JP2005035916A - ハロゲン置換芳香族化合物の製造方法およびハロゲン化反応用溶媒 - Google Patents

Abstract

【課題】環境適応性および安全性の高い、比較的安価な４級アンモニウム塩型イオン性液体からなるハロゲン化反応用溶媒を用いたハロゲン置換芳香族化合物の製造方法を提供すること。
【解決手段】芳香環上に少なくとも１つの電子供与性基が直接導入された芳香族化合物をＮ−ハロコハク酸イミドによりハロゲン化し、ハロゲン置換芳香族化合物を製造する方法において、ハロゲン化反応を脂肪族４級アンモニウム塩型イオン性液体中で行う。
【選択図】 なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ハロゲン置換芳香族化合物の製造方法およびハロゲン化反応用溶媒に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、電子供与性基で置換されたベンゼン環などの芳香環上に、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを用いて臭素原子を導入する反応は、有機合成化学の分野において、良く知られた反応である。
この臭素化により得られた種々のブロモ置換芳香族化合物は、芳香環上の臭素原子の反応性を利用し、医農薬分野等における種々の生理活性化合物の中間体へと変換し得る重要な化合物であり、このため、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを用いた上記反応も汎用されている。
【０００３】
この臭素化反応は、一般的に、極性の高い有機溶媒中で、例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル中などで行われるものであるが、これらの有機溶媒は、揮発性を有することから、環境や作業者の健康に与える影響が懸念されるとともに、極性が高く水と相溶し易いことから、これらを回収し、再利用するのに手間がかかり、コスト増を招来するという問題がある。
【０００４】
近年、イオン性液体は、揮発性がなく安全性および環境適応性に優れていることから、環境に優しいグリーンケミストリー用媒体として注目されている。非特許文献１では、上述した臭素化反応溶媒の有する問題点を解決すべく、かかるイオン性液体の１種である１，３−ｎ−ジブチルイミダゾリウム塩を溶媒として、上記臭素化反応を行っている。
非特許文献１によれば、イミダゾリウム塩を溶媒として用いた結果、高い収率および位置選択性をもって、活性芳香族化合物の臭素化反応が進行することが、報告されている。
【０００５】
しかしながら、イミダゾリウム塩型のイオン性液体は、それ自体が高価な化合物であり、いくら回収が可能であると言っても、１００％回収することは不可能であるから、より安価なイオン性液体で反応を行うことが望まれている。
この点、比較的安価なピリジニウム塩型イオン性液体も知られているが、非特許文献１によれば、かかるイオン性液体では、臭素化反応に極めて長時間を要するため、実用的ではない。
【０００６】
【非特許文献１】
テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第４４巻、２００３年、ｐ．１８１５−１８１７
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、環境適応性および安全性の高い、比較的安価な４級アンモニウム塩型イオン性液体からなるハロゲン化反応用溶媒およびこれを用いたハロゲン置換芳香族化合物の製造方法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、脂肪族４級アンモニウム塩型イオン性液体、好ましくは分子内にアルコキシアルキル基を有する４級アンモニウム塩型イオン性液体が、活性芳香族化合物のハロゲン化反応用溶媒として好適に使用し得ること、およびこのイオン性液体を用いることで、ハロゲン化反応時の人体や環境に対する悪影響が少ない上、ハロゲン置換芳香族化合物を安価にかつ効率よく製造できることを見いだし、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、
１． 芳香環上に少なくとも１つの電子供与性基が直接導入された芳香族化合物を、Ｎ−ハロコハク酸イミドによりハロゲン化してハロゲン置換芳香族化合物を製造する方法であって、前記ハロゲン化反応を脂肪族４級アンモニウム塩型イオン性液体中で行うことを特徴とするハロゲン置換芳香族化合物の製造方法、
２． 前記脂肪族４級アンモニウム塩型イオン性液体が、下記一般式（１）で示される化合物であることを特徴とする１のハロゲン置換芳香族化合物の製造方法、
【化７】

〔式中、Ｒ^１〜Ｒ^４は互いに同一もしくは異種の炭素数１〜５のアルキル基、またはＲ′−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−で表されるアルコキシアルキル基（Ｒ′はメチル基またはエチル基を示し、ｎは１〜４の整数である。）を示し、これらＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のいずれか２個の基が環を形成していても構わない。ただし、Ｒ^１〜Ｒ^４の内少なくとも１つは上記アルコキシアルキル基である。Ｘは一価のアニオンを示す。〕
３． 前記脂肪族４級アンモニウム塩系イオン性液体が、下記一般式（２）で示される化合物であることを特徴とする２のハロゲン置換芳香族化合物の製造方法、
【化８】

〔式中、Ｒ^１〜Ｒ^４は互いに同一または異種の炭素数１〜５のアルキル基を、Ｘは一価のアニオンを示す。〕
４． 前記脂肪族４級アンモニウム塩系イオン性液体が、下記一般式（３）で示される化合物であることを特徴とする３のハロゲン置換芳香族化合物の製造方法、
【化９】

〔式中、Ｘは一価のアニオンを示す。Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を意味する。〕
５． 前記芳香環上に少なくとも１つの電子供与性基が直接導入された芳香族化合物が、下記一般式（４）で示される化合物であることを特徴とする１〜４のいずれかのハロゲン置換芳香族化合物の製造方法、
【化１０】

〔式中、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す）基、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ^９（式中、Ｒ^９は炭素数１〜６のアルキル基を示す）基、ＮＲ^１０Ｒ^１１基（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は互いに独立して水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す）、ＮＯ_２基、ＣＨＯ基、またはＣＯＯＲ^１２（式中、Ｒ^１２は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す）基を示す。ただし、Ｒ^５〜Ｒ^７の少なくとも１つは、炭素数１〜６のアルキル基、ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は上記と同じ。）基、またはＮＨ（ＣＯ）Ｒ^９（式中、Ｒ^９は上記と同じ。）基、ＮＲ^１０Ｒ^１１基（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は上記と同じ。）である。〕
６． 前記芳香環上に少なくとも１つの電子供与性基が直接導入された芳香族化合物が、下記一般式（５）で示される化合物であることを特徴とする１〜４のいずれかのハロゲン置換芳香族化合物の製造方法、
【化１１】

〔式中、Ｒ^１３は、炭素数１〜６のアルキル基、ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す）基、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ^９（式中、Ｒ^９は炭素数１〜６のアルキル基を示す）基、またはＮＲ^１０Ｒ^１１基（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は互いに独立して水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す）を示す。〕
７． 前記Ｎ−ハロコハク酸イミドが、Ｎ−ブロモコハク酸イミドであることを特徴とする１〜６のいずれかのハロゲン置換芳香族化合物の製造方法、
８． 芳香環上に少なくとも１つの電子供与性基が直接導入された芳香族化合物をＮ−ハロコハク酸イミドによりハロゲン化する反応に用いられ、下記一般式（１）で示される脂肪族４級アンモニウム塩型イオン性液体からなるハロゲン化反応用溶媒、
【化１２】

〔式中、Ｒ^１〜Ｒ^４は互いに同一もしくは異種の炭素数１〜５のアルキル基、またはＲ′−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−で表されるアルコキシアルキル基（Ｒ′はメチル基またはエチル基を示し、ｎは１〜４の整数である。）を示し、これらＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のいずれか２個の基が環を形成していても構わない。ただし、Ｒ^１〜Ｒ^４の内少なくとも１つは上記アルコキシアルキル基である。Ｘは一価のアニオンを示す。〕
を提供する。
【００１０】
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
なお、本明細書中において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味する。
【００１１】
本発明に係るハロゲン置換芳香族化合物の製造方法は、芳香環上に少なくとも１つの電子供与性基が直接導入された芳香族化合物を、Ｎ−ハロコハク酸イミドによりハロゲン化してハロゲン置換芳香族化合物を製造する方法であって、ハロゲン化反応を脂肪族４級アンモニウム塩型イオン性液体中で行うものである。
【００１２】
ここで、脂肪族４級アンモニウム塩型イオン性液体としては、脂肪族４級アンモニウムカチオンを有するイオン性液体であれば、特に限定されるものではない。
例えば、トリメチルエチルアンモニウムイオン、トリメチルプロピルアンモニウムイオン、トリメチルヘキシルアンモニウムイオン、テトラペンチルアンモニウムイオン等のテトラアルキルアンモニウムカチオンを有するイオン性液体を用いることもできるが、高いイオン性液体形成能を有するという点から、特に分子内にアルコキシアルキル基を有する下記式（１）で示されるイオン性液体を用いることが好ましい。
【００１３】
【化１３】

〔式中、Ｒ^１〜Ｒ^４は互いに同一もしくは異種の炭素数１〜５のアルキル基、またはＲ′−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−で表されるアルコキシアルキル基（Ｒ′はメチル基またはエチル基を示し、ｎは１〜４の整数である。）を示し、これらＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のいずれか２個の基が環を形成していても構わない。ただし、Ｒ^１〜Ｒ^４の内少なくとも１つは上記アルコキシアルキル基である。Ｘは一価のアニオンを示す。〕
【００１４】
式（１）において、炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ペンチル基等が挙げられるが、分子量が大きいほどイオン性液体の粘性が増大する傾向にあり、粘度が高くなると反応基質を溶解させたり、反応溶液を攪拌したりすることが困難になるため、Ｒ^１〜Ｒ^４の少なくとも１つはメチル基、エチル基またはｎ−プロピル基、特に、メチル基またはエチル基であることが好ましい。
また、Ｒ′−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−で表されるアルコキシアルキル基としては、メトキシまたはエトキシメチル基、メトキシまたはエトキシエチル基、メトキシまたはエトキシプロピル基、メトキシまたはエトキシブチル基が挙げられる。上記ｎは１〜４の整数であるが、１〜２が好ましく、特に、ｎ＝２が好ましい。
【００１５】
Ｒ^１〜Ｒ^４のいずれか２個の基が環を形成しているカチオンとしては、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環等を有する４級アンモニウムイオンが挙げられる。
上記式（１）で示される４級アンモニウム型イオン性液体の中でも、イオン性液体形成能が高く、原料が安価で比較的簡便な方法で合成できることから、下記式（２）で示されるアルコキシエチル基を有する４級アンモニウムイオンを含んでなるイオン性液体が好ましく、特に、下記式（３）で示される４級アンモニウムイオンを含んでなるイオン性液体がより一層好ましい。
【００１６】
【化１４】

〔式中、Ｒ^１〜Ｒ^３およびＸは、上記と同じ。〕
【００１７】
【化１５】

〔式中、Ｘは、上記と同じ。Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を示す。〕
【００１８】
本発明において、使用可能なイオン性液体の具体例としては、下記式で示されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
【化１６】

〔式中、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を意味する。〕
【００２０】
また、上記イオン性液体を構成するアニオンＸとしては、特に限定されるものではなく、例えば、ＢＦ_４ ⁻、ＰＦ_６ ⁻、ＣｌＯ_４ ⁻、ＣＨ_３ＳＯ_３ ⁻、ＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_３ ⁻、ＣＨ_３ＳＯ_４ ⁻、ＣＨ_３ＣＯ_２ ⁻、ＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻、ＣＦ_３ＳＯ_４ ⁻、ＣＦ_３ＣＯ_２ ⁻、（Ｃ_２Ｆ_５ＳＯ_２）_２Ｎ⁻、（Ｃ_２Ｆ_５ＳＯ_２）（ＣＦ_３ＳＯ_２）Ｎ⁻、（ＣＦ_３ＳＯ_２）_２Ｎ⁻、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻、Ｉ⁻等から選ばれるアニオンを用いることができる。特に、上記式（３）の化合物において、ＸにＢＦ_４ ⁻、（ＣＦ_３ＳＯ_２）_２Ｎ⁻、ＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻、ＣＦ_３ＳＯ_４ ⁻を用いたイオン性液体が好適に用いられる。
【００２１】
上記４級アンモニウム塩の一般的な合成法は、次の通りである。まず、３級アミン類と、アルキルハライドまたはジアルキル硫酸等とを混合し、必要に応じて加熱を行うことで４級アンモニウムハライド塩とする。なお、アルコキシエチルハライド、アルコキシメチルハライド等の反応性の低い化合物を用いる場合、オートクレーブ等を用いて加圧下で反応させることが好適である。
このようにして得られた４級アンモニウムハライド塩を、水等の水性媒体中に溶解し、ホウフッ化水素酸や、テトラフルオロリン酸等の必要とするアニオン種を発生させる試薬と反応させてアニオン交換反応を行い、４級アンモニウム塩を得ることができる。
【００２２】
上記イオン性液体の融点は、特に限定されるものではないが、低温下でも支障なく反応を行うためには、５０℃以下、特に２５℃以下であることが好ましい。
なお、本発明の製造法においては、反応溶媒として、上記イオン性液体を単独で使用してもよく、従来用いられていた極性溶媒と混合して用いることもできるが、環境適応性および安全性を低下させないために、従来の溶媒と混合して用いる場合でも、溶媒全量に対してイオン性液体を少なくとも５０質量％以上、特に、７５質量％以上で使用することが好ましい。
【００２３】
本発明のハロゲン化反応の基質となる、芳香環上に少なくとも１つの電子供与基が直接導入された芳香族化合物としては、芳香環上に、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基などの電子供与性基を有する化合物であれば、特に限定されるものではない。なお、本発明における電子供与性基とは、置換基の奏する誘起効果および共鳴効果を勘案した場合に、全体として電子供与性基として作用する基をいう。
このような芳香族化合物としては、例えば、下記式（４）または式（５）で示されるような、置換ベンゼンや置換ナフタレンを好適に用いることができ、置換ナフタレンの場合は、特に２−置換ナフタレンが好適である。
【００２４】
【化１７】

〔式中、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す）基、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ^９（式中、Ｒ^９は炭素数１〜６のアルキル基を示す）基、ＮＲ^１０Ｒ^１１基（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は互いに独立して水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す）、ＮＯ_２基、ＣＨＯ基、またはＣＯＯＲ^１２（式中、Ｒ^１２は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す）基を示す。ただし、Ｒ^５〜Ｒ^７の少なくとも１つは、炭素数１〜６のアルキル基、ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は上記と同じ。）基、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ^９（式中、Ｒ^９は上記と同じ。）基、またはＮＲ^１０Ｒ^１１基（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は上記と同じ。）である。〕
【００２５】
【化１８】

〔式中、Ｒ^１３は、炭素数１〜６のアルキル基、ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す）基、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ^９（式中、Ｒ^９は炭素数１〜６のアルキル基を示す）基、またはＮＲ^１０Ｒ^１１基（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は互いに独立して水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す）を示す。〕
【００２６】
上記式（４）および（５）において、炭素数１〜６のアルキル基としては、直鎖、分枝または環状アルキル基のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、１−メチル−ｃ−プロピル、２−メチル−ｃ−プロピル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、１，２−ジメチル−ｎ−プロピル、２，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、１−メチル−ｃ−ブチル、２−メチル−ｃ−ブチル、３−メチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−プロピル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−ｃ−プロピル、２−エチル−ｃ−プロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、３−メチル−ｎ−ペンチル、４−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１，２−ジメチル−ｎ−ブチル、１，３−ジメチル−ｎ−ブチル、２，２−ジメチル−ｎ−ブチル、２，３−ジメチル−ｎ−ブチル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、２−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ペンチル、３−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル、２−エチル−ｃ−ブチル、３−エチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピル等が挙げられる。
【００２７】
上記ＯＲ^８基としては、例えば、水酸基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｃ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｃ−ブトキシ、１−メチル−ｃ−プロポキシ、２−メチル−ｃ−プロポキシ、ペントキシ、ｃ−ペントキシ、ヘキソキシ、ｃ−ヘキソキシ基等が挙げられる。
【００２８】
上記ＮＨ（ＣＯ）Ｒ^９基としては、例えば、アセトアミド（アセチルアミノ）、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、ｉ−プロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
上記ＮＲ^１０Ｒ^１１基としては、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジｉ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
上記ＣＯＯＲ^１２基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル基等が挙げられる。
また、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２９】
上記式（４）または（５）で示される芳香族化合物の具体例としては、例えば、カテコール、レゾルシノール、２−ニトロフェノール、サリチルアルデヒド、サリチル酸およびそのエステル、アニソール、１，４−ジメトキシベンゼン、２−または３−メトキシトルエン、２，６−ジメチルアニソール、アニリン、アセトアニリド、ｏ−、ｍ−またはｐ−キシレン、２−ナフトール、２−メトキシナフタレン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
次に、本発明のハロゲン置換芳香族化合物の製造方法について説明する。
本発明では、ハロゲン化反応の基質である活性化芳香族化合物を、上述した脂肪族４級アンモニウム塩型イオン性液体中で、Ｎ−ハロコハク酸イミドと反応させ、ハロゲン化することで、ハロゲン置換芳香族化合物を得るものである。
【００３１】
この際、溶媒であるイオン性液体の使用量は、基質である芳香族化合物の物性等によって変動するものであり一概には規定できないが、通常、基質１００質量部に対して、２５〜２５００質量部の範囲であり、特に、１００〜１０００質量部の範囲であることが好ましい。
本発明においては、基質である芳香族化合物に導入するハロゲン原子の数は、通常１個であるが、基質の物性等により複数個のハロゲン原子を導入することもできる。この際、Ｎ−ハロコハク酸イミドの使用量は、基質に導入するハロゲンの数に対して１〜１０モル当量の範囲であるが、基質との副反応を避けることを考慮すると、１．０〜２．５モル当量の範囲であることが好ましい。
なお、Ｎ−ハロコハク酸イミドとしては、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミドが挙げられるが、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを用いることが好ましい。
【００３２】
添加順序は、芳香族化合物とイオン性液体とを混合した後、Ｎ−ハロコハク酸イミドを加える方法、Ｎ−ハロコハク酸イミドとイオン性液体とを混合した後、芳香族化合物を加える方法等があり、いずれを採用しても構わない。
反応温度は、特に制限はないが、好ましくは、０〜４０℃の範囲である。また、反応時間は、通常、０．１〜２時間である。
反応終了後は、反応液を減圧濾過等により固形物を濾別した後、濾液を必要に応じて、蒸留、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法によって精製し、純粋なハロゲン置換芳香族化合物を単離することができる。
なお、溶媒として使用したイオン性液体は、生成物が蒸留により単離可能な場合には、反応溶液中に生じた固形物を濾別した後、生成物を蒸留し、残留したイオン性液体を再び反応に用いることが可能であり、また、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製、回収して再利用することもできる。
【００３３】
【実施例】
以下、合成例、実施例および比較例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記の実施例に限定されるものではない。
【００３４】
［合成例１］ ジエチルメチル（２−メトキシエチル）アンモニウムビストリフルオロメタンスルホニルイミド塩の合成
ジエチルアミン（関東化学（株）製）１００ｍｌと２−メトキシエチルクロライド（関東化学（株）製）８５ｍｌとを混合し、得られた混合溶液をオートクレーブ中に入れ、１００℃で２４時間反応させた。この時、内圧は、０．１２７ＭＰａ（１．３ｋｇｆ／ｃｍ^２）であった。２４時間後、析出した結晶と反応液との混合物に水酸化カリウム（片山化学工業（株）製）５６ｇを溶解した水溶液２００ｍｌを加え、２層に別れた有機層を分液ロートで分液した。さらに、塩化メチレン（和光純薬工業（株）製）１００ｍｌを加え抽出する操作を２回行った。
【００３５】
分液した有機層をまとめ、飽和食塩水で洗浄した後、炭酸カリウム（和光純薬工業（株）製）を加えて乾燥し、減圧濾過した。得られた有機層の溶媒をロータリーエバポレーターを用いて留去し、残留分について常圧蒸留を行い、沸点１３５℃付近の留分を１８．９ｇ得た。この化合物が２−メトキシエチルジエチルアミンであることを^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルにより確認した。
【００３６】
得られた２−メトキシエチルジエチルアミン８．２４ｇをテトラヒドロフラン（和光純薬工業（株）製）１０ｍｌに溶解し、氷冷下、ヨウ化メチル（和光純薬工業（株）製）４．０ｍｌを加えた。３０分後、アイスバスを外し、室温にて一晩撹拌した。この反応溶液の溶媒を減圧留去し、得られた固形分をエタノール（和光純薬工業（株）製）−テトラヒドロフラン系で再結晶し、２−メトキシエチルジエチルメチルアンモニウムヨウ素塩を１６ｇ得た。
【００３７】
続いて、２−メトキシエチルジエチルメチルアンモニウムヨウ素塩１０．０ｇをアセトニトリル（関東化学（株）製）５０ｍＬに溶解した。これにトリフルオロメタン酸イミドリチウム（キシダ化学（株）製）９．５ｇを加え、これが完全に溶解した後、さらに１５分間撹拌した。
アセトニトリルを減圧留去し、残留分に水を加え、２層に分離した有機層を分液し、水で５回洗浄し、有機層中の不純物を取り除いた。
洗浄後の有機層を真空ポンプにて減圧にし、水を十分に留去し、室温（２５℃）で液体状のイオン性液体を６．８ｇ得た。
【００３８】
［合成例２］ ジエチルメチル（２−メトキシエチル）アンモニウムテトラフルオロボレート塩の合成
合成例１と同様にして得られた２−メトキシエチルジエチルメチルアンモニウムヨウ素塩１５．０ｇを蒸留水１００ｍｌに溶解し、酸化銀（関東化学（株）製）６．３７ｇを加え、３時間攪拌した。この反応混合物を減圧濾過し、沈殿物を除去した後、攪拌下、４２％テトラフルオロホウ酸（関東化学（株）製）を、反応液のｐＨが５〜６付近になるまで少量ずつ加えた。この反応溶液を凍結乾燥し、さらに真空ポンプで水を充分留去し、室温（２５℃）で液体状のイオン性液体を１２．３９ｇ得た。
【００３９】
［合成例３］
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピロリジニウム ビストリフルオロメタンスルホニルイミド塩の合成
ジエチルアミンの代わりにピロリジンを用い、オートクレーブでの反応温度を９０℃とした以外は、合成例１と同様にしてＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピロリジニウム ビストリフルオロメタンスルホニルイミド塩を合成した。
【００４０】
［実施例１］
アニソール（関東化学（株）製）１．０８ｇに、合成例１で得られたジエチルメチル（２−メトキシエチル）アンモニウムビストリフルオロメタンスルホニルイミド塩２．５ｍｌを加え、室温で攪拌して均一溶液とした。この混合液に室温でＮ−ブロモコハク酸イミド（和光純薬工業（株）製）１．７７ｇを加え室温で１５分間攪拌した。
その後、反応液を減圧濾過して固形物を濾別後、濾液をそのまま、クロロホルム（和光純薬工業（株）製）を展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｓｏｇｅｌ、ダイソー（株）製使用）に通した。
最初に流出したＵＶ吸収のあるフラクションを分取し、溶媒を留去して４−ブロモアニソール１．７１ｇ（収率９１％）を得た。なお、生成物の構造は、^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルにより確認した。
【００４１】
［実施例２］
イオン性液体として、合成例２で得られたジエチルメチル（２−メトキシエチル）アンモニウムテトラフルオロボレート塩を用いた以外は、実施例１と同様にして臭素化反応および精製を行い、４−ブロモアニソール１．５７ｇ（収率８４％）を得た。
【００４２】
［実施例３］
イオン性液体として、合成例３で得られたＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピロリジニウム ビストリフルオロメタンスルホニルイミド塩を用いた以外は、実施例１と同様にして臭素化反応および精製を行い、４−ブロモアニソール１．５０ｇ（収率８０％）を得た。
【００４３】
［比較例１］
実施例１のイオン性液体を、芳香族系イオン性液体である１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート（シグマアルドリッチ社製）に代えた以外は、実施例１と同様にして臭素化反応および精製を行い、１．３６ｇの液体を得た。
この液体は、アニソール：４−ブロモアニソール＝１：３．９の混合物であり、４−ブロモアニソールの収率は６６％であった。
【００４４】
上記実施例および比較例から明らかなように、脂肪族４級アンモニウム塩型イオン性液体を溶媒として用いた実施例１〜３の方が、イミダゾリウム塩型のイオン性液体を溶媒として用いた場合よりも、臭素化反応の進行が速やかであり、反応効率が高いことがわかる。
【００４５】
［実施例４］
アニリン（関東化学（株）製）０．９３ｇに、合成例１で得られたジエチルメチル（２−メトキシエチル）アンモニウムビストリフルオロメタンスルホニルイミド塩２．５ｍｌを加え、室温で攪拌して均一溶液とした。この混合液に、室温でＮ−ブロモコハク酸イミド（和光純薬工業（株）製）５．３４ｇを加え、室温で５分間攪拌した。
その後、反応液を減圧濾過して固形物を濾別し、濾液をそのまま、クロロホルム（和光純薬工業（株）製）を展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｓｏｇｅｌ、ダイソー（株）製使用）に通した。
最初に流出したＵＶ吸収のあるフラクションを分取し、溶媒を留去して２，４，６−トリブロモアニリン３．０３ｇ（収率９２％）を得た。なお、生成物の構造は^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルにより確認した。
【００４６】
［実施例５］
レゾルシン（国産化学（株）製）１．１０ｇに、合成例３で得られたＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピロリジニウム ビストリフルオロメタンスルホニルイミド塩２．５ｍｌを加え、室温で攪拌して均一溶液とした。この混合液に室温でＮ−ブロモコハク酸イミド（和光純薬工業（株）製）５．３４ｇを加え室温で５分間攪拌した。
その後、反応液を減圧濾過して固形物を濾別後、濾液をそのまま、クロロホルム（和光純薬工業（株）製）を展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｓｏｇｅｌ、ダイソー（株）製使用）に通した。
最初に流出したＵＶ吸収のあるフラクションを分取し、溶媒を留去して２，４，６−トリブロモレゾルシン３．２９ｇ（収率９５％）を得た。なお、生成物の構造は、^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルにより確認した。
これら実施例４，５では、１つ以上の臭素原子をごく単時間で芳香族化合物に導入できていることがわかる。
【００４７】
【発明の効果】
本発明によれば、環境適応性および安全性の高い、比較的安価な４級アンモニウム塩型イオン性液体からなるハロゲン化反応用溶媒を用いて活性芳香族化合物のハロゲン化を行っているから、ハロゲン置換芳香族化合物を、安価かつ安全に、しかも効率よく製造することができる。

Claims (8)

1. 芳香環上に少なくとも１つの電子供与性基が直接導入された芳香族化合物を、Ｎ−ハロコハク酸イミドによりハロゲン化してハロゲン置換芳香族化合物を製造する方法であって、
   前記ハロゲン化反応を脂肪族４級アンモニウム塩型イオン性液体中で行うことを特徴とするハロゲン置換芳香族化合物の製造方法。
2. 前記脂肪族４級アンモニウム塩型イオン性液体が、下記一般式（１）で示される化合物であることを特徴とする請求項１記載のハロゲン置換芳香族化合物の製造方法。
   

   

   〔式中、Ｒ^１〜Ｒ^４は互いに同一もしくは異種の炭素数１〜５のアルキル基、またはＲ′−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−で表されるアルコキシアルキル基（Ｒ′はメチル基またはエチル基を示し、ｎは１〜４の整数である。）を示し、これらＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のいずれか２個の基が環を形成していても構わない。ただし、Ｒ^１〜Ｒ^４の内少なくとも１つは上記アルコキシアルキル基である。Ｘは一価のアニオンを示す。〕
3. 前記脂肪族４級アンモニウム塩系イオン性液体が、下記一般式（２）で示される化合物であることを特徴とする請求項２記載のハロゲン置換芳香族化合物の製造方法。
   

   

   〔式中、Ｒ^１〜Ｒ^３は互いに同一または異種の炭素数１〜５のアルキル基を、Ｘは一価のアニオンを示す。〕
4. 前記脂肪族４級アンモニウム塩系イオン性液体が、下記一般式（３）で示される化合物であることを特徴とする請求項３記載のハロゲン置換芳香族化合物の製造方法。
   

   

   〔式中、Ｘは一価のアニオンを示す。Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を意味する。〕
5. 前記芳香環上に少なくとも１つの電子供与性基が直接導入された芳香族化合物が、下記一般式（４）で示される化合物であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のハロゲン置換芳香族化合物の製造方法。
   

   

   〔式中、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す）基、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ^９（式中、Ｒ^９は炭素数１〜６のアルキル基を示す）基、ＮＲ^１０Ｒ^１１基（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は互いに独立して水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す）、ＮＯ_２基、ＣＨＯ基、またはＣＯＯＲ^１２（式中、Ｒ^１２は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す）基を示す。ただし、Ｒ^５〜Ｒ^７の少なくとも１つは、炭素数１〜６のアルキル基、ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は上記と同じ。）基、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ^９（式中、Ｒ^９は上記と同じ。）基、またはＮＲ^１０Ｒ^１１基（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は上記と同じ。）である。〕
6. 前記芳香環上に少なくとも１つの電子供与性基が直接導入された芳香族化合物が、下記一般式（５）で示される化合物であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のハロゲン置換芳香族化合物の製造方法。
   

   

   〔式中、Ｒ^１３は、炭素数１〜６のアルキル基、ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す）基、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ^９（式中、Ｒ^９は炭素数１〜６のアルキル基を示す）基、またはＮＲ^１０Ｒ^１１基（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は互いに独立して水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す）を示す。〕
7. 前記Ｎ−ハロコハク酸イミドが、Ｎ−ブロモコハク酸イミドであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のハロゲン置換芳香族化合物の製造方法。
8. 芳香環上に少なくとも１つの電子供与性基が直接導入された芳香族化合物をＮ−ハロコハク酸イミドによりハロゲン化する反応に用いられ、
   下記一般式（１）で示される脂肪族４級アンモニウム塩型イオン性液体からなるハロゲン化反応用溶媒。
   

   

   〔式中、Ｒ^１〜Ｒ^４は互いに同一もしくは異種の炭素数１〜５のアルキル基、またはＲ′−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−で表されるアルコキシアルキル基（Ｒ′はメチル基またはエチル基を示し、ｎは１〜４の整数である。）を示し、これらＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のいずれか２個の基が環を形成していても構わない。ただし、Ｒ^１〜Ｒ^４の内少なくとも１つは上記アルコキシアルキル基である。Ｘは一価のアニオンを示す。〕