような成分の例としては、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセリン、シリカ、アルミナ、澱粉、炭酸カルシウム、タルク（talc）、穀粉および同等な無害の担体や希釈剤が含まれる。ここに述べた実施例および実施態様は、説明の目的のみのためであるにすぎす、その観点からの様々な修正または変化が当業者には示唆されるものと思われ、それらは本願の精神や視野、および付記の請求範囲の対象範囲の内に含まれるものとすることが理解されなければならない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 333/56 9455−4ＣＣ０７Ｄ 333/56

Claims

【特許請求の範囲】１．構造［式中、Ｒ＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＳＨ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、アシル、Ｏ−アシル、アリール、Ｏ−アリール、置換アミンもしくは置換チオールであり；Ｙ＝ＯＲ₁（ここでＲ₁は炭素原子数１〜８の直鎖状または分岐状のアルキルもしくはヘテロアルキル、置換または非置換アリールもしくはヘテロアリールである）であるか；あるいは、（ここで、Ｒ₂およびＲ₃は、独立に、Ｈ、炭素原子数１〜６のアルキルもしくはヘテロアルキルから選ばれるか、またはＮは、モルホリン、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ジヒドロピリジン、アジリジン、チアゾリジン、チアゾリン、チアジアゾリジンもしくはチアジアゾリンを含む環式もしくは複素環式化合物の群の一部である）であり；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。］を有する化合物；該化合物の誘導体；または該化合物の塩。２．ＲがＨであり、ＸがＯである請求項１記載の化合物。３．該化合物の塩が、塩酸塩、シュウ酸塩およびマレイン酸塩の塩類からなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。４．該化合物の塩が、塩酸塩の塩である請求項１記載の化合物。５．動物の心不整脈を治療するための薬剤学的組成物であって、構造［式中、Ｒ＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＳＨ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、アシル、Ｏ−アシル、アリール、Ｏ−アリール、置換アミンもしくは置換チオールであり；Ｙ＝ＯＲ₁（ここでＲ₁は炭素原子数１〜８の直鎖状または分岐状のアルキルもしくはヘテロアルキル、置換または非置換アリールもしくはヘテロアリールである）であるか；あるいは、（ここで、Ｒ₂およびＲ₃は、独立に、Ｈ、炭素原子数１〜６のアルキルもしくはヘテロアルキルから選ばれるか、またはＮは、モルホリン、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ジヒドロピリジン、アジリジン、チアゾリジン、チアゾリン、チアジアゾリジンもしくはチアジアゾリンを含む環式もしくは複素環式化合物の群の一部である）であり；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。］を有する化合物；該化合物の誘導体；または該化合物の塩、ならびに薬剤学的に許容される担体を含む薬剤学的組成物。６．ＲがＨであり、ＸがＯである請求項５記載の薬剤学的組成物。７．該化合物の塩が、塩酸塩、シュウ酸塩およびマレイン酸塩の塩類からなる群から選ばれる請求項５記載の薬剤学的組成物。８．該化合物の塩が、塩酸塩である請求項７記載の薬剤学的組成物。９．動物の心不整脈を治療する方法であって、有効量の、構造［式中、Ｒ＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＳＨ、ハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、アシル、Ｏ−アシル、アリール、Ｏ−アリール、置換アミンもしくは置換チオールであり；Ｙ＝ＯＲ₁（ここでＲ₁は炭素原子数１〜８の直鎖状または分岐状のアルキルもしくはヘテロアルキル、置換または非置換アリールもしくはヘテロアリールである）であるか；あるいは、（ここで、Ｒ₂およびＲ₃は、独立に、Ｈ、炭素原子数１〜６のアルキルもしくはヘテロアルキルから選ばれるか、またはＮは、モルホリン、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ジヒドロピリジン、アジリジン、チアゾリジン、チアゾリン、チアジアゾリジンもしくはチアジアゾリンを含む環式もしくは複素環式化合物の群の一部である）であり；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである］を有する化合物；該化合物の誘導体；または該化合物の塩を投与することを含む方法。１０．ＲがＨであり、ＸがＯである請求項９記載の方法。１１．該組成物を哺乳類に投与する請求項９記載の方法。１２．該組成物をヒトに投与する請求項９記載の方法。１３．該組成物を第二の薬剤学的組成物と組合せて投与する請求項９記載の方法。１４．構造［式中、ＲはＨであり、ＸはＯであり、ＹはＯＣＨ₃である］を有する化合物を合成する方法であって、（ａ）サリチルアルデヒドをベンゾフラン酢酸へと化学的に転換する段階；（ｂ）段階（ａ）のベンゾフラン酢酸をメチル化する段階；（ｃ）段階（ｂ）からのベンゾフラン酢酸メチルと塩化ｐ−アニソイルとを触媒の存在下で反応させて、２−（３−アニソイルベンゾフラン）酢酸メチルを形成する段階；（ｄ）段階（ｃ）で得られた化合物を酢酸塩形態からカルボン酸塩形態へと、まメトキシベンゾイル部分をそのヒドロキシベンゾイル形態へと転換して、２−（３−ｐ−ヒドロキシベンゾイルベンゾフラン）酢酸を得る段階；（ｅ）段階（ｄ）から得られた化合物をヨード化して、該化合物のジヨード形態を形成する段階；（ｆ）段階（ｅ）のジヨード化合物のカルボン酸の基をエステル化して、２−［３−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン］酢酸メチルを形成する段階；および（ｇ）ヒドロキシベンゾイル基と塩化ジエチルアミノエチルとを化学的に反応させて、２−［３−（３，５−ジヨード−４−ジエチルアミノエトキシベンゾイル）ベンゾフラン］酢酸メチル（化合物Ａ）を得る段階を含む方法。１５．段階（ａ）のベンゾフラン酢酸へのサリチルアルデヒドの化学的転換が、サリチルアルデヒドのベンゼン部分の側鎖を環化して、ベンゾフランカルボン酸塩を形成する段階；およびベンゾフランカルボン酸塩のメチルカルボン酸側鎖を延長して、ベンゾフラン酢酸を形成する段階を更に含む請求項１４記載の方法。１６．カルボン酸鎖の延長の段階が、（ｉ）カルボン酸メチル側鎖をヒドロキシメチル形態へと還元する段階；（ii）ヒドロキシル基を塩化物で置換して、クロロメチル側鎖を形成する段階；（iii）該基とシアン化ナトリウムとを反応させることによって、塩化物の基をシアン化物で置換する段階；および（iv）水酸化物の塩基の存在下でＣＮ基を反応させて、酢酸側鎖を形成する段階を含む請求項１５記載の方法。１７．段階（ａ）のベンゾフラン酢酸へのサリチルアルデヒドの化学的転換が、クロロアセトンとサリチルアルデヒドとを反応させて、２−アセチルベンゾフランを形成する段階；ウィルゲロット−キンドラー反応によって２−アセチルベンゾフランをそのチオモルホリド誘導体へと化学的に転換する段階；およびチオモルホリド誘導体を加水分解して、ベンゾフラン酢酸を得る段階を更に含む請求項１４記載の方法。１８．段階（ｃ）の該触媒がＳｎＣｌ₄である請求項１４記載の方法。１９．段階（ｄ）がアセトニトリルへのＡｌＣｌ₃／ＮａＩ（１：１）を用いる請求項１４記載の方法。２０．段階（ｇ）からの化合物Ａと塩化水素とを反応させて、化合物Ａの塩酸塩を得る段階を更に含む請求項１３記載の方法。