ES2328564T3 - Inhibidores de la prenil transferasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I, **(ver fórmula)** en la que X es, independientemente para cada caso (CHR11)I(CH2)0Z(CH2)00 ; Z es un enlace; Y es, independientemente para cada caso, CO ó CS; R1 es N(R24R25); R11 es independientemente para cada caso, H o un resto seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C1-6) y arilo, en el que dicho resto está sustituido opcionalmente con uno o más de R8 o R30: R3 es, independientemente para cada caso, H o un resto seleccionado entre el grupo constituido por alquilo (C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-6), cicloalquil(C2-6)alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C5-7), cicloalquenilo (C5-7)alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heterociclilo, y heterociclilalquilo(C1-6), en el que dicho resto está sustituido opcionalmente con uno o más R30; R4 y R5 son cada uno, independientemente para cada caso, H o un resto seleccionado entre el grupo constituido por alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-6), arilo y heterociclilo, en el que dicho resto está opcionalmente sustituido por uno o más R30, en el que cada uno de dichos sustituyentes se selecciona independientemente, o R4 y R5 se pueden tomar junto con los carbonos a los cuales están unidos para formar arilo; R6 es, independientemente para cada caso, H o un resto seleccionado entre el grupo constituido por alquilo (C1-6), alquenilo(C2-6), cicloalquilo(C1-6), cicloalquil(C3-6)alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C5-7), cicloalquenil(C5-7)alquilo( C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heterociclilo, y heterociclilalquilo(C1-6), en el que dicho resto está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo constituido por OH, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), -N(R8R9), -COOH, -CON(R8R9), y halo, en el que R8 y R9 son cada uno, independientemente para cada caso, H, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo (C2-6), arilo o arilalquilo(C1-6); R7 es, independientemente para cada caso, H, =O, =S, o un resto seleccionado entre el grupo constituido por alquilo (C1-6), alquenilo(C2-6), cicloalquilo(C3-6), cicloalquil(C3-6)alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C5-7), cicloalquenil(C3-7)alquilo( C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heterociclilo, y heterociclilalquilo(C1-6), en el que dicho resto está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo constituido por OH, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), -N(R8R9), -COOH, -CON(R8R9), y halo; R10 es C; o cuando n1 = 0, R6 y R7 se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar arilo o ciclohexilo; R24 y R25 son cada uno, independientemente para cada caso, H, alquilo(C1-6), o arilalquilo(C1-6); R30 es, independientemente para cada caso, alquilo(C1-6), -O-R8, -S(O)mR8, S(O)a7N(R8R9), -N(R8R9), -CN, -NO2, -CO2R3, -CON(R8R9), -NCO-R8, o halógeno; n6 y n7 son cada uno, independientemente para cada caso, 0, 1, ó 2; en el que dicho heterociclilo es azepinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopitanilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinnolinilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotio-piranilo sulfona, furilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, pipendilo, piperazinil piridilo, N-óxido de piridilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiazolilo, tiazolinilo, tienofurilo, tienotienilo, o tienilo; con la condición de que: - R3 y R11 se toman conjuntamente para formar **(Ver fórmula)** en el que n2 es 1-6, y X1 y X5 son cada uno, independientemente, H, alquilo(C1-6), o arilo, o X4 y X5 se pueden tomar conjuntamente para formar cicloalquilo(C3-6); o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Inhibidores de la prenil transferasa.
La familia de proteínas Ras es importante en la
ruta de transducción de la señal que modula el crecimiento celular.
La proteína se produce en el ribosoma, se libera en el citosol, y se
modifica postraduccionalmente. La primera Etapa en la serie de
modificaciones postraduccionales es la alquilación de Cys^{168}
con pirofosfato de farnesilo o geranilgeranilo en una reacción
catalizada por las enzimas prenil transferasa tales como farnesil
transferasa y geranilgeranil transferasa (Hancock, JF, y col., Cell
57:1167-1177 (1989)). Posteriormente, los tres
aminoácidos C terminales se rompen (Gutierrez, L., y col., EMBO J.
8:1093-1098 (1989)), y el Cys terminal se convierte
en un éster de metilo (Clark, S., y col., Proc. Nat'l Acad. Sci.
(EE.UU.) 85:4643-4647 (1988)). Algunas formas de
Ras están también palmitoiladas de manera reversible en restos de
cisteína inmediatamente N terminales con respecto a Cys^{168}
(Buss, JE, y col., Mol. Cell. Biol. 6:116-122
(1986)). Se cree que estas modificaciones aumentan la hidrofobia de
la región C terminal de Ras haciendo que ésta se localice en la
superficie de la membrana celular. La localización de Ras en la
membrana celular es necesaria para la transducción de la señal
(Willumsen, BM, y col., Science 310:583-586
(1984)).
Se observan formas oncogénicas de Ras en un
número relativamente grande de cánceres entre los que se incluyen
un 50 por ciento de los cánceres de colon y un 90 por ciento de los
cánceres pancreáticos (Bos, JL, Cancer Research
49:4682-4689 (1989)). Estas observaciones sugieren
que la intervención en la función de Ras que media la transducción
de la señal puede ser útil en el tratamiento del cáncer.
Anteriormente, se había demostrado que el
tetrapéptido C terminal de Ras tiene el motivo "CAAX" (en el
que C es cisteína, A es un aminoácido alifático, y X es cualquier
aminoácido). Se ha demostrado que los tetrapéptidos que tienen esta
estructura son inhibidores de las prenil transferasas (Reiss, y
col., Cell 62:81-88 (1990)). La escasa potencia de
estos inhibidores tempranos de la farnesil transferasa ha impulsado
la investigación de nuevos inhibidores con un comportamiento
farmacocinético más favorable (James, GL, y col., Science
260:1937-1942 (1993); Kohl, NE, y col., Proc. Nat'l
Acad. Sci. EE.UU. 91:9141-9145 (1994); deSolms, SJ,
y col., J. Med. Chem. 38:3967-3971 (1995); Nagasu,
T, y col., Cancer Research 55:5310-5314 (1995);
Lerner, EC, y col., J. Biol. Chem. 270:26802-26806
(1995); Lerner, EC, y col., J. Biol. Chem. 270:26770 (1995); y
James, y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 93:4454 (1996)).
Recientemente, se ha demostrado que un inhibidor
de la prenil transferasa puede bloquear el crecimiento de los
tumores dependiente de Ras en ratones sin pelo (Kohl, NE, y col.,
Proc. Nat'l Acad. Sci. EE.UU. 91:9141-9145 (1994)).
Además, se ha demostrado que un 70 por ciento de una gran muestra de
líneas celulares tumorales se inhibe por los inhibidores de la
prenil transferasa con selectividad sobre las células epiteliales no
transformadas (Sepp-Lorenzino, I, y col., Cancer
Research, 55:5302-5309 (1995)). Se ha descrito la
inhibición de la farnesilación como procedimiento para tratar la
infección por el virus de la hepatitis delta, (Casey, P, y col.,
documento WO 97/31641).
En un aspecto, la invención caracteriza un
compuesto de fórmula (I).
en la
que
X es, independientemente para cada caso
(CHR^{11})_{I}(CH_{2})_{o}Z(CH_{2})_{o'};
Z es un enlace;
Y es, independientemente para cada caso, CO o
CS;
R^{1} es N(R^{24}R^{25});
R^{2}, R^{11}, y R^{12}, son cada uno,
independientemente para cada caso, H o un resto seleccionado entre
el grupo constituido por alquilo C_{1-6}) y arilo,
en el que dicho resto está sustituido opcionalmente con uno o más de
R^{1} o R^{10}:
\newpage
R^{2} es, independientemente para cada caso, H
o un resto seleccionado entre el grupo constituido por alquilo
(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquinilo(C_{2-6}),
cicloalquilo(C_{3-6}),
cicloalquil(C_{2-6})alquilo(C_{1-6}),
cicloalquenilo(C_{5-7}),
cicloalquenilo(C_{5-7})alquilo(C_{1-6}),
arilo, arilalquilo(C_{1-6}), heterociclilo,
y heterociclilalquilo(C_{1-6}), en el que
dicho resto está sustituido opcionalmente con uno o más
R^{10};
R^{4} y R^{5} son cada uno,
independientemente para cada caso, H o un resto seleccionado entre
el grupo constituido por alquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo(C_{3-6}), arilo, y
heterociclilo, en el que dicho resto está opcionalmente sustituido
por uno o más R^{10}, en el que cada uno de dichos sustituyentes
se selecciona independientemente, o R^{4} y R^{5} se pueden
tomar junto con los carbonos a los cuales están unidos para formar
arilo;
R^{6} es, independientemente para cada caso, H
o un resto seleccionado entre el grupo constituido por
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
cicloalquilo(C_{1-6}),
cicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{1-6}),
cicloalquenilo(C_{5-7}),
cicloalquenil(C_{5-7})alquilo(C_{1-6}),
arilo, arilalquilo(C_{1-6}), heterociclilo,
y heterociclilalquilo(C_{1-6}), en el que
dicho resto está opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el
grupo constituido por OH, alquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{1-6}), -N(R^{8}R^{9}),
-COOH, -CON(R^{8}R^{9}), y halo,
en el que R^{8} y R^{9} son cada uno,
independientemente para cada caso, H,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquinilo(C_{2-6}), arilo o
arilalquilo(C_{1-6});
R^{7} es, independientemente para cada caso,
H, =O, =S, o un resto seleccionado entre el grupo constituido por
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
cicloalquilo(C_{3-6}),
cicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{1-6}),
cicloalquenilo(C_{5-7}),
cicloalquenil(C_{3-7})alquilo(C_{1-6}),
arilo, arilalquilo(C_{1-6}), heterociclilo,
y heterociclilalquilo(C_{1-6}), en el que
dicho resto está opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el
grupo constituido por OH, alquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{1-6}), -N(R^{8}R^{9}),
-COOH, -CON(R^{8}R^{9}), y halo;
R^{10} es C;
o cuando n1 = 0, R^{6} y R^{7} se pueden
tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para
formar arilo o ciclohexilo;
R^{21} es, independientemente para cada caso,
H o un resto seleccionado entre el grupo constituido por
alquilo(C_{1-6}) y
arilalquilo(C_{1-6}), en el que dicho resto
está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados cada uno independientemente entre el grupo constituido
por R^{5} y R^{30};
R^{22} es H,
alquiltio(C_{1-6}),
cicloalquiltio(C_{3-6}),
R^{2}-CO-, para un sustituyente según la
fórmula
R^{24} y R^{25} son cada uno,
independientemente para cada caso, H,
alquilo(C_{1-6}), o
arilalquilo(C_{1-6});
R^{10} es, independientemente para cada caso,
alquilo(C_{1-6}),
-O-R^{8}, -S(O)_{m}R^{8},
S(O)_{a7}N(R^{8}R^{9}),
-N(R^{8}R^{9}), -CN, -NO_{2}, -CO_{2}R_{3},
-CON(R^{8}R^{9}), -NCO-R^{8}, o
halógeno;
n6 y n7 son cada uno, independientemente para
cada caso, 0, 1, ó 2; en el que dicho heterociclilo es azepinilo,
bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo,
benzotiopitanilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo,
benzoxazolilo, cromanilo, cinnolinilo, dihidrobenzofurilo,
dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo,
dihidrobenzotio-piranilo sulfona, furilo,
imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo,
isocromanilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo,
isotiazolilo, isotiazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo,
oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo,
2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolidinilo, pipendilo, piperazinil
piridilo, N-óxido de piridilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiamorfolinilo,
tiamorfolinil sulfóxido, tiazolilo, tiazolinilo, tienofurilo,
tienotienilo, o tienilo; y
en el que dicho arilo es fenilo o naftilo;
con la condición de que:
R^{3} y R^{11} se toman conjuntamente para
formar
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que n2 es
1-6, y X^{1} y X^{5} son cada uno,
independientemente, H, alquilo(C_{1-6}), o
arilo, o X^{4} y X^{5} se pueden tomar conjuntamente para formar
cicloalquilo(C_{3-6});
o una de las sales farmacéuticamente aceptables
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto preferido de fórmula (I), es
disulfuro de
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(mercaptoetil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
o una de las sales farmacéuticamente aceptables
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto preferido de fórmula (I) es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la presente invención se dirige
a una composición farmacéutica que comprende uno o más de un
compuesto de fórmula (I), según se ha definido anteriormente en el
presente documento, o una de las sales farmacéuticamente aceptables
de la misma, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto más, la presente invención se
dirige a un procedimiento para inhibir las prenil transferasas (por
ejemplo, farnesil transferasa o geranilgeranil transferasa) en un
sujeto, por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano,
administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula I, según se ha definido anteriormente en el
presente documento, o una de las sales farmacéuticamente aceptables
del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención se dirige
a un procedimiento para tratar la restenosis o las enfermedades
proliferativas del tejido (por ejemplo, tumor) en un sujeto,
administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (I) o una de las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo. Los ejemplos de una enfermedad proliferativa
del tejido incluyen los asociados con la proliferación celular
benigna (por ejemplo, no maligna), tales como fibrosis, hiperplasia
prostática benigna, aterosclerosis, y restenosis, y los asociados
con la proliferación celular maligna, tales como cáncer (por
ejemplo, tumores mutantes de ras). Los ejemplos de tumores
tratables incluyen, pero no se limitan a cánceres de mama, colon,
páncreas, próstata, pulmón, ovarios, epidérmico y hematopoyético
(Sepp-Lorenzino, I, y col., Cancer Research 55:5302
(1995)).
En otro aspecto adicional, la presente invención
se dirige al uso de uno o más compuestos de fórmula (I), según se
ha definido anteriormente en el presente documento, o una de las
sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para unirse a la
prenil transferasa, tal como cuando se lleva a cabo un ensayo en
vitro o en vivo.
En general, los compuestos de fórmula (I) se
pueden preparar mediante procedimientos que incluyen los conocidos
en las técnicas químicas para la producción de compuestos. Se
proporcionan algunos procedimientos para la fabricación de
compuestos de fórmula (I) como rasgos adicionales de la invención y
se ilustran mediante los esquemas de reacción y ejemplos incluidos
en el presente documento.
En las fórmulas estructurales anteriores y a lo
largo de la presente solicitud, los siguientes términos tienen los
significados indicados a no ser que se establezca expresamente de
otra manera:
Se pretende que el término alquilo incluya
aquellos grupos alquilo que tienen el número designado de átomos de
carbono en una configuración tanto lineal como ramificada. Los
ejemplos de dichos grupos alquilo son metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario,
pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y similares. Cuando el
término alquilo-C_{0} está incluido en una
definición se pretende que denote un enlace covalente único.
Se pretende que el término cicloalquilo incluya
un grupo monocicloalquilo, o un grupo bicicloalquilo que tiene el
número designado de átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos
cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, y
similares.
Se pretende que el término alquenilo incluya los
grupos hidrocarburo que tienen uno o más dobles enlaces y el número
designado de átomos de carbono en una configuración tanto lineal
como ramificada. Los ejemplos de dichos grupos alquenilo son
etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo,
sec-butenilo, butenilo terciario, pentenilo,
isopentenilo, hexenilo, isohexenilo y similares.
Se pretende que el término cicloalquenilo
incluya un grupo monocicloalquenilo o un grupo bicicloalquenilo del
número de carbonos indicado que tiene uno o más dobles enlaces, pero
no suficientes dobles enlaces como para convertir el grupo en
aromático. Los ejemplos de dichos grupos cicloalquenilo son
ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y similares.
Se pretende que el término alquinilo incluya
aquellos grupos alquinilo, es decir, los grupos hidrocarburo que
tienen uno o más triples enlaces, que tienen el número designado de
átomos de carbono en una configuración tanto lineal como
ramificada. Los ejemplos de dichos grupos alquinilo son etinilo,
propinilo, butinilo, pentinilo, isopentinilo, hexinilo, isohexinilo
y similares.
Se pretende que el término alquiltio incluya
aquellos grupos alquiltio, es decir, los grupos hidrocarburo que se
unen a la molécula a través de un átomo de azufre, que tienen el
número designado de átomos de carbono en una configuración tanto
lineal como ramificada. Los ejemplos de dichos grupos alquilo son
metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio,
sec-butiltio, butiltio terciario, pentiltio,
isopentiltio, hexiltio, isohexiltio y similares.
Se pretende que el término cicloalquiltio
incluya un grupo monocicloalquiltio o un grupo bicicloalquiltio del
número indicado de carbonos. Los ejemplos de dichos grupos
cicloalquiltio son ciclopentiltio, ciclohexiltio, y similares.
Se pretende que el término alcoxi incluya
aquellos grupos alcoxi que tienen el número designado de átomos de
carbono en una configuración tanto lineal como ramificada. Los
ejemplos de dichos grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi,
isopentoxi, hexoxi, isohexoxi y similares.
Se pretende que el término arilo incluya los
anillos aromáticos conocidos en la técnica, que pueden ser
monocíclicos o bicíclicos, tales como fenilo y naftilo.
El término heterociclilo, según se usa en el
presente documento, representa un anillo monocíclico de 5 a 7
miembros o bicíclico de 8 a 11 miembros o tricíclico de 11 a 15
miembros que está tanto saturado como insaturado, y que está
constituido por átomos de carbono y entre uno y cuatro heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por N,
O, y S. Incluido también está cualquier grupo bicíclico en el que
cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos
esta fusionado a un anillo benceno, en el que el anillo
heterocíclico se puede unir a cualquier heteroátomo o átomo de
carbono. Los ejemplos de dichos restos heterocíclicos incluyen,
pero no se limitan a azepinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo,
benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzofurilo,
benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinnolinilo,
dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo,
dihidrobenzotio-piranilo sulfona, furilo,
imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo,
isocromanilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo,
isotiazolilo, isotiazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo,
oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo,
2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo,
piridilo, N-óxido de piridilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidro-quinolinilo,
tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfóxido, tiazolilo, tiazolinilo,
tienofurilo, tienotienilo, tienilo, y similares.
El químico normalmente experto reconocerá que
algunas combinaciones de sustituyentes que contienen heteroátomos
relacionadas en esta invención definen compuestos que serán menos
estables bajo condiciones fisiológicas. Según esto, dichos
compuestos son menos preferidos.
Se pretende que el término halógeno o halo
incluya los átomos halógenos flúor, cloro, bromo y yodo.
Cuando una estructura química según se usa en el
presente documento tiene una flecha procedente de ésta, la flecha
indica el punto de unión. Por ejemplo, la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
es un grupo pentilo. Cuando un
valor en el paréntesis aparece próximo a la flecha, el valor indica
en qué punto del compuesto se puede encontrar el punto de unión. Por
ejemplo, en la fórmula general
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
según se ha definido anteriormente
en el presente documento, cuando R^{10} y R^{7} se toman
conjuntamente para
formar
\vskip1.000000\baselineskip
dan como resultado la siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
Similarmente en la fórmula general (I), como se
ha definido anteriormente en el presente documento, cuando R^{3} y
R^{11} se toman conjuntamente para formar
\vskip1.000000\baselineskip
dan como resultado la siguiente
estructura:
\newpage
Cuando se traza una línea a través de un resto
cíclico, la línea indica que el sustituyente se puede unir al resto
cíclico en cualquiera de los puntos de unión disponibles. Por
ejemplo,
significa que el sustituyente
"X" se puede unir en las posiciones orto, meta o para respecto
del punto de unión. Además, cuando se traza una línea a través de
un resto bicíclico o un tricíclico, la línea indica que el
sustituyente se puede unir al resto bicíclico o tricíclico en
cualquiera de los puntos de unión disponibles en cualquiera de los
anillos. Similarmente, cuando se traza una flecha a través de un
resto cíclico, la flecha indica que el punto de unión entre el
resto cíclico y el compuesto se puede producir en cualquiera de los
puntos de unión disponibles del resto cíclico. Además, cuando se
traza una flecha a través de un resto bicíclico o un tricíclico, la
flecha indica que el punto de unión entre el resto bicíclico o
tricíclico y el compuesto se puede producir en cualquiera de los
puntos de unión disponibles en cualquiera de los anillos del resto
bicíclico o un
tricíclico.
Algunos de los compuestos de la presente
invención pueden tener al menos un centro asimétrico. Los centros
asimétricos adicionales pueden estar presentes en la molécula
dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes de la
molécula. Cada uno de estos centros asimétricos producirá dos
isómeros ópticos, y se pretende que todos los mencionados isómeros
ópticos, como isómeros ópticos separados, puros o parcialmente
purificados, las mezclas racémicas o las mezclas diasterómeras de
los mismos, se incluyan dentro del alcance de la presente
invención.
Los compuestos de la presente invención se
pueden aislar en general en forma de sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables, tales como las sales derivadas del uso
de ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ejemplos de dichos ácidos
son clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético,
trifluoroacético, propiónico, maleico, succínico,
D-tartárico, L-tartárico, malónico,
metanosulfónico y similares. Además, algunos compuestos que
contienen una función ácida tal como carboxilo, se pueden aislar en
forma de su sal inorgánica en la que se puede seleccionar el
contraión de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y similares,
así como de bases orgánicas.
Se pueden formar las sales farmacéuticamente
aceptables tomando aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de
fórmula (I) y poniendo éste en contacto con aproximadamente 1
equivalente o más del ácido correspondiente apropiado de la sal que
se desee. La elaboración y aislamiento de la sal resultante es bien
conocida de las personas normalmente expertas en la técnica.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar por vía oral, parenteral (por ejemplo, inyección
intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea, o
implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o rutas de
administración tópicas, y se pueden formular con vehículos
farmacéuticamente aceptables para proporcionar formas de
dosificación apropiadas a cada ruta de administración. Según esto,
la presente invención incluye dentro de su alcance composiciones
farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos uno
de los compuestos de fórmula (I) en asociación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las formas de dosificación sólida para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos
y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto
activo se premezcla con al menos un vehículo inerte
farmacéuticamente aceptable tal como sacarosa, lactosa, o almidón.
Dichas formas de dosificación pueden comprender también, como es
práctica habitual, otras sustancias adicionales a dichos diluyentes
inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de
magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las
formas de dosificación pueden comprender también agentes
tamponantes. Los comprimidos y las píldoras se pueden preparar
adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquida para la
administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes farmacéuticamente aceptables, conteniendo los elíxires
diluyentes inertes habitualmente usados en la técnica, tales como
agua. Además de dichos diluyentes inertes, las composiciones pueden
incluir también adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes
emulsificantes y suspensores, y agentes endulzantes, aromatizantes y
perfumantes.
Las preparaciones según esta invención para la
administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones, o
emulsiones estériles acuosas o no acuosas. Los ejemplos de
disolventes o vehículos no acuosos son propilenglicol,
polietilenglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y
aceite de almidón, y ésteres orgánicos inyectables tales como
oleato de etilo. Dichas formas de dosificación pueden contener
también adyuvantes tales como agentes conservantes, emulsionantes y
dispersantes. Se pueden esterilizar mediante, por ejemplo,
filtración a través de un filtro que retiene las bacterias,
incorporando agentes esterilizantes en las composiciones, irradiando
las composiciones, o calentando las composiciones. Se pueden
preparar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden
disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril
inmediatamente antes del uso.
Las composiciones para la administración rectal
o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden contener,
además de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de
cacao o una cera de supositorio.
Las composiciones para la administración nasal o
sublingual se preparan también con excipientes estándar bien
conocidos en la técnica.
En general, se puede variar una dosificación
eficaz de ingrediente activo en las composiciones de esta invención;
sin embargo, es necesario que la cantidad de ingrediente activo sea
tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. La
dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de
la ruta de administración, y de la duración del tratamiento, todos
los cuales están dentro del campo del conocimiento de una persona
normalmente experta en la técnica. Generalmente, se administran
niveles de dosificación de entre 0,0001 y 100 mg/kg de peso
corporal diario a seres humanos y otros animales, por ejemplo,
mamíferos.
Un intervalo de dosificación preferido es 0,01 a
10,0 mg/kg de peso corporal diario, que se pueden administrar como
dosis única o dividida en múltiples dosis.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser y fueron evaluados para la actividad del crecimiento dependiente
del anclado de las líneas celulares tumorales según el siguiente
ensayo.
Se sembraron las células en una placa de 96
pocillos y se trataron en el día 1 durante 96 horas con las
siguientes concentraciones de un compuesto de la presente
invención: 50, 25, 12,5, 6,25, 3,12, 1,56, 0,78, 0,39 y 0,00
\muM. Al final de este período, se evaluó la cuantificación de la
proliferación celular mediante ensayo colorimétrico basado en la
rotura de la sal de tetrazolio WST1 por las deshidrogenasas
mitocondriales en células viables conduciendo a la formación de
formazán. Se repitieron dos veces estos experimentos en octúplicas,
permitiendo de esta manera la determinación de una ventana de
concentración de compuesto que incluía el valor CI_{50}.
Se llevó a cabo el protocolo descrito
inmediatamente más arriba usando las siguientes líneas celulares
tumorales humanas: Próstata: DU145, adenocarcinoma, con ras de TN,
resistente a L744-832; Colon: HT29, adenocarcinoma
con ras de Tipo Natural (TN), sensible a L744-832;
Páncreas; MIA PaCa-2, carcinoma con mutación
Ki-ras; Pulmón: A427, carcinoma con mutación
Ki-ras.
Debe entenderse que aunque la invención se ha
descrito en conjunción con la descripción detallada de la misma, se
pretende que la anterior descripción ilustre y no limite el alcance
de la invención, que se define mediante el alcance de las
reivindicaciones adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En los siguientes ejemplos y esquemas, se usan
sustituyentes variables según se ha definido anteriormente en el
presente documento. Los sustituyentes variables de los esquemas y
ejemplos no coinciden necesariamente con los definidos en las
reivindicaciones.
Los ejemplos 1-12 y
14-40 representan ejemplos de referencia
\newpage
Se sintetizó el Ejemplo 1 según el Esquema 1 que
se muestra a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1.a
Se disolvió ácido urocánico (compuesto i, en el
que R^{2} es H) (1,38 g, 10,0 mmol) en una disolución acuosa de
HCl al 5% (20 ml) más MeOH (15 ml) que contenía Pd sobre carbono al
10% (100 mg) y la mezcla se agitó durante la noche a aproximadamente
30 psi de H_{2} (206,84 KPa). Se retiró el catalizador mediante
filtración a través de una almohadilla de 3 cm de tierra de
diatomeas y se concentró el filtrado hasta un sólido y se secó
durante la noche a vacío, Se usó el material bruto sin purificación
adicional. Espectro de masas. 141,4 MH+
\newpage
Etapa
1.b
El producto bruto de la Etapa 1.a. (10.0 mmol)
se disolvió en H_{2}O (10 ml) que contenía K_{2}CO_{3} (2,76
g, 20 mmol) y a esto se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (2,18 g, 10,0 mmol)
en acetonitrilo (20 ml). Se agitó la reacción vigorosamente durante
aproximadamente 3 horas, a continuación se le añadió H_{2}O (10
ml) y la mezcla se concentró hasta aproximadamente 1/2 volumen. La
mezcla se acidificó con ácido cítrico y se extrajo con EtOAc (2 X
25 ml). Los extractos acuosos se secaron con Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron hasta sólidos que se secaron a presión
reducida para dar como resultado 1,89 g (79%). RMN (300 MHZ,
DMSO-d_{6}, 30ºC) 12,0-12,2 (1H,
s), 8,0-8,2 (1H, s), 7,2-7,3 (1H,
s), 2,65-2,8 (2H, t), 2,45-2,65 (2H,
t), 1,5-1,7 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1.c
Se combinaron Cbz-(L)-Norleucina
(compuesto iii, en el que R^{3} es n-butilo) (10,6
g, 40,0 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (6,52 g, 20,0 mmol) en
2:1/DMF:H_{2}O (65 ml) y se hizo dar vueltas a la mezcla hasta
estar homogénea. Se eliminaron los disolventes a presión reducida,
el residuo se disolvió en DMF (75 ml) y se añadió
2-bromo-2'-metoxiacetofenona
(9,16 g, 40,0 mmol) en DMF (50 ml). La mezcla se agitó
aproximadamente durante 15 minutos a temperatura ambiente y a
continuación se concentró a presión reducida. El ceto-éster
resultante se disolvió en xilenos (250 ml), se filtró, se añadió
NH_{4}OAc (50,0 g, 0,36 mol) y la mezcla se calentó a reflujo
durante aproximadamente 3 horas con eliminación del exceso de
NH_{4}OAc y del H_{2}O desprendida usando una trampa
Dean-Stark. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida. Se añadió disolución saturada de NaHCO_{3} (100
ml) y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 X 50 ml). Las
capas combinadas de CH_{2}Cl_{2} se secaron con
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para dar
como resultado un primer cultivo de 6,23 g (i.f. =
118-121ºC) del compuesto del título. Los licores
madre se purificaron mediante cromatografía instantánea sobre gel
de sílice 2:3/EtOAc:hexanos como eluyente. Las fracciones del
producto puro se combinaron y concentraron para dar como resultado
un segundo cultivo de 3,26 g (i.f. = 119-122ºC) para
dar un resultado combinado de 9,49 g (60%) del compuesto del
título. RMN (300 MHZ, DMSO-d_{6}, 30ºC)
11,7-11,9 (1H, s), 8,0-8,15 (1H,
d), 7,5-7,7 (1H, m), 7,4-7,5 (1H,
s), 7,1-7,4 (6H, m), 6,9-7,1 (2H,
m), 4,95-5,2 (2H, q), 4,6-4,8 (1H,
q), 3,8-4,0 (3H, s), 1,6-2,0 (2H,
m), 1,1-1,4 (4H, m), 0,8-1,0 (3H,
t).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1.d
El producto de la Etapa 1.c. (compuesto iv, en
el que R^{3} es n-butilo, R^{4} es
2-metoxifenilo, y R^{5} es H) (9,40 g, 23,9 mmol)
se disolvió en DMF (50 ml) y se trató con K_{2}CO_{3} (6,90 g,
50,0 mmol) y bromoacetato de etilo (4,17 ml, 75,0 mmol), y la
mezcla se calentó a aproximadamente 55ºC durante aproximadamente 2
horas. La mezcla se concentró y a continuación se disolvió en éter
(100 ml) y se lavó una vez con disolución saturada de NaHCO_{3}
(50 ml) y una vez con disolución saturada de NaCl (50 ml). La capa
de éter se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
hasta un aceite (11,5 g, 100%) que se usó sin purificación
adicional. Espectro de masas. 480,3 MH^{+}, RMN (300 MHZ,
DMSO-d_{6}, 30ºC) 8,04-8,12 (1H,
dd), 7,65-7,85 (1H, t amplio),
7,5-7,6 (1H, s), 7,25-7,4 (5H, m),
7,1-7,25 (1H, m), 7,0-7, (1H, d),
6,9-7,05 (1H, t), 4,9-5,15 (2H, q),
5,0-5,2 (2H, s), 4,5-4,7 (1H, q),
4,05-4,2 (2H, q), 3,8-4,0 (3H, s),
1,8-2,0 (2H, m), 1,2-1,4 (4H, m),
1,15-1,25 (3H, t), 0,75-0,95 (3H,
t).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1.e
El producto de la Etapa 1.d. (compuesto v en el
que R^{3} es n-butilo, R^{4} es
2-metoxifenilo, y R^{5} y R^{6} son H) (11,5 g,
23,9 mmol) se disolvió en HOAc (100 ml) que contenía catalizador de
Pd sobre carbono al 10% (500 mg) y se hidrogenó a 50 psi de H_{2}
(344, 76 kPa) durante aproximadamente 3 horas a temperatura
ambiente. Se retiró el catalizador mediante filtración a través de
una almohadilla de 3 cm de tierra de diatomeas y el filtrado se
calentó a aproximadamente 70ºC durante aproximadamente 2 horas. La
mezcla se concentró a presión reducida hasta un sólido, se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con disolución saturada de
NaHCO_{3} (125 ml). La capa de CH_{2}Cl_{2} se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se le añadieron 275 ml de hexanos. El
producto se eliminó mediante filtración y se secó hasta peso
constante para dar como resultado 6,21 g (87%) de producto, i.f. =
200-202ºC, RMN (300 MHZ,
DMSO-d_{6}, 30ºC) 8,5-8,6 (1H s),
8,0-8,1 (1H, d), 7,4-7,6 (1H, s),
7,1-7,3 (1H, t), 7,0-7,1 (1H, d),
6,9-7,1 (1H, t), 4,55-4,8 (2H, q),
4,55-4,7 (1H, t), 3,8-4,0 (3H, s),
1,75-1,95 (2H, m), 1,1-1,5 (4H, m),
0,8-0,9 (3H, t).
\newpage
Etapa
1.f
El producto de la Etapa 1.e. (6,13 g, 20,5 mmol)
(compuesto vi en el que R^{3} es n-butilo, R^{4}
es 2-metoxifenilo, y R^{5} y R^{6} son H) se
disolvió en THF (100 ml) y se trató con BH_{3} 1M/THF (82,0 ml,
82,0 mmol) a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas y
a continuación se mantuvo a reflujo durante aproximadamente 3
horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió
gota a gota HCl 4N (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante aproximadamente 2 horas a continuación se basificó
mediante adición cuidadosa en porciones de K_{2}CO_{3} sólido.
Se extrajo el producto con EtOAc (3 X 50 ml). Las capas de EtOAc se
combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4} se filtraron y se
concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH
(aproximadamente 50 ml), se le añadió HCl concentrado (1,75 ml) y la
disolución se concentró de nuevo a presión reducida. El producto se
cristalizó en MeOH/Et_{2}O para dar como resultado 6,76 g (92%)
del producto desead0, Espectro de masas 286,3 MH^{+}, RMN (300
MHZ, DMSO-d_{6}, 30ºC) 10,0-11,5
(2H, s amplio), 8,05-8,15 (1H, dd),
8,0-8,1 (1H, s), 7,35-7,5 (1H, t),
7,15-7,3 (1H, d), 7,0-7,15 (1H, t),
4,8-4,95 (1H, m), 4,4-4,65 (2H, m),
3,9-4,0 (3H, s), 3,65-3,8 (1H, m),
3,5-3,65 (1H, m), 2,45-2,65 (1H, m),
2,1-2,35 (1H, m), 1,5-1,7 (2H, m),
1,25-1,5 (2H, m), 0,85-1,0 (3H,
t).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1.g
DCC (309 mg, 1,50 mmol) y el producto de la
Etapa 1.b (compuesto ii, en el que R^{2} es H) (720 mg, 3,00
mmol) se disolvieron en THF (10 ml) y se agitaron durante
aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Se eliminaron
los sólidos mediante filtración, se le añadió el producto de la
Etapa 1.f (compuesto vii en el que R^{3} es
n-butilo, R^{4} es 2-metoxifenilo,
y R^{5}, R^{6} y R^{7} son H) (358 mg, 1,0 mmol), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se
concentró hasta una goma y se purificó mediante cromatografía
instantánea sobre gel de sílice usando EtOAc como eluyente. Las
fracciones del producto se combinaron, se concentraron hasta un
vidrio, y se secaron hasta peso constante. Resultado = 500 mg,
(99%). Espectro de masas 508,2 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1.h
El producto de la Etapa 1.g (450 mg, 0,89 mmol)
se disolvió en MeOH (5 ml) y se le añadió HCl 4N y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1/2 hora. Se
eliminaron los disolventes a presión reducida para dar como
resultado 420 mg de producto bruto. Parte del producto bruto (100
mg) se purificó mediante HPLC preparativa en una columna
RAININ^{TM} C_{18} (Varian Analytical, Walnut Creek, CA) usando
un gradiente de 10-30% CH_{3}CN/HCl ac. (pH=2,0)
durante 45 minutes con detección UV a 254 nm. Las fracciones de
producto se concentraron hasta aproximadamente ½ de volumen y se
liofilizaron para dar como resultado el producto puro (47 mg, 47%)
en forma de diclorhidrato. Espectro de masas 508,2 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 1.h (compuesto viii, en
el que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son H, R^{3}
es n-butilo, R^{4} es
2-metoxifenilo, X es -CH_{2}-e Y
es -CO-) (320 mg, 0,667 mmol), se disolvió en un mínimo de THF y se
le añadió gota a gota una disolución 1M de BH_{3} en THF (10,0 ml,
10,0 mmol) con agitación. La mezcla se calentó a reflujo durante
aproximadamente 2 horas y a continuación se enfrió. Se le añadió
gota a gota una disolución de HCl 4N y la mezcla se calentó
brevemente a reflujo y a continuación basificó mediante la adición
cuidadosa de K_{2}CO_{3} sólido en porciones. Se extrajo el
producto con EtOAc (3 X 10 ml) y a continuación se extrajo de nuevo
con disolución acuosa de TFA al 0,5% (4 X 10 ml). El producto bruto
se purificó mediante HPLC preparativa en una columna RAININ^{TM}
C_{18} usando un gradiente de CH3CN
0-25%/disolución acuosa de TFA al 0,1% durante 45
minutos con detección UV a 254 nm. Las fracciones de producto se
concentraron hasta aproximadamente ½ del volumen y se liofilizaron y
a continuación se volvieron a liofilizar dos veces en HCl diluido
para dar como resultado el producto puro (41 mg, 13%) en forma de
diclorhidrato. Espectro de masas 380,3 MH+. RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 30ºC) 9,0-9,1 (1H, s),
7,9-8,05 (2H, m), 7,45-7,55 (1H,
s), 7,2-7,3 (1H, t), 7,05-7,15 (1H,
d), 6,9-7,0 (1H, t), 4,5-6,0
(3-4H, s amplio), 4,0-4,4 ( ),
1,5-1,7 (2H, m), 1,25-1,5 (2H, m),
0,8-1,0 (3H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 1.h (475 mg, 0,937
mmol), se disolvió en MeOH (10 ml) y se le añadió una disolución de
NaOH (80 mg, 2,0 mmol) en H_{2}O (1 ml) a temperatura ambiente y
la mezcla se agitó durante aproximadamente 1/2 hora y a
continuación se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió
en THF (10 ml), se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró a presión reducida hasta aproximadamente 2 ml y se le
añadió BH3/THF 1M (8,0 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante
aproximadamente 3 horas y se detuvo rápidamente mediante la adición
de una disolución acuosa de HCl al 5% con un breve calentamiento a
reflujo. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se basificó
mediante la adición cuidadosa de NaHCO_{3} sólido, y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (2 X 10 ml). Las capas de CH_{2}Cl_{2} se
secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a
presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa
en una columna RAININ^{TM} C_{18} usando un gradiente de
CH_{3}CN 0-25%/disolución acuosa de HCL (pH=2,0)
durante 45 minutos con detección UV a 270 nm. Las fracciones de
producto se concentraron hasta aproximadamente ½ del volumen y se
liofilizaron para dar como resultado el producto puro (64 mg, 15%)
en forma de diclorhidrato. Espectro de masas 394,3 MH^{+}, RMN
(300 MHz, DMSO-d_{6}, 30ºC)
9,0-9,1 (1H, s), 8,0-8,2 (2H, d),
7,9-8,1 (1H, s), 7,4-7,5 (1H, s),
7,35-7,5 (1H, t), 7,1-7,3 (1H, d),
7,0-7,2 (1H, t), 5,0-7,0 (3H, s
amplio), 4,1-4,5 (3H, m), 3,9-4,0
(3H, s), 3,2-3,7 (2H, d amplio),
2,7-3,0 (2H, s amplio), 2,6-2,9 (2H,
t), 1,9-2,2 (4H, m), 1,0-1,7 (4H,
m), 0,8-1,0 (3H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 4 se sintetizó según los Esquemas 1 y
4, sustituyendo las Etapas 1.a. y 1.b. por las Etapas 4.a. a
4.c.
Esquema
4
Etapa
4.a
Una disolución de la sal de sodio del ácido
4-imidazolacético, hidrato (compuesto ix, en el que
R^{2} es H) (3,0 g, 18,1 mmol) en MeOH (50 ml) se enfrió a
aproximadamente 0ºC y se burbujeó HCl gas anhidro en la mezcla
durante aproximadamente 15 minutos manteniendo a la vez la
temperatura de reacción aproximadamente a 5ºC. La reacción se agitó
durante aproximadamente 1/2 hora a temperatura ambiente y a
continuación se eliminaron los disolventes a presión reducida para
dar como resultado un aceite que solidifica en reposo. Espectro de
masas 141,0 MH^{+}, RMN (300 MHZ, DMSO-d_{6},
30ºC), 9,0-9,2 (1H, s), 7,4-7,6 (1H,
s), 3,85-3,95 (2H, 3), 3,6-3,7 (3H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4.b
Una disolución del producto de la Etapa 4.a.
(3,2 g, 17,5 mmol) en DMF (50 ml) se trató con clorotrifenilmetano
(4,88 g, 17,5 mmol) y Et_{3}N (5,4 ml, 38,5 mmol) y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 horas. El DMF
se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc y
una disolución saturada de NaCl. La capa de EtOAc se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para
dar como resultado el producto como un aceite viscoso (6,96 g, 104%)
que cristalizó en reposo. Espectro de masas 383,3 MH+.
\newpage
Etapa
4.c
El producto de la Etapa 4.b. (2,0 g, 5,24 mmol)
se disolvió en MeOH (20 ml) y se añadió NaOH 2,5N (2,1 ml) a
temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. Se
eliminaron los disolventes a presión reducida para dar el producto
bruto (2,08 g, 102%) que se usó en las etapas posteriores sin
purificación adicional.
Las Etapas 4.d. a 4.i. se llevaron a cabo de una
manera análoga a las Etapas 1.c. a 1.h. del ejemplo 1, comenzando
con Cbz-(L)-Ile-OH en lugar de
Cbz-(L)-Nle-OH, y dando como
resultado
(2-(2-metoxifenil)-8-(1-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidro-(7-(2-(1-trifenilmetil-imidazol-4-il)-1-oxo-etil)-imidazo[1,2a]pirazina)
(compuesto viii, en el que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, y
R^{7} son H, R^{3} es isobutilo, y R^{4} es
2-metoxifenilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4.j
El producto de la Etapa 4.i. (150 mg, 0.24 mmol)
se trató con TFA (1,0 ml) que contenía iPr_{3}SiH (51 \mul, 0.25
mmol) a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Se
añadió éter (10 ml) y el producto se extrajo con 3 X 10 ml de una
disolución acuosa de TFA al 0.1%. El producto bruto se purificó
mediante HPLC preparativa en una columna RAININ^{TM} C_{18}
usando un gradiente del 20% al 70% de CH_{3}CN/TFA al 0.1% durante
45 minutos. Las fracciones del producto se combinaron, se
concentraron y se volvieron a liofilizar en HCl diluido para dar
como resultado el producto (53 mg, 57%) en forma de diclorhidrato.
Espectro de masas 394,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 5 se sintetizó según los Esquemas 1 y
5, sustituyendo las Etapas 1.a. y 1.b. por las Etapas 5.a. a
5.c.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5.a
Se disolvió
1-trifenilmetil-4-imidazolacetato
de metilo de la Etapa 4.b. (1,12 g, 2,93 mmol) en CH_{3}CN (15 ml)
y se añadió bromuro de bencilo (349 \mul, 2,93 mmol) a temperatura
ambiente. La mezcla se mantuvo a reflujo durante aproximadamente 3
horas y se dejo reposar a temperatura ambiente durante la noche. Se
eliminaron los disolventes a presión reducida y se usó el residuo
sin purificación adicional en la Etapa 5.b.
\newpage
Etapa
5.b
El producto de la Etapa 5.a. se disolvió en MeOH
(20 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 1
hora. Se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se trituró
el residuo con hexanos (2 X 20 ml) y con EtOAc (2 X 20 ml). Se usó
el residuo sin purificación adicional en la Etapa 5.c.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5.c
Se disolvió el producto de la Etapa 5.b. en una
disolución acuosa de HCl al 5% y se calentó a reflujo durante
aproximadamente 3 horas y a continuación se concentró a presión
reducida. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa en
una columna RAININ^{TM} C_{18} usando un gradiente del 5% al 35%
de CH_{3}CN/TFA al 0,1% durante 45 minutos. Se combinaron las
fracciones del producto, se concentraron y se volvieron a liofilizar
en HCl diluido para dar como resultado el producto (360 mg, 49%)
como el clorhidrato. Espectro de masas. 217,1 MH^{+}. RMN (300
MHZ, DMSO-d_{6}, 30ºC), 8,4-8,6
(1H, s), 7,3-7,5 (3H, m), 7,1-7,3
(3H, m), 5,2-5,4 (2H, s), 3,5-3,7
(2H, s).
Se llevaron a cabo las Etapas 5.d. a 5.g. de una
manera análoga a las Etapas 1.c. a 1.f. del ejemplo 1, comenzando
con Cbz-(L)-Ile-OH en lugar de
Cbz-(L)-Nle-OH, y dando como
resultado la
2-(2-metoxifenil)-8-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina
(compuesto vii, en el que R^{3} es isobutilo, R^{4} es
2-metoxifenilo y R^{5}, R^{6}, y R^{7} son
H_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5.h
DCC (206 mg, 1,00 mmol), HOSu (115 mg, 1,00
mmol), NMM (220 \mul, 2,0 mmol), el producto de la Etapa 5.g.
(179 mg, 0,50 mmol) y el producto de la Etapa 5.c. (330 mg, 1,00
mmol) se disolvieron en DMF (10 ml) y se agitaron a temperatura
ambiente durante la noche y a continuación se calentaron a
aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 8 horas. La mezcla se
concentró hasta una goma y se purificó mediante HPLC preparativa en
una columna RAININ^{TM} C_{18} usando un gradiente del 25% al
40% de CH_{3}CN/disolución acuosa de TFA al 0,1% durante 30
minutos. Se combinaron las fracciones del producto, se concentraron
y se volvieron a liofilizar en HCl diluido para dar como resultado
el producto (96 mg, 40%) como el clorhidrato. Espectro de masas.
484,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el Ejemplo 6 a partir del producto de
la Etapa 5.h. de una manera análoga a la del Ejemplo 3. Espectro de
masas. 470,4 MH^{+}, RMN (300 MHZ, DMSO-d_{6},
30ºC) 9,15-9,4 (1H, s), 8,05-8,2
(1H, d,d), 7,9-8,1 (1H, d), 7,5-7,6
(1H, s), 7,25-7,5 (6H, m), 7,15-7,25
(1H, d,d), 7,05-7,15 (1H, m),
5,5-5,6 (2H, s), 4,6-5,4 (3H, s
amplio), 4,0-4,3 (2H, m), 3,8-4,0
(4H, m), 3,1-3,5 (2H, m), 2,6-9,95
(4H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 1,3-1,5
(1H, m), 1,1-1,3 (1H, m), 0,85-1,0
(3H, d), 0,7-0,85 (3H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
(2-(2-metoxifenil)-8-(1-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidro-(7-(2-(1-trifenilmetil-imidazol-4-il)-1-oxoetil)-imidazo
[1,2a]pirazina) (compuesto viii, en el que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} son H, R^{3} es isobutilo, y R^{4} es 2-metoxifenilo) del Ejemplo 4, Etapa 4.i. (135 mg, 0,21 mmol) se disolvió en CH_{3}CN (3,0 ml) y se añadió \alpha-bromo-p-tolunitrilo (42 mg, 0,21 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 3 horas. Se eliminaron los disolventes a presión reducida y se añadió MeOH (3,0 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 1 hora y se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa en una columna RAININ^{TM} C_{18} usando un gradiente del 5% al 35% de CH_{3}CN/TFA al 0,1% durante 45 minutos. Se combinaron las fracciones del producto, se concentraron y se volvieron a liofilizar en HCl diluido para dar como resultado el producto (9,8 mg, 8%) como el diclorhidrato. Espectro de Masas. 509,3 MH^{+}.
[1,2a]pirazina) (compuesto viii, en el que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} son H, R^{3} es isobutilo, y R^{4} es 2-metoxifenilo) del Ejemplo 4, Etapa 4.i. (135 mg, 0,21 mmol) se disolvió en CH_{3}CN (3,0 ml) y se añadió \alpha-bromo-p-tolunitrilo (42 mg, 0,21 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 3 horas. Se eliminaron los disolventes a presión reducida y se añadió MeOH (3,0 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 1 hora y se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa en una columna RAININ^{TM} C_{18} usando un gradiente del 5% al 35% de CH_{3}CN/TFA al 0,1% durante 45 minutos. Se combinaron las fracciones del producto, se concentraron y se volvieron a liofilizar en HCl diluido para dar como resultado el producto (9,8 mg, 8%) como el diclorhidrato. Espectro de Masas. 509,3 MH^{+}.
\newpage
Se sintetizó el Ejemplo 8 según los Esquemas 1 y
8 sustituyendo las Etapas 1.a. y 1.b. por las Etapas 8.a. a 8.b. y
sustituyendo la Etapa 1.g. y 1.h. con la Etapa 8.c. y 8.d.
Esquema
8
Etapa
8.a
Se combinaron clorhidrato de
4-hidroximetilimidazol (compuesto xiii en el que
R^{2} es H) (2,50 g, 18,6 mmol) y Et_{3}N (2,59 ml, 18,6 mmol)
en DMF (30 ml) y se agitaron a temperatura ambiente. Se añadió gota
a gota una disolución de clorotrifenilmetano (5,19 g, 18,6 mmol) en
DMF (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante aproximadamente 23 horas y a
continuación se vertió en agua con hielo (300 ml). El producto se
eliminó mediante filtración, se lavó con agua fría (75 ml) y se
trituró con p-dioxano (30 ml). El producto se
eliminó mediante filtración y se secó a presión reducida para dar
como resultado el producto (4,96 g, 78%). RMN (300 MHZ,
DMSO-d_{6}, 30ºC) 7,3-7,5 (9H, m),
7,25-7,35 (1H, d), 7,0-7,2 (6H, m),
6,7-6,75 (1H, s), 4,15-4,2 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8.b
El producto de la Etapa 8.a. (2,04 g, 6,00 mmol)
se suspendió en DMSO (10,0 ml) y Et_{3}N (3,34 ml, 24,0 mmol) y
se añadió complejo de SO-piridina (2,39 g, 15,0
mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a
aproximadamente 110ºC durante aproximadamente 1 hora y a
continuación se dejó enfriar. La mezcla se vertió en 150 ml de
H_{2}O y el producto se eliminó mediante filtración. El residuo se
trató con disolución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y se
extrajeron 2 x 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas combinadas de
CH_{2}Cl_{2} se lavaron con disolución de ácido cítrico al 5%
(100 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir
de MeOH y H_{2}O. Resultado = 1,08 g (53%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8.c
El diclorhidrato de
8-(1-Metilpropilo)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirazina
(compuesto vii en el que R^{3} es 1-metilpropilo,
R^{4} es 2-metoxifenilo, y
R^{5}-R^{7} son H) (de la Etapa 4.g.)(179 mg,
0,50 mmol) y el producto de la Etapa 8.b. (compuesto xiv en el que
R^{2} es H) (338 mg, 1,00 mmol) se combinaron en
1,2-dicloroetano (2,0 ml). Se añadió
NaBH(OAc)_{3} (212 mg, 1,00 mmol) y la reacción se
dejó agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora.
La mezcla de reacción se vertió sobre una columna de gel de sílice
y el producto se eluyó usando EtOAc como eluyente. Se combinaron las
fracciones del producto y se concentraron hasta dar como resultado
el producto puro como una espuma de color blanco (150 mg, 49%).
Espectro de masas. 608,2, MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8.d
El producto de la Etapa 8.c. (compuesto viii en
el que R^{1} es trifenilmetilo, R^{3} es isobutilo, R^{4} es
2-metoxifenilo, y R^{2},
R^{5}-R^{7} son H, y X e Y constituyen un
enlace) (160 mg, 0,26 mmol) se trató con TFA (10 ml) que contenía
iPr, SiH (0,20 ml, 1,0 mmol) durante aproximadamente 45 minutos a
temperatura ambiente con N_{2}, Se eliminaron los disolventes a
presión reducida y se purificó el producto mediante HPLC
preparativa en una columna RAININ^{TM} C_{18} usando un
gradiente del 20-40% de CH_{3}CN/TFA al 0,1%
durante 45 minutos. Se concentraron las fracciones del producto
hasta aproximadamente ½ del volumen y se liofilizaron. El producto
se volvió a liofilizar dos veces en HCl diluido para dar como
resultado el producto puro (77 mg, 66%). Espectro de masas. 366,2
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el Ejemplo 9 según los Esquemas 1 y 4
de una manera análoga a la del Ejemplo 4, comenzando con ácido
imidazol-4-carboxílico en lugar de
ácido imidazol-4-acético en la Etapa
4.a. Espectro de masas 380,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 8.c. (compuesto viii en
el que R^{1} es trifenilmetilo, R^{3} es isobutilo, R^{4} es
2-metoxifenilo, R^{2}, R^{5}, R^{6}, y R^{7}
son H, y X e Y constituyen un enlace) (150 mg, 0,25 mmol) se
disolvió en CH_{3}CN (2,0 ml). Se añadió
\alpha-Bromo-p-tolunitrilo
(49 mg, 0,25 mmol) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante
aproximadamente 1 hora. Se añadió MeOH (3,0 ml) y la mezcla se
mantuvo a reflujo de nuevo durante aproximadamente 1 hora. Se
eliminaron los disolventes a presión reducida, se añadió Et_{2}O
(10 ml) y se extrajo el producto con TFA al 1,0% (2 X 15 ml). Se
purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa en una columna
RAININ^{TM} C_{18} usando un gradiente del
20-50% de CH_{3}CN/TFA al 0,1% durante 40
minutos. Se concentraron las fracciones del producto hasta
aproximadamente ½ del volumen y se liofilizaron. El producto se
volvió a liofilizar dos veces a partir del HCl diluido para dar como
resultado el producto puro (52 mg, 35%). Espectro de masas. 481,4
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
El Ejemplo 11 se sintetizó según los Esquemas 5
y 11.
Esquema
11
Etapa
11.a
Una disolución de Cbz-OSu (6,18
g, 24,8 mmol) en CH_{3}CN (55 ml) se añadió a una disolución de
clorhidrato de N-bencilglicina (compuesto xv, en el
que R^{3} es H). (5,00 g, 24,8 mmol) y K_{2}CO_{3} (6,84 g,
49,6 mmol) en H_{2}O (35 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente
durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se concentró hasta
aproximadamente 35 ml y se lavó con Et_{2}O (2 X 25 ml). La capa
acuosa se acidificó hasta aproximadamente pH=1 mediante adición
cuidadosa de HCl concentrado y se extrajo el producto con EtOAc (2
X 50 ml). Las capas de EtOAc se combinaron y se secaron con
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida
hasta un aceite incoloro transparente (7,40 g, 99,7%). RMN (300 MHZ,
DMSO-d_{6}, 30ºC) 12,5-12,8 (1H,
s amplio), 7,1-7,5 (10H, m), 5,0-5,2
(2H, s), 4,4-4,6 (2H, d), 3,8-4,0
(2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
11.b
El producto de la Etapa 11.a. (7,18 g, 24,0
mmol) se disolvió en DMF (50 ml) y se añadió Cs_{2}CO_{3} (3,91
g, 12,0 mmol) en H_{2}O (20 ml) y se hizo dar vueltas a la mezcla
hasta estar homogénea. Se eliminaron los disolventes a presión
reducida, se disolvió el residuo en DMF (25 ml) y se añadió
2-bromo-2'-metoxi
acetofenona (4,78 g, 24,0 mmol) en DMF (25 ml). La mezcla se agitó
aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente a continuación se
concentró a presión reducida. El cetoéster resultante se disolvió en
xilenos (125 ml) y se filtró. Se añadió NH_{4}OAc (28,0 g, 0,36
mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 2
horas con eliminación del NH_{4}OAc en exceso y se liberó H_{2}O
usando una trampa Dean-Stark. La mezcla de reacción
se enfrió y se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3} (100 ml),
se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío
hasta 9,70 g (102%), que se usó sin purificación adicional. Espectro
de masas. 398,2 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
11.c
El producto de la Etapa 11.b., (compuesto xvi en
el que R^{3} y R^{5} son H, y R^{4} es
2-metoxifenilo), (9,7 g, 24,0 mmol) se trató con
HBr al 30%/HOAc (85 ml) a temperatura ambiente durante
aproximadamente 2 horas. Se añadió Et_{2}O (100 ml) a la
suspensión resultante y el producto se eliminó mediante filtración,
se lavó con Et_{2}O y se secó a presión reducida para dar como
resultado el producto (7,70 g, 75%) como un sólido de color crema.
Espectro de masas. 264,3 MH^{+}, RMN (300 MHZ,
DMSO-d_{6}, 30ºC) 8,5-11,0 (3H, s
amplio), 8,1-8,2 (1H, s), 7,8-7,9
(2H, m), 7,55-7,65 (2H, m),
7,45-7,55 (2H, m), 7,35-7,5 (4H, m),
4,5-4,7 (2H, s), 4,3-4,5 (2H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
11.d
El producto de la Etapa 11.c. (4,25 g, 10,0
mmol) se suspendió en THF (35 ml) y se añadió Et_{3}N (4,9 ml,
35,0 mmol) a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de
2-fluorobenzoilo (1,19 ml, 10,0 mmol) y la mezcla se
agitó aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente. Se eliminaron
los disolventes a presión reducida y el residuo se capturó en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con una disolución saturada de
NaCl (2 X 25 ml). La capa de CH_{2}Cl_{2} se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. Se
disolvió el residuo en DMF (35 ml), se añadió K_{2}CO_{3} (1,38
g, 10,0 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante
aproximadamente 1 hora. Se eliminaron los disolventes a presión
reducida, se disolvió el intermedio en EtOAc (50 ml) y se lavó 2x
con disolución saturada de NaHCO_{3} y 1x con disolución saturada
de NaCl. La capa de EtOAc se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se concentró hasta aproximadamente 25 ml. Se añadió Et_{2}O
(aproximadamente 25 ml) y el producto se eliminó mediante filtración
(1,46 g). Los licores madre se purificaron mediante cromatografía
instantánea en gel de sílice usando 1:1 de/hexanos: EtOAc como
eluyente para proporcionar una segunda cosecha de la espuma de color
naranja pálido (0,63 g) que se usó en reacciones posteriores.
Resultado total = 57%, espectro de masas 366,2 MH^{+}. RMN (300
MHZ, DMSO-d_{6}, 30ºC) 8,25-8,35
(1H, s), 7,95-8,05
(1H, d, d), 7,6-7,9 (4H, m), 7,5-7,7 (1H, t), 7,3-7,5 (2H, t), 7,2-7,4 (6H, m), 4,6-5,0 (2H, s amplio), 4,4-4,6 (2H, s).
(1H, d, d), 7,6-7,9 (4H, m), 7,5-7,7 (1H, t), 7,3-7,5 (2H, t), 7,2-7,4 (6H, m), 4,6-5,0 (2H, s amplio), 4,4-4,6 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
11.e
El producto de la Etapa 11.d. (compuesto xvii en
el que R^{3} y R^{5} son H, y R^{4} es
2-metoxifenilo) (0,63 g, 1,73 mmol) se disolvió en
THF se añadió y complejo de borano 1M/THF (16,0 ml, 16,0 mmol) a
temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante
aproximadamente 1 hora y a continuación se enfrió. Se añadió HCl 4N
(12 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 1/2
hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró
hasta aproximadamente 12 ml a presión reducida, y a continuación se
neutralizó mediante adición cuidadosa de NaHCO_{3} sólido, el
producto se extrajo 2x con EtOAc, se secó con Na_{2}SO_{4}, se
filtró, y a continuación se concentró a presión reducida. Se
disolvió el residuo en metanol (10 ml) y se trató con HCl
concentrado (0,5 ml) para convertir el producto en la sal de
clorhidrato. Se concentró la disolución y se obtuvo el producto
mediante cristalización en MeOH/Et_{2}O. Resultado = 444 mg (60%),
Espectro de masas 352,2 MH^{+}, RMN (300 MHZ,
DMSO-d_{6}, 30ºC) 8,5-8,6 (1H, s),
7,9-8,0 (2H, d), 7,65-7,9 (5H, m),
7,4-7,6 (6H, m), 7,3-7,4 (1H, t),
4,5-6,5 (H2O), 4,4-4,6 (2H, s),
4,2-4,3 (2H, s), 4,1-4,25 (2H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
11.f
El producto de la Etapa 11.e. (compuesto xviii
en el que R^{3}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} son H, y R^{4} es
2-metoxifenilo) (382 mg, 0,90 mmoles) se distribuyó
entre disolución saturada de NaHCO_{3} y CH_{2}Cl_{2}. La
capa de CH_{2}Cl_{2} se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se añadió 1-chlometilcloroformiato (108 \mul,
1,00 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. La capa de CH_{2}Cl_{2} se lavó
con disolución saturada de NaHCO_{3}, se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión
reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (5,0 ml) y se agitaron a
temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. La disolución
metanólica se trató con HCl concentrado (0,5 ml) y se trató con HCl
concentrado. Se concentró la disolución y se obtuvo el producto
mediante cristalización en MeOH/Et_{2}O. Resultado = 186 mg
(62%), Espectro de masas 262,2 MH^{+}. RMN (300 MHZ,
DMSO-d_{6}, 30ºC) 10,7-11,1
(1-2H, s amplio), 8,5-8,6 (1H,s),
8,1-8,6 (1-2H, s amplio),
7,9-8,05 (2H, d,d), 7,7-7,85 (3H,
m), 7,55-7,65 (1H, m), 7,45-7,55
(2H, t), 7,3-7,45 (1H, m), 4,2-4,4
(2H, s), 4,1-4,3 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
11.g
Se suspendió sal de sodio dihidratada del ácido
4-imidazolacético (15,3 g, 83,1 mmol) en tolueno
(100 ml) y se concentró hasta eliminar el agua de hidratación. Se
disolvió el residuo en MeOH (235 ml) y la disolución se enfrió en
un baño de hielo/agua con N_{2}, se añadió HCl gaseoso durante 20
minutos y la disolución resultante se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta sequedad. El
residuo se volvió a disolver en MeOH (235 ml), se filtró, y la
disolución se enfrió en un baño de hielo/agua con N_{2}. Se
añadió HCl gaseoso durante 20 minutos y la disolución resultante se
agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió tolueno
(150 ml) y la mezcla se concentró hasta sequedad y se secó para dar
como resultado el producto (16,6 g, 113%) que se usó en la
siguiente Etapa sin purificación adicional. Espectro de masas.
141,2 MH^{+}, RMN (300 MHZ, DMSO-d_{6}, 30ºC)
8,8-8,9 (1H, s), 7,5-7,7 (1H, s),
3,7-3,9 (2H, s), 3,6-3,7 (3H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
11.h
El producto de la Etapa 11.g. (bruto, 83,1 mmol)
se disolvió en DMF (70 ml) con N_{2} y se añadió Et_{3}N (35,6
ml, 241 mmol) en una reacción exotérmica. Tras el enfriamiento a
temperatura ambiente, se añadió clorotrifenilmetano (23,2 g, 83,1
mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
La mezcla se vertió en H_{2}O (300 ml) y se extrajo una vez con
300 ml de EtOAc y una vez con 150 ml de EtOAc. Las capas combinadas
de EtOAc se lavaron con disolución saturada de NaHCO_{3} (300
ml), se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron hasta un aceite que cristaliza para dar como resultado
un sólido de color castaño (30,9 g, 97%). Espectro de masas. 382,9
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
11.i
El producto de la Etapa 11.h. (15,0 g, 39,2
mmol) se disolvió en EtOAc (80 ml) con calentamiento. Se añadió
\alpha-bromo-ptoluonitrilo (7,69
g, 39,2 mmol) y la mezcla se calentó a 65-70ºC
durante 2,5 horas. Se retiró mediante filtración una primera
cosecha, se lavó con EtOAc, y se secó hasta 9,27 g. El filtrado se
concentró hasta aproximadamente 80 ml y se calentó a
65-70ºC durante 14 horas más. Se retiró mediante
filtración una segunda cosecha, se lavó con EtOAc, y se secó hasta
9,40 g. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 30 ml y se
calentó a 65-70ºC durante 48 horas más. Se retiró
mediante filtración una tercera cosecha, se lavó con EtOAc, y se
secó hasta 0,87 g. Los intermedios combinados se suspendieron en
MeOH (350 ml) y se calentaron a reflujo durante ½ hora. Se
destilaron los disolventes a presión reducida y el sólido resultante
se trituró con EtOAc (250 ml). El sólido resultante se suspendió en
CH_{2}Cl_{2} (500 ml), se añadió disolución saturada de
NaHCO_{3} (500 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Se retiró
la capa acuosa y la capa de CH_{2}Cl_{2} se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida para
dar como resultado un aceite que cristalizó en reposo (8,08 g, 81%).
Espectro de masas. 256,2 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
11.j
El producto de la Etapa 11.i. (8,0 g, 31,3 mmol)
se disolvió en THF (200 ml) y se añadió NaOH 2N (16,7 ml, 33,4
mmol). La mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente.
La disolución se neutralizó a pH=2,0 mediante la adición de HCl 2N
y se concentró la disolución a presión reducida hasta un sólido de
color castaño. El residuo se agitó con MeOH (200 ml), se eliminaron
los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a
presión reducida y se secó para dar como resultado el producto (5,85
g, 67%). Espectro de masas. 242,1 MH^{+}, RMN (300 MHZ,
DMSO-d_{6}, 30ºC) 9,3-9,4 (1H, s),
7,8-7,95 (2H, d), 7,55-7,7 (1H, s),
7,4-7,6 (2H, d), 5,5-5,7 (2H, s),
3,8-4,0 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
11.k
El producto de la Etapa 11.j (77 mg, 0,24 mmol)
se combinó con DCC (49 mg, 0,24 mmol), HOAt (33 mg, 0,24 mmol), NMM
(110 \mul, 1,0 mmol) y el producto de la Etapa 11.f (75,0 mg,
0,225 mmol) en DMF (3,0 ml) y se dejó agitar la reacción
aproximadamente 3 días a temperatura ambiente. Se eliminaron los
disolventes a presión reducida y el producto bruto se purificó
mediante HPLC preparativa en una columna RAININ^{TM} C_{18}
usando un gradiente del 15-40% de CH_{3}CN/TFA al
0,1% durante 45 minutos. Se concentraron las fracciones del
producto hasta aproximadamente ½ del volumen y se liofilizaron. El
producto se volvió a liofilizar dos veces a partir del HCl diluido
para dar como resultado el producto puro (71 mg, 61%). Espectro de
masas. 485,3 MH^{+}, RMN (300 MHZ, DMSO-d_{6},
30ºC) 9,3-9,4 (1H, d), 8,6-8,8 (1H,
d), 8,0-8,15 (2H, d), 7,3-8,0 (12H,
m), 5,5-5,7 (2H, s), 4,9-5,1 (1H,
s), 4,75-4,9 (1H, s), 4,65-4,8 (1H,
s), 4,45-4,6 (1H, s), 4,25-4,4 (1H,
s), 4,15-4,3 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevaron a cabo las Etapas 12.a. a 12.d. de
una manera análoga a la del Esquema 1, etapas 1.c. a 1.f.,
comenzando con Cbz-Gly-OH en lugar
de Cbz-(L)-Ile-OH en la Etapa 12.a.
Se llevó a cabo la Etapa 12.f. de una manera análoga a la del
Esquema 1, Etapa 1.g., sustituyendo el producto de la Etapa 11.j.
por el producto de la Etapa 1.b. Espectro de masas. 453,3 MH^{+},
RMN (300 MHZ, DMSO, 90ºC) 9,1-9,2 (1H, d),
7,95-8,05 (1H, d,d), 7,9-8,0 (1H,
s), 7,8-7,9 (2H, d), 7,55-7,6 (1H,
s), 7,5-7,6 (2H, d), 7,35-7,5 (1H,
m), 7,15-7,25 (1H, d), 7,0-7,15
(1H, t), 5,4-5,7 (2H, s), 4,9-5,1
(2H, s amplio), 4,15-4,4 (2H, s amplio),
4,05-4,2 (2H, s), 3,9-4,1 (2H, s
amplio), 3,9-4,0 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevaron a cabo las Etapas 13.a. a 13.d. de
una manera análoga a la del Esquema 1, etapas 1.c. a 1.f. Se
sustituyó Cbz-(L)-Asp(OBz)-OH
en lugar de Cbz-(L)-Nle-OH en la
Etapa 13.a. y se usaron 6,0 mmol de BH, por 1,0 mmol del compuesto
vi (en el que R^{3} es -CH_{2}CO_{2}H, R^{4} es
2-metoxifenilo y R^{5} y R^{6} son H) en la
Etapa 13.d. También, la capa de EtOAc seco de la Etapa 13.d. se
concentró hasta un sólido y se usó sin conversión a la sal de
clorhidrato.
Se llevaron a cabo las Etapas 13.e. a 13.j.
según el Esquema 13:
\newpage
Esquema
13
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
13.e
8-(2-Hidroxietil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirazina
(compuesto vii, en el que R^{3} es 2-hidroxietil,
R^{4} es 2-metoxifenilo, y R^{5}, R^{6} y
R^{7} son H) de la Etapa 13.d. (3,70 g, 13,6 mmol) se disolvió en
THF (50 ml) y se añadió H_{2}O (10 ml). Se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (3,25 g, 14,9 mmol)
y la reacción se agitó vigorosamente durante aproximadamente 3 horas
manteniendo a la vez el pH de la reacción a aproximadamente 8,5
mediante la adición de disolución de NaOH 2,5N. Se eliminaron los
disolventes a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc
(25 ml) y H_{2}O (25 ml). Se extrajo el producto con 2 X 25 ml de
y se secaron los extractos combinados con Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron. Se purificó el producto bruto mediante
cromatografía instantánea en gel de sílice usando 3:2/de
EtOAc/hexanos como eluyente. Se concentraron las fracciones del
producto combinadas hasta una espuma de color blanco y se secaron
para dar como resultado 2,95 g, (58%) del producto deseado. Espectro
de masas 374,3 MH^{+}, RMN (300 MHZ, DMSO, 30ºC)
7,95-8,05 (1H, d,d), 7,45-7,55 (1H,
s), 7,1-7,25 (1H, m), 7,0-7,1 (1H,
m), 6,9-7,0 (1H, m), 5,1-5,3 (1H,
m), 4,1-4,4 (1H, d amplio), 4,0-4,15
(1H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 3,85-3,9
(3H, s), 3,5-3,7 (2H, t), 3,2-3,5
(1H, t amplio), 3,25-3,25 (1H, s),
1,8-2,2 (2H, m), 1,35-1,5 (9H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
13.f
Se disolvió trifenilfosfina (4,08 g, 15,5 mmol)
en THF (25 ml), se enfrió a aproximadamente 0ºC con N_{2} y se
añadió azodicarboxilato de dietilo (2,45 ml, 15,54 mmol) a una
velocidad de goteo de tal manera que se mantuvo la temperatura de
la reacción a aproximadamente <3ºC. Se continuó la agitación
durante aproximadamente ½ hora a 0ºC. Se añadió una mezcla del
trifenilmetanotiol (4,30 g, 15,54 mmol) y el producto de la Etapa
13.e. (2,90 g, 7,77 mmol) en THF (25 ml) a velocidad de goteo. La
mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 0ºC y a continuación se dejó calentar a temperatura
ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se
disolvió en éter (40 ml) y se dejo reposar durante la noche. Se
eliminó mediante filtración el sólido y se concentró el filtrado y
a continuación se purificó mediante cromatografía instantánea en
gel de sílice usando 4:1/hexanos:EtOAc y a continuación
4:1/hexanos:EtOAc como eluyentes. Las fracciones del producto se
combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener una
espuma de color amarillo pálido (5,49 g, 111%) que se usó sin
purificación adicional. Espectro de masas. 632,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
13.g
Se disolvió el producto de la Etapa 13.f. (2,50
g, 3,96 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (16,0 ml) y se trató con TFA (4,0
ml) a temperatura ambiente con N_{2} durante aproximadamente 3,5
horas. A continuación se vertió la reacción con precaución en una
disolución saturada de NaHCO_{3} (150 ml) y se extrajo el producto
con CH_{2}Cl_{2} (2 X 50 ml), se secó con Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto
bruto mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando
9:1/hexanos: EtOAc y a continuación EtOAc al 100% como eluyentes.
Se combinaron las fracciones del producto y se concentraron a
presión reducida para obtener una espuma de color blanco (1,35 g,
64%) que se usó sin purificación adicional. Espectro de masas. 532,4
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
13.h
Una mezcla del producto de la Etapa 13.g.
(compuesto xxi, en la que R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, y
R^{7} son H, R^{4} es 2-metoxifenilo, y n es 1)
(1,30 g, 2,45 mmol),
Boc-(L)-Cys(Trt)-OH (1,14 g,
2,45 mmol), NMM (270 \mul, 2,45 mmol), y HOAt(333 mg, 2,45
mmol) en THF (20 ml) se trató con EDC (470 mg, 2,45 mmol) a
temperatura ambiente con N_{2}. La reacción se agitó durante la
noche y a continuación se concentró a presión reducida. Se añadió
una disolución saturada de NaHCO_{3} (25 ml) y se extrajo el
producto con una mezcla 3:2 de hexanos:EtOAc. Los extractos se
aplicaron a una columna de gel de sílice y el producto se eluyó con
3:2/hexanos:EtOAc. Se combinaron las fracciones del producto y se
concentraron a presión reducida para obtener una espuma de color
blanco (2,31 g, 97%) que se usó sin purificación adicional. Espectro
de masas. 977,6 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
13.i
Una disolución del producto de la Etapa 13.h.
(2,25 g, 2,31 mmol) (compuesto xxii, en el que cada uno de R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} son H, R^{4} es
2-metoxifenilo, Y es =O, y n es 1) en
CH_{2}Cl_{2} (16,0 ml) se trató con TFA (4,0 ml) durante
aproximadamente ½ hora. Se añadió (iPr)3SiH (1,42 ml, 6,93
mmol) y se dejó agitar la reacción aproximadamente 1 hora más. La
mezcla se concentró a presión reducida y a continuación se extrajo
el producto mediante trituración con una disolución de TFA al 0,1%
(3 X 20 ml). Los extractos se filtraron y se liofilizaron para dar
como resultado 1,40 g (98%) de un sólido de color blanco con pureza
HPLC de aproximadamente un 92%. El producto bruto se purificó
adicionalmente mediante HPLC preparativa en una columna
RAININ^{TM} C_{18} usando un gradiente del
10-30% de CH_{3}CN/TFA al 0,1% durante 45 minutos.
Las fracciones del producto se combinaron, se concentraron a
presión reducida hasta aproximadamente ½ del volumen y se usaron en
la siguiente Etapa sin purificación adicional. Espectro de masas.
393,2 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
13.j
Una disolución acuosa del producto de la Etapa
13.i. (disolución bruta, 0,45 mmol) se diluyó hasta 100 ml con TFA
al 0,1% y se neutralizó con una disolución de NH_{4}OH al 5%. Se
añadió metanol (100 ml) para obtener una disolución homogénea. La
mezcla se agitó durante la noche a la vez que se mantuvo el pH a
aproximadamente 7,2-7,5. La disolución se concentró
hasta aproximadamente 25 ml, se hizo básica mediante la adición de
NaHCO_{3} neto y se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2} (3 X
25 ml). Se vertieron los extractos sobre una columna de gel de
sílice y el producto se eluyó con 90:9:1/CH_{2}Cl_{2}:MeOH:HOAc.
Se combinaron las fracciones del producto y se concentraron a
presión reducida. Se disolvió el residuo en una disolución de HCl al
0,5% (10 ml) y se liofilizó, y a continuación se volvió a
liofilizar en H_{2}O (10 ml) para dar como resultado 43 mg (9%)
de un producto puro. Espectro de masas. 391,2 MH^{+}. RMN (300
MHZ, DMSO, 30ºC) 8,8-9,2 (2H, S amplio),
7,9-8,1 (2H, m), 7,3-7,5 (1H, t),
7,15-7,3 (1H, d), 7,0-7,2 (1H, t),
6,05-6,25 (1H, m), 4,85-5,0 (1H, s
amplio), 4,7-4,9 (1H, d), 4,2-4,35
(1H, d), 4,0-4,2 (1H, m), 3,9-4,0
(3H, s), 3,55-3,7 (1H, d), 3,3-3,55
(1H, parcialmente oscurecido por un pico de H_{2}O),
2,9-3,1 (1H, t), 2,4-2,8 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevaron a cabo las Etapas 14.a. a 14.d. de
una manera análoga a la del Esquema 1, Etapas 1.c. a 1.f. Se
sustituyó Cbz-(Gly)-OH en lugar de
Cbz-(L)-Nle-OH en la Etapa 14.a. y
se sustituyó el bromoacetato de etilo por
2-bromohexanoato de etilo en la Etapa 14.b. Se llevó
a cabo la Etapa 14.e. de una manera análoga a la del Esquema 1,
Etapa 1.g. sustituyendo el producto de la Etapa 11.j. por el
producto de la Etapa 1.b. Espectro de masas. 479,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el Ejemplo 15 de una manera análoga a
la del Ejemplo 14 excepto que se sustituyeron las Etapas 1.d., 1.e.,
y 1.f. con las Etapas 15.a y 15.b.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
15
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
15.a
1-H-2-(1-(((Fenilmetoxi)carbonil)-amino)-metil)-4-(2-metoxifenil)-imidazol
(compuesto iv, en el que R^{3} y R^{5} son H, y R^{4} es
2-metoxifenilo) (790 mg, 2,34 mmol),
1-cloro-2-hexanona
(473 mg, 3,51 mmol) y K_{2}CO_{3} (469 mg, 4,68 mmol) se
combinaron en DMF (4 ml) y se agitaron a temperatura ambiente
durante aproximadamente 42 horas. La reacción se diluyó con
disolución saturada de NaHCO3 (25 ml) y se extrajo con Et_{2}O
(2X 50 ml). Los extractos combinados de Et_{2}O se secaron con
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión
reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía
instantánea en gel de sílice usando MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}
como eluyente. Se combinaron las fracciones del producto puro y se
concentraron a presión reducida para dar como resultado un aceite de
color amarillo pálido (650 mg, 64%) que solidifica en reposo.
Espectro de masas. 436,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
15.b
El producto de la Etapa 15.a. (compuesto xxiv,
en el que R^{3}, R^{5} y R^{6} son H, R^{5} es
2-metoxifenilo, y R^{7} es
n-butilo) (650 mg, 1,49 mmol) se disolvió en HOAc
(25 ml) que contenía Pd sobre carbono al 10% (65 mg) y la mezcla se
hidrogenó a 30 psi de H_{2} (206,84 KPa)_{.} Se eliminó
el catalizador mediante filtración mediante tierra de diatomeas y
se concentró el filtrado a presión reducida para dar como resultado
un aceite de color amarillo pálido que cristaliza en reposo (430 mg,
101%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
15.c
Se obtuvo el Ejemplo 15 en la Etapa 15.c. de una
manera análoga a la de la Etapa 1.g., sustituyendo el producto de la
Etapa 15.b. por el producto de la Etapa 1.f. Espectro de masas.
509,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el Ejemplo 16 de una manera análoga a
la del Ejemplo 15 comenzando con 2-Bromoacetofenona
en lugar de
2-Bromo-2'-metoxiacetofenona
en la Etapa 1.c. Espectro de masas. 509,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el Ejemplo 17 de una manera análoga a
la del Ejemplo 14 comenzando con 2-Bromoacetofenona
en lugar de
2-Bromo-2'-metoxiacetofenona
en la Etapa 1.c. espectro de masas. 509,3 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevaron a cabo las Etapas 18.a. a 18.d. de
una manera análoga a la del Esquema 1, Etapas 1.c. a 1.f. Se
sustituyó Cbz-(L)-Ciclohexilalanina en lugar de
Cbz-(L)-Nle-OH en la Etapa 18.a. se
llevó a cabo la Etapa 18.e. de una manera análoga a la del Esquema
1, Etapa 1.g. sustituyendo el producto de la Etapa 11.j. por el
producto de la Etapa 1.b. Espectro de masas. 549,4 MH^{+}, RMN
(300 MHZ, DMSO-d_{6}, 30ºC)
9,15-9,25 (1H, s), 8,05-8,15 (1H,
d), 8,0-8,1 (1H, s), 7,8-7,9 (2H,
d), 7,6-7,7 (1H, s), 7,5-7,6 (2H,
d), 7,4-7,5 (1H, t), 7,15-7,3 (1H,
d), 7,05-7,15 (1H, t), 5,85-6,05
(1H, d,d),
5,5-5,6 (2H, s), 4,1-4,5 (5H,m), 3,9-4,1 (3H, s), 3,75-3,9 (1H, m), 1,85-2,1 (3H, m), 1,4-1,8 (4H, m), 0,8-1,4 (7H, m).
5,5-5,6 (2H, s), 4,1-4,5 (5H,m), 3,9-4,1 (3H, s), 3,75-3,9 (1H, m), 1,85-2,1 (3H, m), 1,4-1,8 (4H, m), 0,8-1,4 (7H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el Ejemplo 19 de una manera análoga a
la del Ejemplo 4 usando
5-butil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(compuesto vii, en el que R^{3}, R^{5} y R^{7} son H, R^{4}
es 2-metoxifenilo y R^{6} es
n-butilo), según se describe para el Ejemplo 14, en
lugar de
2-(2-metoxifenil)-8-(1-metilpropilo)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
en la Etapa 19.e. Espectro de masas. 394,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el material de partida para la Etapa
20.a. de una manera análoga a la del Esquema 1, Etapas 1.c. a
1.f.sustituyendo Cbz-(Gly)-OH en lugar de
Cbz-(L)-Nle-OH. Se llevó a cabo la
Etapa 20.d. de una manera similar a la del Esquema 1, Etapa 1.g.,
sustituyendo el producto de la Etapa 11.j. por el producto de la
Etapa 1.b.
Esquema
20
Etapa
20.a
La
2-(2-Metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(compuesto vii, en el que R^{3}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} son
H, y R^{4} es 2-metoxifenilo) (5,30 g, 23,1 mmol)
se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se añadió gota a gota
durante aproximadamente 15 minutos a una mezcla de BBr_{3}
1M/hexanos (80,3 ml, 80,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) a
aproximadamente 0ºC. Se dejó calentar la mezcla a temperatura
ambiente y se agitó durante la noche. Se extrajo el intermedio
desmetilado con H_{2}O (3 X 240 ml) y se lavaron las capas
acuosas combinadas con Et_{2}O (100 ml). Se ajustó la disolución a
un pH de aproximadamente 8 mediante la adición de NaOH 2,5N, y se
añadió dicarbonato de di-terc-butilo
(5,55 g, 25,4 mmol) en THF (200 ml). La disolución se agitó
vigorosamente durante aproximadamente 2 horas manteniendo a la vez
la disolución a pH = 8,0-8,5, La mezcla se
concentró hasta aproximadamente 700 ml y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 X 100 ml). Las capas combinadas de
CH_{2}Cl_{2} se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se
concentraron a presión reducida para dar como resultado el producto
(7,10 g, 97%) como un sólido de color castaño. Espectro de masas.
316,2 MH^{+}, RMN (300 MHZ, DMSO-d_{6}, 30ºC)
7,65-7,7 (1H, s), 7,6-7,7 (1H, d,d),
7,0-7,15 (1H, m), 6,75-6,9 (2H, m),
4,6-4,7 (2H, s), 4,0-4,2 (2H, t),
3,75-3,9 (2H, t), 3,3-3,4 (H2O)
1,4-1,55 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
20.b
Una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral
(76 mg, 1,9 mmol) se lavó con hexanos(2 X 5,0 ml) y se añadió
una disolución de
2-(2-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]pirazina
de la Etapa 9.a. (500 mg, 1,58 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura
ambiente. La reacción se agitó durante aproximadamente 10 minutos y
a continuación se añadió bromuro de bencilo (188 \mul, 1,58 mmol)
y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante
aproximadamente 2 horas. La mezcla se vertió en una disolución
saturada de NaCl (40 ml) y se extrajo con Et_{2}O (2 X 50 ml). Se
combinaron las capas de Et_{2}O, se secaron con Na_{2}SO_{4},
se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar como
resultado el producto (430 mg, 67%) como un aceite viscoso de color
amarillo que cristalizó en reposo. Espectro de masas. 406,3
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
20.c
El producto de la Etapa 20.b. (250 mg, 0,62
mmol) se trató con TFA (15,0 ml) que contenía iPr3SiH (505 \mul,
2,47 mmol) a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora con
N_{2}. Se eliminaron los disolventes a presión reducida y se
trituró el residuo con Et_{2}O (2 X 20 ml), se filtraron y se
secaron. Se usó el residuo en la siguiente Etapa sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
20.d
Se preparó el Ejemplo 20 a partir del producto
de la Etapa 20.d. y el producto de la Etapa 11.j. de una manera
análoga a la de la Etapa 1.g. Espectro de masas. 529,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el Ejemplo 21 de una manera análoga a
la del Ejemplo 20 usando yoduro de n-butilo en lugar
de bromuro de bencilo en la Etapa 20.b. espectro de masas. 495,4
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el material de partida para la Etapa
22.a. de una manera análoga a la del Esquema 1, Etapa 1.c.
sustituyendo Cbz-(Gly)-OH en lugar de
Cbz-(L)-Nle-OH. Se llevaron a cabo
las Etapas 22.d. y 22.e. de una manera análoga a la de las Etapas
8.c. y 8.d.
\newpage
Esquema
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
22.a
El
1H-2-(1-(S)-(((Fenilmetoxi)carbonil)-amino)-metil)-4-(2-metoxifenil)-imidazol
(1,69 g, 5,00 mmol) se disolvió en DMF (20 ml) y se trató con
K_{2}CO_{3} (1,38 g, 10,0 mmol) y
2-fluoro-bromuro de bencilo (1,21
ml, 10,0 mmol), y la mezcla se calentó a aproximadamente 50ºC
durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se concentró a presión
reducida. El residuo se capturó en EtOAc (50 ml), se lavó una vez
con disolución saturada de NaHCO_{3} (25 ml) y una vez con
disolución saturada de NaCl (25 ml). La capa de EtOAc se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta un aceite (2,22 g,
99,6%) que cristalizó en reposo. Espectro de masas. 446,2,
MH^{+}, RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}, 30ºC)
8,05-8,15 (1H, d). 8,75-8,9 (1H, t),
7,5-7,6 (1H, s), 7,1-7,5 (9H, m),
6,9-7,1 (3H, m), 5,3-5,45 (2H, s),
4,9-5,1 (2H, s), 4,3-4,45 (2H, s),
3,8-3,9 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
22.b
El
1-((2-fluorofeoil)-metil)-2-(1-(S)-(((fenilmetoxi)carbonil)-amino)-metil)-4-(2-metoxifenil)-imidazol
(compuesto xxvi, en el que R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6} son
H y R^{4} es 2-metoxifenilo) (2,22 g, 4,99 mmol)
se disolvió en HBr al 30%/HOAc (25 ml) y la reacción se agitó
durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió
Et_{2}O (100 ml) y la suspensión resultante se agitó
aproximadamente 15 minutos más y el producto se eliminó mediante
filtración y se lavó con Et_{2}O (100 ml). El producto se
neutralizó mediante la adición de una disolución saturada de
NaHCO_{3} (50 ml) y se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2}
(2 X 25 ml). Las capas combinadas de CH_{2}Cl_{2} se combinaron,
se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a
presión reducida hasta un aceite viscoso (1,26 g, 81%) que
solidificó en reposo. Espectro de masas. 312,2 MH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
22.c
Se añadió el
2-(aminometil)-1-((2-fluorofenil)-metil)-4-(2-metoxifenil)-imidazol
de la Etapa 22.b. (1,26 g, 4,05 mmol) a NMP (20 ml) que contenía
K_{2}CO_{3} (1,12 g, 8,10 mmol) y la reacción se calentó a
reflujo durante aproximadamente 11 horas. Se eliminaron mediante
destilación los disolventes a presión reducida y se añadió H2O (50
ml). El producto bruto se eliminó mediante filtración y se purificó
además mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando
CH_{2}Cl_{2} y a continuación 19:1/McOH:CH_{2}Cl_{2} como
eluyentes. Se combinaron las fracciones del producto y se
concentraron a presión reducida, y a continuación se trituraron con
EtOAc para dar como resultado el producto como un sólido de color
castaño (329 mg, 28%). Espectro de masas. 292,3 MH', RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 30ºC) 7,95-8,1 (1H,
d,d), 7,6-7,65 (1H, s), 7,1-7,2 (1H,
m), 6,9-7,1 (4H, m), 6,5-6,65 (2H,
m), 5,2-5,4 (2H, s), 4,4-4,5 (2H,
s), 3,8-4,0 (3H, s).
\newpage
Etapa
22.d
De una manera similar a la de la Etapa 8.c., una
mezcla del producto de la Etapa 22.c. (compuesto xxvii, en el que
R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6} son H y R^{4} es
2-metoxifenilo) (146 mg, 0,50 mmol) y
1-Trifenilmetil-imidazol-4-carboxaldehído
(de la Etapa 8.b.) (338 mg, 1,00 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml)
se trató con ácido acético (1,0 ml) y NaBH(OAc)_{3}
(212 mg, 1,00 mmol) durante aproximadamente 1 hora. Se añadieron más
1-trifenilmetil-imidazol-4-carboxaldehído
(338 mg, 1,00 mmol), ácido acético (1,0 ml) y
NaBH(OAc)_{3} (212 mg, 1,00 mmol) y la mezcla se
agitó durante aproximadamente 1 hora. Se añadieron EtOAc (25 ml) y
NH_{4}OAc concentrado (3,0 ml) y la mezcla se agitó
aproximadamente 1,5 horas. Se añadió una disolución saturada de
NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 X 25 ml). Las capas
combinadas de EtOAc se secaron, se filtraron y se concentraron a
presión reducida. Se purificó el producto mediante cromatografía
instantánea en gel de sílice usando 1:1:1 de
CH_{2}Cl_{2}:EtOAc:hexanos y a continuación EtOAc como
eluyente. Las fracciones del producto combinado se concentraron y se
y se secaron hasta 210 mg (68%) a presión reducida. Espectro de
masas. 614,3 MH'.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
22.e
El producto de la Etapa 22.d. se desprotegió de
una manera análoga a la de la Etapa 1.h. para dar como resultado
104 mg (70%) del producto. Espectro de masas. 372,3, MH^{+}, RMN
(300 MHz, DMSO-d_{6}, 30ºC)
9,0-9,2 (1H, s), 8,05-8,15 (1H, s),
7,9-8,0 (1H, d), 7,7-7,8 (1H, s),
7,3-7,55 (4H, m), 7,1-7,3 (2H, m),
7,0-7,1 (1H, t), 5,6-5,8 (2H, s),
4,55-4,75 (4H, s), 3,9-4,1 (3H, s),
2,7-4,0 (H_{2}O, amplio).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el Ejemplo 23 según el Esquema 22 y
el Esquema 11, Etapa 23.a.
1-(2-((4-Cianofenilmetil)-imidazol-4-il)-1-oxoetil)-1,2-dihidro-4-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-c][1,4]benzodiacepina
Se combinó la
1,2-dihidro-4-(2-metoxifenil)-imidazo[1,2-c][1,4]benzodiacepina
(compuesto xxvii, en el que R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6}
son H y R^{4} es 2-metoxifenilo) (de la Etapa
22.c.) con DCC (103 mg, 0,50 mmol), HOAt (68 mg, 0,50 mmol), NMM
(55 \mul, 0,50 mmol) y ácido
1-(4-cianofenilmetil)-5-imidazolacético
(el producto de la Etapa 11.j.) (160 mg, 0,50 mmol) en DMF (3,0 ml)
y la reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura
ambiente. La reacción se calentó a aproximadamente 70ºC durante
aproximadamente 12 horas y a continuación se concentró a presión
reducida. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa
en una columna RAININ^{TM} C_{18} haciendo un primer paso usando
un gradiente del 10-40% de CH_{3}CN/TFA al 0,1%
durante 45 minutos, seguido por un segundo paso usando un gradiente
del 20-35% de CH_{3}CN/TFA al 0,1% durante 45
minutos. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron
hasta sequedad. El producto se convirtió a la sal de diclorhidrato
haciendo pasar una disolución 9:1/H2O:MeOH en una columna de
intercambio iónico (AG 1 X2, malla 200-400, lecho de
100 ml, 0,6 meq/ml, en forma cloruro, Biorad, Inc., Hercules, CA).
Las fracciones de producto se concentraron de nuevo a presión
reducida y se liofilizaron en H_{2}O (10 ml) para dar como
resultado 21 mg (10%) del producto deseado. Espectro de masas. 515,3
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
El Ejemplo 24 se preparó según el Esquema 22, el
Esquema 24 y el Esquema 1, Etapa 1.g.
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Esquema
24
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
24.a
El producto de la Etapa 22.c. (291 mg, 1,00
mmol) se disolvió en ácido acético (10 ml) y Br_{2} (52 \mul)
se añadió gota a gota con agitación. Se añadió metanol (10 ml) para
mantener la disolución homogénea. Cuando se completó la adición, se
evaporaron los disolventes a presión reducida y se purificó el
residuo mediante HPLC preparativa en una columna RAININ^{TM}
C_{18} usando un gradiente del 20-50% de
CH_{3}CN/TFA al 0,1% durante 45 minutos con detección UV a 254
nm. Se concentraron las fracciones del producto hasta ½ del volumen
y se liofilizaron. El producto liofilizado se convirtió en la sal de
clorhidrato haciendo pasar una disolución metanólica al 20% en una
columna de intercambio iónico (BioRad AG 1-X2, malla
de 200-400, 0,6 meq/ml, 100 ml, en forma cloruro).
Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron, y se
liofilizaron en H_{2}O para dar como resultado el producto puro
(110 mg, 24%) como el diclorhidrato. Espectro de masas. 370,0,
371,9 MH^{+}, RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}, 30ºC)
8,05-8,15 (1H, s), 7,9-8,0 (1H, d),
7,4-7,5 (1H, t), 7,3-7,4 (1H, s),
7,2-7,3 (1H, d,d), 7,15-7,25 (1H,
d), 7,05-7,15 (1H, t), 6,65-6,75
(1H, d), 5,55-5,7 (2H, s), 4,8-4,95
(2H, s), 3,9-4,0 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
24.b
El producto de la Etapa 24.a. (72 mg, 0,177
mmol) se disolvió en DMF (3 ml). A esta disolución se añadió NMM (98
\mul, 0,89 mmol). Ácido
1-(4-cianofenilmetil)-5-imidazolacético
(el producto de la Etapa 11.j.) (128 mg, 0,36 mmol), HOAt (49 mg,
0,36 mmol) y DCC (74 mg, 0,36 mmol). La reacción se agitó durante la
noche a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 70ºC
durante una hora. La disolución se enfrió y se añadió DCC (74 mg,
0,36 mmol) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante
la noche de nuevo. La reacción se calentó a 70ºC durante una hora y
se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante
HPLC preparativa en una columna RAININ^{TM} C_{18} usando un
gradiente del 25-60% de CH_{3}CN/TFA al 0,1%
durante 45 minutos con detección UV a 254 nm. Se requirió de una
segunda purificación usando un gradiente del 44-80%
de CH_{3}CN/NH_{4}OAc al 0,2% durante 45 minutos Se concentraron
las fracciones del producto y se liofilizaron para dar como
resultado el producto puro (11 mg, 9%) como una sal de acetato.
Espectro de masas. 593,2, 595,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el Ejemplo 25 según el esquema 22, el
esquema 24 y el esquema 1, Etapa 1.g.
\newpage
Etapa
25.a
El producto de la Etapa 22.c. (291 mg, 1,00
mmol) se convirtió en la sal de diclorhidrato disolviendo en metanol
(10 ml), añadiendo una disolución acuosa de HCl al 5% (3,0 ml) y
concentrando los sólidos. Se disolvió el residuo en metanol (5 ml)
y se añadieron HOAc (1,0 ml) y N-clorosuccinimida
(133 mg, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante la noche y a continuación se concentró a presión reducida.
El residuo se repartió entre disolución saturada de NaHCO_{3} y
CHCl_{3} y la capa de CHCl_{3} se aplicó a una columna de gel
de sílice. La columna se eluyó en primer lugar con
3:1/CHCl_{3}:EtOAc a continuación con 1:1/CHCl_{3} : EtOAc para
obtener el producto bruto. Este material bruto se purificó
adicionalmente mediante HPLC preparativa en una columna
RAININ^{TM} C_{18} usando un gradiente del
25-60% de CH_{3}CN/TFA al 0,1% durante 45 minutos
con detección UV a 254 nm. Las fracciones del producto limpio se
combinaron y se liofilizaron para dar como resultado 94 mg (17%)
del producto como la sal de di-TFA. Espectro de
masas. 326,2 MH+, RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}, 30ºC)
8,0-8,1 (1H, s), 7,7-7,8 (1H, d,d),
7,4-7,5 (1H, t), 7,2-7,3 (1H, s),
7,15-7,3 (1H, d), 7,1-7,2 (1H, d,d),
7,05-7,15 (1H, t), 6,7-6,8 (1H, d),
5,55-5,65 (2H, s), 4,7-4,8 (2H, s),
3,9-4,0 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
25.b
El producto de la Etapa 25.a. (72 mg, 0,13 mmol)
se disolvió en DMF (1,5 ml). A esta disolución se añadió NMM (114
\mul, 1,04 mmol), ácido
1-(4-cianofenilmetil)-5-imidazateacético
(compuesto xii en el que R^{1} es
(4-cianofenilmetilo) y R^{2} es H) (92 mg, 0,26
mmol), y TFFH (69 mg, 0,26 mmol). La reacción se agitó durante la
noche a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 70ºC
durante una hora. La disolución se volvió a enfriar a temperatura
ambiente y se añadieron ácido
1-(4-cianofenilmetil)-5-imidazolacético
(el producto de la Etapa 11.j.) (92 mg, 0,26 mmol), y TFFH (69 mg,
0,26 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura
ambiente y a continuación se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna
RAININ^{TM} C_{18} usando un gradiente del
25-60% de CH_{3}CN/TFA al 0,1% durante 45 minutos
con detección UV a 254 nm. Las fracciones del producto se
concentraron y se liofilizaron. El producto liofilizado se
convirtió en la sal de clorhidrato haciendo pasar una disolución
metanólica al 30% en una columna de intercambio iónico (BioRad AG
1-X2, malla de 200-400, 0,6 meq/ml,
100 ml, en forma cloruro). Las fracciones del producto se
combinaron, se concentraron y se liofilizaron en H_{2}O para dar
como resultado el producto puro (59 mg, 73%) como el diclorhidrato.
Espectro de masas. 549,3 MH^{+}, RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 30ºC) 9,2-9,3 (1H,
s), 8,0-8,1 (1H, s), 7,9-8,1 (1H,
d), 7,8-7,9 (2H, d), 7,7-7,85 (2H,
m), 7,6-7,75 (1H, d,d), 7,5-7,7
(1H, s), 7,4-7,55 (2H, d), 7,35-7,5
(1H, t), 7,15-7,3 (1H, d), 7,0-7,15
(1H, t), 4,5-6,3 (2H, d,d), 5,4-5,8
(4H, m), 3,9-4,05, (3H, s), 3,5-3,9
(2H, d,d).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevaron a cabo las Etapas 26.a. a 26.c. de
una manera análoga a la de las Etapas 22.a. a 22.c., sustituyendo
el
4-bromo-2-fluorobromuro
de bencilo en lugar del 2-fluorobromuro de bencilo
en la Etapa 26.a. El producto de la Etapa 26.c. se aisló como la
sal de diclorhidrato agitando una suspensión metanólica con un
exceso de ácido clorhídrico concentrado al 20% y eliminando
mediante filtración el sólido resultante. Espectro de masas. 370,1,
372,1 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
26.d
El producto de la Etapa 26.c. (100 mg, 0,23
mmol) se suspendió en DMF (1,5 ml) y el producto de la Etapa 11.j.
(125 mg, 0,45 mmol), se añadieron TFFH (119 mg, 0,45 mmol), y NMM
(110 \mul, 1,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante aproximadamente 45 minutos y se dejo reposar a temperatura
ambiente durante la noche. La mezcla bruta se concentró a presión
reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una
columna RAININ^{TM} C_{18} usando un gradiente del
20-50% de CH_{3}CN/TFA al 0,1% durante 45 minutos
con detección UV a 254 nm. Se llevó a cabo una segunda purificación
usando un sistema isocrático que contenía CH_{3}CN al
44%/disolución acuosa de NH_{4}OAc al 0,2%. Las fracciones del
producto se concentraron y se liofilizaron. El producto liofilizado
se volvió a liofilizar en CH_{3}CN al 20%/H_{2}O, a continuación
se convirtió en la sal de TFA mediante liofilización a partir de
CH3CN al 20%/TFA al 1%, y a continuación se convirtió en la sal de
clorhidrato haciendo pasar una disolución metanólica al 30% en una
columna de intercambio iónico (BioRad AG 1-X2,
malla de 200-400, 0,6 meq/ml, 100 ml, en forma
cloruro). Las fracciones del producto se combinaron, se
concentraron y se liofilizaron en CH_{3}CN al 20%/H_{2}O para
dar como resultado el producto puro (45 mg, 30%) como el
diclorhidrato. Espectro de masas. 593,2, 595,2 MH^{+}, RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}, 30ºC) 9,1-9,3
(1H, s), 7,9-8,1 (3H, m), 7,8-7,9
(2H, d), 7,7-7,8 (1H, d,d), 7,6-7,7
(1H, d). 7,5-7,6 (1H, s), 7,4-7,5
(2H, d), 7,3-7,45 (1H, t), 7,1-7,25
(1H, s), 7,0-7,1 (1H, t), 4,4-6,2
(2H, d,d), 5,4-5,7 (4H, m), 3,9-4,0
(3H, s), 3,5-3,9 (2H, d,d).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Las Etapas 27.a. a 27.c. se trabajaron de una
manera análoga a las Etapas 22.a. a 22.c., sustituyendo
2,6-difluorobromuro de bencilo en lugar de
2-fluorobromuro de bencilo en la Etapa 27.a.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
27.d
El producto de la Etapa 27.c. (124 mg, 0,40
mmol) se suspendió en DMF (2 ml) y se añadieron el producto de la
Etapa 11.j. (111 mg, 0,40 mmol), TFFH (106 mg, 0,40 mmol), y NMM (88
\mul, 0,8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante aproximadamente 1,5 horas. Se añadió una segunda porción del
producto de la Etapa 11.j. (111 mg, 0,40 mmol), TFFH (106 mg, 0,40
mmol), y NMM (88 \mul, 0,8 mmol) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas más. Se añadió una tercera
porción del producto de la Etapa 11.j. (111 mg, 0,40 mmol), TFFH
(106 mg, 0,40 mmol), y NMM (88 \mul, 0,8 mmol) y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla bruta se
concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC
preparativa en una columna RAININ^{TM} C_{18} usando un
gradiente de CH_{3}CN 20-50%/TFA al 0,1% durante
45 minutos con detección UV a 254 nm. Se combinaron las fracciones
del producto y se liofilizaron. La sal de TFA se convirtió en la
sal de clorhidrato haciendo pasar una disolución metanólica al 40%
por una columna de intercambio iónico (BioRad AG
1-X2, malla 200-400, 0,6 meq/ml, 100
ml, forma cloruro). Las fracciones de producto se combinaron, se
concentraron y se liofilizaron en H_{2}O para dar como resultado
el producto puro (126 mg, 59%) como el diclorhidrato.
Espectro de masas. 533,3 MH^{+}, RMN (300 MHZ,
DMSO-d_{6}, 30ºC) 9,2-9,3 (1H, s),
8,2-8,4 (1H, s), 7,9-8,1 (1H, d),
7,8-7,9 (2H, d), 7,55-7,7 (3H, m),
7,35-7,55 (4H, m), 7,15-7,25 (1H,
d), 7,0-7,15 (1H, t), 4,5-6,3 (2H,
d,d), 5,4-5,9 (2H, d,d), 5,5-5,7
(2H, d,d), 3,9-4,1 (3H, s), 3,6-4,0
(2H, d,d).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del producto de la Etapa 22.c.
(146 mg, 0,50 mmol) en DMF (2 ml) se trató con cloruro de
cloroacetilo (44 \mul, 0,55 mmol) en DMF (0,5 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante ½ hora. Se añadió imidazol
(204 mg, 3,00 mmol) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 3 horas y
a continuación se dejó reposar a temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla bruta se concentró a presión reducida y el residuo
se purificó mediante HPLC preparativa en una columna RAININ^{TM}
C_{18} usando un gradiente de CH_{3}CN de
10-50%/TFA al 0,1% durante 25 minutos con detección
UV a 254 nm. Se combinaron las fracciones del producto y se
concentraron a presión reducida. La sal de TFA se convirtió en la
sal de clorhidrato haciendo pasar una disolución metanólica al 30%
por una columna de intercambio iónico (BioRad AG
1-X2, malla 200-400, 0,6 meq/ml, 100
ml, forma cloruro). Las fracciones de producto se combinaron, se
concentró hasta un volumen de aproximadamente 10 ml y se
liofilizaron en H_{2}O para dar como resultado el producto puro
(127 mg, 54%) como el diclorhidrato. Espectro de masas. 400,2
MH^{+}, RMN (300 MHZ, DMSO-d_{6}, 30ºC)
9,1-9,2 (1H, s), 8,1-8,2 (1H, s),
7,9-8,05 (1H, d), 7,8-7,9 (1H, d),
7,5-7,8 (5H, m), 7,35-7,5 (1H, m),
7,15-7,25 (1H, d), 7,0-7,15 (1H, t),
(6,2-6,35 (1H, d), 6,0-6,15 (1H, d),
5,5-5,7 (1H, d), 5,35-5,5 (1H, d),
4,95-5,15 (1H, d), 4,6-4,8 (1H, d),
3,9-4,0 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del producto de la Etapa 22.c.
(102 mg, 0,35 mmol) en DMF (1,5 ml) se trató con clorhidrato del
ácido 3-piridinacético (69,4 mg, 0,40 mmol), NMM
(110 \mul, 1,00 mmol) y TFFH (106 mg, 0,40 mmol) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 1/2. Se añadió una
cantidad adicional de clorhidrato del ácido
3-piridinacético (26,0 mg, 0,15 mmol), NMM (33
\mul, 0,30 mmol) y TFFH (40 mg, 0,15 mmol) a la reacción y la
agitación continuó a temperatura ambiente durante 1 hora y 1/2. La
mezcla bruta se concentró a presión reducida. Se añadió disolución
saturada de NaHCO_{3} (5 ml) y el producto se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2X5 ml). El CH_{2}Cl_{2} se eliminó por
destilación a presión reducida y el residuo se disolvió en
CH_{3}CN acuoso al 10% ajustado hasta pH=2 con TFA. Se purificó
el producto bruto mediante HPLC preparativa en una columna
RAININ^{TM} C_{18} usando un gradiente de CH_{3}CN
10-50%/TFA al 0,1% durante 25 minutos con detección
UV a 254 nm. Se combinaron las fracciones del producto y se
concentraron a presión reducida. La sal de TFA se convirtió en la
sal de clorhidrato haciendo pasar una disolución metanólica al 30%
por una columna de intercambio iónico (BioRad AG
1-X2, malla 200-400, 0,6 meq/ml, 100
ml, forma cloruro). Las fracciones de producto se combinaron, se
concentraron hasta un volumen de aproximadamente 10 ml y se
liofilizaron en H_{2}O para dar como resultado el producto puro
(123 mg, 73%) como el diclorhidrato. Espectro de masas. 411,1
MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 30 se preparó de una manera análoga
al Ejemplo 29 excepto en que se usó el clorhidrato del ácido
4-piridinacético en lugar del clorhidrato del ácido
3-piridinacético en la Etapa 30.a. Espectro de
masas. 411,1 MH^{+}, RMN (300 MHZ, DMSO-d_{6},
30ºC) 8,8-8,9 (2H, d), 8,1-8,2 (1H,
s), 7,9-8,0 (3H, m), 7,75-7,9 (1H,
d), 7,65-7,75 (1H, d), 7,6-7,7 (1H,
t), 7,5-7,65 (1H, t), 7,35-7,5 (1H,
m), 7,15-7,25 (1H, d), 7,0-7,15
(1H, t), 6,2-6,4 (1H, d), 5,7-5,85
(1H, d), 5,5-5,65 (1H, d); 4,5-4,7
(1H, d), 3,7-4,2 (2H, m), 3,9-4,05
(3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Las Etapas 31.a. a 31.c. se trabajaron de una
manera análoga a las Etapas 22.a. a 22.c., sustituyendo
2,6-difluorobromuro de bencilo en lugar de
2-fluorobromuro de bencilo en la Etapa 31.a.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
31.d
El producto de la Etapa 31.c. se acopló con el
producto de la Etapa 5.c. (ácido
1-fenilmetil-5-imidazolacético)
y se purificó de una manera análoga a la de la Etapa 25.b. Espectro
de masas 508,5 MH^{+}, RMN (300 MHZ, DMSO-d6,
30ºC) 9,1-9,3 (1H, s), 8,2-8,3 (1H,
s), 7,9-8,0 (1H, d, d), 7,2-7,7
(10H, m), 7,15-7,25 (1H, d),
7,0-7,15 (1H, t), 6,1-6,3 (1H, d),
5,65-5,8 (1H, d), 5,3-5,6 (3H, m),
4,45-4,6 (1H, d), 3,9-4,0 (3H, s),
3,6-3,9 (2H, q).
\vskip1.000000\baselineskip
Las Etapas 32.a. a 32.c. se trabajaron de una
manera análoga a las Etapas 22.a. a 22c., sustituyendo
2,4,5-trifluorobromuro de bencilo en lugar de
2-fluorobromuro de bencilo en la Etapa 32.a.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
32.d
El producto de la Etapa 32.c. se acopló con el
producto de la Etapa 11.j. (clorhidrato del ácido
1-(cianofenilmetil-5-imidazolacético)
y se purificó de una manera análoga a la de la Etapa 25.b. Espectro
de masas 551,4 MH^{+}, RMN (300 MHZ, DMSOd6, 30ºC)
9,1-9,3 (1H, s), 7,9-8,1 (3H, m),
7,75-7,9 (3H, m), 7,55-7,65 (1H, s),
7,45-7,55 (2H, d), 7,35-7,45 (1H,
m), 7,15-7,25 (1H, d), 7,0-7,15 (1H,
t).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
33.a
Se añadió gota a gota bromo (40,3 g, 0,25 mol) a
una disolución de 2'-bromoacetofenona (50,0 g, 0,25
mol) en ácido acético (500 ml) durante 1,5 horas a
15-20ºC. La disolución a continuación se dejó
calentar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida
para dar como resultado un producto crudo que se usó sin
purificación adicional.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La Etapa 33.b. se realizó de una manera análoga
a la de la Etapa 1.c., sustituyendo el producto de la Etapa 33.a. en
lugar de
2-bromo-2'-metoxiacetofenona
y Cbz-Glicina en lugar de
Cbz-(L)-Norleucina.
Las Etapas 33.c. a 33.e. se trabajaron de una
manera análoga a las Etapas 2.a. a 22.c., sustituyendo
2,6-difluorobromuro de bencilo en lugar de
2-fluorobromuro de bencilo en la Etapa 33.c., y
sustituyendo
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
en lugar de K_{2}CO_{3} en la Etapa 33.e.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
33.f
El producto de la Etapa 33.e. se acopló con el
producto de la Etapa 11.j. (clorhidrato del ácido
1-(cianofenilmetil-5-imidazolacético)
y se purificó de una manera análoga a la de la Etapa 25.b. Espectro
de masas 581,1, 583,1 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Las Etapas 34.a. a 34.c. se trabajaron de una
manera análoga a las Etapas 22.a. a 22.c., sustituyendo
2,4-difluorobromuro de bencilo en lugar de
2-fluorobromuro de bencilo en la Etapa 31.a.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
34.d
El producto de la Etapa 34.c. se acopló con el
producto de la Etapa 11.j. (clorhidrato del ácido
1-(cianofenilmetil-5-imidazolacético)
y se purificó de una manera análoga a la de la Etapa 25.b. Espectro
de masas 533,2 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Las etapas 35.a. a 35.f. se realizaron según el
Esquema 35.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
35
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
35.a
Una disolución de ácido
4-amino-3-hidroxibenzoico
(24,5 g, 159 mmol) en metanol (650 ml) se enfrió en un baño de
hielo y se trató con HCl gaseoso durante aproximadamente 20 min
(aproximadamente 60 g). La agitación continuó durante la noche y a
continuación la disolución se concentró a presión reducida. Se
trituró el residuo con EtOAc (200 ml) y se secó hasta un sólido
marrón (24,5 g, 92%) que se usó sin purificación adicional. Espectro
de masas. 168,2, RMN (300 MHZ, DMSO-d_{6}, 30ºC)
9,3-9,4 (1H, s), 7,2-7,3 (2H, m),
6,55-6,65 (1H, d), 5,3-5,4 (2H, s
(amplio)), 3,6-3,8 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
35.b
Una disolución del producto de la Etapa 35.a.
(24,5 g, 146 mmol) en THF (77 ml) se diluyó con HCl 3N (232 ml) y
se enfrió en un baño de hielo hasta 8ºC cuando se formó un
precipitado. Se añadió NaNo_{2} (11,1 g, 161 mmol) en H_{2}O
(75 ml) durante 6 minutos a temperatura de baño de hielo. Se
continuó agitando durante 25 minutos y a continuación se añadió una
disolución de KI (97,1 g, 585 mmol) en H_{2}O (75 ml) en una
porción, y se agitó durante 15 minutos. Se añadió EtOAc (550 ml) y
se separaron las capas. La capa de EtOAc se lavó con H_{2}O (500
ml) y salmuera (400 ml), se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se concentró para dar un sólido de color negro. Se purificó el
producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice usando
CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar 19,7 g (48%) de un sólido
de color crema. RMN (300 MHZ, DMSO-d_{6}, 30ºC)
10,6-10,8 (1H, s), 7,8-7,9 (1H, d),
7,4-7,5 (1H, m), 7,1-7,2 (1H, m),
3,75-3,85 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
35.c
Una disolución del producto de la Etapa 35.b.
(25,3 g, 91,1 mmol), y ZnCN_{2} (7,48 g, 63,7 mmol) en DMF (100
ml) se trató con N_{2}, con (Ph_{3}P)_{4}Pd (2,0 g,
1,82 mmol) y se calentó hasta aproximadamente 80ºC durante 4 horas.
La disolución se enfrió a continuación hasta temperatura ambiente y
se repartió entre EtOAc (400 ml) y H_{2}O (400 ml). La capa de
EtOAc se lavó con salmuera (4 x 200 ml), se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
usando CH_{2}Cl_{2}, y a continuación 2,5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}
como eluyentes. Las fracciones se concentraron hasta un sólido de
color naranja claro y se secó hasta peso constante a vacío para dar
como resultado el producto (13,4 g, 83%) que se usó en la Etapa
35.d. sin purificación adicional. RMN (300 MHZ,
DMSO-d_{6}, 30ºC) 7,7-7,8 (1H, m),
7,5-7,6 (1H, d), 7:4-7,5 (1H, m),
3,8-3,9 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
35.d
NaH al 60% en aceite mineral (6,02 g, 151 mmol)
se lavó con 3 porciones de hexanos (20 ml) y se suspendió en DMF
(100 ml) a temperatura ambiente. Se añadió el producto de la Etapa
35.c. (13,3 g, 75,3 mmol) en DMF (100 ml) y la mezcla resultante se
trató con yodometano (9,38 ml, 151 mmol). La reacción se dejó agitar
durante la noche at temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó con EtOAc (400 ml) y se lavó con ácido cítrico al 5% (2 x
150 ml) y salmuera (150 ml). La capa de EtOAc a continuación se secó
con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar un producto
sólido (13,4 g, 93%) que se usó en la Etapa 35.e. sin purificación
adicional. RMN (300 MHZ, CDCl_{3}, 30ºC)
7,62-7,72 (3H, m), 4,0-4,1 (3H, s),
3,9-4,0 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
35.e
El producto de la Etapa 35.d. (13,3 g, 70,0
mmol) en THF (200 ml) se trató con 2M LiBH4 (75 ml, 150 mmol) con
N_{2} y la disolución resultante se calentó a reflujo durante 3
horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató
cuidadosamente con HCl 4N en exceso para neutralizar el exceso de
reactivo. Se añadieron H_{2}O (50 ml) y EtOAc (100 ml) y las capas
se separaron. Las capas acuosas se volvieron a extraer con EtOAc
(2x50 ml) y las capas de EtOAc se combinaron y se lavaron con
salmuera (3 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
se concentraron a presión reducida para dar como resultado un sólido
de color blanco (10,7 g, 94%). RMN (300 MHZ, CDCl_{3}, 30ºC)
7,5-7,8 (1H, d), 7,0-7,1 (1H, s),
6,94-7,0 (1H, m), 4,75-4,8 (2H, s),
3,9-4,0 (3H, s), 1,9-2,1 (1H,
s(amplio)).
\newpage
Etapa
35.f
El producto de la Etapa 35.e. (1,0 g, 6,13 mmol)
se suspendió en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml), se trató con SOBr_{2}
(480 \mul, 6,13 mmol), se agitó durante aproximadamente ½ hora y a
continuación se concentró. El residuo se volvió a disolver en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con disolución saturada de
NaHCO_{3} (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró hasta un sólido de color amarilla claro (1,22 g, 88%).
RMN (300 MHZ, CDCl_{3}, 30ºC) 7,5-7,6 (1H,
d(j=8hz)), 7,02-7,08 (1H, dd(j=8Hz,
j=1Hz), 7,0-7,02 (1H, d(j=1Hz),
4,45-4,5 (2H, s), 3,95-4,0 (3H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
35.g
A partir de 35.i. se trabajó de una manera
análoga a las Etapas 5.a. a 5.c., sustituyendo el producto de la
Etapa 35.f. por bromuro de bencilo en la Etapa 5.a.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
35.j
El producto de la Etapa 31.c. se acopló con el
producto de la Etapa 35.i. (clorhidrato del ácido
1-((4-ciano-3-metoxi-fenil)metil)-5-imidazolacético)
y se purificó de una manera análoga a la de la Etapa 25.b. Espectro
de masas 563,2 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
En las Etapas 36.a. a 36.c. se trabajó de una
manera análoga a las Etapas 22.a. a 22.c., sustituyendo
2,4-dibromobromuro de bencilo en lugar de
2-fluorobromuro de bencilo en la Etapa 36.a.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
36.d
El producto de la Etapa 36.c.
(10-Bromo-1,2-dihidro-4-(2-metoxifenil)-imidazo[1,2-c][1,4]benzodiacepina)
se acopló con el producto de la Etapa 35.i. (clorhidrato del ácido
1-((4-ciano-3-metoxi-fenil)metil)-5-imidazolacético)
y se purificó de una manera análoga a la de la Etapa 25.b. Espectro
de masas 623,1, 625,1 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 31.c.
(1,2-dihidro-8-fluoro-4-(2-metoxifenil)-imidazo[1,2-c][1,4]benzodiacepina)
se acopló con el producto de la Etapa 35.i. (clorhidrato del ácido
1-((4-ciano-3-metoxi-fenil)metil)-5-imidazolacético)
y se purificó de una manera análoga a la de la Etapa 25.b. Espectro
de masas 533,3 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 33.e.
(4-(2-bromofenil)-1,2-dihidro-8-fluoro-imidazo[1,2-c][1,4]-benzodiacepina)
se acopló con el producto de la Etapa 35.i. (clorhidrato del ácido
1-((4-ciano-3-metoxi-fenil)metil)-5-imidazolacético)
y se purificó de una manera análoga a la de la Etapa 25.b. Espectro
de masas 611,1, 613,1 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
En las Etapas 39.a. a 39.c. se trabajó de una
manera análoga a las Etapas 5.a. a 5.c., sustituyendo
3-metoxi-bromuro de bencilo en lugar
de bromuro de bencilo en la Etapa 5.a.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
39.d
El producto de la Etapa 31.c.
(1,2-dihidro-8-fluoro-4-(2-metoxifenil)-imidazo[1,2-c][1,4]-benzodiacepina)
se acopló con el producto de la Etapa 39.c. (clorhidrato del ácido
1-((3-metoxi-fenil)metil)-5-imidazolacético)
y se purificó de una manera análoga a la de la Etapa 25.b. Espectro
de masas 538,4 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Las Etapas 40.a. a 40.d. se realizaron según el
Esquema 40, como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
40
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
40.a
Una disolución de
1-tritil-4-yodoimidazol
(3,53 g, 8,10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) se enfrió a
aproximadamente -3ºC con N_{2} y se añadió gota a gota EtMgBr 3M
en Et_{2}O manteniendo la temperatura de la reacción por debajo
de aproximadamente 0ºC. La disolución se agitó durante
aproximadamente una hora a aproximadamente 0ºC y a continuación se
añadió 4-cianobenzaldehído (1,18 g, 9,00 mmol) en
una porción y la reacción se dejó calentar hasta temperatura
ambiente durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción a
continuación se enfrió de nuevo hasta aproximadamente 0ºC y se
añadió HCl al 5% (30 ml). La mezcla de reacción se agitó
aproximadamente 15 min. y a continuación se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2x25 ml). Las capas combinadas de CH_{2}Cl_{2}
se lavaron con disolución saturada de NaHCO_{3}, se secaron con
Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y a continuación se concentró a
presión reducida. Se trituró el residuo con EtOAc (25 ml) y el
producto se eliminó por filtración (2,92 g, 82%). Espectro de
masas. 442,3 MH^{+}, RMN (300 MHZ, DMSO-d_{6},
30ºC) 7,7-7,8 (2H, d), 7,5-7,6 (2H,
d), 7,3-7,5 (9H, m), 7,25-7,3 (1H,
s), 7,0-7,15 (6H, m), 6,75-6,8 (1H,
s), 5,9-6,90 (1H, m), 5,6-5,7 (1H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
40.b
Se trató una disolución del producto de la Etapa
40.a. (1,10 g, 2,49 mmol) con TFA (15 ml) y Et3SiH (3,0 ml, 18,8
mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 2
horas. A continuación se concentró La mezcla de reacción para
eliminar los subproductos. Se añadieron TFA (15 ml) y Et_{3}SiH
(3,0 ml, 18,8 mmol) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante
aproximadamente 2 horas más y a continuación se concentró. Se
añadieron reactivos frescos, y los subproductos se eliminaron por
evaporación a presión reducidas necesaria hasta consumo del
material de partida. El consume del material de partida se control
mediante análisis por HPLC analítica usando una columna VYDAC
C_{18} (The Nest Group, Southborough, MA) y un gradiente de
CH_{3}CN de 0% a 70%/TFA al 0,1% durante 25 minutos. Se purificó
el producto bruto mediante HPLC preparativa en una columna
RAININ^{TM} C_{18} usando un gradiente de CH_{3}CN 0% a
50%/TFA al 0,1% durante 45 min. Se combinaron las fracciones del
producto, se concentró hasta 1/2 volumen y se liofilizaron para dar
como resultado el producto puro. La sal del producto se basificó
con disolución saturada de NaHCO_{3}, se extrajo en
CH_{2}Cl_{2} (3x25 ml), se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró
y se concentró a presión reducida. Espectro de masas. 183,9
MH^{+}, RMN (300 MHZ, CDCl_{3}, 30ºC) 7,55-7,6
(2H, d (j=8hz), 7,55-7,58 (1H, d (j=1hz)),
7,3-7,4 (2H, d(j=8hz)),
6,75-6,8 (1H, d (j=1hz)), 3,9-4,1
(2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
40.c
El producto de la Etapa 40.0. (152 mg, 0,83
mmol), clorotrifenilmetano (231m g, 0,83 mmol) y Et_{3}N (139
\mul, 1,0 mmol) se disolvieron en THF (4 ml) y se agitaron con
N_{2} a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Se
añadió una disolución saturada de NaHCO_{3} (5 ml) y el producto
se extrajo con EtOAc (2x20 ml). La capa orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El
producto crudo se purificó mediante cristalización en EtOAc y
hexanos para dar como resultado el producto puro (285m g, 81%).
Espectro de masas. 426,4 MH-(línea menor), RMN (300 MHZ, CDCl_{3},
30ºC) 7,5-7,6 (2H, d(j=8hz)),
7,4-7,45 (1H, d(j=1hz)),
7,3-7,4 (11H, m), 7,1-7,2 (6H, m),
6,58-6,62 (1H, d(j=1Hz)),
3,9-4,0 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
40.d
El producto de la Etapa 40.c. (108m g, 0,35
mmol) se disolvió en DMF (1,5 ml) y se añadió bromuro de
bromoacetilo (65 \mul, 0,75 mmol) a temperatura ambiente con
agitación. Se dejó reposar la mezcla durante la noche y a
continuación se concentró a presión reducida para dar el producto
bruto que se usó en la Etapa 40.e. sin purificación adicional.
Espectro de masas. 430,2 432,2 MH+.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
40.e
El producto de la Etapa 40.d. (0,32 mmol) se
distribuyó entre NaHCO_{3} saturado (2 ml) y EtOAc (5 ml). La
capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (5 ml) y las capas de
EtOAc se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
se concentraron hasta aproximadamente 2 ml. Se añadió el producto de
la Etapa 40.c. (134m g, 0,32 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante aproximadamente 2 días y a continuación
se concentró a presión reducida. El residuo se capturó en metanol
(4 ml) y se calentó a reflujo durante aproximadamente 1 hora. La
reacción se enfrió y se concentró a presión reducida y el producto
bruto se purificó mediante HPLC preparativa en una columna
RAININ^{TM} C_{18} usando un gradiente de CH_{3}CN de 0% a
50%/TFA al 0,1% durante 45 min. Se combinaron las fracciones del
producto y se concentraron a presión reducida. La sal de TFA se
convirtió en sal de clorhidrato haciendo pasar una disolución
metanólica al 30% a través de una columna de intercambio iónico
(BioRad AG 1-X2, malla 200-400, 0,6
meq/ml, 100 ml, forma cloruro). Las fracciones de producto se
combinaron, se concentraron hasta un volumen de aproximadamente 10
ml y se liofilizaron en H_{2}O para dar como resultado el producto
puro (35 mg, 18%) en forma del diclorhidrato. Espectro de masas.
533,2 MH+.
Se entenderá que, aunque la invención se ha
descrito junto con la descripción detallada de la misma, la anterior
memoria descriptiva debe tomarse para ilustrar y no para limitar el
alcance de la invención definida por las reivindicaciones adjuntas.
Otros aspectos, ventajas y modificaciones quedan comprendidos en las
reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma
parte de documento de patente europea. Aunque se ha puesto gran
cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir
errores u omisiones, y la OEP rechaza cualquier responsabilidad a
este respecto.
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\bulletSepp-Lorenzino,
I y col. Cancer Research, 1995, vol. 55, 5302
[0009]
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula I,
en la
que
X es, independientemente para cada caso
(CHR^{11})_{I}(CH_{2})_{0}Z(CH_{2})_{0'};
Z es un enlace;
Y es, independientemente para cada caso, CO ó
CS;
R^{1} es N(R^{24}R^{25});
R^{11} es independientemente para cada caso, H
o un resto seleccionado entre el grupo constituido por alquilo
C_{1-6}) y arilo, en el que dicho resto está
sustituido opcionalmente con uno o más de R^{8} o R^{30}:
R^{3} es, independientemente para cada caso, H
o un resto seleccionado entre el grupo constituido por alquilo
(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquinilo(C_{2-6}),
cicloalquilo(C_{3-6}),
cicloalquil(C_{2-6})alquilo(C_{1-6}),
cicloalquenilo(C_{5-7}),
cicloalquenilo(C_{5-7})alquilo(C_{1-6}),
arilo, arilalquilo(C_{1-6}), heterociclilo,
y heterociclilalquilo(C_{1-6}), en el que
dicho resto está sustituido opcionalmente con uno o más R^{30};
R^{4} y R^{5} son cada uno, independientemente para cada caso, H
o un resto seleccionado entre el grupo constituido por
alquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo(C_{3-6}), arilo y
heterociclilo, en el que dicho resto está opcionalmente sustituido
por uno o más R^{30}, en el que cada uno de dichos sustituyentes
se selecciona independientemente, o R^{4} y R^{5} se pueden
tomar junto con los carbonos a los cuales están unidos para formar
arilo;
R^{6} es, independientemente para cada caso, H
o un resto seleccionado entre el grupo constituido por
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
cicloalquilo(C_{1-6}),
cicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{1-6}),
cicloalquenilo(C_{5-7}),
cicloalquenil(C_{5-7})alquilo(C_{1-6}),
arilo, arilalquilo(C_{1-6}), heterociclilo,
y heterociclilalquilo(C_{1-6}), en el que
dicho resto está opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el
grupo constituido por OH, alquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{1-6}), -N(R^{8}R^{9}),
-COOH, -CON(R^{8}R^{9}), y halo,
en el que R^{8} y R^{9} son cada uno,
independientemente para cada caso, H,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquinilo(C_{2-6}), arilo o
arilalquilo(C_{1-6});
R^{7} es, independientemente para cada caso,
H, =O, =S, o un resto seleccionado entre el grupo constituido por
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
cicloalquilo(C_{3-6}),
cicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{1-6}),
cicloalquenilo(C_{5-7}),
cicloalquenil(C_{3-7})alquilo(C_{1-6}),
arilo, arilalquilo(C_{1-6}), heterociclilo,
y heterociclilalquilo(C_{1-6}), en el que
dicho resto está opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el
grupo constituido por OH, alquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{1-6}), -N(R^{8}R^{9}),
-COOH, -CON(R^{8}R^{9}), y halo;
R^{10} es C;
o cuando n1 = 0, R^{6} y R^{7} se pueden
tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para
formar arilo o ciclohexilo;
R^{24} y R^{25} son cada uno,
independientemente para cada caso, H,
alquilo(C_{1-6}), o
arilalquilo(C_{1-6});
R^{30} es, independientemente para cada caso,
alquilo(C_{1-6}),
-O-R^{8}, -S(O)_{m}R^{8},
S(O)_{a7}N(R^{8}R^{9}),
-N(R^{8}R^{9}), -CN, -NO_{2}, -CO_{2}R_{3},
-CON(R^{8}R^{9}), -NCO-R^{8}, o
halógeno;
n6 y n7 son cada uno, independientemente para
cada caso, 0, 1, ó 2;
en el que dicho heterociclilo es azepinilo,
bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo,
benzotiopitanilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo,
benzoxazolilo, cromanilo, cinnolinilo, dihidrobenzofurilo,
dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo,
dihidrobenzotio-piranilo sulfona, furilo,
imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo,
isocromanilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo,
isotiazolilo, isotiazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo,
oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo,
2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolidinilo, pipendilo, piperazinil piridilo,
N-óxido de piridilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidro-quinolinilo,
tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiazolilo, tiazolinilo,
tienofurilo, tienotienilo, o tienilo;
con la condición de que:
- R^{3} y R^{11} se toman conjuntamente para
formar
en el que n2 es
1-6, y X^{1} y X^{5} son cada uno,
independientemente, H, alquilo(C_{1-6}), o
arilo, o X^{4} y X^{5} se pueden tomar conjuntamente para formar
cicloalquilo(C_{3-6});
o una de las sales farmacéuticamente aceptables
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto es disulfuro de
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(mercaptoetil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
o una de las sales farmacéuticamente aceptables
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto es
4. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una
de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 2 o la
reivindicación 3 o una de las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, o una de las sales farmacéuticamente aceptables
del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de una enfermedad seleccionada entre el grupo constituido por
fibrosis, hiperplasia prostática benigna, aterosclerosis,
restenosis, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de páncreas,
cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de ovarios, cáncer
epidérmico, cáncer hematopoyético, e infección por el virus de la
hepatitis delta.
7. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, o una de las sales farmacéuticamente aceptables
del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de un tumor dependiente de Ras en un sujeto necesitado del
mismo.
8. El uso de un compuesto según la
reivindicación 2 o la reivindicación 3, o una de las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre
el grupo constituido por fibrosis, hiperplasia prostática benigna,
aterosclerosis, restenosis, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer
de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de
ovarios, cáncer epidérmico, cáncer hematopoyético, e infección por
el virus de la hepatitis delta.
9. El uso de un compuesto según la
reivindicación 2 o la reivindicación 3, o una de las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un tumor dependiente de Ras en un
sujeto necesitado del mismo.
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