CS227039B2

CS227039B2 - Method of preparing new azepine derivatives

Info

Publication number: CS227039B2
Application number: CS821126A
Authority: CS
Inventors: Eckhard Ruprecht
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1981-02-18
Filing date: 1982-02-18
Publication date: 1984-04-16
Also published as: PT74447A; GB2093030A; GB2093030B; HU190984B; IE52540B1; PL235121A1; ES509682A0; ES515730A0; CA1171084A; GR76793B; NZ199759A; DE3105858A1; NO157503C; NO820493L; ES8306754A1; JPS57150687A; ES8306753A1; ZA821020B; US4414225A; AU8055282A

Description

Vynález se týká nových azepinových derivátů obecného vzorce I

jejich solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo také s bázemi v případě, že· Rz nebo Rs znamená karboxytovou skupinu, zejména však jejich fyziologicky snášíteíných solí, léčiv obsahujících shora uvedené sloučeniny, jakož i způsobu výroby těchto látek.

Shora uvedené nové sloučeniny mají cenné farmakologícké vlastnosti, zejména anťithrombotický účinek a účinek na výměnu látkovou.

Ve· shora uvedeném obecném vzorci I součet n + m má hodnotu 4, přičemž man mají vždy hodnotu 1, 2 nebo 3,

Ri představuje alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se až 9 atomy uhlíku, popřípadě · mono- nebo dísubstituovanou stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupiny a atomy halogenů, benzoylovou skupinu, popřípadě · mono- nebo disubstituovanou stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů a alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, dále znamená alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 4 atomy uhlíku, aralkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 8 až 10 atomů uhlíku nebo také atom vodíku v případě, že m a n mají vždy hodnotu 2 nebo/a Rz a R3 neznamenají současně atom vodíku,

Rs znamená atom vodíku nebo aminoskupinu,

Rz představuje atom vodíku, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 4 atomy uhlíku a

X znamená atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu vzorce \ /

N

R4 kde

R< znamená atom vodíku, alkylovou sku227039 pinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě · substituovanou ' fenylovou skupinou, nebo fenylovou Skupinu.

Jako příklady zbytků ve významu symbolů Ri, Rž, R3 a X se uvádějí:

pro Ri atom vodíku, methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, pentylová, hexylová, heptylová, oktylová, nonylová, decylová, undecylová, dodecylová, allylová, butenylová, pentenylová, benzylová, 1-fenylethylová, 1-fenylpropylová, 2-fenylethylová, 3-fenylpropylová, fluorbenzylová, chlorbenzylová, brombenzylová, dichlorbenzylová, dibrombenzylová, hydroxychlorbenzylová, hydroxybrombenzylová, 2-(chlorfenylJethylová, benzoylová, chlorbenzoylová, brombenzoylová, fluorbenzoylová, dichlorbenzoylová, methoxybenzoylová, propoxybenzoylová, chlormethoxybenzoylová, bromethoxybenzoylová, methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, 1-fenylethoxykarbonylová, 2-fenyléthoxykarbonylová nebo 3-fenylpropoxykarbonylová skupina, pro R3 atom vodíku nebo ' aminoskupina, pro R2 atom vodíku, karboxylová skupina, methoxykarbonylová, et-hoxykarbonylová, propoxykarbonylová nebo isopropoxykarbonylová skupina a pro X atom kyslíku, atom síry, iminoskupina, methyliminoskupina, ethyliminoskupina, propyliminoskupina, isopropyliminoskupina, fenyliminoskupina, benzyliminoskupina, 1-fenylethyliminoskupina, 2-fenylethyliminoskupina, 1-fenylpropyliminoskupina nebo 3-fenylpropylimmoskupma.

Výhodnými sloučeninami shora uvedeného . obecného vzorce I jsou však ty látky, v nichž m je číslo o hodnotě 1 nebo 2, n je číslo o hodnotě · 2 nebo 3, přičemž n + m = 4, .

X představuje atom· kyslíku, atom síry, iminoskupinu, methyliminoskupinu, fenyliminoskupinu · nebo benzyliminoskupinu,

Ri znamená alkylovou skupinu s · 1 až · 3 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, popřípadě mono- nebo dlsubstituovanou chlorem nebo bromem, benzylovou skupinu, · popřípadě substituovanou hydroxyskupinou a chlorem či bromem, benzoylovou skupinu, popřípadě substituovanou chlorem nebo bromem, · alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 4 atomy uhlíku, allylovou skupinu, dodecylovou skupinu, chlormethoxybenzoylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo také atom vodíku v případě, že m a n mají vždy hodnotu 2 nebo/a R2 a R3 neznamenají současně atom vodíku,

Rs představuje atom vodíku nebo aminoskupinu a

R2 znamená atom vodíku, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsabující celkem 2 až 4 atomy uhlíku, zejména pak ty látky, v nichž

Ri a X mají shora uvedený význam, man mají vždy hodnotu 2,

R2 představuje atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 4 atomy uhlíku nebo karboxylovou skupinu a

R3 znamená atom vodíku, a jejich soli, zejména jejich fyziologicky snašitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.

Zvlášť výhodnými sloučeninami shora uvedeného obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž n a m mají vždy hodnotu 2,

X představuje atom síry,

Ri znamená dodecylovou, · ' benzylovou, chlorbenzylovou nebo chlorbénzoylovou skupinu,

R2 představuje atom vodíku nebo karboxylovou skupinu a

R3 znamená atom vodíku, a jejich fyziologicky snásitelné soli s anorganickými či organickými · kyselinami nebo bázemi.

V souhlase s vynálezem se nové sloučeniny shora uvedeného · obecného vzorce I získají tak, že se cyklizuje popřípadě v reakční směsi vzniklá sloučenina obecného vzorce II

X ve kterém

Ri, m, n a X mají shora uvedený význam a A představuje kyanoskupinu, formylovou skupinu nebo· její acetal, nebo· její ester a výsledný · produkt se pak popřípadě podrobí hydrolýze nebo/a dekarboxylaci.

Cyklizace se účelně provádí v rozpouštědle, jako· v methanolu, ethanolu, etheru, dioxanu, pyridinu, triethylaminu nebo· jejich směsích, · - · v · · přítomnosti · báze, · jako uhličitanu sodného, hydroxidu draselného, riatriumhydridu, terc.butoxidu draselného, morfolinu nebo · diethylaminu, nebo vodné báze, jako koncentrovaného· louhu draselného, při teplotě mezi 0 a 100 °C, s výhodou při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi.

Následující případná hydrolýza se účelně provádí v rozpouštědle, jako · ve vodě, ethanolu, vodném- ethanolu, dioxanu nebo· ledové kyselině octové, v přítomnosti kyseliny, jako· kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové nebe kyseliny sírové, nebo v přítomnosti báze, jako· hydroxidu sodného nebo · hydroxidu draselného, při teplotě mezi · 60 a 120 cc, s výhodou za varu reakční směsi.

Případná následující dekarboxylace se s výhodou provádí v přítomnosti kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny bromovodíkové · nebo· kyseliny fosforečné, která může současně sloužit i jako rozpouštědlo', nebo působením kyseliny šťa227039 velové v rozpouštědle, jako ve vodě, vodném ethanolu, propanolu, vodné ledové kyselině octové nebo vodném dioxanu, při zvýšené teplotě, s výhodou za varu reakční směsí, například při teplotě mezi 80 a 100° Celsia.

Sloučenina obecného vzorce II, používaná jako výchozí materiál, se s výhodou připraví v reakční směsi reakcí příslušného halogenazepinu s odpovídajícím derivátem kyseliny octové v rozpouštědle, jako v pyridinu, ethanolu, etheru či dioxanu a v přítomnosti báze, jako triethylaminu, uhličitanu sodného, natriumhydridu, methoxidu sodného nebo terc.butoxidu draselného, při teplotě mezi 0 a· 50 °C.

Směs isomerů sloučenin obecného vzorce I, získanou způsobem podle vynálezu, je pak možno dělit na jednotlivé isomery známými metodami, například chromatografií na pevném: nosiči, jako na silikagelu, nebo trakční krystalizací.

Dále je možno získané sloučeniny obecného* vzorce I převádět na soli, zejména na fyziologicky snášítelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, nebo také bázemi v případě, že R2 znamená karboxylovou skupinu. Jako kyseliny přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mléčná, kyselina šťavelová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina maleinová nebo* kyselina fumarová, a jako báze hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo· cyklohexylamin.

Sloučeniny obecného vzorce II, používané používané jato výchozí látky, jsou zčásti známé z literatury, popřípadě je lze získat postupy známými z literatury (viz příklady A až M). Tak se sloučenina obecného vzorce II připraví například Vilsmeierovou reakcí s odpovídajícími azepinonem. Takto získaný chlor-formylderivát je pak možno přes příslušný oxim převést na odpovídající nitril a pak podrobit reakci s příslušným derivátem kyseliny octové za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.

Jak již bylo* uvedeno výše, mají nové sloučeniny podle vynálezu cenné farmakologické vlastnosti, jmenovitě vedle účinku na potlačování sklonu nádorových buněk к shlukování, účinek antithrombotlcký a účinek na látkovou výměnu, zejména účinek na snižování hladiny lipidů.

Tak například byly níže popsaným způsobem testovány biologické vlastnosti následujících sloučenin:

A = hydrochlorid 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thleno’[ 2,3-d ] azepin-2-karboxylové kyseliny,

В = sodná sůl 6-dodecyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno [ 2,3-d ] azepim2-karboxylové kyseliny a

C = 6-(2-chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[ 2,3-d ] azepin-hydrochlorid.

1. Účinek na snižování obsahu cholesterinu

a) Test na hyperlipemických krysách

Literatura: Ρ. E. Schurr a spol., in Atherosclerosiš Drug Drscovery (1976), vyd. C. E. Day; Plenům, New York, štr. 215.

U mladých ikrysích samců o průměrné hmotnosti se čtyřdenním podáváním potravy obsahující 10 °/o. kokosového tuku, 1,5 % cholesterinu, 0,5 % kyseliny cholové, 0,2 % cholinchloridu a 15 % sacharosy, vyvolá hypercholesterinemie. Za neustálého podávání této' potravy se po dva po sobě následující dny pomocí polykací sondy podává zvířatům testovaná látka v suspenzi v methylcelulóze. Zvířata se pak nechají přes noc hladovět, načež se jim za 24 hodiny po poslední aplikaci testované látky odebere krev к získání séra.

V séru se stanoví enzymaticky celkový cholesterin (Boehringer Mannheim Testkombínation 126 039), 0-lípoproteiny po srážení Ca⁺⁺ a heparin nefelometricky v autoanalyzátoru. Výpočet procentického snížení se provádí oproti stavu o kontrolní skupiny.

Dosažené výsledky jsou uvedeny v násle• dujícím přehledu:

snížení v % oproti kontrolním zvířatům slouče- _;dávka celkový cho- β-lipopronina mg/kg lesterin teiny v séru v séru

В 50 —21 —51

b) Test na normolipemických krysách

Normiolipemickým krysím samcům- o průměrné hmotnosti 250 až 300 g se pomocí polykací sondy v odstupu 20 hodin dvakrát aplikuje testovaná látka. Na začátku pokusu se zvířatům odebere potrava, pitnou vodu však máji к dispozici v neomezeném množství. Poi 28 a 44 hodinách se enzymaticky stanoví (Boehringer Mannheim Testkombination 126 039) hladina cholesterinu v séru pokusných zvířat. Výpočet procentického snížení se provádí oproti stavu u kontrolní skupiny.

Dosažené výsledky jsou shrnuty do následujícího přehledu:

sloučenina	dávka mg/kg	snížení celkového cholesterinu v séru v % oproti kontrolní skupině
A	1,0	—26
В	20,0	—20

2. Antithrombotický účinek

a) Thrombocyty zdravých pokusných osob se 10 minut inkubují při teplotě 37 °C s testovanou látkou (finální koncentrace 1 x x 10^-4 mlol/litr). Kolagenem se pak obvyklým způsobem» vyvolá v Bornově testu shlukování. Krátce před vyvoláním shlukování se к pokusnému vzorku přidá malé množství supernatantu s obsahem prostacyklinu, získaného» z prstenců aorty uložených v látkan kontrola4

PBD^{1 1} 4- sloučenina C4

PBD 4- prostaglandin I₂4

PBD 4- sloučenina C 4-

4- prostaglandin I24

Legenda:

^{+ )}PBD = plasma bohatá na destičky

b) Důkaz účinku potencujícího účinek adenosinu v Bornově testu:

Technicky se postupuje stejným způsolátkan kontrola4

PBD⁺⁾ 4- sloučenina C (1 x 10⁴)4

PBD 4- adenosin4

PBD 4- sloučenina C 4-

4- adenosin4

TRIS-pufru. Množství přidávaného supernatantu s obsahem prostacyklinu se volí tak, aby samo nevyvolávalo buď vůbec žádnou nebo jen velmi malou zábranu shlukování. U vzorku inkubovaného s testovanou látkou se při reakci s prostaglandinem I2 projevuje vyšší než pouze aditivní zábrana shlukování.

Tato skutečnost vyplývá z následující tabulky:

mm výšky křivky zábrana shlukování (Boirnův test) thrombocytů v %

129

10120,7

9030

3869 bem jako při testu 2a). Množství adenosinu se volí tak, aby samo vyvolávalo pouze nepatrnou zábranu. Z následující tabulky vyplývá, že testovaná látka spolu s adenosinem vyvolává vyšší než pouze aditivní brzdný účinek.

mm výšky křivky v Bornově testu	zábrana shlukování v %
114
75	33
91	20
44	61

Legenda:

^{+ ,}PBD = plasma bohatá na destičky

c) Účinek zesilující účinek prostacyklinu lze rovněž prokázat při pokusu na zvířatech po orální aplikaci testované látky:

Krysám o hmotnosti 450 g se orálně aplikuje testovaná látka v dávce 20 mg/kg, po hodině se zvířatům, odebere krev a provede se Bornův test, jak je popsáno výše.

Z následující tabulky vyplývá, že i v tomto případě dochází v kombinaci s prostaglandinem I₂ к vyššímu než aditivnímu účinku, odpovídajícímu účinku zjištěnému při pokusu in vitro-. V tabulce jsou uvedeny průměrné hodnoty naměřené u tří pokusných skupin obsahujících vždy 4 zvířata.

zvířata, jimž byla orálně podána sloučenina C v dávce 20 mg/kg plasma kontrolních zvířat 4- prostaglandin I2 zvířata ošetřená sloučeninou C 4- prostaglandinem I2

3. Akutní toxicita

Sloučeniny А, В a C nevykazují v nejvyšších aplikovaných dávkách (50 mg/kg per os) žádné toxické vedlejší účinky.

Na základě svých farmakologických vlastností se sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu, vykazující účinky na snižování hladiny cholesterinu, hodí к léčbě hyperlipidemií, zejména hyperlipidemií typu Ha, lib а IV, a jimi způsobených antheroskleirotických změn cévního systému, a ty sloučeniny podle vynálezu, které vykazují antl

4% zábrana shlukování

20% zábrana shlukování

100% zábrana shlukování thrombotické vlastnosti, se hodí к profylaxi thromboembolických onemocnění, jako jsou srdeční infarkt, mozkový infarkt, tzv. přechodné ischemiciké stavy, Amaurosis fugax, jakož i к profylaxi arteriosklerosy a tvorby metastáz.

К danému účelu je možno sloučeniny podle vynálezu, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, zpracovávat na obvyklé farmaceutické prostředky, jako jsou dražé, tablety, kapsle, čípky, ampule, kapky nebo» suspenze.

К léčbě hyperlipidemií se pro dospělé používá denní dávka 1Ó až 200 mg, s výhodou 15 až 150 mg účinné látky а к léčbě thromboembolických chorob, jakož i к profylaxi arterioskierosy a tvorby metastáz dávka 500 až 1000 mg, s výhodou 600 až 900 mg, rozdělená do 2 až 4 jednotkových dávek.

Vynález blíže ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příprava výchozích látek:

Příklad A l-benzyl-4-chLor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-ažepin-hydrochlorid

К Vilsmeierovu komplexu, připravenému z 460 g (3 mol) oxychloridu fosforečného a 292 g [4 mol) dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá nejprve 400 ml methylenchloridu a pak během 1 hodiny vé 2 dávkách 240 g (1 mol) 1-benzyl-hexahydřoazepin-4-on-hydrochloridu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje zhruba na 20 °C. Výsledná směs se ještě 5 hodin míchá, pák se nechá stát přes noc, vylije se ná 1 kg ledu, nechá se 3 hodiny stát a methylenchloridová fáze se oddělí. Vodná fáze se několikrát vytřepe chloroformem, spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Polotuhý zbytek se trituruje s 200 ml isopropanolu, pevný produkt se odsaje a promyje sé malým množstvím ledově chladného isopřópanolu.

Získá se 85,3 g (30 % teorie) žádaného produktu o teplotě tání 215 až 216 °C.

Analýza vypočteno:

58,76 % C, 5,99 % H, 4,90 % N, 24,77 % Cl, nalezeno·’

58,60 % C, 6,06 % H, 4,81 % N, 24,50 % Cl.

Příklad В

Ethylester 4-chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepinkarboxylové kyseliny a ethylester 4-chlo.r-3-formyl-2,5,6,7-tetráhydro-lH-l-azepinkarboxylově kyseliny

К Vilsmeierovu komplexu, připravenému ze 113,8 g (1,5 mol) dimethylformamidu a 120 g (0,78 mol) oxychloridu fosforečného, se při teplotě 40 °C za míchání přikape 111 g (0,6 mol) ethylesteru hexahydroazepin-4-on-1-karboxylové kyseliny, přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 50 ^CC. Po skončeném přidávání se směs ještě 2 hodiny míchá, pak se za míchání vylije do 1,4 litru vody s ledem a vodný roztok se dvakrát extrahuje etherem.. Spojené etherické extrakty se dvakrát promyjí vodou a vysuší se síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla na rotační odparce se získá žlutý olejovitý zbytek sestava ící ze směsi stejných dílů obou isomerů, který se bez dalšího čištění používá к další reakci.

Výtěžek produktu činí 93 g (67 % teorie).

Příklad C

Benzylester 4-chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepinkarboxylové kyseliny a benzylester 4-chlor-3-formyl-2,5,6,7-tetrahydro-lH-l-azeplnkarboxylové kyseliny

К Vilsmeierovu činidlu, připravenému z 18,9 g (0,26 mol) dimethylformamidu a 20 g (0,13 mol) oxychloridu fosforečného, se při teplotě 40 až 45 °C za míchání přikape 24,3 gramu (0,1 mol) benzylesteru hexahydroazepin-4-on-l-karboxylové kyseliny, přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 50 °C. Výsledná směs se po skončeném přidávání ještě 2 hodiny míchá, načež se za míchání vylije do' 250 ml vody s ledem a vodný roztok se třikrát extrahuje etherem. Spojené etherické extrakty se dvakrát promyjí vodou á vysuší se síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla se získá nažloutlý olejovitý zbytek tvořený směsí stejných dílů obou isomerů, který se bez dalšího čištění používá к další reakci.

Výtěžek produktu činí 17,1 g (60 % teorie).

Příklad D

14}enzyl-4-chlor-2,3,6,74etrahydro-5-oximinomethylen.-lH-azepin-hydrochl.orid g [0,16 mol) l-benzyl-4-chlor-5-formyl- -2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-hydrochloridu se suspenduje ve 450 ml ethylalkoholu а к suspenzi se za míchání při teplotě 30 °C po částech přidá 12,2 g (0,175 mol) hydroxylamin-hydrochloridu. Ze suspenze pomalu vznikne čirý roztok, z něhož se po několika hodinách vyloučí krystalická sraženina. Reákční směs se ještě další 2 hodiny míchá, pak se nechá přes noc stát, krystalická sraženina se odsaje a vysuší se. Odpařením matečných louhů se získá dalších 10 g materiálu.

Celkový výtěžek produktu tajícího při 211 ° Celsia činí 41,1 g [86,8 % teorie).

Analýza 7 ' vypočteno:

63,52 % C, 6,47 % H, 10,58 % N, 13,39 % Cl, nalezeno-

63,75 % Č, 6,58 % H, 10,38 % N, 13,30 % Cl.

Příklad E l-benzyl-4-chlor-5-kyan-2₁3,6,7-'tetrahydro-IH-azepin

Do 450 ml oxychloridu fosforečného se za míchání při teplotě místnosti vnese 43,5 gramu (0,144 mol) l-benzyl-4-chlor-2,3,6,7-tetrahydro-5-O'Ximinoimethylen-lH-azepin-hydrochloridu, reakční směs se ještě 3 hodiny míchá, načež se nechá stát přes noc. Nadbytek oxychLoridu fosforečného se oddestiluje na rotační odparce а к zbytku se za chlazení ledem opatrně přidá voda. Za neustálého chlazení se směs slabě zalkalizuje koncentrovaným amoniakem, přičemž se vyloučí olej ovitý materiál, který po poškrábání stěn nádoby skleněnou tyčinkou zkrystaluje. Vyloučená krystalická kaše se odsaje, filtrační koláč se promyje vodou a po vysušení se překrystaluje z isopropylalkoholu.

Výtěžek produktu tajícího při 50 až 51 °C činí 31,6 g (66,4 % teorie).

Analýza vypočteno:

68.15 % C, 6,13 % H, 11,35 % N, 14,37 % Cl, nalezeno:

68,56 % C, 6,09 % H, 10,97 % N, 14,22 % Cl.

Příklad F l-ethyl-4-chlor-2,3,6,7-tetrahydro-5-oximinomethylen-lH-azepin

К Vilsmeienovu činidlu, připravenému z

31,98 g (0,437 mol) dimethylformamidu a

51.15 g (0,33 mol) oxychloridu fosforečného, se přidá 30 ml methylenchloridu a 14,78 gramu (0,0832 mol) 1-ethylhexahydroazepin-4-on-hydrochloridu, přičemž teplota vystoupí zhruba na 30 °C. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs ještě 4 hodiny míchá při teplotě 30 ^CC, pak se vylije na led a po převrstvení chloroformem· se zalkalizuje uhličitanem sodným. Vodná fáze se pětkrát extrahuje chloroformem, spojené organické fáze se okyselí etherickým chlorovodíkem a odpaří se na rotační odparce. Získá se 16 g (cca 0,0714 mol) tmavého olejovitého materiálu, který se rozpustí ve 150 ml ethylalkoholu a spolu s 4,96 g (0,0714 mol) hydroxylamin-hydrochloridu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje na rotační odparce, zbytek se rozmíchá s vodou a po převrstvení chloroformem se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným. Vodná fáze se odpaří ve vakuu к suchu a odparek se několikrát rozvaří s chloroformem. Spojené chloroformové fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Červený olejovitý zbytek se zfiltruje přes sloupec silikagelu, za použití směsi chloroformu a ethylalkoholu (4:1) jako elučního činidla. Po oddestilování rozpouštědla z odpovídajících frakcí ve vakuu se získá načervenalý olejovitý materiál, který po poškrábání stěn nádoby skleněnou tyčinkou ztuhne.

Výtěžek produktu tajícího při 90 až 95 °C činí 7,7 g (53,4 % teorie).

Analýza vypočteno:

53,33 % C, 7,46 % H, 13,82 % N, 17,49 % Cl, nalezeno*

53,33 % C, 7,36 % H, 13,80 % N, 17,68 % Cl.

Příklad G

Ethylester 4-chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepinkarboxylové kyseliny

К roztoku 7,5 g (0,03 mol) l-benzyl-4-chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azeplnu v 50 ml suchého methylenchloridu se za míchání při teplotě místnosti během 30 minut přikape roztok 3,6 g (0,033 mol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí v 15 ml suchého methylenchloridu, přičemž teplota směsi vystoupí z 22 °C na 27 °C. Po skončeném· přidávání se reakční směs ještě 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se methylenchlorid oddestiluje na rotační odparce a zbytek se podrobí destilaci ve vysokém vakuu.

Výtěžek produktu vroucího při 116 až 118 °C/26 Pa činí 6,5 g (93,8 % teorie).

Analýza vypočteno:

51,84 % C, 6,09 % H, 6,05 % N, 15,30 % Cl, nalezeno:

52,08 % C, 6,05 % II, 5,84 % N, 15,27 % Cl.

Přikladli

Benzylester 4-chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepinkarboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu G ze 40 g (0,16 mol) l-benzyl-4-chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepinu a 34,2 g (0,20 mol) benzylesteru kyseliny chlormravenčí.

Výtěžek produktu činí 95 % teorie.

Hmotnostní spektrum: molekulární iont vypočteno m/e = 293/295 (1 Cl) nalezeno m/e = 293/295 (1 Cl)

Příklad I

4-chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-hydrobromíd

К 10,5 g (0,036 mol) benzylesteru 4-chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepinkarboxylové kyseliny se za chlazení vodou s ledem a za míchání přidá 100 ml 40% roztoku bromovoidíku v ledové kyselině octové. Reakční směs se ještě 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří na rotační

Odparce a zbytek se trituruje s etherem. Po několikrát opakovaném oddekantování etheru se pevný produkt odsaje a dvakrát se promyje absolutním etherem.

Výtěžek produktu tajícího při 204 až 206 ° Celsia činí 8,0 g (93 % teorie).

Příklad J

Benzylester 4-chlor-5-kyan-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepinkarboxylové kyseliny

К roztoku 4,9 g (0,02 mol) l-benzyl-4-chlor-5-kyan-2,3,6,7-tetrahýdro-lH-azepinu v 50 mil methylenchloridu se při teplotě místností za míchání přikape roztok 4,3 g (3,9 ml; 0,025 mol) benzylesteru kyseliny chlormravenčí v 15 ml methylenchloridu, přičemž teplota vystoupí o 5 °C. Reakční směs se ještě 5 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se nechá přes noc stát, rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce a zbytek se vyčistí chroimatografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (8:2) jako elučního činidla. Po odpaření příslušných frakcí se získá mírně nažloutlý olejovitý zbytek, který stáním ztuhne.

Výtěžek produktu tajícího při 48 až 50 ^CC činí 5,3 g (91 % teorie).

Analýza vypočteno:

61,96 % C, 5,20 % II, 9,64 % N, 12,19 % Cl, nalezeno:

61,84 % C, 5,07 % H, 94,7 % N, 12,07 % Cl.

Příklad К

4-chlor-5-kyan-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-hydrochlorid

1,45 g (0,005 mol) benzylesteru 4-chlor-5-kyan-2,3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepinkarboxylové kyseliny se za přídavku 0,9 mil zředěné kyseliny chlorovodíkové rozpustí ve 20 ml ethylalkoholu a po přidání 0,2 g paládia na uhlí se hydrogenuje v autoklávu při teplotě místnosti za tlaku vodíku 0,5 MPa. Po 0,5 hodiny skončí pohlcování vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu.

Výtěžek produktu tajícího při 203 až 205 ° Celsia činí 0,5 g (52 % teorie).

Analýza vypočteno:

43,54 % C, 5,22 % H, 14,51 % N, ПД]р7ДПГГ

43,98 % C, 5,23 % H, 14,39 % N.

Příklad L l-ethyl-4-chlor-5-kyan-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin , 7,1 g (0,037 miol) 4-chlor-5-kyan-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-hydrochloridu se za přídavku 28,5 ml triethylaminu rozpustí ve 170 ml chloroformu, к roztoku se za míchání a varu přikape 8,6 g (4,9 ml; 0,055 mol) ethyljodidu a směs se ještě další 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. К úplnému proběhnutí reakce se přidá dalších 10 md triethylaminu a 2,5 ml ethyljodidu, a směs se dále vaří. Po celkem 10 hodinách je reakce ukončena. Reakční směs se nechá přes noc stát, pak se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu, methylalkoholu a amoniaku (9:1:0,1) jako elučního činidla. Po odpaření příslušných frakcí se získá 4,0 g (59 % teorie) žádaného produktu.

Hmotnostní spektrum: molekulární iont vypočteno m/e = 184/186 (1 Cl) nalezeno m/e = 184/186 (1 Cl)

Příklad M l-ethyl-4-chlor-5-kyan-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako v příkladu E z 1-ethyl-4-chlor-2,3,6,7-tetrahydro-5-oxim.inomethylen-lH-azepinu a oxychloridu fosforečného. Výtěžek produktu činí 63,2 % teorie.

Hmotnostní spektrum: molekulární iont vypočteno' m/e = 184/186 (1 Cl) nalezeno m/e = 184/186 (1 Cl)

Příklad N

1- (2-chlorbenzyl) -4-chlor-5-f ormyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepm-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu A z 1- (2-chlorbenzylhexahydroazepin-4-on-hydrochloridu Vilsmeierovou reakcí s dimethylformamiidem. a oxychlorideim fosforečným.

Výtěžek produktu tajícího při 202 až 204 ° Celsia činí 42 % teorie.

Analýza vypočteno:

52,44 % C, 5,03 % H, 33,17 % Cl, 4,37 % N, nalezeno:

52,55 % C, 5,08 % H, 32,65 % Cl, 4,50 % N.

Příklad O l-benzyl-3-chlor-4-formyl-2,5,6,7-tetrahydno-lH-azepin-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickými postupem, jako v příkladu A z l-benzyl-hexahydroazepin-3-on-hydrochloridu Vilsmeierovou reakcí s dimethylformamidem a oxychloridem fosforečným.

Výtěžek produktu tajícího za rozkladu při 133 ^QC činí 31 % teorie.

Analýza vypočteno:

58.76 % C, 5,99 % H, 24,77 % Cl, 4,90 % N, n alezeno *

59,10 % C, 5,81 % H, 25,00 % Cl, 4,91 % N.

Následující příklady ilustrují přípravu výsledných produktů,

Příklad 1

Ethylester 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno [ 2,3-d ] azepin-2-karboxylové kyseliny

К suspenzi 85,3 g (0,298 mol) l-benzyl-4-chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepm-hydrochlOridu ve 350 ml pyridinu se při teplotě místnosti přidá 43 g (0,358 mol) ethylesteru thioglykolové kyseliny a během

1,5 hodiny se za míchání přikape 75 g (0,75 mol) absolutního triethylaminu, přičemž směs pozvolna přejde na roztok. Chlazením vodou s ledem se udržuje teplota pod 35 °C. Reakční směs se ještě 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se nechá přes noc stát, načež se za intenzivního míchání a chlazení ledem přikape pomalu 80 ml 48% vodného roztoku hydroxidu draselného a směs se za chlazení ledem ještě 2 hodiny míchá. Výsledná směs se vylije do vody s ledem, přičemž se vyloučí olejovitý materiál, který po určité době zkrystaluje. Krystaly se odsají, několikrát se promyjí vodou a překrystalují se z malého množství isopropylalkoholu.

Výtěžek produktu tajícího při 65 až 66 °C činí 68 g (72 % teorie).

Analýza vypočteno:

68,54 % C, 6,71 % H, 4,44 % N, 10,17 % S, nalezeno:

68.76 % C, 6,92 % H, 4,42 % N, 10,05 % S.

Příklad 2

Diethylester 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[ 2,3-d]azepin-2,6-dikarboxylové kyseliny a diethylester 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[ 3_k2-c ]azepin-2,5-dikarboxylové kyseliny

92,5 g (0,4 mol) směsi isomerů sestávající z ethylesteru 4-chlior-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepinkarboxylové kyseliny a ethylesteru 4-chlor-3-formyl-2,5,6,7-tetrahydro-lH-l-azepinkarboxylové kyseliny se roz pustí ve 400 ml pyridinu. Po přidání 57,5 g (52,5 ml; 0,478 miol) ethylesteru thioglyko1-ové kyseliny se za chlazení ledem a intenzivního míchání přikape během 1,5 hodiny 60 g (82,5 ml; 0,594 mol) triethylaminu, přičemž teplota se má udržet pod 25 °C. Reakční směs se ještě 4 hodiny míchá a pak se nechá přes noc stát. Příští den se к směsi za intenzivního míchání a chlazení pomalu přikape roztok 33,5 g (0,6 mol) hydroxidu draselného ve 40 ml vody, přičemž teplota nemá přestoupit 10 °C. Reakční směs se ještě 1 hodinu míchá, pak se vylije do vody s ledem a několikrát se extrahuje etherem s přídavkem; malého množství ethylacetátu. Spojené extrakty se třikrát vytřepou vodou a vysuší se síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu se získá žlutý olejovitý zbytek, který se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 1,5 litru směsi toluenu a acetonu (19 : 1) jako elučního činidla.

Výtěžek produktu činí 71,5 g (60 % teorie).

Analýza:

vypočteno:

56,55 % C, 6,44 % H, 4,71 % N, 10,78 % S, na 1 eze n o *

56,50 % C, 6,52 % H, 4,97 % N, 10,82 % S.

Analogickým, způsobem se připraví následující směs:

ethylester 6-benzyloxykarbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[ 2,3-d jazepin-2karboxylové kyseliny a ethylester 5-benzyloxykarbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[ 3,2-c ] azepin-2-karboxylové kyseliny.

Produkt rezultuje ve formě oleje (směs 2:1] ve výtěžku 39,5 % teorie.

Analýza vypočteno:

63,49 % C, 5,89 % H, 3,90 % N, 8,92 % S, nalezeno63,68 % C, 5,87 °/o H, 3,83 % N, 9,03 % S.

Příklad 3

6-ethoxykarbonyl-5,6,7,84tetrahydro-4H-thienof 2,3-d ]azepin-2-karboxylová kyselina a

5-ethoxykarbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[ 3,2-c ] azepin-2-karboxylová kyselina g (0,034 mol) směsi isomerů sestávající z diethylesteru 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[ 2,3-d )azepin-2,6-dikarboxylové kyseliny a diethylesteru 5,6,7,8-tetrahydro-4H227039

-thienof3,2-c] azepin-2,5-dikarboxylové kyseliny se v roztoku 2,8 g (0,05 mol) hydroxidu draselného- ve 150 ml absolutního ethylalkoholu 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným; chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme vodou a třikrát se extrahuje etherem. Etherické extrakty se odloží a vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, načež se několikrát vytřepe etherem. Spojené etherické fáze se promyjí vodou a vysuší se síranem sodným. Po· oddestilování etheru se jako zbytek získá nažloutlý olejovitý materiál.

К rozdělení na individuální isomery se směs chromatoigrafuje na sloupci silikagelu (1,3’ litru; toluen-ledová kyselina octová 9:1), přičemž průběh dělení se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Po spojení frakcí obsahujících vždy pouze jediný isomer se rozpouštědlo* oddestiluje.

Výtěžek [2,3-d]-i'some.ru tajícího při 170 až 171 °C činí 1,05 g (11,6 % teorie).

Analýza vypočteno:

53,52 % C, 5,61 % H, 5,20 % N, nalezeno:

53,00 % C, 5,63 % H, 5,27 % N.

Výtěžek [3,2-d]-isomerů tajícího při 135 až 137 °C činí 3,05 g (33,9 % teorie).

Analýza vypočteno-:

53,52 % C, 5,61 °/o H, 5,20 % N, 11,90 % S, nalezeno-:

53,60 % C, 5,74 % H, 5,28 % N, 12,20 % S.

Příklad 4

Ethylester 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[ 2,3-d]azepin-2-karb'Oxylové kyseliny a ethylester 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[ 3,2-c ]azepin-2-karboxylové kyseliny

82,5 g (0,275 miol) směsi isomerů sestávající z diethylesteru 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thienoj 2,3-d ] azepín-2,6-dikar boxy lové ky- seliny a diethylesteru 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[ 3,2-c ] azepin-2,5-dikarboxylové kyseliny se za miíchání a varu přikape do roztoku 154 g (2,75 mol) hydroxidu draselného v 1,3 litru absolutního ethylalkoholu, reakční směs se ještě 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným) chladičem, načež se ethanol pomalu oddestiluje. Ke kvantitativnímu odstranění alkoholu se destilace ke konci provádí ve vakuu. Suchý zbytek, tvořený směsí draselných solí 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thlenol 2,3-d]iazepin-2-karboxylové kyseliny a 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[ 3,2-c jazepin-2-karboxylové kyseliny se suspenduje v 1,3 litru absolutního alkoholu a do suspen ze se uvádí chlorovodík nejprve 3 hodiny při tepkytě místnosti a pak 1,5 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Tento postup se po 48hodino*vém stání opakuje. Výsledná směs se -ochladí, vysrážený chlorid draselný se odsaje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a dvakrát se extrahuje etherem,. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem sodným a třikrát se extrahuje chloroformem. Po dvojnásobném promytí spojených chloroformových extraktů vod-ou a vysušení síranem sdným se roztok odpaří ve vakuu.

Výtěžek směsi is-omerů činí 22,6 g (36 % teo-rie).

К oddělení isomerů se 10 g této směsi chro-matografuje na sloupci silikagelu (1,9 litru; chloroform-ethylalkohol-amoniak 9 : :1,3:0,07). Průběh dělení se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Po spojení frakcí obsahujících vždy jen jeden isomer se rozpouštědlo o-ddestiluje.

Výtěžek [2,3-d]-isomeru činí 3,3 g (11,9 % teorie).

Analýza vypočteno:

58,64 % C, 6,71 % H, 6,22 % N, 14,20 % S, nalezeno:

58,32 % C, 6,92 % H, 6,39 % N, 14,06 % S.

Výtěžek [3,2-c]-is-omeru činí 4,7 g (16,8 proč, teorie).

Hmotnostní spektrum: molekulární iont vypočteno m/e = 225 nalezeno m/e = 225.

Hydrochlo-rid taje za rozkladu při 252 °C.

Analýza vypočteno:

50,70 % C, 6,17 % H, 5,28 % N, 13,35 % Cl,

12,20 % S, nalezeno:

50,47 % C, 6,16 % H, 5,35 % N, 13,54 % Cl,

12,25 % S.

Příklad 5

Hydrochlorid 6-benzyi-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[ 2,3-d ] azepin-2-karboxylové kyseliny

21,5 g (0,068 mol) ethylesteru 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydr o-4H-thieno [ 2,3-d ] azepin-2-karboxylové kyseliny se za přídavku 50 mililitrů vody zahřívá ve 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové na parní lázni, přičemž pevná látka pozvolna přejde do roztoku. Po 1,5 hodiny se přidá dalších 20 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá ještě dalších 30 minut. Reakční směs se nechá přes noc stát, pak se vyloučený produkt odsaje a překrysta-luje se z ethanolu.

Výtěžek produktu tajícího za rozkladu při 260 až 262 °C činí 8,1 g (37 % teorie).

Analýza vypočteno:

59,34 % C, 5,60 0/o H, 4,33 % N, 10,95 % Cl,

9,90 % S, nalezeno:

59,40 % C, 5,76 % H, 4,25 θ/ο N, 11,10 % Cl, 10,00 % S.

Analogickým postupem jako v příkladu 1, přičemž příslušný intermediární 4-chlor-5-formylderivát se ne vždy izoluje, a analogickým postupem jako v příkladech 4 a 5 se připraví následující sloučeniny:

Hydrochlorid ethylesteru 6-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[ 2,3-d ] azepin-2-karboxylové kyseliny; produkt tající při 198 až 199 °C rezultuje ve výtěžku 22 % teorie.

Hydrochlíorid 6-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-karboxylové kyseliny; produkt tající za rozkladu při 299 °C rezultuje ve výtěžku 51,3 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

50,47 % C, 6,16 % H, 5,35 % N, 13,54 % Cl,

12,25 % S, nalezeno ·

50.70 % C, 6,26 % H, 5,34 % N, 13,68 % Cl, 12,18 % S.

Hydrochlorid ethylesteru 6-allyl-5,6,7,8-tetrahydno-4H-thieno[ 2,3-d ]azepin-2-karboxylové kyseliny; produkt o teplotě tání 196 až 197 °C rezultuje ve výtěžku 31 % teorie.

Analýza vypočteno:

55.71 % C, 6,68 °/o H, 4,64 % N, 11,74 % Cl, nalezeno:

55.70 % C, 6,75 % H, 4,63 % N, 11,75 % Cl.

Hydrochlorid 6-allyl-5,6,7,8-te'trahydro-4H-thleno[ 2,3-d] azepin-2-karboxylové kyseliny; produkt tající za rozkladu při 276 ^CC rezultuje ve výtěžku 44,4 % teorie.

Analýza vypočteno:

52,65 % C, 5,89 % H, 5,12 % N, 12,95 % Cl,

11.71 % S, nalezeno:

52,70 % C, 5,99 % H, 5,06 % N, 13,00 % Cl, 11,68 % S.

Ethylester 6-a.llyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d ]azepin-2-karboxylové kyseliny; produkt rezultuje ve formě hnědého oleje ve výtěžku 81 % teorie.

Analýza vypočteno·:

63,36 % C, 7,22 % H, 5,28 % N, ΤΊ A 1P 7РП ОГ

63,19 % C, 7,34 % H, 5,51 % N.

Hydrochlorid ethylesteru 6-(2-chlorbenzyl ] -5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[ 2,3-d ] azepin-2-karb'Oxylové kyseliny; produkt o· teplotě tání 191 až 192 °C rezultuje ve výtěžku

76,6 °/o teorie.

Analýza:

vypočteno:

55,96 % C, 5,48 % H, 3,62 % N, 18,35 % Cl,

8,30 % S, nalezeno*

56,20 % C, 5,46 % H, 3,66 °/o N, 18,55 % Cl,

8,45 % S.

Hydrochlorid 6- (2-chtorbenzyl ]-5,6,7,8-tetráhydro-4H-thieno[ 2,3-d ] azepin-2-karboxyloivé kyseliny; produkt tající při 247 až 248 °C rezultuje ve výtěžku 71,9 °/o teorie.

Analýza vypočteno:

53,64 % C, 4,78 % H, 3,91 % N, 19,79 % Cl, 8,95 % S, nalezeno:

53,60 % c, 4,74 % H, 3,90 % N, 19,65 % Cl,

8,76 % S.

Ethylester 6- (4-chlorbenzy 1-5,6,7,8-tetrahydno-4H-thieno [2,3-d ]a.zepin-2-karboxy lově kyseliny; produkt tající při teplotě 89 až 90 °C rezultuje ve výtěžku 79 % teorie.

Analýza vypočteno:

61.79 % C, 5,76 % H, 4,00 % N, 10,13 % Cl, 9,16 % S, nalezeno·

61,70 % C, 5,87 % H, 3,98 % N, 10,30 % Cl,

9,15 % S.

Hydrochlorid 6- (4-chlorbenzyl) -5,6,7,8-tetrahydro-4H-'thieno[ 2,3-d] azepin-2-karboxylové kyseliny; produkt tající za rozkladu při teplotě 253 až 254 °C rezultuje ve výtěžku 84,6 % teorie.

Analýza vypočteno:

53,64 % C, 4,78 % H, 3,91 % N, 19,79 % Cl, 8,95 % S, nalezeno*

53.80 % C, 4,83 % H, 3,84 % N, 19,92 % Cl,

8,98 % S.

Sodná sůl 6-dodecyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H227039

-thieno[2,3-d]azepin--2-karboxylové kyseliny; produkt tající za rozkladu při teplotě od 305 °C rezultuje ve výtěžku 36,2 % teorie.

Analýza vypočteno·:

65,08 % C, 8,84 % H, 3,61 % N, 8,27 % S, nalezeno:

65.30 % C, 8,91 % H, 3,45 % N, 8,22 % S.

Ethylester 6- (5-chlor-2-methoxybenzoyl ) -5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]az.epin-2-karboxylové kyseliny; produkt tající při 192 až 193 °C rezultuje ve výtěžku 21,6 % teorie.

Analýza vypočteno:

57,94 °0o C, 5,12 °/o H, 3,56 % N, 9,(0) % Cl, 8,14 %° S, nalezeno:

58.30 % C, 5,18 % H, 3,61 //o N, 9,11 % Cl,

8,16 % S. .

6- (5-chlor-2-methhxybenzoyI)l5,6,7,7--tetrahydro'-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-karboxyliová kyselina; produkt tající při teplotě 234 až 236 °C rezultuje ve výtěžku 81,1 % teorie.

Analýza vypočteno:

55,82 θ/ο C, 4,41 θ/ο H, 3,83 °/o N, 8,76 % S, nalezeno:

56,00 ° % C, 4,58 //o Η, 31,9,0 % N, 8,82 % S,

Ethylester 5- ^-chlo^-methoxybenzoy 1) -5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno [ 3,2-c ] azepin-2-karboxylové kyseliny; produkt rezultuje ve formě oleje' ve výtěžku 26 % teorie.

Analýza vypočteno:

57,93 % C, 5,12 //o H, 3,56 //o N, 8,14 % S, 9,00 % Cl, nalezeno:

58,34 % С, 4,!^!9 % H, 4,12 % N, 7,76 % S, 9,37 % Cl.

5- (5-c Ьки-г-теШоху be nzo 6,7,8-te- trahyd.rr-4H-rhienO'[ 3,2-c ] azepint2tkarboxylová kyselina; produkt tající při teplotě 215 až 216 °C rezultuje ve výtěžku 74 % teorie.

Analýza vypočteno:

55,82 ®/o C, 4,41 % H, 3,183 ^ο/ο N, 9,69 % Cl,

8,76 % S, nalezeno:

55,60 θ/ο C, 4,56 % H, 3,82 θ/ο N, 9,57 % Cl, 8,53 % S.

Ethylester 5,6,7,8-tetrahydrr)-6-pro.pyl-4H-thienoj 2,3-d]azepin-2-karbrxylrvé kyseliny;

produkt rezultuje ve formě oleje ve výtěžku 93 % teorie. Hydrochlorid taje při 222 až 224 °C. '

Analýza ' U .

vypočteno:

55,34 % C, 7,30 θ/ο H, 4,61 % N, 11,67 % Cl,

10,55 % S, nalezeno:

55,52 θ/ο C, 7,17 θ/ο H, 4,48 % N, 11,83 % Cl,

10,82 //o S.

Ethylester 5,6,7,8-tetnahydrOt6-isoproρyl-4H-thieno[2,3-d]a.zepin-2-karbxxylové kyseliny; produkt rezultuje ve formě oleje ve výtěžku 97 °/o teorie. Hydrochlorid taje při 225 až 227 °C.

Analýza vypočteno:

55.34 % C, 7,30 % H, 4,61 //o N, 11,67 ®/o Cl,

10,55 % S, nalezeno:

55.35 % C, 7,24 //o H, 4,59 //o N, 11,77 % Cl, 10,77 % S.

Ethylester 5,6,7,8-tetrahydro-6-methy--4Ht -thieno^^-d^zepin^-karboxylové kyseliny; produkt rezultuje ve formě oleje ve výtěžku 42 % teorie, Hydrochlorid taje při 237 až 239 °C,

Analýza vypočteno:

52,26 '% C, 6,58 °% Η, 5,08 °/o N, 11,86 % Ql

11.62 //o S, nalezeno:

52.36 0/o C, 6,51 //o H, 5,21 //o N, 12,90 % Cl,

11,90 % S.

Ethylester 5-ethyl-5,6,7,8--etrahydro-4H-thienoj 3,2-c j azepin-2-kart^oxylové kyseliny; produkt rezultuje ve formě žlutého' oleje ve výtěžku 71,2 % teorie,

Analýza vypočteno:

61.63 //o C, 7,56 //o H, 5,53 //o N, 12,65 ®/o S, nalezeno:

61,45 0/o C, 7,39 % H, 5,77 θ/ο N, 12,89 % S,

Příklad 6

Ethylester 3-amin'O-6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[ 2,3-d ] azepin-2-karboxylové kyseliny

4,9 g °0,020 mol) l-benzyl-4-chlor-5-kyant2,3,6,7-tetrahydrO'--H-azepinu se spolu s 2,5 gramu (0,021 mol) ethylesteru thioglykolové kyseliny a 2,2 g [0,021 mol) uhličitanu sodného ve 30· ml ethanolu 5 hodin vaří za míchání pod zpětným· chladičem a pak se nechá přes noc zchladnout. Následujícího· dne se směs odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi chloroform a vodu. Chloroformová fáze se ještě třikrát promyje vodou, vysuší se síranem sodným· a odpaří se ve vakuu. Zbytek se trituruje s isopropylalkoholem, produkt se odsaje a překrystaluje se z isopropylaikoholu.

Výtěžek produktu tajícího při 101 až 102 ° Celsia činí 4,6 g (70 % teorie).

Analýza vypočteno:

65,43 · % C, 6,71 «/o H, 8,48 % N, 9,70 % S, nalezeno:

65,60 % C, 6,33 % H, 8,15 % N, 9,74 % S.

Analogickým způsobem se získá rovněž ethylester 6-ethyl-3-amino-5,6,7,8-tetrahydro'-4H-thieno[ 2,3-d ]azepin-2-karboxylové · kyseliny.

Produkt ve formě světlehnědého· oleje rezultuje ve výtěžku 89 % teorie.

Hmotnostní spektrum: molekulární iont vypočteno· m/e = · 268 nalezeno m/e = 268

Příklad 7

6-be nzyl-S^^e-tetrahyd-o-HH-teieno[ 2,3-d ] azepin-hydrochlorid

3,1 g (0,096 mol) hydrochloridu 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydr!Ot4H-thitno [ 2,3-d] azepin-2-karboxylové kyseliny se ve 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové 48 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs odpaří ve vakuu, zbytek se rozmíchá s vodou, zalkalizuje se 6 N louhem· sodným a několikrát se vytřepe etherem. Etherické fáze se znovu promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. · Po), dalším odpaření s· benzenem zbude hnědý ole], který se rozpustí v isopropylaikoholu, z roztoku se isopropanolickým! chlorovodíkem vysráží hydrochlorid, který se překrystaluje z ispropylalkohiolu.

Produkt o· teplotě tání 237 až 239 °C rezultuje· ve výtěžku 1,8 g (67 % teorie).

Analýza vypočteno:

64,38 «/o C, 6,48 % H, 5,01 % N, 12,67 % Cl,

11,46 % S· nalezeno:

64,20 % C, 6,60 % H, 4,88 % N, 12,70 % Cl, 11,70· % S.

Příklad 8

Ethylester 3-aminOt6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydt ro-4H-l-methylpyrrolo[ 2,3-d] azepin-2-karboxylové kyseliny

1,24 g (0,005 mol) lybenzyl-4-oClor-5-kyan-2,3,6,7-tettahydro-lH-aztpinu se spolu s 1,54 g (0,0 1 mol ) hydrochloiduu eh^^/eBteeru sarkosinu a 1,60 g (0,015 mol) bezvodého· uhličitanu sodného v 10 ml dimethylformamidu 5 hodin · zahřívá za míchání nad 100 °C. Po· ochlazení se reakční směs vylije doi vody s ledem a několikrát se extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se čtyřikrát promyjí vodou, vysuší se síranem, sodným a odpaří se. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethy^ce-tátu, ethanolu a. petro'^^™ (9:1:3) jako elučního činidla.

Výtěžek produktu rezultujícího ve formě oleje činí 0,8 g (49 % teorie).

Hmotnostní spektrum: molekulární lont vypočteno¹ m/e = 327 nalezeno* m,/e · = 327

Analýza hydrochloridu vypočteno:

57,00 % C, 6,80 % H, 10,50 % ·N, nalezeno:

56,60 % C, 6,87 · % H, 10,43 % N.

Příklad 9

Hydrochloirid ethylesteru 6-benzylt5,6,7,8-tetráhydrot4H-ltmethylpyrrolo[ 2,3-d Jazepin-2-karboxylové kyseliny

8,6 g (0,03 mol) ltbenzyl-4-ohl·rг-5-frrlnylt -2J,6,7-tetгahydro-lH-azepinthydrochlrr^ du se spolu s 9,2 g (0,06 mol] CydoocCloιridu ttCylesteru sarkosinu a 12,7 g (0,12 mol] bezvodého uhličitanu sodného v 90 ml absolutního* dimtthylsulfrxidu 1,5 hodiny · míchá při teplotě 40 °C. Reakční směs se vylije do> cca 300 ml vody s ledem a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se třikrát promyjí vodou a po vysušení síranem sodným» se odpaří. Takto získaný červeně zbarvený olejovitý zbytek o· hmotnosti 5,8 g (cca 0,0175 mol) se rozpustí ve 20 ml absolutního dimethylformamidu a v dusíkové atmosféře· se při teplotě 5 až 10 C'C pomalu přikape k roztoku 2,05 g (0,0175 mol) terc.butoxidu draselného v 15 ml absolutního* dimethylformamidu. Po· dalším půlhodinovém míchání při teplotě místnosti se gelovitý reakční roztok vylije do vody s ledem a směs se několikrát extrahuje · ethylacetátem. Spojené organické fáze se čtyřikrát promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu (19 : 1) jako elučního činidla.

Výtěžek produktu tajícího při 20 °C činí 3,4 g (36 % teorie).

Shora připravený produkt se rozpustí v ethylacetátu, etherickým chlorovodíkem se z roztoku vysiráží hydrochlorid, který se odsaje a překrystaluje ze směsi ethylacetátu a isopropylalkoholu (9 : 1). Hydrochlorid taje za rozkladu při 202 až 203 °C.

Analýza vypočteno:

65,41 % C, 7,22 % H, 10,16 % Cl, 8,03 % N, nalezeno:

65,40 % C, 7,20 % H, 9,97 % Cl, 8,09 % N.

Příklad 10

Ethylester 6-benzylo'xykarbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-methylpyrrolo [ 2,3-d ] azepin-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 9 s benzylesteru H-chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepinkarboxylové kyseliny a hydrochloridu ethylesteru sarkosinu.

Produkt o teplotě tání 73 až 74 °C rezultuje ve výtěžku 8 % teorie.

Analýza vypočteno:

67,00 % C, 6,79 % H, 7,86 % N, nalezeno:

67,49 % C, 6,77 % H, 7,69 % N.

Příklad 11

6-benzy)-5,6,7,8-tetrahydroHH-e-πtelhylpyrroloj 2,3-d ] azepin-2-karboxylová kyselina

3,1 g (0,01 mol) ethylesteru 6-benzy 1-5,6,7,8-aetгahyHIH-4H-ttmethyloyITolo[ 2,3-d]azepin-2-karboxylové kyseliny se za přídavku 10 m.l 2 N vodného louhu sodného· rozpustí v 80 ml ethanolu a roztok se 6 · hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu [8,5 : : 1,5) jako elučního činidla.

Produkt tající za rozkladu při 149 až 150 ^oCelsia rezultuje· ve výtěžku 0,8 g (29 % teorie ).

Analýza vypočteno:

71,81 % C, 7,09 % H, 9,85 % N, nalezeno:

71,94 % C, 6,88 % H, 10,09 % N.

Příklad 12

6- t2-chlоrbznzyl )-5,6,8,8ttetrahyO-o-4H-l-methylpyrroiof 2,3-d íazepin-hydrochlorid

Sodná sůl získaná analogickým postupem jako· v příkladu 11 zmydelněním 3,3 g (0,0095 mol) ethylesteru 6-(2-chlorbenzyl)-5,6,7,8·tttrahydro-HH-^.-mtthylpyrr olo [2,3-d ] azepin-2-karboxylové kyseliny se spolu s 3,1 g (0,035 mol) kyseliny šťavelové v 50 ml propanolu 8 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozmíchá s vodou a zalkalizuje se 2 N vodným louhem sodným. Po trojnásobné extrakci chloroformem- se spojené organické fáze promyjí vodou, vysuší se síranem· sodným a odpaří se. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu, ethylacetátu a ethanolického· amoniaku (9:1:0,05) jako elučního· činidla. Nažloutlý olejovitý zbytek po odpaření rozpouštědla z eluátu se rozpustí v absolutním etheru a přídavkem etherického· chlorovodíku se vysráží hydrochlorid, který se po odsátí vyčistí vysrážením etherem z horkého isopropanolu.

Produkt o teplotě tání 179 až 180 °C rezultuje ve výtěžku 1,9 g (64 % teorie).

Analýza vypočteno:

61,74 % C, 6,48 % H, 22,78 % Cl, 9,00 % N, nalezeno:

61,67 % C, 6,46 % H, 22,55 O/o Cl, 8,99 % N.

Příklad 13

6-be.nzy 1-5,6,7,8-tetr ahydeo-HH-ltmethy 1pyrrolo [ 2,3-d (azepin-oxalát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým· způsobem·· jako v příkladu 12 z ethyles-toru 6-benzyl-5,6,7,0l·tetrahydгo-HIIt tl-methylpyrrolo[ 2,3-d ] · azepin-2-karboxylové kyseliny zmýdelněním a dekarboxylací.

Produkt o· teplotě tání 182 až 183 °C rezultuje ve výtěžku 64 % teorie.

Analýza vypočteno:

65,44 % C· 6,71 % H· 8,48 % N · nalezeno:

65,54 % C, 6,76 % H, 8,44 % N. Příklad 14

6- -2-сЫогЬе.пгу1 )-5,6,8,e^et-ald/o-o-—-1-1tm.ethylpyrrolo·[ 2,3-d jazepin-oxalát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako· v příkladu 12 z tthпlesteeu 6-(H-chloe0enzпl)-5,6,6,8-teΐгahydeo-HH-l-methylpпreoLo[ 2,3-d ]azepin-2-karboxylové kyseliny zmýdelněnírn a dekarboxylací.

Produkt tající při 195 až 196 °C rezultuje ve výtěžku 29 %. teorie.

Analýza vypočteno:

59,26 % .C, 5,80 % H, 9,7.2 % Cl, 7,68 0% N, nalezeno:

59,20 % C, 5,86 % H, 9,56 % Cl, 7,51 % N.

Příklad 15

5,6,7,8-teitrahydro-eH-l-methylpyrr.olo[ 2,3-d jazepin-hxalát

Sloučenina uvedená v názvu · se připraví analogickým postupem jako v příkladu 12 z ethylesteru 5,6,7,8--etгahydгo-4H-l-m.ethylpyrroloj 2,3-d] azepin-ž-karboxylové kyseliny zmýdelněním a dekarboxylací.

Produkt tající při 180 až 181^CC rezultuje ve výtěžku 29 % teorie.

Analýza vypočteno:

54,99 % C, 6,71 % H, 11,66 % N, nalezeno:

55,18 % C, 6,75 % H, 11,36 % N.

Příklad 16

Ethylester 7-benzyl-5,6,7,8--etrahydro-4H-Ih-ieino [ -2,3-c ] azepin-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina, uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako- v příkladu 1 z l-benzyl-3-chlhr-4-fl>rmyl-2,5,6,7-tetr7hydrΌ-lH-a¢iZ!p-n.-hyddochloridu a esteru thioglykolové kyseliny.

Produkt o teplotě tání 62 až 63 °C rezultuje ve výtěžku 19 % teorie.

Hmotnostní spektrum: molekulární iont vypočteno m/e· = 315 nalezeno m/e· = 315

Analýza vypočteno: ’

68,54 % C, 6,71 % Η, 4,44 % N, 10,17 % S, nalezeno:

68,30 % C, 6,65 % H, 4,53 % N, 10,22 <% S.

Příklad 17

Butylester 6- (2-c hlorbenzy y) -5,6,7,8-tetrahydro-4H-furo[ 2,3-d] azepin-2-karboxylové kyseliny

K suspenzi 0,72 g (0,015 mol) · 50·% natriumhydridu v 10 ml absolutního· dioxanu se při teplotě místnosti za intenzivního míchání a uvádění suchého dusíku pomalu přikape 2,0 g (0,015 mol) butylesteru kyseliny glykolové. Teplota silně pěnící reakční směsi se přitom· příležitostným chlazením vodou s ledem udržuje pod 30 °C. Reakční směs se ještě 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se· k ní prikape roztok· 2,84 g (0,010 mol) l-(2-chlortenzyl)-4-chlor-5-for•myl-ž^e^-teerahydro-lH-azepinu ve · 20 ml absolutního· dioxanu, přičemž teplota směsi vystoupí z 20 °C zhruba na 33 °C. Výsledná směs se další 2 hodiiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do cca 150 ml vody s ledem a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se třikrát vytřepou vodou, vysuší se síranem· sodným a odpaří se. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu ve směsi chloroformu a ethylacetátu (93 : 7).

Produkt o teplotě tání 20 °C rezultuje ve výtěžku 0,2 g (6 % teorie).

Analýza vypočteno:

66,38 % C, 6,68 % H, 9,80 % Cl, · 3,87 % N, nalezeno:

66,31 % C, 6,50· % H, 9,93 % Cl, 3(78 % N.

Příklad 18

Butylester 3-amino-6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-furoi[ 2,3-d ] az^epn-^^-karboxylové kyseliny

K suspenzi 0,4 g (0,008 mol) 50% natriumhydridu v 5 ml absolutního dioxanu se přikape roztok 1,0 g (0,008 mol) butylesteru glykolové · kyseliny a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se · k ní · za chlazení ledem přidá roztok 1,0 · g (0,004 mol) l-benz.yl-4-chtor-5-kyan-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin.u v 15 ml absolutního · dioxanu a směs se znovu další hodinu míchá. Reakční · směs · se· vylije do cca · 80 ml · vody s ledem a· třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se dvakrát vytřepou vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se vyčistí ' chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu · (7:3) · jako elučního činidla.

Výtěžek produktu tajícího · pod 20 °C činí 0,2 g (14 % teorie).

Hmotnostní spektrum: molekulární iont vypočteno m/e = · 342 nalezeno m/e = 342 příklad 19

6- (2-thlorbβnzy-)-5,6,8,8-tetrahydro-4H-furo[2,3-d] azepin^-karboxylová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako· v · příkladu 11 zmýdelněním butylesteru 6-(2-chlorbenzy-]-5,6,7,8-tteгalíydro-4H-fur·o[2,3-d]7zepin-2-karbhxylové kyseliny vodným louhem· sodným v ethanolu.

Produkt tající za rozkladu při 120 °C rezultuje ve výtěžku 65 % teorie.

Hmotnostní spektrum: molekulární iont vypočteno m/e = 305/307 (1 Cl) nalezeno m/e = 305/307 (1 Cl)

Analýza vypočteno:

62,85 % C, 5,27 % H, 11,60 % Cl, 4,58 % N, naleze n o *

62.66 % C, 5,35 % H, 11,39 % Cl, 4,71 »/₀ N.

Příklad 20

6-(2-chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-f uro [2,3-d ] a.zepin-hy drochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 12 z 6-[2-chlorbenzyl]-5,6,7,8-tetrahydro-4H-furo[ 2,3-d ]azepin-2-karboxylové kyseliny dekarbo-xylací.

Produkt tající pod 20 ^CC rezultuje ve výtěžku 35 % teorie.

Hmotnostní spektrum: molekulární iont vypočteno m/e = 261/263 (1 Cl] nalezeno^ m/e = 261/263 (1 Cl)

Analýza vypočteno:

68,83 % C, 6,16 % H, 13,54 % Cl, 5,35 % N, nalezeno:

68,79 % C, 6,33 % H, 13,36 % Cl, 5,62 % N.

Analogickým způsobem jako v předcházejících příkladech byly připraveny rovněž následující sloučeniny:

6- (2,6-dichlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thíeno [2,3-d] azepin-hydrochlorid o teplotě tání 213 °C.

Analýza vypočteno:

51.66 % C, 4,62 °/o H, 30,50 % Cl, 4,02 % N, 9,19 % S, nalezeno *

51,73 % C, 4,48 % H, 30,60 % Cl, 4,00 % N, 9,14 % S.

6-(2,4-dichlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno{2,3-d]azepin-hydrochlorid o teplotě tání 181 až 182 °C.

Analýza vypočteno:

51,66 '% C, 4,62 o/o H, 30,50 % Cl, 4,02 % N, 9,19 % S, nalezeno*

51,90 % C, 4,47 % H, 30,10 % Cl, 3,93 % N, .9,25 % S.

Hydrochlorid ethylesteru 6- (2-chlor benzy 1) -5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-methylpyrrOlo227039 [2,3-d] azepin-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 169 až 171 °C.

Analýza vypočteno:

59,53 o/o C, 6,31 o/o H, 18,50 θ/ο Cl, 7,31 O/o N, nalezeno:

59,47 o/o c, 6,34 % H, 18,60 θ/ο. Cl, 7,43 % N.

HydrochlOrid ethylesteru 6-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-methylpy.rrolo [ 2,3-d ] azepin-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 188 až 189 °C.

Analýza vypočteno:

58,63 o/_o c, 8,08 % H, 12,36 % Cl, 9,77 % N, nalezeno:

58,40 % C, 8,12 % H, 12,35 % Cl, 9,78 % N.

Hydrochlorid ethylesteru 6- [4-chlorbenzyl )-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-methylpyrro Ιοί 2_:3-d] azepin-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 185 až 186 °C.

Analýza vypočteno:

59.53 o/o C, 6,31 θ/ο H, 18,50 % Cl, 7,31 θ/ο N, nalezeno:

59,79 θ/ο C, 6,65 % H, 18,10 θ/ο Cl, 7,14 % N.

Hydrochlorid ethylesteru 5,6,7,8-tetrahydΓΟ-4Η- l-mothylpyrrolO [ 2,3-d ] azep.in-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 179 až 180 ° Celsia.

Analýza vypočteno:

55,70 % C, 7,40 θ/ο H, 13,70 % Cl, 10,83 θ/ο N, nalezeno:

55,84 % C, 7,28 θ/ο H, 13,45 θ/o Cl, 10,93 θ/ο N.

6- (2-chlor beínzyl) -5,6,7,8-tetrahydr o-4H-thieno[ 2,3-d] azepin-hydrochlorid o teplotě tání 195 až 197 °C.

Analýza vypočteno:

57,33 % C, 5,45 % H, 4,46 θ/ο N, 22,56 % Cl,

10,20 θ/o S, nalezeno:

57.54 θ/o C, 5,52 θ/ο H, 4,48 θ/ο N, 22,50 θ/o Cl, 10,32 θ/o S.

6-allyl-5,6,7,8-tetrahydrO'-4H-thieno[ 2,3-d ]azepin-hydrochlorid O’ teplotě tání 204 až 206 ^CC.

Analýza vypočteno:

57,50 o/o C, 7,02 % H, 6,10 % N, 15,43 % Cl,

13,95 % S, nalezeno:

57,40 % C, 6,94 '% H, 6,13 % N, 15,55 O/o Cl, 14,05 % S.

6-ethy 1-5,6,7,8-tetrahy dro-4H-thieno [ 2,3-djazepin-hydrochlorid o teplotě tání 231 až 234’С.

Analýza vypočteno:

55,16 % C, 7,41 % H, 6,43 % N, 16,28 % Cl,

14,72 % S, nalezeno:

59.90 % C, 7,50 % H, 6,45 % N, 16,05 % Cl,

14,87 % S.

5.6.7.8- tetr.ahydro-4H-thieno[ 2,3-d ] azepin-hydrochlorid o teplotě tání 211 až 213 ° Celsia.

Analýza vypočteno:

50,65 % C, 6,38 % H, 7,38 % N, 18,69 % Cl,

16.90 % S, nalezeno:

50,70 °/o C, 6,40 % H, 7,38 % N, 18,60 % Cl, 16,80 % S.

5.6.7.8- tetrahydro:-4H-thieno [ 3,2-c ] azepin-hydrochlorid o teplotě tání 130 až 132 °C.

Analýza vypočteno:

50,65 % C, 6,38 % H, 7,38 % N, 18,69 % Cl,

16,90 % S, nalezeno:

50.75 % C, 6,50 % H, 7,48 % N, 18,75 % Cl,

16.75 % S.

5- (2-chlorbenzyl) -5,6,7,8-tetrahy dro-4H-thienof 3,2-cjazepin-hydrochlorid o teplotě tání 198 až 200 °C.

Analýza vypočteno:

57,33 % C, 5,45 % H, 4,46 % N, 22,56 % Cl,

10.20 % S, na leze no*

57.20 % C, 5,50 % H, 4,46 % N, 22,50 % Cl,

10,18 % S.

6- (2-chlorbenzoyl) -5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[ 2,3-djazepin o teplotě tání 113 až 115 °C.

Analýza vypočteno:

61,74 % C, 4,84 % H, 4,80 % N, 12,15 % Cl,

10,99 % S, nalezen O¹*

61,84 % C, 4,97 % H, 4,88 % N, 12,17 % Cl,

11,00 % S.

Claims

1. Způsob výroby nových azepinových derivátů obecného' vzorce I ve kterém součet n + m má hodnotu 4, přičemž m a n mají vždy hodnotu 1, 2 nebo> 3,

Ri představuje alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, popřípadě mono- nebo disubstituovanou stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupiny a atomy halogenů, benzoylovou skupinu, popř. mono- nebo disubstituovainou stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů a alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, dále, znamená alkoxykarbonylovóu skupinu obsahující celkem 2 až 4 atomy uhlíku, aralkoxykarbonylovou skupinu obsa hující celkem 8 až 10 atomů uhlíku nebo také atom vodíku v případě, že m a n mají vždy hodnotu 2 nebo/a R2 a R3 neznamenají současně atom' vodíku,

R3 znamená atom vodíku nebo aminoškuPinu,

R2 představuje atom vodíku, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 4 atomy uhlíku, a

X znamená atom kyslíku, atom síry nebo imiinoskupinu vzorce \ Z N .

I

Rí kde

R/, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, a jejich solí s anorganickými či organickými kyselinami nebo bázemi v případě, že R2 představuje karboxylovou skupinu, zejména jejich fyziologicky snášitelných solí, vyznačující se tím, že se cyklizuje popřípadě v reakční směsi vzniklá sloučenina obecného vzorce II ^Rr^N _x I

N CH_Z χ-CH^COOH (ID ve kterém

Ri, m, n а X mají shora uvedený význam a

A představuje kyanoskupinu, formylovou skupinu nebo· její acetal nebo její ester a výsledný produkt se popřípadě podrobí hydrolýze nebo/a dekarboxylaci, načež se získainá sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na sůl, zejména na svoiji fyziologicky snášitelnou sůl s anorganickou či organickou kyselinou nebo bází.

2. Způsob podle bodu 1, к výrobě nových azepinoivých derivátů obecného vzorce la

Z (I*) ve kterém

R2, R3, man mají význam jako v bodu 1 a R_1a představuje alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, benzoylovou skupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů a al koxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, dále znamená alkioxykarbonyLovou skupinu obsahující celkem 2 až 4 atomy uhlíku, aralkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 8 až 10 atomů uhlíku nebo také atom vodíku v případě, že m a n mají vždy hodnotu 2 nebo/a R? a Rs neznamenají součastně atom vodíku, a jejich solí s anorganickými či organickými kyselinami nebo bázemi v případě, že R2 představuje karboxylovou skupinu, zejména jejich fyziologicky snášitelných solí, vyznačující se tím, že se cyklizuje popřípadě v reakční směsi vzniklá sloučenina obecného vzorce Ha ( СН₂)оГ^ S-CHjjCOOH (11л) ve kterém

A, m a n mají význam jako v bodu 1, a

Ri_a má v tomto bodu uvedený význam, nebo její ester a výsledný produkt se popřípadě podrobí hydrolýze nebo/a dekarboxylaci, načež se získaná sloučenina obecného vzorce la popřípadě převede na svoji fyziologicky snášitelnou sůl s anorganickou či organickou kyselinou nebo bází.

3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle.

4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti báze.

5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě mezi 0°C a teplotou varu reakční směsi.