PL137354B1

PL137354B1 - Method of obtaining novel azepin derivatives

Info

Publication number: PL137354B1
Application number: PL1982235121A
Authority: PL
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1981-02-18
Filing date: 1982-02-17
Publication date: 1986-05-31
Also published as: ES515729A0; PT74447B; NO820493L; ES515728A0; ES515730A0; GB2093030B; GR76793B; ZA821020B; CA1171084A; YU34982A; ES8304987A1; EP0058341A1; JPS57150687A; IL65051A0; HUT34754A; NZ199759A; ES509682A0; HU190984B; NO157503C; NO157503B

Description

Opis patentowy opublikowano: 1987 04 30 137354 Int. Cl.« C07D 487/04 C07D 491/04 C07D 495/04 A61K 31/395 Ci. r : tt-NIA t ** |. ,- . .Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae GmbH, Biberach/Riss (Repu¬ blika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych azepiny 'Przedmiotom wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia mowycih pochodnych azepiny o ogólnym wzorze 1 oraz ich soli z nieorganicznymi lub organiczny¬ mi kwasami, gdy R2 lub R3 we wzorze 1 oznacza grupe karboksylowa, zwlaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie. Nowe zwiazki wykazuja cenne wla¬ sciwosci farmakologiczne, zwlaszcza czynnosc prze- ciwzakrzepicowa i oddzialywanie na posrednia przemiane materii.- . We wzorze 1 m i n oznaczaja liczbe 1, 2 lub 3, z tym, ze m + n = 4; Ri oznacza grupe alkilowa o 1 do 12 atomach wegla^ grupe alkenylowa o 3 do 5 atomach wegla, grupe aralkilowa o 7 do 9 atomach wegla, ewentualnie jedno- lub dwukrot¬ nie podstawiona grupami wodorotlenowymi i/lub atomami chlorowca, przy czym podstawniki moga byc takie same lub rózne, grupe benzoilowa, ewen¬ tualnie jedno- lulb dwukrotnie podstawiona ato¬ mem chlorowca i/lub grupa alkoksylowa o 1 do 3 atomach wegla, grupe alkoksykaribonylorwa o lacz¬ nie 2 do 4 atomach wegla, grupe aralkolksykarbo- nylowa- o lacznie 8 do 10 atomach wegla lub atom wodoru, gdy m i n równoczesnie oznaczaja liczbe 2 i/lub R2 i R3 nie oznaczaja równoczesnie atomu wodoru; R3 oznacza atom wodoru lub 'grupe ami¬ nowa; R2 oznacza atom wodoru, grupe karboksylo¬ wa lub ¦ grupe alkoksykarbonylowa o lacznie 2 do 4 atomach wegla, a X'oznacza atom tlenu lub siar¬ ki lub grupe iminowa o wzorze =NR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1 do lt 15 20 30 3 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupa fenylowa lub grupe fenyjowa.Podstawnik Ri przykladowo moze oznaczac: — atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutyiowa, pentylowa heksylowa, heptylowa, oktylowa, inonylowa, decylo- wa, undecylowa, dodecylowa, allilowa,' butenylo- wa, pentenyiowa, benzylowa, l-fenyloetylowa, 1- -fenylopropylowa, 2-fenyloetylowa, 3-iemyloprópy- lowa, fluorobenzylowa, chlorobenzylowa, bromoben- zylowa, dwuchlorobenzylowa, dwubromobenzylówa, (hydroksy^cnlorobenzylowa, hydroiksy-bromobenzy- lowa, 2-(chlorofenylo)-etylO'wa, benzoilowa, cnloro- benzoilowa, bromobenzollowa, chloro-metoksyiben- zoilowa, bramoetoksybenzoilowa, benzoklsykarbony- lowa, 1-fenyloe'toksykarbonylowa, 2^fenyloetóksy- karbonylowa lub 3-fenylopropoksykanbónylowa Podstawnik R3 — atom wodoru lub grupe amino¬ wa Podstawnik R2 — atom wodoru, grupe karboksylo¬ wa, metoksykairbonylowa, etoksykarbonylowa, pro- poksykarbonylowa lub izopropóksykarbonylowa Podstawnik X — atom tlenu lub siarki lub grupe iminowa, metyloiminowa, etyloiminowa, propyloi- minowa, izopropyloiminowa, fenyloiminowa, ben- zyloiminowa, 1-fenyloetyloiminowa, 2-fenyloetyloi- minowa, 1-fenylopropyloiminowa lub 3-fenylopro- vpyloiminowa.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa takie, dla których m oznacza liczbe 1 lub 2; n oznacza licz- 137 3543 137 354 4 be 2 lub 3, z tym, ze m ;+n = 4; X oznacza atom tlenu lub siarki lub grupe iminowa, metyloimino- wa, fenyloiminowa lub bemzylokninowa; Ri ozna¬ cza grupe alkilowa o 1 do 3 atomach wegla, gru¬ pe benzylowa, ewentualnie podstawiona jednio- lub dwukrotnie, grupa wodorotlenowa lub atomem chloru lub bromu, grupe alkofesylowa o lacznie 2 do 4 atomach wegla, grupe allilowa, dodecylowa, chlorometoksybenzoilowa lub benzyloksykarbonylo- wa lub równiez atom wodoru, gdy min ozna¬ czaja liczbe 2 i/lub R2 i II3 nie oznaczaja równo¬ czesnie atomu wodoru; R3 oznacza atoni wodoru lub grupe aminowa; a R2 oznacza atom wodoru grupe karboksylowa lub grupe alkoksykairibonylowa o lacznie 2 do 4 atomach wegla; a zwlaszcza ta¬ kie, dla których Ri i X maja wyzej podane zna¬ czenia; m i n oznaczaja liczbe 2; R2 oznacza atom wodoru, grupe alkoksykarbonylowa o lacznie 2 do 4 atomach wegla lub grupe karboksylowa; a R3 oznacza atom wodoru; jak równiez ich sole z nie¬ organicznymi lub organicznymi kwasami lub za¬ sadami, zwlaszcza dopuszczalne fizjologicznie.Szczególnie korzystne sa te zwiazki o wzorze 1, w .których min oznaczaja liczbe 2; X oznacza atom siarki; R^ oznacza grupe dodecylowa, ben¬ zylowa, chlorobenzylowa lub chlorobemzoilowa; R2 oznacza atom wodoru lub grupe karboksylowa; a R3 oznacza atom wodoru; oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami lub zasadami.Wedlug wynalazku, nowe zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarza sie przez cyklizacje wytworzonego w mie¬ szaninie reakcyjnej zwiazku o wzorze 2, w którym Rl, m, n i X maja wyzej podane znaczenia, a A oznacza grupe cyjanowa lub formyIowa lub jej acetal lub estru tego zwiazku i ewentualnie na¬ stepna hydrolize i/lub dekarboksylacje.Cyklizacje korzystnie przeprowadza sie w rozpu¬ szczalniku, jak metanol, etanol, eter, dioksan, pi¬ rydyna, trójetyloamina lub ich mieszaniny, w obe¬ cnosci zasady, jak weglan sodu, wodorotlenek po¬ tasu, wodorek sodu, tert.butanolan potasu, morfo- lina lub dwuetyloamina lub wodnym roztworze zasady, jak stezony roztwór wodorotlenku sodu, w zakresie temperatury od 0 do 100°C, korzystnie w zakresie od 0°C do temperatury wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej.Bv«entualna nastepna hydrolize przeprowadza sie korzystnie w rozpuszczalniku, jak woda, etanol, etanol/iwoda, dioksan lub lodowaty kwas octowy, w obecnosci kwasu, jak solny, bromowodorowy lub siarkowy lub w obecnoscia zasady, jak wodorotle¬ nek sodu lub wodorotlenek potasu, w temperaturze miedzy 60 a 120°C, korzystnie w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej.Ewentualna nastepna dekarboksylacje korzystnie przeprowadza sie w obecnosci kwasu, takiego jak solny, siarkowy, bromowodorowy lub fosforowy, które równoczesnie moga stanowic rozpuszczalnik lub za pomoca kwasu szczawiowego w rozpuszczal¬ niku, jak woda, etanol/woda, propanol, lodowaty kwas octowy/woda lub dioksan/woda, w podwyz¬ szonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaininy reakcyjnej np. w zakresie 80 do 100°C.Stosowany jako material wyjsciowy zwiazek o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie korzystnie w mie¬ szaninie reakcyjnej, przez dzialanie na odpowiednia chlorowco-azepine odpowiednia pochodna kwasu octowego, w rozpuszczalniku takim jak pirydyna, ejarnol, eter lub dioksan i w obecnosci zasady ta¬ kiej jak trójetyloamina, weglan sodu, wodorek so¬ du, etylan sodu lub tertjbutanolan potasu, w za¬ kresie temperatury miedzy 0 a 50°C.Otrzymana sposobem wedlug wynalazku miesza¬ nine izomerów o ogólnym wzorze 1 mozna nastep¬ nie rozdzielic znanymi Sipoisoibami, np. przez chro¬ matografie na stalym nosniku, jak zel krzemionko¬ wy lub przez frakcjonowana krystalizacje. • lOtnizyimane zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowadzic w sole, zwlaszcza sole z fizjologicz¬ nie dopuszczalnymi nieorganicznymi lub organicz¬ nymi • kwasami lub z zasadami, gdy R2 lub R3 o- znacza grupe karboksylowa. Jako kwasy moga byc stosowane przykladowo: kwas solny, bromowodo¬ rowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, szczawiowy, cytrynowy, winowy, bursztynowy, maleinowy lub fumarowy, a jako zasady wodorotlenek sodu, wo¬ dorotlenek potasu lub cykloheksyloamina.Stosowane jako material wyjsciowy zwiazki o ogólnym wzorze 2 sa czesciowo znane w literaturze lub mozna je otrzymac znanymi z literatury spo¬ sobami (patrz przyklady A do M). Tak wiec przy¬ kladowo zwiazek o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie z odpowiedniego azepinonu w reakcji Vilsme- iera. Tak otrzymany zwiazek chloro-formylowy mo¬ zna nastepnie poprzez oksym przeprowadzic w od- . powiedni nitryl, na który dziala sie odpowiednia pochodna kwasu octowego, oitrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 2.Jako uprzednio wspomniano, nowe zwiazki wy¬ kazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, mia¬ nowicie oprócz wlasciwosci hamowania sklonnosci komórek nowotworowych do agregacji, szczególnie czynnosc przeciwzakrzepicowa i czynnosc wplywa¬ nia na posrednia przemiane materii, zwlaszcza czynnosc obnizania poziomu lipidów.Przykladowo' poddano badaniom* na wlasciwosci biologiczne nastepujace zwiazki: A = chlorowodorek kwasu 6-benzylo-5,6,7,8-cztero- wodoro-4H-tieno[2,3Hd]azepin-2-karboksylo- wego B = sól sodowa kwasu 6-dodecylo-5,6,7,8-czterowo- doro-4H-tieno-[2,3-d]-azepin-2-karboksylowe- " go oraz C = chlorowodorek 6-(2-chlorobenzylo)-5,6,7,8-czte- rowodoro-4H-tieno[2,3 -djazepiny.Badania przeprowadzono nastepujacymi sposoba¬ mi: 1. Czynnosc obnizania poziomu cholesterolu a) Badanie na hiperlijpemiczinym szczurze: Literatura: P.E. Schurr i inni w Atheroscle- rosiis Drug Discovery (1976), wy¬ dawca: CE. Day; Plenum, New YorJk, strona 215 Mlode samce szczura o przecietnej wadze 100 g czyni sie hipercholesterynowymi przez czterodnio¬ we podawanie diety skladajacej sie w lOtyo z tlu¬ szczu kokosowego, w 1,5% z cholesteryny, w 0,5°/o z kwasu cholowego, w 0,2!% z chlorku choliny i w 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60137 354 15% z sacharozy! Utrzymujac te diete w ciagu dwóch kolejnych dni podaje sie badana substan¬ cje w zawiesinie w metyloceluluzie, poprzez son¬ de przelykowa. Nastepnie w ciagu nocy zwierze¬ tom nie podaje sie pozywienia i w 24 godziny po ostatnim podaniu substancji pobiera sie krew dla uzyskania osocza. W osoczu oznacza sie sumary¬ czna icholesteryne (kombinacja testów Boehringer Mannheim 126.039) enzymatycznie, a ^-liipoproteine po wytraceniu za pomoca Ca++ i heparyne w au¬ tomatycznym analizatorze nefelometrycznie. Obli¬ czenia procentowego obnizenia dokonywano w sto¬ sunku do grupy kontrolnej: Obnizenie w P/o w stosunku do kontroli Substancja Dawka mg/kg sumarycz- na chole- A;1^™ steryna w osoczu teina w olsoczu 50 —21 <—v51 b) Badanie na szczurze o normalnym poziomie lipidów: Samcom szczura o normalnym poziomie lipi¬ dów, o przecietnej wadze 250—300 g podaje sie badana substancje dwu/krotnie w odstepach 20 go¬ dzinnych, przez sonde przelykowa. Przy rozpocze¬ ciu próby przestaje sie zwierzetom podatwac pozy¬ wienie, natomiast nie ogranicza sie wody pitnej.Po 28 i 44 godzinach oznacza sie enzymatycznie poziom cholesteryny w osoczu (kombinacja testów w Boehringer Mannheim 126.039). Obliczenia pro¬ centowego obnizenia dokonuje sie w stosunku do grupy kontrolnej: Substancja A IB Obnizenie w stosunku Dawka do griipy kontrolnej 'ing/kg sumarycznej choleste¬ ryny w osoczu 1,0 20,0 —26 —20 2. Czynnosc przeciwzakrzeipicowa: a) Tromibocyty zdrowych osób badanych inku- buje sie w ciagu 10 minut w 37°C z badana sub¬ stancja (stezenie .koncowe: 1 X 10~4 moli/litr). Na¬ stepnie przeprowadza sie agregacje w próbie Bor¬ na, w zwykly sposób za pomoca kolagenu. Krótko przed agregacja dodaje sie do badanej próbki ma¬ lej ilosci zawierajacej prositacykline cieczy znad osadu, z materialu uzyskanego z pierscieni tetni¬ czych zadanych buforem TRIS.Ilosc zawierajacej prostacykline cieczy dobiera sie tak, by sama ona nie wywolywala lub wywoly¬ wala jedynie nieznaczne dzialanie hamujace. Pró- 65 60 U 6 ba inkubowana z substancja reaguje z PGI2 z^J^a- mowaniem agregacji wyzszym niz addytywne. Wy¬ nika to z nastepujacej tablicy: 10 15 20 25 30 35 40 Wyiso- kojsc krzywej mm (test Borna) - % ha¬ mowa¬ la agre¬ gacji tromr bocy- tów kontrola 129 PRP+ +. substan¬ cja, C 101 20,7 PRP + PGI2 4 90 30 PRP + substancja C + PGI2 4 38 69 + PRP = osocze bogate w plytki b) Wykazanie czynnosci adenozynopotencjujacej w próbie Borna: Technicznie postepuje sie talk samo jak w punk¬ cie 2a. Ilosc adenozyny dobiera sie tak, by sama ona wywolywala jedynie niewielka czynnosc ha¬ mujaca. Z ponizszej tablicy wynika, ze substancja lacznie z adenozyna wywoluje czynnosc hamujaca wyzsza od addytywnej.Wysokosc krzywej % namo¬ lna imsm w wania tescie agregacji Borna kontrola PRP+ + substan¬ cja C 48 (1 X 10-*) PRP+ + adeno- . zyna PRP+ X sub- 50 stancja C + ade¬ nozyna 4 4 4 4 114 75 91 44 33 20 61 + PRP = osocze bogate w plytki c Czynnosc wzmacniania prostacykliny mozna wykazac równiez w badaniach na zwierzetach po doustnym podaniu substancji: Szczurom o wadze 450 g podaje sie substancje w dawce 20 mg/kg, doustnie. Po uplywie godziny pobiera sie krew i jak wyzej opisano przeprowa¬ dza test Borna. Ponizsza talblica wykazuje, ze ró¬ wniez w tym przypaclku wystepuje odpowiadajacy próbom in vitro ponadaddytywny efekt laczny z PGI2 (wartosci przecietne z trzech zestawów prób na 4 zwierzetach):/ 1 Zwierzeta traktowane substancja C w ilosci 20 mg/kg, doustnie: 4°/o hamowania agregacji Osocze zwierzat kontrolnych +, PGI2: 20% hamowania agregacji Zwierzeta traktowane substancja C + PGI2: 100% hamowania agregacji -3. Toksycznosc ostra Zwiazki A, B i C nie wykazuja, przy najwyz¬ szych dawkach (50 mg/kg doustnie) zadnych tok¬ sycznych dzialan ubocznych.Dzieki swym wlasciwosciom farmakologicznym wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki, wykazujace czynnosc obnizania poziomu choleste- ryny,, nadaja sie do traktowania hiperlipidemii, zwlaszcza typów IIA, IIB i IV, a przez to zapobie¬ gaja aterosklerotycznym zmianom ukladu naczy¬ niowego. Zwiazki wykazujace wlasciwosci przeciw- zakrzepicowe nadaja sie do profilaktyki schorzen tromiboembolicznych, jak zawal wiencowy, zawal mózgowy, tzw. przejsciowe ataki niedokrwistosci, amaurosis fugax oraz do profilajktyki stwardnienia tetnic i tworzenia metastaz.Zwiazki te mozna przetwarzac, ewentualnie lacz¬ nie z innymi substancjami czynnymi, w zwykle preparaty farmaceutyczne, jak drazetki, tabletki, • kapsulki, czopki, ampulki, krople lub zawiesiny.W leczeniu hiperlipideniid dawka dzienna dla do¬ roslego wynosi 10 do 200 mg, korzystnie 15 do 150 mg, a w leczeniu schorzen tromiboamibolicznych jak i w profilaktyce stwardnienia tetnic i tworze¬ nia metastaz 500 do 1000 mg, korzystnie 600 do 900 mg, podzielone na 2 do 4 dawek jednostko¬ wych.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami: Wytwarzanie produktów wyjsciowych: Przyklad A. Chlorowodorek l-benzylo-4-ehloro- -5-formylO'-2,3,6,7-iCzterowodoro-lH-azepiny.Do kompleksu Vilsmeiera sporzadzonego z 460 g (3 mole) tlenochlorku fosforu i 292 g (4 mole) dwu- metyloformamidu dodaje sie w temperaturze po¬ kojowej 400 ml chlorku metylenu, a nastepnie w ciagu godziny, w dwóch porcjach, 240 g (1 mol) chlorowodorku l-benzylo^zesciowodoro-azepiinonu- -4, utrzymujac temperature mieszaniny reakcyj¬ nej okolo 20°C. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu dalszych 5 godzin. Po utrzymywaniu w spoczynku w ciagu nocy mieszanine wylewa sie na 1 kg lo¬ du i po uplywie 3 godzin oddziela warstwe chlor- / ku metylenu. Faze wodna kilkakrotnie wisitrzasa sie z chloroformem. Polaczone ekstrakty organi¬ czne suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje w wyparce obrotowej. Pólstala pozostalosc rozcie¬ ra sie z 200 ml izopropamiolu i przemywa mala objetoscia oziebionego lodem izopropanodu. Wy¬ dajnosc: 85,3 g (30P/o teoretycznej); temperatura top¬ nienia: 215—2il6

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych. pochodnych aze- io piny o wzorze ogólnym 1, w którym m + n =, 4, przy czym nim oznaczaja liczbe 1, 2 lub 3, Ri . oznacza grupe alkilowa o 1 do 12 atomach wegla, grupe alkenyIowa o 3^5 atomach wegla, grupe aralkilowa o 7—9 atomach wegla ewentualnie jed- 15 no- lub dwukrotnie podstawiona grupami wodoro¬ tlenowymi i/lub atomami chlorowca, ewentualnie jedno- lub dwupodstawiona atomem chlorowca i/lub grupa alkoksylowa o 1—3 - atomach wegla grupe benzoilowa, grupe alkoksykanbonylowa o lacznie 20 2—4 atomach wegla, grupe aralkoksykarbonylowa o lacznie 8—10 atomach wegla lub równiez atom wodoru, gdy min równoczesnie oznaczaja liczbe 2. I/lub R2 i R3 nie oznaczaja równoczesnie atomu wodoru; R3 oznacza albom wodoru lub grupe ami- 25, nowa; R2 oznacza atom wodoru, grupe karboksy¬ lowa lub grupe alkoksykarbonylowa o lacznie 2—4 atomach wegla, a X oznacza atom tlenu lub gru¬ pe iminowa o wzorze =NR4, w którym R4 ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 1 atomach 29 wegla ewentualnie podstawiona grupa fenylowa lub grupe fenylowa oraz soli tych zwiazków z nieorga¬ nicznymi lub organicznymi kwasami lub zasada¬ mi, gdy R2 oznacza grupe karboksylowa, zwlaszcza soli fizjologicznie dopuszczalnych, znamienny tym, 35 ze wytworzony w mieszaninie reakcyjnej zwiazek o wzorze 2, w którym Rlf m, n i X maja wyzej podane znaczenia, a A oznacza grupe cyjanowa luto formylowa lub acetal tej grupy, lub ester tego zwiazku poddaje sie cyklizacji i ewentualnie na- *o stepnie hydrolizuje i/lub dekarboksyluje i, jezeli to jest pozadane, otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w sól, korzyistnie w fizjologicznie do¬ puszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwalsem lub zasada. 45
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku.
3. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci zasady.
4. Sposób wedlug zasitrz. 2 i 3, znamienny tym, 50 ze reakcje przeprowadza sie w zakresie 0 do 100°C, korzystnie w zakresie od 0°C do tempera¬ tury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aze- piny o wzorze ogólnym 1, w którym min ozna- 55 czaja liczbe 1, 2 lub 3, z tym, ze m + n = 4; Rl oznacza grupe alkilowa o 1—12 atomach wegla, grupe alkenylowa o 3^5 atomach wegla, ewentual¬ nie podstawiona atomem Chlorowca grupe aralki¬ lowa o 7—9 atomach wegla, ewentualnie jedno- 60 lub dwupodistawiona atomem chlorowca i/lub gru¬ pa alkoksylowa o 1—3 atomach wegla grupe ben¬ zoilowa, grupe alkoksykarbonylowa o lacznie 2—4 atomach wegla, grupe aralkoksykarbonylowa o la¬ cznie 8-^10 atomach wegla, lub równiez atom wo- •5 doru, gdy m i n równoczesnie oznaczaja liczbe23 137 354 24 2 i/lub R2 i R3 nie oznaczaja równoczesnie atomu wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub grupe ami¬ nowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe karboksy¬ lowa Lub girupe alkoksykarbonylowa o lacznie 2—4 atomach wegla, a X oznacza atom siarki oraz soli tych zwiazków z nieorganicznymi lub organie cznymi kwasami lub zasadami lub organicznymi kwasami lub zasadami, gdy R2 oznacza grupe kar¬ boksylowa, zwlaszcza soli fizjologicznie dopuszczal¬ nych, znamienny tym, ze wytworzony w miesza¬ ninie reakcyjnej zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rlf m, n i X maja wyzej podane znacze¬ nia, a A oznacza grupe cyjanowa lub formylowa lub acetal tej grupy, lub ester tego zwiazku pod- 10 daje sie cyklizacji i ewentualnie nasitepnie hydro- lizuje i/lub delkarbokisyluje i, jezeli to jest pozada¬ nie, otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w sól, korzystnie w fizjologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem lub zasada.
6. Sposób wedlug zastrz, 5, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku.
7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci zasady.
8. Sposób wedlug zaistrz. 5, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w zakresie 0 do 100°C, 'korzystnie w zakresie od 0°C do temperatury wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej. R,-N JCH2) CH-) m 2n XK *3 X^vR. WZ0R' 1 R,-N JCH ) A (CH2Vi X-CH2-COOH WZÓR 2 DN-3, z. 717/87 Cena 100 zl PL