JP4268882B2 - ジカルボニル化合物のフッ素化 - Google Patents

Description

本発明はジカルボニル化合物（ｄｉｃａｒｂｏｎｙｌｓ）、特に２−フルオロ−及び２，２−ジフルオロ−１，３−ジケトン及び−ケトエステルであるジカルボニル化合物の製造に関する。

脂肪族化合物の部位特異的フッ素化のための元素フッ素の使用は、非特異的多重置換、炭素−炭素結合開裂及び酸化を生ずる元素の高い反応性のために、満足できることは稀である。近年の生化学的システムのような用途におけるフッ素化有機化合物の増加する重要性のために（例えば非特許文献１及び非特許文献２を参照されたい）、分子内の特定の部位中にフッ素を導入し、より複雑な構造を有する生物学的に活性な化合物の製造のための構成ブロックを与える方法の発見にかなりの努力が加わってきた。これに関し、１，３−ジケトン及び１，３−ケトエステル中の２−水素の置換は、まさに多くの興味を喚起する１つの変換であり、それはモノ−及び／又はジ−フッ素化成生物が生物−活性分子の製造における有用な中間体であり得るからである。この変換は、１，３−ジケトン又は１，３−ケトエステルあるいはそれらの金属エノラートを、最近開発されたいくつかの「求電子性フッ素化剤」の１つで処理することにより行なわれてきた。例えば１，３−ジケトン及び１，３−ケトエステルが次亜フッ素酸アセチル（非特許文献３）、Ｌｅｗｉｓ酸触媒を用いるかもしくは用いないＮ−フルオロ−ピリジニウム塩（非特許文献４）、キセノンジフルオリド（非特許文献５）、ラメラＣ_１９ＸｅＦ_６（非特許文献６）及びＮ−フルオロビス［（ペルフルオロアルキル）スルホニル］イミド（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）で処理され、それらの金属エノラートがＲｏｚｅｎ及びＬｅｒｍａｎにより開示された通り次亜フッ素酸アセチルで、ならびにＵｍｅｍｏｔｏ ｅｔ ａｌの方法に従ってＮ−フルオロ−ピリジニウム塩で処理された。

しかしながら求電子性フッ素化剤を用いる１，３−ジケトン及び１，３−ケトエステルの処理は、必要なモノ−もしくはジ−フッ素化生成物の高い収率を与えることもあるが、これらの試薬のいくつかは非常に迅速に分解し、それらから作られる化合物は多くの場合に高価であるか又は得るのが困難である。

求電子性フッ素化剤の使用に伴う種々の欠点の克服のために、ジカルボニル化合物の直接フッ素化のためのいくつかの方法が文献に記載されている。かくして特許文献１は、１〜５個の炭素原子を有するハロゲン化炭化水素及びニトリル化合物から選ばれる少なくとも１種の溶媒中でジカルボニル化合物をフッ素で処理することを含む方法を用いるフッ素−含有ジカルボニル化合物の製造を記載している。さらにこの文書及び特許文献２は両方とも、塩又は６もしくはそれ未満のｐＫａを有する酸の存在下に、溶媒中でジカルボニル化合物をフッ素と反応させるフッ素化法を開示しており、特許文献３は特定的に、ギ酸を含む実質的に不活性な溶媒中におけるジカルボニル化合物のフッ素化を記載しており、該方法は実質的にギ酸以外の酸の不在下で行なわれる。

しかしながら、先行技術の直接フッ素化法は、ある欠点に苦しめられる。例えば塩を含む溶媒の使用は、問題が伴う２−相系の取り扱いを含み得、酸性溶媒系は配管の腐蝕を伴う困難を生じ得るが、ニトリルを取り扱う場合には明らかな毒性の問題が含まれる。さらに、先行技術の直接フッ素化法のすべては、求電子性フッ素化剤の使用を含む初期の方法を越える利点を与えるが、まだ収率及び生成物の質の点で有意な改良の余地を示す。
Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ Ｆｉｌｌｅｒ，Ｙ Ｋｏｂａｙａｓｈｉ（編集者），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８２年 Ｊ Ｔ Ｗｅｌｃｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７年，４３，（１４），３１２３ Ｓ Ｒｏｚｅｎ ａｎｄ Ｏ Ｌｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，７２４ Ｔ Ｕｍｅｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９０，１１２，８５６３ Ｂ Ｚａｊｃ ａｎｄ Ｍ Ｚｕｐａｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８０ ７５９ Ｈ Ｂ Ｋａｇａｎ，Ｓ Ｓ Ｙｅｍｕｌ ａｎｄ Ｒ Ｓｅｔｔｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｓ．，１９８０，２１，２７７ Ｇ Ｒｅｓｎａｔｉ ａｎｄ Ｄ Ｄ Ｄｅｓｍａｒｔｅａｕ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，４２８１ Ｚ Ｘｕ，Ｄ Ｄ Ｄｅｓｍａｒｔｅａｕ ａｎｄ Ｙ Ｇｏｔｏｈ，Ｊ．Ｆｌｕｒｏｉｎｅ Ｃｈｅｍ．，１９９２，５８，７１ Ｇ Ｒｅｓｎａｔｔｉ ａｎｄ Ｄ Ｄ Ｄｅｓｍａｒｔｅａｕ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，４９２５ Ｚ Ｘｕ，Ｄ Ｄ Ｄｅｓｍａｒｔｅａｕ ａｎｄ Ｙ Ｇｏｔｏｈ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９１，１７９ 欧州特許出願公開第６６７３３２号明細書 欧州特許出願公開第７８１７５２号明細書 欧州特許出願公開第７４８３４８号明細書

従って、本発明は、先行技術の方法の欠点を克服し、且つより純度の高い状態で収率の向上した生成物の製造を可能にするジカルボニル化合物のフッ素化のための方法を提供することを追及する。

かくして、本発明に従えば、式（Ｉ）
Ｒ^１ＣＯＣＦＲ^２ＣＯＲ^３ （Ｉ）
［式中、Ｒ^１はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール及びアセトキシから選ばれ、Ｒ^２は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アセトキシ、アリール及び置換アリールから選ばれ、Ｒ^３はアルキル、置換アルキル、オキシアルキル及び置換オキシアルキルから選ばれる］
のジカルボニル化合物の製造のための方法が提供され、該方法は、メタノール又はメタノール水溶液よりなる溶媒中で式（ＩＩ）
Ｒ^１ＣＯＣＨＲ^２ＣＯＲ^３ （ＩＩ）
のジカルボニル化合物を元素フッ素で処理することを含んでなる。

好ましくは、Ｒ^１は置換もしくは非置換アルキルであり、Ｒ^２は水素または置換もしくは非置換アルキルである。

従って、反応は実質的に他の溶媒又は他の添加剤の不在下で行なわれ、元素フッ素を用いる処理の前の反応混合物は本質的にジカルボニル化合物、メタノール及び場合により水を含む。

反応溶媒は１００％メタノール又は最高で５０％の水を含有するメタノールである。好ましくは、水含有率は２０％かもしくはそれ未満であり、最高で１５％の水のレベルを用いて特に好ましい結果が達成される。

反応は、溶液が存在する容器中で行なわれ得るか、あるいはまた溶液の流れ（ｆｌｏｗｉｎｇ ｓｔｒｅａｍ）を向流的やり方でフッ素のガス流と接触させることができる。

−６０℃〜＋１５０℃の範囲内の温度で該方法の反応を行なうことができるが、−２０℃〜＋５０℃の温度が好ましい。

使用前に窒素又はヘリウムのような不活性ガスとの混合によりフッ素ガスを好ましくは希釈する。不活性ガス中のフッ素の濃度は、好ましくは１容量パーセント〜５０容量パーセント、好ましくは２容量パーセント〜２５容量パーセント、特に５容量パーセント〜１５容量パーセントである。

フッ素対式（ＩＩ）の化合物の比率は広い限度内で変わることができるが、モル比は０．５〜４．０：１、特に１．１〜２．５：１（フッ素：有機化合物）の範囲内であるのが好ましい。

フッ素化が完了したら、不活性ガスを用いて反応混合物をパージして残留フッ素ガス及びフッ化水素を除去し、続いて過剰の水もしくは水溶液で希釈し、適した溶媒中に抽出し、その後蒸留することにより、本発明に従う方法におけるフッ素化成生物を単離することができる。

かくして、本発明に従う本方法は、２−フルオロ−及び２，２−ジフルオロ−１，３−ジケトン及び−１，３−ケトエステルへの安価且つ簡便な合成経路を提供する。

ここで単に例として以下の実施例に言及し、本発明の態様を記載する。

実施例１
メタノール（１００ｍｌ）中の３−オキソペンタン酸メチル（１３．０ｇ，０．１モル）の溶液をＦＥＰ（ペルフルオロポリマー）反応器中で−５℃において攪拌した。窒素中の１０％フッ素のガス混合物を、１００ｍｌ／分においてそれに２８時間通過させ、合計で０．７モル又は７当量のフッ素を与えた。

反応溶液を５００ｍｌの水中に入れ（ｄｒｏｗｎｅｄ）、３ｘ５０ｍｌの塩化メチレンで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転により蒸発させて１３．９ｇの粗生成物を得た。これを蒸留して９．１ｇの２−フルオロ−３−オキソペンタン酸メチル、１．１ｇの出発材料を得、１．１ｇの残留物を残した。これは、９％タールで９２％の転換率において、消費された出発材料に基づいて７０％の収率に相当する。

実施例２
溶媒がメタノール（９０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合物であった以外は、実施例１に類似の手順を行なった。生成物の粗重量は１３．２ｇであり、それを蒸留して７．９ｇの２−フルオロ−３−オキソペンタン酸メチル及び２．９ｇの出発材料を得、１．３ｇの残留物を残した。これは７８％の転換率及び１２％のタールにおいて７１％の収率に相当する。
比較実施例
実施例３
溶媒がアセトニトリル（１００ｍｌ）であり、８．５当量のフッ素を加えた以外は、実施例１におけると類似の手順を行なった。

結果は、５．７ｇの出発材料及び１．７ｇの重質物質（分析可能なタール−様材料）と一緒に４．４ｇの２−フルオロ ３−オキソペンタン酸メチルを与えた。これは５６％の転換率及び２３％の重質物質において５５％の収率に相当する。

実施例４
溶媒がギ酸メチル（１００ｍｌ）であり、２当量のフッ素を加えた以外は、実施例１で概述したと類似の手順を行なった。

結果は、生成物が４．９ｇの２−フルオロ ３−オキソペンタン酸メチル、５．７ｇの出発材料及び０．８ｇの重質物質から成ることを示した。これは５６％の転換率及び１１％のタールにおいて６１％の収率に相当する。

Claims (16)

1. 式（Ｉ）
   Ｒ¹ＣＯＣＦＲ²ＣＯＲ³ （Ｉ）
   ［式中、Ｒ¹はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール及びアセトキシから選ばれ、Ｒ²は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アセトキシ、アリール及び置換アリールから選ばれ、Ｒ³はアルキル、置換アルキル、オキシアルキル及び置換オキシアルキルから選ばれる］
   のジカルボニル化合物の製造のための方法であって、メタノール又はメタノール水溶液よりなる溶媒中で式（ＩＩ）
   Ｒ¹ＣＯＣＨＲ²ＣＯＲ³ （ＩＩ）
   のジカルボニル化合物を元素フッ素で処理することを含んでなる方法。
2. Ｒ¹が置換もしくは非置換アルキルであり、Ｒ²が水素又は置換もしくは非置換アルキルである請求項１で特許請求されている方法。
3. 溶媒がメタノールからなる請求項１又は２で特許請求されている方法。
4. 溶媒が最高で５０％の水を含有するメタノールから成る請求項１又は２で特許請求されている方法。
5. メタノールが最高で１５％の水を含有する請求項４で特許請求されている方法。
6. 溶液が存在する容器中で反応を行なう請求項１〜５のいずれか１つで特許請求されている方法。
7. 溶液の流れ（ｆｌｏｗｉｎｇ ｓｔｒｅａｍ）を向流的やり方でフッ素の気流と接触させる請求項１〜５のいずれか１つで特許請求されている方法。
8. 反応を−６０℃〜＋１５０℃の範囲内の温度で行なう請求項１〜７のいずれか１つで特許請求されている方法。
9. 反応を−２０℃〜＋５０℃の範囲内の温度で行なう請求項８で特許請求されている方法。
10. 使用前にフッ素ガスを不活性ガスと混合することにより希釈する請求項１〜９のいずれか１つで特許請求されている方法。
11. 不活性ガスが窒素又はヘリウムを含んでなる請求項１０で特許請求されている方法。
12. 不活性ガス中のフッ素の濃度が１容量パーセント〜５０容量パーセントである請求項１０又は１１で特許請求されている方法。
13. 不活性ガス中のフッ素の濃度が５容量パーセント〜１５容量パーセントである請求項１２で特許請求されている方法。
14. フッ素対式（ＩＩ）の化合物の比率が０．５〜４．０：１（フッ素：有機化合物）の範囲内である請求項１〜１３のいずれか１つで特許請求されている方法。
15. フッ素対式（ＩＩ）の化合物の比率が１．１〜２．５：１（フッ素：有機化合物）の範囲内である請求項１４で特許請求されている方法。
16. 不活性ガスを用いて反応混合物をパージして残留フッ素ガス及びフッ化水素を除去し、反応混合物を水もしくは水溶液で希釈し、溶媒中に抽出し、次いで蒸留することによりフッ素化生成物を単離する請求項１〜１５のいずれか１つで特許請求されている方法。