JPWO2015174421A1 - エーテル性酸素原子含有ペルフルオロアルキル基置換ピリミジン環化合物およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
優れた薬理活性を有する医薬品や農薬に適用可能な、含フッ素置換基を有するピリミジン誘導体、およびその製造方法を提供すること。下式(A)で表される化合物。Rfは炭素数2〜19のペルフルオロアルキル基の炭素−炭素結合間にエーテル性酸素原子が挿入された基であり、かつ、炭素数と酸素数の総和が3〜20である。R1は炭素数1〜6のアルキル基等である。Q1は、R2C(O)−、R3OC(O)−、カルボキシ基、R4OC(O)NH−、アミノ基、またはR5C(O)NH−(R2〜R5は、炭素数1〜6のアルキル基等である。)である。[化1]
Description
本発明は、エーテル性酸素原子含有ペルフルオロアルキル基が置換したピリミジン環化合物および該化合物の製造方法に関するものである。
ヘテロ環を有する化合物(以下、「ヘテロ環化合物」という。)は、天然物や生体成分中に多くみられることから、医薬品、農薬等の薬理活性物質として多用されている。また、液晶材料、有機半導体材料等の機能性材料としても幅広く用いられている。特にヘテロ環の種類、置換の数や位置、芳香族性の有無等の組合せにより、多彩な構造を構築することが可能である。なかでも、近年、フッ素原子が有する特異な性質を利用した、含フッ素置換基を有するヘテロ環化合物が、優れた薬理活性を有する医薬品や農薬として多数実用化されている。
医薬品や農薬においては、ヘテロ環化合物が有する含フッ素置換基のほとんどが、フッ素原子やペルフルオロアルキル基であった。近年、ペルフルオロアルキル基として、トリフルオロメチル基、およびヘプタフルオロ−2−プロピル基を有する農薬として、4−ヘプタフルオロイソプロピル−2−(トリフルオロメチルチオ)アニリン、フルベンジアミド等が報告されている(特許文献1および非特許文献1)。
ヘテロ環化合物のうち、ピリミジン誘導体としては、下式(a)で表わされる2−ペルフルオロ(2−メトキシ(エトキシ)メチル)−4,6−ビストリフルオロメチル−5−フルオロピリミジン(非特許文献2)や、下式(b)で表わされる2,6−ジフェニル−4−トリフルオロメチルピリミジン(非特許文献3)、下式(c)で表わされる4−ヘプタフルオロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(非特許文献4)等が知られている。
ファインケミカル、第36巻、第8号、58-65頁(2007)
Fluorine Notes(2009)65頁
Synlett、(1999)756-758頁
Russian Chemical Bulletin,International Edition,(2009)58(6),1259-1263頁
ピリミジン骨格にエーテル性酸素原子を有する含フッ素アルキル基が結合した化合物のいくつかは知られているが、ピリミジン骨格に、エーテル性酸素原子を有する含フッ素アルキル基(本発明における基Rf)と、水素原子と、化学変換可能な特定の置換基(本発明における基Q1)とが、特定の位置に結合した化合物は知られていない。
本発明は、新規なピリミジン誘導体およびその製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、ピリミジン環の4つの炭素原子のうちの3つの炭素原子に、エーテル性酸素原子を有する含フッ素アルキル基と特定の置換基とが結合し、残余の1つの炭素原子に水素原子が結合する化合物を新規化合物として見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔1〕下式(A)で表される化合物。
[式中Rf、R1、およびQ1は、以下の意味を示す。
Rf:炭素数(炭素原子数ともいう。)2〜19のペルフルオロアルキル基の炭素−炭素結合間にエーテル性酸素原子が挿入された基であり、かつ、炭素数と酸素数(酸素原子数ともいう。)の総和が3〜20である基。
R1:(i)炭素数1〜6のアルキル基、(ii)フェニル基、(iii)ヘテロ原子を含む1価の5員環基、(iv)ヘテロ原子を含む1価の6員環基、(v)前記基(i)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基、または(vi)前記基(ii)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、炭素数1〜6のハロゲン化アルキル基で置換された基。
Q1:(1)R2C(O)−で表わされる基(R2は、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、または炭素数1〜6のアルキル基もしくはフェニル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基、カルボキシ基、およびトリフルオロメチル基から選ばれる基で置換された基である。)、(2)R3OC(O)−で表わされる基(R3は、炭素数1〜6のアルキル基、アルアルキル基、フェニル基、またはフェニル基の水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、置換アミノ基、炭素数1〜6のアルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基である。)、(3)カルボキシ基、(4)R4OC(O)NH−で表わされる基(R4は、炭素数1〜6のアルキル基、または炭素数1〜6のアルキル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、ハロゲン原子で置換された基である。)、(5)アミノ基、または(6)R5C(O)NH−で表わされる基(R5は、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、アルアルキル基、または炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、もしくはアルアルキル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、およびトリフルオロメチル基から選ばれる基で置換された基である。)]
〔2〕前記式(A)におけるRfが、(Rf10)(Rf11)(Rf12)C−O−(Rf13)(Rf14)C−(Rf10〜Rf14は、それぞれ独立に、炭素数1〜12のペルフルオロアルキル基、炭素−炭素原子間および結合末端の少なくとも一方に、エーテル性酸素原子を有する炭素数1〜12のペルフルオロアルキル基、またはフッ素原子であり、かつ、炭素数と酸素数の総和が3〜20である基である。)で表わされる基である、上記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕前記式(A)で表される化合物が、下式(A1)で表される化合物である、上記〔1〕または〔2〕に記載の化合物。
〔1〕下式(A)で表される化合物。
Rf:炭素数(炭素原子数ともいう。)2〜19のペルフルオロアルキル基の炭素−炭素結合間にエーテル性酸素原子が挿入された基であり、かつ、炭素数と酸素数(酸素原子数ともいう。)の総和が3〜20である基。
R1:(i)炭素数1〜6のアルキル基、(ii)フェニル基、(iii)ヘテロ原子を含む1価の5員環基、(iv)ヘテロ原子を含む1価の6員環基、(v)前記基(i)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基、または(vi)前記基(ii)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、炭素数1〜6のハロゲン化アルキル基で置換された基。
Q1:(1)R2C(O)−で表わされる基(R2は、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、または炭素数1〜6のアルキル基もしくはフェニル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基、カルボキシ基、およびトリフルオロメチル基から選ばれる基で置換された基である。)、(2)R3OC(O)−で表わされる基(R3は、炭素数1〜6のアルキル基、アルアルキル基、フェニル基、またはフェニル基の水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、置換アミノ基、炭素数1〜6のアルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基である。)、(3)カルボキシ基、(4)R4OC(O)NH−で表わされる基(R4は、炭素数1〜6のアルキル基、または炭素数1〜6のアルキル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、ハロゲン原子で置換された基である。)、(5)アミノ基、または(6)R5C(O)NH−で表わされる基(R5は、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、アルアルキル基、または炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、もしくはアルアルキル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、およびトリフルオロメチル基から選ばれる基で置換された基である。)]
〔2〕前記式(A)におけるRfが、(Rf10)(Rf11)(Rf12)C−O−(Rf13)(Rf14)C−(Rf10〜Rf14は、それぞれ独立に、炭素数1〜12のペルフルオロアルキル基、炭素−炭素原子間および結合末端の少なくとも一方に、エーテル性酸素原子を有する炭素数1〜12のペルフルオロアルキル基、またはフッ素原子であり、かつ、炭素数と酸素数の総和が3〜20である基である。)で表わされる基である、上記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕前記式(A)で表される化合物が、下式(A1)で表される化合物である、上記〔1〕または〔2〕に記載の化合物。
〔8〕前記R1が、フェニル基、またはフェニル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基である、上記〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の化合物。
〔9〕下式(9)で表される化合物と、下式(5)で表される化合物とを反応させることを特徴とする、下式(A1)で表される化合物の製造方法。
〔9〕下式(9)で表される化合物と、下式(5)で表される化合物とを反応させることを特徴とする、下式(A1)で表される化合物の製造方法。
[式中、Rf、Y、R1およびR2は、以下の意味を示す。
Rf:炭素数2〜19のペルフルオロアルキル基の炭素−炭素結合間にエーテル性酸素原子が挿入された基であり、かつ、炭素数と酸素数の総和が3〜20である基。
Y:−OR’または−NR”2で表される基であり、R’およびR”は、各々独立に、炭素数1〜3のアルキル基。
R1:(i)炭素数1〜6のアルキル基、(ii)フェニル基、(iii)ヘテロ原子を含む1価の5員環基、(iv)ヘテロ原子を含む1価の6員環基、(v)前記基(i)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基、または(vi)前記基(ii)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、炭素数1〜6のハロゲン化アルキル基で置換された基。
R2:炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、または炭素数1〜6のアルキル基もしくはフェニル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基、カルボキシ基、およびトリフルオロメチル基から選ばれる基で置換された基。]
〔10〕下式(10)で表される化合物と、下式(5)で表される化合物とを反応させることを特徴とする、下式(A2)で表される化合物の製造方法。
Rf:炭素数2〜19のペルフルオロアルキル基の炭素−炭素結合間にエーテル性酸素原子が挿入された基であり、かつ、炭素数と酸素数の総和が3〜20である基。
Y:−OR’または−NR”2で表される基であり、R’およびR”は、各々独立に、炭素数1〜3のアルキル基。
R1:(i)炭素数1〜6のアルキル基、(ii)フェニル基、(iii)ヘテロ原子を含む1価の5員環基、(iv)ヘテロ原子を含む1価の6員環基、(v)前記基(i)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基、または(vi)前記基(ii)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、炭素数1〜6のハロゲン化アルキル基で置換された基。
R2:炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、または炭素数1〜6のアルキル基もしくはフェニル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基、カルボキシ基、およびトリフルオロメチル基から選ばれる基で置換された基。]
〔10〕下式(10)で表される化合物と、下式(5)で表される化合物とを反応させることを特徴とする、下式(A2)で表される化合物の製造方法。
[式中、Rf、Y、R1、およびR3は、以下の意味を示す。
Rf:炭素数2〜19のペルフルオロアルキル基の炭素−炭素結合間にエーテル性酸素原子が挿入された基であり、かつ、炭素数と酸素数の総和が3〜20である基。
Y:−OR’または−NR”2で表される基であり、R’およびR”は、各々独立に、炭素数1〜3のアルキル基。
R1:(i)炭素数1〜6のアルキル基、(ii)フェニル基、(iii)ヘテロ原子を含む1価の5員環基、(iv)ヘテロ原子を含む1価の6員環基、(v)前記基(i)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基、または(vi)前記基(ii)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、炭素数1〜6のハロゲン化アルキル基で置換された基。
R3:炭素数1〜6のアルキル基、アルアルキル基、フェニル基、またはフェニル基の水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、置換アミノ基、炭素数1〜6のアルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基。]
〔11〕下式(A2)で表される化合物を、塩基性条件下で加水分解して、下式(A3)で表される化合物を得た後、式(A3)で表される化合物を混合酸無水物とし、次いで、アジ化金属化合物によりアジ化ケトンとして、さらに転移反応を起こさせながら、式R4−OHで表される化合物(R4は、炭素数1〜6のアルキル基、または炭素数1〜6のアルキル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、ハロゲン原子で置換された基を示す。)と反応させて、下式(A4)で表される化合物を得た後、式(A4)で表される化合物を酸と反応させて、下式(A5)で表される化合物を得た後、式(A5)で表される化合物と、R5COX(R5は、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、アルアルキル基、または炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基もしくはアルアルキル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、およびトリフルオロメチル基から選ばれる基で置換された基を示す。Xは、ハロゲン原子、N−ヒドロキシスクシンイミドから水素原子を取り除いた基、炭素数1〜6のアルコキシ基、ペルフルオロフェノキシ基、または炭素数1〜6のフルオロアルコキシ基を示す。)で表される化合物と反応させることを特徴とする、下式(A6)で表される化合物の製造方法。
Rf:炭素数2〜19のペルフルオロアルキル基の炭素−炭素結合間にエーテル性酸素原子が挿入された基であり、かつ、炭素数と酸素数の総和が3〜20である基。
Y:−OR’または−NR”2で表される基であり、R’およびR”は、各々独立に、炭素数1〜3のアルキル基。
R1:(i)炭素数1〜6のアルキル基、(ii)フェニル基、(iii)ヘテロ原子を含む1価の5員環基、(iv)ヘテロ原子を含む1価の6員環基、(v)前記基(i)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基、または(vi)前記基(ii)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、炭素数1〜6のハロゲン化アルキル基で置換された基。
R3:炭素数1〜6のアルキル基、アルアルキル基、フェニル基、またはフェニル基の水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、置換アミノ基、炭素数1〜6のアルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基。]
〔11〕下式(A2)で表される化合物を、塩基性条件下で加水分解して、下式(A3)で表される化合物を得た後、式(A3)で表される化合物を混合酸無水物とし、次いで、アジ化金属化合物によりアジ化ケトンとして、さらに転移反応を起こさせながら、式R4−OHで表される化合物(R4は、炭素数1〜6のアルキル基、または炭素数1〜6のアルキル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、ハロゲン原子で置換された基を示す。)と反応させて、下式(A4)で表される化合物を得た後、式(A4)で表される化合物を酸と反応させて、下式(A5)で表される化合物を得た後、式(A5)で表される化合物と、R5COX(R5は、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、アルアルキル基、または炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基もしくはアルアルキル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、およびトリフルオロメチル基から選ばれる基で置換された基を示す。Xは、ハロゲン原子、N−ヒドロキシスクシンイミドから水素原子を取り除いた基、炭素数1〜6のアルコキシ基、ペルフルオロフェノキシ基、または炭素数1〜6のフルオロアルコキシ基を示す。)で表される化合物と反応させることを特徴とする、下式(A6)で表される化合物の製造方法。
[式中、Rf、R1およびR3は、それぞれ以下の意味を示す。R4およびR5は、前記と同じ意味を示す。
Rf:炭素数2〜19のペルフルオロアルキル基の炭素−炭素結合間にエーテル性酸素原子が挿入された基であり、かつ、炭素数と酸素数の総和が3〜20である基。
R1:(i)炭素数1〜6のアルキル基、(ii)フェニル基、(iii)ヘテロ原子を含む1価の5員環基、(iv)ヘテロ原子を含む1価の6員環基、(v)前記基(i)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基、または(vi)前記基(ii)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、炭素数1〜6のハロゲン化アルキル基で置換された基。
R3:炭素数1〜6のアルキル基、アルアルキル基、フェニル基、またはフェニル基の水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、置換アミノ基、炭素数1〜6のアルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基。]
〔12〕上記〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物、および前記化合物の薬理学的に有効な塩から選ばれる化合物を含む農薬。
Rf:炭素数2〜19のペルフルオロアルキル基の炭素−炭素結合間にエーテル性酸素原子が挿入された基であり、かつ、炭素数と酸素数の総和が3〜20である基。
R1:(i)炭素数1〜6のアルキル基、(ii)フェニル基、(iii)ヘテロ原子を含む1価の5員環基、(iv)ヘテロ原子を含む1価の6員環基、(v)前記基(i)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基、または(vi)前記基(ii)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、炭素数1〜6のハロゲン化アルキル基で置換された基。
R3:炭素数1〜6のアルキル基、アルアルキル基、フェニル基、またはフェニル基の水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、置換アミノ基、炭素数1〜6のアルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基。]
〔12〕上記〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物、および前記化合物の薬理学的に有効な塩から選ばれる化合物を含む農薬。
本発明の化合物は、ピリミジン環の4つの炭素原子のうちの3つの炭素原子に、それぞれエーテル性酸素原子を有する含フッ素アルキル基と、2つの特定の置換基が結合し、残余の1つの炭素原子に水素原子が結合した新規なピリミジン誘導体であり、置換基であるエステル結合、アミド結合、またはカルボキシ基は、これらの変換反応によってさまざまなピリミジン環化合物へ誘導体化することができ、ピリミジン環化合物の新規な中間体としても有用である。
また、本発明の化合物は、新規な医薬品や農薬の原体として有用であり、高い薬理活性を発揮しうる。
また、本発明の化合物は、新規な医薬品や農薬の原体として有用であり、高い薬理活性を発揮しうる。
以下に本発明を詳細に説明するが、以下の説明中に記載する実施形態に限定されない。
本明細書においては、一般式(n)で表わされる化合物を、「化合物(n)」と表わすことがある。ペルフルオロアルキル基とは、アルキル基の水素原子の全てがフッ素原子で置換された基を意味する。アルキル基としては、特定しない限り、直鎖または分岐の基を示す。
本明細書においては、一般式(n)で表わされる化合物を、「化合物(n)」と表わすことがある。ペルフルオロアルキル基とは、アルキル基の水素原子の全てがフッ素原子で置換された基を意味する。アルキル基としては、特定しない限り、直鎖または分岐の基を示す。
式(A)において、Rfは炭素数2〜19のペルフルオロアルキル基の炭素−炭素結合間に、エーテル性酸素原子が挿入された基であり、かつ、炭素数と酸素数の総和が3〜20である基である。Rf中の炭素数と酸素数の総和は3〜12が好ましく、6〜10が特に好ましい。Rfの炭素数は2〜10が好ましい。酸素数は1または2が好ましい。Rfは直鎖状でも分岐状でもよい。
化合物(A)は、ピリミジン環上の特定の位置の炭素原子に、エーテル性酸素原子を有するペルフルオロアルキル基(Rf)が結合したピリミジン誘導体である。該Rfで表わされる基は、エーテル性酸素原子を有することから、屈曲が可能な基であり、かつ、フッ素原子を有することから、疎水性を有するため、医薬・農薬として用いた場合に、活性部位との結合が可能になり、生理活性を発現することができる。
Rfとしては、下式(23)で表される基であることが好ましい。下式(23)において、Rf10〜Rf14は、それぞれ独立に、炭素数1〜12のペルフルオロアルキル基、炭素−炭素原子間にエーテル性酸素原子を有する炭素数1〜12のペルフルオロアルキル基、またはフッ素原子であり、かつ、炭素数と炭素数の総和が3〜20である基である。
Rf10〜Rf14が、炭素数1〜12のペルフルオロアルキル基である場合、炭素数1〜8の基が好ましく、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロ(n−プロピル)基、ヘプタフルオロイソプロピル基、ノナフルオロ(n−ブチル)基、ノナフルオロイソブチル基、ペルフルオロ(n−ヘキシル)基、ペルフルオロ(n−オクチル)基等が好ましい。
Rf10〜Rf14が、エーテル性酸素原子を有する炭素数1〜12のペルフルオロアルキル基である場合、炭素数1〜8であり、かつ、エーテル性酸素原子数が1〜3の基が好ましく、ペルフルオロ(メトキシメチル)基、ペルフルオロ(エトキシメチル)基、ペルフルオロ(イソプロポキシメチル)基、ペルフルオロ(1−メトキシエチル)基、ペルフルオロ(1−エトキシエチル)基、ペルフルオロ((2−メトキシ)エトキシメチル)基、ペルフルオロ((2−エトキシ)エトキシメチル)基、ペルフルオロ(1−プロポキシエチル)基、ペルフルオロ(1−(2−プロポキシ−2−メチルエトキシ)エチル)基等が好ましい。
式(23)で表わされる基は、Rf10が炭素数1〜8のペルフルオロアルキル基またはエーテル性酸素原子を有する炭素数1〜8のペルフルオロアルキル基であってエーテル性酸素原子数が1〜3の基であり、Rf11〜Rf14が、炭素数1〜12のペルフルオロアルキル基(好ましくはトリフオロメチル基)またはフッ素原子であることが好ましい。
Rf10〜Rf14が、エーテル性酸素原子を有する炭素数1〜12のペルフルオロアルキル基である場合、炭素数1〜8であり、かつ、エーテル性酸素原子数が1〜3の基が好ましく、ペルフルオロ(メトキシメチル)基、ペルフルオロ(エトキシメチル)基、ペルフルオロ(イソプロポキシメチル)基、ペルフルオロ(1−メトキシエチル)基、ペルフルオロ(1−エトキシエチル)基、ペルフルオロ((2−メトキシ)エトキシメチル)基、ペルフルオロ((2−エトキシ)エトキシメチル)基、ペルフルオロ(1−プロポキシエチル)基、ペルフルオロ(1−(2−プロポキシ−2−メチルエトキシ)エチル)基等が好ましい。
式(23)で表わされる基は、Rf10が炭素数1〜8のペルフルオロアルキル基またはエーテル性酸素原子を有する炭素数1〜8のペルフルオロアルキル基であってエーテル性酸素原子数が1〜3の基であり、Rf11〜Rf14が、炭素数1〜12のペルフルオロアルキル基(好ましくはトリフオロメチル基)またはフッ素原子であることが好ましい。
Rfとしては、下式で表わされる基が、特に好ましい。
CF3CF2CF2OCF(CF3)−
CF3CF2OCF2CF2OCF2−
CF3CF2OCF2−
CF3CF2CF2OCF(CF3)−
CF3CF2OCF2CF2OCF2−
CF3CF2OCF2−
R1は、前記(i)〜(vi)で表わされる基から選ばれるいずれかの基である。R1が、炭素数1〜6のアルキル基(基(i))である場合、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、およびヘキシル基等が挙げられる。
R1が、ヘテロ原子を含む1価の5員環基(基(iii))、またはヘテロ原子を含む1価の6員環基(基(iv))である場合の例としては、2−チオフェニル基、3−チオフェニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基等が挙げられる。
R1が、前記基(i)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基(基(v))である場合、または、前記基(i)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基(基(vi))である場合、基(v)および基(vi)中の置換基としてのハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、またはヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子が好ましい。置換基としての炭素数1〜6のハロゲン化アルキル基は、炭素数1〜6のペルフルオロアルキル基が好ましい。
R1が、基(v)または基(vi)である場合の例としては、1個以上のフッ素原子で置換されたフェニル基、1個以上の炭素数1〜6のペルフルオロアルキル基で置換されたフェニル基、1個以上のフッ素原子と1個以上の炭素数1〜6のペルフルオロアルキル基とで置換されたフェニル基等が好ましい。
基(v)または基(vi)の好ましい例としては、2−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−トリフルオロメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、2,6−ジフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、または2,4,6−トリフルオロフェニル基が挙げられる。
基(v)または基(vi)の他の例としては、2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジル基、3−トリフルオロメチル−2−ピリジル基、4−トリフルオロメチル−2−ピリジル基等が挙げられる。
基(v)または基(vi)の好ましい例としては、2−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−トリフルオロメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、2,6−ジフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、または2,4,6−トリフルオロフェニル基が挙げられる。
基(v)または基(vi)の他の例としては、2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジル基、3−トリフルオロメチル−2−ピリジル基、4−トリフルオロメチル−2−ピリジル基等が挙げられる。
本発明の化合物(A)は、式RfC(O)Xで表わされる化合物を原料とする、下記ルートにより得ることができる。ただし、化合物(A)の製造ルートは下記ルートに限定されない。
<ルート1:Q1が基(1)である化合物の製造方法>
Q1が基(1)である化合物(A)とは、下記化合物(A1)である。化合物(A1)は、式RfCOXで表わされる化合物(6)と、下式(7)で表されるカルボアニオンとを反応させて化合物(8)を得た後、化合物(8)とHC(OR’)3、(CH3O)2CHNR”2、および(CH3CH2O)2CHNR”2から選ばれる化合物とを反応させることにより化合物(9)を得る。次に、化合物(9)と化合物(5)で表される化合物とを反応させることにより得ることができる。
Q1が基(1)である化合物(A)とは、下記化合物(A1)である。化合物(A1)は、式RfCOXで表わされる化合物(6)と、下式(7)で表されるカルボアニオンとを反応させて化合物(8)を得た後、化合物(8)とHC(OR’)3、(CH3O)2CHNR”2、および(CH3CH2O)2CHNR”2から選ばれる化合物とを反応させることにより化合物(9)を得る。次に、化合物(9)と化合物(5)で表される化合物とを反応させることにより得ることができる。
Rf、およびR1は、前記と同じ意味を示す。
Xは、ハロゲン原子、N−ヒドロキシスクシンイミドから水素原子を取り除いた基、炭素数1〜6のアルコキシ基、ペルフルオロフェノキシ基、または炭素数1〜6のフルオロアルコキシ基を示す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子等が好ましい。炭素数1〜6のアルコキシ基としては、メトキシ基またはエトキシ基が好ましい。炭素数1〜6のフルオロアルコキシ基としては、2−トリフルオロエトキシ基が好ましい。
R2は、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、または炭素数1〜6のアルキル基もしくはフェニル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基、カルボキシ基、およびトリフルオロメチル基から選ばれる基で置換された基である。
Yは、−OR’または−NR”2で表される基であり、R’およびR”は、各々独立に、炭素数1〜3のアルキル基を表す。
Xは、ハロゲン原子、N−ヒドロキシスクシンイミドから水素原子を取り除いた基、炭素数1〜6のアルコキシ基、ペルフルオロフェノキシ基、または炭素数1〜6のフルオロアルコキシ基を示す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子等が好ましい。炭素数1〜6のアルコキシ基としては、メトキシ基またはエトキシ基が好ましい。炭素数1〜6のフルオロアルコキシ基としては、2−トリフルオロエトキシ基が好ましい。
R2は、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、または炭素数1〜6のアルキル基もしくはフェニル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基、カルボキシ基、およびトリフルオロメチル基から選ばれる基で置換された基である。
Yは、−OR’または−NR”2で表される基であり、R’およびR”は、各々独立に、炭素数1〜3のアルキル基を表す。
R2における炭素数1〜6のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
R2における置換基の炭素数1〜6のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、n−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基等が挙げられる。
R2としては、フェニル基、フッ素原子で置換されたフェニル基(たとえば、o−フルオロフェニル基、m−フルオロフェニル基、p−フルオロフェニル基等。)、トリフルオロメチル基で置換されたフェニル基(たとえば、o−トリフルオロメチルフェニル基、m−トリフルオロメチルフェニル基、p−トリフルオロメチルフェニル基等。)、水酸基で置換されたフェニル基(たとえば、o−ヒドロキシフェニル基、m−ヒドロキシフェニル基、p−ヒドロキシフェニル基等。)、アミノ基で置換されたフェニル基(たとえば、o−アミノフェニル基、m−アミノフェニル基、p−アミノフェニル基等。)、カルボキシ基で置換されたフェニル基(o−カルボキシフェニル基、m−カルボキシフェニル基、p−カルボキシフェニル基等。)等が好ましい。
R2における置換基の炭素数1〜6のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、n−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基等が挙げられる。
R2としては、フェニル基、フッ素原子で置換されたフェニル基(たとえば、o−フルオロフェニル基、m−フルオロフェニル基、p−フルオロフェニル基等。)、トリフルオロメチル基で置換されたフェニル基(たとえば、o−トリフルオロメチルフェニル基、m−トリフルオロメチルフェニル基、p−トリフルオロメチルフェニル基等。)、水酸基で置換されたフェニル基(たとえば、o−ヒドロキシフェニル基、m−ヒドロキシフェニル基、p−ヒドロキシフェニル基等。)、アミノ基で置換されたフェニル基(たとえば、o−アミノフェニル基、m−アミノフェニル基、p−アミノフェニル基等。)、カルボキシ基で置換されたフェニル基(o−カルボキシフェニル基、m−カルボキシフェニル基、p−カルボキシフェニル基等。)等が好ましい。
化合物(6)と、カルボアニオン(7)とを反応させて化合物(8)を得るプロセスにおいて、カルボアニオン(7)は、反応溶媒中で、カルボアニオン(7)を発生しうる化合物と、有機金属化合物、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金属水素化物等とを共存させることで調製しうる。
有機金属化合物としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の有機アルカリ金属化合物が挙げられる。
アルカリ金属アルコキシドとしては、ナトリウムエトキシド、カリウム(t−ブトキシド)等が挙げられる。
アルカリ金属水素化物としては、水素化ナトリウム等が挙げられる。
有機金属化合物としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の有機アルカリ金属化合物が挙げられる。
アルカリ金属アルコキシドとしては、ナトリウムエトキシド、カリウム(t−ブトキシド)等が挙げられる。
アルカリ金属水素化物としては、水素化ナトリウム等が挙げられる。
式(7)で表わされるカルボアニオンの調製に用いる反応溶媒としては、エーテル系溶媒(たとえば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,4−ジオキサン等。)、または炭化水素系溶媒(たとえば、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等。)が挙げられる。反応溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
化合物(6)と化合物(7)を反応させて化合物(8)を得るプロセスは、類似の反応において知られる、公知の手法および反応条件が採用できる。
化合物(6)と化合物(7)を反応させて化合物(8)を得るプロセスは、類似の反応において知られる、公知の手法および反応条件が採用できる。
次に、化合物(8)と、HC(OR’)3、(CH3O)2CHNR”2、または(CH3CH2O)2CHNR”2とを反応させて化合物(9)を得る。該反応は、無溶媒または有機溶媒中で行なうことができる。
化合物(8)とHC(OR’)3との反応において用いうる有機溶媒としては、酢酸、無水酢酸等が挙げられる。また、反応時には、塩化亜鉛、塩化スズ等のルイス酸を加えてもよい。反応温度は、室温(25℃)〜200℃程度が好ましく、100℃〜160℃が特に好ましい。
化合物(8)と(CH3O)2CHNR”2、または(CH3CH2O)2CHNR”2との反応に用いうる有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン等の不活性溶媒が挙げられる。反応温度は、0〜200℃程度が好ましく、50〜120℃がより好ましい。
化合物(8)と(CH3O)2CHNR”2、または(CH3CH2O)2CHNR”2との反応に用いうる有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン等の不活性溶媒が挙げられる。反応温度は、0〜200℃程度が好ましく、50〜120℃がより好ましい。
次に、化合物(9)と化合物(5)とを反応させて化合物(A1)を得る。反応は有機溶媒中で行なうことができる。有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の不活性溶媒が挙げられる。なかでも、トルエンまたはアセトニトリルが好ましい。
化合物(5)は化合物(9)に対して、0.5〜10倍モルを用いるのが好ましく、0.5〜3倍モル用いるのがより好ましい。反応温度は、−10℃〜100℃が好ましく、特に0℃〜40℃が好ましい。反応は窒素やアルゴン等の不活性ガスの雰囲気下で行うのが好ましい。圧力は、通常は大気圧もしくは、0.11MPa(ゲージ圧)程度の微加圧条件が好ましい。
<ルート2:Q1が基(2)である化合物の製造方法>
Q1が基(2)である化合物(A)とは、下記化合物(A2)である。化合物(A2)は、式RfCOXで表される化合物(6)と、下式(41)で表される化合物とを反応させて下式(10)で表される化合物を得た後、化合物(10)と下式(5)で表される化合物とを反応させることにより、得ることができる。
Q1が基(2)である化合物(A)とは、下記化合物(A2)である。化合物(A2)は、式RfCOXで表される化合物(6)と、下式(41)で表される化合物とを反応させて下式(10)で表される化合物を得た後、化合物(10)と下式(5)で表される化合物とを反応させることにより、得ることができる。
Rf、R1、XおよびYは、前記と同じ意味を示す。
R3は炭素数1〜6のアルキル基、アルアルキル基、フェニル基、またはフェニル基の水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、置換アミノ基、炭素数1〜6のアルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基である。
R3は炭素数1〜6のアルキル基、アルアルキル基、フェニル基、またはフェニル基の水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、置換アミノ基、炭素数1〜6のアルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基である。
RfCOXで表される化合物(6)と、化合物(41)の反応は、有機溶媒中で塩基の存在下で行なうことができる。
有機溶媒としては、不活性溶媒が好ましく、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
化合物(6)は、化合物(41)に対して0.5〜10倍モルを用いるのが好ましく、0.5〜2倍モル用いるのがより好ましい。反応温度は、−10℃〜100℃が好ましく、0℃〜40℃は特に好ましい。
上記反応は窒素やアルゴン等の不活性ガスの雰囲気下で行うのが好ましい。圧力は、通常は大気圧〜0.11MPa程度、望ましくは大気圧〜0.105MPaの微加圧が好ましい。
塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン等の三級アミン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン等のピリジン類が好ましく、トリエチルアミンまたはピリジンが特に好ましい。
化合物(6)は、化合物(41)に対して0.5〜10倍モルを用いるのが好ましく、0.5〜2倍モル用いるのがより好ましい。反応温度は、−10℃〜100℃が好ましく、0℃〜40℃は特に好ましい。
上記反応は窒素やアルゴン等の不活性ガスの雰囲気下で行うのが好ましい。圧力は、通常は大気圧〜0.11MPa程度、望ましくは大気圧〜0.105MPaの微加圧が好ましい。
塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン等の三級アミン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン等のピリジン類が好ましく、トリエチルアミンまたはピリジンが特に好ましい。
R3が炭素数1〜6のアルキル基である場合、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基等が挙げられる。アルアルキル基である場合、ベンジル基が挙げられる。
前記置換アミノ基とは、アミノ基の2つの水素原子の一方または両方が置換された基であり、置換基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、フルオロベンジル基等が挙げられ、特にメチル基、ベンジル基が好ましい。
R3としては、炭素数1〜6のアルキル基、アルアルキル基、置換されたアルアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基が特に好ましい。
前記置換アミノ基とは、アミノ基の2つの水素原子の一方または両方が置換された基であり、置換基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、フルオロベンジル基等が挙げられ、特にメチル基、ベンジル基が好ましい。
R3としては、炭素数1〜6のアルキル基、アルアルキル基、置換されたアルアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基が特に好ましい。
化合物(41)としては、β−(ジメチルアミノ)アクリル酸メチル、β−(ジエチルアミノ)アクリル酸エチル、β−メトキシアクリル酸エチル等が挙げられる。
化合物(6)と化合物(41)との反応で得た化合物(10)は、次に、化合物(5)とを反応させる。反応は有機溶媒中で行うのが好ましい。有機溶媒としては、不活性溶媒が好ましく、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
化合物(5)は、化合物(10)に対して0.5〜10倍モルを用いるのが好ましく、1〜3倍モル用いるのがより好ましい。反応温度は、−10℃〜100℃が好ましく、特に0℃〜40℃が好ましい。反応は窒素やアルゴン等の不活性ガスの雰囲気下で行うのが好ましい。圧力は、通常は大気圧〜0.11MPa程度、望ましくは大気圧〜0.105MPaの微加圧が好ましい。
化合物(10)と化合物(5)との反応においては、化合物(5)のR1を変えることで、所望のR1を有する化合物(A1)が得られる。
化合物(5)としては、R1が(i)炭素数1〜6のアルキル基である場合、アセトアミジンもしくはその塩酸塩(R1がメチル基である化合物)が挙げられる。また、R1が(ii)フェニル基である場合、ベンザミジンもしくはその塩酸塩(R1がフェニル基である化合物)が挙げられる。さらに、R1が(iii)ヘテロ原子を含む1価の5員環基である場合、2−チオフェンカルボイミダミドもしくはその塩酸塩(R1が2−チエニル基である化合物)が挙げられる。また、R1が(iv)ヘテロ原子を含む1価の6員環基の場合、4−ピリジンカルボキシイミダミドもしくはその塩酸塩(R1が4−ピリジル基である化合物)が挙げられる。さらに、R1が(vi)ヘテロ原子を含む1価の6員環の炭素原子に結合した水素原子がハロゲン化アルキルで置換された基の場合、4−トリフルオロメチルカルボキシイミダミドもしくはその塩酸塩(R1が(4−トリフルオロメチル)フェニル基である化合物)が挙げられる。
化合物(5)として塩酸塩等の塩を化合物(10)と反応させる場合には、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン等の有機塩基を用いることができる。有機塩基の量は、化合物(5)に対して1〜10倍モルが好ましく、1〜2倍モルが好ましい。
化合物(5)としては、R1が(i)炭素数1〜6のアルキル基である場合、アセトアミジンもしくはその塩酸塩(R1がメチル基である化合物)が挙げられる。また、R1が(ii)フェニル基である場合、ベンザミジンもしくはその塩酸塩(R1がフェニル基である化合物)が挙げられる。さらに、R1が(iii)ヘテロ原子を含む1価の5員環基である場合、2−チオフェンカルボイミダミドもしくはその塩酸塩(R1が2−チエニル基である化合物)が挙げられる。また、R1が(iv)ヘテロ原子を含む1価の6員環基の場合、4−ピリジンカルボキシイミダミドもしくはその塩酸塩(R1が4−ピリジル基である化合物)が挙げられる。さらに、R1が(vi)ヘテロ原子を含む1価の6員環の炭素原子に結合した水素原子がハロゲン化アルキルで置換された基の場合、4−トリフルオロメチルカルボキシイミダミドもしくはその塩酸塩(R1が(4−トリフルオロメチル)フェニル基である化合物)が挙げられる。
化合物(5)として塩酸塩等の塩を化合物(10)と反応させる場合には、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン等の有機塩基を用いることができる。有機塩基の量は、化合物(5)に対して1〜10倍モルが好ましく、1〜2倍モルが好ましい。
<ルート3:Q1が基(3)〜基(6)である化合物の製造方法>
Q1が基(3)〜基(6)である化合物の製造ルートは下式で示すことができる。すなわち、化合物(A)のQ1が基(3)である化合物(A3)は、前記化合物(A2)を加水分解することにより得られる。化合物(A3)は、混合酸無水物化剤を用いて混合酸無水物とし、次いで、金属アジ化物によりアジ化ケトンとし、さらに、転移反応を起こさせながら、R4OHで表されるアルコールと反応させることにより、化合物(A)のQ1が基(4)である化合物(A4)に変換できる。化合物(A4)は酸と反応させることにより、化合物(A)のQ1が基(5)である化合物(A5)に変換できる。化合物(A5)は、R5C(O)Xと反応させることにより、化合物(A)のQ1が基(6)である化合物(A6)に変換できる。
Q1が基(3)〜基(6)である化合物の製造ルートは下式で示すことができる。すなわち、化合物(A)のQ1が基(3)である化合物(A3)は、前記化合物(A2)を加水分解することにより得られる。化合物(A3)は、混合酸無水物化剤を用いて混合酸無水物とし、次いで、金属アジ化物によりアジ化ケトンとし、さらに、転移反応を起こさせながら、R4OHで表されるアルコールと反応させることにより、化合物(A)のQ1が基(4)である化合物(A4)に変換できる。化合物(A4)は酸と反応させることにより、化合物(A)のQ1が基(5)である化合物(A5)に変換できる。化合物(A5)は、R5C(O)Xと反応させることにより、化合物(A)のQ1が基(6)である化合物(A6)に変換できる。
ただし、R4は、炭素数1〜6のアルキル基、または炭素数1〜6のアルキル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、ハロゲン原子で置換された基である。R5は、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、アルアルキル基、または炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基もしくはアルアルキル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、およびトリフルオロメチル基から選ばれる基で置換された基である。
化合物(A2)を加水分解することにより化合物(A3)を得るプロセスにおいて、加水分解は、化合物(A2)を、化合物(A2)を溶解しうる溶媒(たとえば、アルコール、水等。)中で、アルカリ(たとえば、水酸化ナトリウム等。)の存在下、加熱還流し、次に溶媒を留去し、さらに、抽出操作等を経ることにより実施できる。
次に、化合物(A3)を、混合酸無水化剤を用いて混合酸無水物とし、次いで、金属アジ化物(式中、Metal−N3で表わされる化合物。)と反応させてアジ化ケトンとし、さらに、転移反応を起こさせながら、式R4OHで表されるアルコールと反応させることにより、Q1が基(4)である化合物(A4)が得られる。R4としては、炭素数1〜4のアルキル基または塩素原子で置換された炭素数1〜4のアルキル基が好ましく、t−ブチル基、または2,2,2−トリクロロエチル基が好ましい。混合酸無水化剤としては、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチル等が好ましく、クロロギ酸エチルが特に好ましい。アジ化金属化合物としてはアジ化ナトリウム等が好ましい。
次に、化合物(A4)を、塩酸、硫酸等の酸と反応させることにより、Q1が基(5)である化合物(A5)が得られる。反応は反応溶媒中で実施するのが好ましく、反応溶媒としては、ジオキサン、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等が好ましく、特にジオキサン、またはシクロペンチルメチルエーテルが好ましい。
次に化合物(A5)を式R5C(O)X(Xは、特に塩素原子)で表わされる化合物と反応させることにより、Q1が基(6)である化合物(A6)を合成することができる。R5としては、フェニル基、フッ素原子で置換されたフェニル基、トリフルオロメチル基で置換されたフェニル基、またはフッ素原子およびトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基が好ましく、フェニル基、4−トリフルオロメチル基、または2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基が好ましい。
R5C(O)Xで表わされる化合物としては、ベンゾイルクロリド、2−フルオロベンゾイルクロリド、4−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド等が好ましく、特にベンゾイルクロリド、または4−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドが好ましい。
R5C(O)Xで表わされる化合物としては、ベンゾイルクロリド、2−フルオロベンゾイルクロリド、4−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド等が好ましく、特にベンゾイルクロリド、または4−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドが好ましい。
化合物(A5)に対する式R5C(O)X(X=Cl)で表わされる化合物の量は、1〜10倍モルが好ましく、1〜3倍モルがより好ましい。反応は、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン等の不活性溶媒中で、反応温度を0℃〜溶媒還流温度程度、好ましくは0〜40℃の温度とし、大気圧下で、30分〜48時間、好ましくは30分〜12時間の反応時間で行なうのが好ましい。
本発明における化合物中の基が、水酸基、カルボキシ基、アミノ基などの官能基で置換されている場合、これらの基の保護や脱保護を行う場合、公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,P.G.M.Wuts&T.W.Greene,Jhon wiley&Sons,Inc.等に記載の方法)を採用できる。
また、反応後の後処理の手法は、有機合成における一般的な操作が採用できる。
単離操作においては、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等を行ってもよい。
単離操作においては、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等を行ってもよい。
本発明の化合物(A)の中でも、特に好ましい化合物を以下に示す。
下式中、Etはエチル基を意味し、tBuはt−ブチル基を意味する。
下式中、Etはエチル基を意味し、tBuはt−ブチル基を意味する。
本発明によれば、ピリミジン環の4つの炭素原子のうちの3つの炭素原子に、それぞれ、エーテル性酸素原子を有する含フッ素アルキル基と、特定の2つの置換基が結合し、残余の1つの炭素原子に水素原子が結合する新規なピリミジン誘導体が提供される。
化合物中のエーテル性酸素原子を有するペルフルオロアルキル基は、屈曲が可能な基であり、かつ、疎水性を有する。よって、本発明の化合物は、医薬・農薬として用いた場合に、Q1として示される置換基中に存在するエステル結合、アミド結合、またはカルボキシ基が存在することから、例えは生体内のタンパク質を構成するアミノ酸の活性部位との結合が可能になり、さらに疎水性を有するペルフルオロアルキル基による生体内分子との疎水的な相互作用により生理活性を発現することができることから、医薬品や農薬として、高い薬理活性を発揮しうる。
化合物中のエーテル性酸素原子を有するペルフルオロアルキル基は、屈曲が可能な基であり、かつ、疎水性を有する。よって、本発明の化合物は、医薬・農薬として用いた場合に、Q1として示される置換基中に存在するエステル結合、アミド結合、またはカルボキシ基が存在することから、例えは生体内のタンパク質を構成するアミノ酸の活性部位との結合が可能になり、さらに疎水性を有するペルフルオロアルキル基による生体内分子との疎水的な相互作用により生理活性を発現することができることから、医薬品や農薬として、高い薬理活性を発揮しうる。
本発明の化合物を農薬として用いる場合、ここで農薬とは植物薬を意味し、例えば除草剤、植物用殺菌剤、殺虫剤等を意味する。具体的には、例えばイネ、コムギ、オオムギ、等に対する病原菌、特にイネいもち病菌(Pyricularia oryzae)、イネ灰色かび病菌(Botrytis cinerea)等に対して強力な抗菌活性を示す。従って、本発明の化合物を含有する製剤は植物用殺菌剤として有用である。
本発明の化合物を除草剤として使用する場合、製剤中には少なくとも1種の本発明にある化合物を通常0.1〜99重量%、好ましくは1〜60重量%の割合で含有させる。使用方法は使用目的、対象植物、使用期間等により異なるが、一般に土壌処理または茎葉散布するのが適当である。使用濃度は使用目的、対象植物、使用時期等により異なるが、施用する有効成分量は一般的に1アール当たり1〜50g程度の範囲である。
本発明の化合物を除草剤として使用する場合、製剤中には少なくとも1種の本発明にある化合物を通常0.1〜99重量%、好ましくは1〜60重量%の割合で含有させる。使用方法は使用目的、対象植物、使用期間等により異なるが、一般に土壌処理または茎葉散布するのが適当である。使用濃度は使用目的、対象植物、使用時期等により異なるが、施用する有効成分量は一般的に1アール当たり1〜50g程度の範囲である。
本発明の化合物は、使用場面に応じて各種の担体と混合し、例えば粒剤、水和剤、乳剤等に調製して使用すればよい。ここにいう担体とは、固体、液体のいずれでもよく、それらの組み合わせでもよい。例えばクレー、タルク、ケイ藻土、ベントナイト等の固体担体、水、アルコール類、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ソルベントナフサ、シクロヘキサン等の液体担体が用いられる。また、農薬の製剤上使用される乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、展着剤、浸透剤、湿潤剤等を加えることもできる。
本発明の化合物を植物用殺菌剤として使用する場合、これらの製剤は少なくとも1種の本発明に係る化合物を通常0.1〜99重量%、好ましくは1〜60重量%の割合で含有させる。これらの製剤は単独で、または稀釈して使用することができ、使用濃度は使用目的、使用対象及び対象植物により異なるが、一般に1〜50000ppm、好ましくは約100〜5000ppm程度の範囲である。施用する有効成分量は一般的に1ヘクタール当たり1.0g〜5kg、好ましくは約2g〜100gである。
本発明の化合物を植物用殺菌剤として使用する場合、これらの製剤は少なくとも1種の本発明に係る化合物を通常0.1〜99重量%、好ましくは1〜60重量%の割合で含有させる。これらの製剤は単独で、または稀釈して使用することができ、使用濃度は使用目的、使用対象及び対象植物により異なるが、一般に1〜50000ppm、好ましくは約100〜5000ppm程度の範囲である。施用する有効成分量は一般的に1ヘクタール当たり1.0g〜5kg、好ましくは約2g〜100gである。
植物用殺菌剤として用いる場合には、通常の製剤の態様、例えば液剤、水和剤、乳化剤、懸濁剤、液状濃縮剤、錠剤、顆粒剤、エアゾル、粉末剤、ペースト剤または燻煙剤等として使用することができる。このような態様は、少なくとも1種の本発明の化合物と適当な固体または液体の担体類及び所望により有効物質の分散性や他の性質の改善のための適当な補助剤(例えば、界面活性剤、展着剤、分散剤、安定剤)と共に混合する通常の方法によって得ることができる。
前記の成分に加えて、本発明の化合物を含有する製剤は他の殺菌剤、殺虫剤、除草剤または肥料等と混合して使用することができる。
前記の成分に加えて、本発明の化合物を含有する製剤は他の殺菌剤、殺虫剤、除草剤または肥料等と混合して使用することができる。
また、Q1として示される置換基中に存在するエステル結合、アミド結合、またはカルボキシ基は、これらの変換反応によって任意の官能基に変換できることから、さまざまなピリミジン化合物への誘導体化ができる。よって、本発明の化合物は、新規な中間体としても有用である。
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。実施例の式中、C3F7O−はCF3CF2CF2O−であり、Etとはエチル基を意味し、tBuはt−ブチル基を意味する。
核磁気共鳴スペクトル(NMR)は、日本電子社製JNM−AL300を用いて測定した。
なお、1H−NMRは、テトラメチルシランを内部標準としたシグナルの化学シフトδ(単位:ppm)(分裂パターン、積分値)を表す。「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「J」はカップリング定数、「CDCl3」は重クロロホルムを意味する。
また、19F−NMRは、CCl3Fを基準とし、シグナルの化学シフトδ(単位:ppm)(フッ素原子の積分値)を表す。
核磁気共鳴スペクトル(NMR)は、日本電子社製JNM−AL300を用いて測定した。
なお、1H−NMRは、テトラメチルシランを内部標準としたシグナルの化学シフトδ(単位:ppm)(分裂パターン、積分値)を表す。「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「J」はカップリング定数、「CDCl3」は重クロロホルムを意味する。
また、19F−NMRは、CCl3Fを基準とし、シグナルの化学シフトδ(単位:ppm)(フッ素原子の積分値)を表す。
<合成例1>
窒素雰囲気下、β−ジメチルアミノアクリル酸エチル(1.43g)をトルエン(10ml)に溶解し、室温でピリジン(0.8g)を加えた。ここに、ペルフルオロ(2−メチル−3−オキサヘキサノイル)フルオリド(3.2g)を滴下し、同温度で10時間撹拌した。反応混合物に水(20ml)を加え、有機相を分離し、さらに水相をトルエン(10ml)で抽出して、先の有機相と合わせた。この有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去し、下式で表される化合物(4.5g)を得た。
窒素雰囲気下、β−ジメチルアミノアクリル酸エチル(1.43g)をトルエン(10ml)に溶解し、室温でピリジン(0.8g)を加えた。ここに、ペルフルオロ(2−メチル−3−オキサヘキサノイル)フルオリド(3.2g)を滴下し、同温度で10時間撹拌した。反応混合物に水(20ml)を加え、有機相を分離し、さらに水相をトルエン(10ml)で抽出して、先の有機相と合わせた。この有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去し、下式で表される化合物(4.5g)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.31(t,J=7.2Hz,3H),3.07(s,3H),3.31(s,3H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),7.67(s,1H).
<実施例1:化合物(A2−1)の製造例>
合成例1で得られた化合物(0.91g,2.0mmol)をアセトニトリル(4ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温でベンザミジン塩酸塩(0.94g,6.0mmol)、およびトリエチルアミン(1g,12.0mmol)を加え、105℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1(体積比、以下、同様である。))で精製し、下式(A2−1)で表わされる化合物(0.77g)を得た。
合成例1で得られた化合物(0.91g,2.0mmol)をアセトニトリル(4ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温でベンザミジン塩酸塩(0.94g,6.0mmol)、およびトリエチルアミン(1g,12.0mmol)を加え、105℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1(体積比、以下、同様である。))で精製し、下式(A2−1)で表わされる化合物(0.77g)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.39(t,J=7.2 Hz,3H), 4.46(q,J=7.2Hz,2H),7.5−7.6(m,3H),8.5−8.6(m, 2H),9.06(s,1H).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−81.5(1F),−81.7(6F),−84.3(1F),−129.7(1F),−143.3(2F).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−81.5(1F),−81.7(6F),−84.3(1F),−129.7(1F),−143.3(2F).
<実施例2:化合物(A3−1)の製造例>
実施例1で得られた化合物(A2−1)(0.71g,1.4mmol)をエタノール(3ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(60mg,1.8mmol)水溶液(3ml)を室温で加えて、105℃で加熱還流した。1時間後、溶媒を減圧下で留去し、水(5ml)を加えて、10質量%硫酸でpHを約2に調整して、析出した白色固体を濾集し、下式(A3−1)で表わされる化合物(0.53g)を得た。
実施例1で得られた化合物(A2−1)(0.71g,1.4mmol)をエタノール(3ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(60mg,1.8mmol)水溶液(3ml)を室温で加えて、105℃で加熱還流した。1時間後、溶媒を減圧下で留去し、水(5ml)を加えて、10質量%硫酸でpHを約2に調整して、析出した白色固体を濾集し、下式(A3−1)で表わされる化合物(0.53g)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=6.0−6.3(m,1H),7.5−7.7(m,3H),8.5−8.6(m、2H),9.21(s,1H).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−80.2(1F),−81.3(3F),−81.4(3F),−84.3(1F),−128.9(1F),−130.2(2F).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−80.2(1F),−81.3(3F),−81.4(3F),−84.3(1F),−128.9(1F),−130.2(2F).
<合成例2>
ペルフルオロ(2−メチル−3−オキサヘキサノイル)フルオリドを、ペルフルオロ(3,6−ジオキサオクタノイル)フルオリド(1.74g)に変えた以外は、合成例1と同様の条件で2時間反応させ、下記化合物(2.58g)を得た。
ペルフルオロ(2−メチル−3−オキサヘキサノイル)フルオリドを、ペルフルオロ(3,6−ジオキサオクタノイル)フルオリド(1.74g)に変えた以外は、合成例1と同様の条件で2時間反応させ、下記化合物(2.58g)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.29(t,J=7.2Hz,3H),2.87(s,3H),3.31(s,3H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),7.70(s,1H).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−74.2〜−74.3(2F),−86.2〜−86.3(3F),−87.6〜−88.1(6F).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−74.2〜−74.3(2F),−86.2〜−86.3(3F),−87.6〜−88.1(6F).
<実施例3:化合物(A2−2)の製造例>
合成例2で得られた化合物(0.47g,1.0mmol)をアセトニトリル(4ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温でベンザミジン塩酸塩(0.47g,3.0mmol)、およびトリエチルアミン(0.51g,6.0mmol)を加え、105℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、下式(A2−2)で表わされる化合物(0.43g)を得た。
合成例2で得られた化合物(0.47g,1.0mmol)をアセトニトリル(4ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温でベンザミジン塩酸塩(0.47g,3.0mmol)、およびトリエチルアミン(0.51g,6.0mmol)を加え、105℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、下式(A2−2)で表わされる化合物(0.43g)を得た。
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ=1.41(t,J=7.2Hz,3H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),7.4−7.7(m,3H),8.5−8.6(m、2H),9.28(s,1H).
19F−NMR(300MHz、CDCl3,CCl3F基準)δ=−69.9〜−70.0(2F),−87.0〜−87.1(3F),−87.1〜−87.2(2F),−99.8〜−88.9(4F).
19F−NMR(300MHz、CDCl3,CCl3F基準)δ=−69.9〜−70.0(2F),−87.0〜−87.1(3F),−87.1〜−87.2(2F),−99.8〜−88.9(4F).
<実施例4:化合物(A3−2)の製造例>
実施例3で得られた化合物(A2−2)(0.43g,0.81mmol)をエタノール(2ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(40mg,1.0mmol)の水溶液(2ml)を室温で加えて、105℃で加熱還流した。1時間後、溶媒を減圧下で留去し、水(5ml)を加えて、10質量%硫酸でpH約2に調整して、析出した白色固体を濾集し、下式(A3−2)で表わされる化合物(0.30g)を得た。
実施例3で得られた化合物(A2−2)(0.43g,0.81mmol)をエタノール(2ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(40mg,1.0mmol)の水溶液(2ml)を室温で加えて、105℃で加熱還流した。1時間後、溶媒を減圧下で留去し、水(5ml)を加えて、10質量%硫酸でpH約2に調整して、析出した白色固体を濾集し、下式(A3−2)で表わされる化合物(0.30g)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=2.7−3.0(m,1H),7.5−7.7(m,3H),8.0−8.1(m,2H),9.38(s,1H).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−70.2〜−70.3(2F),−87.1(3F),−88.7〜−88.8(2F),−88.8〜−89.0(4F).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−70.2〜−70.3(2F),−87.1(3F),−88.7〜−88.8(2F),−88.8〜−89.0(4F).
<実施例5:化合物(A4−1)の製造例>
実施例4で得られた化合物(A3−2)(2.71g)をアセトン(30ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.84g)とクロロギ酸エチル(0.71g)を0℃で加え、20分撹拌した。次いで、同じ温度で、アジ化ナトリウム(0.75g)の水溶液(3ml)を上記の反応混合物に加え、1時間撹拌した。この反応混合物に水(200ml)を加え、有機相を分離し、さらに水相をトルエン(30ml)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、低沸点物を減圧留去して、約5mlの溶液とした。
次に、t−ブチルアルコール(10ml)とトルエン(10ml)の混合物を加熱還流させ、ここに上記の反応混合物を滴下し、2時間反応させた。反応混合物から低沸点物を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、下式(A4−1)で表される化合物(2.0g)を得た。
実施例4で得られた化合物(A3−2)(2.71g)をアセトン(30ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.84g)とクロロギ酸エチル(0.71g)を0℃で加え、20分撹拌した。次いで、同じ温度で、アジ化ナトリウム(0.75g)の水溶液(3ml)を上記の反応混合物に加え、1時間撹拌した。この反応混合物に水(200ml)を加え、有機相を分離し、さらに水相をトルエン(30ml)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、低沸点物を減圧留去して、約5mlの溶液とした。
次に、t−ブチルアルコール(10ml)とトルエン(10ml)の混合物を加熱還流させ、ここに上記の反応混合物を滴下し、2時間反応させた。反応混合物から低沸点物を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、下式(A4−1)で表される化合物(2.0g)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.52(s,9H),6.76(brs,1H)7.4−7.5(m,3H),8.4−8.5(m,2H),9.70(s,1H).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−69.8(2F),−87.0(3F),−88.5(2F),−88.9(4F).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−69.8(2F),−87.0(3F),−88.5(2F),−88.9(4F).
<実施例6:化合物(A5−1)の製造例>
実施例5で得られた化合物(A4−1)(0.92g)をジオキサン(5ml)と2Mの塩酸(5ml)に溶解し、5.5時間加熱還流した。5質量%水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム(5ml)で抽出した後、低沸点物を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、下式(A5−1)で表される化合物(0.40g)を得た。
実施例5で得られた化合物(A4−1)(0.92g)をジオキサン(5ml)と2Mの塩酸(5ml)に溶解し、5.5時間加熱還流した。5質量%水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム(5ml)で抽出した後、低沸点物を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、下式(A5−1)で表される化合物(0.40g)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=4.28(brs,2H),7.3−7.6(m,3H),8.3−8.5(m,2H),8.45(s,1H).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−71.4(2F),−87.1(3F),−88.6(2F),−88.9(4F).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−71.4(2F),−87.1(3F),−88.6(2F),−88.9(4F).
<実施例7:化合物(A6−1)の製造例>
実施例6で得られた化合物(A5−1)(0.10g)をピリジン(2ml)に溶解し、室温でベンゾイルクロリド(0.058g)を加えて20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、下式(A6−1)で表される化合物(0.14g)を得た。
実施例6で得られた化合物(A5−1)(0.10g)をピリジン(2ml)に溶解し、室温でベンゾイルクロリド(0.058g)を加えて20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、下式(A6−1)で表される化合物(0.14g)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.0−7.2(m,3H),7.7−7.7(m,2H),7.7−7.9(m,2H),8.2〜8.3(m,2H),8.4〜8.5(m,2H),9.94(s,1H).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−69.4(2F),−86.9(3F),−87.7(2F),−88.2(4F).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−69.4(2F),−86.9(3F),−87.7(2F),−88.2(4F).
<合成例3>
ペルフルオロ(2−メチル−3−オキサヘキサノイル)フルオリドを、ペルフルオロ(3−オキサペンタノイル)フルオリド(7.0g)に変えた以外は、合成例1と同様の条件で18時間反応させ、下記化合物(13.5g)を得た。
ペルフルオロ(2−メチル−3−オキサヘキサノイル)フルオリドを、ペルフルオロ(3−オキサペンタノイル)フルオリド(7.0g)に変えた以外は、合成例1と同様の条件で18時間反応させ、下記化合物(13.5g)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.29(t,J=7.2Hz,3H),2.88(brs,3H),3.33(s,3H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),7.69(s,1H).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−75.0(2F),−87.1(3F),−88.5(2F).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−75.0(2F),−87.1(3F),−88.5(2F).
<実施例8:化合物(A2−3)の製造例>
合成例3で得られた化合物(2.84g,8.0mmol)をアセトニトリル(15ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温でベンザミジン塩酸塩(3.76g,24.0mmol)、およびトリエチルアミン(4.04g,40.0mmol)を加え、105℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、下式(A2−3)で表わされる化合物(3.28g)を得た。
合成例3で得られた化合物(2.84g,8.0mmol)をアセトニトリル(15ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温でベンザミジン塩酸塩(3.76g,24.0mmol)、およびトリエチルアミン(4.04g,40.0mmol)を加え、105℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、下式(A2−3)で表わされる化合物(3.28g)を得た。
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ=1.42(t,J=7.2Hz,3H), 4.45(q,J=7.2Hz,2H),7.0−7.2(m,3H),8.5−8.6(m、2H),9.25(s,1H).
19F−NMR(300MHz、CDCl3,CCl3F基準)δ=−70.1(2F),−87.1(3F),−87.6(2F).
19F−NMR(300MHz、CDCl3,CCl3F基準)δ=−70.1(2F),−87.1(3F),−87.6(2F).
<実施例9:化合物(A3−3)の製造例>
実施例8で得られた化合物(A2−3)(3.0g,7.0mmol)をエタノール(5ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(0.36g,9.0mmol)の水溶液(5ml)を室温で加えて、105℃で加熱還流した。45分後、溶媒を減圧下で留去し、水(10ml)を加えて、10質量%硫酸でpH約2に調整して、析出した白色固体を濾集し、下式(A3−3)で表わされる化合物(2.0g)を得た。
実施例8で得られた化合物(A2−3)(3.0g,7.0mmol)をエタノール(5ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(0.36g,9.0mmol)の水溶液(5ml)を室温で加えて、105℃で加熱還流した。45分後、溶媒を減圧下で留去し、水(10ml)を加えて、10質量%硫酸でpH約2に調整して、析出した白色固体を濾集し、下式(A3−3)で表わされる化合物(2.0g)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.5−7.6(m,3H),8.5−8.6(m,2H),9.36(s,1H).
19F−NMR(300MHz、CDCl3,CCl3F基準)δ=−70.3(2F),−87.1(3F),−87.8(2F).
19F−NMR(300MHz、CDCl3,CCl3F基準)δ=−70.3(2F),−87.1(3F),−87.8(2F).
<実施例10:化合物(A4−2)の製造例>
実施例9で得られた化合物(A3−3)(1.75g)をアセトン(25ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.68g)とクロロギ酸エチル(0.57g)を0℃で加え、20分撹拌した。次いで、同じ温度で、アジ化ナトリウム(0.61g)の水溶液(3ml)を上記の反応混合物に加え、1時間撹拌した。この反応混合物に水(160ml)を加え、有機相を分離し、さらに水相をトルエン(25ml)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、低沸点物を減圧留去して、約5mlの溶液とした。
次に、t−ブチルアルコール(9ml)とトルエン(9ml)の混合物を加熱還流させ、ここに上記の反応混合物を滴下し、2時間反応させた。反応混合物から低沸点物を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、下式(A4−2)で表される化合物(1.7g)を得た。
実施例9で得られた化合物(A3−3)(1.75g)をアセトン(25ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.68g)とクロロギ酸エチル(0.57g)を0℃で加え、20分撹拌した。次いで、同じ温度で、アジ化ナトリウム(0.61g)の水溶液(3ml)を上記の反応混合物に加え、1時間撹拌した。この反応混合物に水(160ml)を加え、有機相を分離し、さらに水相をトルエン(25ml)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、低沸点物を減圧留去して、約5mlの溶液とした。
次に、t−ブチルアルコール(9ml)とトルエン(9ml)の混合物を加熱還流させ、ここに上記の反応混合物を滴下し、2時間反応させた。反応混合物から低沸点物を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、下式(A4−2)で表される化合物(1.7g)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.55(s,9H),6.91(brs,1H)7.4−7.5(m,3H),8.4−8.5(m,2H),9.66(s,1H).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−70.3(2F),−87.0(3F),−88.3(2F).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−70.3(2F),−87.0(3F),−88.3(2F).
<実施例11:化合物(A5−2)の製造例>
化合物(A4−1)を化合物(A4−2)(1.7g)に変えた以外は、実施例6と同様の条件で、下式(A5−2)で表される化合物(0.38g)を得た。
化合物(A4−1)を化合物(A4−2)(1.7g)に変えた以外は、実施例6と同様の条件で、下式(A5−2)で表される化合物(0.38g)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=4.39(brs,2H),7.4−7.5(m,3H),8.3−8.4(m,2H),8.46(s,1H).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−71.4(2F),−87.0(3F),−88.5(2F).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−71.4(2F),−87.0(3F),−88.5(2F).
<実施例12:化合物(A6−2)の製造例>
実施例11で得られた化合物(A5−2)(0.38g)を塩化メチレン(3ml)に溶解し、室温で4−ジメチルアミノピリジン(0.30g)、およびp−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.46g)を加えて15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素水溶液(20ml)を加えた後、塩化メチレン(10ml)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、下式(A6−2)で表される化合物(0.23g)を得た。
実施例11で得られた化合物(A5−2)(0.38g)を塩化メチレン(3ml)に溶解し、室温で4−ジメチルアミノピリジン(0.30g)、およびp−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.46g)を加えて15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素水溶液(20ml)を加えた後、塩化メチレン(10ml)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、下式(A6−2)で表される化合物(0.23g)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.5−7.6(m,3H),7.83(d,J=8.1Hz,2H),7.99(d,J=8.1Hz,2H),8.16(s,1H),8.4〜8.5(m,2H),9.92(s,1H).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−63.6(3F),−69.7(2F),−86.9(3F),−88.3(2F).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−63.6(3F),−69.7(2F),−86.9(3F),−88.3(2F).
<合成例4>
アセトフェノン(2.4g)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、0℃でt−ブトキシカリウム(5.0g)を加えた。室温で15分間撹拌した後、ペルフルオロ(3,6−ジオキサオクタン酸)メチルエステル(9.0g)を加え、18時間撹拌した。反応混合物に水(10ml)を加え、10質量%の硫酸で中和した。有機相を分離した後、酢酸エチル(10ml)で水相を抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。低沸点物を減圧下で留去した後、カラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン−酢酸エチル=10/1)、下記化合物(8.1g)を得た。
アセトフェノン(2.4g)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、0℃でt−ブトキシカリウム(5.0g)を加えた。室温で15分間撹拌した後、ペルフルオロ(3,6−ジオキサオクタン酸)メチルエステル(9.0g)を加え、18時間撹拌した。反応混合物に水(10ml)を加え、10質量%の硫酸で中和した。有機相を分離した後、酢酸エチル(10ml)で水相を抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。低沸点物を減圧下で留去した後、カラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン−酢酸エチル=10/1)、下記化合物(8.1g)を得た。
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ=6.57(s、2H)、7.4−7.5(m、2H)、7.5−7.6(m、1H)、7.8−7.9(m、2H).
19F−NMR(300MHz、CDCl3、CCl3F基準)δ=−79.5(2F)、−87.1(3F)、−88.5〜−88.8(2F)、89.0−89.2(4F).
19F−NMR(300MHz、CDCl3、CCl3F基準)δ=−79.5(2F)、−87.1(3F)、−88.5〜−88.8(2F)、89.0−89.2(4F).
<実施例13:化合物(A1−1の製造例>
合成例4で得られた化合物(0.67g)を無水酢酸(2ml)に溶解し、オルトギ酸トリエチル(0.28g)を加え、140℃で3時間撹拌した。低沸点化合物を減圧下で留去し、残渣をエタノール(2ml)で洗浄し、さらに低沸点化合物を減圧下で留去した。この反応混合物にアセトニトリル(3ml)を加え、ベンザミジン塩酸塩(0.39g)を加えて、室温で20時間撹拌した。低沸点化合物を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン−酢酸エチル=10/1)、下式(A1−1)で表わされる化合物(0.06g)を得た。
合成例4で得られた化合物(0.67g)を無水酢酸(2ml)に溶解し、オルトギ酸トリエチル(0.28g)を加え、140℃で3時間撹拌した。低沸点化合物を減圧下で留去し、残渣をエタノール(2ml)で洗浄し、さらに低沸点化合物を減圧下で留去した。この反応混合物にアセトニトリル(3ml)を加え、ベンザミジン塩酸塩(0.39g)を加えて、室温で20時間撹拌した。低沸点化合物を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン−酢酸エチル=10/1)、下式(A1−1)で表わされる化合物(0.06g)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.4−7.8(m,7H),7.9−8.0(m,3H),9.69(s,1H).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−74.7(2F),−87.0(3F),−88.3(2F),−88.6(4F).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−74.7(2F),−87.0(3F),−88.3(2F),−88.6(4F).
<合成例5>
β−ジメチルアミノアクリル酸エチルをトランス−4−(ジメチルアミノ)−3−ブテン−2−オン(0.56g)に、ペルフルオロ(2−メチル−3−オキサヘキサノイル)フルオリドをペルフルオロ(3,6−ジオキサオクタノイル)フルオリド(1.74g)に変えた以外は、合成例1と同様の条件で3時間反応させ、下記化合物(2.0g)を得た。
β−ジメチルアミノアクリル酸エチルをトランス−4−(ジメチルアミノ)−3−ブテン−2−オン(0.56g)に、ペルフルオロ(2−メチル−3−オキサヘキサノイル)フルオリドをペルフルオロ(3,6−ジオキサオクタノイル)フルオリド(1.74g)に変えた以外は、合成例1と同様の条件で3時間反応させ、下記化合物(2.0g)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=2.42(s,3H),2.83(brs,3H),3.34(brs,3H),7.63(s,1H).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−73.5(2F),−87.0(3F),−88.6(2F),−88.7(4F).
19F−NMR(300MHz,CDCl3,CCl3F基準)δ=−73.5(2F),−87.0(3F),−88.6(2F),−88.7(4F).
<実施例14:化合物(A1−1)の製造例>
合成例5で得られた化合物(0.30g,0.73mmol)をアセトニトリル(6ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温でベンザミジン塩酸塩(0.34g,2.2mmol)、およびトリエチルアミン(0.37g,3.6mmol)を加え、105℃で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=15:1〜10:1)で精製し、下式(A1−1)で表わされる化合物(0.23g)を得た。
合成例5で得られた化合物(0.30g,0.73mmol)をアセトニトリル(6ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温でベンザミジン塩酸塩(0.34g,2.2mmol)、およびトリエチルアミン(0.37g,3.6mmol)を加え、105℃で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=15:1〜10:1)で精製し、下式(A1−1)で表わされる化合物(0.23g)を得た。
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ=2.63(s,3H),7.5−7.7(m,3H),8.5−8.6(m、2H),9.00(s,1H).
19F−NMR(300MHz、CDCl3,CCl3F基準)δ=−68.9(2F),−87.0(3F),−88.6(2F),−88.7(4F).
19F−NMR(300MHz、CDCl3,CCl3F基準)δ=−68.9(2F),−87.0(3F),−88.6(2F),−88.7(4F).
<実施例15:イネ灰色カビ病菌、およびイネいもち病に対する抗菌活性試験>
試験検体(化合物(A2−1)および化合物(A5−1))、および対照薬剤であるイプロジオンとキャプタンを、それぞれジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して10,000ppmに調整した。平底96wellマイクロプレートに、この被検液を2μ/ml分注した後、バレイショ−ブドウ糖寒天培地上で培養したイネ灰色カビ病菌(Botrytis cinerea AARF−033)の分生胞子を、バレイショ−ブドウ糖培養液に懸濁して1×104conidia/mlに調整したものを、198μ/ml分注してマイクロミキサーで撹拌した。この時、試験検体、および対照薬剤の濃度は100ppmであった。その後、25℃で4日間静置培養して抗菌活性を評価した。
同様に、オートミール培地で培養したイネいもち病菌(Magnaporthe grisea)の分生胞子に関して懸濁液を調整し、対照薬剤としてベノミル、およびフルオキサストロビンを用いて抗菌活性を評価した。この時、試験検体、および対照薬剤の濃度は100ppmであった。
各抗菌活性評価の結果を表1に示す。
試験検体(化合物(A2−1)および化合物(A5−1))、および対照薬剤であるイプロジオンとキャプタンを、それぞれジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して10,000ppmに調整した。平底96wellマイクロプレートに、この被検液を2μ/ml分注した後、バレイショ−ブドウ糖寒天培地上で培養したイネ灰色カビ病菌(Botrytis cinerea AARF−033)の分生胞子を、バレイショ−ブドウ糖培養液に懸濁して1×104conidia/mlに調整したものを、198μ/ml分注してマイクロミキサーで撹拌した。この時、試験検体、および対照薬剤の濃度は100ppmであった。その後、25℃で4日間静置培養して抗菌活性を評価した。
同様に、オートミール培地で培養したイネいもち病菌(Magnaporthe grisea)の分生胞子に関して懸濁液を調整し、対照薬剤としてベノミル、およびフルオキサストロビンを用いて抗菌活性を評価した。この時、試験検体、および対照薬剤の濃度は100ppmであった。
各抗菌活性評価の結果を表1に示す。
表1の結果より、化合物(A2−1)および化合物(A5−1)はいずれも、イネ灰色カビ病菌およびイネいもち病菌に対し、対照薬剤と同等の抗菌活性を有することが確認された。
本発明の化合物は、医薬品や農薬として、高い薬理活性を発揮しうる新規なピリミジン誘導体であり、さまざまなピリミジン化合物へ誘導体化することができる新規な中間体としても有用である。
なお、2014年5月14日に出願された日本特許出願2014−100655号の明細書、特許請求の範囲、および要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
なお、2014年5月14日に出願された日本特許出願2014−100655号の明細書、特許請求の範囲、および要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
Claims (12)
- 下式(A)で表される化合物。
Rf:炭素数2〜19のペルフルオロアルキル基の炭素−炭素結合間にエーテル性酸素原子が挿入された基であり、かつ、炭素数と酸素数の総和が3〜20である基。
R1:(i)炭素数1〜6のアルキル基、(ii)フェニル基、(iii)ヘテロ原子を含む1価の5員環基、(iv)ヘテロ原子を含む1価の6員環基、(v)前記基(i)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基、または(vi)前記基(ii)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、炭素数1〜6のハロゲン化アルキル基で置換された基。
Q1:(1)R2C(O)−で表わされる基(R2は、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、または炭素数1〜6のアルキル基もしくはフェニル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基、カルボキシ基、およびトリフルオロメチル基から選ばれる基で置換された基である。)、(2)R3OC(O)−で表わされる基(R3は、炭素数1〜6のアルキル基、アルアルキル基、フェニル基、またはフェニル基の水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、置換アミノ基、炭素数1〜6のアルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基である。)、(3)カルボキシ基、(4)R4OC(O)NH−で表わされる基(R4は、炭素数1〜6のアルキル基、または炭素数1〜6のアルキル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、ハロゲン原子で置換された基である。)、(5)アミノ基、または(6)R5C(O)NH−で表わされる基(R5は、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、アルアルキル基、または炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、もしくはアルアルキル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、およびトリフルオロメチル基から選ばれる基で置換された基である。)] - 前記式(A)におけるRfが、(Rf10)(Rf11)(Rf12)C−O−(Rf13)(Rf14)C−(Rf10〜Rf14は、それぞれ独立に、炭素数1〜12のペルフルオロアルキル基、炭素−炭素原子間および結合末端の少なくとも一方に、エーテル性酸素原子を有する炭素数1〜12のペルフルオロアルキル基、またはフッ素原子であり、かつ、炭素数と酸素数の総和が3〜20である基である。)で表わされる基である請求項1に記載の化合物。
- 前記R1が、フェニル基、またはフェニル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 下式(9)で表される化合物と、下式(5)で表される化合物とを反応させることを特徴とする、下式(A1)で表される化合物の製造方法。
Rf:炭素数2〜19のペルフルオロアルキル基の炭素−炭素結合間にエーテル性酸素原子が挿入された基であり、かつ、炭素数と酸素数の総和が3〜20である基。
Y:−OR’または−NR”2で表される基であり、R’およびR”は、各々独立に、炭素数1〜3のアルキル基。
R1:(i)炭素数1〜6のアルキル基、(ii)フェニル基、(iii)ヘテロ原子を含む1価の5員環基、(iv)ヘテロ原子を含む1価の6員環基、(v)前記基(i)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基、または(vi)前記基(ii)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、炭素数1〜6のハロゲン化アルキル基で置換された基。
R2:炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、または炭素数1〜6のアルキル基もしくはフェニル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基、カルボキシ基、およびトリフルオロメチル基から選ばれる基で置換された基。] - 下式(10)で表される化合物と、下式(5)で表される化合物とを反応させることを特徴とする、下式(A2)で表される化合物の製造方法。
Rf:炭素数2〜19のペルフルオロアルキル基の炭素−炭素結合間にエーテル性酸素原子が挿入された基であり、かつ、炭素数と酸素数の総和が3〜20である基。
Y:−OR’または−NR”2で表される基であり、R’およびR”は、各々独立に、炭素数1〜3のアルキル基。
R1:(i)炭素数1〜6のアルキル基、(ii)フェニル基、(iii)ヘテロ原子を含む1価の5員環基、(iv)ヘテロ原子を含む1価の6員環基、(v)前記基(i)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基、または(vi)前記基(ii)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、炭素数1〜6のハロゲン化アルキル基で置換された基。
R3:炭素数1〜6のアルキル基、アルアルキル基、フェニル基、またはフェニル基の水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、置換アミノ基、炭素数1〜6のアルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基。] - 下式(A2)で表される化合物を、塩基性条件下で加水分解して、下式(A3)で表される化合物を得た後、式(A3)で表される化合物を混合酸無水物とし、次いで、アジ化金属化合物によりアジ化ケトンとして、さらに転移反応を起こさせながら、式R4−OHで表される化合物(R4は、炭素数1〜6のアルキル基、または炭素数1〜6のアルキル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、ハロゲン原子で置換された基を示す。)と反応させて、下式(A4)で表される化合物を得た後、式(A4)で表される化合物を酸と反応させて、下式(A5)で表される化合物を得た後、式(A5)で表される化合物と、R5COX(R5は、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、アルアルキル基、または炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基もしくはアルアルキル基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、およびトリフルオロメチル基から選ばれる基で置換された基を示す。Xは、ハロゲン原子、N−ヒドロキシスクシンイミドから水素原子を取り除いた基、炭素数1〜6のアルコキシ基、ペルフルオロフェノキシ基、または炭素数1〜6のフルオロアルコキシ基を示す。)で表される化合物と反応させることを特徴とする、下式(A6)で表される化合物の製造方法。
Rf:炭素数2〜19のペルフルオロアルキル基の炭素−炭素結合間にエーテル性酸素原子が挿入された基であり、かつ、炭素数と酸素数の総和が3〜20である基。
R1:(i)炭素数1〜6のアルキル基、(ii)フェニル基、(iii)ヘテロ原子を含む1価の5員環基、(iv)ヘテロ原子を含む1価の6員環基、(v)前記基(i)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基、または(vi)前記基(ii)〜基(iv)から選ばれる基の炭素原子に結合した水素原子の1つ以上が、各々独立に、炭素数1〜6のハロゲン化アルキル基で置換された基。
R3:炭素数1〜6のアルキル基、アルアルキル基、フェニル基、またはフェニル基の水素原子の1つ以上が、各々独立に、アミノ基、置換アミノ基、炭素数1〜6のアルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる基で置換された基。] - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、および前記化合物の薬理学的に有効な塩から選ばれる化合物を含む農薬。
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