JPH0525175A - ピロロピリミジン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】試薬、医薬品、農薬、香料、或いはこれらの製
造原料或いは中間体として有用である事が期待される下
記式（２）で示されるピロロピリミジン誘導体の効率的
な合成法の開発 【構成】 本発明は、一般式（１）で示されるアルケニ
ルピリミジンを閉環する事を特徴とする、一般式（２）
で示されるピロロピリミジン誘導体の製造法 【化１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² はどちらか一方が−ＮＲ⁵Ｒ⁶ を、
他方が−ＣＨ＝ＣＨＯＲ⁷ を示し（ここで、Ｒ⁵ は水素
またはアルキル基を、Ｒ⁶ は水素またはアシル基を、Ｒ
⁷ はアルキル基を示す。）、Ｒ³ 、Ｒ⁴ はそれぞれ水
素、アルキル基、またはアルコキシル基を示す。Ｘ、Ｙ
はどちらか一方が−ＣＨ＝を、他方が−ＮＲ⁵ −を示
す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、試薬、医薬品、農薬、
香料、或いはこれらの製造原料或いは中間体として有用
である事が期待されるピロロピリミジン誘導体の新規製
造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
の合成は、４−アミノピリミジン−５−アセトアルデヒ
ド誘導体の閉環による合成が一般的であるが、例えば、
反応式（１）に示すように、閉環原料となるピリミジン
誘導体の合成に多段階を要する。

【化３】 反応式（１）

【０００３】又、反応式（２）で示される短工程合成法
も報告されているが、この方法では副産物が生成し、適
用範囲も広くない。

【化４】 反応式（２）

【０００４】ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体に
関しても、Townsend等が、同様に５−アミノピリミジン
−４−アセトアルデヒド誘導体の閉環による、下記反応
式（３）で示される合成法を報告しているが(J.Org.Che
m. 48,1060-1064(1983))、その収率は満足すべきもので
はない。

【化５】 反応式（３）

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】下記一般式（２）で示
されるピロロピリミジン誘導体の効率的な合成法の開発
が望まれている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）

【化６】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² はどちらか一方が−ＮＲ⁵Ｒ⁶ を、
他方が−ＣＨ＝ＣＨＯＲ⁷ を示し（ここで、Ｒ⁵ は水素
またはアルキル基を、Ｒ⁶ は水素またはアシル基を、Ｒ
⁷ はアルキル基を示す。）、Ｒ³ 、Ｒ⁴ はそれぞれ水
素、アルキル基、またはアルコキシル基を示す。）で示
されるアルケニルピリミジンを閉環する事を特徴とす
る、一般式（２）

【化７】 （式中、Ｘ、Ｙはどちらか一方が−ＣＨ＝を、他方が−
ＮＲ⁵ −を示す。Ｒ¹ 〜Ｒ⁷ は前記と同じ。）で示され
るピロロピリミジン誘導体の製造法に関する。

【０００７】一般式（１）及び（２）の化合物に於て、
Ｒ³ −Ｒ⁵ 、Ｒ⁷ におけるアルキル基としては、メチル
基、エチル基等のＣ１−Ｃ４のアルキル基があげられ
る。Ｒ³ 、Ｒ⁴におけるアルコキシル基としては、メト
キシル基、エトキシル基等のＣ１−Ｃ４のアルコキシル
基があげられる。Ｒ⁶ におけるアシル基としては、アセ
チル基、ベンゾイル基等があげられる。

【０００８】本発明の方法を実施するには、一般式
（１）で示されるアルケニルピリミジンを、酸性条件
下、極性溶媒中、室温−１５０℃で、３０分−５０時間
処理すればよい。酸触媒としては、例えば濃塩酸、濃硫
酸等の無機酸、又は酢酸等の有機酸を用いることができ
る。極性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール
等のアルコール溶媒を用いることができ、好ましくは、
濃塩酸存在下メタノール中７０分加熱還流して行なう。

【０００９】式（２）の代表的化合物としては、下記式
（３）で示されるピロロ［２, ３−ｄ］ピリミジン、下
記式（４）で示されるピロロ［３, ２−ｄ］ピリミジン
があげられる。

【化８】

【００１０】ピロロ［２, ３−ｄ］ピリミジン（３）合
成の為の出発物質である５−アルケニルピリミジン（１
ａ）は、一般式（５）の化合物から下記のようにして合
成される。

【化９】

【００１１】即ち、（１ａ）は、５−ブロモピリミジン
誘導体（５）とスズオレフィン（６）とを、パラジウム
触媒及びテトラエチルアンモニウムクロライドの存在
下、エーテル系溶媒、或いは、極性溶媒中３０〜２００
℃で加熱することにより合成する事ができる。パラジウ
ム触媒としては、例えばビス（トリフェニルフォスフィ
ン）パラジウムクロライドを用いる事ができる。スズオ
レフィンとしては、例えばエトキシエテニルトリブチル
スタナンを用いる事ができる。エーテル系溶媒として
は、例えばエーテル、テトラヒドロフラン等を、又、極
性溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等を用いる事ができ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中１４０℃で１時間加熱して行なう。

【００１２】一般式（６）の化合物において、Ｒ⁸ はア
ルキル基、またはフェニル基を示し、アルキル基として
は、メチル基、エチル基等のＣ１−Ｃ４のアルキル基が
あげられる.

【００１３】原料化合物である５−ブロモ体（５）は、
下式に示すように、化合物（７ａ）をアセチル化する
か、或いは、化合物（７ｂ）をブロム化する事により、
合成する事ができる。

【化１０】

【００１４】化合物（７ａ）は、例えばJ.Pract.Chem.,
[2],27,152(1883)に記載の方法で合成する事ができる。

【００１５】ピロロ［３, ２−ｄ］ピリミジン（４）合
成の為の出発物質である４−アルケニルピリミジン（１
ｂ）は、一般式（８）の化合物から下記のようにして合
成される。

【化１１】

【００１６】第一工程：４−ヨード−５−ニトロピリミ
ジン誘導体（８）とスズオレフィン（６）とをパラジウ
ム触媒存在化カップリングさせる工程である。化合物
（８）とスズオレフィン（６）とを、パラジウム触媒及
びテトラエチルアンモニウムクロライドの存在下、エー
テル系溶媒、或いは、極性溶媒中３０〜２００℃で加熱
することにより合成する事ができる。パラジウム触媒と
しては、例えばビス（トリフェニルフォスフィン）パラ
ジウムクロライドを用いる事ができる。スズオレフィン
としては、例えばエトキシエテニルトリブチルスタナン
を用いる事ができる。エーテル系溶媒としては、例えば
エーテル、テトラヒドロフラン等を、又、極性溶媒とし
ては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を用いる
事ができ、好ましくは、テトラヒドロフラン中加熱還流
して行なう。

【００１７】第二工程：ニトロ基をアミノ基に還元する
工程である。例えば、メタノール、エタノール等のアル
コール溶媒中接触還元により行なう事ができる。好まし
くは、ラネーニッケルを触媒とし、メタノール中接触還
元により行なう。

【００１８】原料化合物の４−ヨード−５−ニトロピリ
ミジン誘導体（８）は、対応するクロロピリミジン（１
０）をヨー化水素で室温処理する事により合成する事が
できる。

【化１２】

【００１９】化合物（１０）は，例えば，J.Org.Chem.,
26,4961(1963),Helv.Chim.Acta,41,1806,(1958),或いは
J.Chem.Soc.Perkin 1,1327(1976)に記載の方法で合成す
ることができる。

【００２０】

【実施例】次に、本発明化合物の合成法、性状を、２、
４−ジメチルピロロ［２, ３- ｄ］ピリミジン（３）、
および２，４−ジメトキシピロロ［３, ２- ｄ］ピリミ
ジン（４）の合成を例にとり、実施例により具体的に示
す。

【００２１】実施例１ ２，４−ジメチルピロロ［２, ３- ｄ］ピリミジン
（３）の合成 （Ｚ）−４−アセトアミド−５−エトキシエテニル−
２，６−ジメチルピリミジン（化合物（１ａ）：Ｒ³ ＝
Ｒ⁴ ＝メチル、Ｒ⁵ ＝水素、Ｒ⁷ ＝エチル）１．２７ｇ
（５mmol）、濃塩酸３ｍｌ、メタノール２５ｍｌの混合
物を、４０分間加熱還流する。減圧下溶媒を留去し、残
渣を氷水中にあけて、炭酸カリウムでアルカリ性とした
後、クロロホルムを用いて抽出する。クロロホルム層を
無水炭酸カリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得
られる残渣を酢酸エチルより再結晶し、上記２，４−ジ
メチルピロロ［２, ３- ｄ］ピリミジン（３）０．６７
ｇ（９１％）を得る。無色針状晶； m.p.１８７−１８
９℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ）ppm ：２．
７０（３Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），６．５０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３Ｈｚ），１２．３６−１２．８３（１Ｈ，ｂ）．

【００２２】実施例２ ２，４−ジメトキシピロロ［３, ２- ｄ］ピリミジン
（４）の合成 参考例（３）により（Ｅ）−４−エトキシエテニル−
２、６−ジメトキシ−５−ニトロピリミジン（（Ｅ）−
９、Ｒ³ ＝Ｒ⁴ ＝メトキシル、Ｒ⁷ ＝エチル）０．５１
ｇ（２mmol）より得られた５−アミノ−４−エトキシエ
テニル−２，６−ジメトキシピリミジン（化合物（１
ｂ）：Ｒ³ ＝Ｒ⁴ ＝メトキシル、Ｒ⁷ ＝エチル）のメタ
ノール溶液に濃塩酸１mlを加えて、７０分間加熱還流す
る。減圧下溶媒を留去し、残渣を氷水中にあけて、炭酸
カリウムでアルカリ性とした後、クロロホルムを用いて
抽出する。クロロホルム層を無水炭酸カリウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去する。得られる残渣をアセトン−
ｎ−ヘキサンより再結晶し、上記２，４−ジメトキシピ
ロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（４） ０．１９ｇ（５
３％）を得る。無色針状晶； m.p.１８１−１８３℃；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ −ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ）
ppm ：３．９８（３Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），
６．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ）．

【００２３】

【参考例】（１）（Ｚ）−４−アセトアミド−５−エト
キシエテニル−２，６−ジメチルピリミジン（化合物
（１ａ）：Ｒ³ ＝Ｒ⁴ ＝メチル、Ｒ⁵ ＝水素、Ｒ⁷ ＝エ
チル）の合成 ４−アセトアミド−５−ブロモ−２，６−ジメチルピリ
ミジン（化合物（５）：Ｒ³ ＝Ｒ⁴ ＝メチル、Ｒ⁵ ＝水
素、）１．４０ｇ（５．７mmol）、エトキシエテニルト
リブチルスタナン（化合物（６）：Ｒ⁷ ＝エチル、Ｒ⁸
＝ｎ−ブチル）２．６７ｇ（７．４mmol）、ビス（トリ
フェニルフォスフィン）パラジウムクロライド０．１６
ｇ（０．２２mmol）、テトラエチルアンモニウムクロラ
イド０．９４ｇ（５．７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド３０mlの混合物を１４０℃で１時間加熱撹拌す
る。反応液に水を加え、酢酸エチルで一夜連続抽出す
る。酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付す。酢酸エチルーｎ−ヘ
キサン（１：５）溶出画分を減圧下溶媒を留去し、
（Ｚ）−４−アセトアミド−５−エトキシエテニル−
２，６−ジメチルピリミジン（化合物（１ａ）：Ｒ³ ＝
Ｒ⁴ ＝メチル、Ｒ⁵＝水素、Ｒ⁷ ＝エチル）１．２８ｇ
（９５％）を得る。

【００２４】淡黄色液体； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，
ＴＭＳ）ppm ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．５
９（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）； ＨＲＭＳ：理論値Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｎ₃ Ｏ
₂ ：２３５．１３２１；計算値：２３５．１３２８

【００２５】（２）４−エトキシエテニル−２，６−ジ
メトキシ−５−ニトロピリミジン（化合物（９）：Ｒ³
＝Ｒ⁴ ＝メトキシル、Ｒ⁷ ＝エチル）の合成 ４−ヨード−２、６−ジメトキシ−５−ニトロピリミジ
ン（化合物（８）：Ｒ³ ＝Ｒ⁴ ＝メトキシル）０．５０
ｇ（１．６mmol）、エトキシエテニルトリブチルスタナ
ン（化合物（６）：Ｒ⁷ ＝エチル、Ｒ⁸ ＝ｎ−ブチル）
０．７５ｇ（２．１mmol）、ビス（トリフェニルフォス
フィン）パラジウムクロライド０．０４ｇ（０．０６mm
ol）、テトラエチルアンモニウムクロライド０．２７ｇ
（１．６mmol）、テトラヒドロフラン２０mlの混合物を
２時間加熱還流する。テトラヒドロフランを留去し、
水、クロロホルムを加えて抽出し、クロロホルム層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去する。
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）に付す。第一溶
出画分を減圧下溶媒を留去し、残渣をエーテルより再結
晶し、（Ｅ）−４−エトキシエテニル−２，６−ジメト
キシ−５−ニトロピリミジン（（Ｅ）−９）０．１３ｇ
（３２％）を得る。第二溶出画分を減圧下溶媒を留去
し、残渣をエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、
（Ｚ）−４−エトキシエテニル−２，６−ジメトキシ−
５−ニトロピリミジン（（Ｚ）−９）０．２１ｇ（５１
％）を得る。

【００２６】（Ｅ）−４−エトキシエテニル−２，６−
ジメトキシ−５−ニトロピリミジン（（Ｅ）−９）：黄
色プリズム晶；m.p.１２５−１２７℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ）ppm ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．
０２（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ）、５．９３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１２Ｈｚ）； ＨＲＭＳ：理論値Ｃ₁₀Ｈ₁₃Ｎ₃ Ｏ₅ ：
２５５．０８５５；計算値：２５５．０８４０．

【００２７】（Ｚ）−４−エトキシエテニル−２，６−
ジメトキシ−５−ニトロピリミジン（（Ｚ）−９）：黄
色針状晶；m.p.１０８℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，
ＴＭＳ）ppm ：１. ３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４. ０５（３Ｈ，ｓ），４. ０７（３Ｈ，ｓ），４. １
０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５. ３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ），６. ６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）； Ｈ
ＲＭＳ：理論値Ｃ₁₀Ｈ₁₃Ｎ₃ Ｏ₅ ：２５５．０８５５；
計算値：２５５．０８０７。

【００２８】（３）５−アミノ−４−エトキシエテニル
−２，６−ジメトキシ−ピリミジン（化合物（１ｂ）：
Ｒ³ ＝Ｒ⁴ ＝メトキシル、Ｒ⁷ ＝エチル））の合成 （２）により得られた（Ｅ）−４−エトキシエテニル−
２，６−ジメトキシ−５−ニトロピリミジン（（Ｅ）−
９、Ｒ³ ＝Ｒ⁴ ＝メトキシル、Ｒ⁷ ＝エチル）０．５１
ｇ（２mmol）、無水メタノールに懸濁させたＷ−２ラネ
ーニッケル（１ml）、無水メタノール５０mlの混合物
を、水素気流下室温で２時間マーゲン式装置を用いて振
とうする。ラネーニッケルを濾去し、濾液を約１／３に
濃縮して、５−アミノ−４−エトキシエテニル−２，６
−ジメトキシ−ピリミジン（化合物（１ｂ）：Ｒ³ ＝Ｒ
⁴ ＝メトキシル、Ｒ⁷ ＝エチル）のメタノール溶液を得
る。

【００２９】（４）４−ヨード−２，６−ジメトキシ−
５−ニトロピリミジン（化合物（８）：Ｒ³ ＝Ｒ⁴ ＝メ
トキシル）の合成 ４−クロロ−２，６−ジメトキシ−５−ニトロピリミジ
ン（化合物（１０）：Ｒ³ ＝Ｒ⁴ ＝メトキシル）５．０
０ｇ（０．０２３mol ）、５７％ヨウ化水素酸水溶液１
５mlの混合物を室温で１８時間攪拌する。氷水にあけ、
炭酸カリウムでアルカリ性とした後、クロロホルムを用
いて抽出する。クロロホルム層を亜硫酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥後、減圧下溶媒を
留去する。得られる残渣をアセトン−ｎ−ヘキサンより
再結晶し、上記４−ヨード−２，６−ジメトキシ−５−
ニトロピリミジン（化合物（８）：Ｒ³ ＝Ｒ⁴ ＝メトキ
シル）４．４０ｇ（６２％）を得る。

【００３０】黄色プリズム晶；m.p.１４３−１４５℃；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ −ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ）
ppm ：４．０７（３Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ）；
元素分析値：理論値Ｃ₆ Ｈ₆ ＩＮ₃ Ｏ₄ ：Ｃ，２３．
１７；Ｈ，１．９４；Ｎ，１３．５１；計算値：Ｃ，２
３．０９；Ｈ，１．９６；Ｎ，１３．７５．

【００３１】

【発明の効果】本発明により、試薬、医薬品、農薬、香
料、或いはこれらの製造原料或いは中間体として有用で
ある事が期待されるピロロピリミジン誘導体（２）が効
率良く製造された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² はどちらか一方が−ＮＲ⁵Ｒ⁶ を、
   他方が−ＣＨ＝ＣＨＯＲ⁷ を示し（ここで、Ｒ⁵ は水素
   またはアルキル基を、Ｒ⁶ は水素またはアシル基を、Ｒ
   ⁷ はアルキル基を示す。）、Ｒ³ 、Ｒ⁴ はそれぞれ水
   素、アルキル基、またはアルコキシル基を示す。）で示
   されるアルケニルピリミジンを閉環する事を特徴とす
   る、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｘ、Ｙはどちらか一方が−ＣＨ＝を、他方が−
   ＮＲ⁵ −を示す。Ｒ¹ −Ｒ⁷ は前記と同じ。）で示され
   るピロロピリミジン誘導体の製造法