JP4148890B2 - 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター - Google Patents
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Description
本発明は新規化合物及びその医薬上許される塩、HIV感染症の治療又は予防における単独又はその他の治療薬と組み合わせてのそれらの使用、並びにNNRTI耐性突然変異体に対し活性である化合物を含む医薬組成物に関する。
後天性免疫不全症候群(AIDS)として知られている疾患はヒト免疫不全ウイルス(HIV)、特にHIV-1として知られている株により引き起こされる。HIVが宿主細胞により複製されるために、ウイルスゲノムの情報が宿主細胞のDNAに組み込まれる必要がある。しかしながら、HIVはレトロウイルスであり、その遺伝情報はRNAの形態であることを意味する。それ故、HIV複製サイクルはDNAへのウイルスゲノム(RNA)の転写の工程を必要とし、これはイベントの通常の連鎖の逆である。適当に平滑にされた逆転写酵素(RT)であった酵素はDNAへのウイルスRNAの転写を行なう。HIVビリオンはウイルスRNAとともにRTのコピーを含む。
逆転写酵素は三つの知られている酵素機能を有する。それはRNA依存性DNAポリメラーゼ、リボヌクレアーゼ、及びDNA依存性DNAポリメラーゼとして作用する。RNA依存性DNAポリメラーゼとして作用して、RTはウイルスRNAの一本鎖DNAコピーを転写する。リボヌクレアーゼとして作用して、RTは初期のウイルスRNAを分解し、初期のRNAから丁度生成されたDNAを遊離する。最後に、DNA依存性DNAポリメラーゼとして作用して、RTは第一DNAストランドを鋳型として使用して、第二の相補性DNAストランドをつくる。その二つのストランドが二本鎖DNAを形成し、これがインテグラーゼと称される別の酵素により宿主細胞のゲノムに組み込まれる。
逆転写酵素は三つの知られている酵素機能を有する。それはRNA依存性DNAポリメラーゼ、リボヌクレアーゼ、及びDNA依存性DNAポリメラーゼとして作用する。RNA依存性DNAポリメラーゼとして作用して、RTはウイルスRNAの一本鎖DNAコピーを転写する。リボヌクレアーゼとして作用して、RTは初期のウイルスRNAを分解し、初期のRNAから丁度生成されたDNAを遊離する。最後に、DNA依存性DNAポリメラーゼとして作用して、RTは第一DNAストランドを鋳型として使用して、第二の相補性DNAストランドをつくる。その二つのストランドが二本鎖DNAを形成し、これがインテグラーゼと称される別の酵素により宿主細胞のゲノムに組み込まれる。
HIV-1逆転写酵素の酵素機能を抑制する化合物は感染された細胞中のHIV-1の複製を抑制するであろう。このような化合物はAIDSの治療用に今までのとこと認可された主な薬物である既知のRTインヒビター、例えば、3'-アジド-3'-デオキシチミジン(AZT)、2',3'-ジデオキシイノシン(ddI)、2',3'-ジデオキシシチジン(ddC)、d4T、3TC、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、アバカバー、及びテノフォバーにより実証されたようなヒト被験者のHIV-1感染症の予防又は治療に有益である。
抗ウイルス療法について、AIDSの治療におけるRTインヒビターの使用は所定の薬物にそれ程感受性ではないウイルスを最終的にもたらす。これらの薬物に対する耐性（低下された感受性）はpol遺伝子の逆転写酵素セグメント中に生じる突然変異の結果である。HIVの幾つかの突然変異体株が特性決定されており、既知の治療薬に対する耐性はRT遺伝子中の突然変異のためであると考えられる。非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターについて一層普通に臨床上観察された突然変異体の一種は、Y181C突然変異体であり、この場合、コドン181にあるチロシン(Y)がシステイン(C)残基に突然変異されていた。その他の突然変異体（これらは既知の抗ウイルス薬を使用する治療中に増大する頻度で出現する）として、単一突然変異体K103N、V106A、G190A、Y188C、及びP236L、並びに二重突然変異体K103N/Y181C、K103N/P225H、K103N/V108I及びK103N/L100Iが挙げられる。
抗ウイルス療法について、AIDSの治療におけるRTインヒビターの使用は所定の薬物にそれ程感受性ではないウイルスを最終的にもたらす。これらの薬物に対する耐性（低下された感受性）はpol遺伝子の逆転写酵素セグメント中に生じる突然変異の結果である。HIVの幾つかの突然変異体株が特性決定されており、既知の治療薬に対する耐性はRT遺伝子中の突然変異のためであると考えられる。非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターについて一層普通に臨床上観察された突然変異体の一種は、Y181C突然変異体であり、この場合、コドン181にあるチロシン(Y)がシステイン(C)残基に突然変異されていた。その他の突然変異体（これらは既知の抗ウイルス薬を使用する治療中に増大する頻度で出現する）として、単一突然変異体K103N、V106A、G190A、Y188C、及びP236L、並びに二重突然変異体K103N/Y181C、K103N/P225H、K103N/V108I及びK103N/L100Iが挙げられる。
HIV感染症の治療及び予防における抗ウイルス薬使用が続くにつれて、新たな耐性株の出現が増大すると予想される。それ故、RTの新規インヒビターに対する継続している要望があり、これらは種々の耐性突然変異体に対する有効性の異なるパターンを有する。
三環式構造を有する化合物（これらはHIV-1のインヒビターである）が米国特許第5,366,972号に記載されている。HIV-1逆転写酵素のその他のインヒビターがHargraveら, J. Med. Chem., 34, 2231 (1991)、Cywinら, J. Med. Chem., 41, 2972 (1998)及びKlunderら, J. Med. Chem., 41, 2960 (1998)に記載されている。
米国特許第5,705,499号はRTのインヒビターとして8-アリールアルキル-及び8-アリールヘテロアルキル-5,11-ジヒドロ-6H-ジピリド〔3,2-B:2',3'-E〕〔1,4〕ジアゼピンを提案している。例示された化合物はHIV WT逆転写酵素に対する或る種の活性を有することが示されている。
WO 01/96338A1はRTのインヒビターとしてキノリン置換基及びキノリン-N-オキサイド置換基を有するジアゼピン構造を開示している。例示された化合物はHIV WT、単一突然変異体株及び二重突然変異体株に対する活性を有する。
三環式構造を有する化合物（これらはHIV-1のインヒビターである）が米国特許第5,366,972号に記載されている。HIV-1逆転写酵素のその他のインヒビターがHargraveら, J. Med. Chem., 34, 2231 (1991)、Cywinら, J. Med. Chem., 41, 2972 (1998)及びKlunderら, J. Med. Chem., 41, 2960 (1998)に記載されている。
米国特許第5,705,499号はRTのインヒビターとして8-アリールアルキル-及び8-アリールヘテロアルキル-5,11-ジヒドロ-6H-ジピリド〔3,2-B:2',3'-E〕〔1,4〕ジアゼピンを提案している。例示された化合物はHIV WT逆転写酵素に対する或る種の活性を有することが示されている。
WO 01/96338A1はRTのインヒビターとしてキノリン置換基及びキノリン-N-オキサイド置換基を有するジアゼピン構造を開示している。例示された化合物はHIV WT、単一突然変異体株及び二重突然変異体株に対する活性を有する。
本発明はHIV-1 RTの野生型(WT)及び二重突然変異体株、特に二重突然変異K103N/Y181Cの強力なインヒビターである新規な縮合環を含む化合物を提供する。
第一局面において、本発明は式Ｉ：
第一局面において、本発明は式Ｉ：
により表される化合物又はその塩を提供する。
式中、
R2はＨ、ハロゲン、NHNH2、(C1-4)アルキル、O(C1-6)アルキル、及びハロアルキルからなる群から選ばれ、
R4はＨ又はMeであり、
R5はＨ又は(C1-4)アルキルであり、
R11は(C1-4)アルキル、(C1-4)アルキル(C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキルであり、かつ
Ｑはナフチル、縮合フェニル(C4-7)シクロアルキル及びＯ、Ｎ、又はＳから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を有する縮合フェニル-5、6、又は7員飽和複素環であり、前記ＱはR13、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C2-6)アルケニルから選ばれた１〜４個のR12置換基で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、又はアルケニルは必要によりR13で置換されていてもよく、R13は
a) NR13aCOR13b（式中、R13a及びR13bは夫々独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル又はアルキル-シクロアルキルは必要によりR14で置換されていてもよい）、
b) NR13cSO2R13d（式中、R13cはＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、かつR13dは(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル又はアルキル-シクロアルキルは必要によりR14で置換されていてもよい）、
c) COR13e（式中、R13eはR13dと同じ定義を有する）、
d) COOR13f（式中、R13fはR13cと同じ定義を有する）、
e) CONR13gR13h（式中、R13g及びR13hは両方とも独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又はR13g及びR13hの両方は一緒にそれらが両方とも結合されている窒素に共有結合されて５、６、又は７員飽和複素環を形成し、又はR13hはN(R13i)2（式中、夫々のR13iは独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又は両方のR13iは一緒にそれらが両方とも結合されている窒素に共有結合されて５、６、又は７員飽和複素環を形成する）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル又は複素環は必要によりR14で置換されていてもよい）、
f) CONR13jSO2R13k（式中、R13jはR13cと同じ定義を有し、かつR13kはR13dと同じ定義を有する）、又は
式中、
R2はＨ、ハロゲン、NHNH2、(C1-4)アルキル、O(C1-6)アルキル、及びハロアルキルからなる群から選ばれ、
R4はＨ又はMeであり、
R5はＨ又は(C1-4)アルキルであり、
R11は(C1-4)アルキル、(C1-4)アルキル(C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキルであり、かつ
Ｑはナフチル、縮合フェニル(C4-7)シクロアルキル及びＯ、Ｎ、又はＳから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を有する縮合フェニル-5、6、又は7員飽和複素環であり、前記ＱはR13、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C2-6)アルケニルから選ばれた１〜４個のR12置換基で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、又はアルケニルは必要によりR13で置換されていてもよく、R13は
a) NR13aCOR13b（式中、R13a及びR13bは夫々独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル又はアルキル-シクロアルキルは必要によりR14で置換されていてもよい）、
b) NR13cSO2R13d（式中、R13cはＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、かつR13dは(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル又はアルキル-シクロアルキルは必要によりR14で置換されていてもよい）、
c) COR13e（式中、R13eはR13dと同じ定義を有する）、
d) COOR13f（式中、R13fはR13cと同じ定義を有する）、
e) CONR13gR13h（式中、R13g及びR13hは両方とも独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又はR13g及びR13hの両方は一緒にそれらが両方とも結合されている窒素に共有結合されて５、６、又は７員飽和複素環を形成し、又はR13hはN(R13i)2（式中、夫々のR13iは独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又は両方のR13iは一緒にそれらが両方とも結合されている窒素に共有結合されて５、６、又は７員飽和複素環を形成する）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル又は複素環は必要によりR14で置換されていてもよい）、
f) CONR13jSO2R13k（式中、R13jはR13cと同じ定義を有し、かつR13kはR13dと同じ定義を有する）、又は
g) SO2R13l（式中、R13lは(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又はR13lはNR13mR13n（式中、R13m及びR13nは両方とも独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又はR13m及びR13nの両方は一緒にそれらが両方とも結合されている窒素に共有結合されて５、６、又は７員飽和複素環を形成する）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル又は複素環は必要によりR14で置換されていてもよい）、
と定義され、
R14はCOOR14a、又はCON(R14b)2（式中、R14a及びR14bは両方とも独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又は両方のR14bは一緒にそれらが両方とも結合されている窒素に共有結合されて５、６、又は７員飽和複素環を形成する）と定義される。
また、第一局面において、本発明は
R2がＨ、Ｆ、Cl、NHNH2、(C1-4アルキル)、及びCF3からなる群から選ばれ、
R4がＨ又はMeであり、
R5がＨ又はMeであり、
R11が(C1-4アルキル)、又は(C3-7シクロアルキル)であり、かつ
Ｑが
と定義され、
R14はCOOR14a、又はCON(R14b)2（式中、R14a及びR14bは両方とも独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又は両方のR14bは一緒にそれらが両方とも結合されている窒素に共有結合されて５、６、又は７員飽和複素環を形成する）と定義される。
また、第一局面において、本発明は
R2がＨ、Ｆ、Cl、NHNH2、(C1-4アルキル)、及びCF3からなる群から選ばれ、
R4がＨ又はMeであり、
R5がＨ又はMeであり、
R11が(C1-4アルキル)、又は(C3-7シクロアルキル)であり、かつ
Ｑが
（式中、
R12はCOOH、(C1-6アルキル)COOH、(C2-6アルケニル)COOH、(C1-6アルキル)COO(C1-6アルキル)、(C1-6アルキル)CONH2、(C3-7シクロアルキル)COOH、(C1-6アルキル)CONHNH2、CH2CONHSO2CH3、NHSO2CH3、NHSO2CF3、SO2NHCOCH3、SO2NH2、NHCO(C1-4アルキル)COOH、NHCOCH2C(CH3)2COOH、及びSO2NHCH2COOHからなる群から選ばれる）
からなる群から選ばれる、式Ｉにより表される化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグを提供する。
本発明の第二局面によれば、本明細書記載の式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩、及び医薬上許される担体を含むことを特徴とするHIV感染症の治療又は予防のための医薬組成物が提供される。
本発明の第三局面によれば、患者にHIV抑制量の本明細書記載の式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩を投与することを特徴とするHIV感染症の治療又は予防方法が提供される。
本発明の第四局面によれば、患者にHIV抑制量の本明細書記載の医薬組成物、又はその医薬上許される塩を投与することを特徴とするHIV感染症の治療又は予防方法が提供される。
本発明の第五局面によれば、抗レトロウイルス薬と組み合わせて、本明細書記載の式Ｉの化合物を投与することを特徴とするHIV感染症の治療又は予防方法が提供される。
本発明の第六局面によれば、誕生前に母体に本明細書記載の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする母体から新生児へのHIV-1の周産期伝染の予防方法が提供される。
R12はCOOH、(C1-6アルキル)COOH、(C2-6アルケニル)COOH、(C1-6アルキル)COO(C1-6アルキル)、(C1-6アルキル)CONH2、(C3-7シクロアルキル)COOH、(C1-6アルキル)CONHNH2、CH2CONHSO2CH3、NHSO2CH3、NHSO2CF3、SO2NHCOCH3、SO2NH2、NHCO(C1-4アルキル)COOH、NHCOCH2C(CH3)2COOH、及びSO2NHCH2COOHからなる群から選ばれる）
からなる群から選ばれる、式Ｉにより表される化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグを提供する。
本発明の第二局面によれば、本明細書記載の式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩、及び医薬上許される担体を含むことを特徴とするHIV感染症の治療又は予防のための医薬組成物が提供される。
本発明の第三局面によれば、患者にHIV抑制量の本明細書記載の式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩を投与することを特徴とするHIV感染症の治療又は予防方法が提供される。
本発明の第四局面によれば、患者にHIV抑制量の本明細書記載の医薬組成物、又はその医薬上許される塩を投与することを特徴とするHIV感染症の治療又は予防方法が提供される。
本発明の第五局面によれば、抗レトロウイルス薬と組み合わせて、本明細書記載の式Ｉの化合物を投与することを特徴とするHIV感染症の治療又は予防方法が提供される。
本発明の第六局面によれば、誕生前に母体に本明細書記載の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする母体から新生児へのHIV-1の周産期伝染の予防方法が提供される。
定義
特にことわらない限り、下記の定義が適用される。
単独又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“(C1-6)アルキル”、又は“(C1-4)アルキル”という用語は、夫々１〜６個又は１〜４個の炭素原子を含む非環式直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味することが意図されている。このような基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
本明細書に使用される“(C3-7)シクロアルキル”又は“(C4-7)シクロアルキル”という用語は夫々３〜７個の炭素原子又は４〜７個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素基を意味することが意図されており、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“(C2-6)アルケニル”という用語は２〜６個の炭素原子を含む不飽和、非環式直鎖又は分岐鎖基を意味することが意図されている。
単独又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“縮合フェニル(C4-7)シクロアルキル”という用語は本明細書に定義された(C4-7)シクロアルキルと縮合されているフェニルを意味することが意図されている。
特にことわらない限り、下記の定義が適用される。
単独又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“(C1-6)アルキル”、又は“(C1-4)アルキル”という用語は、夫々１〜６個又は１〜４個の炭素原子を含む非環式直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味することが意図されている。このような基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
本明細書に使用される“(C3-7)シクロアルキル”又は“(C4-7)シクロアルキル”という用語は夫々３〜７個の炭素原子又は４〜７個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素基を意味することが意図されており、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“(C2-6)アルケニル”という用語は２〜６個の炭素原子を含む不飽和、非環式直鎖又は分岐鎖基を意味することが意図されている。
単独又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“縮合フェニル(C4-7)シクロアルキル”という用語は本明細書に定義された(C4-7)シクロアルキルと縮合されているフェニルを意味することが意図されている。
単独又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“縮合フェニル-5、６、又は７員飽和複素環”という用語はＯ、Ｎ、又はＳから選ばれた１〜２個のヘテロ原子を有する５、６、又は７員非芳香族複素環と縮合されているフェニルを意味することが意図されている。例として、テトラヒドロキノリン及びテトラヒドロイソキノリンが挙げられる。
本明細書に使用される“ハロ”又は“ハロゲン”という用語はハロゲン原子を意味することが意図されており、フッ素、塩素、又は臭素が挙げられる。
本明細書に使用される“ハロアルキル”という用語は夫々の水素原子がハロゲン原子により連続して置換されてもよい上記アルキル、例えば、CH2Br又はCH2Fを意味することが意図されている。
本明細書に使用される“単一又は二重突然変異体株”という用語はWT HIV-1株中に存在する一つ又は二つのアミノ酸残基がWT株中に見られない残基により置換されたことを意味する。例えば、単一突然変異体Y181Cは残基181にあるチロシンがシステイン残基により置換された部位誘導突然変異誘発より調製される。同様に、二重突然変異体K103N/Y181Cについて、アスパラギン残基が残基103にあるリシンを置換し、またシステイン残基が残基181にあるチロシンを置換した。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”という用語は医薬上許される塩基から誘導されたものを含み、無毒性である。好適な塩基の例として、コリン、エタノールアミン及びエチレンジアミンが挙げられる。Na+塩、K+塩、及びCa++塩がまた本発明の範囲内にあることが意図されている（また、本明細書に参考として含まれるPharmaceutical salt, Birge, S.M.ら, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。
本明細書に使用される“ハロ”又は“ハロゲン”という用語はハロゲン原子を意味することが意図されており、フッ素、塩素、又は臭素が挙げられる。
本明細書に使用される“ハロアルキル”という用語は夫々の水素原子がハロゲン原子により連続して置換されてもよい上記アルキル、例えば、CH2Br又はCH2Fを意味することが意図されている。
本明細書に使用される“単一又は二重突然変異体株”という用語はWT HIV-1株中に存在する一つ又は二つのアミノ酸残基がWT株中に見られない残基により置換されたことを意味する。例えば、単一突然変異体Y181Cは残基181にあるチロシンがシステイン残基により置換された部位誘導突然変異誘発より調製される。同様に、二重突然変異体K103N/Y181Cについて、アスパラギン残基が残基103にあるリシンを置換し、またシステイン残基が残基181にあるチロシンを置換した。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”という用語は医薬上許される塩基から誘導されたものを含み、無毒性である。好適な塩基の例として、コリン、エタノールアミン及びエチレンジアミンが挙げられる。Na+塩、K+塩、及びCa++塩がまた本発明の範囲内にあることが意図されている（また、本明細書に参考として含まれるPharmaceutical salt, Birge, S.M.ら, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。
好ましい実施態様の詳細な説明
化合物は好ましくはR2がＨ、Cl、Ｆ、NHNH2、CH3、及びOMeからなる群から選ばれる、先に定義された式Ｉの化合物であることが好ましい。R2はＨ、Cl、Ｆ、又はCH3であることが更に好ましい。R2はＨ、Cl、又はＦであることが最も好ましい。
R4はＨであることが好ましい。
R5はMeであることが好ましい。
R11はEtであることが好ましい。
Ｑはナフチル、縮合フェニル(C4-7)シクロアルキル及び１個のＮ原子を有する縮合フェニル-5、６、又は７員飽和複素環であり、前記Ｑが１〜４個のR12置換基で置換されていることが好ましい。
Ｑはナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群から選ばれ、前記ＱがR12で一置換又は二置換されていることが更に好ましい。
R12は(C1-6)アルキル、(C2-4)アルケニル又は(C3-7)シクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル又はアルケニルが必要によりR13で置換されていてもよく、R13が
d) COOH、
e) CONR13gR13h（式中、R13g及びR13hは両方とも独立にＨ、又は必要によりCOOHで置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、又はR13hはNH2である）、及び
f) CONHSO2CH3
からなる群から選ばれ、又はR12が
a) NHCO(C1-6)アルキル-COOH、
b) NHSO2CH3又はNHSO2CF3、
c) COCH3又はCOCH2COOH、
d) COOR13f（式中、R13fはＨ又は(C1-6)アルキルである）、
e) CONR13gR13h（式中、R13g及びR13hは両方とも独立にＨ、又は必要によりCOOHで置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、又はR13hはNH2である）、
f) CONHSO2CH3、又は
g) SO2Me、SO2NH2、SO2NHCOCH3、SO2NHCH2COOH、又はSO2N(CH3)2
であることが好ましい。
R12はCH3、CH2COOH、(CH2)2COOH、CH(Me)COOH、CH(Me)CH2COOH、CH2CH(Me)COOH、CH2CONH2、CH2CONHNH2、CH2CH2CONHNH2、CH2CONHSO2Me、
化合物は好ましくはR2がＨ、Cl、Ｆ、NHNH2、CH3、及びOMeからなる群から選ばれる、先に定義された式Ｉの化合物であることが好ましい。R2はＨ、Cl、Ｆ、又はCH3であることが更に好ましい。R2はＨ、Cl、又はＦであることが最も好ましい。
R4はＨであることが好ましい。
R5はMeであることが好ましい。
R11はEtであることが好ましい。
Ｑはナフチル、縮合フェニル(C4-7)シクロアルキル及び１個のＮ原子を有する縮合フェニル-5、６、又は７員飽和複素環であり、前記Ｑが１〜４個のR12置換基で置換されていることが好ましい。
Ｑはナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群から選ばれ、前記ＱがR12で一置換又は二置換されていることが更に好ましい。
R12は(C1-6)アルキル、(C2-4)アルケニル又は(C3-7)シクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル又はアルケニルが必要によりR13で置換されていてもよく、R13が
d) COOH、
e) CONR13gR13h（式中、R13g及びR13hは両方とも独立にＨ、又は必要によりCOOHで置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、又はR13hはNH2である）、及び
f) CONHSO2CH3
からなる群から選ばれ、又はR12が
a) NHCO(C1-6)アルキル-COOH、
b) NHSO2CH3又はNHSO2CF3、
c) COCH3又はCOCH2COOH、
d) COOR13f（式中、R13fはＨ又は(C1-6)アルキルである）、
e) CONR13gR13h（式中、R13g及びR13hは両方とも独立にＨ、又は必要によりCOOHで置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、又はR13hはNH2である）、
f) CONHSO2CH3、又は
g) SO2Me、SO2NH2、SO2NHCOCH3、SO2NHCH2COOH、又はSO2N(CH3)2
であることが好ましい。
R12はCH3、CH2COOH、(CH2)2COOH、CH(Me)COOH、CH(Me)CH2COOH、CH2CH(Me)COOH、CH2CONH2、CH2CONHNH2、CH2CH2CONHNH2、CH2CONHSO2Me、
COOH、COOMe、COO-t-Bu、COMe、COCH2COOH、CONHC(Me)2COOH、CONHNH2、CONHEt、CONMe2、NHCO(CH2)2COOH、NHCOCH2C(Me)2COOH、NHSO2CF3、NHSO2Me、SO2Me、SO2NMe2、SO2NH2、SO2NHAc、又はSO2NHCH2COOHであることが更に好ましい。
R12はCH3、CH2COOH、(CH2)2COOH、CH2CONH2、CH2CONHNH2、
R12はCH3、CH2COOH、(CH2)2COOH、CH2CONH2、CH2CONHNH2、
COOH、COOMe、COO-t-Bu、COMe、CONMe2、NHSO2Me、SO2Me、SO2NMe2、SO2NH2、又はSO2NHCH2COOHであることが更に好ましい。
R12はCH2CONH2、CH2CONHNH2、COOH、CONMe2、NHSO2Me、SO2Me、SO2NMe2、SO2NH2、又はSO2NHCH2COOHであることが最も好ましい。
Ｑは
R12はCH2CONH2、CH2CONHNH2、COOH、CONMe2、NHSO2Me、SO2Me、SO2NMe2、SO2NH2、又はSO2NHCH2COOHであることが最も好ましい。
Ｑは
（式中、R12は(C1-6)アルキル、(C2-4)アルケニル又は(C3-7)シクロアルキルであることが好ましく、前記アルキル、シクロアルキル又はアルケニルは必要によりR13（R13は
d) COOH、
e) CONH2、又はCONHNH2、
f) CONHSO2CH3
からなる群から選ばれる）
で置換されていてもよく、又は
R12はCOOHである）
であることが好ましい。
R12はCH2COOH、(CH2)2COOH、CH(Me)COOH、CH(Me)CH2COOH、CH2CH(Me)COOH、CH2CONH2、CH2CONHNH2、CH2CONHSO2Me、
d) COOH、
e) CONH2、又はCONHNH2、
f) CONHSO2CH3
からなる群から選ばれる）
で置換されていてもよく、又は
R12はCOOHである）
であることが好ましい。
R12はCH2COOH、(CH2)2COOH、CH(Me)COOH、CH(Me)CH2COOH、CH2CH(Me)COOH、CH2CONH2、CH2CONHNH2、CH2CONHSO2Me、
又はCOOHであることが更に好ましい。
R12はCH2COOH、(CH2)2COOH、CH2CH(Me)COOH、CH2CONH2、CH2CONHNH2、
R12はCH2COOH、(CH2)2COOH、CH2CH(Me)COOH、CH2CONH2、CH2CONHNH2、
又はCOOHであることが更に好ましい。
R12はCH2COOH、(CH2)2COOH、CH2CH(Me)COOH、CH2CONH2、CH2CONHNH2、又はCOOHであることが最も好ましい。
また、Ｑは
R12はCH2COOH、(CH2)2COOH、CH2CH(Me)COOH、CH2CONH2、CH2CONHNH2、又はCOOHであることが最も好ましい。
また、Ｑは
（式中、R12は(C1-6)アルキル、又は(C2-4)アルケニルであることが好ましく、前記アルキル又はアルケニルは必要によりR13（R13は
d) COOH、
e) CONHNH2、
f) CONHSO2CH3からなる群から選ばれる）で置換されていてもよく、又は
R12は
a) NHCO(C1-6)アルキル-COOH、
b) NHSO2CH3もしくはNHSO2CF3、
d) COOH、又は
g) SO2NH2、SO2NHCOCH3、又はSO2NHCH2COOHである）
であることが好ましい。
R12はCH2COOH、(CH2)2COOH、CH2CH(Me)COOH、CH2CH2CONHNH2、CH2CONHSO2Me、
d) COOH、
e) CONHNH2、
f) CONHSO2CH3からなる群から選ばれる）で置換されていてもよく、又は
R12は
a) NHCO(C1-6)アルキル-COOH、
b) NHSO2CH3もしくはNHSO2CF3、
d) COOH、又は
g) SO2NH2、SO2NHCOCH3、又はSO2NHCH2COOHである）
であることが好ましい。
R12はCH2COOH、(CH2)2COOH、CH2CH(Me)COOH、CH2CH2CONHNH2、CH2CONHSO2Me、
COOH、NHCO(CH2)2COOH、NHCOCH2C(Me)2COOH、NHSO2CF3、NHSO2Me、SO2NH2、SO2NHAc、又はSO2NHCH2COOHであることが更に好ましい。
R12は
R12は
NHSO2Me、SO2NH2、SO2NHCH2COOH、又は(CH2)2COOHであることが更に好ましい。
R12はNHSO2Me、SO2NH2、SO2NHCH2COOH、又は(CH2)2COOHであることが最も好ましい。
また、Ｑは
R12はNHSO2Me、SO2NH2、SO2NHCH2COOH、又は(CH2)2COOHであることが最も好ましい。
また、Ｑは
（式中、R12bはR13（R13は
d) COOH、
e) CONHNH2からなる群から選ばれる）で置換された(C1-6)アルキルであることが好ましく、又は
R12bは
d) COOH、
e) CONHNH2又はCONHC(Me)2COOHであり、かつR12aは好ましくはＨ又はCH3である）
であることが好ましい。
R12bがCH2COOHであり、かつR12aがCH3であることが更に好ましい。
また、Ｑは
d) COOH、
e) CONHNH2からなる群から選ばれる）で置換された(C1-6)アルキルであることが好ましく、又は
R12bは
d) COOH、
e) CONHNH2又はCONHC(Me)2COOHであり、かつR12aは好ましくはＨ又はCH3である）
であることが好ましい。
R12bがCH2COOHであり、かつR12aがCH3であることが更に好ましい。
また、Ｑは
であることが好ましい。
また、Ｑは
また、Ｑは
（式中、R12はCOOHで置換された(C1-6)アルキルであることが好ましく、又はR12はCOOHである）
であることが好ましい。
R12はCH2COOH、CH2CH2COOH又はCOOHであることが更に好ましい。
また、Ｑは
であることが好ましい。
R12はCH2COOH、CH2CH2COOH又はCOOHであることが更に好ましい。
また、Ｑは
（式中、R12はCH2COOH又はCOCH2COOHであることが好ましい）
であることが好ましい。
また、Ｑは
であることが好ましい。
また、Ｑは
（式中、R12は
c) COCH3、
d) COO(C1-6)アルキル、
e) CONHEt、CONMe2、又は
f) SO2MeもしくはSO2N(CH3)2であることが好ましい）
であることが好ましい。
R12はCOMe、CONMe2、COOMe、COOtBu、SO2Me、又はSO2NMe2であることが更に好ましい。
R12はCONMe2、COOMe、COOtBu又はSO2NMe2であることが最も好ましい。
特定の実施態様
表１〜表７に示された式Ｉの全ての化合物が本発明の範囲内に含まれる。
式Ｉの化合物は野生型HIVの有効なインヒビターであるだけでなく、二重突然変異体酵素K103N/Y181Cを抑制する。本発明の化合物はまた単一突然変異体酵素V106A、Y188L、K103N、Y181C、P236L及びG190Aを抑制し得る。これらの化合物はまたK103N/P225H、K103N/V108I及びK103N/L100Iを含むその他の二重突然変異体酵素を抑制し得る。
式Ｉの化合物はHIV-1複製に対する抑制活性を有する。好適な投薬形態で投与される場合、それらはAIDS、ARC及びHIV-1感染症と関連する関連疾患の治療に有益である。それ故、本発明の別の局面は、HIV-1により感染されているヒトに、治療有効量の上記式Ｉの新規化合物を投与することを特徴とするHIV-1感染症の治療方法である。それが治療又は予防と称されることを問わないで、これらの化合物はまた誕生前の母体への投与により母体から新生児へのHIV-1の周産期伝染を予防するのに使用し得る。
式Ｉの化合物は経口経路、非経口経路又は局所経路により単一用量又は分けられた用量で投与し得る。式Ｉの化合物に適した経口用量は毎日約0.5mg〜3gの範囲であろう。式Ｉの化合物に好ましい経口用量は体重70kgの患者について毎日約100mg〜800mgの範囲であろう。非経口製剤において、好適な投薬単位は前記化合物0.1〜250mg、好ましくは1mg〜200mgを含んでもよく、一方、局所投与について、0.01〜１％の活性成分を含む製剤が好ましい。しかしながら、投与用量は患者により変化することが理解されるべきである。特別な患者に関する用量は臨床医の判断に依存し、彼らは適切な用量を固定するための判断基準として患者のサイズ及び症状だけでなく、薬物に対する患者の応答を使用するであろう。
c) COCH3、
d) COO(C1-6)アルキル、
e) CONHEt、CONMe2、又は
f) SO2MeもしくはSO2N(CH3)2であることが好ましい）
であることが好ましい。
R12はCOMe、CONMe2、COOMe、COOtBu、SO2Me、又はSO2NMe2であることが更に好ましい。
R12はCONMe2、COOMe、COOtBu又はSO2NMe2であることが最も好ましい。
特定の実施態様
表１〜表７に示された式Ｉの全ての化合物が本発明の範囲内に含まれる。
式Ｉの化合物は野生型HIVの有効なインヒビターであるだけでなく、二重突然変異体酵素K103N/Y181Cを抑制する。本発明の化合物はまた単一突然変異体酵素V106A、Y188L、K103N、Y181C、P236L及びG190Aを抑制し得る。これらの化合物はまたK103N/P225H、K103N/V108I及びK103N/L100Iを含むその他の二重突然変異体酵素を抑制し得る。
式Ｉの化合物はHIV-1複製に対する抑制活性を有する。好適な投薬形態で投与される場合、それらはAIDS、ARC及びHIV-1感染症と関連する関連疾患の治療に有益である。それ故、本発明の別の局面は、HIV-1により感染されているヒトに、治療有効量の上記式Ｉの新規化合物を投与することを特徴とするHIV-1感染症の治療方法である。それが治療又は予防と称されることを問わないで、これらの化合物はまた誕生前の母体への投与により母体から新生児へのHIV-1の周産期伝染を予防するのに使用し得る。
式Ｉの化合物は経口経路、非経口経路又は局所経路により単一用量又は分けられた用量で投与し得る。式Ｉの化合物に適した経口用量は毎日約0.5mg〜3gの範囲であろう。式Ｉの化合物に好ましい経口用量は体重70kgの患者について毎日約100mg〜800mgの範囲であろう。非経口製剤において、好適な投薬単位は前記化合物0.1〜250mg、好ましくは1mg〜200mgを含んでもよく、一方、局所投与について、0.01〜１％の活性成分を含む製剤が好ましい。しかしながら、投与用量は患者により変化することが理解されるべきである。特別な患者に関する用量は臨床医の判断に依存し、彼らは適切な用量を固定するための判断基準として患者のサイズ及び症状だけでなく、薬物に対する患者の応答を使用するであろう。
本発明の化合物が経口経路により投与される場合、それらは適合性の医薬担体物質と混在してそれらを含む医薬製剤の形態の医薬品として投与されてもよい。このような担体物質は経口投与に適した不活性な有機又は無機担体物質であってもよい。このような担体物質の例は水、ゼラチン、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレン-グリコール、石油ゼリー等である。
式Ｉの化合物は個体のHIV感染症を治療又は予防するための同時、別々又は逐次の投与に有益な組み合わせ製剤として、当業者に知られている抗レトロウイルス薬と組み合わせて使用し得る。式Ｉの化合物との組み合わせ療法に使用し得る抗レトロウイルス薬の例として、NRTI（例えば、AZT）、NNRTI（ネビラピン）、逆転写酵素インヒビター（例えば、ジドブジン及びアバカバー）、CCR5アンタゴニスト（例えば、TAK-779）、CXCR4アンタゴニスト（例えば、AMD-3100）、インテグラーゼインヒビター、ウイルス融合インヒビター（例えば、T-20）、抗真菌剤又は抗菌剤（例えば、フルコナゾール）、TIBO（テトラヒドロイミダゾ〔4,5,1-jk〕〔1,4〕-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オン及びチオン）型の化合物、α-APA（α-アニリノフェニルアセトアミド）型の化合物、TATインヒビター、プロテアーゼインヒビター（例えば、リタノバー）、免疫調節薬（例えば、レバミゾール）及び治験薬（例えば、DMP-450又はDPC-083）が挙げられるが、これらに限定されない。更に、式Ｉの化合物は式Ｉの別の化合物とともに使用し得る。
式Ｉの化合物は個体のHIV感染症を治療又は予防するための同時、別々又は逐次の投与に有益な組み合わせ製剤として、当業者に知られている抗レトロウイルス薬と組み合わせて使用し得る。式Ｉの化合物との組み合わせ療法に使用し得る抗レトロウイルス薬の例として、NRTI（例えば、AZT）、NNRTI（ネビラピン）、逆転写酵素インヒビター（例えば、ジドブジン及びアバカバー）、CCR5アンタゴニスト（例えば、TAK-779）、CXCR4アンタゴニスト（例えば、AMD-3100）、インテグラーゼインヒビター、ウイルス融合インヒビター（例えば、T-20）、抗真菌剤又は抗菌剤（例えば、フルコナゾール）、TIBO（テトラヒドロイミダゾ〔4,5,1-jk〕〔1,4〕-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オン及びチオン）型の化合物、α-APA（α-アニリノフェニルアセトアミド）型の化合物、TATインヒビター、プロテアーゼインヒビター（例えば、リタノバー）、免疫調節薬（例えば、レバミゾール）及び治験薬（例えば、DMP-450又はDPC-083）が挙げられるが、これらに限定されない。更に、式Ｉの化合物は式Ｉの別の化合物とともに使用し得る。
医薬製剤は通常の様式で調製でき、仕上げ投薬形態は固体投薬形態、例えば、錠剤、糖剤、カプセル等、又は液体投薬形態、例えば、溶液、懸濁液、エマルション等であってもよい。医薬製剤は通常の医薬操作、例えば、滅菌にかけられてもよい。更に、医薬製剤は通常のアジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、乳化剤、風味改良剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変化するための塩等を含んでもよい。使用し得る固体担体物質として、例えば、澱粉、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、微結晶性セルロース、タルク、シリカ、二塩基性リン酸カルシウム、及び高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）が挙げられる。
非経口用について、式Ｉの化合物は医薬上許される油又は液体の混合物（これは静菌薬、酸化防止剤、防腐剤、緩衝剤又は溶液を血液と等張にするその他の溶質、増粘剤、懸濁剤或いはその他の医薬上許される添加剤を含んでもよい）中の水性又は非水性の溶液、懸濁液又はエマルション中で投与し得る。この型の添加剤として、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩及び酢酸塩緩衝剤、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、錯生成剤（例えば、EDTA）、酸化防止剤（例えば、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及びアスコルビン酸）、粘度調節のための高分子量ポリマー（例えば、液体ポリエチレンオキサイド）及びソルビトール酸無水物のポリエチレン誘導体が挙げられる。防腐剤、例えば、安息香酸、メチルパラベン又はプロピルパラベン、ベンザルコニウムクロリド及びその他の四級アンモニウム化合物がまた必要により添加されてもよい。
本発明の化合物はまた鼻内適用のための溶液として投与されてもよく、本発明の化合物に加えて水性ビヒクル中に好適な緩衝剤、張度調節剤、微生物防腐剤、酸化防止剤及び増粘剤を含んでもよい。増粘に使用される薬剤の例はポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート又はグリセリンである。添加される微生物防腐剤として、ベンザルコニウムクロリド、チメロサール、クロロ-ブタノール又はフェニルエチルアルコールが挙げられる。
更に、本発明により提供された化合物は座薬により投与されてもよい。
方法及び合成
WO 01/96338A1（その内容が参考として本明細書に含まれる）に開示された、例示の反応スキームは以下に説明される三環式化合物への多くの合成経路を示す。本発明の化合物は合成有機化学者のスキルを使用してつくられてもよい。例示の反応スキームがスキーム１〜４に示される。置換基R2、R4、R5、R11、及びR12は本明細書に定義されたとおりである。
スキーム１：ナフチル核の導入
非経口用について、式Ｉの化合物は医薬上許される油又は液体の混合物（これは静菌薬、酸化防止剤、防腐剤、緩衝剤又は溶液を血液と等張にするその他の溶質、増粘剤、懸濁剤或いはその他の医薬上許される添加剤を含んでもよい）中の水性又は非水性の溶液、懸濁液又はエマルション中で投与し得る。この型の添加剤として、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩及び酢酸塩緩衝剤、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、錯生成剤（例えば、EDTA）、酸化防止剤（例えば、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及びアスコルビン酸）、粘度調節のための高分子量ポリマー（例えば、液体ポリエチレンオキサイド）及びソルビトール酸無水物のポリエチレン誘導体が挙げられる。防腐剤、例えば、安息香酸、メチルパラベン又はプロピルパラベン、ベンザルコニウムクロリド及びその他の四級アンモニウム化合物がまた必要により添加されてもよい。
本発明の化合物はまた鼻内適用のための溶液として投与されてもよく、本発明の化合物に加えて水性ビヒクル中に好適な緩衝剤、張度調節剤、微生物防腐剤、酸化防止剤及び増粘剤を含んでもよい。増粘に使用される薬剤の例はポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート又はグリセリンである。添加される微生物防腐剤として、ベンザルコニウムクロリド、チメロサール、クロロ-ブタノール又はフェニルエチルアルコールが挙げられる。
更に、本発明により提供された化合物は座薬により投与されてもよい。
方法及び合成
WO 01/96338A1（その内容が参考として本明細書に含まれる）に開示された、例示の反応スキームは以下に説明される三環式化合物への多くの合成経路を示す。本発明の化合物は合成有機化学者のスキルを使用してつくられてもよい。例示の反応スキームがスキーム１〜４に示される。置換基R2、R4、R5、R11、及びR12は本明細書に定義されたとおりである。
スキーム１：ナフチル核の導入
簡単に言えば、ミツノブ型反応を使用して、ＹがCOOH以外のR12である場合のナフチル誘導体1(ii)、1(iii)又は1(iv)が1(i)と縮合されて式Ｉの化合物を生成する。また、ＹがR12基前駆体、例えば、COOCH3である場合、ミツノブ型反応が1(iv)又は1(iii)を1(i)と縮合するのに使用でき、その後にＹが、例えば、COOCH3のケン化によりR12置換基に化学的に変換されてCOOHを得、それにより式Ｉの化合物を得ることができる。式Ｉの化合物中にエーテル結合を生じるための縮合のその他の方法、例えば、1(ii)、1(iii)又は1(iv)による1(i)中の好適に誘導体化された一級アルコールのSN2置換がまた意図されている。
スキーム２：ナフチル核の別の導入
スキーム２：ナフチル核の別の導入
上記スキーム２を参照して、ナフチル誘導体2(i)、2(ii)及び2(iii)（ＹがR12の前駆体、例えば、COOCH3であり、かつＷがヒドロキシル保護基である）のＹが、例えば、COOCH3をヒドラジンと反応させてCONHNH2を得ることによりR12に化学的に変換される。当業界で認められている化学（“有機合成における保護基”, Theodora W. Greene及びPeter G.M. Wuts, 第２編, 1991を参照のこと）を使用するＷの除去がフェノール誘導体を生じ、その後にこれがミツノブ型縮合を使用して1(i)と縮合されて式Ｉの化合物を生成する。
スキーム３：ナフチル核の別の導入
スキーム３：ナフチル核の別の導入
上記スキーム３を参照して、ナフチル誘導体3(i)、3(ii)、及び3(iii)（ＹがR12の前駆体、例えば、COOCH3であり、かつＷがヒドロキシル保護基である）のＷが当業界で認められている化学（“有機合成における保護基”, Theodora W. Greene及びPeter G.M. Wuts, 第２編, 1991を参照のこと）を使用して除去される。これがフェノール誘導体を生じ、これがミツノブ型縮合を使用して1(i)と縮合され、続いてその後に、例えば、COOCH3のケン化によりCOOHを得てＹをR12に化学変換して式Ｉの化合物を生成する。
スキーム４：縮合アリール-シクロアルキル又は縮合アリール-複素環の導入
スキーム４：縮合アリール-シクロアルキル又は縮合アリール-複素環の導入
前記のように、本発明により提供された化合物はHIV-1 RTの酵素活性を抑制する。以下に記載されるような、これらの化合物の試験に基づいて、それらはHIV-1 RTのRNA依存性DNAポリメラーゼ活性を抑制することが知られる。それらはまたHIV-1 RTのDNA依存性DNAポリメラーゼ活性を抑制することが知られる（データは示されていない）。以下に記載される逆転写酵素(RT)アッセイを利用して、化合物がHIV-1 RTのRNA依存性DNAポリメラーゼ活性を抑制するそれらの能力について試験し得る。以下に見られる実施例に記載された或る特定の化合物がこうして試験された。この試験の結果が表４中にIC50(nM)として、また表５中にEC50(nM)として見られる。
本発明を以下の非限定実施例により更に詳しく説明する。特にことわらない限り、全ての反応を窒素又はアルゴン雰囲気中で行なった。温度を℃で示す。特にことわらない限り、溶液％又は比は容積対容積関係を表す。
ここに使用した略号又は記号として、下記のものが挙げられる。
Bn：ベンジル、
DEAD：ジエチルアゾジカルボキシレート、
DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、
DIEA：ジイソプロピルエチルアミン、
DMAP：4-(ジメチルアミノ)ピリジン、
DMSO：ジメチルスルホキシド、
DMF：ジメチルホルムアミド、
DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド、
DPPP：1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、
ES MS：電子噴霧質量分析法、
Et：エチル、
EtOH：エタノール、
EtOAc：酢酸エチル、
Et2O：ジエチルエーテル、
HPLC：高性能液体クロマトグラフィー、
iPr：イソプロピル、
Me：メチル、
MeOH：メタノール、
MeCN：アセトニトリル、
NBS：N-ブロモスクシンイミド、
Ph：フェニル、
ここに使用した略号又は記号として、下記のものが挙げられる。
Bn：ベンジル、
DEAD：ジエチルアゾジカルボキシレート、
DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、
DIEA：ジイソプロピルエチルアミン、
DMAP：4-(ジメチルアミノ)ピリジン、
DMSO：ジメチルスルホキシド、
DMF：ジメチルホルムアミド、
DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド、
DPPP：1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、
ES MS：電子噴霧質量分析法、
Et：エチル、
EtOH：エタノール、
EtOAc：酢酸エチル、
Et2O：ジエチルエーテル、
HPLC：高性能液体クロマトグラフィー、
iPr：イソプロピル、
Me：メチル、
MeOH：メタノール、
MeCN：アセトニトリル、
NBS：N-ブロモスクシンイミド、
Ph：フェニル、
TBE：トリス-ボレート-EDTA、
TBTU：2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、
TFA：トリフルオロ酢酸、
THF：テトラヒドロフラン、
PFU：プラーク形成単位、
DEPC：ジエチルピロカーボネート、
DTT：ジチオスレイトール、
EDTA：エチレンジアミンテトラ酢酸、
UMP：ウリジン5'-モノホスフェート、
UTP：ウリジン5'-トリホスフェート、
MES：2-(n-モルホリノ)エタンスルホン酸、
SDS-PAGE：ドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル電気泳動、
MWCO：分子量カットオフ、
ビス-トリスプロパン：1,3-ビス{トリス（ヒドロキシメチル）-メチルアミノ}プロパン、
GSH：還元グルタチオン、
OBG：n-オクチル-β-D-グルコシド
合成
以下の実施例は本発明の化合物の調製方法を示す。
実施例１：（エントリー1006）
TBTU：2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、
TFA：トリフルオロ酢酸、
THF：テトラヒドロフラン、
PFU：プラーク形成単位、
DEPC：ジエチルピロカーボネート、
DTT：ジチオスレイトール、
EDTA：エチレンジアミンテトラ酢酸、
UMP：ウリジン5'-モノホスフェート、
UTP：ウリジン5'-トリホスフェート、
MES：2-(n-モルホリノ)エタンスルホン酸、
SDS-PAGE：ドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル電気泳動、
MWCO：分子量カットオフ、
ビス-トリスプロパン：1,3-ビス{トリス（ヒドロキシメチル）-メチルアミノ}プロパン、
GSH：還元グルタチオン、
OBG：n-オクチル-β-D-グルコシド
合成
以下の実施例は本発明の化合物の調製方法を示す。
実施例１：（エントリー1006）
工程ａ：
THF(1ml)中のDIAD（38μl、0.2ミリモル）の溶液を室温でTHF(5ml)中の5,11-ジヒドロ-11-エチル-2-フルオロ-5-メチル-8-(2-プロペニル)-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（45.4mg、0.15ミリモル）、Ph3P（51mg、0.2ミリモル）及びフェノール1a（34mg、0.2ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その混合物を１時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc；50/50）により精製して化合物1b（41.3mg、収率59％）を白色の固体として得た。
工程ｂ：
EtOH(2ml)、及びTHF(2ml)中の1b（32mg、0.07ミリモル）及び硝酸銀（25mg、0.14ミリモル）の溶液に、EtOH(0.5ml)中の5N NaOH（0.06ml）の溶液を滴下して添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。1N HCl（1ml）の添加後に、その混合物を減圧で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる溶液をヘキサンですり砕いて化合物1006（21mg、収率62％）を白色の固体として得た。
実施例２（エントリー1009）
THF(1ml)中のDIAD（38μl、0.2ミリモル）の溶液を室温でTHF(5ml)中の5,11-ジヒドロ-11-エチル-2-フルオロ-5-メチル-8-(2-プロペニル)-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（45.4mg、0.15ミリモル）、Ph3P（51mg、0.2ミリモル）及びフェノール1a（34mg、0.2ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その混合物を１時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc；50/50）により精製して化合物1b（41.3mg、収率59％）を白色の固体として得た。
工程ｂ：
EtOH(2ml)、及びTHF(2ml)中の1b（32mg、0.07ミリモル）及び硝酸銀（25mg、0.14ミリモル）の溶液に、EtOH(0.5ml)中の5N NaOH（0.06ml）の溶液を滴下して添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。1N HCl（1ml）の添加後に、その混合物を減圧で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる溶液をヘキサンですり砕いて化合物1006（21mg、収率62％）を白色の固体として得た。
実施例２（エントリー1009）
工程ａ：
ヘキサン中のn-ブチルリチウム（2.5M、2.8ml、7.17ミリモル）の溶液をTHF(15ml)中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（2.5g、7.17ミリモル）の撹拌溶液に滴下して添加した。室温で２時間後に、固体アルデヒド2a（667.6mg、3.6ミリモル）を添加し、撹拌を20時間続けた。その反応混合物をEt2Oで希釈し、水及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮した。残渣をTHF(15ml)中で希釈し、HCl（6N、5ml）を添加した。室温で20時間後に、反応液をEt2O中で希釈し、層を分離した。有機層を水及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮、乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc；90/10）により精製して化合物2b（487.7mg、収率67％）を黄色のガムとして得た。
工程ｂ：
実施例１工程ｂに記載された酸化操作を使用して、アルデヒド2b（1g、5.06ミリモル）が酸2c（839.4mg、収率77％）をオレンジ色の固体として生じ、これを精製しないで使用した。
工程ｃ：
CH2Cl2(6ml)中の酸2c（839mg、3.88ミリモル）の溶液に、CH2Cl2(20ml)中のBBr3の1M溶液を添加した。室温で２時間後に、その反応混合物を０℃に冷却し、MeOH(10ml)を添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、ついで減圧で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮、乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc；80/20）により精製してフェノール2d（485mg、収率50％）を褐色の固体として得た。
工程ｄ：
実施例１に記載された操作に従って、5,11-ジヒドロ-11-エチル-2-フルオロ-5-メチル-8-(2-プロペニル)-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（99.4mg、0.31ミリモル）及びフェノール2d（68mg、0.31ミリモル）が、精製後に、化合物2e（114.5mg、収率71％）を白色のフォームとして生じた。
工程ｅ：
THF(8ml)及び水(2ml)の混合物中のエステル2e（112.5mg、0.22ミリモル）の溶液に、LiOH（36.7mg、87ミリモル）を添加した。室温で1.5時間後に、その反応混合物を1/5の容積まで濃縮し、1N HCl（2ml）を添加した。その混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮、乾燥して化合物1009（70mg、収率64％）を白色の固体として得た。
実施例３：（エントリー1016）
ヘキサン中のn-ブチルリチウム（2.5M、2.8ml、7.17ミリモル）の溶液をTHF(15ml)中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（2.5g、7.17ミリモル）の撹拌溶液に滴下して添加した。室温で２時間後に、固体アルデヒド2a（667.6mg、3.6ミリモル）を添加し、撹拌を20時間続けた。その反応混合物をEt2Oで希釈し、水及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮した。残渣をTHF(15ml)中で希釈し、HCl（6N、5ml）を添加した。室温で20時間後に、反応液をEt2O中で希釈し、層を分離した。有機層を水及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮、乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc；90/10）により精製して化合物2b（487.7mg、収率67％）を黄色のガムとして得た。
工程ｂ：
実施例１工程ｂに記載された酸化操作を使用して、アルデヒド2b（1g、5.06ミリモル）が酸2c（839.4mg、収率77％）をオレンジ色の固体として生じ、これを精製しないで使用した。
工程ｃ：
CH2Cl2(6ml)中の酸2c（839mg、3.88ミリモル）の溶液に、CH2Cl2(20ml)中のBBr3の1M溶液を添加した。室温で２時間後に、その反応混合物を０℃に冷却し、MeOH(10ml)を添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、ついで減圧で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮、乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc；80/20）により精製してフェノール2d（485mg、収率50％）を褐色の固体として得た。
工程ｄ：
実施例１に記載された操作に従って、5,11-ジヒドロ-11-エチル-2-フルオロ-5-メチル-8-(2-プロペニル)-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（99.4mg、0.31ミリモル）及びフェノール2d（68mg、0.31ミリモル）が、精製後に、化合物2e（114.5mg、収率71％）を白色のフォームとして生じた。
工程ｅ：
THF(8ml)及び水(2ml)の混合物中のエステル2e（112.5mg、0.22ミリモル）の溶液に、LiOH（36.7mg、87ミリモル）を添加した。室温で1.5時間後に、その反応混合物を1/5の容積まで濃縮し、1N HCl（2ml）を添加した。その混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮、乾燥して化合物1009（70mg、収率64％）を白色の固体として得た。
実施例３：（エントリー1016）
工程ａ：
化合物3aを実施例１に記載されたのと同じ操作に従って2-クロロ-5,11-ジヒドロ-11-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン及びフェノール2d（実施例２）のミツノブ反応から得た。THF(0.5ml)及びEtOH(3ml)中の3a（46mg、0.09ミリモル）及びヒドラジン(0.2ml)の溶液を85℃に一夜加熱した。室温に冷却した後、沈殿を濾過し、EtOHで洗浄し、乾燥させて所望の化合物1016を白色の固体（23mg、収率43％）として得た。
実施例４：
化合物3aを実施例１に記載されたのと同じ操作に従って2-クロロ-5,11-ジヒドロ-11-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン及びフェノール2d（実施例２）のミツノブ反応から得た。THF(0.5ml)及びEtOH(3ml)中の3a（46mg、0.09ミリモル）及びヒドラジン(0.2ml)の溶液を85℃に一夜加熱した。室温に冷却した後、沈殿を濾過し、EtOHで洗浄し、乾燥させて所望の化合物1016を白色の固体（23mg、収率43％）として得た。
実施例４：
工程ａ：
THF(35ml)中のトリエチルホスホンアセテート（2.13ml、10.7ミリモル）のN2雰囲気下の冷却溶液（-60℃）に、ヘキサン中のn-BuLiの2.5M溶液（4.3ml、10.7ミリモル）を５分間にわたって添加した。THF(10ml)中の4-メトキシナフタルアルデヒド2a（2.0g、10.74ミリモル）の溶液を滴下して添加し、その反応混合物を-60℃で45分間撹拌した。その反応混合物を室温に温めた。30分後に、その反応液を減圧で濃縮し、残渣をEt2Oに吸収させた。有機層をH2O及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発、乾燥させて4a（2.77g、収率100％）を黄色のシロップとして得、これはやがて固化した。
工程ｂ：
DMF(20ml)中の4a（2.0g、7.81ミリモル）の溶液に、NaSMe（710mg、10.1ミリモル）を添加した。得られる溶液を90分間にわたって還流させた。その反応混合物を室温に冷却し、EtOH(15ml)を添加し、撹拌を30分間続けた。反応液を1N HCl(100ml)に注ぎ、続いてH2O(350ml)を添加した。その混合物をEtOAcで２回抽出した。合わせた有機層を1N HCl、食塩水で２回洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮、乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc；70/30）により精製して4b（1.42g、収率75％）を明黄色の固体として得た。
実施例５：
THF(35ml)中のトリエチルホスホンアセテート（2.13ml、10.7ミリモル）のN2雰囲気下の冷却溶液（-60℃）に、ヘキサン中のn-BuLiの2.5M溶液（4.3ml、10.7ミリモル）を５分間にわたって添加した。THF(10ml)中の4-メトキシナフタルアルデヒド2a（2.0g、10.74ミリモル）の溶液を滴下して添加し、その反応混合物を-60℃で45分間撹拌した。その反応混合物を室温に温めた。30分後に、その反応液を減圧で濃縮し、残渣をEt2Oに吸収させた。有機層をH2O及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発、乾燥させて4a（2.77g、収率100％）を黄色のシロップとして得、これはやがて固化した。
工程ｂ：
DMF(20ml)中の4a（2.0g、7.81ミリモル）の溶液に、NaSMe（710mg、10.1ミリモル）を添加した。得られる溶液を90分間にわたって還流させた。その反応混合物を室温に冷却し、EtOH(15ml)を添加し、撹拌を30分間続けた。反応液を1N HCl(100ml)に注ぎ、続いてH2O(350ml)を添加した。その混合物をEtOAcで２回抽出した。合わせた有機層を1N HCl、食塩水で２回洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮、乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc；70/30）により精製して4b（1.42g、収率75％）を明黄色の固体として得た。
実施例５：
工程ａ、ｂ：
実施例４に記載された２工程操作に従って、アルデヒド2c及びトリエチル-2-ホスホノプロピオネートは43％の総収率で化合物5bを生じた。
化合物1028及び1035の合成：
実施例１に記載されたミツノブ反応の操作及び実施例２に記載された加水分解操作を使用して、中間体4b及び5bを夫々化合物1028及び1035に変換した。
実施例６：（エントリー1050）
実施例４に記載された２工程操作に従って、アルデヒド2c及びトリエチル-2-ホスホノプロピオネートは43％の総収率で化合物5bを生じた。
化合物1028及び1035の合成：
実施例１に記載されたミツノブ反応の操作及び実施例２に記載された加水分解操作を使用して、中間体4b及び5bを夫々化合物1028及び1035に変換した。
実施例６：（エントリー1050）
工程ａ：
Et2O中の1032（26mg、0.05ミリモル）の懸濁液に、CH2N2エーテル溶液（0.7M、15ml）を添加した。30分後に、その反応混合物を０℃に冷却し、Pd(OAc)2(2mg)を添加した。その反応液を０℃で１時間撹拌し、過剰のCH2N2をシリカゲルの添加により反応停止し、反応混合物を濃縮、乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc；70/30）により精製して6a（9mg、収率33％）を得た。
工程ｂ：
実施例２に記載された操作に従って、エステル6aが白色の固体として単離された化合物1050を生じた。
実施例７：（エントリー2001）
Et2O中の1032（26mg、0.05ミリモル）の懸濁液に、CH2N2エーテル溶液（0.7M、15ml）を添加した。30分後に、その反応混合物を０℃に冷却し、Pd(OAc)2(2mg)を添加した。その反応液を０℃で１時間撹拌し、過剰のCH2N2をシリカゲルの添加により反応停止し、反応混合物を濃縮、乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc；70/30）により精製して6a（9mg、収率33％）を得た。
工程ｂ：
実施例２に記載された操作に従って、エステル6aが白色の固体として単離された化合物1050を生じた。
実施例７：（エントリー2001）
工程ａ：
DIADに代えてDEADを使用した以外は、実施例１に記載された操作に従って、5-アミノ-1-ナフトール7a及び5,11-ジヒドロ-11-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オンが化合物7bを収率76％でパープル色のガムとして生じた。
工程ｂ：
アセトン(1ml)中の7b（42mg、0.09ミリモル）の溶液に、ピリジン(0.3ml)及びメタンスルホニルクロリド(0.1ml)を添加した。室温で３時間後に、その反応混合物を濃縮、乾燥した。TFA（0.06％）を含むMeCN/H2Oの勾配を使用して、残渣を逆相HPLC（CombiPrep ADS-AQ 50x20mm、５μ、120Å）で精製して化合物2001（13.4mg、収率25％）を黄褐色の固体として得た。
実施例８：（エントリー2004）
DIADに代えてDEADを使用した以外は、実施例１に記載された操作に従って、5-アミノ-1-ナフトール7a及び5,11-ジヒドロ-11-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オンが化合物7bを収率76％でパープル色のガムとして生じた。
工程ｂ：
アセトン(1ml)中の7b（42mg、0.09ミリモル）の溶液に、ピリジン(0.3ml)及びメタンスルホニルクロリド(0.1ml)を添加した。室温で３時間後に、その反応混合物を濃縮、乾燥した。TFA（0.06％）を含むMeCN/H2Oの勾配を使用して、残渣を逆相HPLC（CombiPrep ADS-AQ 50x20mm、５μ、120Å）で精製して化合物2001（13.4mg、収率25％）を黄褐色の固体として得た。
実施例８：（エントリー2004）
工程ａ：
DIADに代えてDEADを使用した以外は、実施例１に記載された操作に従って、フェノール8a及び5,11-ジヒドロ-11-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オンが化合物2004を収率14％で白色の固体として生じた。
実施例９：（エントリー2008）
DIADに代えてDEADを使用した以外は、実施例１に記載された操作に従って、フェノール8a及び5,11-ジヒドロ-11-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オンが化合物2004を収率14％で白色の固体として生じた。
実施例９：（エントリー2008）
工程ａ：
H2O(10ml)中の1-ナフトール-5-スルホン酸ナトリウム9a（3.5g、14.2ミリモル）の溶液に、5M NaOH（3.3ml、16.3ミリモル）及びジメチル硫酸（1.4ml、14.9ミリモル）を添加した。得られる溶液を３時間にわたって加熱、還流し、次いで５℃に冷却した。沈殿を濾過し、２日間にわたって減圧で乾燥させて9b（2.6g、収率70％）を得た。
工程ｂ：
SOCl2(5ml)及びCH2Cl2（10ml）中の9b（400mg、1.5ミリモル）の溶液に、DMF（１滴）を添加した。得られる混合物を16時間にわたって加熱、還流し、次いで蒸発、乾燥した。残渣をヘキサン/EtOAc(1/1)に溶解し、短いシリカプラグで濾過した。濾液を減圧で濃縮して相当する塩化スルホニル（300mg、76％）を得た。CHCl3(10ml)中の塩化スルホニル中間体（270mg、1.1ミリモル）の溶液をCHCl3(5ml)中のiPr2NEt（411μl、2.3ミリモル）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（143mg、1.2ミリモル）の溶液に添加した。室温で18時間後に、その反応混合物を濃縮、乾燥した。残渣をEtOAcに吸収させ、H2O、1N HCl、及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc；60/40）により精製して化合物9c（28mg、収率86％）を得た。
工程ｃ：
CH2Cl2(15ml)中の9c（150mg、0.48ミリモル）の溶液に、CH2Cl2中のBBr3の1M溶液（2.5ml、2.5ミリモル）を添加した。室温で15時間後に、反応をH2Oの慎重な添加により停止した。その混合物をEtOAcで希釈し、H2O及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮、乾燥した。残渣をCH2Cl2(6ml)及びTHF(2ml)に吸収させ、CH2N2エーテル溶液（0.7M、1.5ml）で処理した。30分後に、その反応混合物をシリカゲルの添加により反応停止した。得られる混合物を濃縮、乾燥し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc；50/50）により精製して化合物9d（63mg、収率44％）を黄色の固体として得た。
工程ｄ：
DIADに代えてDEADを使用した以外は、実施例１に記載された操作に従って、フェノール9d及び5,11-ジヒドロ-11-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オンが実施例２、工程ｅに記載されたエステルのケン化後に化合物2008を白色の固体として生じた。
実施例10：（エントリー2011及び2012）
H2O(10ml)中の1-ナフトール-5-スルホン酸ナトリウム9a（3.5g、14.2ミリモル）の溶液に、5M NaOH（3.3ml、16.3ミリモル）及びジメチル硫酸（1.4ml、14.9ミリモル）を添加した。得られる溶液を３時間にわたって加熱、還流し、次いで５℃に冷却した。沈殿を濾過し、２日間にわたって減圧で乾燥させて9b（2.6g、収率70％）を得た。
工程ｂ：
SOCl2(5ml)及びCH2Cl2（10ml）中の9b（400mg、1.5ミリモル）の溶液に、DMF（１滴）を添加した。得られる混合物を16時間にわたって加熱、還流し、次いで蒸発、乾燥した。残渣をヘキサン/EtOAc(1/1)に溶解し、短いシリカプラグで濾過した。濾液を減圧で濃縮して相当する塩化スルホニル（300mg、76％）を得た。CHCl3(10ml)中の塩化スルホニル中間体（270mg、1.1ミリモル）の溶液をCHCl3(5ml)中のiPr2NEt（411μl、2.3ミリモル）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（143mg、1.2ミリモル）の溶液に添加した。室温で18時間後に、その反応混合物を濃縮、乾燥した。残渣をEtOAcに吸収させ、H2O、1N HCl、及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc；60/40）により精製して化合物9c（28mg、収率86％）を得た。
工程ｃ：
CH2Cl2(15ml)中の9c（150mg、0.48ミリモル）の溶液に、CH2Cl2中のBBr3の1M溶液（2.5ml、2.5ミリモル）を添加した。室温で15時間後に、反応をH2Oの慎重な添加により停止した。その混合物をEtOAcで希釈し、H2O及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮、乾燥した。残渣をCH2Cl2(6ml)及びTHF(2ml)に吸収させ、CH2N2エーテル溶液（0.7M、1.5ml）で処理した。30分後に、その反応混合物をシリカゲルの添加により反応停止した。得られる混合物を濃縮、乾燥し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc；50/50）により精製して化合物9d（63mg、収率44％）を黄色の固体として得た。
工程ｄ：
DIADに代えてDEADを使用した以外は、実施例１に記載された操作に従って、フェノール9d及び5,11-ジヒドロ-11-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オンが実施例２、工程ｅに記載されたエステルのケン化後に化合物2008を白色の固体として生じた。
実施例10：（エントリー2011及び2012）
工程ａ：
-78℃のTHF中のLiHMDSの1M溶液（30ml、30ミリモル）に、EtOAc（2.9ml、30ミリモル、4Aモレキュラーシーブで一夜乾燥させた）を15分間にわたってシリンジポンプにより添加した。-78℃で15分後に、THF(30ml)中の5-メトキシ-1-テトラロン10a（5.3g、30ミリモル）の溶液を45分間にわたって滴下して添加した。その反応混合物を-78℃で20分間撹拌し、次いで20％HCl（7.5ml）で反応停止し、室温に温めた。その混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮、乾燥して10b（8.10g、収率100％）を淡黄色の固体として得た。
工程ｂ：
ベンゼン(10ml)中の10b（1.65g、6.3ミリモル）及びp-TsOH(250mg)の溶液を30分間にわたって加熱、還流した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮、乾燥して化合物10c（1.6g、収率100％）を２種の化合物（二重結合がエンド及びエキソ環状である）の混合物として得た。
工程ｃ：
ジグライム(10ml)中の10c（0.45g、1.8ミリモル）の溶液に、Pd/C（10％、230mg）を添加し、得られる混合物を２時間にわたって加熱、還流した。室温に冷却した後に、その反応混合物をEt2Oで希釈し、濾過し、濃縮、乾燥した。２種の化合物10dの混合物を得（450mg）、その後の反応にそのまま使用した。
-78℃のTHF中のLiHMDSの1M溶液（30ml、30ミリモル）に、EtOAc（2.9ml、30ミリモル、4Aモレキュラーシーブで一夜乾燥させた）を15分間にわたってシリンジポンプにより添加した。-78℃で15分後に、THF(30ml)中の5-メトキシ-1-テトラロン10a（5.3g、30ミリモル）の溶液を45分間にわたって滴下して添加した。その反応混合物を-78℃で20分間撹拌し、次いで20％HCl（7.5ml）で反応停止し、室温に温めた。その混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮、乾燥して10b（8.10g、収率100％）を淡黄色の固体として得た。
工程ｂ：
ベンゼン(10ml)中の10b（1.65g、6.3ミリモル）及びp-TsOH(250mg)の溶液を30分間にわたって加熱、還流した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮、乾燥して化合物10c（1.6g、収率100％）を２種の化合物（二重結合がエンド及びエキソ環状である）の混合物として得た。
工程ｃ：
ジグライム(10ml)中の10c（0.45g、1.8ミリモル）の溶液に、Pd/C（10％、230mg）を添加し、得られる混合物を２時間にわたって加熱、還流した。室温に冷却した後に、その反応混合物をEt2Oで希釈し、濾過し、濃縮、乾燥した。２種の化合物10dの混合物を得（450mg）、その後の反応にそのまま使用した。
工程ｄ：
実施例４に記載された脱メチル化操作に従って、化合物10dが化合物10eを収率19％で生じた。
工程ｅ及びｆ：
実施例１に記載された操作と同様の操作を使用し、続いて実施例２に記載されたようにして得られるエステルを加水分解して、中間体10e及び5,11-ジヒドロ-11-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オンを化合物2011に変換し、白色の固体として単離した。
工程ｇ：
CH2Cl2(3ml)及びTHF(1ml)中の化合物2011（31mg、0.07ミリモル）、DMAP（10mg、0.08ミリモル）及びメタンスルホンアミド（10mg、0.1ミリモル）の混合物に、DCC（CH2Cl2中1M、86μl、0.09ミリモル）を添加した。室温で72時間撹拌した後、その反応混合物を1N HClで酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮した。TFA（0.06％）を含むMeCN/H2Oの勾配を使用して残渣を逆相HPLC（CombiPrep ADS-AQ、50x70mm、５μ、120A）で精製して化合物2012（7.2mg、収率19％）を得た。
実施例11：（エントリー3001、3002、及び3003）
実施例４に記載された脱メチル化操作に従って、化合物10dが化合物10eを収率19％で生じた。
工程ｅ及びｆ：
実施例１に記載された操作と同様の操作を使用し、続いて実施例２に記載されたようにして得られるエステルを加水分解して、中間体10e及び5,11-ジヒドロ-11-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オンを化合物2011に変換し、白色の固体として単離した。
工程ｇ：
CH2Cl2(3ml)及びTHF(1ml)中の化合物2011（31mg、0.07ミリモル）、DMAP（10mg、0.08ミリモル）及びメタンスルホンアミド（10mg、0.1ミリモル）の混合物に、DCC（CH2Cl2中1M、86μl、0.09ミリモル）を添加した。室温で72時間撹拌した後、その反応混合物を1N HClで酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮した。TFA（0.06％）を含むMeCN/H2Oの勾配を使用して残渣を逆相HPLC（CombiPrep ADS-AQ、50x70mm、５μ、120A）で精製して化合物2012（7.2mg、収率19％）を得た。
実施例11：（エントリー3001、3002、及び3003）
工程ａ：
実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、化合物11aをメチル6-ヒドロキシ-2-ナフトエート及び5,11-ジヒドロ-11-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オンから得た。実施例２に記載された操作を使用して、化合物11aを加水分解して化合物3001（収率60％）を白色の固体として得た。
工程ｂ：
実施例３に記載された操作に従って、化合物11aが化合物3002（収率73％）を白色の固体として生じた。
工程ｃ：
CH2Cl2(9ml)中の化合物3001（85mg、0.18ミリモル）の溶液に、メチル2-アミノイソブチレート塩酸塩（30.7mg、0.2ミリモル）、TBTU（64mg、0.2ミリモル）及びN-メチルモルホリン（60μl、0.55ミリモル）を添加した。室温で16時間後に、その反応混合物をEtOAcで希釈し、得られる溶液を10％クエン酸水溶液、水、及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発、乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc；60/40）により精製してカップリング生成物（73.7mg、収率71％）を無色のガムとして得た。EtOH(5ml)中のそのエステル（35mg、0.06ミリモル）の溶液に、1N NaOH（185μl）及び水(1ml)を添加した。室温で16時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮、乾燥した。残渣を水で希釈し、1N HClで酸性にして白色の沈殿を得た。固体を濾過し、水洗し、乾燥させて、化合物3003（24.1mg、収率70％）を得た。
実施例12（エントリー4001）
実施例１に記載された操作と同様の操作を使用して、化合物11aをメチル6-ヒドロキシ-2-ナフトエート及び5,11-ジヒドロ-11-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オンから得た。実施例２に記載された操作を使用して、化合物11aを加水分解して化合物3001（収率60％）を白色の固体として得た。
工程ｂ：
実施例３に記載された操作に従って、化合物11aが化合物3002（収率73％）を白色の固体として生じた。
工程ｃ：
CH2Cl2(9ml)中の化合物3001（85mg、0.18ミリモル）の溶液に、メチル2-アミノイソブチレート塩酸塩（30.7mg、0.2ミリモル）、TBTU（64mg、0.2ミリモル）及びN-メチルモルホリン（60μl、0.55ミリモル）を添加した。室温で16時間後に、その反応混合物をEtOAcで希釈し、得られる溶液を10％クエン酸水溶液、水、及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発、乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc；60/40）により精製してカップリング生成物（73.7mg、収率71％）を無色のガムとして得た。EtOH(5ml)中のそのエステル（35mg、0.06ミリモル）の溶液に、1N NaOH（185μl）及び水(1ml)を添加した。室温で16時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮、乾燥した。残渣を水で希釈し、1N HClで酸性にして白色の沈殿を得た。固体を濾過し、水洗し、乾燥させて、化合物3003（24.1mg、収率70％）を得た。
実施例12（エントリー4001）
工程ａ：
MeOH(80ml)及びTHF(20ml)中の12a（5.35g、36.1ミリモル）及び20％Pd(OH)2/C（100mg）の混合物を水素雰囲気（１気圧）下で25℃で24時間撹拌した。その混合物を濾過し、減圧で濃縮して12b（5.10g、収率100％）を得た。
工程ｂ：
CCl4中のBr2の2M溶液（5.30ml、11.0ミリモル）をCH2Cl2（40ml）中の12b（1.43g、10.7ミリモル）の溶液に添加し、得られる溶液を25℃で１時間撹拌した。その反応混合物を減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、17/3）により精製して12c（2.02g、収率89％）を得た。
工程ｃ：
シクロヘキサン中の0.8Mのsec-BuLiの溶液（7.80ml、6.27ミリモル）をTHF(20ml)中の12c（607mg、2.85ミリモル）の氷冷溶液に滴下して添加した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次にCNCO2Bn（1.00ml、6.30ミリモル）を添加し、その反応混合物を２時間にわたって25℃に徐々に温めた。その反応混合物を1N HCl水溶液／食塩水混合物(1:1)に注ぎ、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、20/1〜4/1）により精製して12d（157mg、収率20％）を得た。
工程ｄ：
THF(0.2ml)中のDIAD（70μl、0.38ミリモル）の溶液を25℃のTHF(4ml)中の5,11-ジヒドロ-11-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（74.0mg、0.25ミリモル）、12d（80.0mg、0.30ミリモル）及びPPh3（98.0mg、0.37ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その反応混合物を25℃で16時間撹拌した。その混合物を減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン/EtOAc、17/3）により精製して12e（59mg、収率43％）を白色の固体として得た。
工程ｅ：
THF(1ml)及びMeOH(4ml)中の12e（59.0mg、0.11ミリモル）及び20％Pd(OH)2/C（4.0mg）の混合物を水素雰囲気（１気圧）下で１時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残渣をMeCNですり砕いた。得られる固体をMeCNに溶解し、0.01N NaOH水溶液（１当量、4.6ml、0.046ミリモル）を添加した。得られる溶液を凍結し、凍結乾燥して4001（22mg、収率43％）を白色の固体として得た。
実施例13（エントリー5001）
MeOH(80ml)及びTHF(20ml)中の12a（5.35g、36.1ミリモル）及び20％Pd(OH)2/C（100mg）の混合物を水素雰囲気（１気圧）下で25℃で24時間撹拌した。その混合物を濾過し、減圧で濃縮して12b（5.10g、収率100％）を得た。
工程ｂ：
CCl4中のBr2の2M溶液（5.30ml、11.0ミリモル）をCH2Cl2（40ml）中の12b（1.43g、10.7ミリモル）の溶液に添加し、得られる溶液を25℃で１時間撹拌した。その反応混合物を減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、17/3）により精製して12c（2.02g、収率89％）を得た。
工程ｃ：
シクロヘキサン中の0.8Mのsec-BuLiの溶液（7.80ml、6.27ミリモル）をTHF(20ml)中の12c（607mg、2.85ミリモル）の氷冷溶液に滴下して添加した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次にCNCO2Bn（1.00ml、6.30ミリモル）を添加し、その反応混合物を２時間にわたって25℃に徐々に温めた。その反応混合物を1N HCl水溶液／食塩水混合物(1:1)に注ぎ、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、20/1〜4/1）により精製して12d（157mg、収率20％）を得た。
工程ｄ：
THF(0.2ml)中のDIAD（70μl、0.38ミリモル）の溶液を25℃のTHF(4ml)中の5,11-ジヒドロ-11-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（74.0mg、0.25ミリモル）、12d（80.0mg、0.30ミリモル）及びPPh3（98.0mg、0.37ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その反応混合物を25℃で16時間撹拌した。その混合物を減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン/EtOAc、17/3）により精製して12e（59mg、収率43％）を白色の固体として得た。
工程ｅ：
THF(1ml)及びMeOH(4ml)中の12e（59.0mg、0.11ミリモル）及び20％Pd(OH)2/C（4.0mg）の混合物を水素雰囲気（１気圧）下で１時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残渣をMeCNですり砕いた。得られる固体をMeCNに溶解し、0.01N NaOH水溶液（１当量、4.6ml、0.046ミリモル）を添加した。得られる溶液を凍結し、凍結乾燥して4001（22mg、収率43％）を白色の固体として得た。
実施例13（エントリー5001）
工程ａ：
シクロヘキサン中の1.2Mのsec-BuLiの溶液（18.0ml、21.3ミリモル）をTHF(50ml)中の13a（2.20g、9.69ミリモル）の氷冷溶液に滴下して添加した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次にCNCO2Et（2.11ml、21.3ミリモル）を添加し、その反応混合物を25℃に徐々に温め、この温度で16時間撹拌した。その反応混合物を1N HCl水溶液及び食塩水の混合物(1:1)に注いだ。得られる混合物をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、10/1〜7/3）により精製して13b（462mg、収率22％）を得た。
工程ｂ：
THF(0.5ml)中のDIAD（74μl、0.40ミリモル）の溶液を25℃のTHF(5ml)中の5,11-ジヒドロ-11-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（80.6mg、0.27ミリモル）、13b（60.0mg、0.27ミリモル）及びPPh3（106mg、0.40ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その反応混合物を25℃で16時間撹拌した。その混合物を減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（第一の精製：ヘキサン/EtOAc、17/3〜7/3、第二の精製：トルエン/EtOAc、4/1）により精製して13c（100mg、収率74％）を白色の固体として得た。
工程ｃ：
2.5N NaOH水溶液（0.7ml、1.75ミリモル）をTHF(1.5ml)及びMeOH(1.5ml)中の13c（100mg、0.20ミリモル）の溶液に添加した。その反応混合物を25℃で５時間撹拌した。その混合物を1N HCl水溶液で酸性にし、その混合物を減圧で濃縮した。水をその残渣に添加し、得られる懸濁液を濾過した。固体をEt2Oで洗浄し、MeCNに溶解し、0.5M NaOH水溶液（１当量）で処理した。得られる溶液を凍結し、凍結乾燥して化合物5001（61mg、収率62％）を白色の固体として得た。
実施例14（エントリー7003）
シクロヘキサン中の1.2Mのsec-BuLiの溶液（18.0ml、21.3ミリモル）をTHF(50ml)中の13a（2.20g、9.69ミリモル）の氷冷溶液に滴下して添加した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次にCNCO2Et（2.11ml、21.3ミリモル）を添加し、その反応混合物を25℃に徐々に温め、この温度で16時間撹拌した。その反応混合物を1N HCl水溶液及び食塩水の混合物(1:1)に注いだ。得られる混合物をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、10/1〜7/3）により精製して13b（462mg、収率22％）を得た。
工程ｂ：
THF(0.5ml)中のDIAD（74μl、0.40ミリモル）の溶液を25℃のTHF(5ml)中の5,11-ジヒドロ-11-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（80.6mg、0.27ミリモル）、13b（60.0mg、0.27ミリモル）及びPPh3（106mg、0.40ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その反応混合物を25℃で16時間撹拌した。その混合物を減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（第一の精製：ヘキサン/EtOAc、17/3〜7/3、第二の精製：トルエン/EtOAc、4/1）により精製して13c（100mg、収率74％）を白色の固体として得た。
工程ｃ：
2.5N NaOH水溶液（0.7ml、1.75ミリモル）をTHF(1.5ml)及びMeOH(1.5ml)中の13c（100mg、0.20ミリモル）の溶液に添加した。その反応混合物を25℃で５時間撹拌した。その混合物を1N HCl水溶液で酸性にし、その混合物を減圧で濃縮した。水をその残渣に添加し、得られる懸濁液を濾過した。固体をEt2Oで洗浄し、MeCNに溶解し、0.5M NaOH水溶液（１当量）で処理した。得られる溶液を凍結し、凍結乾燥して化合物5001（61mg、収率62％）を白色の固体として得た。
実施例14（エントリー7003）
工程ａ：
EtOH(120ml)中の14a（3.17g、21.8ミリモル）、PtO2水和物(380mg)及び12N HCl水溶液(1.5ml)の混合物を16時間にわたって水素（50psi、パールシェーカー）のもとに撹拌した。その混合物をCH2Cl2(100ml)で希釈し、濾過し、減圧で濃縮して塩酸塩14b（3.38g、収率83％）を白色の固体として得た。
工程ｂ：
CCl4中の2M Br2の溶液（9.00ml、18.0ミリモル）をCH2Cl2(100ml)中の14bの塩酸塩（3.18g、17.1ミリモル）の溶液に添加した。その反応液を25℃で６時間撹拌した。得られる懸濁液を濾過した。固体をCH2Cl2で洗浄し、乾燥させて臭化水素酸塩14c（5.20g、収率98％）を白色の固体として得た。
工程ｃ：
CH2Cl2（80ml）中の14cの臭化水素酸塩（5.56g、18.0ミリモル）、(t-BuOCO)2O（4.15g、19.0ミリモル）及びN-メチルモルホリン（4.60ml、41.8ミリモル）の混合物を25℃で５時間撹拌した。その反応混合物を0.5N HCl水溶液に注ぎ、得られる混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮して14d（4.36g、収率74％）を得た。
EtOH(120ml)中の14a（3.17g、21.8ミリモル）、PtO2水和物(380mg)及び12N HCl水溶液(1.5ml)の混合物を16時間にわたって水素（50psi、パールシェーカー）のもとに撹拌した。その混合物をCH2Cl2(100ml)で希釈し、濾過し、減圧で濃縮して塩酸塩14b（3.38g、収率83％）を白色の固体として得た。
工程ｂ：
CCl4中の2M Br2の溶液（9.00ml、18.0ミリモル）をCH2Cl2(100ml)中の14bの塩酸塩（3.18g、17.1ミリモル）の溶液に添加した。その反応液を25℃で６時間撹拌した。得られる懸濁液を濾過した。固体をCH2Cl2で洗浄し、乾燥させて臭化水素酸塩14c（5.20g、収率98％）を白色の固体として得た。
工程ｃ：
CH2Cl2（80ml）中の14cの臭化水素酸塩（5.56g、18.0ミリモル）、(t-BuOCO)2O（4.15g、19.0ミリモル）及びN-メチルモルホリン（4.60ml、41.8ミリモル）の混合物を25℃で５時間撹拌した。その反応混合物を0.5N HCl水溶液に注ぎ、得られる混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮して14d（4.36g、収率74％）を得た。
工程ｄ：
Pd(OAc)2（299mg、1.33ミリモル）及びDPPP（530mg、1.33ミリモル）をDMF(40ml)及びEtOH(20ml)中の14d（4.36g、13.3ミリモル）及びEt3N（4.05ml、29.3ミリモル）の脱気した（アルゴン）溶液に添加した。その混合物をCO雰囲気（１気圧）下で16時間にわたって80℃に加熱した。その反応混合物を減圧で濃縮した。残渣を水とEtOAcの間に分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、17/3〜4/1）により精製して14e（940mg、収率22％）を得、14d（1.50g、34％）を回収した。
工程ｅ：
THF(0.5ml)中のDIAD（125μl、0.68ミリモル）の溶液を25℃のTHF(10ml)中の5,11-ジヒドロ-11-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-d:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（134mg、0.45ミリモル）、14e（150mg、0.47ミリモル）及びPPh3（178mg、0.68ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その反応混合物を25℃で16時間撹拌した。その混合物を減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン、4/1）により精製して14f（209mg、収率77％）を白色の固体として得た。
工程ｆ：
THF(1ml)及びMeOH(1ml)中の14f（49.0mg、0.08ミリモル）及び2.5N NaOH水溶液（0.4ml、1.0ミリモル）の混合物を16時間にわたって60℃に加熱した。冷却した反応混合物を1N HCl水溶液で酸性にし、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮して化合物7003（46mg、収率99％）を白色の固体として得た。
実施例15（エントリー6002）
Pd(OAc)2（299mg、1.33ミリモル）及びDPPP（530mg、1.33ミリモル）をDMF(40ml)及びEtOH(20ml)中の14d（4.36g、13.3ミリモル）及びEt3N（4.05ml、29.3ミリモル）の脱気した（アルゴン）溶液に添加した。その混合物をCO雰囲気（１気圧）下で16時間にわたって80℃に加熱した。その反応混合物を減圧で濃縮した。残渣を水とEtOAcの間に分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、17/3〜4/1）により精製して14e（940mg、収率22％）を得、14d（1.50g、34％）を回収した。
工程ｅ：
THF(0.5ml)中のDIAD（125μl、0.68ミリモル）の溶液を25℃のTHF(10ml)中の5,11-ジヒドロ-11-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-d:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（134mg、0.45ミリモル）、14e（150mg、0.47ミリモル）及びPPh3（178mg、0.68ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その反応混合物を25℃で16時間撹拌した。その混合物を減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン、4/1）により精製して14f（209mg、収率77％）を白色の固体として得た。
工程ｆ：
THF(1ml)及びMeOH(1ml)中の14f（49.0mg、0.08ミリモル）及び2.5N NaOH水溶液（0.4ml、1.0ミリモル）の混合物を16時間にわたって60℃に加熱した。冷却した反応混合物を1N HCl水溶液で酸性にし、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮して化合物7003（46mg、収率99％）を白色の固体として得た。
実施例15（エントリー6002）
工程ａ：
実施例14工程ａに記載された操作に従って、15a（435.5mg、３ミリモル）が化合物15b（425mg、収率95％）をベージュ色の固体として生じた。
工程ｂ：
実施例14工程ｃに記載された操作に従って、15b（415mg、2.8ミリモル）が化合物15c（460mg、収率66％）をベージュ色の固体として生じた。
工程ｃ：
THF(0.5ml)中のDIAD（190μl、0.96ミリモル）の溶液を25℃のTHF(10ml)中の5,11-ジヒドロ-11-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-d:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（228mg、0.76ミリモル）、15c（150mg、0.47ミリモル）及びPPh3（254mg、0.97ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その反応混合物を25℃で16時間撹拌した。その混合物を減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、6/4）により精製して15d（212mg、収率40％）を白色の固体として得た。
工程ｄ：
THF(2ml)中の15d（201mg、0.4ミリモル）の溶液に、ジオキサン中のHClの4M溶液を添加した。その反応混合物を25℃で16時間撹拌した。その混合物を減圧で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3溶液、水及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発、乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、1/1）により精製して15e（122mg、収率71％）を白色の固体として得た。
工程ｅ：
CH2Cl2(2ml)中の15e（32mg、0.07ミリモル）の溶液に、メチルマロニルクロリド（28.7mg、0.2ミリモル）及びEt3N（50μl、0.35ミリモル）を添加した。室温で16時間後に、反応液をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発、乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、4/6）により精製して15f（25.2mg、収率68％）を白色の固体として得た。
工程ｆ：
実施例14工程ｆに記載された操作に従って、15f（23mg、0.04ミリモル）が化合物6002（19.8mg、収率92％）を白色の固体として生じた。
実施例14工程ａに記載された操作に従って、15a（435.5mg、３ミリモル）が化合物15b（425mg、収率95％）をベージュ色の固体として生じた。
工程ｂ：
実施例14工程ｃに記載された操作に従って、15b（415mg、2.8ミリモル）が化合物15c（460mg、収率66％）をベージュ色の固体として生じた。
工程ｃ：
THF(0.5ml)中のDIAD（190μl、0.96ミリモル）の溶液を25℃のTHF(10ml)中の5,11-ジヒドロ-11-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-d:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（228mg、0.76ミリモル）、15c（150mg、0.47ミリモル）及びPPh3（254mg、0.97ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その反応混合物を25℃で16時間撹拌した。その混合物を減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、6/4）により精製して15d（212mg、収率40％）を白色の固体として得た。
工程ｄ：
THF(2ml)中の15d（201mg、0.4ミリモル）の溶液に、ジオキサン中のHClの4M溶液を添加した。その反応混合物を25℃で16時間撹拌した。その混合物を減圧で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3溶液、水及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発、乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、1/1）により精製して15e（122mg、収率71％）を白色の固体として得た。
工程ｅ：
CH2Cl2(2ml)中の15e（32mg、0.07ミリモル）の溶液に、メチルマロニルクロリド（28.7mg、0.2ミリモル）及びEt3N（50μl、0.35ミリモル）を添加した。室温で16時間後に、反応液をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発、乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、4/6）により精製して15f（25.2mg、収率68％）を白色の固体として得た。
工程ｆ：
実施例14工程ｆに記載された操作に従って、15f（23mg、0.04ミリモル）が化合物6002（19.8mg、収率92％）を白色の固体として生じた。
逆転写酵素(RT)アッセイ
アッセイはWO 01/96338A1に記載されたとおりであり、その内容が参考として本明細書に含まれる。
結果を表８中にIC50(nM)及びEC50(nM)としてリストする。
表脚注：
Ａ＝>1000nM；Ｂ＝1000-100nM；C=<100nM；かつNT＝試験せず。
アッセイはWO 01/96338A1に記載されたとおりであり、その内容が参考として本明細書に含まれる。
結果を表８中にIC50(nM)及びEC50(nM)としてリストする。
表脚注：
Ａ＝>1000nM；Ｂ＝1000-100nM；C=<100nM；かつNT＝試験せず。
Claims (22)
- 式Ｉにより表される化合物又はその塩。
R2はＨ、ハロゲン、NHNH2、(C1-4)アルキル、O(C1-6)アルキル、及びハロアルキルから選ばれ、
R4はＨ又はMeであり、
R5はＨ又は(C1-4)アルキルであり、
R11は(C1-4)アルキル、(C1-4)アルキル(C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキルであり、かつ
Ｑはナフチル、縮合フェニル(C4-7)シクロアルキル及びＯ、Ｎ、又はＳから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を有する縮合フェニル-5、6、又は7員飽和複素環であり、前記ＱはR13、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C2-6)アルケニルから選ばれた１〜４個のR12置換基で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、又はアルケニルは必要によりR13で置換されていてもよく、R13は
a) NR13aCOR13b（式中、R13a及びR13bは夫々独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル又はアルキル-シクロアルキルは必要によりR14で置換されていてもよい）、
b) NR13cSO2R13d（式中、R13cはＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、かつR13dは(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル又はアルキル-シクロアルキルは必要によりR14で置換されていてもよい）、
c) COR13e（式中、R13eはR13dと同じ定義を有する）、
d) COOR13f（式中、R13fはR13cと同じ定義を有する）、
e) CONR13gR13h（式中、R13g及びR13hは両方とも独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又はR13g及びR13hの両方は一緒にそれらが両方とも結合されている窒素に共有結合されて５、６、又は７員飽和複素環を形成し、又はR13hはN(R13i)2（式中、夫々のR13iは独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又は両方のR13iは一緒にそれらが両方とも結合されている窒素に共有結合されて５、６、又は７員飽和複素環を形成する）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル又は複素環は必要によりR14で置換されていてもよい）、
f) CONR13jSO2R13k（式中、R13jはR13cと同じ定義を有し、かつR13kはR13dと同じ定義を有する）、又は
g) SO2R13l（式中、R13lは(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又はR13lはNR13mR13n（式中、R13m及びR13nは両方とも独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又はR13m及びR13nの両方は一緒にそれらが両方とも結合されている窒素に共有結合されて５、６、又は７員飽和複素環を形成する）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル又は複素環は必要によりR14で置換されていてもよい）、
と定義され、
R14はCOOR14a、又はCON(R14b)2（式中、R14a及びR14bは両方とも独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又は両方のR14bは一緒にそれらが両方とも結合されている窒素に共有結合されて５、６、又は７員飽和複素環を形成する）と定義される〕 - R2がＨ、Ｆ、Cl、NHNH2、(C1-4アルキル)、及びCF3からなる群から選ばれ、
R4がＨ又はMeであり、
R5がＨ又はMeであり、
R11が(C1-4アルキル)、又は(C3-7シクロアルキル)であり、かつ
Ｑが
R12はCOOH、(C1-6アルキル)COOH、(C2-6アルケニル)COOH、(C1-6アルキル)COO(C1-6アルキル)、(C1-6アルキル)CONH2、(C3-7シクロアルキル)COOH、(C1-6アルキル)CONHNH2、CH2CONHSO2CH3、NHSO2CH3、NHSO2CF3、SO2NH2、NHCO(C1-4アルキル)COOH、NHCOCH2C(CH3)2COOH、及びSO2NHCH2COOHからなる群から選ばれる）
からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物もしくはその塩。 - R2がＨ、Cl、Ｆ、NHNH2、CH3、及びOMeから選ばれる、請求項１記載の化合物。
- R4がＨである、請求項１記載の化合物。
- R5がMeである、請求項１記載の化合物。
- R11がEtである、請求項１記載の化合物。
- Ｑがナフチル、縮合フェニル(C4-7)シクロアルキル及び１個のＮ原子を有する縮合フェニル-5、６、又は７員飽和複素環であり、前記Ｑが１〜４個のR12置換基で置換されている、請求項１記載の化合物。
- Ｑがナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群から選ばれ、前記ＱがR12で一置換又は二置換されている、請求項７記載の化合物。
- R12が(C1-6)アルキル、(C2-4)アルケニル又は(C3-7)シクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル又はアルケニルが必要によりR13で置換されていてもよく、R13が
d) COOH、
e) CONR13gR13h（式中、R13g及びR13hは両方とも独立にＨ、又は必要によりCOOHで置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、又はR13hはNH2である）、及び
f) CONHSO2CH3
から選ばれ、又はR12が
a) NHCO(C1-6)アルキル-COOH、
b) NHSO2CH3又はNHSO2CF3、
c) COCH3又はCOCH2COOH、
d) COOR13f（式中、R13fはＨ又は(C1-6)アルキルである）、
e) CONR13gR13h（式中、R13g及びR13hは両方とも独立にＨ、又は必要によりCOOHで置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、又はR13hはNH2である）、
f) CONHSO2CH3、又は
g) SO2Me、SO2NH2、SO2NHCH2COOH、又はSO2N(CH3)2
である、請求項１記載の化合物。 - R12がCH3、CH2COOH、(CH2)2COOH、CH(Me)COOH、CH(Me)CH2COOH、CH2CH(Me)COOH、CH2CONH2、CH2CONHNH2、CH2CH2CONHNH2、CH2CONHSO2Me、
- Ｑが
d) COOH、
e) CONH2、又はCONHNH2、及び
f) CONHSO2CH3
から選ばれる）
で置換されていてもよく、又は
R12はCOOHである）
である、請求項８記載の化合物。 - R12がCH2COOH、(CH2)2COOH、CH(Me)COOH、CH(Me)CH2COOH、CH2CH(Me)COOH、CH2CONH2、CH2CONHNH2、CH2CONHSO2Me、
- Ｑが
R12はNHCO(C1-6)アルキル-COOH、NHSO2CH3もしくはNHSO2CF3、COOH、又はSO2NH2、又はSO2NHCH2COOHから選ばれる）
である、請求項８記載の化合物。 - R12がCH2COOH、(CH2)2COOH、CH2CH(Me)COOH、CH2CH2CONHNH2、CH2CONHSO2Me、
- Ｑが
R12bはCOOH、CONHNH2又はCONHC(Me)2COOHから選ばれ、かつR12aはＨ又はCH3である）
である、請求項８記載の化合物。 - R12bがCH2COOHであり、かつR12aがCH3である、請求項１５記載の化合物。
- Ｑが
- Ｑが
である、請求項８記載の化合物。 - R12がCH2COOH、CH2CH2COOH又はCOOHである、請求項１８記載の化合物。
- Ｑが
である、請求項８記載の化合物。 - Ｑが
である、請求項８記載の化合物。 - R12がCOMe、CONMe2、COOMe、COOtBu、SO2Me、又はSO2NMe2である、請求項２１記載の化合物。
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