BRPI0806301A2

BRPI0806301A2 - processo para a prepaaração de compostos

Info

Publication number: BRPI0806301A2
Application number: BRPI0806301-0A
Authority: BR
Inventors: Volker Maywald; Christian Ott; Bernad Wolf; Manfred Ehresmann; Michael Rack; Michael Keil; Sebastian Peer Smidt
Original assignee: Basf Se
Priority date: 2007-01-22
Filing date: 2008-01-21
Publication date: 2011-09-06
Also published as: CN101589016A; WO2008090127A1; AR064977A1; JP2010516656A; US20100056820A1; EP2111389A1

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE COMPOSTOS. A invenção atual refere-se a um método para a produção de ésteres do ácido malónico substituído em dois por arila da fórmula geral (I), onde R representa alquila C~ 1~-C~ 6~ ou C~ 1~-C~ 4~-alcoxi-C~ 1~-C~ 4~-alquila; Ar representa fenila ou um anel de 5 membros ou de 6 membros heteroaromático; onde cada átomo de C contido nos grupos mencionados acima contém potencialmente um substituinte R^ A^ ; R^ A^ representa F, Cl, CN, NO~ 2~, alquila C~ 1~-C~ 4~, haloalquila C~ 1~-C~ 4~, alcoxila C~1~-C~ 4~, haloalcoxila C~ 1~-C~ 4~, etc, ou dois substituintes adjacentes R^ A^ formam um anel em conjunto com os átomos de carbono nos quais eles são ligados; e onde um éster do ácido malónico é convertido com uma base e um brometo de arila na presença de um sal de cobre, em que 0,1 a 0,65 mols equivalentes desta base são substituidos por 1 mol equivalente do éster de ácido malónico.

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS"

Descrição

A invenção atual refere-se a um processo para a preparação de ésteres arilmalônicos substituídos em 2 que são constituídos da reação de um éster malônico com uma base e um brometo de arila na presença de um sal de cobre.

Os ésteres arilmalônicos substituídos em 2 são intermediários úteis na preparação de numerosos compostos orgânicos, como por exemplo, agroquímicos ou produtos farmacêuticos, e especialmente, na preparação de triazolopirimidinas fungicidas conforme descrito, por exemplo, na EP 0 550 113, EP 0 782 997, EP 0 770 615, EP 0 975 634 ou na WO 98/46607.

Em princípio, a preparação de ésteres 2-arilmalônicos substituídos é conhecida da arte anterior. Assim sendo, a DE 199 38 736, por exemplo, descreve um processo para a preparação de ácidos bis(trifluorometil)fenilacético e alquil ésteres dos mesmos através da descarboxilação de intermediários do dialquil bis(trifluorometil)fenil- malonato. Para preparação de dialquil malonatos, a DE 199 38 736 ensina a reação de um brometo de fenila ou iodeto de fenila correspondente com um dialquil malonato na presença de um agente de desprotonização, um sal de cobre e um solvente.

A EP 1 002 788 e a US 6 156 925 descrevem um processo para a preparação dos ésteres 2-fenilmalônicos que é composto da reação de um equivalente molar de um brometo de fenila com dois a quatro equivalentes molares de um dialquil malonato em um solvente inerte na presença de 2 a 3,8 equivalentes molares de uma base, especialmente, NaH e um sal de cobre. A base é utilizada em quantidades aproximadamente equimolares, com base no éster malônico.

Devido aos solventes e reagentes utilizados, o processamento das misturas de reação obtidas de acordo com a arte anterior é dispendioso e complexo.

Assim sendo, um objetivo da invenção atual é apresentar um processo que, em virtude das despesas reduzidas durante a produção, é especialmente adequado para uma produção industrial de ésteres 2- fenilmalônicos substituídos, produzindo estes compostos com rendimento e pureza elevados.

Com surpresa, verificou-se que este objetivo é alcançado utilizando-se um excesso significativo de éster malônico, com base na base utilizada.

Assim sendo, a invenção atual apresenta um processo para a preparação de ésteres 2-arilmalônicos substituídos da fórmula geral I

<formula>formula see original document page 3</formula>

na qual

R é alquila C1-C6 ou C1-C4-alcóxi- C1-C4-alquila; e

Ar é fenila ou um anel com 5 ou 6 membros heteroaromático constituído, como membro do anel, 1 ou 2 heteroátomos escolhidos do grupo que consiste de N, S e O, onde cada átomo de carbono presentes nos radicais mencionados acima, opcionalmente contém um substituinte Ra, onde

RA independentemente um do outro, é flúor, cloro, ciano, nitro, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxila C1-C4, haloalcoxila C1-C4, alcoxicarbonila CrC6, alquilaminocarbonila C1-C6 ou di(alquila C1- C6)aminocarbonila; ou

dois substituíntes RA adjacentes simultaneamente com os átomos de carbono nos quais eles são ligados formam um anel com 5 a 7 membros aromático ou parcialmente saturado opcionalmente substituído; e

onde um éster malônico da fórmula geral II <formula>formula see original document page 4</formula>

na qual R é conforme definido acima é reagido com uma base e um brometo de arila da fórmula

Ar-Br (III)

na qual Ar é conforme definido acima na presença de um sal de cobre, que constitui a utilização de 0,1 a 0,65 equivalentes molares da base por equivalente molar do éster malônico da fórmula II.

São utilizados na definição dos substituintes dos grupos orgânicos, termos coletivos que representam os membros individuais destes grupos e de radicais orgânicos. No caso específico, o prefixo Cx-Cy significa o número de átomos de carbono possível.

O termo "alquila C1-C6", conforme utilizado aqui e nos termos C1-C6-alquilaminocarbonila e di(C1-C6)alquilaminocarbonila, significa um grupo de hidrocarbonetos de cadeia linear saturada ou ramificada composto de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente, 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, 1-metil- etila, butila, 1-metilpropila, 2- metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3- metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2- dimetilpropila, 1-metil- pentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetil- butila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3- dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2- trimetilpropila, 1,2,2-trimetilolpropila, 1 -etil-1 -metilpropila, 1 -etil-2- metilpropila e seus isômeros. Alquila C1-C4 inclui, por exemplo, metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2-metil propila ou 1,1-dimetiletila.

O termo "haloalquila C1-C4", conforme usado aqui e nos radicais haloalquila de haloalcoxila C1-C4, descreve grupos alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono, onde alguns ou todos os átomos de hidrogênio destes grupos são substituídos por átomos de halogênio, como por exemplo, haloalquila CrC4, como clorometila, bromometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 1-cloroetila, 1- bromoetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro- -2,2-difluoroetila, 2,2-dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, penta- fluoroetila, etc.

O termo "alcóxi C1-C4", conforme utilizado aqui e nos radicais alcoxila de C1-C4-alcoxi-C1-C4-alcoxicarbonila, descreve os grupos alquila saturados de cadeia linear ou ramificada compostos de 1 a 4 átomos de carbono, cujos grupos são ligados através de um átomo de oxigênio. Exemplos incluem alcoxila Ci-C4, como por exemplo, metoxila, etoxila, OCH2-C2H5, OCH(CH3)2, n-butoxila, OCH(CH3)-C2H5, OCH2-CH(CH3)2, OC(CH3)3.

O termo "haloalcóxi C1-C4", conforme utilizado aqui, descreve grupos alcoxila C1-C4 conforme descrito acima, onde alguns ou todos os átomos de hidrogênio destes grupos são substituídos por átomos de halogênio, como clorometoxila, diclorometoxila, tricloro- metoxila, fluorometoxila, difluorometoxila, trifluorometoxila, cloro- fluorometoxila, diclorofluorometoxila, clorodifluorometoxila, 2-fluor- etoxila, 2-cloroetoxila, 2-bromoetoxila, 2-iodoetoxila, 2,2-difluoro- etoxila, 2,2,2-trifluoroetoxila,2- cloro-2-fluoroetoxila, 2-cloro-2,2-difluoroetoxila, 2,2-didicloro-2- fluoroetoxila, 2,2,2-tricloroetoxila, pentafluoroetoxila, 2-fluoropropoxila, 3- fluoropropoxila, 2,2-difluoropropoxila, 2,3-difluoropropoxila, 2- cloropropoxila, 3-cloropropoxila, 2,3-dicloropropoxila, 2-bromopropoxila, 3- bromopropoxila, 3,3,3- trifluoropropoxila, 3,3,3-tricloropropoxila, 2,2,3,3,3- pentafluoro- propoxila, heptafluoropropoxila, l-(fluorometila)-2- fluoroetoxila, 1 -(clorometil)-2-cloroetoxila, 1 -(bromometil)-2-bromoetoxila, 4-fluorobutoxila, 4-clorobutoxila, 4-bromobutoxila ou nonafluoro- butoxila. O termo "C1-C4-alcoxi- C1-C4-alquila" descreve um grupo alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono no qual um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo alcoxila tendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos incluem metoximetila, etoximetila, -CH2OCH2-C2H5, -CH2-OCH(CH3)2, n- butoximetila, -CH2-OCH(CH3)-C2H5, -CH2-OCH2-CH(CH3)2, -CH2- OC(CH3), metoxietila, etoxietila, -(CH2)2OCH2-C2H5, -(CH2)2OCH(CH3)2, n- butoxietila, -(CH2)2OCH(CH3)-C2H5, -(CH2)2OCH2-CH(CH3)2 ou -(CH2)2- OC(CH3), etc.

O termo "anel heteroaromático com 5 ou 6 membros" descreve um grupo cíclico constituído, como o membro do anel, pelo menos de um heteroatomo escolhido do grupo consistindo de N, O e S e pelo menos duas duplas ligações conjugadas C=C ou C=N. Exemplos destes são furanila, pirrolila, imidazolila. pirazolila, tiazolila, isotiazolila, isoazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, etc.

As substâncias utilizadas no processo de acordo com a invenção são utilizadas vantajosamente em pureza suficientemente elevada. O éster malônico da fórmula II, de preferência, é essencialmente anidro, i.e., o teor de água do éster malônico, de preferência, está abaixo de 500 ppm. Isto se aplica de forma semelhante à base utilizada, i.e., a última, de preferência, deve ter um teor de água ou um teor de base hidrolizada menor do que 0,5% em peso. O sal de cobre utilizado, de preferência, tem uma pureza pelo menos de 99% em peso; o teor de impurezas do Cu2+, de preferência, é menor do que 0,5%.

Em uma realização especial do processo de acordo com a invenção, ou um éster malônico o da fórmula geral II é reagido com uma base em e o produto da reação obtido é reagido a na presença do sal de cobre como o brometo de arila da fórmula geral III.

Em uma realização preferida do processo de acordo com a invenção, a reação é executada essencialmente sem a adição de um solvente inerte. Especialmente, no processo de acordo com a invenção, a mistura da reação é constituída de menos de 20% em peso, de preferência, menos de 10% em peso, e especialmente de preferência, menos de 2% em peso de um solvente inerte. No processo de acordo com a invenção, a reação é especialmente executada pura, i.e., sem a adição de um solvente inerte.

Com surpresa, descobriu-se que nas condições de reação descritas acima não há nenhum aumento de reações de condensação indesejáveis do éster malônico utilizado, ou que elas não ocorrem da forma que seja inconveniente.

No contexto da invenção atual, o termo "solvente inerte" refere-se a compostos orgânicos ou misturas dos mesmos adicionados a uma reação sem estes compostos serem envolvidos na reação de uma forma significante ou sem. que esses compostos sejam modificados quimicamente na reação. No caso do processo de acordo com a invenção, tais solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, como n-hexano, cicloexano, tolueno ou xilenos, hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano ou clorofórmio, hidrocarbonetos clorados aromáticos, tais como cloro- benzeno, éteres, como diisopropil éter, terc-butil metil éter, tetra- hidrofuran ou dioxano ou amidas, como N-metilformamida.

No processo de acordo com a invenção, a base é utilizada em uma quantidade sub-estequiométrica, com base no éster malônico da fórmula II. A base, de preferência, é utilizada em uma quantidade de 0,1 a 0,6 equivalentes molares, e especialmente, de 0,3 a 0,58 equivalentes molares, e especialmente, de 0,4 a 0,55 equivalentes molares, com base em 1 mol do éster malônico da fórmula II.

No processo de acordo com a invenção, se o éster malônico usado é o dietil malonato, a base é especialmente de preferência utilizada em uma quantidade de 0,3 a 0,55 equivalentes molares, com base em 1 mol de dietil malonato. No processo de acordo com a invenção, o éster malônico da fórmula II, de preferência, é utilizado em uma quantidade de 1,5 a 20 equivalentes molares, especialmente, de 1,5 a 10 equivalentes molares, e especialmente, de 1,5 a 5 equivalentes molares, com base em 1 mol do brometo de arila da fórmula III.

Com base em 1 equivalente molar do brometo de arila da fórmula III, a base é utilizada em uma quantidade de 1 a 5 equivalentes molares, de preferência, de 1,5 a 3 equivalentes molares.

No contexto da invenção atual, bases adequadas são, por exemplo, metais alcalinos ou metais alcalino terrosos, seus hidretos, amidas, alcóxidos, silazanos, carbonatos e bicarbonatos, e também aminas terciárias.

Em uma realização preferida do processo de acordo com a invenção, a base usada é escolhida de alcoolatos de metal alcalino e de metal alcalino terroso, especialmente, de preferência, de alcoolatos de metal alcalino, tais como alcoolatos de sódio ou alcoolatos de potássio, e muito especialmente de preferência, de alcoolatos de sódio.

São especialmente adequadas como bases para o processo de acordo com a invenção os alcoolatos CrC4, de preferência, metanolato dos e etanolatos, tais como metanolato de sódio ou etanolato do de sódio.

Verificou-se ser especialmente vantajoso que o radical que contém carbono do alcóxido utilizado como base e o radical R do composto da fórmula geral II tenham o mesmo significado. Assim sendo, o radical contendo carbono do alcoolato e o radical R são especialmente de preferência, metila ou etila.

No processo de acordo com a invenção, o alcoolato usado como base pode ser utilizado na forma de um sólido ou como uma solução no álcool correspondente. A solução geralmente tem uma proporção em peso de alcóxido, pelo menos de 10% em peso, e especialmente, pelo menos 20% em peso. No caso de alcoolatos de metal alcalino terroso, estes podem ser gerados in situ a partir do metal alcalino terroso e do álcool.

O uso de alcoolatos como base no processo de acordo com a invenção oferece vantagens substanciais em comparação com o uso de hidreto de sódio, especialmente em uma escala industrial. Devido a sua reatividade, o hidreto de sódio é consideravelmente mais difícil de ser manipulado e além disso é substancialmente mais dispendioso do que, por exemplo, etanolato de sódio ou metanolato de sódio.

Em uma realização especial do processo de acordo com a invenção, o éster malônico da fórmula geral II inicialmente é reagido com a base. Um sal de cobre e o brometo de arila da fórmula III são então adicionados no produto da reação. No processo de acordo com a invenção, o produto da reação de éster malônico e base geralmente é reagido adicionalmente sem ser isolado ou purificado antecipadamente.

Aqui, a temperatura da reação para a reação do éster malônico II com a base, geralmente é a temperatura ambiente ou maior, o limite superior sendo o ponto de ebulição dos componentes presentes na mistura da reação. A temperatura da reação está especialmente em uma faixa de 20 a 200 ° C, e especialmente, na faixa de 20 a 90 ° C. A reação, usualmente é executada na pressão atmosférica; no entanto, ela poderá ser executada em pressão reduzida.

Em uma realização especial do processo de acordo com a invenção, o álcool liberado durante a reação do alcóxido e/ou adicionado com a base, é removido da mistura da reação por destilação. A remoção por destilação do álcool, de preferência é essencialmente completa, i.e., pelo menos 90%, de preferência, pelo menos 95%, e especialmente de preferência, pelo menos 98% do álcool presente na mistura da reação é removido por destilação.

A remoção por destilação do álcool, de preferência, é executada em uma temperatura acima do ponto de ebulição do álcool na pressão respectiva usada para a destilação e abaixo do ponto de ebulição do éster malônico da formula II utilizado, na pressão respectiva usada para a destilação. De preferência, pelo menos parte do álcool é removido por destilação sob pressão reduzida, i.e., em uma pressão na faixa de 1 a 1000 mbar (0,1 a 100 kPa), de preferência, de 2 a 800 mbar (0,2 a 80 kPa) e especialmente de preferência, em uma pressão de 5 a 500 mbar (0,5 a 50 kPa).

Durante a destilação, a pressão, de preferência, é reduzida continuamente ou em etapas.

No processo de acordo com a invenção, descobriu-se ainda que era vantajoso executar-se a remoção por destilação do álcool em um reator tendo um agitador próximo da parede. Agitadores que passam próximo da parede são, por exemplo, agitadores em ancora ou agitadores em ancora de passo medido. Estes poderão adicionalmente ser fornecidos com um dispositivo para a remoção mais eficiente para fora da parede, como por exemplo, lâminas raspadoras. Os sistemas de agitação coaxiais tendo dois agitadores operando independentemente, um dos agitadores, de preferência, passando próximo da parede, também podem ser utilizados vantajosamente.

Em uma realização preferida, o sal de cobre requerido para a reação e o brometo de arila são adicionados no vaso de reação depois que a reação do éster malônico da fórmula II com a base terminou. A adição do sal de cobre e do brometo de arila, de preferência, é executada depois que a reação do éster malônico da fórmula II com a base terminou, e especialmente, depois da remoção do álcool.

Em uma realização preferida do processo de acordo com a invenção, a remoção por destilação dos álcool é executada antes da adição do sal de cobre usado como catalisador para a reação de substituição no brometo de arila da fórmula III.

No processo de acordo com a invenção, o sal de cobre usado como catalisador pode ser adicionado em uma porção ou um pouco de cada vez. Em uma realização especial do processo de acordo com a invenção, parte do catalisador usado é inicialmente adicionada antes da adição do brometo de arila da fórmula III, e o restante do catalisador é adicionado em porções durante o curso da reação.

O sal de cobre usado como catalisador para a reação de substituição do brometo de arila da fórmula III, i.e., para a reação do éster malônico desprotonizado da formula II com o brometo de arila da fórmula III, de preferência, tem um estado de oxidação de 1.

Catalisadores adequados para a reação de substituição são sais de cobre da fórmula CuX, onde X é um anion monovalente, especialmente, Cl, Br, I, ou CN. O catalisador usado, de preferência é o CuBR ou o CuCl e especialmente, de preferência, CuBR.

No processo de acordo com a invenção, o sal de cobre pode ser utilizado na forma livre ou na forma de um complexo, e especialmente como um complexo de sulfeto de dialquila.

O sal de cobre, usualmente é utilizado em uma quantidade de 0,05 a 0,5 equivalentes molares, de preferência, 0,1 a 0,35 equivalentes molares, com base em um equivalente molar de brometo de arila da fórmula III.

A reação de substituição do brometo de arila da fórmula III, de preferência, é executada em uma faixa de temperatura de 40 a 200 °C.O limite superior para a temperatura da reação é definido pelos pontos de ebulição do éster malônico da fórmula II e o brometo de arila da fórmula III. Especialmente, de preferência, a reação de substituição é executada em uma temperatura de 60 a 120°C.

Em uma realização especial do processo de acordo com a invenção, a temperatura da reação é continuamente aumentada ou é aumentada em etapas ao longo do curso da reação de substituição.

A reação de substituição do brometo de arila da fórmula III, usualmente é executada na pressão atmosférica. No entanto, em uma realização especial do processo de acordo com a invenção, a reação de substituição também poderá ser executada sob pressão elevada ou reduzida.

Se a reação de substituição é executada sob pressão reduzida, poderá ser possível remover-se os subprodutos com baixo ponto de ebulição da mistura da reação.

Em uma realização especial do processo de acordo com a invenção, a reação de substituição é executada com estripagem, i.e., passando através de um gás inerte, como por exemplo, nitrogênio.

Depois do término da reação, a mistura da reação, de preferência, é submetida a um processamento aquoso, e especialmente de preferência, aquoso acidulado, i.e., é adicionada água na mistura da reação ou a mistura da reação é adicionada na água, o pH é ajustado, se requerido, e a fase aquosa obtida é separada da fase orgânica que contém o éster 2- arilmalônico da fórmula I. O ester 2- arilmalônico substituído da fórmula geral I é isolado pelos métodos costumeiros, tais como, por exemplo, cristalização, filtração, extração e destilação. Em uma realização especial do processo de acordo com a invenção, é adicionada uma solução aquosa na mistura da reação obtida na reação de substituição, e o éster 2-arilmalônico é obtido da fase orgânica resultante por destilação, de preferência, sob pressão reduzida, se apropriado, depois da secagem.

Em uma outra realização do processo de acordo com a invenção, o brometo de arila da fórmula geral III é adicionalmente produzido através da bromação de um composto da fórmula geral Ar-H no qual Ar tem um dos significados apresentados acima.

A bromação dos compostos arila da fórmula Ar-H, em princípio, é conhecida. Usualmente, o composto arila do fórmula Ar-H ou uma solução deste composto em um solvente inerte é reagido com Br2 na presença de um catalisador, especialmente o FeCl3 ou AlCl3. O Br2, de preferência, é utilizado em quantidades sub-estequiométricas, com base no composto arila a ser bromado.

A bromação usualmente é executada em uma temperatura na faixa de-10a60°C. O limite superior da faixa de temperatura é definido pelo ponto de ebulição do Br2. A reação, especialmente, é executada em uma temperatura na faixa de 30 a 50 ° C.

Em uma realização especial do processo de acordo com a invenção, a bromação é executada pura, i.e., sem a adição de um solvente inerte.

Depois do término da bromação, a mistura da reação, de preferência, é submetida a um processo aquoso, e especialmente, de preferência, na presença de bisulfito de sódio. O brometo de arila da fórmula geral III é isolado pelos métodos costumeiros, tais como, por exemplo, extração e destilação.

Vantajosamente, um composto da fórmula Ar-H que poderia ser formado durante a reação do brometo de arila da fórmula geral III e qualquer brometo de arila não reagido da fórmula geral III poderá ser removido e bromado outra vez ou ser alimentado no processo de bromação.

De uma forma vantajosa, o processo de acordo com a invenção é também adequado para ser executado na forma de um processo contínuo. Assim sendo, a invenção atual, adicionalmente, apresenta um processo de acordo com a invenção no qual pelo menos parte das reações do processamento são executadas continuamente. Em uma realização especial do processo de acordo com a invenção, o processo inteiro é executado continuamente.

No contexto da invenção atual, o termo "processo contínuo" refere-se a um processo no qual pelo menos um dos compostos envolvidos na reação é alimentado continuamente para a reação e pelo menos um dos intermediários ou produtos da reação é removido continuamente na forma de uma descarga de uma mistura de reação. Os materiais iniciais e os intermediários obtidos pela separação das misturas de reação removidos como descarga, vantajosamente poderão ser reciclados para as etapas de processo em questão. Reatores adequados para a reação contínua são conhecidos pela pessoa adestrada na arte e são descritos, por exemplo, na Ullmanns Enzyklopãdie der technischen Chemie [Ullmanns Encyclopedia of Industrial Chemistry'], Vol 1, 3rd ed., 1951,p. 743 ff.

Nos compostos da forma geral I que podem ser preparados pelo processo de acordo com a invenção, o radical Ar, de preferência, é escolhido do grupo consistindo de fenila, piridin-2-ila, piridin-4-ila, pirazin-2- ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, piridazin-3-ila e piridazin-4-ila, onde cada um dos carbonos contidos nos radicais mencionados acima, opcionalmente pode conter um substituinte Ras Arj de preferência, é especialmente escolhido do grupo consistindo de fenila, piridin-2-ila e piridin-4-ila opcionalmente substituído. Ar é especialmente fenila opcionalmente substituída.

Além disso, os substituíntes Ra opcionalmente presentes nos compostos da fórmula geral I são independentemente um do outro, de preferência, escolhidos do grupo consistindo de flúor, cloro, ciano, alquila Cr C4, haloalquila CrC4, alcoxila CrC4 e haloalcoxila CrC4. Especialmente de preferência, Ra é flúor ou cloro.

É dada também preferência a compostos da fórmula geral I nos quais dois substituintes adjacentes Ra simultaneamente com os átomos de carbono nos quais eles são ligados, formam um anel fenila.

Em uma realização especialmente preferida da invenção atual, o processo de acordo com a invenção é utilizado para a preparação de ésteres 2-arilmalônicos da fórmula geral I na qual Ar é fenila que opcionalmente é composta de 1, 2 ou 3 substituíntes Ra independentemente um do outro, escolhidos do grupo consistindo de flúor e cloro.

A invenção atual é ilustrada abaixo através de exemplos não limitantes.

Exemplos de trabalho

Exemplo B.l. Preparação de 2, 4, 6- trifluorobromobenzeno 1,3,5-trifluorobenzeno (400,1 kg, 3.029 mols) foram inicialmente colocadas em um reator de 1 m3, e foi adicionado cloreto de ferro (III) anidro (FeCl3, 13,78 kg, 23,3 mols) e a mistura é aquecida a 40 ° C. É então adicionado bromo (372,6 kg, 2.330 mols) durante um período de 32h. Depois do término da adição, a solução de reação é agitada a 40 ° C durante 2h. A solução de reação é então resfriada a 15 ° C e é transferida para um vaso com agitação com água (200 kg). A fase aquosa é removida e a fase orgânica é lavada com água (200 kg). O pH é ajustado para 8 através da adição de solução de hidróxido de sódio (7,0 kg, solução aquosa concentrada a 25%). Ao mesmo tempo, é adicionado bissulfíto de sódio (7,0 kg, solução aquosa concentrada a 38%). As fases são separadas e a fase orgânica é então retificada sob pressão reduzida. Isto produziu 2,4,6-trifluorobromobenzeno com um rendimento de 97,5% (479,3 kg, 2.272 mols), com base no bromo utilizado.

Durante a retificação, o 1,3,5-trifluorobenzeno não reagido é recuperado e poderá, se desejado, ser reciclado para a bromação.

Exemplo B.2a Preparação de dietil 2,4,6- trifluorofenilmalonato

(Base: NaOEt; catalisador: 0,23 equivalentes de CuBr)

Dietil malonato seco (2.883,1 g, 18,00 mols) é inicialmente colocado em um aparelho de 6 litros com agitador em ancora na temperatura ambiente, e é adicionado metóxido de sódio sólido (673,7 g, 9,90 mols). Devido ao calor liberado da reação, a temperatura interna se eleva até cerca de 60 ° C. Depois do término da reação, a maior parte do metanol formado é destilada sob pressão reduzida (400 mbar) (40 kPa) com o aumento simultâneo da temperatura de 60 para 80 ° C. A 80 ° C, a pressão é reduzida por etapas até 10 mbar (0,1 kPa). Na pressão atmosférica, o resíduo é então resfriado a 75 ° C, e são adicionados CuBr (148,5 g, 1,04 mols) e 2,4,6- trifluorobromobenzeno (949,4 g, 4,5 mols) sucessivamente durante um período de 20 minutos. Depois de mais 8h a 75 ° C, a temperatura é mantida a 85 ° C durante 2h e finalmente a 100 ° C durante mais de 2h. Depois do término da reação, a mistura da reação é resfriada a 15 ° C e é adicionada com agitação a uma mistura, resfriada a 10 ° C, de ácido clorídrico (concentrado a 36%, 732,2 g) e água (1.451,0 g). A mistura da reação que foi obtida é filtrada. As fases do filtrado são separadas, e é então adicionada água (1.455 g) na fase orgânica e o pH é ajustado para 3,5-4 através da adição de carbonato de potássio (28,7 g, solução concentrada a 50% em água). As fases são separadas outra vez, e a fase orgânica é então retificada sob pressão reduzida (0,5 mbar) (0,05 kPa). Foi obtido o dietil 2,4,6- trifluorofenilmalonato com um rendimento de 81,0% (1.057,9 g, 3,645 mols) (ponto de ebulição 83 ° C a 0,5 mbar, ponto de fusão 52 ° C).

Os resultados resumidos na tabela 1 foram obtidos por um procedimento análogo, variando-se a relação molar entre dietil malonato (DEM) e etóxido de sódio (NaOEt).

Tabela 1

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*) somente 90% do etanol foi destilado **) o etanol não foi destilado ***) BrFsPh = 2,4,6-trifluorobromobenzeno

Exemplo Β.3a. Preparação de dietil 2,4,6- trifluorofenilmalonato

(base: NaOEt, solução concentrada a 21% em metanol)

Dietil malonato seco (2.883,1 g, 18,00 mols) foi inicialmente adicionado a um aparelho de 6 litros com um agitador com âncora na temperatura ambiente, e é adicionado NaOEt (3.208,1 g, 9,90 mols) como uma solução concentrada a 21% em etanol. A pressão é então reduzida para 300 mbar (30 kPa), e o etanol é removido por destilação com o aumento simultâneo da temperatura a partir da temperatura ambiente até 80 ° C. Na temperatura de 80 ° C, a pressão é reduzida por etapas até 10 mbar (1 kPa). Depois do resfriamento do resíduo até 75 ° C, são adicionados sucessivamente durante um período de 20 minutos, CuBr (148,5 g, 1,04 mois) e 2,4,6-trifluorobromobenzeno (949,4 g, 4,5 mols). Depois de mais 8h a 75 ° C, a temperatura é mantida a 85 ° C durante 2h e finalmente a 100 ° C por mais 2h. Depois do término da reação, a solução da reação é resfriada a 15 ° C e é adicionada com agitação a uma mistura, resfriada a 10 ° C, de ácido clorídrico (concentrada a 36%, 732,2 g) e água (1.451,0 g). A mistura da reação é filtrada. As fases do filtrado são separadas, é então adicionada água (1454 g) na fase orgânica e o pH é ajustado para 3,5-4 através da adição de carbonato de potássio (30,4 g, solução concentrada a 50% em água). As fases são separadas outra vez, e a fase orgânica é então retificada sob pressão reduzida (0,5 mbar) (0,05 kPa). Foi obtido o dietil 2,4,6- trifluorofenilmalonato com um rendimento de 80,7% (1.054,2 g, 3,632 mols) (ponto de ebulição 83 ° C a 0,5 mbar (0,05 kPa), ponto de fusão 52 ° C).

Os resultados resumidos na tabela 2 foram obtidos para um procedimento análogo variando-se a relação molar entre o dietil malonato (DEM) e o etóxido de sódio (NaOEt) e a quantidade do catalisador. Tabela 2

<table>table see original document page 18</column></row><table>

*) CuBr foi utilizado na forma de üm complexo de sulfeto de dimetila/CuBr

**) CuCl foi utilizado ao invés do CuBr

Exemplo comparativo VB.4. Preparação de dietil 2,4,6- trifluorofenil= malonato (de acordo com a DE 19938736)

Dietil malonato seco (1.212,3 g, 7,57 mols) é inicialmente adicionado em dioxano seco (3 litros) a 50 °C. Etóxido de sódio (441,0 g, 6,48 mols) é adicionado, pouco a pouco, durante um período de 1 hora. Depois de mais Iha50-55 °C, a mistura é destilada até ser alcançada uma temperatura do topo que corresponde ao ponto de ebulição do dioxano puro. O resíduo é resfriado a 90 ° C, e são adicionados brometo de cobre (I) (176 g, 1,23 mols), iodeto de cobre (I) (176 g, 0,924 mols) e 2,4,6- trifluorobromobenzeno (1.238,5 g, 5,87 mols). Depois de mais 15h sob condições de refluxo, a mistura da reação é resfriada a 15 ° C e adicionada a uma mistura, resfriada a 10 ° C, de água (1.465 ml) e ácido clorídrico concentrado (concentrado a 36%, 1.172 ml). A mistura da reação é então filtrada e é diluída com água (2,5 litros), e o filtrado é extraído com terc-butil metil éter (duas vezes em cada caso com 1,5 litros). A fase orgânica é lavada duas vezes com água (1,5 litros), secada e destilada sob pressão reduzida (0,5 mbar) (0,05 kPa). Foi obtido dietil 2,4,6-trifluorofenilmalonato com um rendimento de 42,4% (722,3 g, 2,49 mols) (ponto de ebulição 83 °C a 0,5 mbar (0,05 kPa)).

Exemplo Β.5a. Preparação de dimetil 2,4,6- trifluorofenilmalonato

(Base: metóxido de sódio (NaOMe), solução concentrada a 30% em metanol; catalisador: 0,23 equivalentes de CuBr)

Na temperatura ambiente, é inicialmente adicionado em um aparelho de 6 litros com agitador de âncora, dimetil malonato seco (3.630,7 g, 27,48 mols), e é adicionado metóxido de sódio (1.484,5 g, 8,24 mols, solução concentrada a 30% em metanol). Em pressão reduzida (500 mbar) e com o aumento simultâneo de temperatura de 35 para 80 ° C, o metanol é então destilado. A 80 0 C, a pressão é reduzida por etapas até 10 mbar (0,1 kPa). O resíduo é resinado a 75 ° C, e são adicionados sucessivamente durante um período de 21 minutos CuBr ( 113,4 g, 0,789 mols) e 2,4,6- trifluorobromobenzeno (724,7 g, 3,435 mols). Depois de mais 8h, a 75 ° C, a temperatura é mantida a 85 °C durante 2h e finalmente a 100 ° C durante 2h. Depois do término da reação, a mistura da reação é resfriada a 15 ° C e é adicionada com agitação a uma mistura resfriada a 10 ° C de ácido clorídrico (concentração de 36%, 610,2 g) e água (1.209,2 g). A mistura da reação é filtrada. As fases do filtrado são separadas, é então adicionada água (1.210,0 g) na fase orgânica e o pH é ajustado para 3,5-4 através da adição de carbonato de potássio (solução aquosa concentrada a 50%, 31,9 g). As fases são outra vez separadas e o conteúdo de dimetil 2,4,6-trifluorofenilmalonato da fase orgânica é então determinado através de análise quantitativa de HPLC. Isto produziu 3.930,8 g de fase orgânica tendo um teor de dimetil 2,4,6- trifluorofenilmalonato de 18,9% em peso. Isto corresponde a um rendimento de dimetil 2,4,6-trifluorofenilmalonato de 82,5% (742,9 g, 2,834 mols).

Os resultados resumidos na tabela 3 foram obtidos por um procedimento análogo, à variando-se a relação molar entre o dimetil malonato (DMM) e o metóxido de sódio (NaOMe). Tabela 3

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Exemplo Β.6. Preparação de dietil 2,4-diclorofenilmalonato (base: metóxido de sódio (NaOEt); catalisador: 0,23 equivalentes de CuBr)

Na temperatura ambiente, inicialmente é adicionado em um

aparelho de 1,6 litros com agitador de âncora, dietil malonato seco (1.139,7 g, 7,12 mols) e etóxido de sódio (244,1 g, 3,59 mols) como um sólido. Devido à energia liberada da reação, a temperatura interna aumenta para cerca de 60 ° C. Depois do término da reação, o etanol formado é destilado sob pressão reduzida (400 mbar) (40 kPa) e o aumento simultâneo da temperatura de 60 para 80 ° C. Então, a 80 ° C, a pressão é gradualmente reduzida para 10 mbar (1 kPa). Na pressão atmosférica, o resíduo é resfriado para 75 ° C, e são adicionados sucessivamente durante um período de 20 minutos CuBr (53,3 g, 0,37 mols) e 2,4-diclorobromobenzeno (361,2 g, 1,60 mols). Depois de mais 12h a 75 ° C e 2h a 90 ° C, a mistura da reação é resfriada para 15 ° C, e com agitação, é adicionada uma mistura resfriada a 10 ° C de ácido clorídrico (concentrado a 36%, 260,9 g) e água (512,8 g). A mistura da reação obtida é filtrada. Após a separação das fases do filtrado, é adicionada água (514,0 g) na fase orgânica, e o pH é ajustado para 4 através da adição de carbonato de potássio (4,0 g, solução concentrada a 50% em água). As fases são separadas outra vez e a fase orgânica é então livre dos componentes voláteis sob pressão reduzida (0,5 mbar) (0,05 kPa) até uma temperatura interna de 123 ° C. De acordo com a espectroscopia 1H-NMR quantitativa, 83,7% do resíduo (501,5 g) consistiam de dietil 2,4-diclorofenil- malonato. Isto corresponde a um rendimento de dietil 2,4-dicloro- fenilmalonato de 86,0%.

Exemplo B.7. Preparação de dietil 3,4,5-trifluorofenilmalonato (base: metóxido de sódio (NaOEt); catalisador: 0,23 equivalentes de CuBr) Na temperatura ambiente, dietil malonato seco (1.140,2 g, 7,12 mols) é inicialmente colocado em um aparelho de 1,6 litros com agitador com âncora, e é adicionado metóxido de sódio (244,5 g, 3,59 mols) como um sólido. Devido à energia de reação liberada, a temperatura interna aumentar para cerca de 60 ° C. Depois do término da reação, o metanol formado é destilado sob pressão reduzida (400 mbar) (40 kPa) e o aumento simultâneo da temperatura de 60 a 80 ° C. A 80 ° C, a pressão é gradualmente reduzida para 10 mbar (1 kPa). Na pressão atmosférica, o resíduo é então resfriado para 75° C, e são sucessivamente adicionados durante um período de 20 minutos CuBr (53,4 g, 0,37 mols) e 3,4,5- trifluorobromobenzeno (338,4 g, 1,60 mols), e a mistura é mantida a 75 ° C por outras 18h. Depois do término da reação, a mistura da reação é resfriada até 15 ° C e, com agitação, é adicionada a uma mistura resfriada a 10 ° C de ácido clorídrico (concentrada a 36%, 260,9 g) e água (512,8 g). A mistura da reação obtida é filtrada. Depois da separação das fases do filtrado, é adicionada água na fase orgânica (512,8 g) e o pH é ajustado para 3,8 através da adição de carbonato de potássio (5,9 g, solução concentrada em água a 50%). As fases são separadas outra vez, e a fase orgânica é então liberada dos componentes voláteis sob pressão reduzida (0,5 mbar) (0,05 kPa) até uma temperatura interna de 127 ° C. De acordo com a espectroscopia 19F-NMR quantitativa, 79,6% do resíduo (478,4 g) consistiam de dietil 3,4,5-trifluorofenilmalonato. Isto corresponde a um rendimento de dietil 3,4,5-trifluorofenilmalonato de 82,0%.

Claims

1. Processo para a preparação de compostos sendo ésteres 2- arilmalônicos substituídos da fórmula geral I <formula>formula see original document page 22</formula> na qual R é alquila C1-C6 ou C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquila; e Ar é fenila ou um anel com 5 ou 6 membros heteroaromáticos constituído, como membro do anel, de 1 ou 2 heteroátomos escolhidos do grupo que consiste de N, S e O, onde cada átomo de carbono presentes nos radicais mencionados acima, opcionalmente contém um substituinte Ra, onde RA independentemente um do outro, é flúor, cloro, ciano, nitro, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcoxila C1-C4, alcoxicarbonila C1-C6, alquilaminocarbonila C1-C6 ou di(alquila C1- C6)aminocarbonila; ou dois substituintes Ra adjacentes simultaneamente com os átomos de carbono nos quais eles são ligados formam um anel aromático com -5 a 7 membros ou parcialmente saturado opcionalmente substituído; e onde um éster malônico da fórmula geral II <formula>formula see original document page 22</formula> na qual R conforme definido acima é reagido com uma base e um brometo de arila da fórmula Ar-Br (III) na qual Ar é conforme definido acima na presença de um sal de cobre, que constitui a utilização de 0,1 a 0,65 equivalentes molares da base por equivalente molar do éster malônico da fórmula II.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da reação ser executada essencialmente sem a adição de um solvente inerte.

3. Processo, de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato da base utilizada ser escolhida do grupo consistindo de alcoolatos de metal alcalino e alcoolatos de metal alcalino terroso.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato do radical que contém carbono do alcoolato e o radical R terem o mesmo significado.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato do radical que contém carbono do alcoolato e o radical R serem metila ou etila.

6. Processo, de acordo com qualquer das reivindicações 3 a 5, caracterizado pelo fato de um álcool liberado durante a reação do alcoolato e/ou adicionado com a base ser removido por destilação da mistura da reação.

7. Processo, de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato do éster malônico da fórmula geral II ser reagido com uma base e o produto resultante da reação ser reagido na presença de cobre com o brometo de arila da fórmula geral III.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato da remoção por destilação do álcool ser executada antes da adição do sal de cobre.

9. Processo, de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de adicionalmente o brometo de arila da fórmula geral III ser produzido através de bromação de um composto da fórmula geral Ar-H onde Ar tem um dos significados apresentados na reivindicação 1.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de um composto da fórmula Ar-H que pode ter sido formado durante a reação do brometo de arila da fórmula geral III e qualquer brometo de arila não reagido da fórmula geral III serem separados e reciclados na etapa de bromação.

11. Processo, de acordo com qualquer das reivindicações anteriores para a preparação de ésteres 2-arilmalônicos da fórmula geral I, caracterizado pelo fato do Ar no mesmo ser fenila, o qual opcionalmente é composto de 1, 2 ou 3 substituintes Ra independentemente um do outro escolhidos do grupo consistindo de flúor ou cloro.