JP2019006804A - ３−アリールオキシキノリン誘導体の製造方法 - Google Patents
３−アリールオキシキノリン誘導体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019006804A JP2019006804A JP2018164142A JP2018164142A JP2019006804A JP 2019006804 A JP2019006804 A JP 2019006804A JP 2018164142 A JP2018164142 A JP 2018164142A JP 2018164142 A JP2018164142 A JP 2018164142A JP 2019006804 A JP2019006804 A JP 2019006804A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- derivative
- producing
- present
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzaldehyde Chemical class NC1=CC=CC=C1C=O FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- FXTLPFGCYFIMBJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenoxy]propan-2-one Chemical compound FC=1C(=C(OCC(C)=O)C=CC=1)C(C)(C)O FXTLPFGCYFIMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QWAVNXZAQASOML-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxypropan-2-one Chemical compound CC(=O)COC1=CC=CC=C1 QWAVNXZAQASOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- KGRHNNVCCNXTIC-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxyquinoline Chemical class C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1OC1=CC=CC=C1 KGRHNNVCCNXTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 2
- -1 1-methyl-2-propynyl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- KTVIOYDHBGVZSL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1C=O KTVIOYDHBGVZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- IQQDNMHUOLMLNJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-ol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CN=C21 IQQDNMHUOLMLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- IYSSZOLMHLGBSU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound NC1=C(C=O)C=CC(=C1F)F IYSSZOLMHLGBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AQCRFDKOKZGTDE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OC)=CN=C21 AQCRFDKOKZGTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUDWWHNBUYBDI-UHFFFAOYSA-N 7,8-difluoro-2-methyl-3-phenoxyquinoline Chemical compound FC1=CC=C2C=C(C(=NC2=C1F)C)OC1=CC=CC=C1 SNUDWWHNBUYBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVPPDBAWOASHO-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2-methyl-3-phenoxyquinoline Chemical compound FC1=CC=C2C=C(C(=NC2=C1)C)OC1=CC=CC=C1 QZVPPDBAWOASHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010763 Camps quinoline synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006558 Knorr Quinoline synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010752 Ullmann ether synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000005290 ethynyloxy group Chemical group C(#C)O* 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
- A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B61/00—Other general methods
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
【課題】農医薬中間体として有用な３−アリールオキシキノリン誘導体の新規な製造方法の提供。【解決手段】ベンゼン環の１位にホルミル基を有し、２位にアミノ基を有し、かつ、３，４，５及び６位の少なくとも１つにフルオロ基を有する２−アミノベンツアルデヒド誘導体と、１−フェノキシプロパン−２−オンまたは１−（３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オンであるα−フェニルオキシケトン誘導体とを、メタノールまたはエタノールを含む溶媒中において、塩基の存在下に反応させることを含む、３−フェニルオキシキノリン誘導体の製造方法。【選択図】なし
Description
本発明は、３−アリールオキシキノリン誘導体の製造方法に関する。より詳細に、本発明は、農医薬中間体として有用な３−アリールオキシキノリン誘導体の新規な製造方法に関する。
非対称エーテル化合物の合成法としてウルマン エーテル合成、チャン・ラム・エヴァンス カップリングなどが知られている。例えば、３−ヒドロキシキノリンとハロベンゼンとを銅触媒の存在下に反応させることによって３−フェニルオキシキノリンが合成できるはずである。しかし、原料である３−ヒドロキシキノリンは溶媒への溶解度が低いので、その取扱が不便である。
ところで、キノリン合成法として、ポヴァロフ反応、カンプス キノリン合成、コンベス キノリン合成、フリードレンダー キノリン合成、ニーメントウスキー キノリン合成、フィッツィンガー キノリン合成、スクラウブ キノリン合成、クノール キノリン合成、デーブナー・フォン ミラー キノリン合成、コンラッド・リンパック キノリン合成などが知られている。非特許文献１には、２−アミノベンツアルデヒドと２−メトキシケトン類との反応で３−メトキシキノリンを製造したことが開示されている。
Organic Preparation and Procedure International, 1991,23,386-387
本発明は、農医薬中間体として有用な３−アリールオキシキノリン誘導体の新規な製造方法を提供することを目的とする。
前記課題を解決するために検討した結果、以下の形態を包含する本発明を完成するに至った。
〔１〕２−アミノベンツアルデヒド誘導体とα−アリールオキシケトン誘導体とを、酸または塩基の存在下に、反応させることを含む、３−アリールオキシキノリン誘導体の製造方法。
〔２〕前記反応を低級アルコール類から選ばれる少なくとも一つの溶媒中にて行う、〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕１−（３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オン。
〔１〕２−アミノベンツアルデヒド誘導体とα−アリールオキシケトン誘導体とを、酸または塩基の存在下に、反応させることを含む、３−アリールオキシキノリン誘導体の製造方法。
〔２〕前記反応を低級アルコール類から選ばれる少なくとも一つの溶媒中にて行う、〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕１−（３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オン。
本発明の製造方法は、溶媒への溶解性が良好な原料である、２−アミノベンツアルデヒド誘導体とα−アリールオキシケトン誘導体とを用いて、３−アリールオキシキノリン骨格を一気に構築できるので、工業的な大量生産に好適である。本発明の製造方法によって得られる３−アリールオキシキノリン誘導体は、農医薬中間体として有用である。
本発明に係る３−アリールオキシキノリン誘導体の製造方法は、２−アミノベンツアルデヒド誘導体とα−アリールオキシケトン誘導体とを、酸または塩基の存在下に、反応させることを含むものである。係る反応は、例えば、式（１）で表される。
前記式（１）中、Ｒは水素原子又は無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基を示し、Ａｒは無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基または無置換のもしくは置換基を有する５〜６員ヘテロアリール基を示し、Ｒ１は化学的に許容される有機基を示す。
〔２−アミノベンツアルデヒド誘導体〕
本発明に用いられる２−アミノベンツアルデヒド誘導体は、ベンゼン環の２位にアミノ基を、ベンゼン環の１位にホルミル基またはＣ１〜６アルキルカルボニル基を、少なくとも有するベンゼン誘導体である。「Ｃ１〜６アルキルカルボニル基」としては、アセチル基、プロピオニル基などを挙げることができる。
本発明に用いられる２−アミノベンツアルデヒド誘導体は、ベンゼン環の２位にアミノ基を、ベンゼン環の１位にホルミル基またはＣ１〜６アルキルカルボニル基を、少なくとも有するベンゼン誘導体である。「Ｃ１〜６アルキルカルボニル基」としては、アセチル基、プロピオニル基などを挙げることができる。
本発明に用いられる２−アミノベンツアルデヒド誘導体は、ベンゼン環の３、４、５および／または６位に反応を阻害しない置換基をさらに有することができる。
係る置換基としては、以下のようなものを挙げることができる。
フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基などのハロゲノ基；
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などのＣ１〜６アルキル基；
ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基などのＣ２〜６アルケニル基；
エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基などのＣ２〜６アルキニル基；
係る置換基としては、以下のようなものを挙げることができる。
フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基などのハロゲノ基；
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などのＣ１〜６アルキル基；
ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基などのＣ２〜６アルケニル基；
エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基などのＣ２〜６アルキニル基；
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのＣ３〜８シクロアルキル基；
フェニル基、ナフチル基などのＣ６〜１０アリール基；
ベンジル基、フェネチル基などのＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基；
３〜６員ヘテロシクリル基；
３〜６員へテロシクリルＣ１〜６アルキル基；
フェニル基、ナフチル基などのＣ６〜１０アリール基；
ベンジル基、フェネチル基などのＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基；
３〜６員ヘテロシクリル基；
３〜６員へテロシクリルＣ１〜６アルキル基；
水酸基；
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などのＣ１〜６アルコキシ基；
ビニルオキシ基、アリルオキシ基、プロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基などのＣ２〜６アルケニルオキシ基；
エチニルオキシ基、プロパルギルオキシ基などのＣ２〜６アルキニルオキシ基；
フェノキシ基、ナフトキシ基などのＣ６〜１０アリールオキシ基；
ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などのＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルコキシ基；
３〜６員ヘテロシクリルオキシ基；
３〜６員へテロシクリルＣ１〜６アルコキシ基；
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などのＣ１〜６アルコキシ基；
ビニルオキシ基、アリルオキシ基、プロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基などのＣ２〜６アルケニルオキシ基；
エチニルオキシ基、プロパルギルオキシ基などのＣ２〜６アルキニルオキシ基；
フェノキシ基、ナフトキシ基などのＣ６〜１０アリールオキシ基；
ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などのＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルコキシ基；
３〜６員ヘテロシクリルオキシ基；
３〜６員へテロシクリルＣ１〜６アルコキシ基；
クロロメチル基、クロロエチル基、トリフルオロメチル基、１，２−ジクロロ−ｎ−プロピル基、１−フルオロ−ｎ−ブチル基、パーフルオロ−ｎ−ペンチル基などのＣ１〜６ハロアルキル基；
トリフルオロメトキシ基、２−クロロ−ｎ−プロポキシ基、２，３−ジクロロブトキシ基などのＣ１〜６ハロアルコキシ基；
トリフルオロメトキシ基、２−クロロ−ｎ−プロポキシ基、２，３−ジクロロブトキシ基などのＣ１〜６ハロアルコキシ基；
ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基などのヒドロキシＣ１〜６アルキル基；
メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、１−エトキシエチル基、２−エトキシエチル基などのＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基；
ビニルオキシメチル基、アリルオキシメチル基、プロペニルオキシメチル基、ブテニルオキシメチル基などのＣ２〜６アルケニルオキシＣ１〜６アルキル基；
シアノ基；ニトロ基。
これらの「置換基」は、当該置換基中のいずれかの水素原子が、異なる構造の基で置換されていてもよい。その場合の「置換基」としては、ハロゲノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基などを挙げることができる。
メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、１−エトキシエチル基、２−エトキシエチル基などのＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基；
ビニルオキシメチル基、アリルオキシメチル基、プロペニルオキシメチル基、ブテニルオキシメチル基などのＣ２〜６アルケニルオキシＣ１〜６アルキル基；
シアノ基；ニトロ基。
これらの「置換基」は、当該置換基中のいずれかの水素原子が、異なる構造の基で置換されていてもよい。その場合の「置換基」としては、ハロゲノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基などを挙げることができる。
また、「３〜６員ヘテロシクリル基」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を環の構成原子として含む基である。ヘテロシクリル基は、単環および多環のいずれであってもよい。多環ヘテロシクリル基は、少なくとも一つの環がヘテロ環であれば、残りの環が飽和脂環、不飽和脂環または芳香環のいずれであってもよい。「３〜６員ヘテロシクリル基」としては、３〜６員飽和ヘテロシクリル基、５〜６員ヘテロアリール基、５〜６員部分不飽和ヘテロシクリル基などを挙げることができる。
３〜６員飽和ヘテロシクリル基としては、アジリジニル基、エポキシ基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、チアゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などを挙げることができる。
５員ヘテロアリール基としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基などを挙げることができる。
６員ヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基などを挙げることができる。
６員ヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基などを挙げることができる。
２−アミノベンツアルデヒド誘導体は、ベンゼン環の３、４、５または６位に有することができる置換基が、好ましくはＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルコキシ基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ハロゲノ基、シアノ基、またはニトロ基であり、より好ましくはハロゲノ基である。
〔α−アリールオキシケトン誘導体〕
本発明に用いられるα−アリールオキシケトン誘導体は、１−アリールオキシアルキル基もしくは１−ヘテロアリールオキシアルキル基と化学的に許容される有機基とがカルボニル基で結合された構造を有するケトンである。本発明に用いられるα−アリールオキシケトン誘導体として、例えば、式：Ａｒ−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1で表される化合物を挙げることができる。
式中、Ａｒは、無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基または無置換のもしくは置換基を有する５〜６員ヘテロアリール基を示す。Ｒ1は、化学的に許容される有機基を示す。
本発明に用いられるα−アリールオキシケトン誘導体は、１−アリールオキシアルキル基もしくは１−ヘテロアリールオキシアルキル基と化学的に許容される有機基とがカルボニル基で結合された構造を有するケトンである。本発明に用いられるα−アリールオキシケトン誘導体として、例えば、式：Ａｒ−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1で表される化合物を挙げることができる。
式中、Ａｒは、無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基または無置換のもしくは置換基を有する５〜６員ヘテロアリール基を示す。Ｒ1は、化学的に許容される有機基を示す。
「Ｃ６〜１０アリール基」は、単環および多環のいずれであってもよい。多環アリール基は、少なくとも一つの環が芳香環であれば、残りの環が飽和脂環、不飽和脂環または芳香環のいずれであってもよい。
「Ｃ６〜１０アリール基」としては、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基、インデニル基、インダニル基、テトラリニル基などを挙げることができる。
「Ｃ６〜１０アリール基」としては、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基、インデニル基、インダニル基、テトラリニル基などを挙げることができる。
「５〜６員ヘテロアリール基」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を芳香環の構成原子として含む基である。
５員ヘテロアリール基としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基（詳しくは、［１，２，３］トリアゾリル基、または［１，２，４］トリアゾリル基）、オキサジアゾリル基（詳しくは、［１，２，４］オキサジアゾリル基、または［１，３，４］オキサジアゾリル基）、チアジアゾリル基、テトラゾリル基などを挙げることができる。
６員ヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基などを挙げることができる。
６員ヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基などを挙げることができる。
Ａｒ上に有することができる置換基は、本発明の反応を阻害しない置換基であれば、特に制限されない。該置換基としては、２−アミノベンツアルデヒド誘導体にて例示したベンゼン環の３、４、５または６位に有することができる置換基と同じものを挙げることができる。
本発明に用いられるα−アリールオキシケトン誘導体は、Ａｒ上に有することができる置換基が、好ましくはＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルコキシ基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ハロゲノ基、シアノ基またはニトロ基である。
本発明に用いられるα−アリールオキシケトン誘導体は、Ａｒ上に有することができる置換基が、好ましくはＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルコキシ基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ハロゲノ基、シアノ基またはニトロ基である。
また、本発明に用いられるα−アリールオキシケトン誘導体は、Ａｒが、好ましくは無置換のもしくは置換基を有するフェニル基である。フェニル基に有することができる置換基としては、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、またはハロゲノ基を有するα−フェノキシ−アセトン（１−フェノキシプロパン−２−オン）が好ましい。
式中、Ｒ1は、好ましくは、無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ２〜６アルケニル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ２〜６アルキニル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ３〜８シクロアルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基、または無置換のもしくは置換基を有する３〜６員ヘテロシクリル基である。
Ｒ1における「Ｃ１〜６アルキル基」、「Ｃ２〜６アルケニル基」、「Ｃ２〜６アルキニル基」、「Ｃ３〜８シクロアルキル基」、「Ｃ６〜１０アリール基」、および「３〜６員ヘテロシクリル基」は、既に例示したそれらと同じものを挙げることができる。
Ｒ1における「Ｃ１〜６アルキル基」、「Ｃ２〜６アルケニル基」、「Ｃ２〜６アルキニル基」、上の置換基としては、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロゲノ基、シアノ基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、３〜６員ヘテロシクリル基などを挙げることができる。
Ｒ1における「Ｃ３〜８シクロアルキル基」、「Ｃ６〜１０アリール基」、および「３〜６員ヘテロシクリル基」上の置換基としては、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルコキシ基、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基などを挙げることができる。
本発明に用いられるα−アリールオキシケトン誘導体は、Ｒ1が、好ましくはＣ１〜６アルキル基である。
Ｒ1における「Ｃ３〜８シクロアルキル基」、「Ｃ６〜１０アリール基」、および「３〜６員ヘテロシクリル基」上の置換基としては、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルコキシ基、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基などを挙げることができる。
本発明に用いられるα−アリールオキシケトン誘導体は、Ｒ1が、好ましくはＣ１〜６アルキル基である。
本発明に用いられる酸は、有機酸、無機酸のいずれでもよい。本発明においてはルイス酸を使用することが特に好ましい。ルイス酸としては、例えば、三フッ化ほう素、塩化アルミ、四塩化チタン、四塩化スズなどを挙げることができる。
本発明に用いられる塩基は、有機塩基、無機塩基のいずれでもよい。本発明においてはルイス塩基を使用することもできる。本発明においては無機塩基を使用することが好ましい。無機塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類水酸化物が挙げられる。これらのうち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが特に好ましい。
塩基または酸は、そのままの状態で、または溶媒に溶解して、用いることができる。塩基または酸の使用量は、特に制限されないが、２−アミノベンツアルデヒド誘導体１モルに対して、好ましくは０．１〜５モル、より好ましくは１．０〜４．０モルである。
本発明に用いられる塩基は、有機塩基、無機塩基のいずれでもよい。本発明においてはルイス塩基を使用することもできる。本発明においては無機塩基を使用することが好ましい。無機塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類水酸化物が挙げられる。これらのうち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが特に好ましい。
塩基または酸は、そのままの状態で、または溶媒に溶解して、用いることができる。塩基または酸の使用量は、特に制限されないが、２−アミノベンツアルデヒド誘導体１モルに対して、好ましくは０．１〜５モル、より好ましくは１．０〜４．０モルである。
本発明においては溶媒を用いることができる。本発明に用いることができる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されない。本発明に用いることができる溶媒は、好ましくは極性溶媒、より好ましくはプロトン性極性溶媒、さらに好ましくはアルコール類、特に好ましくは低級アルコール類（メタノール、エタノール等の炭素原子数１〜５のアルコール類）である。溶媒の使用量は、各反応基質を溶解するに十分な量であれば特に制限されない。
本発明の製造方法においては、２−アミノベンツアルデヒド誘導体とα−アリールオキシケトン誘導体とが、塩基または酸の存在下に反応する状態にすることができれば、それら反応原料の混合順序などによって特に制限されない。２−アミノベンツアルデヒド誘導体とα−アリールオキシケトン誘導体との反応は、例えば、２−アミノベンツアルデヒド誘導体とα−アリールオキシケトン誘導体とを溶媒に溶解させ、次いでこの溶液と塩基または酸とを混合することによって、または２−アミノベンツアルデヒド誘導体と塩基または酸とを溶媒に溶解させ、次いでこの溶液とα−アリールオキシケトン誘導体とを混合することによって行うことができる。反応温度は、特に制限されないが、室温以上で且つ溶媒沸点以下である。
以下、実施例を用いて、本発明を詳細に説明するが、本発明は、実施例に限定されるものではない。
実施例１
室温下、２−アミノ−３，４−ジフルオロベンツアルデヒド１００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）と１−フェノキシプロパン−２−オン１０５ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）とをエタノール１０ｍｌに溶解させた。この溶液に水酸化カリウム１００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応させた。
その後、溶媒を留去し、１Ｎ塩酸水で中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した溶液を硫酸マグネシウムにて脱水し、ろ過、濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製を施すことにより目的物である７，８−ジフルオロ−２−メチル−３−フェノキシキノリン１５６ｍｇ（収率９０％）を得た。
室温下、２−アミノ−３，４−ジフルオロベンツアルデヒド１００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）と１−フェノキシプロパン−２−オン１０５ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）とをエタノール１０ｍｌに溶解させた。この溶液に水酸化カリウム１００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応させた。
その後、溶媒を留去し、１Ｎ塩酸水で中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した溶液を硫酸マグネシウムにて脱水し、ろ過、濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製を施すことにより目的物である７，８−ジフルオロ−２−メチル−３−フェノキシキノリン１５６ｍｇ（収率９０％）を得た。
実施例２
室温下、２−アミノ−４−フルオロベンツアルデヒド１５０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）と１−フェノキシプロパン−２−オン１７８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）とをエタノール１０ｍｌに溶解させた。この溶液に水酸化カリウム１２０ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応させた。
その後、溶媒を留去し、１Ｎ塩酸水で中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した溶液を硫酸マグネシウムにて脱水し、ろ過、濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製を施すことにより目的物である７−フルオロ−２−メチル−３−フェノキシキノリン２４３ｍｇ（収率８９％）を得た。
室温下、２−アミノ−４−フルオロベンツアルデヒド１５０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）と１−フェノキシプロパン−２−オン１７８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）とをエタノール１０ｍｌに溶解させた。この溶液に水酸化カリウム１２０ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応させた。
その後、溶媒を留去し、１Ｎ塩酸水で中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した溶液を硫酸マグネシウムにて脱水し、ろ過、濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製を施すことにより目的物である７−フルオロ−２−メチル−３−フェノキシキノリン２４３ｍｇ（収率８９％）を得た。
実施例３
反応容器に、２−アミノ−４−フルオロベンツアルデヒド２１０ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）、１−（３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オン３４０ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）、およびメタノール１．５ｍｌを加え、室温にて撹拌した。この溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｇを加え、室温にて６時間撹拌した。
その後、溶液を多量の水に加え、次いで酢酸エチルにて２回抽出した。抽出した溶液を硫酸マグネシウムにて脱水し、ろ過、濃縮により粗生成物を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４ Ｒｆ値＝０．２５）にて精製を施すことにより目的物である２−（２−フルオロ−６−（（７−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）オキシ）フェニル）プロパン−２−オール３７０ｍｇ（収率：７５．５％）を得た。
得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲを以下に示す。
400MHz1H-NMR(CDCl3):δ 7.69(2H, m)、7.27(1H, m)、7.15(1H, m)、6.89(1H, m)、6.52(1H, m)、4.05(1H, d)、2.73(3H, s)、1.78(6H, s)、1.77(1H, s).
反応容器に、２−アミノ−４−フルオロベンツアルデヒド２１０ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）、１−（３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オン３４０ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）、およびメタノール１．５ｍｌを加え、室温にて撹拌した。この溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｇを加え、室温にて６時間撹拌した。
その後、溶液を多量の水に加え、次いで酢酸エチルにて２回抽出した。抽出した溶液を硫酸マグネシウムにて脱水し、ろ過、濃縮により粗生成物を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４ Ｒｆ値＝０．２５）にて精製を施すことにより目的物である２−（２−フルオロ−６−（（７−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）オキシ）フェニル）プロパン−２−オール３７０ｍｇ（収率：７５．５％）を得た。
得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲを以下に示す。
400MHz1H-NMR(CDCl3):δ 7.69(2H, m)、7.27(1H, m)、7.15(1H, m)、6.89(1H, m)、6.52(1H, m)、4.05(1H, d)、2.73(3H, s)、1.78(6H, s)、1.77(1H, s).
原料の１−（３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オンの1Ｈ−ＮＭＲを以下に示す。本化合物は農医薬中間体として特に有用である。
400MHz1H-NMR(CDCl3):δ 7.14(1H, m)、6.73(1H, m)、6.56(1H, m)、5.35(1H, s)、4.73(2H, s)、2.26(3H, s)、1.71(6H, s).
400MHz1H-NMR(CDCl3):δ 7.14(1H, m)、6.73(1H, m)、6.56(1H, m)、5.35(1H, s)、4.73(2H, s)、2.26(3H, s)、1.71(6H, s).
本発明の製造方法は、溶媒への溶解性が良好な原料である、２−アミノベンツアルデヒド誘導体とα−アリールオキシケトン誘導体とを用いて、３−アリールオキシキノリン骨格を一気に構築できるので、工業的な大量生産に好適である。本発明の製造方法によって得られる３−アリールオキシキノリン誘導体は、農医薬中間体として有用である。
Claims (2)
- ベンゼン環の１位にホルミル基を有し、２位にアミノ基を有し、かつ、３，４，５及び６位の少なくとも１つにフルオロ基を有する２−アミノベンツアルデヒド誘導体と、
１−フェノキシプロパン−２−オンまたは１−（３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オンであるα−フェニルオキシケトン誘導体とを、
メタノールまたはエタノールを含む溶媒中において、
塩基の存在下に反応させることを含む、
３−フェニルオキシキノリン誘導体の製造方法。 - 前記塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項１に記載の３−フェニルオキシキノリン誘導体の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014206000 | 2014-10-06 | ||
| JP2014206000 | 2014-10-06 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016553078A Division JPWO2016056475A1 (ja) | 2014-10-06 | 2015-10-02 | ３−アリールオキシキノリン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019006804A true JP2019006804A (ja) | 2019-01-17 |
| JP6621888B2 JP6621888B2 (ja) | 2019-12-18 |
Family
ID=55653087
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016553078A Pending JPWO2016056475A1 (ja) | 2014-10-06 | 2015-10-02 | ３−アリールオキシキノリン誘導体の製造方法 |
| JP2018164142A Active JP6621888B2 (ja) | 2014-10-06 | 2018-09-03 | ３−アリールオキシキノリン誘導体の製造方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016553078A Pending JPWO2016056475A1 (ja) | 2014-10-06 | 2015-10-02 | ３−アリールオキシキノリン誘導体の製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPWO2016056475A1 (ja) |
| KR (1) | KR101919259B1 (ja) |
| CN (1) | CN107108509A (ja) |
| IL (1) | IL251471B (ja) |
| WO (1) | WO2016056475A1 (ja) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100041698A1 (en) * | 2005-08-21 | 2010-02-18 | Wilhelm Amberg | Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-ht5 receptors |
| WO2010058314A1 (en) * | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Pfizer Inc. | Hydroxyquinolin-2(1h)-ones and derivatives thereof |
| WO2011081174A1 (ja) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | 日本曹達株式会社 | 含窒素ヘテロ環化合物ならびに農園芸用殺菌剤 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014166991A (ja) * | 2013-01-31 | 2014-09-11 | Nippon Soda Co Ltd | 含窒素ヘテロ環化合物および農園芸用殺菌剤 |
-
2015
- 2015-10-02 JP JP2016553078A patent/JPWO2016056475A1/ja active Pending
- 2015-10-02 CN CN201580053799.3A patent/CN107108509A/zh active Pending
- 2015-10-02 WO PCT/JP2015/078019 patent/WO2016056475A1/ja active Application Filing
- 2015-10-02 KR KR1020177008909A patent/KR101919259B1/ko active IP Right Grant
-
2017
- 2017-03-30 IL IL251471A patent/IL251471B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-09-03 JP JP2018164142A patent/JP6621888B2/ja active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100041698A1 (en) * | 2005-08-21 | 2010-02-18 | Wilhelm Amberg | Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-ht5 receptors |
| WO2010058314A1 (en) * | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Pfizer Inc. | Hydroxyquinolin-2(1h)-ones and derivatives thereof |
| WO2011081174A1 (ja) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | 日本曹達株式会社 | 含窒素ヘテロ環化合物ならびに農園芸用殺菌剤 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| BULLETIN OF THE KOREAN CHEMICAL SOCIETY, vol. ３４, JPN6018001114, 2013, pages 1848 - 1852, ISSN: 0004066638 * |
| CHEMICAL REVIEWS, vol. 109, no. 6, JPN6019024796, 2009, pages 2652 - 2671, ISSN: 0004066641 * |
| EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. ８７, JPN6018001119, 2014, pages 484 - 492, ISSN: 0004066637 * |
| JOURNAL FUER PRAKTISCHE CHEMIE(LEIPZIG), vol. １１, JPN6018001117, 1960, pages 239 - 248, ISSN: 0004066639 * |
| 山中宏 他, 新編ヘテロ環化合物 基礎編, JPN6019024793, 2004, JP, pages 213 - 216, ISSN: 0004066640 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL251471A0 (en) | 2017-05-29 |
| KR20170044201A (ko) | 2017-04-24 |
| CN107108509A (zh) | 2017-08-29 |
| IL251471B (en) | 2020-07-30 |
| WO2016056475A1 (ja) | 2016-04-14 |
| JP6621888B2 (ja) | 2019-12-18 |
| KR101919259B1 (ko) | 2018-11-15 |
| JPWO2016056475A1 (ja) | 2017-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10125122B2 (en) | Method for preparing methyl (Z)-3-[[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]phenyl]amino]phenylmethylene)oxindole-6-carboxylate (intedanib, nintedanib) | |
| WO2020127945A1 (en) | Process and intermediates for the synthesis of voxelotor | |
| Asahara et al. | Cyclodextrin host as a supramolecular catalyst in nonpolar solvents: stereoselective synthesis of (E)-3-alkylideneoxindoles | |
| CN106317014B (zh) | 一种洛美沙星的α，β-不饱和酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| AU2010100309A4 (en) | A process for the preparation of cyanoalkylpropionate derivatives | |
| JP6621888B2 (ja) | ３−アリールオキシキノリン誘導体の製造方法 | |
| BR112016016397B1 (pt) | Processo para preparar 1-alquil-3-difluorometil-5- fluoro-1h-pirazol-4-carbaldeídos ou os seus ésteres | |
| JP2008260725A (ja) | ２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法 | |
| WO2018143165A1 (ja) | 光学活性ピロリジン化合物の製造方法 | |
| JP2020050632A (ja) | アログリプチン安息香酸塩の製造中間体の新規結晶形 | |
| JPWO2015174421A1 (ja) | エーテル性酸素原子含有ペルフルオロアルキル基置換ピリミジン環化合物およびその製造方法 | |
| JP5829529B2 (ja) | 光学活性４級アンモニウム塩、および光学活性化合物の製造方法 | |
| JP4984676B2 (ja) | ベンジルオキシ基を有するアニリンの製法 | |
| JP5009736B2 (ja) | 環状アミノエーテルを用いたマンニッヒ反応 | |
| WO2006115237A1 (ja) | ４－アミノ－２－アルキルチオ－５－ピリミジンカルバルデヒドの製法 | |
| JP2011162540A (ja) | ピリミジニルピラゾール化合物の製造方法 | |
| JP5275235B2 (ja) | α−メチル−β−ケトエステルの新規製造法 | |
| CN101525310A (zh) | 1-苯甲酰基-3-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)硫脲的合成方法 | |
| JPWO2008087736A1 (ja) | アラルキルオキシ又はヘテロアラルキルオキシ基を有する芳香族アミンの製法 | |
| JP2007254293A (ja) | α−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンの製造法 | |
| JP5946540B2 (ja) | ３−ヒドロキシキノリン誘導体の新規合成法 | |
| JP4517337B2 (ja) | ４−置換キナゾリン化合物の製法 | |
| WO2000040537A1 (fr) | Procedes de production d'un derive d'acide acrylique | |
| JP5715456B2 (ja) | アルキルスルホニルカルバメートの製造方法 | |
| WO2013115381A1 (ja) | 対称性４，６－ビス（アリールオキシ）ピリミジン化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181001 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190620 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190701 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190828 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191114 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191120 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6621888 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |