JP2004537519A - キナゾリン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｂ）で表される化合物と式（Ｃ）で表される化合物とを縮合することを含む、式（Ａ）で表される化合物、若しくは薬物学的に許容することのできる塩、又はそれらの溶媒和物［式（Ａ）］の製造方法を提供する。式（Ａ）で表される化合物は、良性前立腺肥厚の治療に有用である。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療に有用なキナゾリン化合物の新規製造方法に関する。より具体的には、前記化合物は、良性前立腺肥厚［ｂｅｎｉｇｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ］の治療に有用である。
【０００２】
国際公開公報ＷＯ９８／３０５６０には、式（Ｉ）：
【化１】

［式中、Ｒ^１は、場合によりフッ素原子１つ以上で置換されていることのあるＣ_１−４アルコキシ基であり；
Ｒ^２は、水素原子、又は場合によりフッ素原子１つ以上で置換されていることのあるＣ_１−６アルコキシ基であり；
Ｒ^３は、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子少なくとも１つを含む５員又は６員の複素環式環基であって、前記環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキル基、及びＣＦ_３基から選択される基１つ以上で置換されていることがあり；
Ｒ^４は、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子少なくとも１つを含む４員、５員、６員、又は７員の複素環式環基であり、前記環基は、場合により、ベンゼン環に対して、あるいは窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子少なくとも１つを含む５員又は６員の複素環式環基に対して縮合していることがあり、全体としての前記環系は、場合により、ＯＨ基、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＯＮＲ^８Ｒ^９基、ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９基、（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^８Ｒ^９基、及びＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル基）から独立して選択される基１つ以上で置換されていることがあり、そしてイオウ原子が前記環系の構成員である場合には、前記イオウ原子は、酸素原子１つ又は２つで置換されていることができ；
Ｒ^８及びＲ^９は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_１−４アルキル基であるか、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子少なくとも１つを含む５員又は６員の複素環式環基であることができ；
ｂは、０、１、２、又は３であり；
Ｘは、ＣＨ基又は窒素原子であり；そして
Ｌは、存在しないか又は式Ｉａ：
【化２】

（式中、Ｎは、キノリン環又はキナゾリン環の２位に結合し；
Ａは、存在しないか又はＣＯ基又はＳＯ_２基であり；
Ｚは、ＣＨ基又は窒素原子であり；
ｍは、１又は２であり、そして更に、ＺがＣＨ基である場合には、０であることができ；そして
ｎは、１、２、又は３であるが、但し、ｍとｎとの合計は２、３、４、又は５であるものとする）で表される環基であるか；あるいは
式（Ｉｂ）：
【化３】

（式中、Ｎは、キノリン環又はキナゾリン環の２位に結合し；
Ａ’及びＺ’は、それぞれＡ及びＺと同じ意味であり；
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して水素原子又はＣ_１−４アルキル基であり；そして
ｐは、１、２、又は３であり、そして更に、Ｚ’がＣＨ基である場合には、０であることもできる）で表される鎖である］で表される多くの置換キノリン化合物及び置換キナゾリン化合物、並びに薬剤学的に許容することのできるそれらの塩が開示されており、これらの化合物は、良性前立腺肥厚の治療において示されている。
【０００３】
特に、Ｘが窒素原子であり、そしてＬが存在しない式（Ｉ）で表される化合物が興味深い。前記化合物のうち、４−アミノ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）キナゾリンが、特に興味深い。
【０００４】
ＷＯ９８／３０５６０によると、前記式（Ｉ）で表される化合物は、多くの方法で製造することができる。しかしながら、これらの方法は、いずれも、収斂的な合成において、前記分子の２つの主要部分の縮合を含まず、そして各工程には、不利な点が存在する。例えば、４−アミノ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）キナゾリン［ＷＯ９８／３０５６０の実施例１９の化合物］は、以下の反応工程式に従って調製される。
【０００５】
【化４】

【０００６】
ＷＯ９８／３０５６０に記載されている経路は、ヨウ化銅及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと組み合わせて、トリブチルスタンニルピリジンを使用することを含むという不利な点がある。この経路の問題の一つは、トリブチルスタンニルピリジンの購入が高価なことである。前記化合物は、毒性があり、作業者の安全性及び環境の問題が存在する。有機スズ化合物は、環境に不都合な効果を有するので、使用された反応体を使用後に廃棄することは困難であり、費用がかさむ。前記従来法における別の問題は、収斂性に欠けることである。開示された前記方法で前記キナゾリン化合物を製造するには、多くの合成工程が必要であり、前記各合成工程は、収率の低下及び競合的な副反応の可能性の増加の両方をもたらす。従って、従来の反応では、生成物を精製する努力が必要であり、しかも、最適な収率を得ることができない。
【０００７】
ＷＯ９８／３０５６０に記載の従来の方法における別の問題は、反応の間に、反応器中に小石様の大きな集合体が形成されることである。この集合体の正体は明らかでないが、その反応の間に用いられた種々の無機添加物、例えば、塩化リチウム及びヨウ化銅から誘導される無機材料から形成されるものと考えられている。この方法では、前記の小石様集合体が、反応容器にクラックを生じて反応媒体の漏洩を起こしたり、火災や汚染などの災害を起こしたりする危険性がある。少なくとも、前記反応には、反応容器の内側に擦過傷をもたらし、従って容器の早期損耗、混合又はブロッキングにおいて貧しい熱散逸を起こすという問題がある。
【０００８】
本発明の目的は、従来法における問題を回避して、合成効率の良い、キナゾリン誘導体の製造方法を提供することにある。また、収斂性（すなわち、合成工程部分を寄せ集めること）を最大とする方法を提供することも目的である。従って、式（Ｉ）で表される化合物への既存の経路よりも向上した収率をもたらす経路を提供することが目的である。本発明方法の別の目的は、有害な性質を考慮して、有機スズ化合物の使用を回避することである。本発明の別の目的は、必要な合成工程の数を最小にし、そして競合的反応及び／又は有害材料の廃棄の問題を回避する方法を提供することにある。
【０００９】
本発明者らは、式（Ｉ）で表される好ましいキナゾリン誘導体への改良された経路であって、前記従来技術の多くの問題点を克服した経路を見出した。
【００１０】
本発明により、式（Ａ）：
【化５】

［式中、Ｒ^１は、場合によりフッ素原子１つ以上で置換されていることのあるＣ_１−４アルコキシ基であり；
Ｒ^２は、水素原子又は場合によりフッ素原子１つ以上で置換されていることのあるＣ_１−６アルコキシ基であり；
Ｒ^３は、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子少なくとも１つを含む５員又は６員の複素環式環基であって、前記環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキル基、及びＣＦ_３基から選択される基１つ以上で置換されていることがあり；
Ｒ^４は、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子少なくとも１つを含む４員、５員、６員、又は７員の複素環式環基であり、前記環基は、場合により、ベンゼン環に対して、あるいは窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子少なくとも１つを含む５員又は６員の複素環式環基に対して縮合していることがあり、全体としての前記環系は、場合により、ＯＨ基、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＯＮＲ^８Ｒ^９基、ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９基、（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^８Ｒ^９基、及びＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル基）から独立して選択される基１つ以上で置換されていることがあり、そしてイオウ原子が前記環系の構成員である場合には、前記イオウ原子は、酸素原子１つ又は２つで置換されていることができる］で表される化合物、若しくは薬剤学的に許容することのできる塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
式（Ｂ）：
【化６】

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^３は、前記と同じ意味である］で表される化合物と式（Ｃ）：
【化７】

［式中、Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子少なくとも１つを含む４員、５員、６員、又は７員の窒素原子含有複素環式環基であり、前記環基は、場合により、ベンゼン環に対して、あるいは窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子少なくとも１つを含む５員又は６員の複素環式環基に対して縮合していることがあり、全体としての前記環系は、場合により、ＯＨ基、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＯＮＲ^８Ｒ^９基、ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９基、（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^８Ｒ^９基、及びＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル基）から独立して選択される基１つ以上で置換されていることがあり、そしてイオウ原子が前記環系の構成員である場合には、前記イオウ原子は、酸素原子１つ又は２つで置換されていることができ；
Ｒ^８及びＲ^９は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_１−４アルキル基であるか、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子少なくとも１つを含む５員又は６員の複素環式環基であることができ；そして
ｂは、０、１、２、又は３である］で表される化合物とを縮合し、そして
必要な場合又は望ましい場合には、得られた式（Ｉ）で表される化合物を薬剤学的に許容することのできる塩又は溶媒和物に変換するか、あるいは得られた塩又は溶媒和物を式（Ｉ）で表される化合物に変換することを含む、前記製造方法が提供される。
【００１１】
好ましくは、Ｒ^１は、メトキシ基である。
好ましくは、Ｒ^２は、メトキシ基である。
好ましくは、Ｒ^３は、芳香族複素環式環基である。より好ましくは、Ｒ^３は、ピリジニル基、ピリミジニル基、チエニル基、フラニル基、又はオキサゾリル基である。最も好ましくは、Ｒ^３は、２−ピリジニル基又は２−ピリミジニル基であり、前者が特に好ましい。
好ましくは、Ｒ^４は、飽和の窒素原子含有６員環であり、前記環が、場合により置換されていることがあるベンゼン環又はピリジン環に縮合している。より好ましくは、Ｒ^４は、場合により置換されていることのあるテトラヒドロイソキノリン環系である。最も好ましくは、Ｒ^４は、５−メチルスルホニルアミノテトラヒドロイソキノリンである。
【００１２】
最も好ましくは、前記方法を用いて、４−アミノ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）キナゾリンを調製する。
好ましくは、前記反応を、極性非プロトン性溶媒中で実施する。前記極性非プロトン性溶媒は、好ましくは、ジメチルスルホキシドである。
好ましくは、前記反応を、塩基の存在下で実施する。より好ましくは、前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩である。最も好ましくは、前記塩基は、炭酸セシウムである。
【００１３】
前記で規定した式（Ｃ）で表される化合物は、式（Ｅ）：
ＨＣｌ・ＨＲ_４ （Ｅ）
［式中、Ｒ^４は、前記と同じ意味である］で表される化合物と、式（Ｆ）：
【化８】

で表される化合物又は式（Ｘ）：
【化９】

で表される化合物とを、後出の実施例２及び２Ａに記載のとおりに反応させることにより形成することができる。式（Ｅ）で表される化合物は、ＷＯ９８／３０５６０に記載のとおりに調製することができる。
Ｎ−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリル）メタンスルホンアミド塩酸塩が、特に興味深い化合物である。
好ましくは、前記反応を、水性塩基（例えば、水性水酸化ナトリウム）又は有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で実施する。
【００１４】
本発明の別の観点では、式（Ｄ）：
【化１０】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記と同じ意味である］で表される化合物をピリジン誘導体と反応させることによって、前記で規定した式（Ｂ）で表される化合物を形成する方法が提供される。
前記ピリジン誘導体は、ピリジルボロネートであることができる。この場合には、前記反応を、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサン）中で実施することが好ましい。好ましくは、前記反応を、溶媒の還流温度で実施する。好ましくは、前記反応を、触媒の存在下で実施する。より好ましくは、前記触媒は、パラジウム（０）触媒である。前記ピリジルボロネートは、前記反応において、「湿潤状態（ｄａｍｐ）」で、例えば、ＴＨＦ及びジオキサンはによる５０％湿潤状態で用いることができる。
【００１５】
特に興味のあるピリジルボロネートは、塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）の存在下、溶媒（例えばＴＨＦ）中で、２−ブロモピリジンとトリイソプロピルボレートとを反応させることによって得ることができる［後出の実施例１（ｂ）及び１Ａ（ａ）参照］。このピリジルボロネートは、容易に分析することができないが、以下の構造：
【化１１】

を有するものと考えられる。
【００１６】
あるいは、前記式（Ｄ）で表される化合物を、最初に亜鉛で処理して、−Ｚｎ−Ｉ基［ジンケート（ｚｉｎｃａｔｅ）として知られている］を含む種を生成する。この場合には、好ましいピリジン誘導体は、ブロモピリジン（例えば、２−ブロモピリジン）である。この場合には、好ましくは、前記反応を、溶媒、例えばＴＨＦ中で実施する。好ましくは、その活性化工程及び反応を、室温以上で実施する。好ましくは、前記反応を、触媒の存在下で実施する。より好ましくは、前記触媒は、パラジウム（II）触媒である。
最も好ましくは、前記方法を用いて、６−フルオロ−３，４−ジメトキシ−２−（２−ピリジル）ベンゾニトリルを調製する。
【００１７】
更に、本発明は、式（Ｂ）で表される出発化合物が、その方法自体も本発明の一部を形成する方法によって調製されたものである、前記で規定した式（Ａ）で表される化合物の製造方法も提供する。
更に、本発明は、前記で規定した式（Ｂ）で表される中間体化合物及び前記で規定した式（Ｃ）で表される中間体化合物も提供する。
【００１８】
以下において本発明を実施例により説明する。下記の略語を用いることがある。
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ｍｉｎｓ ＝ 分
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
【００１９】
実施例１：６−フルオロ−３，４−ジメトキシ−２−（２−ピリジル）ベンゾニトリル
（ａ）６−フルオロ−２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの調製
【化１２】

前記６−フルオロ−２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルは、相当する６−ニトロ−２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリル化合物〔ＷＯ９８／３０５６０の実施例１（ｄ）で調製〕を、フッ化テトラブチルアンモニウム過剰量と反応させることにより、前記６−ニトロ−２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリル化合物から得る。６−ニトロ−２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリル（６０ｇ）を、０℃の窒素雰囲気下において、乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中でスラリー化した。そのスラリーに、フッ化テトラブチルアンモニウム水溶液（５モル過剰量）を、２０分間かけてゆっくりと加え、そしてその混合物の温度を５℃以下に維持した。その混合物を室温で更に１８時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。その混合物（５℃以下の温度に維持されていた）に、水（６００ｍＬ）をゆっくりと加え、続いてＤＣＭ（６００ｍＬ）を加えた。得られた相を分離し、そして減圧下でその有機相から溶媒を除去して、油状残さを得た。前記油状残さをメタノール（２１０ｍＬ）で処理し、そして一晩放置した。生じた固形物を、ろ過によって前記メタノールから回収し、そして乾燥させて、固形物として標記化合物２７ｇを得た。その固形物を、メタノールで処理して一晩放置することによって更に精製した。ろ過により固形物を回収し、そして乾燥して、ＨＰＬＣ純度９２％の標記化合物２３．２ｇ（４２％）を得た。
【００２０】
（ｂ）ピリジルボロネートの調製
【化１３】

無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（５．０ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）及び硼酸トリイソプロピル（５．９５ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）の冷却（−３０℃）し撹拌した溶液に、窒素下で、内部温度を−２０℃〜−１５℃の範囲に維持しながら、３０分間かけてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液１９．８ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた褐色懸濁液を、−２０℃〜−１５℃の温度範囲で１時間放置して撹拌し、次いで１時間かけて室温に暖めた。得られた懸濁液をろ過し、固形物を収集し、そして減圧下４５℃で一晩乾燥させた。得られた淡褐色固形物（５．４５ｇ）は、ピリジルボロネート３１．６ｍｍｏｌ（すなわち、この操作は１００％収率をもたらした）と考えられた。
【００２１】
（ｃ）６−フルオロ−３，４−ジメトキシ−２−（２−ピリジル）ベンゾニトリルの調製
【化１４】

８０℃の撹拌したジオキサン（２０ｍＬ）を、窒素下で、実施例１（ａ）で得られた６−フルオロ−２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリル（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、実施例１（ｂ）で得られたピリジルボロネート（１．２２ｇ，７．１ｍｍｏｌであると推定）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６９ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．１７ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）と共に装入し、そして得られた褐色スラリーを加熱して還流させた。前記反応が還流に達した後の下記の時点で、更に前記ピリジルボロネートの一部を添加した：３０分後に０．６１ｇ；１時間後に０．６１ｇ；１時間３０分後に０．６１ｇ；２時間３０分後に０．６１ｇ；３時間後に０．６１ｇ；及び４時間後に０．３０ｇ。合計５時間還流させた後に、反応物を放置して室温に冷却し、水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を１５分間放置して撹拌した。その後、前記混合物を、アルボセル［Ａｒｂｏｃｅｌ］（商標）ろ過助剤によってろ過し、そしてそのパッドを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、そしてその水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、そして蒸発させて褐色油状体とした。アセトニトリルを加え、その混合物を暖めて還流させ、そして一晩放置して室温まで冷却した。得られた懸濁液をろ過してクリーム状固形物を得て、これを４５℃の真空条件下で一晩乾燥させて、標記生成物０．４２ｇ（４９％）を得た。
【００２２】
実施例１Ａ：６−フルオロ−３，４−ジメトキシ−２−（２−ピリジル）ベンゾニトリルへの第二の経路
（ａ）湿潤ピリジルボロネートの調製
【化１５】

無水ＴＨＦ（１９８ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（１９．８ｇ，１２５ｍｍｏｌ）及び硼酸トリイソプロピル（２３．５ｇ）の−２５℃の撹拌した溶液に、温度を−２０℃以下に維持しながらｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液５０ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。得られた懸濁液を一晩放置して室温に暖めた。得られた懸濁液をろ過し、そしてＴＨＦ（２０ｍＬ）で、次いでジオキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。そのろ過パッドから固形物を除去した後に、減圧ろ過によって溶媒を全て除去した。プロトンＮＭＲによる分析は、イソプロピル基：ピリジル基の比率が３：１であること、及びこの湿潤生成物がＴＨＦ及びジオキサンによる５０％湿潤であることを示した。
【００２３】
（ｂ）６−フルオロ−３，４−ジメトキシ−２−（２−ピリジル）ベンゾニトリルの調製
【化１６】

８０℃の撹拌ジオキサン（２０ｍＬ）を、実施例１（ａ）で得られた６−フルオロ−２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリル（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、前記工程（ａ）で得られたピリジルボロネート（６．１ｇ，９．９ｍｍｏｌであると推定）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６９ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．１７ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）と共に装入し、そして得られた褐色スラリーを加熱して還流させ、そしてこの温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物をアルボセル（商標）ろ過助剤によってろ過した。相を分離し、そしてその水性相を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、水性飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてストリッピングして油状体とした。アセトニトリルを加え、その混合物を暖め、次いで冷却した。得られた懸濁液をろ過して、固形物を得て、これを４５℃の真空条件下で一晩乾燥して、前記生成物０．４１ｇ（４８％）を得た。
【００２４】
実施例１Ｂ：６−フルオロ−３，４−ジメトキシ−２−（２−ピリジル）ベンゾニトリルへの第三の経路
（ａ）６−フルオロ−３，４−ジメトキシ−２−（２−ピリジル）ベンゾニトリルの調製
【化１７】

無水ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の亜鉛末（２５．５ｇ，３９１ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した懸濁液に、窒素下で、クロロトリメチルシラン（１０．７ｍＬ，８５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその懸濁液を６０℃に加熱した。６０℃で１時間経過後、その反応物を放置して４０℃に冷却し、そして４０℃〜５０℃の範囲に温度を維持しながら６−フルオロ−２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリル〔実施例１（ａ）と同様に調製，１００ｇ，３３０ｍｍｏｌ〕の溶液を２０分間かけてゆっくりと加えた。得られた懸濁液を６０℃に加熱（１時間）し、次いで放置して室温に冷却した。２−ブロモピリジン（６１．８ｇ，３９１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．７３ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．７１ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその懸濁液を６０℃に加熱（１時間）し、次いで放置して室温に冷却した。その反応物を、エチレンジアミン四酢酸の二カリウム塩の５％水溶液（１リットル）で、続いてＤＣＭ（２リットル）で急冷し、そして得られた混合物を１５分間撹拌した。その後、前記混合物をアルボセル（商標）ろ過助剤によってろ過し、そしてそのパッドをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、そしてその有機相を水（１リットル）で洗浄した。その有機相を蒸留し、そしてアセトニトリルで置き換えて最終体積１リットルとし、そして得られた溶液を一晩放置して室温に冷却した。得られた懸濁液をろ過し、そして固形物を４５℃の真空条件下で一晩乾燥して、標記生成物５４．０ｇ（６７％）を得た。
【００２５】
実施例１Ｃ：６−フルオロ−３，４−ジメトキシ−２−（２−ピリジル）ベンゾニトリルへの第四の経路
（ａ）２−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの調製
【化１８】

ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（市販品，２４ｇ，１０４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２９．４ｇ，２１３ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液を、−１０℃に冷却した。硫酸ジメチル（９．６ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温に暖め、そして一晩撹拌した。得られた溶液を水（３７５ｍＬ）で急冷し、そして得られた懸濁液を一晩撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、そして固形物を５０℃の真空条件下で乾燥して、標記生成物２３．１ｇ（９１％）を得た。
【００２６】
（ｂ）２−ブロモ−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの調製
【化１９】

アセトニトリル（１０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４２ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．７ｍＬ，４０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した後に、アセトニトリル（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）の溶液を４０分間かけて加えた。得られた混合物を一晩撹拌した後に、得られた溶液の１／５を、塩化メタンスルホニル（０．７４ｍＬ，１０ｍｍｏｌ［合計］）及びトリエチルアミン（０．６ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ［合計］）と共に、６時間かけて少しずつ装入した。その混合物を一晩撹拌し、水で急冷し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮して、標記生成物０．９０ｇ（９３％）を得た。
【００２７】
（ｃ）２−ブロモ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンゾニトリルの調製
【化２０】

アセトニトリル（５８ｍＬ）中の２−ブロモ−３，４−ジメトキシベンゾニトリル〔工程（ｂ）に従って調製，５．７７ｇ，２３．８ｍｍｏｌ〕の０℃の撹拌した溶液に、温度が１０℃を超えないようにしながら、ニトロニウムテトラフルオロボレート（５．６７ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。０℃〜１０℃の範囲内で４時間撹拌した後に、その反応物を、１０％水性ＮａＨＣＯ_３（６６ｍＬ）中に注意深く急冷した。得られた懸濁液をろ過し、そして固形物を真空条件下で一晩乾燥して、標記生成物５．８３ｇ（８５％）を得た。
【００２８】
（ｄ）２−ブロモ−６−フルオロ−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの調製
【化２１】

室温で撹拌しながら、２−ブロモ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンゾニトリル〔工程（ｃ）に従って調製，１．７３ｇ，６．０２ｍｍｏｌ〕に、フッ化テトラブチルアンモニウムの不完全乾燥溶液（４Å篩上で貯蔵されたＴＨＦ中１Ｍ，２４ｍＬ）を加えた。１時間後に酢酸エチルを加え、そしてその混合物を１Ｍ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。その水性洗浄液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、次いで一緒にした有機物を水性ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で洗浄した後に、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。その粗製残さを、トルエン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１：１）から再結晶化して、標記生成物１．３４ｇ（８５％）を得た。
【００２９】
（ｅ）６−フルオロ−３，４−ジメトキシ−２−（２−ピリジル）ベンゾニトリルの調製
【化２２】

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の塩化ピリジル亜鉛（最大３１．５ｍｍｏｌ，２−ブロモピリジンから、臭素からマグネシウム、そして亜鉛への交換によって調製）と、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−フルオロ−３，４−ジメトキシベンゾニトリル〔工程（ｄ）に従って調製，３．３０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ〕との混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５９ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）と共に装入し、９８℃に暖め、そしてこの温度で１５時間維持した。その後、その反応混合物を室温に冷却し、そして水（３００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥した後に、真空条件下で濃縮した。その粗生成物を、シリカゲル上で精製（ヘキサン／酢酸エチル［７／３次いで１／１］で溶離）して、標記生成物３．１ｇ（９３％）を得た。
【００３０】
実施例２：Ｎ−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリル）メタンスルホンアミドの調製
【化２３】

水（１．５リットル）中のＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリル）メタンスルホンアミド塩酸塩〔ＷＯ９８／３０５６０の実施例１９（ｂ）に記載のとおりに調製，１００ｇ，０．３８ｍｏｌ〕、及び２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩（１５９ｇ，０．５７ｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、２Ｎ水性水酸化ナトリウム（７６４ｍＬ，１．５３ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃に暖め、そしてこの温度で６時間撹拌し、次いで一晩放置して室温に冷却した。更なる２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩（２７ｇ，０．１０ｍｏｌ）及び２Ｎ水性水酸化ナトリウム（４８ｍＬ，０．１０ｍｏｌ）を装入し、そしてその混合物を８０℃で１時間加熱した。その後、得られた懸濁液を室温に冷却し、ろ過し、水（１リットル）で洗浄して白色固体を得て、これを５０℃の真空条件下で一晩乾燥させて、標記生成物９１．０ｇ（８９％）を得た。
【００３１】
実施例２Ａ：Ｎ−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリル）メタンスルホンアミドへの別の経路
【化２４】

ＤＭＦ（１１９ｍＬ）中のＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリル）メタンスルホンアミド塩酸塩〔ＷＯ９８／３０５６０の実施例１９（ｂ）の方法によって得ることができる，１５ｇ，６９ｍｍｏｌ〕、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン塩酸塩（１０．０ｇ，０．５７ｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１６．２ｇ，１２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。その後、２Ｎ水性水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨ１２に調節した。得られた白色懸濁液を３時間撹拌し、ろ過し、そして固形物を４５℃の真空条件下で一晩乾燥して、標記生成物１４．５ｇ（９５％）を得た。
【００３２】
実施例３：４−アミノ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）キナゾリン
【化２５】

機械的撹拌装置を装備した三首フラスコにおいて、Ｎ−（２−アミジノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリル）メタンスルホンアミド（実施例２の方法により入手可能，９９．５ｇ，３７１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５０ｇ，４１６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１５０ｍＬ，３ｍＬｇ^−１）に対して、６−フルオロ−３，４−ジメトキシ−２−（２−ピリジル）ベンゾニトリル（実施例１の方法により入手可能，５０．０ｇ，１９４ｍｍｏｌ）を装入した。その混合物を、Ｎ_２雰囲気下、周囲温度でスラリー化した。得られた粘性スラリーを、９４〜９７℃で３０時間加熱し、次いで放置して４０℃に冷却した。その反応物に１Ｎ−ＮａＯＨ（７００ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その混合物を、アルボセル（商標）ろ過助剤パッドによってろ過した。ろ液をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で洗浄した。その水性相を収集し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で分配し、そして撹拌した。５Ｎ−ＨＣｌの制御された添加によって、この２相溶液のｐＨを１３からｐＨ１０〜ｐＨ１０．５の範囲に調節した。前記２相を分離し、そしてその有機相を保留した。水性相をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を蒸留し、そして全てのＤＣＭが除去されるまでアセトニトリルで置き換えた。アセトニトリルを加えることによって、その溶媒の最終体積を３００ｍＬに調節し、そしてこの混合物を放置して周囲温度に冷却した。得られた懸濁液をろ過し、そしてその固形物を５０℃の真空条件下で一晩乾燥して、標記生成物５６ｇ（５７％）を得た。
【００３３】
前記の各実施例による４−アミノ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノール−２−イル）−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）キナゾリンの調製を、以下の反応工程式で図示する。また、以下の反応工程式は、各工程の実施例の番号、及び関連する化合物を包含する一般式も示している。
【化２６】

Claims (22)

1. 式（Ａ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、場合によりフッ素原子１つ以上で置換されていることのあるＣ_１−４アルコキシ基であり；
   Ｒ^２は、水素原子又は場合によりフッ素原子１つ以上で置換されていることのあるＣ_１−６アルコキシ基であり；
   Ｒ^３は、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子少なくとも１つを含む５員又は６員の複素環式環基であって、前記環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキル基、及びＣＦ_３基から選択される基１つ以上で置換されていることがあり；
   Ｒ^４は、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子少なくとも１つを含む４員、５員、６員、又は７員の複素環式環基であり、前記環基は、場合により、ベンゼン環に対して、あるいは窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子少なくとも１つを含む５員又は６員の複素環式環基に対して縮合していることがあり、全体としての前記環系は、場合により、ＯＨ基、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＯＮＲ^８Ｒ^９基、ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９基、（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^８Ｒ^９基、及びＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル基）から独立して選択される基１つ以上で置換されていることがあり、そしてイオウ原子が前記環系の構成員である場合には、前記イオウ原子は、酸素原子１つ又は２つで置換されていることができる］で表される化合物、若しくは薬剤学的に許容することのできる塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
   式（Ｂ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１〜Ｒ^３は、前記と同じ意味である］で表される化合物と式（Ｃ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子少なくとも１つを含む４員、５員、６員、又は７員の窒素原子含有複素環式環基であり、前記環基は、場合により、ベンゼン環に対して、あるいは窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子少なくとも１つを含む５員又は６員の複素環式環基に対して縮合していることがあり、全体としての前記環系は、場合により、ＯＨ基、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＯＮＲ^８Ｒ^９基、ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９基、（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^８Ｒ^９基、及びＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル基）から独立して選択される基１つ以上で置換されていることがあり、そしてイオウ原子が前記環系の構成員である場合には、前記イオウ原子は、酸素原子１つ又は２つで置換されていることができ；
   Ｒ^８及びＲ^９は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_１−４アルキル基であるか、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子少なくとも１つを含む５員又は６員の複素環式環基であることができ；そして
   ｂは、０、１、２、又は３である］で表される化合物とを縮合し、そして
   必要な場合又は望ましい場合には、得られた式（Ａ）で表される化合物を薬剤学的に許容することのできる塩又は溶媒和物に変換するか、あるいは得られた塩又は溶媒和物を式（Ａ）で表される化合物に変換することを含む、前記製造方法。
2. Ｒ^１がメトキシ基である、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ^２がメトキシ基である、請求項１又は２に記載の方法。
4. Ｒ^３が芳香族複素環式環基である、請求項１、２、又は３に記載の方法。
5. Ｒ^３が、ピリジニル基、ピリミジニル基、チエニル基、フラニル基、又はオキサゾリル基である、請求項４に記載の方法。
6. Ｒ^３が２−ピリジニル基又は２−ピリミジニル基である、請求項５に記載の方法。
7. Ｒ^４が、飽和の窒素原子含有６員環であり、前記環が、場合により置換されていることがあるベンゼン環又はピリジン環に縮合している、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. Ｒ^４が、場合により置換されていることのあるテトラヒドロイソキノリン環系である、請求項７に記載の方法。
9. Ｒ^４が、５−メチルスルホニルアミノテトラヒドロイソキノリンである、請求項８に記載の方法。
10. 極性非プロトン性溶媒中で前記反応を実施する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシドである、請求項１０に記載の方法。
12. 塩基存在下で前記反応を実施する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記塩基が、アルカリ金属炭酸塩である、請求項１２に記載の方法。
14. 前記塩基が、炭酸セシウムである、請求項１３に記載の方法。
15. 生成物が、４−アミノ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）キナゾリンである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 式（Ｄ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、請求項１に規定された意味である］で表される化合物とピリジン誘導体との反応によって、請求項１に記載の式（Ｂ）で表される化合物を形成する方法。
17. 前記ピリジン誘導体が、ピリジルボロネートである、請求項１６に記載の方法。
18. Ｐｄ（０）触媒の存在下で前記反応を実施する、請求項１６又は１７に記載の方法。
19. 生成物が６−フルオロ−３，４−ジメトキシ−２−（２−ピリジル）ベンゾニトリルである、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 式（Ｂ）で表される化合物が、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法により調製された化合物である、請求項１に記載の式（Ａ）で表される化合物の製造方法。
21. 請求項１に記載の式（Ｂ）で表される化合物。
22. 請求項１に記載の式（Ｃ）で表される化合物。