WO2019131922A1 - アリールオキシ化合物 - Google Patents

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啓太 永井
梨恵 田村
達矢 荻原
淳一朗 小原
賢 安川
綾子 泉田
藤川　徹
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佐藤製薬株式会社
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Abstract

本発明は、アドレナリンβ2受容体アンタゴニスト活性及び炭酸脱水酵素阻害活性を有し、優れた眼圧下降作用を示す化合物を提供する。　具体的には、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。 ［式中、Ａは置換されていてもよいフェニル基等を表し；Ｒ1及びＲ2は独立して水素原子等を表し；Ｘ1は単結合等を表し；Ｘ2は単結合等を表し；Ｂは一般式：式（ＡＡ）又は　式（ＢＢ） （式中、Ｗ1は窒素原子等を表し：Ｗ2は酸素原子等を表し；Ｗ3は窒素原子等を表し；Ｒb1は置換されていてもよいフェニル基等を表し；Ｒb2は水素原子等を表す）］

Description

アリールオキシ化合物
　本発明はアリールオキシ化合物に関する。更に詳しくは、本発明は緑内障等の眼圧が関与する疾患の予防や治療に有用なアリールオキシ化合物及び該化合物を含む医薬組成物に関する。
　緑内障は、視神経に障害が起こり、その結果、視野欠損や視力低下等の視機能に障害が起こることを特徴とする、不可逆性の眼疾患である。これらの視機能障害は、持続的な高い眼圧が関係することが知られている。従って緑内障の治療法としては、眼圧を下降させることが確実な治療法である（非特許文献１）。
　高眼圧症は、正常の眼圧よりも高いものの視覚障害がみられない状態である。高眼圧症は、高い眼圧が持続することにより緑内障に進展する可能性があるため、眼圧を下げる治療を行うことがある。
　眼圧を下降させる治療法としては、例えば薬物療法、レーザー治療法、手術治療等がある。
　薬物療法には、交感神経刺激薬（例えば受容体非選択性刺激薬や、α2受容体選択性刺激薬等）、交感神経遮断薬（例えばβ受容体遮断薬、αβ受容体遮断薬やα1受容体選択性遮断薬等）、副交感神経刺激薬、プロスタグランジン関連薬、炭酸脱水酵素阻害薬やＲｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤等の薬物が使用されている。これらの中で、優れた眼圧下降効果のため、プロスタグランジン関連薬が第一選択薬として広く使われている。
　プロスタグランジン関連薬は、多くの緑内障・高眼圧症患者には有効であるが、効果を示さない、あるいは効果が不十分である患者が存在する。更には、副作用のために長期の使用が不適当な場合がある。そのような場合は、作用機序の異なる薬剤への変更が行われる。そのような薬剤としては、例えばβ受容体遮断薬や炭酸脱水酵素阻害薬等が挙げられる。
　β受容体（アドレナリンβ2受容体）は眼の毛様体無色素上皮に発現しており、該受容体へアゴニスト（アドレナリン等）が結合すると、眼圧が上昇する。β受容体遮断薬は、眼の毛様体に発現したアドレナリンβ受容体、主にアドレナリンβ2受容体を拮抗することにより、その機能を消失若しくは減弱することで房水産生を抑制して、眼圧を下降させることが知られている。そのような薬剤としては、例えばチモロール、カルテオロール等が知られている。
　炭酸脱水酵素阻害薬は、眼の毛様体突起中に発現した炭酸脱水酵素ＩＩ（ＣＡ－ＩＩ）を阻害することにより炭酸水素イオンの形成を遅らせ、それに続くナトリウム及び分泌液の輸送を減少させることにより房水産生を抑制する。その結果、眼圧を下降させることが知られており、そのような薬剤としては、例えばドルゾラミド、ブリンゾラミドやアセタゾラミド等が知られている。
　必要に応じて、作用機序の異なる二つ以上の薬剤を組み合わせて使用する、いわゆる併用療法も行われる。併用療法の場合、患者は、二つ若しくは二つ以上の薬剤の組み合わせをそれぞれ点眼することが多い。複数の薬剤を点眼するには、それぞれの薬剤は、点眼する間隔をあけて点眼する必要がある。また、薬剤によって１日２回の投与が有効である薬剤や、１日３回の投与が有効である薬剤がある。このため、患者にとって不便である。
　併用療法の薬剤として、作用機序の異なる二つの薬剤を含有した単一の製剤、即ち、配合点眼薬（以下、「配合剤」という）が知られている。配合剤は、上記の課題を克服しており、患者にとってメリットのある薬剤である。配合剤としては、例えばプロスタグランジン関連薬とβ遮断薬を含有する配合剤や、β受容体遮断薬と炭酸脱水酵素阻害薬を含有する配合剤等が知られている。
　β受容体遮断薬と炭酸脱水酵素阻害薬を含有する配合剤としては、例えばチモロールとドルゾラミドを含有する配合剤（特許文献１）や、チモロールとブリンゾラミドを含有する配合剤（特許文献２）等がある。
　上記の緑内障・高眼圧症治療に用いられる点眼薬において、化合物は、角膜を透過しそれぞれの作用部位で作用することにより、眼圧を下降させる。化合物の角膜透過性は、化合物の物性が大きく影響するが、製剤のｐＨや添加物によっても影響を受けることが知られている。例えば非特許文献２には、β遮断薬であるチモロールが、製剤のｐＨの違いや添加剤の違いによって異なる角膜透過性を示すことが記載されている。
　また、化合物の安定性も、製剤によって異なる。配合剤は、二つの物性の異なる化合物を単一の製剤にするため、二つの化合物のそれぞれに最適化された製剤にすることは困難が伴う。
　ところで、単一の化合物に二つ若しくは二つ以上の別個の作用様式を付与した化合物が知られている。単一分子でありながら二つ若しくは二つ以上の別個の作用様式を有することにより、上記のような配合剤の不利益を解消できる。更に、単一分子にすることで、他の治療剤と共に３つ以上の作用様式による治療の組み合わせを処方しやすいため、患者にとって有益である。
　特許文献３には、肥満症及び／又は糖尿病の処置に対する製薬学的調製物における活性物質として下記一般式の化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
　特許文献４には、β3アドレナリン作動性アゴニストとして下記一般式の化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
　特許文献５には、β3アドレナリン作動性アゴニストとして下記一般式の化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
　特許文献６には、β3アドレナリン作動性アゴニストとして下記一般式の化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
　特許文献７には、β3アドレナリン作動性アゴニストとして下記一般式の化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
　非特許文献３には、プロスタグランジンＦ受容体（ＦＰ）アゴニスト作用と炭酸脱水酵素阻害作用を有する化合物として、例えば下記式の化合物が開示されている。

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
　非特許文献４には、抗酸化作用を有する化合物として、例えば下記式の化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
日本国公開特許公報　特開平５－１１７１６７ 日本国公開特許公報　特表平７－５０４８９９ 日本国公開特許公報　特開昭６０－１０５６４７ 国際公開第９７／１０８２２号パンフレット 国際公開第９７／１０８２５号パンフレット 国際公開第９８／０９６２５号パンフレット 国際公開第２００２／００６２７６号パンフレット
日本緑内障学会、緑内障診療ガイドライン第３版 Ｆｕｋｕｄａ，Ｍ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｔｈｅｒ．２０１５，３１，５７－６０ Ｌｏｎｇ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，２３，９３９－９４３ Ｓｉｃｈｒｏｖｓｋａ，Ｌ．ｅｔ　ａｌ．，Ｄｈａｋａ　Ｕｎｉｖ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２０１３，１２，２３－２８
　しかしながら、β受容体遮断作用と炭酸脱水酵素阻害作用という異なる作用様式を単一分子中に有し、優れた眼圧下降作用を示す化合物は知られていなかった。
　本発明者らは、上記課題を解決すべくアリールオキシ化合物を広く合成し検討を行った結果、後記する一般式（Ｉ）で表される化合物が、優れたアドレナリンβ2受容体アンタゴニスト活性及び炭酸脱水酵素阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
　即ち、本発明は下記〔１〕～〔２２〕の化合物に関するものである。

〔１〕式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
［式中、
　Ａは、フェニル基、又は５若しくは６員環ヘテロアリール基を表し（該フェニル基、又は５若しくは６員環ヘテロアリール基は、後記の＜置換基群Ｌ＞又は一般式：－Ｑ－Ｒ3で表される基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）；
　ここで、
　Ｑは、単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基又は低級アルキニレン基を表し（該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、チオカルボニル基若しくは一般式：－Ｎ（ＲN）－で表される基（ＲNは、水素原子又は低級アルキル基を表す）でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び／又は、メチレン基を構成する水素がハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい）；
　Ｒ3は、フェニル基、５若しくは６員環ヘテロアリール基又は環構成窒素原子を介してＱに結合した含窒素飽和複素環基を表し（該フェニル基、５若しくは６員環ヘテロアリール基又は環構成窒素原子を介してＱに結合した含窒素飽和複素環基は、後記の＜置換基群Ｍ＞から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）；
　Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し；
　Ｘ1は、単結合又は低級アルキレン基を表し、
　Ｘ2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、一般式：－Ｎ（ＲN）－で表される基、一般式：－Ｎ（ＲN）ＣＯ－で表される基、一般式：－ＣＯＮ（ＲN）－で表される基、一般式：－Ｎ（ＲN）ＳＯ2－又は一般式：－ＳＯ2Ｎ（ＲN）－で表される基を表し（各一般式中のＲNは、水素原子又は低級アルキル基を表す）；
　Ｂは、
一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
（式中、
　Ｗ1は、窒素原子、又はメチン基を表し；
　Ｒb1は、後記の＜置換基群Ｎ＞から選択される置換基、又は、フェニル基又は５若しくは６員環ヘテロアリール基であり（該フェニル基、又は５若しくは６員環ヘテロアリール基は、低級アルキル基で置換されていてもよい）；
　Ｒb2は、水素原子又はハロゲン原子を表す）で表される基、又は、
一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
（式中、
　Ｗ2は、酸素原子、又は硫黄原子を表し；
　Ｗ3は、窒素原子、又はメチン基を表し；
　Ｒb1は、後記の＜置換基群Ｎ＞から選択される置換基、又は、フェニル基又は５若しくは６員環ヘテロアリール基である（該フェニル基、又は５若しくは６員環ヘテロアリール基は、低級アルキル基で置換されていてもよい））で表される基であり；
　＜置換基群Ｌ＞、＜置換基群Ｍ＞及び＜置換基群Ｎ＞は、下記のように定義される。
＜置換基群Ｌ＞：
　ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ハロ低級アルコキシ低級アルキル基、ジ低級アルキルスルファモイル基及び低級アルコキシ低級アルコキシ基
＜置換基群Ｍ＞：
　ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基及び低級アルコキシカルボニルアミノ基
＜置換基群Ｎ＞：
　ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、アミノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基及びジ低級アルキルアミノ低級アルキル基］
で示される化合物又はその薬学的に許容できる塩。

〔２〕Ｂが、
一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
（式中、Ｒb1及びＲb2は前記で定義したとおりである）で表される基、
一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
（式中、Ｒb1及びＲb2は前記で定義したとおりである）で表される基、
又は、
一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
（式中、Ｒb1は前記で定義したとおりである）で表される基である、前記〔１〕に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

〔３〕Ｒb1が、ハロゲン原子、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、又は低級アルキル基で置換されたピラゾリル基である、前記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

〔４〕Ａが、一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
（各式中、
　Ｒa1は、＜置換基群Ｌ＞又は一般式：－Ｑ－Ｒ3で表される基から選択される置換基であり；
　Ｒa2及びＲa3は、それぞれ独立して水素原子、又は＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基である）
で表される基から選択される、前記〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

〔５〕Ａが、一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
（式中、Ｒa1、Ｒa2及びＲa3は前記で定義したとおりである）である、前記〔４〕に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

〔６〕Ａが、一般式：

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
（式中、Ｒa1及びＲa2は前記で定義したとおりである）である、前記〔４〕に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

〔７〕Ｒa1が、＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基である、前記〔６〕記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

〔８〕Ｒa1が、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、ハロ低級アルコキシ低級アルキル基、ジ低級アルキルスルファモイル基又は低級アルコキシ低級アルキルコキシ基である、前記〔７〕に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

〔９〕Ｒa1が、一般式：－Ｑ－Ｒ3で表される置換基である、前記〔６〕に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

〔１０〕Ｑが、単結合、低級アルキレン基、酸素原子、カルボニル基、スルホニル基、－ＣＨ2－（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ2－（Ｃ＝Ｓ）－である、前記〔９〕に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

〔１１〕Ｒ3が、＜置換基群Ｍ＞から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，４－オキサゼパン－４－イル基、２－オキソピロリジン－１－イル基、２－オキソオキサゾリジン－３－イル基、２－オキソピペリジン－１－イル基、３－オキソモルホリノ基、１，１－ジオキシドチオモルホリノ基、２－オキソアゼパン－１－イル基、５－オキソ－１，４－オキサゼパン－４－イル基又は１λ6，２－チアゾリジン－１，１－ジオン－２－イル基である、前記〔９〕又は〔１０〕に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

〔１２〕Ａが、一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
（式中、Ｒa1、Ｒa2及びＲa3は前記で定義したとおりである）である、前記〔４〕に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

〔１３〕Ａが、一般式：

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
（式中、Ｒa1及びＲa2は前記で定義したとおりである）である、前記〔１２〕に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

〔１４〕Ｒa1が、＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基である、前記〔１３〕記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

〔１５〕Ｒa1が、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基又は環状アミノ基である、前記〔１４〕記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

〔１６〕Ｒa1が、一般式：－Ｑ－Ｒ3で表される置換基である、前記〔１３〕に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

〔１７〕Ｒ3が、環構成窒素原子を介してＱに結合した含窒素飽和複素環基（該環構成窒素原子を介してＱに結合した含窒素飽和複素環基は、＜置換基群Ｍ＞から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）である、前記〔１６〕に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

〔１８〕Ｒa2が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はヒドロキシ低級アルキル基から選択される置換基である、前記〔４〕乃至〔１７〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

〔１９〕Ｒa2が、低級アルキル基である、前記〔４〕乃至〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

〔２０〕Ａが、一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
（式中、Ｒa1は前記で定義したとおりである）である、前記〔４〕に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

〔２１〕Ｒa1が、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、又はフェニル基である、前記〔２０〕に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

〔２２〕式（Ｉ）が、下記式（Ｉ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記で定義したとおりである）で示される、前記〔１〕乃至〔２１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
　なお、上記式（Ｉ）で表される化合物には、当該化合物のラセミ体のみならず、存在可能なすべてのエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
　また本発明は、哺乳類（特にヒト）における緑内障、高眼圧症、外傷による眼圧上昇、炎症による眼圧上昇、薬剤による眼圧上昇及び術後の眼圧上昇からなる群より選択される眼圧が関与する疾患を予防又は治療する方法であって、当該哺乳類に、式（Ｉ）の化合物又は該化合物を含む医薬組成物若しくは眼圧下降剤の治療上の有効量を投与することを特徴とする方法に関する。
　更に本発明は、式（Ｉ）の化合物を有効成分として含有する、医薬組成物及び眼圧下降剤に関する。前記医薬組成物及び眼圧下降剤は、緑内障、高眼圧症、外傷による眼圧上昇、炎症による眼圧上昇、薬剤による眼圧上昇及び術後の眼圧上昇からなる群より選択される眼圧が関与する疾患の予防又は治療のために使用される。
　本発明の化合物は、後述の実施例で示されるように、アドレナリンβ2受容体アンタゴニスト活性及び炭酸脱水酵素阻害活性を有するため、眼圧を下降させることができる。従って、本発明は、緑内障や高眼圧症等の眼圧が関与する病態の治療薬又は予防薬として有用である。
　以下に、本発明において使用される用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
　上記式（Ｉ）中の「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖状又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基及び１－エチル－３－メチルプロピル基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「シクロアルキル基」とは、３員乃至８員の脂肪族環状基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「ハロ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１乃至５の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記「低級アルキル基」を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、２－クロロエチル基、１，２－ジクロロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、ブロモメチル基及びヨードメチル基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシ基」とは、水酸基の水素原子が前記「低級アルキル基」で置換された基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基及びイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「ハロ低級アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１乃至３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記「低級アルコキシ基」を意味し、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２－フルオロエトキシ基、１，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、クロロメトキシ基、２－クロロエトキシ基、１，２－ジクロロエトキシ基、ブロモメトキシ基及びヨードメトキシ基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の水酸基で置換された前記「低級アルキル基」を意味し、例えばヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシ－１－メチルエチル基、１－ヒドロキシ－１－メチルエチル基、１，２－ジヒドロキシエチル基及び３－ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の同一又は異なる前記「低級アルコキシ基」で置換された前記「低級アルキル基」を意味し、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、２－メトキシエチル基、２－エトキシエチル基、１－メトキシ－１－メチルエチル基、１，２－ジメトキシエチル基及び３－メトキシプロピル基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記「低級アルコキシ基」とカルボニル基とが結合した基、すなわち、炭素数２乃至７のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基及びペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイル基」とは、前記低級アルキル基とカルボニル基が結合した基、すなわち炭素数２乃至７のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基及びピバロイル基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「低級アルキルチオ基」とは、前記「低級アルキル基」と硫黄原子とが結合した基、すなわち炭素数１乃至６のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基及びイソヘキシルチオ基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「低級アルキルスルホニル基」とは、前記「低級アルキル基」とスルホニル基とが結合した基を意味し、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ｓｅｃ－ブタンスルホニル基、イソブタンスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、イソペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基及びイソヘキサンスルホニル基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「低級アルキルアミノ基」とは、前記「低級アルキル基」によりＮ－モノ置換されたアミノ基を意味し、例えばＮ－メチルアミノ基、Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－イソプロピルアミノ基、Ｎ－ブチルアミノ基、Ｎ－ｓｅｃ－ブチルアミノ基及びＮ－ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる前記「低級アルキル基」によりＮ，Ｎ－ジ置換されたアミノ基を意味し、例えばＮ，Ｎ－ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルアミノ基及びＮ－メチル－Ｎ－イソプロピルアミノ基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「環状アミノ基」とは、環内に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１乃至３個を含有してもよい、４～７員の飽和環状アミンを意味し、例えば、アゼチジン－１－イル基、ピロリジン－１－イル基、ピペリジン－１－イル基、ピペラジン－１－イル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、アゼパン－１－イル基、１，４－オキサゼパン－４－イル基及びジアゼパン－１－イル基などが挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「モノ低級アルキルカルバモイル基」とは、カルバモイル基の窒素原子に前記「低級アルキル基」がＮ－モノ置換した基を意味し、Ｎ－メチルカルバモイル基、Ｎ－エチルカルバモイル基、Ｎ－プロピルカルバモイル基、Ｎ－イソプロピルカルバモイル基、Ｎ－ブチルカルバモイル基、Ｎ－ｓｅｃ－ブチルカルバモイル基及びＮ－ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「ジ低級アルキルカルバモイル基」とは、カルバモイル基の窒素原子に同一又は異なる前記「低級アルキル基」がＮ，Ｎ－ジ置換した基を意味し、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルカルバモイル基、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルカルバモイル基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル基及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
　また、「ジ低級アルキルカルバモイル基」には、カルバモイル基を構成する窒素原子と、該窒素原子に結合した同一又は異なる前記「低級アルキル基」とが一緒になって形成する５乃至８員の単環（ここで、該５乃至８員の単環を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子でメチレン基全体が置き換えられていても良い）、又は該単環とベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合して形成される双環も含まれ、例えば下記式で表される基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
　上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイルアミノ基」とは、前記「低級アルカノイル基」とアミノ基又は前記「低級アルキルアミノ基」とが結合した基を意味し、例えばＮ－アセチルアミノ基、Ｎ－プロパノイルアミノ基、Ｎ－ブタノイルアミノ基、Ｎ－ペンタノイルアミノ基、Ｎ－ピバロイルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－アセチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－プロパノイルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ブタノイルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ペンタノイルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－アセチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－プロパノイルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ブタノイルアミノ基及びＮ－エチル－Ｎ－ペンタノイルアミノ基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記「低級アルキルスルホニル基」とアミノ基又は前記「低級アルキルアミノ基」とが結合した基を意味し、例えばメタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、プロパンスルホニルアミノ基、イソプロパンスルホニルアミノ基、ブタンスルホニルアミノ基、ｓｅｃ－ブタンスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブタンスルホニルアミノ基、Ｎ－メチル－メタンスルホニルアミノ基、Ｎ－メチル－エタンスルホニルアミノ基、Ｎ－メチル－プロパンスルホニルアミノ基、Ｎ－メチル－イソプロパンスルホニルアミノ基、Ｎ－メチル－ブタンスルホニルアミノ基、Ｎ－メチル－ｓｅｃ－ブタンスルホニルアミノ基、Ｎ－メチル－ｔｅｒｔ－ブタンスルホニルアミノ基、Ｎ－エチル－メタンスルホニルアミノ基、Ｎ－エチル－エタンスルホニルアミノ基、Ｎ－エチル－プロパンスルホニルアミノ基、Ｎ－エチル－イソプロパンスルホニルアミノ基、Ｎ－エチル－ブタンスルホニルアミノ基、Ｎ－エチル－ｓｅｃ－ブタンスルホニルアミノ基及びＮ－エチル－ｔｅｒｔ－ブタンスルホニルアミノ基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシカルボニルアミノ基」とは、前記「低級アルコキシカルボニル基」がアミノ基又は前記「低級アルキルアミノ基」とが結合した基を意味し、例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、ネオペンチルオキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基、イソヘキシルオキシカルボニルアミノ基、Ｎ－メチル－メトキシカルボニルアミノ基及びＮ－メチル－エトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「アミノ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２のアミノ基で置換された前記「低級アルキル基」を意味し、例えばアミノメチル基、１－アミノエチル基、１－アミノプロピル基、２－アミノエチル基、２－アミノプロピル基、２－アミノ－１－メチルエチル基、１－アミノ－１－メチルエチル基、１，２－ジアミノエチル基及び３－アミノプロピル基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「低級アルキルアミノ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の同一又は異なる前記「低級アルキルアミノ基」で置換された前記「低級アルキル基」を意味し、例えば（メチルアミノ）メチル基、２－（メチルアミノ）エチル基、３－（メチルアミノ）プロピル基、４－（メチルアミノ）ブチル基、５－（メチルアミノ）ペンチル基、６－（メチルアミノ）ヘキシル基、（エチルアミノ）メチル基、２－（エチルアミノ）エチル基、（プロピルアミノ）メチル基、（イソプロピルアミノ）メチル基及び２－（エチルアミノ）エチル基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の同一又は異なる前記「ジ低級アルキルアミノ基」で置換された前記「低級アルキル基」を意味し、例えば（ジメチルアミノ）メチル基、２－（ジメチルアミノ）エチル基、３－（ジメチルアミノ）プロピル基、４－（ジメチルアミノ）ブチル基、５－（ジメチルアミノ）ペンチル基、６－（ジメチルアミノ）ヘキシル基及び（ジエチルアミノ）メチル基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「ハロ低級アルコキシ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の同一又は異なる前記「ハロ低級アルコキシ基」で置換された前記「低級アルキル基」を意味し、例えばフルオロメトキシメチル基、クロロメトキシメチル基、ブロモメトキシメチル基、ジフルオロメトキシメチル基、トリフルオロメトキシメチル基、２－（フルオロメトキシ）エチル基、２－（クロロメトキシ）エチル基、２－（ブロモメトキシ）エチル基、２－（ジフルオロメトキシ）エチル基、２－（トリフルオロメトキシ）エチル基、３－（フルオロメトキシ）プロピル基、３－（クロロメトキシ）プロピル基、３－（ブロモメトキシ）プロピル基、３－（ジフルオロメトキシ）プロピル基及び３－（トリフルオロメトキシ）プロピル基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「ジ低級アルキルスルファモイル基」とは、スルファモイル基の２つの水素原子が同一又は異なる前記「低級アルキル基」で置換されたスルファモイル基を意味し、具体的には、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル基及びＮ，Ｎ－ジプロピルスルファモイル基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシ低級アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の同一又は異なる前記「低級アルコキシ基」で置換された前記「低級アルコキシ基」を意味し、例えばメトキシメトキシ基、２－メトキシエトキシ基、２－エトキシエトキシ基、３－メトキシプロポキシ基及び４－メトキシブトキシ基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「５若しくは６員環ヘテロアリール基」とは、炭素原子以外に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１乃至４のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の芳香族複素環を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，２，３－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，５－チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４－トリアジニル基及び１，３，５－トリアジニル基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「低級アルキレン基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐状のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、１－メチルメチレン基、１，１－ジメチルメチレン基、エチレン基、１－メチルエチレン基、１－エチルエチレン基、１，１－ジメチルエチレン基、１，２－ジメチルエチレン基、１，１－ジエチルエチレン基、１，２－ジエチルエチレン基、１－エチル－２－メチルエチレン基、プロピレン基、１－メチルプロピレン基、２－メチルプロピレン基、１，１－ジメチルプロピレン基、１，２－ジメチルプロピレン基、２，２－ジメチルプロピレン基、１－エチルプロピレン基、２－エチルプロピレン基、２－エチル－２－メチルプロピレン基、ブチレン基、１－メチルブチレン基、２－メチルブチレン基、１，１－ジメチルブチレン基、１，２－ジメチルブチレン基、２，２－ジメチルブチレン基、ペンチレン基及びヘキサレン基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「低級アルケニレン基」とは、炭素数２乃至６の直鎖又は分岐状のアルケニレン基を意味し、例えばビニレン基、１－メチルエテニレン基、１－エチルエテニレン基、１，２－ジメチルエテニレン基、１，２－ジエチルエテニレン基、１－エチル－２－メチルエテニレン基、プロペニレン基、１－メチル－２－プロペニレン基、２－メチル－２－プロペニレン基、１，１－ジメチル－２－プロペニレン基、１，２－ジメチル－２－プロペニレン基、１－エチル－２－プロペニレン基、２－エチル－２－プロペニレン基、１－ブテニレン基、２－ブテニレン基、１－メチル－２－ブテニレン基、２－メチル－２－ブテニレン基、１，１－ジメチル－２－ブテニレン基及び１，２－ジメチル－２－ブテニレン基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「低級アルキニレン基」とは、炭素数２乃至６の直鎖又は分岐状のアルキニレン基を意味し、例えばエチニレン基及びプロピニレン基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「含窒素飽和複素環基」に関する「飽和複素環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上のヘテロ原子を含有する３員乃至８員の単環の飽和複素環を意味し、例えばアジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、アゼパニル基、ジアゼパニル基及びオキサゼパニル基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「含窒素飽和複素環基」とは、環構成原子として少なくとも一つの窒素原子を含有する３員乃至８員の単環の上記「飽和複素環基」を意味し、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、アゼパニル基、ジアゼパニル基及びオキサゼパニル基等が挙げられる。
　また、「含窒素飽和複素環基」には、オキソ基（ここで「オキソ基」とは、酸素原子が二重結合を介して結合する置換基（＝Ｏ）を意味する）を含む含窒素飽和複素環基も含まれ、例えば２－オキソピロリジニル基、２－オキソオキサゾリジニル基、２－オキソピペリジニル基、３－オキソモルホリノ基、１，１－ジオキシドチオモルホリノ基、２－オキソアゼパニル基、５－オキソ－１，４－オキサゼパニル基及び１λ6，２－チアゾリジン－１，１－ジオン－２－イル基等が挙げられる。
　上記式（Ｉ）中の「環構成窒素原子を介してＱに結合した含窒素飽和複素環基」とは、環を構成する窒素原子を介してＱと結合した上記「含窒素飽和複素環基」を意味し、例えば１－アジリジニル基、１－アゼチジニル基、１－ピロリジニル基、３－オキサゾリジニル基、３－チアゾリジニル基、１－ピペリジニル基、１－ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１－アゼパニル基、１－ジアゼパニル基、１，４－オキサゼパン－４－イル基、２－オキソピロリジン－１－イル基、２－オキソオキサゾリジン－３－イル基、２－オキソピペリジン－１－イル基、３－オキソモルホリノ基、１，１－ジオキシドチオモルホリノ基、２－オキソアゼパン－１－イル基、５－オキソ－１，４－オキサゼパン－４－イル基及び１λ6，２－チアゾリジン－１，１－ジオン－２－イル基等が挙げられる。
　本明細書で用いる「置換可能な任意の位置」とは、炭素原子、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子上の置換可能な水素原子であって、当該水素原子の置換が化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらすものの部位を意味する。
　本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）等において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
　Ａは、フェニル基、又は５若しくは６員環ヘテロアリール基を表す。ここで、該フェニル基又は５若しくは６員環ヘテロアリール基は、＜置換基群Ｌ＞又は一般式：－Ｑ－Ｒ3で表される基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい。
　Ａのフェニル基又は５若しくは６員環ヘテロアリール基としては、
　例えば、フェニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，２，３－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，５－チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４－トリアジニル基や１，３，５－トリアジニル基等が挙げられ、
　中でも、フェニル基、チエニル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，２，５－チアジアゾリル基、ピリジル基やピラジニル基等が好ましく、
　フェニル基、１，２，５－チアジアゾリル基、ピリジル基やピラジニル基がとりわけ好ましい。
　Ａの、１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基又は５若しくは６員環ヘテロアリール基は、例えば下記式で表される基が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
　Ａの、１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基又は５若しくは６員環ヘテロアリール基は、例えば下記式で表される基がより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
　Ａの、１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基又は５若しくは６員環ヘテロアリール基は、例えば下記式で表される基がとりわけ好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
　なかでも、下記式で表される基が特に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
上記の各基において
　Ｒa1は、＜置換基群Ｌ＞又は一般式：－Ｑ－Ｒ3で表される基から選択される置換基であり；
　Ｒa2及びＲa3は、それぞれ独立して水素原子、又は＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基である。
　ここで、＜置換基群Ｌ＞は、
　ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ハロ低級アルコキシ低級アルキル基、ジ低級アルキルスルファモイル基及び低級アルコキシ低級アルコキシ基
からなる群である。
　＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基としては、好ましくはハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、ハロ低級アルコキシ低級アルキル基、ジ低級アルキルスルファモイル基及び低級アルコキシ低級アルキルコキシ基が挙げられる。
　Ｒa1の＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基としては、好ましくはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、ハロ低級アルコキシ低級アルキル基、ジ低級アルキルスルファモイル基及び低級アルコキシ低級アルキルコキシ基が挙げられる。
　Ｑは、単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基又は低級アルキニレン基を表す。ここで、該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、チオカルボニル基若しくは一般式：－Ｎ（ＲN）－で表される基（ＲNは、水素原子又は低級アルキル基を表す）でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び／又は、メチレン基を構成する水素がハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。
　Ｑの低級アルキレン基としては、
　例えば、メチレン基、１－メチルメチレン基、１，１－ジメチルメチレン基、エチレン基、１－メチルエチレン基、１－エチルエチレン基、１，１－ジメチルエチレン基、１，２－ジメチルエチレン基、１，１－ジエチルエチレン基、１，２－ジエチルエチレン基、１－エチル－２－メチルエチレン基、プロピレン基、１－メチルプロピレン基、２－メチルプロピレン基、１，１－ジメチルプロピレン基、１，２－ジメチルプロピレン基、２，２－ジメチルプロピレン基、１－エチルプロピレン基、２－エチルプロピレン基、２－エチル－２－メチルプロピレン基、ブチレン基、１－メチルブチレン基、２－メチルブチレン基、１，１－ジメチルブチレン基、１，２－ジメチルブチレン基、２，２－ジメチルブチレン基、ペンチレン基やヘキサレン基等が挙げられ、
　中でも、メチレン基、エチレン基やプロピレン基が好ましい。
　Ｑの低級アルケニレン基としては、
　例えば、ビニレン基、１－メチルエテニレン基、１－エチルエテニレン基、１，２－ジメチルエテニレン基、１，２－ジエチルエテニレン基、１－エチル－２－メチルエテニレン基、プロペニレン基、１－メチル－２－プロペニレン基、２－メチル－２－プロペニレン基、１，１－ジメチル－２－プロペニレン基、１，２－ジメチル－２－プロペニレン基、１－エチル－２－プロペニレン基、２－エチル－２－プロペニレン基、１－ブテニレン基、２－ブテニレン基、１－メチル－２－ブテニレン基、２－メチル－２－ブテニレン基、１，１－ジメチル－２－ブテニレン基や１，２－ジメチル－２－ブテニレン基等が挙げられ、
　中でも、ビニレン基が好ましい。
　Ｑの低級アルキニレン基としては、例えばエチニレン基やプロピニレン基等が挙げられ、中でもエチニレン基が好ましい。
　Ｑの低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、チオカルボニル基若しくは一般式：－Ｎ（ＲN）－で表される基（ＲNは、水素原子又は低級アルキル基を表す）でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び／又は、メチレン基を構成する水素がハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。
　そのような置き換え又は置換された基としては、例えば下記式から選択される基が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
　Ｑは、例えば単結合、メチレン基、エチレン基及び下記式から選択される基がより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
　Ｑは、単結合又は低級アルキレン基であってもよい。ここで、該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくはチオカルボニル基でメチレン基全体が置き換えられていてもよい。
　Ｑは、例えば単結合、低級アルキレン基、酸素原子、カルボニル基、スルホニル基、－ＣＨ2－（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ2－（Ｃ＝Ｓ）－から選択される基が好ましい。
　Ｑは、例えば単結合、メチレン基、エチレン基、酸素原子、カルボニル基、スルホニル基、－ＣＨ2－（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ2－（Ｃ＝Ｓ）－から選択される基がとりわけ好ましい。
　ＲNは、水素原子又は低級アルキル基である。
　ＲNは、例えば水素原子又はメチル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
　Ｒ3は、フェニル基、５若しくは６員環ヘテロアリール基又は環構成窒素原子を介してＱに結合した含窒素飽和複素環基を表す。ここで、該フェニル基、５若しくは６員環ヘテロアリール基又は環構成窒素原子を介してＱに結合した飽和複素環基は、＜置換基群Ｍ＞から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい。
　Ｒ3のフェニル基、５若しくは６員環ヘテロアリール基としては、
　例えば、フェニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，２，３－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，５－チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４－トリアジニル基や１，３，５－トリアジニル基等が挙げられ、
　中でも、フェニル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基や１，２，４－トリアジニル基等が好ましく、
　とりわけ好ましくは、フェニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基や１，２，４－トリアジニル基等である。
　Ｒ3の環構成窒素原子を介してＱに結合した含窒素飽和複素環基としては、
例えば、１－アジリジニル基、１－アゼチジニル基、１－ピロリジニル基、３－オキサゾリジニル基、３－チアゾリジニル基、１－ピペリジニル基、１－ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１－アゼパニル基、１－ジアゼパニル基、１，４－オキサゼパン－４－イル基、２－オキソピロリジン－１－イル基、２－オキソオキサゾリジン－３－イル基、２－オキソピペリジン－１－イル基、３－オキソモルホリノ基、１，１－ジオキシドチオモルホリノ基、２－オキソアゼパン－１－イル基、５－オキソ－１，４－オキサゼパン－４－イル基や１λ6，２－チアゾリジン－１，１－ジオン－２－イル基等が挙げられ、
　中でも、１－ピペリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，４－オキサゼパン－４－イル基、２－オキソピロリジン－１－イル基、２－オキソオキサゾリジン－３－イル基、２－オキソピペリジン－１－イル基、３－オキソモルホリノ基、１，１－ジオキシドチオモルホリノ基、２－オキソアゼパン－１－イル基、５－オキソ－１，４－オキサゼパン－４－イル基や１λ6，２－チアゾリジン－１，１－ジオン－２－イル基が好ましい。
　ここで、＜置換基群Ｍ＞は、
　ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基及び低級アルコキシカルボニルアミノ基
からなる群である。
　＜置換基群Ｍ＞から選択される置換基としては、好ましくはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。
　したがって、Ｒ3としては、
　例えば、フェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、２－ブロモフェニル基、３－ブロモフェニル基、４－ブロモフェニル基、２－ヨードフェニル基、３－ヨードフェニル基、４－ヨードフェニル基、２－シアノフェニル基、３－シアノフェニル基、４－シアノフェニル基、２－メチルフェニル基、３－メチルフェニル基、４－メチルフェニル基、２－エチルフェニル基、３－エチルフェニル基、４－エチルフェニル基、２－プロピルフェニル基、３－プロピルフェニル基、４－プロピルフェニル基、２－トリフルオロフェニル基、３－トリフルオロフェニル基、４－トリフルオロフェニル基、２－ヒドロキシメチルフェニル基、３－ヒドロキシメチルフェニル基、４－ヒドロキシメチルフェニル基、２－メトキシカルボニルフェニル基、３－メトキシカルボニルフェニル基、４－メトキシカルボニルフェニル基、２－メチルスルホニルフェニル基、３－メチルスルホニルフェニル基、４－メチルスルホニルフェニル基、２－フリル基、３－フリル基、２－チエニル基、３－チエニル基、５－（ヒドロキシメチル）チオフェン－２－イル基、１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、１Ｈ－イミダゾール－２－イル基、１Ｈ－イミダゾール－４－イル基、１Ｈ－ピラゾール－１－イル基、１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１Ｈ－ピラゾール－５－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－４－イル基、チアゾール－５－イル基、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル基、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル基、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル基、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル基、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル基、３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル基、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基、５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基、１，３，４－チアジアゾール－２－イル基、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、２－フルオロピリジン－３－イル基、２－フルオロピリジン－４－イル基、６－フルオロピリジン－３－イル基、６－メチルピリジン－３－イル基、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル基、２，６－ジフルオロピリジン－４－イル基、２－シアノピリジン－４－イル基、２－シアノピリジン－５－イル基、２－フルオロピリジン－５－イル基、３－クロロ－２－シアノピリジン－５－イル基、２－シアノ－３－フルオロピリジン－５－イル基、ピラジン－２－イル基、ピリミジン－２－イル基、ピリミジン－４－イル基、ピリミジン－５－イル基、２－シアノピリミジン－５－イル基、２－メチルピリミジン－５－イル基、２－メトキシピリミジン－５－イル基、２－フルオロピリミジン－５－イル基、１－アジリジニル基、１－アゼチジニル基、１－ピロリジニル基、３－オキサゾリジニル基、３－チアゾリジニル基、１－ピペリジニル基、４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル基、１－ピペラジニル基、モルホリノ基、２－メチルモルホリノ基、３－メチルモルホリノ基、チオモルホリノ基、１－アゼパニル基、１－ジアゼパニル基、１，４－オキサゼパン－４－イル基、２－オキソピロリジン－１－イル基、２－オキソオキサゾリジン－３－イル基、２－オキソピペリジン－１－イル基、３－オキソモルホリノ基、１，１－ジオキシドチオモルホリノ基、２－オキソアゼパン－１－イル基、５－オキソ－１，４－オキサゼパン－４－イル基や１λ6，２－チアゾリジン－１，１－ジオン－２－イル基等が挙げられ、
　中でも、フェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、４－シアノフェニル基、２－メチルフェニル基、３－メチルフェニル基、４－メチルフェニル基、２－ヒドロキシメチルフェニル基、３－ヒドロキシメチルフェニル基、４－ヒドロキシメチルフェニル基、４－メトキシカルボニルフェニル基、４－メチルスルホニルフェニル基、２－フリル基、２－チエニル基、５－（ヒドロキシメチル）チオフェン－２－イル基、１Ｈ－イミダゾール－１－イル基、１Ｈ－ピラゾール－１－イル基、１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－４－イル基、チアゾール－５－イル基、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル基、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル基、３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル基、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基、５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基、１，３，４－チアジアゾリル－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、２－フルオロピリジン－３－イル基、２－フルオロピリジン－４－イル基、６－フルオロピリジン－３－イル基、６－メチルピリジン－３－イル基、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル、２，６－ジフルオロピリジン－４－イル基、２－シアノピリジン－４－イル基、２－シアノピリジン－５－イル基、２－フルオロピリジン－５－イル基、３－クロロ－２－シアノピリジン－５－イル基、２－シアノ－３－フルオロピリジン－５－イル基、ピラジン－２－イル基、ピリミジン－５－イル基、２－シアノピリミジン－５－イル基、２－メチルピリミジン－５－イル基、２－メトキシピリミジン－５－イル基、２－フルオロピリミジン－５－イル基、１－ピペリジニル基、４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル基、モルホリノ基、２－メチルモルホリノ基、３－メチルモルホリノ基、チオモルホリノ基、１，４－オキサゼパン－４－イル基、２－オキソピロリジン－１－イル基、２－オキソオキサゾリジン－３－イル基、２－オキソピペリジン－１－イル基、３－オキソモルホリノ基、１，１－ジオキシドチオモルホリノ基、２－オキソアゼパン－１－イル基、５－オキソ－１，４－オキサゼパン－４－イル基や１λ6，２－チアゾリジン－１，１－ジオン－２－イル基等が好ましく、
　とりわけ好ましくは、フェニル基、３－フルオロフェニル基、３－メチルフェニル基、１Ｈ－ピラゾール－１－イル基、１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、チアゾール－５－イル基、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル基、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基、３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル基、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基、５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基、１，３，４－チアジアゾリル－２－イル基、ピリジン－４－イル基、２－フルオロピリジン－４－イル基、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル、２，６－ジフルオロピリジン－４－イル基、２－シアノピリジン－４－イル基、２－シアノピリジン－５－イル基、２－フルオロピリジン－５－イル基、３－クロロ－２－シアノピリジン－５－イル基、２－シアノ－３－フルオロピリジン－５－イル基、ピラジン－２－イル基、ピリミジン－５－イル基、２－シアノピリミジン－５－イル基、２－メチルピリミジン－５－イル基、２－メトキシピリミジン－５－イル基、２－フルオロピリミジン－５－イル基、１－ピペリジニル基、４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル基、モルホリノ基、２－メチルモルホリノ基、３－メチルモルホリノ基、チオモルホリノ基、１，４－オキサゼパン－４－イル基、２－オキソピロリジン－１－イル基、２－オキソオキサゾリジン－３－イル基、２－オキソピペリジン－１－イル基、３－オキソモルホリノ基、１，１－ジオキシドチオモルホリノ基、２－オキソアゼパン－１－イル基、５－オキソ－１，４－オキサゼパン－４－イル基や１λ6，２－チアゾリジン－１，１－ジオン－２－イル基等である。
　Ｒa2は、水素原子、又は＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基である。
　Ｒa2としては、例えば水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基やヒドロキシ低級アルキル基等が好ましく、低級アルキル基がより好ましい。
　Ｒa2としては、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基等が好ましく、メチル基がより好ましい。
　Ｒa3は、水素原子、又は＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基である。
　Ｒa3としては、例えば水素原子、ハロゲン原子、水酸基や低級アルキル基等が好ましく、水素原子や水酸基がより好ましい。
　Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表す。
　Ｒ1及びＲ2の低級アルキル基としては、
　例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基や１－エチル－３－メチルプロピル基等が挙げられ、
　中でも、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基やｔｅｒｔ－ブチル基等が好ましく、メチル基がより好ましい。
　Ｒ1及びＲ2としては、例えば水素原子又はメチル基等が好ましい。
　Ｘ1は、単結合又は低級アルキレン基を表す。
　Ｘ1の低級アルキレン基としては、
　例えば、メチレン基、１－メチルメチレン基、１，１－ジメチルメチレン基、エチレン基、１－メチルエチレン基、１－エチルエチレン基、１，１－ジメチルエチレン基、１，２－ジメチルエチレン基、１，１－ジエチルエチレン基、１，２－ジエチルエチレン基、１－エチル－２－メチルエチレン基、プロピレン基、１－メチルプロピレン基、２－メチルプロピレン基、１，１－ジメチルプロピレン基、１，２－ジメチルプロピレン基、２，２－ジメチルプロピレン基、１－エチルプロピレン基、２－エチルプロピレン基、２－エチル－２－メチルプロピレン基、ブチレン基、１－メチルブチレン基、２－メチルブチレン基、１，１－ジメチルブチレン基、１，２－ジメチルブチレン基、２，２－ジメチルブチレン基、ペンチレン基やヘキサレン基等が挙げられ、
　中でも、メチレン基、エチレン基やプロピレン基等が好ましい。
　Ｘ2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、一般式：－Ｎ（ＲN）－で表される基、一般式：－Ｎ（ＲN）ＣＯ－で表される基、一般式：－ＣＯＮ（ＲN）－で表される基、一般式：－Ｎ（ＲN）ＳＯ2－又は一般式：－ＳＯ2Ｎ（ＲN）－で表される基を表す。
　なお、各一般式中のＲNは、水素原子又は低級アルキル基を表す。
　従って、式（Ｉ）のＲ1、Ｒ2、Ｘ1及びＸ2の組み合わせに関して例示すると、
　（１）Ｒ1、Ｒ2が低級アルキル基、Ｘ1及びＸ2が単結合のとき、一般式（Ｉ）は、下記式（Ｉ－１）のように表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
　（２）Ｒ1、Ｒ2が低級アルキル基、Ｘ1がメチレン基、Ｘ2が単結合のとき、一般式（Ｉ）は、下記式（Ｉ－２）のように表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
　（３）Ｒ1、Ｒ2が水素原子、Ｘ1がメチレン基、Ｘ2が単結合のとき、一般式（Ｉ）は、下記式（Ｉ－３）のように表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
　（４）Ｒ1、Ｒ2が低級アルキル基、Ｘ1がエチレン基、Ｘ2が単結合のとき、一般式（Ｉ）は、下記式（Ｉ－４）のように表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
　（５）Ｒ1、Ｒ2が水素原子、Ｘ1がエチレン基、Ｘ2が単結合のとき、一般式（Ｉ）は、下記式（Ｉ－５）のように表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
　（６）Ｒ1、Ｒ2が水素原子、Ｘ1がメチレン基、Ｘ2が一般式：－Ｎ（ＲN）ＳＯ2－のとき、一般式（Ｉ）は、下記式（Ｉ－６）のように表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
　（７）Ｒ1、Ｒ2が水素原子、Ｘ1がエチレン基、Ｘ2が硫黄原子のとき、一般式（Ｉ）は、下記式（Ｉ－７）のように表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
　（８）Ｒ1、Ｒ2が水素原子、Ｘ1がエチレン基、Ｘ2スルホニル基のとき、一般式（Ｉ）は、下記式（Ｉ－８）のように表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
　（９）Ｒ1、Ｒ2が低級アルキル基、Ｘ1がメチレン基、Ｘ2が酸素原子のとき、一般式（Ｉ）は、下記式（Ｉ－９）のように表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
　Ｂは、
一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
又は、一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
で表される基である。
　前記の一般式中、
　Ｗ1は、窒素原子、又はメチン基を表し：
　Ｗ2は、酸素原子、又は硫黄原子を表し；
　Ｗ3は、窒素原子、又はメチン基を表す。
　ＢのＷ1、Ｗ2及びＷ3に関して例示すると、以下のようになる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
　Ｂは、好ましくは、下記式のいずれかから選択される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
　Ｂとして、より好ましくは、下記式が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
　Ｒb1は、＜置換基群Ｎ＞から選択される置換基、又は、フェニル基又は５若しくは６員環ヘテロアリール基である。ここで、該フェニル基、又は５若しくは６員環ヘテロアリール基は、低級アルキル基で置換されていてもよい。
　Ｒb1のフェニル基又は５若しくは６員環ヘテロアリール基としては、
　例えば、フェニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，２，３－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，５－チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４－トリアジニル基や１，３，５－トリアジニル基等が挙げられ、
　中でも、ピラゾリル基、トリアゾリル基やテトラゾリル基等が好ましく、
　ピラゾリル基がより好ましい。
　＜置換基群Ｎ＞は、
　ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、アミノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基及びジ低級アルキルアミノ低級アルキル基からなる群である。
　＜置換基群Ｎ＞から選択される置換基としては、好ましくはハロゲン原子、低級アルコキシ低級アルキル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基やジ低級アルキルアミノ低級アルキル基等が挙げられ、
　中でも、ハロゲン原子、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基やジ低級アルキルカルバモイル基等がより好ましい。
　Ｒb1の「低級アルキル基で置換されていてもよい、フェニル基又は５若しくは６員環ヘテロアリール基」とは、無置換のフェニル基、無置換の５若しくは６員環ヘテロアリール基、低級アルキル基で置換されたフェニル基又は低級アルキル基で置換された５若しくは６員環ヘテロアリール基を意味し、
　例えば、フェニル基、１－ピロリル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基、２－フリル基、３－フリル基、２－チエニル基、３－チエニル基、１－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、１Ｈ－ピラゾール－１－イル基、１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル基、３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル基、４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル基、４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル基、１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル基、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル基、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－４－イル基、チアゾール－５－イル基、イソチアゾール－３－イル基、イソチアゾール－４－イル基、イソチアゾール－５－イル基、オキサゾール－２－イル基、オキサゾール－４－イル基、オキサゾール－５－イル基、イソキサゾール－３－イル基、イソキサゾール－４－イル基、イソキサゾール－５－イル基、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル基、１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル基、１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル基、１－プロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル基、１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル基、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル基、１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル基、１－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル基、１－プロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル基、１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル基、４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル基、４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル基、４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル基、４－イソプロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル基、２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル基、２－エチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル基、２－プロピル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル基、２－イソプロピル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル基、１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル基、１－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル基、１－プロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル基、１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル基、１Ｈ－テトラゾール－５－イル基、１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル基、１－エチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル基、１－プロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル基、１－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル基、２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル基、２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル基、２－プロピル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル基、２－イソプロピル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，２，３－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，５－チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４－トリアジニル基や１，３，５－トリアジニル基等が挙げられ、
　中でも、１Ｈ－ピラゾール－１－イル基、１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル基、３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル基、４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル基、４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル基、１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル基、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル基、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基や１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基等が好ましく、
　とりわけ好ましくは、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル基や１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基等である。
　従ってＲb1の好ましい例としては、
　例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシメチル基、エトキシメチル基、カルバモイル基、Ｎ－メチルカルバモイル基、Ｎ－エチルカルバモイル基、Ｎ－プロピルカルバモイル基、Ｎ－イソプロピルカルバモイル基、アミノメチル基、（メチルアミノ）メチル基、（エチルアミノ）メチル基、（プロピルアミノ）メチル基、（イソプロピルアミノ）メチル基、（ジメチルアミノ）メチル基、１Ｈ－ピラゾール－１－イル基、１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル基、３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル基、４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル基、４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル基、１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル基、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル基、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基、１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基や１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基等が挙げられ、
　中でも、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｎ－メチルカルバモイル基、Ｎ－エチルカルバモイル基や１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル基が好ましい。
　Ｒb2は、水素原子又はハロゲン原子である。
　Ｒb2のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子やヨウ素原子等が挙げられ、フッ素原子や塩素原子が好ましい。
　本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してもよい。
　本明細書中の幾つかの化学構造式は、化学結合を表すために太線と破線を用いて表現される。これらの太線及び破線は絶対立体化学を表現する。太線は、置換基がその結合炭素原子の平面よりも上側にあることを示し、また破線は、置換基がその結合炭素原子の平面よりも下側にあることを示す。
　本発明の化合物は、ラセミ体として、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。
　また、光学異性体及びそれらの混合物は全て、本発明に含まれる。
　さらに、本明細書において開示された化合物は、互変異性体として存在してよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明の範囲によって抱合されることが意図されている。
　本発明において、低級アルキレン基を構成するメチレン基の、例えば酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、チオカルボニル基若しくは一般式：－Ｎ（ＲN）－で表される基での置き換えは、その置き換えが化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらす場合に許容される。
　本発明はまた、その範囲内に、上式（Ｉ）で示される化合物のＮ－オキシドも包含する。一般に、係るＮ－オキシドは、任意の利用可能な窒素原子上に形成し得る。Ｎ－オキシドは、通常の手段、例えば、湿潤アルミナの存在下に式（Ｉ）の化合物をオキソンと反応させることにより形成され得る。
　本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物を構成する各原子の一部または全部がその同位元素によって置換された、いわゆる標識化合物も包含する。標識のために用いられる同位元素としては、これに限定されないが、例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、32Ｐ、35Ｓ、36Ｃｌ、123Ｉ、125Ｉなどを好適に用いることができる。これらの標識化合物は、本明細書に開示されている方法により、非同位体標識試薬を対応する同位体標識試薬で置換することにより、又は任意の適切な方法により調製することができる。
　次に、上述した「薬学的に許容できる塩」について説明する。
　本発明化合物の「薬学的に許容できる塩」とは、医薬として許容できる慣用的なものを意味する。例えばカルボキシル基、水酸基若しくはテトラゾリル基等の酸性のヘテロアリール基を有する場合の当該カルボキシル基、水酸基若しくは酸性ヘテロアリール基における塩基付加塩や、アミノ基若しくは塩基性のヘテロアリール基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性ヘテロアリール基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
　該塩基付加塩としては、例えばアルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等の無機塩；例えばアルギニン塩、ベンザチン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、ヒスチジン塩、リシン塩、メグルミン塩、プロカイン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
　該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ヘキサフルオロリン酸塩、過塩素酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、ギ酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、アスパラギン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、オトロ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩等の有機酸塩や；例えばメタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、カンシル酸塩、エジシル酸塩、メチル硫酸塩、ナプシル酸（２－ナフタレンスルホン酸塩）等のスルホン酸塩等が挙げられる。
　本発明に係る化合物の薬学的に許容できる塩の製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法を適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明に係る化合物の遊離型の溶液をアルカリ溶液あるいは酸性溶液で中和滴定すること等が挙げられる。
　本発明の「薬学的に許容できる塩」には、水又はエタノール等の薬学的に許容できる溶媒との溶媒和物も含まれる。
〔一般的製法〕
　次に、本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものではない。本発明化合物を製造するに際し、反応の順序は適宜変更し得る。合理的と思われる工程または部位から反応を行えばよい。
　また、各工程間に適宜置換基変換（置換基の変換又は更なる修飾）工程が挿入されていてもよい。
　反応性官能基がある場合は、適宜保護・脱保護を行えばよい。それぞれの反応において用いることができる保護基、及び保護・脱保護の方法は、通常の有機合成で用いられる保護基、及び保護・脱保護の方法であれば限定されることはない。それぞれの反応において用いることができる保護基、及び保護・脱保護の方法は、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ社（１９９９年）参照］又はそれに準じる方法に従って、適宜選択して用いればよい。保護・脱保護は、必要があれば、式（Ｉ）で表される化合物の一連の製造工程中、任意の段階において任意の回数を実施すればよい。
　以下の本発明化合物の製造方法の説明において、便宜上、特に断らない限り、遊離状の化合物を用いて記載しているが、場合によっては該遊離状の化合物の塩を用いて製造することもできる。
　また、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。各反応の加熱には、必要に応じて、マイクロウェーブの照射を利用してもよい。また、製造方法未記載の原料化合物は市販されているか、又は既知の合成反応を組み合わせて容易に調製可能な化合物である。
　各工程で得られる化合物は、結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される常法で単離及び精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
　以下の製造方法において、「室温」とは１℃乃至４０℃を意味する。
〔式（Ｉ）の化合物の製造法〕
　スキーム１：式（Ｉ）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
　上記式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2及びＢは前記と同義である。］の化合物（化合物（Ｉ））は、上記式（ａ）［式中、Ａは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（ａ））と、上記式（ｂ）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2及びＢは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（ｂ））を反応させることにより得ることができる。
　化合物（ｂ）は、遊離状のアミンとして用いても良く、酸付加塩として用いても良い。当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩やトリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。
　用いられる化合物（ｂ）の量は、化合物（ａ）１モルに対して、通常１乃至３モル、好ましくは１乃至２モルである。
　上記スキーム１の反応では、必要に応じて塩基を加えてもよい。
　用いられる塩基としては、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化セシウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられ、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミン等が好ましく、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。
　塩基の量は、化合物（ｂ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至５モルである。
　反応温度は、通常０℃乃至１５０℃であり、好ましくは１０℃乃至１５０℃であり、より好ましくは２０℃乃至１３０℃である。
　反応時間は、通常１時間乃至２４時間であり、好ましくは１時間乃至６時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばトルエン、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピルやアセトニトリル等が挙げられ、好ましくはトルエン、メタノール、エタノール、１－プロパノールや２－プロパノール等であり、より好ましくはトルエン、メタノールやエタノールである。
　上記反応溶媒は、単一でもよく、あるいは二つ若しくはそれ以上を組み合わせた混合溶媒でもよい。
　上記反応溶媒の二つ若しくはそれ以上の組み合わせとしては、例えばメタノールとトルエンの組み合わせ、エタノールとトルエンの組み合わせ、１－プロパノールとトルエンの組み合わせ、２－プロパノールとトルエンの組み合わせやメタノールとエタノールとトルエンの組み合わせ等が挙げられ、好ましくはメタノールとトルエンの組み合わせ、エタノールとトルエンの組み合わせやメタノールとエタノールとトルエンの組み合わせである。
〔式（ａ）の化合物の製造法〕
　スキーム２：式（ａ）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
　上記式（ａ）［式中、Ａは前記と同義である。］の化合物（化合物（ａ））は、上記式（１）［式中、Ａは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（１））と、上記式（２）［式中、ＬＧは脱離基を表す。］で表される化合物（化合物（２））を反応させることにより得ることができる。
　化合物（１）は、市販品を用いることができ、また、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造しても良い。
　上記化合物（２）の脱離基ＬＧは、上記化合物（１）との反応により脱離して化合物（ａ）を生成するものであれば特に限定されないが、脱離基としては、例えば２－メチルベンゼンスルホニルオキシ基、３－メチルベンゼンスルホニルオキシ基、４－メチルベンゼンスルホニルオキシ基、２－ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、３－ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、４－ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、２－クロロベンゼンスルホニルオキシ基、３－クロロベンゼンスルホニルオキシ基、４－クロロベンゼンスルホニルオキシ基、２－ブロモベンゼンスルホニルオキシ基、３－ブロモベンゼンスルホニルオキシ基、４－ブロモベンゼンスルホニルオキシ基、４－エチルベンゼンスルホニルオキシ基、２，５－ジクロロベンゼンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基、イソプロパンスルホニルオキシ基、ブタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基やハロゲン原子（塩素原子、臭素原子やヨウ素原子等）が挙げられ、例えば３－ニトロベンゼンスルホニルオキシ基が好ましい。
　化合物（２）は、市販品を用いることができ、また、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造しても良い。
　化合物（２）の具体例としては、例えば２－メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、３－メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、２－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、３－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、４－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、２－クロロベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、３－クロロベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、４－クロロベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、２－ブロモベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、３－ブロモベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、４－ブロモベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、４－エチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、２，５－ジクロロベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、ベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、メタンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、エタンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、プロパンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、イソプロパンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、ブタンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル、（Ｒ）－２－（クロロメチル）オキシラン、（Ｒ）－２－（ブロモメチル）オキシラン、（Ｒ）－２－（ヨードメチル）オキシラン、２－メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、３－メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、２－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、３－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、４－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、２－クロロベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、３－クロロベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、４－クロロベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、２－ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、３－ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、４－ブロモベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、４－エチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、２，５－ジクロロベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、ベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、メタンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、エタンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、プロパンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、イソプロパンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、ブタンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、（Ｓ）－２－（クロロメチル）オキシラン、（Ｓ）－２－（ブロモメチル）オキシランや（Ｓ）－２－（ヨードメチル）オキシラン等が挙げられる。
　用いられる化合物（２）の量は、化合物（１）１モルに対して、通常１乃至３モル、好ましくは１乃至２モルである。
　あるいは化合物（２）に対して化合物（１）を過剰に用いても良い。その場合、用いられる化合物（１）の量は、化合物（２）１モルに対して、通常１．５乃至５モル、好ましくは２乃至３モルである。
　上記スキーム２の反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。
　用いられる塩基としては、例えばフッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミン等が挙げられ、例えばフッ化セシウムや水素化ナトリウムが好ましい。
　塩基の量は、化合物（１）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至５モルである。
　反応温度は、通常０℃乃至１２０℃であり、好ましくは５℃乃至１００℃であり、より好ましくは１０℃乃至４０℃である。
　反応時間は、通常１時間乃至２４時間であり、好ましくは１時間乃至２０時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばトルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、アセトンやアセトニトリル等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドである。
〔式（ｂ）の化合物の製造法：その１〕
　以下のスキーム３～８は、式（ｂ）で表される化合物においてＸ1及びＸ2で表される基が単結合である化合物（式（ｂ－１））の製造法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
　スキーム３：式（５）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
　上記式（５）［式中、Ｂは前記と同義であり、Ｘは臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］の化合物（化合物（５））は、上記式（３）［式中、Ｂは前記と同義であり、Ｘは臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子である。］で表される化合物（化合物（３））と上記式（４）［式中、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］で表される化合物（化合物（４））とのアミド化反応により得ることができる。
　上記Ｐ1及びＰ2の「保護基」は、スルホンアミド基の窒素原子の保護基を表す。保護基Ｐ1及びＰ2は、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばｔｅｒｔ－ブチル基；例えばベンジル基、４－メトキシベンジル基、２，４－ジメトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、２－ニトロベンジル基、４－ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基やトリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基やピバロイル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基や４－アセトキシベンゾイル基等のアリールアシル基；例えばフェニルアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばフェノキシアセチル基等のアリールオキシアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基やｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基やフェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、特にｔｅｒｔ－ブチル基や４－メトキシベンジル基が好ましい。
　化合物（３）は、市販品を用いることができ、また、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造しても良い。
　化合物（３）の具体例としては、例えば４－ブロモ－３－フルオロベンゼンスルホニルクロリド、４－ブロモ－３－メチルベンゼンスルホニルクロリド、４－ブロモ－３－クロロベンゼンスルホニルクロリド、４－ブロモ－３，５－ジメチルベンゼンスルホニルクロリド、５－ブロモ－４－クロロチオフェン－２－スルホニルクロリド、４－ブロモ－２－フルオロベンゼンスルホニルクロリド、４－ブロモ－２，３－ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドや４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド等が挙げられる。
　化合物（４）は、市販品を用いることができ、また、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造しても良い。
　化合物（４）の具体例としては、例えばｔｅｒｔ－ブチルアミン、ジベンジルアミン、ビス（４－メトキシベンジル）アミンやビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミン等が挙げられる。
　用いられる化合物（４）の量は、化合物（３）１モルに対して、通常１乃至３モル、好ましくは１乃至１．５モルである。
　上記スキーム３の反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。
　用いられる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンやピリジン等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミンである。
　塩基の量は、化合物（３）１モルに対して、通常１乃至３モル、好ましくは１乃至１．５モルである。
　反応温度は、通常－１０℃乃至４０℃であり、好ましくは０℃乃至３０℃である。
　反応時間は、通常１時間乃至４８時間であり、好ましくは１時間乃至２４時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばトルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピルやアセトニトリル等の溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。
　スキーム４：式（７）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067
　上記式（７）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］の化合物（化合物（７））は、上記式（５）［式中、Ｂは前記と同義であり、Ｘは臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］で表される化合物（化合物（５））と上記式（６）［式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同義であり、Ｍ+は、カルボン酸の塩基付加塩を構成しうる元素を表す。］で表される化合物（化合物（６））とのカップリング反応により得ることができる。より具体的には、パラジウム触媒（更に必要に応じてホスフィン配位子）の存在下、シアノ酢酸塩である化合物（６）のカルボン酸塩が、脱炭酸をしながらハロゲン原子を有する化合物（５）とカップリングすることにより、化合物（７）を得ることができる。
　化合物（６）は、市販品を用いることができ、また、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造しても良い。
　化合物（６）の具体例としては、例えば２－シアノ酢酸ナトリウム、２－シアノ酢酸カリウム、２－シアノプロピオン酸ナトリウム、２－シアノプロピオン酸カリウム、２－シアノ－２－メチルプロピオン酸カリウム、２－シアノ－２－メチルプロピオン酸ナトリウム、２－シアノブタン酸カリウムや２－シアノブタン酸ナトリウム等が挙げられる。
　用いられる化合物（６）の量は、化合物（５）１モルに対して、通常１乃至３モル、好ましくは１乃至２モルである。
　用いられるパラジウム触媒としては、例えばアリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）やビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2）等が挙げられる。
　用いられるパラジウム触媒の量は、化合物（５）１モルに対して、通常０．０１乃至０．５モル、好ましくは０．０５乃至０．２モルである。
　用いられるホスフィン配位子としては、例えば４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、ジシクロヘキシル（２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（ＳＰｈｏｓ）や９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）キサンテン等が挙げられる。
　用いられるホスフィン配位子の量は、化合物（５）１モルに対して、通常０．０１乃至１．５モル、好ましくは０．０５乃至０．５モルである。
　反応温度は、通常０℃乃至１６０℃であり、好ましくは２５℃乃至１５０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは０．５時間乃至３時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばトルエン、キシレン、メシチレン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルやメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等が挙げられ、好ましくはキシレン、メシチレンやジエチレングリコールジメチルエーテルである。
　スキーム５：式（８）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
　上記式（８）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義である。］の化合物（化合物（８））は、上記式（７）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］で表される化合物（化合物（７））のＰ1及びＰ2の保護基を除去することにより得ることができる。より具体的には、酸（更に必要に応じてアニソール又はチオアニソール）の存在下、化合物（７）のＰ1及びＰ2の保護基を除去することにより、化合物（８）を得ることができる。
　用いられる酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸やトリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられ、好ましくはトリフルオロ酢酸や硫酸である。
　用いられる酸の量は、化合物（７）１モルに対して、通常０．０１モル乃至大過剰である。
　用いられるアニソール又はチオアニソールの量は、化合物（７）１モルに対して、通常０．０１モル乃至大過剰である。
　反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは２０℃乃至８０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは１時間乃至６時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばジクロロメタン、１，２－ジクロロエタンやクロロホルム等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンやクロロホルムである。
　本反応は、溶媒なしで行っても良い。
　スキーム６：式（９）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
　上記式（９）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義である。］の化合物（化合物（９））は、上記式（８）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（８））のシアノ基を加水分解することにより得ることができる。より具体的には、酸又は塩基の存在下、化合物（８）のシアノ基を加水分解することにより得ることができる。
　用いられる酸としては、例えば酢酸、ギ酸、フタル酸、硫酸や塩酸等が挙げられ、好ましくは硫酸や塩酸である。
　用いられる酸の量は、化合物（８）１モルに対して、通常０．０１モル乃至大過剰である。
　用いられる塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムや水酸化カリウムである。
　用いられる塩基の量は、化合物（８）１モルに対して、通常０．０１モル乃至大過剰である。
　反応温度は、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは０℃乃至１６０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは０．５時間乃至１６時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコール、水、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、シクロヘキサン、１，３－ジメチルベンゼンやトルエン等が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、エチレングリコールや水である。
　上記反応溶媒は、単一でもよく、あるいは二つ若しくはそれ以上を組み合わせた混合溶媒でもよい。
　上記反応溶媒の二つ若しくはそれ以上の組み合わせとしては、例えばメタノールと水の組み合わせ、エタノールと水の組み合わせやエチレングリコールと水の組み合わせ等が挙げられ、好ましくはエタノールと水の組み合わせである。
　スキーム７：式（１０）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
　上記式（１０）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義である。］の化合物（化合物（１０））は、上記式（９）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（９））の酸アジド化により得ることができる。より具体的には、化合物（１０）は、塩基の存在下、カルボン酸基を有する化合物（９）にジアリールリン酸アジド（例えばジフェニルリン酸アジド等）等のアジド化剤を作用させることにより得ることができる。
　用いられるアジド化剤の量は、化合物（９）１モルに対して通常１乃至３モル、好ましくは１乃至２モルである。
　用いられる塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンやＮ－メチルピロリジン等が挙げられる。
　用いられる塩基の量は、化合物（９）１モルに対して通常１乃至５モル、好ましくは１乃至３モルである。
　反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは０℃乃至４０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは０．５時間乃至３時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレンやクロロホルム等が挙げられ、好ましくはアセトニトリルや１，４－ジオキサンである。
　上記化合物（１０）は、化合物（９）の対応する酸ハロゲン化物（例えば酸クロリド、酸ブロミドや酸ヨージド等）、又は塩基の存在下、化合物（９）とハロゲン化ギ酸エステル（例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、ブロモギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸イソブチル、ブロモギ酸イソブチルやクロロギ酸ヘキシル等）から得られる混合酸無水物に対して、アルカリ金属アジド（例えばアジ化ナトリウムやアジ化カリウム等）若しくはトリアルキルシリルアジド（例えばトリメチルシリルアジド、トリエチルシリルアジドやトリｔｅｒｔ－ブチルシリルアジド等）等のアジド化剤を反応させることにより得ることもできる。
　用いられるアジド化剤の量は、化合物（９）１モルに対して通常１乃至３モル、好ましくは１乃至２モルである。
　反応温度は、通常－３０℃乃至１００℃であり、好ましくは－２０℃乃至３０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは０．５時間乃至３時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、クロロホルムや水等が挙げられ、好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、塩化メチレン、クロロホルムや水である。
　上記反応溶媒は、単一でもよく、あるいは二つ若しくはそれ以上を組み合わせた混合溶媒でもよい。
　スキーム８：式（ｂ－１）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
　上記式（ｂ－１）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義である。］の化合物（化合物（ｂ－１））は、上記式（１０）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（１０））から２工程（工程（８－１）及び工程（８－２））を経て得ることができる。
　なお、スキーム８の工程（８－１）及び工程（８－２）は、各工程の中間体を単離してもよく、及び／又は、各工程の中間体を単離せずに連続的に行ってもよい。
〔工程（８－１）〕
　工程（８－１）は、上記式（１０）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（１０））の酸アジド基のクルチウス転位反応により上記式（１１）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（１１））を得る工程である。
　反応温度は、通常０℃乃至１５０℃であり、好ましくは２０℃乃至１２０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは０．５時間乃至３時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレンや水等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンや水である。
　上記反応溶媒は、単一でもよく、あるいは二つ若しくはそれ以上を組み合わせた混合溶媒でもよい。
〔工程（８－２）〕
　工程（８－２）は、上記式（１１）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（１１））に塩基を作用させることにより、式（ｂ－１）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（ｂ－１））を得る工程である。
　用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられる。
　用いられる塩基の量は、出発化合物（１０）１モルに対して通常１モル乃至２０モル、好ましくは１モル乃至１０モルである。
　反応温度は、通常０℃乃至１５０℃であり、好ましくは２０℃乃至１２０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは０．５時間乃至３時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレンや水等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンや水である。
　上記反応溶媒は、単一でもよく、あるいは二つ若しくはそれ以上を組み合わせた混合溶媒でもよい。
〔式（ｂ）の化合物の製造法：その２〕
　以下のスキーム９～１４は、式（ｂ）で表される化合物において、Ｘ1で表される基がメチレン基であり、Ｘ2で表される基が単結合である化合物（式（ｂ－２））の製造法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
　スキーム９：式（１３）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073
　上記式（１３）［式中、Ｂは前記と同義であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子であり、Ｍｅはメチル基である。］の化合物（化合物（１３））は、上記式（１２）［式中、Ｂは前記と同義であり、Ｍｅはメチル基である。］で表される化合物（化合物（１２））と式（４）［式中、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］で表される化合物（化合物（４））とのアミド化反応により得ることができる。
　化合物（１２）は、市販品を用いることができ、また、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造しても良い。
　化合物（１２）の具体例としては、例えば３－フルオロ－４－メチルベンゼンスルホニルクロリド、３－クロロ－４－メチルベンゼンスルホニルクロリド、３－ブロモ－４－メチルベンゼンスルホニルクロリド、３－ヨード－４－メチルベンゼンスルホニルクロリド、４－メチル－３－ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド、３－シアノ－４－メチルベンゼンスルホニルクロリド、３－アセチル－４－メチルベンゼンスルホニルクロリド、３－アセトアミド－４－メチルベンゼンスルホニルクロリド、３－カルバモイル－４－メチルベンゼンスルホニルクロリド、５－（クロロスルホニル）－２－メチル安息香酸メチル、５－（クロロスルホニル）－２－メチル安息香酸エチル、２－フルオロ－４－メチルベンゼンスルホニルクロリド、２，３－ジフルオロ－４－メチルベンゼンスルホニルクロリドや２，５－ジフルオロ－４－メチルベンゼンスルホニルクロリド等が挙げられる。
　化合物（４）は、市販品を用いることができ、また、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造しても良い。
　化合物（４）の具体例としては、例えばｔｅｒｔ－ブチルアミン、ジベンジルアミン、ビス（４－メトキシベンジル）アミンやビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミン等が挙げられる。
　用いられる化合物（４）の量は、化合物（１２）１モルに対して通常１乃至３モル、好ましくは１乃至２．５モルである。
　上記スキーム９の反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
　用いられる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミン等が挙げられ、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミンが好ましい。
　塩基の量は、化合物（１２）１モルに対して、通常１乃至３モル、好ましくは１乃至１．５モル、より好ましくは１乃至１．３モルである。
　反応温度は、通常－１０℃乃至４０℃であり、好ましくは－１０℃乃至３０℃である。
　反応時間は、通常３０分乃至４８時間であり、好ましくは３０分乃至２時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばトルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ピリジン、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピルやアセトニトリル等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。
　スキーム１０：式（１４）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
　上記式（１４）［式中、Ｂは前記と同義であり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］の化合物（化合物（１４））は、上記式（１３）［式中、Ｂは前記と同義であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子であり、Ｍｅはメチル基である。］で表される化合物（化合物（１３））のメチル基のハロゲン化反応により得ることができる。より具体的には、化合物（１４）は、化合物（１３）にＮ－ブロモスクシンイミドやＮ－クロロスクシンイミド等のハロゲン化剤（必要に応じてラジカル開始剤）を反応させることにより得ることができる。
　用いられるハロゲン化剤の具体例としては、例えばＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）やＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、臭素や塩素等が挙げられる。
　用いられるハロゲン化剤の量は、化合物（１３）１モルに対して通常１乃至３モル、好ましくは１乃至２モル、より好ましくは１乃至１．５モルである。
　用いられるラジカル開始剤の具体例としては、例えば２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）、１，１’－アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（ＡＢＣＮ）や過酸化ベンゾイル等が挙げられる。
　用いられるラジカル開始剤の量は、化合物（１３）１モルに対して通常０．０１乃至１モル、好ましくは０．０５乃至０．５モル、より好ましくは０．１乃至０．３モルである。
　反応温度は、通常－１０℃乃至１００℃であり、好ましくは０℃乃至９０℃である。
　反応時間は、通常１時間乃至４８時間、好ましくは１時間乃至６時間である。
　反応溶媒は、反応に影響しないものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリル、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、シクロヘキサン、ベンゼン、クロロベンゼンやトリフルオロメチルベンゼン等が挙げられる。
　スキーム１１：式（１６）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
　上記式（１６）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］の化合物（化合物（１６））は、上記式（１４）［式中、Ｂは前記と同義であり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］で表される化合物（化合物（１４））と、上記式（１５）［式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同義である。］で表される化合物（化合物（１５））より得ることができる。より具体的には、化合物（１６）は、化合物（１５）に塩基を作用させて生じたアニオンに化合物（１４）を反応させることにより得ることができる。
　化合物（１５）は、市販品を用いることができ、また、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造しても良い。
　化合物（１５）の具体例としては、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、イソバレロニトリルや２－メチルブチロニトリル等が挙げられる。
　用いられる化合物（１５）の量は、化合物（１４）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至５モル、より好ましくは１乃至３モルである。
　用いられる塩基としては、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムジシクロヘキシルアミドやリチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド等が挙げられ、好ましくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドやリチウムジイソプロピルアミドである。
　塩基の量は、化合物（１５）１モルに対して、通常１乃至３モル、好ましくは１乃至１．５モル、より好ましくは１乃至１．２モルである。
　反応温度は、通常－７８℃乃至４０℃であり、好ましくは－１０℃乃至１０℃である。
　反応時間は、通常３０分乃至２４時間であり、好ましくは３０分乃至３時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、ヘキサンやシクロヘキサン等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。
　スキーム１２：式（１７）の化合物の製造法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
　上記式（１７）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］の化合物（化合物（１７））は、上記式（１６）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］で表される化合物（化合物（１６））のシアノ基の加水分解により得ることができる。より具体的には、化合物（１７）は、酸又は塩基の存在下、化合物（１６）のシアノ基を加水分解することにより得ることができる。
　用いられる酸としては、例えば酢酸、ギ酸、硫酸、フタル酸や塩酸等が挙げられる。
　用いられる酸の量は、化合物（１６）１モルに対して、通常０．０１モル乃至大過剰である。
　用いられる塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられる。
　用いられる塩基の量は、化合物（１６）１モルに対して、通常０．０１モル乃至大過剰であり、好ましくは０．１乃至１０モルである。
　反応温度は、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは０℃乃至１６０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは１時間乃至１５時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコール、水、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、シクロヘキサン、１，３－ジメチルベンゼンやトルエン等が挙げられ、好ましくはエチレングリコールや水である。
　上記反応溶媒は、単一でもよく、あるいは二つ若しくはそれ以上を組み合わせた混合溶媒でもよい。
　上記反応溶媒の二つ若しくはそれ以上の組み合わせは、例えばメタノールと水の組み合わせ、エタノールと水の組み合わせやエチレングリコールと水の組み合わせ等が挙げられ、好ましくはエチレングリコールと水の組み合わせである。
　スキーム１３：式（２１）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
　上記式（２１）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義であり、Ｐ1及びＰ3は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］の化合物（化合物（２１））は、上記式（１７）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］で表される化合物（化合物（１７））から４工程（工程（１３－１）、工程（１３－２）、工程（１３－３）及び工程（１３－４））を経て得ることができる。
　なお、スキーム１３の工程（１３－１）、工程（１３－２）、工程（１３－３）及び工程（１３－４）は、各工程の中間体を単離してもよく、及び／又は、各工程の中間体を単離せずに連続的に行ってもよい。
〔工程（１３－１）〕
　工程（１３－１）は、上記式（１７）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］で表される化合物（化合物（１７））の酸アジド化反応により上記式（１８）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］で表される化合物（化合物（１８））を得る工程である。
　用いられるアジド化剤としては、例えばジフェニルリン酸アジド等のジアリールリン酸アジドが挙げられる。
　用いられるアジド化剤の量は、化合物（１７）１モルに対して通常１乃至３モル、好ましくは１乃至２モルである。
　上記工程（１３－１）の反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。
　用いられる塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンやＮ－メチルピロリジン等が挙げられる。
　用いられる塩基の量は、化合物（１７）１モルに対して通常１乃至５モル、好ましくは１乃至３モルである。
　反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは０℃乃至４０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは０．５時間乃至３時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレンやクロロホルム等が挙げられ、好ましくはアセトニトリルや１，４－ジオキサンである。
　上記化合物（１８）は、化合物（１７）の対応する酸ハロゲン化物（例えば酸クロリド、酸ブロミドや酸ヨージド等）、又は塩基の存在下、化合物（１７）とハロゲン化ギ酸エステル（例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、ブロモギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸イソブチル、ブロモギ酸イソブチルやクロロギ酸ヘキシル等）から得られる混合酸無水物に対して、アルカリ金属アジド（例えばアジ化ナトリウムやアジ化カリウム等）若しくはトリアルキルシリルアジド（例えばトリメチルシリルアジド、トリエチルシリルアジドやトリｔｅｒｔ－ブチルシリルアジド等）等のアジド化剤を反応させることにより得ることもできる。
　用いられるアジド化剤の量は、化合物（１７）１モルに対して通常１乃至３モル、好ましくは１乃至２モルである。
　反応温度は、通常－３０℃乃至１００℃であり、好ましくは－２０℃乃至３０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは０．５時間乃至３時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、クロロホルムや水等が挙げられ、好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、塩化メチレン、クロロホルムや水である。
　上記反応溶媒は、単一でもよく、あるいは二つ若しくはそれ以上を組み合わせた混合溶媒でもよい。
〔工程（１３－２）〕
　工程（１３－２）は、上記式（１８）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］で表される化合物（化合物（１８））の酸アジド基のクルチウス転位反応により上記式（１９）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］で表される化合物（化合物（１９））を得る工程である。
　反応温度は、通常０℃乃至１５０℃であり、好ましくは２０℃乃至１２０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは０．５時間乃至５時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレンや水等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランや１，４－ジオキサンである。
　上記反応溶媒は、単一でもよく、あるいは二つ若しくはそれ以上を組み合わせた混合溶媒でもよい。
〔工程（１３－３）〕
　工程（１３－３）は、上記式（１９）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］で表される化合物（化合物（１９））に塩基を作用させることにより、上記式（２０）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］で表される化合物（化合物（２０））を得る工程である。
　用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられる。
　用いられる塩基の量は、出発化合物（１７）１モルに対して通常１モル乃至大過剰、好ましくは１乃至２０モルである。
　反応温度は、通常０℃乃至１５０℃であり、好ましくは２０℃乃至１２０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは０．５時間乃至３時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレンや水等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンや水である。
　上記反応溶媒は、単一でもよく、あるいは二つ若しくはそれ以上を組み合わせた混合溶媒でもよい。
〔工程（１３－４）〕
　工程（１３－４）は、上記式（２０）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］で表される化合物（化合物（２０））のアミノ基を保護基Ｐ3で保護することにより、上記式（２１）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義であり、Ｐ1及びＰ3は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］で表される化合物（化合物（２１））を得る工程である。
　ここで、化合物（２１）の保護基Ｐ3は、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、４－メトキシベンジル基、２，４－ジメトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、２－ニトロベンジル基、４－ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基やトリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基やピバロイル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基や４－アセトキシベンゾイル基等のアリールアシル基；例えばフェニルアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばフェノキシアセチル基等のアリールオキシアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基やｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基やフェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基やｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えば２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基；例えばメタンスルホニル基やエタンスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基；例えばベンゼンスルホニル基やｐ－トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられ、特にｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基が好ましい。
　保護基の導入法は、当該保護基の種類及び化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ社（１９９９年）参照］又はそれに準じる方法に従って合成できる。
　スキーム１４：式（ｂ－２）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
　上記式（ｂ－２）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義である。］の化合物（化合物（ｂ－２））は、上記式（２１）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義であり、Ｐ1及びＰ3は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］で表される化合物（化合物（２１））の保護基Ｐ1、Ｐ2及びＰ3の脱保護により得ることができる。
　保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（ｂ－２）の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ社（１９９９年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸を用いる加溶媒分解（例えば０．０１モル乃至大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸や塩酸等）を作用させる方法；例えば塩基を用いる加溶媒分解（例えば等モル乃至大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウムや水酸化ナトリウム等）を作用させる方法；例えば水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム－炭素触媒やラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
〔式（ｂ）の化合物の製造法：その３〕
　以下のスキーム１５～１９は、式（ｂ）で表される化合物においてＲ1及びＲ2で表される基が水素原子であり、Ｘ1で表される基がメチレン基であり、Ｘ2で表される基が単結合である化合物（式（ｂ－３））の製造法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
　スキーム１５：式（２２）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
　上記式（２２）［式中、Ｂは前記と同義であり、Ｘは臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子である。］の化合物（化合物（２２））は、上記式（３）［式中、Ｂは前記と同義であり、Ｘは臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子である。］で表される化合物（化合物（３））とアンモニアとのアミド化反応により得ることができる。
　用いられるアンモニアとしては、例えば２８％アンモニア水、アンモニア４％メタノール溶液、アンモニア４％エタノール溶液やアンモニアガス等が挙げられる。
　用いられるアンモニアの量は、化合物（３）１モルに対して通常２モル乃至大過剰、好ましくは２乃至２０モルである。
　反応温度は、通常－１０℃乃至４０℃であり、好ましくは－１０℃乃至３０℃である。
　反応時間は、通常１０分乃至４８時間であり、好ましくは１０分乃至１時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばトルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピルやアセトニトリル等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。
　スキーム１６：式（２４）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081
　上記式（２４）［式中、Ｂは前記と同義であり、Ｐ4は低級アルキル基である。］の化合物（化合物（２４））は、上記式（２２）［式中、Ｂは前記と同義であり、Ｘは臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子である。］で表される化合物（化合物（２２））と上記式（２３）［式中、Ｐ4は低級アルキル基である。］で表される化合物（化合物（２３））のカップリング反応により得ることができる。より具体的には、塩基及びパラジウム触媒（更に必要に応じてホスフィン配位子）の存在下、化合物（２２）と化合物（２３）を反応させることにより、化合物（２４）を得ることができる。
　化合物（２３）の具体例としては、例えばアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピルやアクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
　用いられる化合物（２３）の量は、化合物（２２）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至２モルである。
　用いられる塩基としては、例えばトリエチルアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、炭酸カリウムやリン酸カリウム等が挙げられる。
　用いられる塩基の量は、化合物（２２）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モルである。
　用いられるパラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）やビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2）等が挙げられる。
　用いられるパラジウム触媒の量は、化合物（２２）１モルに対して、通常０．０１乃至０．５モル、好ましくは０．０５乃至０．２モルである。
　用いられるホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン（Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）3）、トリ（２－フリル）ホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（Ｐ（ｔｅｒｔ－Ｂｕ）3）、２－［ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ］－１，１’－ビフェニル（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）、２－［ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ］－２’－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル（ｔＢｕＤａｖｅＰｈｏｓ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－１，１’－ビフェニル（ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ）や２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）等が挙げられる。
　用いられるホスフィン配位子の量は、化合物（２２）１モルに対して、通常０．０１乃至１モル、好ましくは０．０５乃至０．５モルである。
　反応温度は、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは２５℃乃至１６０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは０．５時間乃至３時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリルやトルエン等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　スキーム１７：式（２５）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082
　上記式（２５）［式中、Ｂは前記と同義であり、Ｐ4は低級アルキル基である。］の化合物（化合物（２５））は、上記式（２４）［式中、Ｂは前記と同義であり、Ｐ4は低級アルキル基である。］で表される化合物（化合物（２４））の還元反応により得ることができる。より具体的には、パラジウム炭素等の還元触媒の存在下、オレフィンを有する化合物（２４）を水素雰囲気下で反応することにより、化合物（２５）を得ることができる。
　用いられる触媒としては、例えば５％パラジウム－活性炭素、１０％パラジウム－活性炭素、２０％水酸化パラジウム－活性炭素、ラネーニッケル、白金や酸化白金等が挙げられる。
　用いられる触媒の量は、化合物（２４）１モルに対して、通常０．０１乃至１モル、好ましくは０．０５乃至０．２モルである。
　反応温度は、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは２０℃乃至８０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは０．５時間乃至１８時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンやトルエン等が挙げられ、好ましくはメタノールやエタノールである。
　スキーム１８：式（２６）で表される化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083
　上記式（２６）［式中、Ｂは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（２６））は、上記式（２５）［式中、Ｂは前記と同義であり、Ｐ4は低級アルキル基である。］で表される化合物（化合物（２５））の加水分解反応により得ることができる。より具体的には、化合物（２５）の置換基Ｐ4を、塩基の存在下、加水分解することにより、化合物（２６）を得ることが出来る。
　用いられる塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられる。
　用いられる塩基の量は、化合物（２５）１モルに対して、通常０．０１モル乃至大過剰である。
　反応温度は、通常０℃乃至１６０℃であり、好ましくは０℃乃至１３０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは０．５時間乃至５時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールや水等が挙げられ、好ましくはエタノールや水である。
　上記反応溶媒は、単一でもよく、あるいは二つ若しくはそれ以上を組み合わせた混合溶媒でもよい。
　上記反応溶媒の二つ若しくはそれ以上の組み合わせは、例えばメタノールと水の組み合わせ、エタノールと水の組み合わせやエチレングリコールと水の組み合わせ等が挙げられ、好ましくはエタノールと水の組み合わせである。
　スキーム１９：式（ｂ－３）の化合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084
　上記式（ｂ－３）［式中、Ｂは前記と同義である。］の化合物（化合物（ｂ－３））は、上記式（２６）［式中、Ｂは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（２６））から３工程（工程（１９－１）、工程（１９－２）及び工程（１９－３））を経て得ることができる。
　なお、スキーム１９の工程（１９－１）、工程（１９－２）及び工程（１９－３）は、各工程の中間体を単離してもよく、及び／又は、各工程の中間体を単離せずに連続的に行ってもよい。
〔工程（１９－１）〕
　工程（１９－１）は、上記式（２６）［式中、Ｂは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（２６））の酸アジド化反応により上記式（２７）［式中、Ｂは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（２７））を得る工程である。
　用いられるアジド化剤としては、例えばジフェニルリン酸アジド等のジアリールリン酸アジドが挙げられる。
　用いられるアジド化剤の量は、化合物（２６）１モルに対して通常１乃至３モル、好ましくは１乃至２モルである。
　上記工程（１９－１）の反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。
　用いられる塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンやＮ－メチルピロリジン等が挙げられる。
　用いられる塩基の量は、化合物（２６）１モルに対して通常１乃至５モル、好ましくは１乃至３モルである。
　反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは０℃乃至４０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは０．５時間乃至３時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレンやクロロホルム等が挙げられ、好ましくはアセトニトリルや１，４－ジオキサンである。
　上記化合物（２７）は、化合物（２６）の対応する酸ハロゲン化物（例えば酸クロリド、酸ブロミドや酸ヨージド等）、又は塩基の存在下、化合物（２６）とハロゲン化ギ酸エステル（例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、ブロモギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸イソブチル、ブロモギ酸イソブチルやクロロギ酸ヘキシル等）から得られる混合酸無水物に対して、アルカリ金属アジド（例えばアジ化ナトリウムやアジ化カリウム等）若しくはトリアルキルシリルアジド（例えばトリメチルシリルアジド、トリエチルシリルアジドやトリｔｅｒｔ－ブチルシリルアジド等）等のアジド化剤を反応させることにより得ることもできる。
　用いられるアジド化剤の量は、化合物（２６）１モルに対して通常１乃至３モル、好ましくは１乃至２モルである。
　反応温度は、通常－３０℃乃至１００℃であり、好ましくは－２０℃乃至３０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは０．５時間乃至３時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、クロロホルムや水等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランや水である。
　上記反応溶媒は、単一でもよく、あるいは二つ若しくはそれ以上を組み合わせた混合溶媒でもよい。
〔工程（１９－２）〕
　工程（１９－２）は、上記式（２７）［式中、Ｂは前記と同義である。］で表される化合物の酸アジド基のクルチウス転位反応により上記式（２８）［式中、Ｂは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（２８））を得る工程である。
　反応温度は、通常０℃乃至１５０℃であり、好ましくは２０℃乃至１３０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは０．５時間乃至３時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレンや水等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンや水である。
　上記反応溶媒は、単一でもよく、あるいは二つ若しくはそれ以上を組み合わせた混合溶媒でもよい。
〔工程（１９－３）〕
　工程（１９－３）は、上記式（２８）［式中、Ｂは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（２８））に塩基を作用させることにより、上記式（ｂ－３）［式中、Ｂは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（ｂ－３））を得る工程である。
　用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムやエチレンジアミン等が挙げられる。
　用いられる塩基の量は、出発化合物（２６）１モルに対して通常１乃至２０モル、好ましくは１乃至１０モルである。
　反応温度は、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは２０℃乃至１６０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは０．５時間乃至３時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレンや水等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンや水である。
　上記反応溶媒は、単一でもよく、あるいは二つ若しくはそれ以上を組み合わせた混合溶媒でもよい。
〔式（ｂ）の化合物の製造法：その４〕
　以下のスキーム２０～２１は、式（ｂ）で表される化合物においてＲ1及びＲ2は低級アルキル基であり、Ｘ2で表される基が単結合である化合物（式（ｂ－４））の製造法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085
　スキーム２０：式（３０）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086
　上記式（３０）［式中、Ｒ1及びＲ2は低級アルキル基であり、Ｘ1及びＢは前記と同義である。］の化合物（化合物（３０））は、上記式（２９）［式中、Ｘ1及びＢは前記と同義であり、Ｐ4は低級アルキル基である。］で表される化合物（化合物（２９））にグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬を作用することにより得ることができる。
　グリニャール試薬の具体例としては、例えばメチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムクロリド、プロピルマグネシウムブロミドやブチルマグネシウムクロリド等が挙げられる。
　用いられるグリニャール試薬の量は、化合物（２９）１モルに対して通常２乃至１０モル、好ましくは３乃至７モルである。
　反応温度は、通常－１０℃乃至８０℃であり、好ましくは０℃乃至６０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは０．５時間乃至４時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンやメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。
　スキーム２１：式（ｂ－４）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087
　上記式（ｂ－４）［式中、Ｒ1及びＲ2は低級アルキル基であり、Ｘ1及びＢは前記と同義である。］の化合物（化合物（ｂ－４））は、上記式（３０）［式中、Ｒ1及びＲ2は低級アルキル基であり、Ｘ1及びＢは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（３０））から２工程（工程（２１－１）及び工程（２１－２））を経て得ることができる。
　なお、スキーム２１の工程（２１－１）及び工程（２１－２）は、各工程の中間体を単離してもよく、及び／又は、各工程の中間体を単離せずに連続的に行ってもよい。
〔工程（２１－１）〕
　工程（２１－１）は、上記式（３０）［式中、Ｒ1及びＲ2は低級アルキル基であり、Ｘ1とＢは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（３０））を、酸性下でアセトニトリルと作用させるリッター（Ｒｉｔｔｅｒ）反応により上記式（３１）［式中、Ｒ1及びＲ2は低級アルキル基であり、Ｍｅはメチル基であり、Ｘ1及びＢは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（３１））を得る工程である。
　用いられるアセトニトリルの量は、化合物（３０）１モルに対して通常１モル乃至大過剰であり、反応溶媒として用いることができる。
　用いられる酸は、例えば濃硫酸（更に必要に応じて酢酸）が挙げられる。
　用いられる酸の量は、化合物（３０）１モルに対して通常１モル乃至大過剰、好ましくは１乃至２０モルである。
　反応温度は、通常－１０℃乃至８０℃であり、好ましくは０℃乃至４０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは０．５時間乃至３時間である。
〔工程（２１－２）〕
　工程（２１－２）は、上記式（３１）［式中、Ｒ1及びＲ2は低級アルキル基であり、Ｍｅはメチル基であり、Ｘ1及びＢは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（３１））のアセトアミド基を、塩基の存在下、加水分解することにより、上記式（ｂ－４）［式中、Ｒ1及びＲ2は低級アルキル基であり、Ｘ1及びＢは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（ｂ－４））を得る工程である。
　用いられる塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウムや水酸化ナトリウム等が挙げられ、好ましくは水酸化カリウムである。
　用いられる塩基の量は、出発化合物（３０）１モルに対して通常１モル乃至大過剰である。
　反応温度は、通常０℃乃至１７０℃であり、好ましくは８０℃乃至１７０℃である。
　反応時間は、通常１時間乃至１００時間であり、好ましくは３時間乃至９５時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコールや水等が挙げられ、好ましくはエチレングリコールや水である。
　上記反応溶媒は、単一でもよく、あるいは二つ若しくはそれ以上を組み合わせた混合溶媒でもよい。
　上記反応溶媒の二つ若しくはそれ以上の組み合わせは、例えばメタノールと水の組み合わせ、エタノールと水の組み合わせやエチレングリコールと水の組み合わせ等が挙げられ、好ましくはエチレングリコールと水の組み合わせである。
〔式（ｂ）の化合物の製造法：その５〕
　以下のスキーム２２～２３は、式（ｂ）で表される化合物においてＲ1及びＲ2は水素原子であり、Ｘ1及びＸ2で表される基が単結合である化合物（式（ｂ－５））の製造法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088
　スキーム２２：式（３２）で表される化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089
　上記式（３２）［式中、Ｂは前記と同義である。］の化合物（化合物（３２））は、上記式（２２）［式中、Ｂは前記と同義であり、Ｘは臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子である。］で表される化合物（化合物（２２））とシアン化亜鉛等のシアン化物とのカップリング反応により得ることができる。より具体的には、パラジウム触媒（更に必要に応じてホスフィン配位子）の存在下、化合物（２２）とシアン化物とを反応させることにより、化合物（３２）を得ることができる。
　用いられるシアン化物としては、例えばシアン化亜鉛、シアン化ナトリウムやシアン化カリウム等が挙げられる。
　用いられるシアン化物の量は、化合物（２２）１モルに対して通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至２モルである。
　用いられるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）やビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2）等が挙げられる。
　用いられるパラジウム触媒の量は、化合物（２２）１モルに対して、通常０．０１乃至０．５モル、好ましくは０．０２５乃至０．２モルである。
　用いられるホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン（Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）3）、トリ（２－フリル）ホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（Ｐ（ｔｅｒｔ－Ｂｕ）3）、２－［ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ］－１，１’－ビフェニル（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）、２－［ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ］－２’－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル（ｔＢｕＤａｖｅＰｈｏｓ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－１，１’－ビフェニル（ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）や２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＸＰｈｏｓ）等が挙げられる。
　用いられるホスフィン配位子の量は、化合物（２２）１モルに対して、通常０．０１乃至１モル、好ましくは０．２５乃至０．４モルである。
　本反応には、必要に応じて亜鉛等の還元剤を添加することができる。
　反応温度は、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは２５℃乃至１３０℃である。
　反応時間は、通常１時間乃至１００時間であり、好ましくは１時間乃至５０時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、アセトニトリルやトルエン等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　スキーム２３：式（ｂ－５）で表される化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
　上記式（ｂ－５）［式中、Ｂは前記と同義である。］の化合物（化合物（ｂ－５））は、上記式（３２）［式中、Ｂは前記と同義である。］で表される化合物（化合物（３２））のシアノ基を還元することにより得ることができる。より具体的には、パラジウム炭素等の還元触媒の存在下、シアノ基を有する化合物（３２）を水素雰囲気下で反応することにより、化合物（ｂ－５）を得ることが出来る。
　用いられる触媒としては、例えば、５％パラジウム－活性炭素、１０％パラジウム－活性炭素、２０％水酸化パラジウム－活性炭素、ラネーニッケル、白金や酸化白金等が挙げられる。
　用いられる触媒の量は、化合物（３２）１モルに対して、通常０．０１乃至１モル、好ましくは０．０５乃至０．２モルである。
　反応温度は、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは２０℃乃至８０℃である。
　反応時間は、通常１時間乃至２４時間であり、好ましくは１時間乃至１２時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンやトルエン等の溶媒が挙げられ、好ましくはメタノールである。
〔式（１３）の化合物の製造法〕
　以下のスキーム２４は、式（１３）の化合物の別の製造法である。
　スキーム２４：式（１３）の化合物の別の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000091
　上記式（１３）［式中、Ｂは前記と同義であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子であり、Ｍｅはメチル基である。］の化合物（化合物（１３））は、上記式（５）［式中、Ｂは前記と同義であり、Ｘは臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］で表される化合物（化合物（５））とメチル金属試薬とのカップリング反応により得ることができる。より具体的には、パラジウム触媒（更に必要に応じてホスフィン配位子）の存在下、化合物（５）とメチル金属試薬とを反応させることにより、化合物（１３）を得ることができる。
　用いられるメチル金属試薬としては、例えばメチルボロン酸、トリメチルボロキシン、メチルトリフルオロホウ酸カリウム、２，４，４，５，５－ペンタメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、テトラメチルすず、ヘキサメチル二すず、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムヨージド、メチル亜鉛ブロミド、メチル亜鉛クロリドやジメチル亜鉛等が挙げられる。
　用いられるメチル金属試薬の量は、化合物（５）１モルに対して通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モルである。
　用いられるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2）や［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ））等が挙げられる。
　用いられるパラジウム触媒の量は、化合物（５）１モルに対して、通常０．０１乃至０．５モル、好ましくは０．０２５乃至０．２モルである。
　用いられるホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン（Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）3）、トリ（２－フリル）ホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（Ｐ（ｔｅｒｔ－Ｂｕ）3）、ジシクロヘキシル（２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（ＳＰｈｏｓ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン（ｄｔｂｐｆ）や２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）等が挙げられる。
　用いられるホスフィン配位子の量は、化合物（５）１モルに対して、通常０．０１乃至１モル、好ましくは０．２５乃至０．４モルである。
　上記スキーム２４の反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。
　用いられる塩基としては、例えばフッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムやリン酸カリウム等が挙げられ、例えば炭酸カリウムや炭酸セシウムが好ましい。
　塩基の量は、化合物（５）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至５モルである。
　反応温度は、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは２５℃乃至１２０℃である。
　反応時間は、通常１時間乃至４８時間であり、好ましくは１時間乃至６時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、水、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサンやトルエン等が挙げられ、好ましくは１，４－ジオキサンである。
　上記反応溶媒は、単一でもよく、あるいは二つ若しくはそれ以上を組み合わせた混合溶媒でもよい。
　上記反応溶媒の二つ若しくはそれ以上の組み合わせは、例えばテトラヒドロフランと水の組み合わせ、１，２－ジメトキシエタンと水の組み合わせや１，４－ジオキサンと水の組み合わせ等が挙げられ、好ましくは１，４－ジオキサンと水の組み合わせである。
〔式（１７）の化合物の製造法〕
　以下のスキーム２５～２６は、式（１７）の化合物の別の製造法である。
　スキーム２５：式（３３）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000092
　上記式（３３）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］の化合物（化合物（３３））は、上記式（１６）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］で表される化合物（化合物（１６））のシアノ基の加水分解により得ることができる。より具体的には、化合物（３３）は、酸又は塩基の存在下、化合物（１６）のシアノ基を加水分解することにより得ることができる。
　用いられる酸としては、例えば酢酸、ギ酸、硫酸や塩酸等が挙げられる。
　用いられる酸の量は、化合物（１６）１モルに対して、通常０．０１モル乃至大過剰である。
　用いられる塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられる。
　用いられる塩基の量は、化合物（１６）１モルに対して、通常０．０１モル乃至大過剰であり、好ましくは０．１乃至３０モルである。
　反応温度は、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは２０℃乃至１３０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは１時間乃至６時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコール、水、ジメチルスルホキシドや１，４－ジオキサン等が挙げられ、好ましくは２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジメチルスルホキシドや水である。
　上記反応溶媒は、単一でもよく、あるいは二つ若しくはそれ以上を組み合わせた混合溶媒でもよい。
　上記反応溶媒の二つ若しくはそれ以上の組み合わせは、例えばメタノールと水の組み合わせ、エタノールと水の組み合わせ、２－プロパノールと水の組み合わせ、ｔｅｒｔ－ブタノールと水の組み合わせやジメチルスルホキシドと水の組み合わせ等が挙げられ、好ましくはジメチルスルホキシドと水の組み合わせである。
　スキーム２６：式（１７）の化合物の別の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000093
　上記式（１７）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］の化合物（化合物（１７））は、上記式（３３）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記と同義であり、Ｐ1は保護基であり、Ｐ2は保護基又は水素原子である。］で表される化合物（化合物（３３））のアミド基の加水分解により得ることができる。より具体的には、化合物（１７）は、酸又は塩基の存在下、化合物（３３）のアミド基を加水分解することにより得ることができる。
　用いられる酸としては、例えば硫酸や塩酸等が挙げられる。
　用いられる酸の量は、化合物（３３）１モルに対して、通常０．０１モル乃至大過剰である。
　用いられる塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられる。
　用いられる塩基の量は、化合物（３３）１モルに対して、通常０．０１モル乃至大過剰である。
　反応温度は、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは０℃乃至１６０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至４８時間であり、好ましくは１時間乃至１５時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコール、水や１，４－ジオキサン等が挙げられ、好ましくはメタノール、１－ブタノールや水である。
　上記反応溶媒は、単一でもよく、あるいは二つ若しくはそれ以上を組み合わせた混合溶媒でもよい。
　上記反応溶媒の二つ若しくはそれ以上の組み合わせは、例えばメタノールと水の組み合わせ、エタノールと水の組み合わせ、２－プロパノールと水の組み合わせ、１－ブタノールと水の組み合わせやエチレングリコールと水の組み合わせ等が挙げられる。
　上記スキーム２６の反応は、ニトロシル塩（例えばニトロシルテトラフルオロボラートやニトロシル硫酸等）を反応させることにより得ることもできる。
　用いられるニトロシル塩の量は、化合物（３３）１モルに対して通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至６モルである。
　反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは１０℃乃至３０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至２時間であり、好ましくは０．５時間乃至１時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定しないが、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドや塩化メチレン等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
〔式（ａ）の化合物の製造法〕
　以下のスキーム２７は、式（ａ）の化合物の別の製造法である。
　スキーム２７：式（ａ）の化合物の別の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000094
　上記式（ａ）［式中、Ａは前記と同義である。］の化合物（化合物（ａ））は、上記式（３４）［式中、Ａは前記と同義であり、Ｘはハロゲン原子を表す。］で表される化合物（化合物（３４））と、上記式（３５）で表される化合物（化合物（３５））を反応させることにより得ることができる。より具体的には、化合物（ａ）は、化合物（３５）に塩基を作用させて生じたアニオンに化合物（３４）を反応させることにより得ることができる。
　化合物（３４）は、市販品を用いることができ、また、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造しても良い。
　化合物（３５）は、グリシドールとして知られる化合物である。市販品を用いることができる。
　用いられる化合物（３５）の量は、化合物（３４）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至６モルである。
　上記スキーム２７の反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。
　用いられる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられ、例えば水素化ナトリウムやカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが好ましい。
　塩基の量は、化合物（３５）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至２モルである。
　反応温度は、通常０℃乃至１２０℃であり、好ましくは５℃乃至４０℃であり、より好ましくは１０℃乃至３０℃である。
　反応時間は、通常０．５時間乃至２４時間であり、好ましくは０．５時間乃至１８時間である。
　反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばトルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンやメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　次に、式（Ｉ）の化合物（以下「本発明化合物」ともいう）を含む医薬組成物、予防薬、治療薬及び眼圧下降剤（以下、まとめて「本発明医薬」ともいう）について説明する。
　本発明医薬は、本発明化合物が有するアドレナリンβ2受容体アンタゴニスト活性及び炭酸脱水酵素阻害活性を利用して、眼疾患の予防又は治療を行うものである。
　本明細書で用いる「アドレナリンβ2受容体アンタゴニスト活性」とは、本発明化合物がアドレナリンβ2受容体に作用することにより、該受容体の機能発現を抑制する作用、又は、該受容体の機能を消失若しくは減弱させること（以下、まとめて「機能の抑制等」ともいう）をいう。
　眼の毛様体に発現しているアドレナリンβ2受容体は房水産生に関与するので、その機能が抑制等されると房水産生が抑制され、その結果、眼圧が下降する。
　上記「アドレナリンβ2受容体アンタゴニスト活性」には、いわゆる「β遮断作用」、「β受容体遮断作用」、「アドレナリンβ2受容体インバースアゴニスト活性」や、「アドレナリンβ2受容体パーシャルアゴニスト活性」等も含まれる。
　本明細書で用いる「β遮断作用」及び「β受容体遮断作用」とは、本発明化合物がアドレナリンβ2受容体とアゴニスト（アドレナリン等）との結合を阻害することで、該受容体の機能を抑制等することをいう。
　本明細書で用いる「アドレナリンβ2受容体インバースアゴニスト活性」とは、本発明化合物が「不活性化状態にあるアドレナリンβ2受容体」に優先的に親和性を有し、該受容体の不活性状態を安定化させることで、その機能を抑制等することをいう。
　本明細書で用いる「アドレナリンβ2受容体パーシャルアゴニスト活性」とは、フルアゴニスト（アドレナリン等）よりも弱いアゴニスト活性をいう。
　活性の弱いパーシャルアゴニストは、フルアゴニストの存在下で活性化状態にある受容体に対してアンタゴニストとして作用することが知られている。
　従って「アドレナリンβ2受容体パーシャルアゴニスト」は、フルアゴニスト（アドレナリン等）によるアドレナリンβ2受容体の活性化を阻害する方向に作用し、結果として該受容体の機能を抑制等することになる。
　なお、本発明化合物は、アドレナリンβ2受容体アンタゴニスト活性に加えて、他のアドレナリン受容体サブタイプ（例えばアドレナリンβ1受容体）に対するアンタゴニスト活性を有しても良い。
　本明細書で用いる「炭酸脱水酵素阻害活性」とは、本発明化合物が炭酸脱水酵素の機能を阻害して、その活性を消失若しくは減弱させることをいう。
　炭酸脱水酵素は房水産生に関与するので、その活性が消失又は減弱すると房水産生が抑制され、その結果、眼圧が下降する。
　上記「炭酸脱水酵素」は、自然界において多くの異なるアイソフォームとして存在する。そのような炭酸脱水酵素のアイソザイムとしては、例えば炭酸脱水酵素Ｉ（ＣＡ－Ｉ）、炭酸脱水酵素ＩＩ（ＣＡ－ＩＩ）、炭酸脱水酵素ＩＩＩ（ＣＡ－ＩＩＩ）、炭酸脱水酵素ＩＶ（ＣＡ－ＩＶ）、炭酸脱水酵素ＶＡ（ＣＡ－ＶＡ）、炭酸脱水酵素ＶＢ（ＣＡ－ＶＢ）、炭酸脱水酵素ＶＩ（ＣＡ－ＶＩ）、炭酸脱水酵素ＶＩＩ（ＣＡ－ＶＩＩ）、炭酸脱水酵素ＶＩＩＩ（ＣＡ－ＶＩＩＩ）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡ－ＩＸ）、炭酸脱水酵素Ｘ（ＣＡ－Ｘ）、炭酸脱水酵素ＸＩ（ＣＡ－ＸＩ）、炭酸脱水酵素ＸＩＩ（ＣＡ－ＸＩＩ）、炭酸脱水酵素ＸＩＩＩ（ＣＡ－ＸＩＩＩ）、炭酸脱水酵素ＸＩＶ（ＣＡ－ＸＩＶ）等が知られている。中でも、眼の毛様体に発現する炭酸脱水酵素ＩＩ（ＣＡ－ＩＩ）が、房水産生にかかわっていることが知られている。
　従って、炭酸脱水酵素ＩＩ（ＣＡ－ＩＩ）が、本発明化合物の好適な標的炭酸脱水酵素のアイソザイムである。本発明化合物は、炭酸脱水酵素ＩＩ（ＣＡ－ＩＩ）を阻害することにより、その活性を消失若しくは減弱させることができる。
　なお、本発明化合物は、炭酸脱水酵素ＩＩ（ＣＡ－ＩＩ）に対する阻害活性に加えて、炭酸脱水酵素の他のアイソザイムに対して阻害活性があっても良い。
　本発明化合物（本発明医薬）は、アドレナリンβ2受容体アンタゴニスト活性と炭酸脱水酵素阻害活性の両方の活性を有することに基づいて、アドレナリンβ2受容体及び炭酸脱水酵素のいずれか、若しくは両方が関与する疾患の治療又は予防に用いることができる。
　アドレナリンβ2受容体が関与する疾患としては、例えば（１）眼疾患（緑内障や高眼圧症等）、（２）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び（３）乳児血管腫等が挙げられる。
　炭酸脱水酵素が関与する疾患としては、例えば（１）眼疾患（緑内障や高眼圧症等）、（２）てんかん、（３）呼吸性アシドーシス、（４）心性浮腫、（５）肝性浮腫、（６）月経前緊張症、（７）メニエール症及びメニエール症候群及び（８）睡眠時無呼吸症候群等が挙げられる。
　前記のとおり眼疾患は、アドレナリンβ2受容体と炭酸脱水酵素の双方が関与する疾患である。したがって、本発明化合物（本発明医薬）は、眼疾患の治療又は予防に特に有用である。
　上記「眼疾患」としては、例えば緑内障（原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、原発閉塞隅角緑内障、プラトー虹彩緑内障、続発開放隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障、発達緑内障等）、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障、外傷または炎症等による眼圧上昇、ステロイドまたはホルモン剤等の薬物による眼圧上昇、術後の眼圧上昇等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本発明化合物は、アドレナリンβ2受容体アンタゴニスト活性と炭酸脱水酵素阻害活性の両方の活性を有することに基づいて、眼圧を低下させることができる。
　したがって、本発明化合物（本発明医薬）は、眼圧の影響が大きい疾患、具体的には、緑内障、高眼圧症、外傷による眼圧上昇、炎症による眼圧上昇、薬剤による眼圧上昇及び術後の眼圧上昇の予防及び治療に特に有用である。
　本発明化合物は、他の薬剤（以下「併用薬剤」ともいう）と併用することができる。
　「併用」とは、有効成分として複数の医薬を組み合わせて使用することを意味する。例えば、配合剤としての使用、キットとしての使用や、各々同一若しくは異なる投与経路により別個に投薬されることを特徴とする組み合わせでの使用等が挙げられる。
　併用薬剤の投与時期は限定されず、投与対象に対し、本発明化合物と同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　併用薬剤の投与形態は特に限定されず、投与時に本発明化合物（本発明医薬）と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
　眼疾患（特に緑内障）の治療の場合、併用薬剤としては、例えば「交感神経刺激薬」、「交感神経遮断薬」、「副交感神経刺激薬」、「プロスタグランジン関連薬」、「炭酸脱水酵素阻害薬」、「Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害薬」や「高張浸透圧薬」等が挙げられる。これら１以上、好ましくは１乃至４つの併用薬剤と本発明化合物（本発明医薬）とを組み合わせて用いることができる。
　上記「交感神経刺激薬」としては、例えば、アプラクロニジン塩酸塩やブリモニジン酒石酸塩等のアドレナリンα2受容体刺激薬；例えばジピベフリン塩酸塩等のアドレナリンβ2受容体刺激薬等が挙げられる。
　上記「交感神経遮断薬」としては、例えば、ブナゾシン塩酸塩等のアドレナリンα1受容体遮断薬；チモロールマレイン酸塩やカルテオロール塩酸塩等のアドレナリンβ2受容体拮抗剤；ベタキソロール塩酸塩等のアドレナリンβ1受容体拮抗剤；レボブノロールやニプラジロール等のαβ受容体遮断薬が挙げられる。
　上記「副交感神経刺激薬」としては、例えば、ピロカルピン塩酸塩、カルバコール、臭化デメカリウム、エコチオフェートや臭化ジスチグミン等が挙げられる。
　上記「プロスタグランジン関連薬」としては、例えば、ラタノプロスト、タフルプロストやトラボプロスト等のプロスト系薬剤；例えば、ビマトプロスト等のプロスタマイド系薬剤；例えば、イソプロピルウノプロストン等のプロストン系薬剤；例えば、オミデネパグイソプロピル等のＥＰ２アゴニスト；例えば、ＥＰ３アゴニスト等；例えば、セペタプロスト等のＦＰ・ＥＰ３デュアルアゴニスト；例えば、ＥＰ４アゴニスト等が挙げられる。
　上記「炭酸脱水酵素阻害薬」としては、例えば、ドルゾラミド塩酸塩、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、ジクロフェナミドやメタゾラミド等が挙げられる。
　上記「Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害薬」としては、例えば、リパスジル塩酸塩、ファスジル塩酸塩、Ｙ－２７６３２（〔（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（４－ピリジル）－４－（１－アミノエチル）－シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩一水和物〕）、Ｙ－３９９８３（ＳＮＪ－１６５６）（４－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－Ｎ－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド二塩酸塩）、ＡＲ－１３３２４、ＡＭＡ００７６やＨ－１１２９等が挙げられる。
　上記「高張浸透圧薬」としては、例えば、グリセリン、グリセリン及び果糖の配合製剤、イソソルビドやＤ－マンニトール等が挙げられる。
　本発明化合物及び本発明医薬は、いずれも製剤として提供することができる。
　「製剤」には、経口製剤及び非経口製剤が含まれる。
　経口製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤や顆粒剤などが挙げられる。
　非経口製剤としては、例えば、溶液若しくは懸濁液等の殺菌された液状の製剤、具体的には、点眼剤、眼軟膏、注射剤や点滴剤などが挙げられる。
　本発明に係る製剤は、通常、本発明化合物の治療上の有効量を、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と共に含んでいてもよい。この製剤化技術は、当該技術分野の当業者にとって技術常識であると考えられ、よく知られている。好ましくは、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、当業者によく知られている多くの方法で経口製剤用又は非経口製剤用（例えば、点眼剤や眼軟膏等）に製剤化することができる。
　「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」としては、賦形剤（例えば、脂肪、蜜蝋、半固体及び液体のポリオール、天然若しくは硬化オイルなど）；水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水など）、生理学的食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、ブドウ糖水溶液、マンニトール、植物オイルなど；添加剤（例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は抗酸化剤）などが挙げられる。
　本発明に係る製剤は、各種の形態を選択することができる。例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口製剤、例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口製剤、坐剤や、軟膏剤等が挙げられる。
　本発明に係る製剤は、固体製剤であってもよく、液状製剤であってもよい。
　固体製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な担体（添加物）を使用して製造することもできる。そのような担体（添加物）としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類；例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類；例えばステアリン酸等の脂肪酸；例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩；例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリコール等の合成高分子；例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；例えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類；例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体や；その他、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物等が挙げられる。
　これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は、一般的には、製剤全体の質量を基準として、例えば、上記式（Ｉ）で示される化合物０．１～１００質量％、好ましくは５～９８質量％を有効成分として含んでいてもよい。
　液状製剤は、水、アルコール類や液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤、点滴剤（静脈内輸液）、点眼剤や眼軟膏等の形態として製造される。
　非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射の形で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液）や電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）等が挙げられる。これらの溶剤又は希釈剤は、これらの混合溶液として用いることができる。
　これらの注射剤は、有効成分を予め溶解したものの他、有効成分を粉末のまま或いは適当な担体（添加物）を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、製剤全体の質量を基準として、例えば、０．１～１０質量％の有効成分を含むことができる。
　また、経口投与用の懸濁剤や、シロップ剤等の液剤は、それぞれ製剤全体の質量を基準として、例えば、０．１～１０質量％の有効成分を含むことができる。
　本発明の製剤は、好適には点眼剤として投与することができる。
　点眼剤において通常用いられる添加物としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリビニルピロリドンやポリソルベート８０等の可溶化剤；例えばエデト酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンやポリソルベート８０等の安定化剤；例えば塩化カリウム、塩化ナトリウム、濃グリセリン、ブドウ糖やＤ－マンニトール等の等張化剤；例えばクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トロメタモール、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素ナトリウムやリン酸二水素ナトリウム等の緩衝剤；例えば塩酸や水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤；例えば塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノールやソルビン酸等の防腐剤（保存剤）；例えばカルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポロビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロースやグリセリン等の粘稠化剤等の眼科製剤として通常用いられる添加物が挙げられる。
　点眼剤のｐＨは、眼科製剤として許容される範囲内にあればよい。
　点眼剤のｐＨの範囲としては、ｐＨ４乃至８の範囲が好ましい。
　点眼剤の生理食塩水に対する浸透圧比は、眼科製剤として許容される範囲内にあればよい。
　点眼剤の生理食塩水に対する浸透圧比としては、０乃至４の範囲が好ましく、０乃至２の範囲がより好ましく、１付近が最も好ましい。
　本発明の製剤は、眼軟膏剤として投与することもできる。
　眼軟膏剤では、例えば白色ワセリン、流動パラフィン等の眼科製剤として通常用いられる基剤を用いることができる。
　点眼剤及び眼軟膏剤中の本発明化合物の濃度は、特に限定されないが、点眼剤全体の体積を基準として、例えば０．００００１～５ｗ／ｖ％、好ましくは０．０００１～２ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００１～１ｗ／ｖ％の有効成分を含むことができる。なお、点眼剤中の本発明化合物の濃度は、化合物のフリー体およびその塩のいずれの重さを基準として計算されたものであってもよい。
　点眼剤及び眼軟膏剤の投与回数は、適宜設定できるが、例えば１日１回乃至数回であってよい。
　以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、もとより本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。実施例及び参考例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。
　実施例及び参考例において、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは、特に断りが無い限り、カラムとしてバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ　Ｓｉｌｉｃａ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ又はＳＮＡＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、富士シリシア化学社製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（登録商標）Ｑ－ＰＡＣＫ　ＳＩ、富士シリシア化学社製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（登録商標）Ｑ－ＰＡＣＫ　ＮＨ又は富士シリシア化学社製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（登録商標）Ｑ－ＰＡＣＫ　ＣＯ2Ｈを用い、移動相として酢酸エチル－ヘキサン、メタノール－クロロホルム又はメタノール－酢酸エチルを用いた。
　逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは、カラムとしてバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ　Ｃ１８　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅを用い、移動相として０．１％トリフルオロ酢酸水溶液及び０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液を用いた。
　逆相分取液体クロマトグラフィーでは、カラムとしてＹＭＣ社製ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ　Ｐｒｏ　Ｃ１８を用い、移動相として０．１％トリフルオロ酢酸水溶液及び０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液を用いた。
　1Ｈ－ＮＭＲは、日本電子（ＪＥＯＬ）社製ＡＬ４００又はＥＣＺ４００Ｓ（４００ＭＨｚ）を使用して測定した。なお、重クロロホルム溶液で測定する場合にはテトラメチルシランを内部標準として用い、重メタノール溶液で測定する場合にはメタノールを内部標準として用い、重水溶液で測定する場合には水を内部標準として用いた。
　なお、生成物を精製なしで次の工程に使用する場合は、生成物の一部を取るか、または別途同じ手法で調製した生成物を適宜精製し、その後に1Ｈ－ＮＭＲを測定した。
　マススペクトルは、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）社製ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱＤを使用しエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）で測定した。
　マイクロウェーブ反応は、バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）を用いて行った。
　略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル　ダブレット
ｄｄｔ：ダブル　ダブル　トリプレット
ｔｄ：トリプル　ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
ＣＤ3ＯＤ：重メタノール
Ｄ2Ｏ：重水
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＨＣｌ：塩酸
ＨＣＯ2Ｈ：ギ酸
ＣＨ3ＣＮ：アセトニトリル
ＰＭＢ：４－メトキシベンジル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＡＩＢＮ：２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体
Ｐｄ2（ｄｂａ）3：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－４’－６’－トリイソプロピルビフェニル
ＸａｎｔＰｈｏｓ：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ｑｕａｎｔ．：定量的
　以下の参考例Ａ－１～Ａ－１３４では、スキーム１の化合物（ａ）に該当する化合物を合成した。
〔参考例Ａ－１〕
（Ｓ）－２－［（２－クロロ－５－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－１］（以下、化合物［Ａ－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000095
　市販の２－クロロ－５－メチルフェノール（３００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）溶液に、３－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル（６５３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（９５７ｍｇ，６．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（４０４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，収率９７％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７７－６．７２（２Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．３Ｈｚ），３．４１－３．３８（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．７Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４０［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－２〕
（Ｓ）－４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－２］（以下、化合物［Ａ－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000096
（ａ）２－ヒドロキシ－４－メチルベンズアルデヒドオキシム［Ａ－２－ａ］（以下、化合物［Ａ－２－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000097
　市販の２－ヒドロキシ－４－メチルベンズアルデヒド（３０５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）のエタノール（７．５ｍＬ）溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２３３ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．１ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（３３７ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，収率９９％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１５２［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）２－ヒドロキシ－４－メチルベンゾニトリル［Ａ－２－ｂ］（以下、化合物［Ａ－２－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000098
　化合物［Ａ－２－ａ］（６１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．１ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）及び１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。次いで、水層に１Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（９５ｍｇ）を黄色固体として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１３２［Ｍ－Ｈ］-
（ｃ）（Ｓ）－４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－２］の合成
　化合物［Ａ－２－ｂ］のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液に、３－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル（１５７ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（２４６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（６５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，化合物［Ａ－２－ａ］から２工程の通算収率８５％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．２Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．３Ｈｚ），３．４２－３．３８（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．５Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３１［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－３〕
（Ｒ）－２－［（２－クロロ－５－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－３］（以下、化合物［Ａ－３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000099
　市販の２－クロロ－５－メチルフェノール（２１０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び３－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル（５７２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（２８４ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，収率９７％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．０Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．３Ｈｚ），３．４１－３．３７（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．７Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４０［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－４〕
（Ｓ）－５－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－４］（以下、化合物［Ａ－４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000100
（ａ）２－ヒドロキシ－５－メチルベンズアルデヒドオキシム［Ａ－４－ａ］（以下、化合物［Ａ－４－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000101
　市販の２－ヒドロキシ－５－メチルベンズアルデヒド（４９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（５４ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１５２［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－５－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－４］の合成
　化合物［Ａ－４－ａ］（５４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２の工程（ｂ）及び参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（５６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，収率８３％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．３Ｈｚ），３．４０－３．３６（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．５Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３１［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－５〕
（Ｓ）－２－メチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－５］（以下、化合物［Ａ－５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
（ａ）２－ヒドロキシ－６－メチルベンゾニトリル［Ａ－５－ａ］（以下、化合物［Ａ－５－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000103
　市販の２－アミノ－３－メチルフェノール（５．１ｇ，４１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４１ｍＬ）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（４．４ｇ，４９ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．５ｍＬ，４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、１０％リン酸二水素カリウム水溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（５９０ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ，収率１１％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｂｒ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１３２［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）（Ｓ）－２－メチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－５］の合成
　化合物［Ａ－５－ａ］（５１３ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８．３ｍＬ）溶液に、３－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル（１．６ｇ，６．２ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（２．５ｇ，１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１９時間撹拌した。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（７０６ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ，収率９７％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．２Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．０Ｈｚ），３．４１－３．３８（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．７Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３１［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－６〕
（Ｓ）－３－メチル－５－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－６］（以下、化合物［Ａ－６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000104
（ａ）３－ヒドロキシ－５－メチル安息香酸［Ａ－６－ａ］（以下、化合物［Ａ－６－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000105
　市販の３－ブロモ－５－ヒドロキシ安息香酸（２９７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）溶液に、トリメチルボロキシン（０．３８ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１５８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び２Ｎ－炭酸ナトリウム水溶液（２．１ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて９０℃で２時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（６８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，収率３３％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１５１［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）３－ヒドロキシ－５－メチルベンズアミド［Ａ－６－ｂ］（以下、化合物［Ａ－６－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000106
　化合物［Ａ－６－ａ］（６８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（０．００５０ｍＬ，０．０６５ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（０．０４９ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。塩化チオニル（０．０８２ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、黄色油状物を得た。得られた黄色油状物のＴＨＦ（２．３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２８％アンモニア水（０．０７６ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（４７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，収率６９％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１５０［Ｍ－Ｈ］-
（ｃ）３－ヒドロキシ－５－メチルベンゾニトリル［Ａ－６－ｃ］（以下、化合物［Ａ－６－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000107
　化合物［Ａ－６－ｂ］（４７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＤＭＦ（０．００５０ｍＬ，０．０６５ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（２．０ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，収率８５％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１３２［Ｍ－Ｈ］-
（ｄ）（Ｓ）－３－メチル－５－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－６］の合成
　化合物［Ａ－６－ｃ］（３５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（４７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，収率９５％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３１［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－７〕
（Ｓ）－４－メトキシ－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－７］（以下、化合物［Ａ－７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000108
（ａ）２－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒドオキシム［Ａ－７－ａ］（以下、化合物［Ａ－７－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000109
　市販の２－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒド（５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（５５ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１６８［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－４－メトキシ－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－７］の合成
　化合物［Ａ－７－ａ］（５５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２の工程（ｂ）及び参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（６７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，収率９９％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０６［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－８〕
（Ｓ）－４－フルオロ－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－８］（以下、化合物［Ａ－８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000110
（ａ）４－フルオロ－２－ヒドロキシベンゾニトリル［Ａ－８－ａ］（以下、化合物［Ａ－８－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000111
　市販の２－ブロモ－５－フルオロフェノール（１７４ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．３ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（１６１ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１０５ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（６５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，収率５２％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１３６［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）（Ｓ）－４－フルオロ－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－８］の合成
　化合物［Ａ－８－ａ］（６５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（８４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，収率９２％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５８－７．５５（１Ｈ，ｍ），６．７８－６．７３（２Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．７Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．５Ｈｚ），３．４２－３．３８（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３５［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－９〕
（Ｓ）－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［Ａ－９］（以下、化合物［Ａ－９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000112
（ａ）２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［Ａ－９－ａ］（以下、化合物［Ａ－９－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000113
　市販の２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１４１ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（３４８ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（５６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２０２ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、白色固体（１４０ｍｇ）を得た。得られた白色固体のメタノール（２．３ｍＬ）溶液に、３０％過酸化水素水（０．１４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。次いで、３０％過酸化水素水（０．１４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を室温で追加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，収率２３％）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１８６［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）（Ｓ）－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［Ａ－９］の合成
　化合物［Ａ－９－ａ］（２９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，収率８８％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８５［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－１０〕
（Ｓ）－２－フルオロ－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－１０］（以下、化合物［Ａ－１０］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000114
　市販の２－フルオロ－６－ヒドロキシベンゾニトリル（３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，収率９９％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．６Ｈｚ），６．８３－６．７９（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．７Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．３Ｈｚ），３．４２－３．３８（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３５［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－１１〕
（Ｓ）－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）フタロニトリル［Ａ－１１］（以下、化合物［Ａ－１１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000115
（ａ）３－ヒドロキシフタロニトリル［Ａ－１１－ａ］（以下、化合物［Ａ－１１－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000116
　市販の２，３－ジクロロフェノール（６１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．３ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（１８２ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（７２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（６９ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，収率５０％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１４３［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）（Ｓ）－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）フタロニトリル［Ａ－１１］の合成
　化合物［Ａ－１１－ａ］（２６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，収率８４％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４２［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－１２〕
（Ｓ）－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［Ａ－１２］（以下、化合物［Ａ－１２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000117
（ａ）２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［Ａ－１２－ａ］（以下、化合物［Ａ－１２－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000118
　市販の２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノール（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８９ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（６３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２６ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（２４ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物にシアン化亜鉛（６３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２６ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（２４ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を室温で追加し、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，収率４８％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１８６［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）（Ｓ）－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［Ａ－１２］の合成
　化合物［Ａ－１２－ａ］（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，収率９９％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８５［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－１３〕
（Ｓ）－２－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－１３］（以下、化合物［Ａ－１３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000119
（ａ）３－アミノ－２－メチルフェノール［Ａ－１３－ａ］（以下、化合物［Ａ－１３－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000120
　市販の２－メチル－３－ニトロフェノール（３８１ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－活性炭素（約５５％含水）（１００ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（３０６ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１２４［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－２－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－１３］の合成
　化合物［Ａ－１３－ａ］（３０６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（２６８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、褐色油状物を得た。得られた褐色油状物から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（４１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，収率９％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３１［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－１４〕
（Ｓ）－２－メトキシ－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－１４］（以下、化合物［Ａ－１４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000121
（ａ）２－ヒドロキシ－６－メトキシベンズアミド［Ａ－１４－ａ］（以下、化合物［Ａ－１４－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000122
　市販の２－ヒドロキシ－６－メトキシ安息香酸（２４９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－６の工程（ｂ）の方法に準じて表題化合物（１１９ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，収率４８％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５６－６．５０（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１６８［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）２－ヒドロキシ－６－メトキシベンゾニトリル［Ａ－１４－ｂ］（以下、化合物［Ａ－１４－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000123
　化合物［Ａ－１４－ａ］（３２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）－水（１．０ｍＬ）混合溶液に、塩化パラジウム（ＩＩ）（３．４ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で９６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１３ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，収率４６％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１４８［Ｍ－Ｈ］-
（ｃ）（Ｓ）－２－メトキシ－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－１４］の合成
　化合物［Ａ－１４－ｂ］（１３ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（１８ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ，収率９９％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０６［Ｍ＋Ｈ］+，２４７［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－１５〕
（Ｓ）－２－クロロ－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－１５］（以下、化合物［Ａ－１５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000124
（ａ）２－クロロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム［Ａ－１５－ａ］（以下、化合物［Ａ－１５－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000125
　市販の２－クロロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（１９１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（１９８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，収率９５％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１７２［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）２－クロロ－６－ヒドロキシベンゾニトリル［Ａ－１５－ｂ］（以下、化合物［Ａ－１５－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000126
　化合物［Ａ－１５－ａ］（１９８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２３ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（７６１ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）及び１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７３２ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１６９ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，収率９５％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１５２［Ｍ－Ｈ］-
（ｃ）（Ｓ）－２－クロロ－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－１５］の合成
　化合物［Ａ－１５－ｂ］（３１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（４１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，収率９９％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２５１［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－１６〕
（Ｓ）－２－エチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－１６］（以下、化合物［Ａ－１６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000127
（ａ）２－ブロモ－６－ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム［Ａ－１６－ａ］（以下、化合物［Ａ－１６－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000128
　市販の２－ブロモ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（２６４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，収率９８％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．４１（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．１８－７．０９（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ）．
（ｂ）２－ブロモ－６－ヒドロキシベンゾニトリル［Ａ－１６－ｂ］（以下、化合物［Ａ－１６－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000129
　化合物［Ａ－１６－ａ］（２６０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１５の工程（ｂ）の方法に準じて表題化合物（１８８ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，収率７９％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３－７．２１（１Ｈ，ｍ），６．９７－６．９４（１Ｈ，ｍ）．
（ｃ）２－ヒドロキシ－６－ビニルベンゾニトリル［Ａ－１６－ｃ］（以下、化合物［Ａ－１６－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000130
　化合物［Ａ－１６－ｂ］（１７４ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（２．９ｍＬ）溶液に、カリウムビニルトリフルオロボラート（２３５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１０２ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）及び２Ｎ－炭酸ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１２８ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を黄色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１１．０Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１４４［Ｍ－Ｈ］-
（ｄ）２－エチル－６－ヒドロキシベンゾニトリル［Ａ－１６－ｄ］（以下、化合物［Ａ－１６－ｄ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000131
　化合物［Ａ－１６－ｃ］（１２６ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．９ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－活性炭素（約５５％含水）（１００ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（１２４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，収率９７％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８６－６．８１（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１４６［Ｍ－Ｈ］-
（ｅ）（Ｓ）－２－エチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－１６］の合成
　化合物［Ａ－１６－ｄ］（１１９ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（１３０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，収率７９％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．０Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．３Ｈｚ），３．４２－３．３８（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８７－２．８１（３Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４５［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－１７〕
（Ｒ）－２－メチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－１７］（以下、化合物［Ａ－１７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000132
　市販の２－アミノ－３－メチルフェノール（２０２ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．３ｍＬ）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（１７３ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２６ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、褐色油状物を得た。得られた褐色油状物及び３－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル（２１３ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，収率１３％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３１［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－１８〕
（Ｓ）－１－メチル－４－［２－メチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール［Ａ－１８］（以下、化合物［Ａ－１８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000133
（ａ）３－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノール［Ａ－１８－ａ］（以下、化合物［Ａ－１８－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000134
　市販の２－ブロモ－３－ニトロトルエン（５６６ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（１０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．１ｇ，８．１ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３５３ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、褐色油状物（３４４ｍｇ）を得た。得られた褐色油状物のＤＭＳＯ（３．７ｍＬ）溶液に、５Ｍ－硫酸（３．７ｍＬ）を室温で加え、０℃に冷却した。反応混合物に亜硝酸ナトリウム（１５２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１００℃で３０分間撹拌した後、１５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、褐色油状物（８３ｍｇ）を得た。得られた褐色油状物の１，２－ジメトキシエタン（０．６６ｍＬ）溶液に、１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（８２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２３ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）及び２Ｎ－炭酸ナトリウム水溶液（０．３０ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１７ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，収率８％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１８９［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－１－メチル－４－［２－メチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール［Ａ－１８］の合成
　化合物［Ａ－１８－ａ］（１７ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（１８ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ，収率８３％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４５［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１９〕
（Ｓ）－２－［（２－フルオロ－５－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－１９］（以下、化合物［Ａ－１９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000135
　市販の２－フルオロ－５－メチルフェノール（１００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（１２０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，収率８３％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．９８－６．９３（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），６．７３－６．６９（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．４Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．７Ｈｚ），３．３９－３．３５（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．５Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２２４［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－２０〕
（Ｓ）－２－［（３－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－２０］（以下、化合物［Ａ－２０］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000136
　市販の３－メチルフェノール（１００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（８３ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，収率５５％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８０－６．７１（３Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ），３．３７－３．３３（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．１Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．７Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０６［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－２１〕
（Ｓ）－２－［（３－メトキシフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－２１］（以下、化合物［Ａ－２１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000137
　市販の３－メトキシフェノール（１００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（１５４ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５５－６．４９（３Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．３７－３．３４（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．７Ｈｚ）．
〔参考例Ａ－２２〕
（Ｓ）－２－［（２－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－２２］（以下、化合物［Ａ－２２］という）の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000138
　市販の２－メチルフェノール（４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（５１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，収率８３％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．１６－７．１３（２Ｈ，ｍ），６．９０－６．８６（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．８０（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ），３．４０－３．３６（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．１Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．７Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０６［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－２３〕
（Ｓ）－２－［（４－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－２３］（以下、化合物［Ａ－２３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000139
　市販の４－メチルフェノール（４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（５７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，収率９４％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．０９－７．０７（２Ｈ，ｍ），６．８４－６．８０（２Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ），３．３７－３．３３（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．５Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０６［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－２４〕
（Ｓ）－２－［（２－フルオロ－３－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－２４］（以下、化合物［Ａ－２４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000140
　市販の２－フルオロ－３－メチルフェノール（１００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（１３１ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，収率９１％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．９５－６．９１（１Ｈ，ｍ），６．８５－６．７７（２Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．４Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．７Ｈｚ），３．４０－３．３６（１Ｈ，ｍ），２．９１－２．９０（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．７Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２２４［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－２５〕
（Ｓ）－１－［２－メチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール［Ａ－２５］（以下、化合物［Ａ－２５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000141
（ａ）メタンスルホン酸２－アミノ－３－メチルフェニルエステル［Ａ－２５－ａ］（以下、化合物［Ａ－２５－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000142
　市販の３－メチル－２－ニトロフェノール（１．０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．２ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１．３ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、黄色油状物を得た。得られた黄色油状物のエタノール（１５ｍＬ）－水（７．３ｍＬ）混合溶液に、塩化アンモニウム（１．８ｇ，３３ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（１．８ｇ，３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で４時間撹拌した。不溶物を濾過した後、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出することにより、表題化合物（１．１ｇ，５．３ｍｍｏｌ，収率８１％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０２［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）メタンスルホン酸２－ヨード－３－メチルフェニルエステル［Ａ－２５－ｂ］（以下、化合物［Ａ－２５－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000143
　化合物［Ａ－２５－ａ］（１．１ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を５Ｍ－硫酸（１１ｍＬ）に溶解した。当該溶液に亜硝酸ナトリウム（４４０ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）の水（６．４ｍＬ）溶液を０℃で加え、０℃で４０分間撹拌した。反応混合物にヨウ化カリウム（１．３ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の水（４．０ｍＬ）溶液を０℃で加え、０℃で４時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝３に調整した。反応混合物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（９６０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ，収率５８％）を黒色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３１１［Ｍ－Ｈ］-
（ｃ）２－ヨード－３－メチルフェノール［Ａ－２５－ｃ］（以下、化合物［Ａ－２５－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000144
　化合物［Ａ－２５－ｂ］（９６０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）のメタノール（７．７ｍＬ）－エタノール（１．５ｍＬ）混合溶液に、１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（７．７ｍＬ）を室温で加え、室温で１４時間撹拌した。次いで、４５℃で４時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（５１８ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，収率７２％）を褐色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８３－６．８１（２Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ）．
（ｄ）３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール［Ａ－２５－ｄ］（以下、化合物［Ａ－２５－ｄ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000145
　化合物［Ａ－２５－ｃ］（７３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）溶液に、ピラゾール（２１２ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４９μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５０８ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１３０℃で１９時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液に２Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，収率３２％）を褐色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１７５［Ｍ＋Ｈ］+
（ｅ）（Ｓ）－１－［２－メチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール［Ａ－２５］の合成
　化合物［Ａ－２５－ｄ］（１８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（２３ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ，収率９９％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３１［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－２６〕
（Ｓ）－４－［４－（オキシラン－２－イルメトキシ）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］モルホリン［Ａ－２６］（以下、化合物［Ａ－２６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000146
（ａ）４－モルホリノ－１，２，５－チアジアゾール－３－オール［Ａ－２６－ａ］（以下、化合物［Ａ－２６－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000147
　市販の３－クロロ－４－モルホリノ－１，２，５－チアジアゾール（５．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．４ｍＬ）溶液に、２Ｎ－水酸化カリウム水溶液（４９ｍＬ）を室温で加え、１２０℃で１３時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加え、析出した固体を濾取することにより、表題化合物（３．８ｇ，２０ｍｍｏｌ，収率８２％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１８８［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－４－［４－（オキシラン－２－イルメトキシ）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］モルホリン［Ａ－２６］の合成
　化合物［Ａ－２６－ａ］（１．１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（２３２ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で５分間撹拌した。次いで、３－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル（５００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２８９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，収率２１％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．７Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．６Ｈｚ），３．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．４１－３．３７（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．１Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４４［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－２７〕
（Ｒ）－４－［４－（オキシラン－２－イルメトキシ）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］モルホリン［Ａ－２７］（以下、化合物［Ａ－２７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000148
　化合物［Ａ－２６－ａ］（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）及び３－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル（６０２ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２６の工程（ｂ）の方法に準じて表題化合物（４２８ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ，収率３３％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．７Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．６Ｈｚ），３．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．４２－３．３８（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４４［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－２８〕
（Ｓ）－３－エチル－４－（オキシラン－２－イルメトキシ）－１，２，５－チアジアゾール［Ａ－２８］（以下、化合物［Ａ－２８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000149
（ａ）４－エチル－１，２，５－チアジアゾール－３－オール［Ａ－２８－ａ］（以下、化合物［Ａ－２８－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000150
　市販の（Ｓ）－２－アミノブチルアミド塩酸塩（１０２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７４ｍＬ）溶液に、二塩化二硫黄（０．１８ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（７６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，収率７９％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１３１［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－３－エチル－４－（オキシラン－２－イルメトキシ）－１，２，５－チアジアゾール［Ａ－２８］の合成
　化合物［Ａ－２８－ａ］（７６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２６の工程（ｂ）の方法に準じて表題化合物（５１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，収率４７％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１８７［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－２９〕
（Ｓ）－３－イソプロピル－４－（オキシラン－２－イルメトキシ）－１，２，５－チアジアゾール［Ａ－２９］（以下、化合物［Ａ－２９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000151
（ａ）４－イソプロピル－１，２，５－チアジアゾール－３－オール［Ａ－２９－ａ］（以下、化合物［Ａ－２９－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000152
　市販のＬ－バリンアミド塩酸塩（１０５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２８の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（８９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，収率８９％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１４５［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－３－イソプロピル－４－（オキシラン－２－イルメトキシ）－１，２，５－チアジアゾール［Ａ－２９］の合成
　化合物［Ａ－２９－ａ］（８９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２６の工程（ｂ）の方法に準じて表題化合物（５７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，収率４６％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０１［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－３０〕
（Ｓ）－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）－４－（ピペリジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール［Ａ－３０］（以下、化合物［Ａ－３０］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000153
（ａ）３－クロロ－４－（ピペリジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール［Ａ－３０－ａ］（以下、化合物［Ａ－３０－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000154
　市販の３，４－ジクロロ－１，２，５－チアジアゾール（２００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）に、ピペリジン（０．５１ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２２８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，収率８７％）を黄色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．４１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．７５－１．６９（４Ｈ，ｍ），１．６６－１．６０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０４［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）４－（ピペリジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－オール［Ａ－３０－ｂ］（以下、化合物［Ａ－３０－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000155
　化合物［Ａ－３０－ａ］（１３６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．１ｍＬ）溶液に、５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて１５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１０２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，収率８２％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：３．４７－３．４６（４Ｈ，ｍ），１．６８－１．６１（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１８６［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）（Ｓ）－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）－４－（ピペリジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール［Ａ－３０］の合成
　化合物［Ａ－３０－ｂ］（８３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２６の工程（ｂ）の方法に準じて表題化合物（４６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，収率４２％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４２［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－３１〕
（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（オキシラン－２－イルメトキシ）－１，２，５－チアジアゾール－３－アミン［Ａ－３１］（以下、化合物［Ａ－３１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000156
（ａ）４－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，２，５－チアジアゾール－３－アミン［Ａ－３１－ａ］（以下、化合物［Ａ－３１－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000157
　市販の３，４－ジクロロ－１，２，５－チアジアゾール（３０１ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）及びジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ，３．９ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－３０の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（１３８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，収率４４％）を黄色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．１２（６Ｈ，ｓ）．
（ｂ）４－（ジメチルアミノ）－１，２，５－チアジアゾール－３－オール［Ａ－３１－ｂ］（以下、化合物［Ａ－３１－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000158
　化合物［Ａ－３１－ａ］（１３８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－３０の工程（ｂ）の方法に準じて表題化合物（８３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，収率６８％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：３．０６（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１４６［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（オキシラン－２－イルメトキシ）－１，２，５－チアジアゾール－３－アミン［Ａ－３１］の合成
　化合物［Ａ－３１－ｂ］（６２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２６の工程（ｂ）の方法に準じて表題化合物（４７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，収率５４％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０２［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－３２〕
（Ｓ）－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）－４－フェニル－１，２，５－チアジアゾール［Ａ－３２］（以下、化合物［Ａ－３２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000159
（ａ）４－フェニル－１，２，５－チアジアゾール－３－オール［Ａ－３２－ａ］（以下、化合物［Ａ－３２－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000160
　市販の３，４－ジクロロ－１，２，５－チアジアゾール（１．０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）のトルエン（６．５ｍＬ）－水（６．５ｍＬ）混合溶液に、フェニルボロン酸（９４４ｍｇ，７．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７４５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（１．１ｇ，１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより黄色油状物（２２４ｍｇ）を得た。得られた黄色油状物から参考例Ａ－２６の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（１０１ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，収率９％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１７７［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）（Ｓ）－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）－４－フェニル－１，２，５－チアジアゾール［Ａ－３２］の合成
　化合物［Ａ－３２－ａ］（１０１ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２６の工程（ｂ）の方法に準じて表題化合物（２７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，収率２０％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１６－８．１４（２Ｈ，ｍ），７．５２－７．４２（３Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．７Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ），３．５０－３．４６（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３５［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－３３〕
（Ｓ）－３－シクロプロピル－４－（オキシラン－２－イルメトキシ）－１，２，５－チアジアゾール［Ａ－３３］（以下、化合物［Ａ－３３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000161
（ａ）２－アミノ－２－シクロプロピルアセトニトリル［Ａ－３３－ａ］（以下、化合物［Ａ－３３－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000162
　ＴＨＦ（１４ｍＬ）－水（４３ｍＬ）混合溶液に、塩化アンモニウム（８４１ｍｇ，１６ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（７０４ｍｇ，１４ｍｍｏｌ）及び２８％アンモニア水（１４ｍＬ）を室温で加え、０℃に冷却した。反応混合物に市販のシクロプロパンカルボキシアルデヒド（１．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２４時間撹拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（１．１ｇ，１１ｍｍｏｌ，収率７９％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：３．５４－３．３９（１Ｈ，ｍ），１．３１－１．１５（１Ｈ，ｍ），０．７１－０．６２（２Ｈ，ｍ），０．５５－０．４２（２Ｈ，ｍ）．
（ｂ）４－シクロプロピル－１，２，５－チアジアゾール－３－オール［Ａ－３３－ｂ］（以下、化合物［Ａ－３３－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000163
　化合物［Ａ－３３－ａ］（１８０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．９ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、二塩化二硫黄（０．４５ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、褐色油状物（１４１ｍｇ）を得た。得られた褐色油状物から参考例Ａ－３０の工程（ｂ）の方法に準じて表題化合物（５９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，収率２３％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１４３［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）（Ｓ）－３－シクロプロピル－４－（オキシラン－２－イルメトキシ）－１，２，５－チアジアゾール［Ａ－３３］の合成
　化合物［Ａ－３３－ｂ］（５９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２６の工程（ｂ）の方法に準じて表題化合物（３５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，収率４２％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１９９［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－３４〕
（Ｓ）－２－［（２－ベンジルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－３４］（以下、化合物［Ａ－３４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000164
　市販の２－ベンジルフェノール（２５５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２の工程（ｃ）の方法に準じて表題化合物（５６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，収率１７％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８２［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－３５〕
（Ｓ）－２－［（２－フェノキシフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－３５］（以下、化合物［Ａ－３５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000165
（ａ）２－フェノキシフェノール［Ａ－３５－ａ］（以下、化合物［Ａ－３５－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000166
　市販の２－フェノキシフェニルボロン酸（３４０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５．３ｍＬ）－水（２．７ｍＬ）混合溶液に、３０％過酸化水素水（７２１μＬ，６．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に、３０％過酸化水素水（８００μＬ，７．１ｍｍｏｌ）を室温で追加し、室温で７６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（２９８ｍｇ）を黄色固体として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１８５［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）（Ｓ）－２－［（２－フェノキシフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－３５］の合成
　化合物［Ａ－３５－ａ］（２９８ｍｇ）から参考例Ａ－２の工程（ｃ）の方法に準じて表題化合物（３０８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，２－フェノキシフェニルボロン酸から２工程の通算収率８０％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８４［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－３６〕
（Ｓ）－２－｛［２－（３－フルオロフェノキシ）フェノキシ］メチル｝オキシラン［Ａ－３６］（以下、化合物［Ａ－３６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000167
（ａ）２－（３－フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド［Ａ－３６－ａ］（以下、化合物［Ａ－３６－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000168
　市販の２－フルオロベンズアルデヒド（１００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）溶液に、３－フルオロフェノール（０．１２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２３ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて１８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（８８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，収率５１％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２１７［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－２－｛［２－（３－フルオロフェノキシ）フェノキシ］メチル｝オキシラン［Ａ－３６］の合成
　化合物［Ａ－３６－ａ］（８８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）及び３－クロロ過安息香酸（３０％含水）（１２１ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、白色固体（７７ｍｇ）を得た。得られた白色固体から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（７１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，収率６７％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３０２［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－３７〕
（Ｓ）－２－｛［２－（３－メチルフェノキシ）フェノキシ］メチル｝オキシラン［Ａ－３７］（以下、化合物［Ａ－３７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000169
（ａ）２－（３－メチルフェノキシ）ベンズアルデヒド［Ａ－３７－ａ］（以下、化合物［Ａ－３７－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000170
　市販の２－フルオロベンズアルデヒド（１５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）溶液に、３－メチルフェノール（０．１９ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３３４ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて１８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２１７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，収率８４％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２１３［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）２－（３－メチルフェノキシ）フェノール［Ａ－３７－ｂ］（以下、化合物［Ａ－３７－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000171
　化合物［Ａ－３７－ａ］（２１７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．７ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．７ｍＬ）及び３－クロロ過安息香酸（３０％含水）（３０２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１５３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，収率７５％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０１［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）（Ｓ）－２－｛［２－（３－メチルフェノキシ）フェノキシ］メチル｝オキシラン［Ａ－３７］の合成
　化合物［Ａ－３７－ｂ］（１２４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（１２９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，収率８１％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．１５－７．１０（３Ｈ，ｍ），６．９８－６．９７（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．７Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．５Ｈｚ），３．１６－３．１２（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．３Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ）．
〔参考例Ａ－３８〕
（Ｓ）－２－［（４－メチル－２－フェノキシフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－３８］（以下、化合物［Ａ－３８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000172
（ａ）（２－フルオロ－４－メチルフェニル）メタノール［Ａ－３８－ａ］（以下、化合物［Ａ－３８－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000173
　市販の２－フルオロ－４－メチル安息香酸（１０２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．３ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（７５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール及び飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（７９ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，収率８５％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２９－７．２６（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），１．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
（ｂ）２－フルオロ－４－メチルベンズアルデヒド［Ａ－３８－ｂ］（以下、化合物［Ａ－３８－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000174
　化合物［Ａ－３８－ａ］（７３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．６ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（６８１ｍｇ，７．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（４９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，収率６８％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．３１（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ）．
（ｃ）４－メチル－２－フェノキシベンズアルデヒド［Ａ－３８－ｃ］（以下、化合物［Ａ－３８－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000175
　化合物［Ａ－３８－ｂ］（４８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に、フェノール（４９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて１８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（５３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，収率７２％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２１３［Ｍ＋Ｈ］+
（ｄ）４－メチル－２－フェノキシフェノール［Ａ－３８－ｄ］（以下、化合物［Ａ－３８－ｄ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000176
　化合物［Ａ－３８－ｃ］（５３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－３７の工程（ｂ）の方法に準じて表題化合物（３２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，収率６３％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１９９［Ｍ－Ｈ］-
（ｅ）（Ｓ）－２－［（４－メチル－２－フェノキシフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－３８］の合成
　化合物［Ａ－３８－ｄ］（３１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，収率９６％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３１－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．０５－７．０２（１Ｈ，ｍ），６．９５－６．８９（４Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．２Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．３Ｈｚ），３．２０－３．１６（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．７Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ）．
〔参考例Ａ－３９〕
（Ｓ）－１－［２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンジル］－１Ｈ－ピラゾール［Ａ－３９］（以下、化合物［Ａ－３９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000177
（ａ）２－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェノール［Ａ－３９－ａ］（以下、化合物［Ａ－３９－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000178
　市販の２－［２－（ブロモメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８５０μＬ）溶液に、ピラゾール（２８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、黄色油状物を得た。得られた黄色油状物の酢酸エチル（１．１ｍＬ）－水（５６２μＬ）混合溶液に、３０％過酸化水素水（１５３μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２５時間撹拌した。反応混合物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（９１ｍｇ）を白色固体として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１７５［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－１－［２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンジル］－１Ｈ－ピラゾール［Ａ－３９］の合成
　化合物［Ａ－３９－ａ］（９１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２の工程（ｃ）に準じて表題化合物（７７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，２－［２－（ブロモメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから２工程の通算収率９９％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３１［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－４０〕
（Ｓ）－１－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンジル］－１Ｈ－ピラゾール［Ａ－４０］（以下、化合物［Ａ－４０］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000179
（ａ）２－［（４－メトキシベンジル）オキシ］－４－メチルベンズアルデヒド［Ａ－４０－ａ］（以下、化合物［Ａ－４０－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000180
　市販の２－ヒドロキシ－４－メチルベンズアルデヒド（５００ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６１０ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物に、４－メトキシベンジルクロリド（６００μＬ，４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル及びｎ－ヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（４００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，収率４３％）を橙色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８－７．３５（２Ｈ，ｍ），６．９５－６．９２（２Ｈ，ｍ），６．８７－６．８４（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ）．
（ｂ）｛２－［（４－メトキシベンジル）オキシ］－４－メチルフェニル｝メタノール［Ａ－４０－ｂ］（以下、化合物［Ａ－４０－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000181
　化合物［Ａ－４０－ａ］（１７９ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）－エタノール（１．５ｍＬ）混合懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１６７ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，収率９３％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２５７［Ｍ－Ｈ］-
（ｃ）１－（クロロメチル）－２－［（４－メトキシベンジル）オキシ］－４－メチルベンゼン［Ａ－４０－ｃ］（以下、化合物［Ａ－４０－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000182
　化合物［Ａ－４０－ｂ］（６４０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３６２μＬ，５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（４６８ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ，収率６８％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４２－７．３８（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９５－６．９１（２Ｈ，ｍ），６．７８－６．７６（２Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ）．
（ｄ）（Ｓ）－１－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンジル］－１Ｈ－ピラゾール［Ａ－４０］の合成
　化合物［Ａ－４０－ｃ］（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ピラゾール（３０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、無色油状物（８１ｍｇ）を得た。得られた無色油状物にアニソール（１８１μＬ）及びＴＦＡ（９０４μＬ）を室温で加え、室温で８時間撹拌した。次いで、４５℃で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、無色油状物（６６ｍｇ）を得た。得られた無色油状物のＤＭＳＯ（５００μＬ）溶液に、３－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル（８４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（９９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で４３時間撹拌した。反応混合物に、３－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル（９０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を室温で追加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，収率６４％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４５［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－４１〕
（Ｓ）－２－［（２－シクロヘキシルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－４１］（以下、化合物［Ａ－４１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000183
　市販の２－シクロヘキシルフェノール（１０１ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（１３１ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，収率９８％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２７４［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－４２〕
（Ｓ）－２－［（２，４－ジメチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－４２］（以下、化合物［Ａ－４２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000184
　市販の２，４－ジメチルフェノール（３０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（４４ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２２０［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－４３〕
（Ｓ）－２－［（２－エチル－４－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－４３］（以下、化合物［Ａ－４３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000185
（ａ）２－エチル－４－メチルフェノール［Ａ－４３－ａ］（以下、化合物［Ａ－４３－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000186
　市販の２－ヒドロキシ－５－メチルアセトフェノン（１０７ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．４ｍＬ）及びトリエチルシラン（０．３４ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（８０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ，収率８３％）を黄色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
（ｂ）（Ｓ）－２－［（２－エチル－４－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－４３］の合成
　化合物［Ａ－４３－ａ］（４２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（５７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，収率９６％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．９７－６．９２（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ），３．３８－３．３４（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．７Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
〔参考例Ａ－４４〕
（Ｓ）－２－［（２－イソプロピル－４－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－４４］（以下、化合物［Ａ－４４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000187
（ａ）２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチルフェノール［Ａ－４４－ａ］（以下、化合物［Ａ－４４－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000188
　市販の２－ヒドロキシ－５－メチルアセトフェノン（３０９ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．９ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（３．０Ｍ，４．８ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２８８ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ，収率８４％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１６５［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）２－イソプロピル－４－メチルフェノール［Ａ－４４－ｂ］（以下、化合物［Ａ－４４－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000189
　化合物［Ａ－４４－ａ］（９０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（５．４ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－活性炭素（約５５％含水）（５０ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（８２ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．２５－３．１８（１Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
（ｃ）（Ｓ）－２－［（２－イソプロピル－４－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－４４］の合成
　化合物［Ａ－４４－ｂ］（４３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（５７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，収率９７％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４８［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－４５〕
（Ｓ）－２－［（２－シクロプロピル－４－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－４５］（以下、化合物［Ａ－４５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000190
（ａ）４－メチル－２－ビニルフェノール［Ａ－４５－ａ］（以下、化合物［Ａ－４５－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000191
　アルゴン雰囲気下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．５ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．３ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（１．６Ｍ，２．７ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、－７８℃で１０分間撹拌した。反応混合物に市販の２－ヒドロキシ－５－メチルベンズアルデヒド（３０４ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（９０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，収率３０％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１３３［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）２－シクロプロピル－４－メチルフェノール［Ａ－４５－ｂ］（以下、化合物［Ａ－４５－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000192
　化合物［Ａ－４５－ａ］（８８ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．４ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ジエチル亜鉛のトルエン溶液（１．０Ｍ，７．２ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物にジヨードメタン（０．５８ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（６４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，収率６５％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１４９［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）（Ｓ）－２－［（２－シクロプロピル－４－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－４５］の合成
　化合物［Ａ－４５－ｂ］（６１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（８０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，収率９６％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４６［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－４６〕
（Ｓ）－２－［（２－シクロヘキシル－４－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－４６］（以下、化合物［Ａ－４６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000193
（ａ）５－メチル－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－オール［Ａ－４６－ａ］（以下、化合物［Ａ－４６－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000194
　市販の２－ブロモ－４－メチルフェノール（１００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（１．８ｍＬ）溶液に、２－（１－シクロヘキセニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２２３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）及び２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（０．８０ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（６０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，収率５９％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１８９［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）２－シクロヘキシル－４－メチルフェノール［Ａ－４６－ｂ］（以下、化合物［Ａ－４６－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000195
　化合物［Ａ－４６－ａ］（５９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（３．１ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－活性炭素（約５５％含水）（６０ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，収率８４％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１８９［Ｍ－Ｈ］-
（ｃ）（Ｓ）－２－［（２－シクロヘキシル－４－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－４６］の合成
　化合物［Ａ－４６－ｂ］（４９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（４９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，収率７７％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８８［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－４７〕
（Ｓ）－２－［（２，５－ジメチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－４７］（以下、化合物［Ａ－４７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000196
　市販の２，５－ジメチルフェノール（３７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（５２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，収率９７％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２２０［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－４８〕
（Ｓ）－２－［（２－エチル－５－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－４８］（以下、化合物［Ａ－４８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000197
（ａ）５－メチル－２－ビニルフェノール［Ａ－４８－ａ］（以下、化合物［Ａ－４８－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000198
　市販の２－ヒドロキシ－４－メチルベンズアルデヒド（１５３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－４５の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（８２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，収率５４％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１３５［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）２－エチル－５－メチルフェノール［Ａ－４８－ｂ］（以下、化合物［Ａ－４８－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000199
　化合物［Ａ－４８－ａ］（７５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－４６の工程（ｂ）の方法に準じて表題化合物（５８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，収率７５％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７１－６．６９（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
（ｃ）（Ｓ）－２－［（２－エチル－５－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－４８］の合成
　化合物［Ａ－４８－ｂ］（５６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（７４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，収率９３％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３４［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－４９〕
（Ｓ）－２－［（２－イソプロピル－５－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－４９］（以下、化合物［Ａ－４９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000200
　市販の２－イソプロピル－５－メチルフェノール（３７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（４９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，収率９７％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４８［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－５０〕
（Ｓ）－２－｛［２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－メチルフェノキシ］メチル｝オキシラン［Ａ－５０］（以下、化合物［Ａ－５０］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000201
　市販の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－メチルフェノール（５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（６１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，収率９１％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６２［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－５１〕
（Ｓ）－２－［（２－シクロプロピル－５－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－５１］（以下、化合物［Ａ－５１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000202
（ａ）２－シクロプロピル－５－メチルフェノール［Ａ－５１－ａ］（以下、化合物［Ａ－５１－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000203
　化合物［Ａ－４８－ａ］（２０１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－４５の工程（ｂ）の方法に準じて表題化合物（１１７ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，収率５３％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６９－６．６６（２Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．７９－１．７２（１Ｈ，ｍ），０．９６－０．９２（２Ｈ，ｍ），０．６３－０．５９（２Ｈ，ｍ）．
（ｂ）（Ｓ）－２－［（２－シクロプロピル－５－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－５１］の合成
　化合物［Ａ－５１－ａ］（１１６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（１４６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，収率９１％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４６［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－５２〕
（Ｓ）－２－［（２－シクロヘキシル－５－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－５２］（以下、化合物［Ａ－５２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000204
　市販の２－シクロヘキシル－５－メチルフェノール（３２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，収率７９％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８８［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－５３〕
（Ｓ）－２－［（２－ブロモ－５－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－５３］（以下、化合物［Ａ－５３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000205
　市販の２－ブロモ－５－メチルフェノール（３００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３７４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，収率９６％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８４［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－５４〕
（Ｓ）－２－｛［（５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ］メチル｝オキシラン［Ａ－５４］（以下、化合物［Ａ－５４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000206
（ａ）５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－オール［Ａ－５４－ａ］（以下、化合物［Ａ－５４－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000207
　市販の２－ブロモ－４－メチルフェノール（１５０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（２．７ｍＬ）溶液に、フェニルボロン酸（１９６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（９３ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）及び２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（８１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，収率５５％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１８３［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）（Ｓ）－２－｛［（５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ］メチル｝オキシラン［Ａ－５４］の合成
　化合物［Ａ－５４－ａ］（８１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（８８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，収率８３％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８２［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－５５〕
（Ｓ）－２－フルオロ－４－［５－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリジン［Ａ－５５］（以下、化合物［Ａ－５５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000208
（ａ）２－（２－フルオロピリジン－４－イル）－４－メチルフェノール［Ａ－５５－ａ］（以下、化合物［Ａ－５５－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000209
　市販の２－ブロモ－４－メチルフェノール（４９９ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（８．９ｍＬ）溶液に、２－フルオロピリジン－４－ボロン酸（４６２ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３０９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２０２ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，収率３７％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０４［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－２－フルオロ－４－［５－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリジン［Ａ－５５］の合成
　化合物［Ａ－５５－ａ］（２０２ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（２４６ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，収率９５％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６０［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－５６〕
（Ｓ）－２－｛［（４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ］メチル｝オキシラン［Ａ－５６］（以下、化合物［Ａ－５６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000210
（ａ）４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－オール［Ａ－５６－ａ］（以下、化合物［Ａ－５６－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000211
　市販の２－クロロ－５－メチルフェノール（１０６ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）溶液に、フェニルボロン酸（１８１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１０６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（８３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，収率６１％）を褐色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１８３［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）（Ｓ）－２－｛［（４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ］メチル｝オキシラン［Ａ－５６］の合成
　化合物［Ａ－５６－ａ］（８３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（９１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，収率８３％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８２［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－５７〕
（Ｓ）－２－フルオロ－４－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリジン［Ａ－５７］（以下、化合物［Ａ－５７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000212
（ａ）２－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－メチルフェノール［Ａ－５７－ａ］（以下、化合物［Ａ－５７－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000213
　市販の２－クロロ－５－メチルフェノール（１８８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（２．６ｍＬ）溶液に、２－フルオロピリジン－４－ボロン酸（３４３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１２１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１８９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１８５ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ，収率６９％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０４［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－２－フルオロ－４－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリジン［Ａ－５７］の合成
　化合物［Ａ－５７－ａ］（１８５ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（１５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，収率６４％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６０［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－５８〕
（Ｓ）－４－［２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン［Ａ－５８］（以下、化合物［Ａ－５８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000214
（ａ）２－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］フェノール［Ａ－５８－ａ］（以下、化合物［Ａ－５８－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000215
　市販の４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（９７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）－ＤＭＦ（１．２ｍＬ）混合溶液に、三臭化リン（０．０６８ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、無色油状物（８４ｍｇ）を得た。得られた無色油状物の１，２－ジメトキシエタン（１．９ｍＬ）溶液に、２－ヒドロキシフェニルボロン酸（１０２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４３ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（０．５６ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（８９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，収率６２％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４０［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－４－［２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン［Ａ－５８］の合成
　化合物［Ａ－５８－ａ］（８９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（１０４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，収率９５％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２９６［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－５９〕
（Ｓ）－２－フルオロ－４－［２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリジン［Ａ－５９］（以下、化合物［Ａ－５９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000216
（ａ）２－（２－フルオロピリジン－４－イル）フェノール［Ａ－５９－ａ］（以下、化合物［Ａ－５９－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000217
　市販の２－ブロモフェノール（９１５ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－５５の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（３７２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，収率３７％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１９０［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－２－フルオロ－４－［２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリジン［Ａ－５９］の合成
　化合物［Ａ－５９－ａ］（２０２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（２３１ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，収率８８％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４６［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－６０〕
（Ｓ）－５－［２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］チアゾール［Ａ－６０］（以下、化合物［Ａ－６０］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000218
（ａ）２－（チアゾール－５－イル）フェノール［Ａ－６０－ａ］（以下、化合物［Ａ－６０－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000219
　市販の５－ブロモチアゾール（１７９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（２．７ｍＬ）溶液に、２－ヒドロキシフェニルボロン酸（３０１ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１２６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１９３ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１７８［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－５－［２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］チアゾール［Ａ－６０］の合成
　化合物［Ａ－６０－ａ］（８１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２の工程（ｃ）の方法に準じて表題化合物（１０７ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を褐色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３４［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－６１〕
（Ｓ）－２－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１，３，４－チアジアゾール［Ａ－６１］（以下、化合物［Ａ－６１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000220
（ａ）２－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール［Ａ－６１－ａ］（以下、化合物［Ａ－６１－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000221
　市販の２－アミノ－１，３，４－チアジアゾール（３０８ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）に、４７％臭化水素酸（３．４ｍＬ）及び水（６．８ｍＬ）を室温で加え、０℃に冷却した。反応混合物に、臭化銅（Ｉ）（４４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ナトリウム（２５３ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１０分間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（４５７ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ，収率９１％）を褐色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．１１（１Ｈ，ｓ）．
（ｂ）５－メチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール［Ａ－６１－ｂ］（以下、化合物［Ａ－６１－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000222
　市販の２－ブロモ－５－メチルフェノール（１６２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．９ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（４４０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（７１ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２５５ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，収率１９％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３５［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）５－メチル－２－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）フェノール［Ａ－６１－ｃ］（以下、化合物［Ａ－６１－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000223
　化合物［Ａ－６１－ａ］（２７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（１．０ｍＬ）溶液に、化合物［Ａ－６１－ｂ］（３９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（０．２３ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（９．９ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ，収率３１％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１９３［Ｍ＋Ｈ］+
（ｄ）（Ｓ）－２－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１，３，４－チアジアゾール［Ａ－６１］の合成
　化合物［Ａ－６１－ｃ］（９．９ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（１１ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，収率８９％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４９［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－６２〕
（Ｓ）－１－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール［Ａ－６２］（以下、化合物［Ａ－６２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000224
（ａ）１－ヨード－２－メトキシ－４－メチルベンゼン［Ａ－６２－ａ］（以下、化合物［Ａ－６２－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000225
　市販の２－メトキシ－４－メチルアニリン塩酸塩（１．０ｇ，５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）懸濁液に、水（３．２ｍＬ）、濃塩酸（１．２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ナトリウム（４３７ｍｇ，６．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物にヨウ化カリウム（１．３ｇ，８．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．９ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で２１時間撹拌した。反応混合物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１．１ｇ，４．３ｍｍｏｌ，収率７５％）を黄色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．５６－６．５４（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ）．
（ｂ）１－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール［Ａ－６２－ｂ］（以下、化合物［Ａ－６２－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000226
　化合物［Ａ－６２－ａ］（１５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（３４５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２８３μＬ，１．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）及び１，２，４－トリアゾール（４１７ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１５０℃で２時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（４８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，収率４２％）を褐色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１９０［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）５－メチル－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノール［Ａ－６２－ｃ］（以下、化合物［Ａ－６２－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000227
　化合物［Ａ－６２－ｂ］（４８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．３ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ，１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、ｐＨ＝７になるまで１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，収率４５％）を淡褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１７６［Ｍ＋Ｈ］+
（ｄ）（Ｓ）－１－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール［Ａ－６２］の合成
　化合物［Ａ－６２－ｃ］（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（１４ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，収率５５％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３２［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－６３〕
（Ｓ）－２－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール［Ａ－６３］（以下、化合物［Ａ－６３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000228
（ａ）２－ヒドロキシ－４－メチルベンゾヒドラジド［Ａ－６３－ａ］（以下、化合物［Ａ－６３－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000229
　市販の２－ヒドロキシ－４－メチル安息香酸（１０３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（０．０１０ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（０．２５ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、黄色油状物を得た。ヒドラジン一水和物（０．１７ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、上記で得られた黄色油状物のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、表題化合物を黄色固体として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１６７［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）５－メチル－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェノール［Ａ－６３－ｂ］（以下、化合物［Ａ－６３－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000230
　化合物［Ａ－６３－ａ］に、オルトギ酸トリエチル（５．０ｍＬ）を室温で加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（７６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，２－ヒドロキシ－４－メチル安息香酸から２工程の通算収率６４％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１７７［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）（Ｓ）－２－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール［Ａ－６３］の合成
　化合物［Ａ－６３－ｂ］（４１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（４７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，収率８７％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３３［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－６４〕
（Ｓ）－１－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール［Ａ－６４］（以下、化合物［Ａ－６４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000231
（ａ）１－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール［Ａ－６４－ａ］（以下、化合物［Ａ－６４－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000232
　化合物［Ａ－６２－ａ］（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０６μＬ）溶液に、ピラゾール（５５ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（６．４ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２６３ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物に、ピラゾール（２７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（２９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を室温で追加し、アルゴン雰囲気下、１１０℃で１９時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１２ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ，収率１５％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１８９［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール［Ａ－６４－ｂ］（以下、化合物［Ａ－６４－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000233
　化合物［Ａ－６４－ａ］（１２ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．３ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ，２５５μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（４．６ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，収率４１％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１７５［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）（Ｓ）－１－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール［Ａ－６４］の合成
化合物［Ａ－６４－ｂ］（３０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，収率９１％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３１［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－６５〕
（Ｓ）－２－メチル－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール［Ａ－６５］（以下、化合物［Ａ－６５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000234
（ａ）５－メチル－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェノール［Ａ－６５－ａ］（以下、化合物［Ａ－６５－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000235
　市販の２－ヒドロキシ－４－メチル安息香酸（１０７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－６３の工程（ａ）の方法に準じて合成した化合物［Ａ－６３－ａ］に、オルト酢酸トリエチル（２．５ｍＬ）を室温で加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，収率１８％）を紫色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１９１［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－２－メチル－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール［Ａ－６５］の合成
　化合物［Ａ－６５－ａ］（２２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（２０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ，収率７０％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４７［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－６６〕
（Ｓ）－３－メチル－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール［Ａ－６６］（以下、化合物［Ａ－６６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000236
（ａ）２－ヒドロキシ－４－メチルベンズアミド［Ａ－６６－ａ］（以下、化合物［Ａ－６６－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000237
　市販の２－ヒドロキシ－４－メチル安息香酸（４６１ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（０．０１０ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（１．１ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、黄色油状物を得た。得られた黄色油状物のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２８％アンモニア水（１．０ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１７３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，収率３８％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１５２［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）Ｎ－［１－（ジメチルアミノ）エチリデン］－２－ヒドロキシ－４－メチルベンズアミド［Ａ－６６－ｂ］（以下、化合物［Ａ－６６－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000238
　化合物［Ａ－６６－ａ］（１７３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（０．２５ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１２１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，収率４８％）を黄色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．７９（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｓ）．
（ｃ）５－メチル－２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）フェノール［Ａ－６６－ｃ］（以下、化合物［Ａ－６６－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000239
　１，４－ジオキサン（１．１ｍＬ）に、塩酸ヒドロキシルアミン（４７ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．１ｍＬ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に化合物［Ａ－６６－ｂ］（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，収率９１％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１９１［Ｍ＋Ｈ］+
（ｄ）（Ｓ）－３－メチル－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール［Ａ－６６］の合成
　化合物［Ａ－６６－ｃ］（３７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２の工程（ｃ）の方法に準じて表題化合物（４９ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４７［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－６７〕
（Ｓ）－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリミジン［Ａ－６７］（以下、化合物［Ａ－６７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000240
（ａ）５－メチル－２－（ピリミジン－５－イル）フェノール［Ａ－６７－ａ］（以下、化合物［Ａ－６７－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000241
　市販の５－ブロモピリミジン（６９ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（２．２ｍＬ）溶液に、化合物［Ａ－６１－ｂ］（１０１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）及び２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（０．６５ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（５３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，収率６５％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１８７［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリミジン［Ａ－６７］の合成
　化合物［Ａ－６７－ａ］（４２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，収率９１％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．１４（１Ｈ，ｓ），８．９１（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．０Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ），３．３１－３．２７（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．５Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ）．
〔参考例Ａ－６８〕
（Ｓ）－１－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］エタン－１－オン［Ａ－６８］（以下、化合物［Ａ－６８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000242
（ａ）２－（１－ヒドロキシエチル）－５－メチルフェノール［Ａ－６８－ａ］（以下、化合物［Ａ－６８－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000243
　市販の２－ヒドロキシ－４－メチルベンズアルデヒド（３０５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（０．９１Ｍ，７．４ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、アルゴン雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３５２ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１５１［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）１－（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）エタン－１－オン［Ａ－６８－ｂ］（以下、化合物［Ａ－６８－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000244
　化合物［Ａ－６８－ａ］（５７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、ＭＳ４Ａ（６０ｍｇ）及びＮ－メチルモルホリンＮ－オキシド（６６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１３ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，収率４２％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１５１［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）（Ｓ）－１－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］エタン－１－オン［Ａ－６８］の合成
　化合物［Ａ－６８－ｂ］（２４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（２９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，収率９０％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０７［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－６９〕
（Ｓ）－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］メタノール［Ａ－６９］（以下、化合物［Ａ－６９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000245
（ａ）２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェノール［Ａ－６９－ａ］（以下、化合物［Ａ－６９－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000246
　市販の２－ヒドロキシ－４－メチルベンズアルデヒド（２０２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１６８ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，収率８３％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１３７［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）（Ｓ）－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］メタノール［Ａ－６９］の合成
　化合物［Ａ－６９－ａ］（１７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（２１８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，収率９１％）を黄色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），４．７２－４．６１（２Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．７Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．３Ｈｚ），３．３９－３．３５（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．５Ｈｚ），２．３８－２．３４（４Ｈ，ｍ）．
〔参考例Ａ－７０〕
（Ｓ）－４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）安息香酸メチル［Ａ－７０］（以下、化合物［Ａ－７０］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000247
　市販の２－ヒドロキシ－４－メチル安息香酸メチル（５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（６７ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２２３［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－７１〕
（Ｓ）－２－［（５－メチル－２－ニトロフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－７１］（以下、化合物［Ａ－７１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000248
　市販の５－メチル－２－ニトロフェノール（１０７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（１２３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ，収率８４％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２１０［Ｍ＋Ｈ］+，２５１［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－７２〕
（Ｓ）－２，４－ジメチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－７２］（以下、化合物［Ａ－７２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000249
（ａ）２－ヒドロキシ－４，６－ジメチルベンゾニトリル［Ａ－７２－ａ］（以下、化合物［Ａ－７２－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000250
　市販の２，４－ジメチルベンゾニトリル（５００ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（８１３ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３６２ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、黄色油状物（５００ｍｇ）を得た。得られた黄色油状物の１，４－ジオキサン（１９ｍＬ）－水（４．８ｍＬ）混合溶液に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１０９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１０１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び１Ｎ－水酸化カリウム水溶液（１２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１６９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，収率３０％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１４６［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）（Ｓ）－２，４－ジメチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－７２］の合成
　化合物［Ａ－７２－ａ］（１６９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（２３６ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を黄白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４５［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－７３〕
（Ｓ）－２，３－ジメチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－７３］（以下、化合物［Ａ－７３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000251
（ａ）６－ヒドロキシ－２，３－ジメチルベンゾニトリル［Ａ－７３－ａ］（以下、化合物［Ａ－７３－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000252
　市販の２，３－ジメチルベンゾニトリル（５００ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－７２の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（２５６ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ，収率４６％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１４６［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）（Ｓ）－２，３－ジメチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－７３］の合成
　化合物［Ａ－７３－ａ］（３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，収率８８％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４５［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－７４〕
（Ｓ）－４－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］モルホリン［Ａ－７４］（以下、化合物［Ａ－７４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000253
（ａ）４－（４－メチル－２－ニトロフェニル）モルホリン［Ａ－７４－ａ］（以下、化合物［Ａ－７４－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000254
　市販の４－ブロモ－３－ニトロトルエン（３９７ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）に、モルホリン（０．６４ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて１４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３９８ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，収率９８％）を褐色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．８３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．０１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ）．
（ｂ）５－メチル－２－モルホリノアニリン［Ａ－７４－ｂ］（以下、化合物［Ａ－７４－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000255
　化合物［Ａ－７４－ａ］（３９７ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）のメタノール（６．０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－活性炭素（約５５％含水）（１００ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３３４ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ，収率９７％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１９３［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）５－メチル－２－モルホリノフェノール［Ａ－７４－ｃ］（以下、化合物［Ａ－７４－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000256
　化合物［Ａ－７４－ｂ］（３３４ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）に、５Ｍ－硫酸（５．８ｍＬ）を室温で加え、０℃に冷却した。反応混合物に亜硝酸ナトリウム（１４４ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加えて中性にし、減圧濃縮した。得られた残渣にメタノールを加え、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（５８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，収率１７％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１９４［Ｍ＋Ｈ］+
（ｄ）（Ｓ）－４－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］モルホリン［Ａ－７４］の合成
　化合物［Ａ－７４－ｃ］（５８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（６４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，収率８５％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２５０［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－７５〕
（Ｓ）－４－［５－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］モルホリン［Ａ－７５］（以下、化合物［Ａ－７５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000257
（ａ）４－（５－メチル－２－ニトロフェニル）モルホリン［Ａ－７５－ａ］（以下、化合物［Ａ－７５－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000258
　市販の３－フルオロ－４－ニトロトルエン（２８５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－７４の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（４０８ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を褐色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．８５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．０５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ）．
（ｂ）４－メチル－２－モルホリノアニリン［Ａ－７５－ｂ］（以下、化合物［Ａ－７５－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000259
　化合物［Ａ－７５－ａ］（４０６ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１３の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（３４９ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，収率９９％）を紫色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：６．８１（１Ｈ，ｓ），６．７２－６．６６（２Ｈ，ｍ），３．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．８５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ）．
（ｃ）４－メチル－２－モルホリノフェノール［Ａ－７５－ｃ］（以下、化合物［Ａ－７５－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000260
　化合物［Ａ－７５－ｂ］（３４５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－７４の工程（ｃ）の方法に準じて表題化合物（４３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，収率１２％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１９４［Ｍ＋Ｈ］+
（ｄ）（Ｓ）－４－［５－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］モルホリン［Ａ－７５］の合成
　化合物［Ａ－７５－ｃ］（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，収率７２％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２５０［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－７６〕
２－メチル－４－（４－メチル－２－｛［（Ｓ）－オキシラン－２－イル］メトキシ｝フェニル）モルホリン［Ａ－７６］（以下、化合物［Ａ－７６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000261
（ａ）２－メチル－４－（４－メチル－２－ニトロフェニル）モルホリン［Ａ－７６－ａ］（以下、化合物［Ａ－７６－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000262
　市販の４－ブロモ－３－ニトロトルエン（３００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００μＬ）溶液に、２－メチルモルホリン塩酸塩（１９１ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４８５μＬ，２．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて１３０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１２１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，収率３７％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３７［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）５－メチル－２－（２－メチルモルホリノ）アニリン［Ａ－７６－ｂ］（以下、化合物［Ａ－７６－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000263
　化合物［Ａ－７６－ａ］（１２１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１３の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（９６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，収率９１％）を橙色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０７［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）５－メチル－２－（２－メチルモルホリノ）フェノール［Ａ－７６－ｃ］（以下、化合物［Ａ－７６－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000264
　化合物［Ａ－７６－ｂ］（９６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）に５Ｍ－硫酸（２．３ｍＬ）を室温で加え、０℃に冷却した。反応混合物に亜硝酸ナトリウム（３９ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物は、８０℃で１時間、次いで、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に、ｐＨ＝３になるまで２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１９ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ，収率１９％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０８［Ｍ＋Ｈ］+
（ｄ）２－メチル－４－（４－メチル－２－｛［（Ｓ）－オキシラン－２－イル］メトキシ｝フェニル）モルホリン［Ａ－７６］の合成
　化合物［Ａ－７６－ｃ］（１９ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（１７ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ，収率７３％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６４［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－７７〕
３－メチル－４－（４－メチル－２－｛［（Ｓ）－オキシラン－２－イル］メトキシ｝フェニル）モルホリン［Ａ－７７］（以下、化合物［Ａ－７７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000265
（ａ）３－メチル－４－（４－メチル－２－ニトロフェニル）モルホリン［Ａ－７７－ａ］（以下、化合物［Ａ－７７－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000266
　市販の１－フルオロ－４－メチル－２－ニトロベンゼン（３４４ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、３－メチルモルホリン（１５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９２０ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて１３０℃で６時間撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２７３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，収率５５％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３７［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）５－メチル－２－（３－メチルモルホリノ）アニリン［Ａ－７７－ｂ］（以下、化合物［Ａ－７７－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000267
　化合物［Ａ－７７－ａ］（２７３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１３の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（２２７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，収率９６％）を淡褐色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０７［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）３－メチル－４－（４－メチル－２－｛［（Ｓ）－オキシラン－２－イル］メトキシ｝フェニル）モルホリン［Ａ－７７］の合成
　化合物［Ａ－７７－ｂ］（２２７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－７６の工程（ｃ）及び参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（８．２ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，収率３％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６４［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－７８〕
（Ｓ）－２－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１λ6，２－チアゾリジン－１，１－ジオン［Ａ－７８］（以下、化合物［Ａ－７８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000268
（ａ）２－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）－１λ6，２－チアゾリジン－１，１－ジオン［Ａ－７８－ａ］（以下、化合物［Ａ－７８－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000269
　化合物［Ａ－６２－ａ］（１５０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１９０μＬ，１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びイソチアゾリジン　１，１－ジオキシド（１４７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１３０℃で６時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（８２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，収率５６％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４２［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）２－（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）－１λ6，２－チアゾリジン－１，１－ジオン［Ａ－７８－ｂ］（以下、化合物［Ａ－７８－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000270
　化合物［Ａ－７８－ａ］（８２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．４ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ，１．４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、－６０℃で３時間撹拌した。反応混合物に、ｐＨ＝４になるまで２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（５７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，収率７４％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２２６［Ｍ－Ｈ］-
（ｃ）（Ｓ）－２－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１λ6，２－チアゾリジン－１，１－ジオン［Ａ－７８］の合成
化合物［Ａ－７８－ｂ］（５７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（７３ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８４［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－７９〕
（Ｓ）－４－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンジル］モルホリン［Ａ－７９］（以下、化合物［Ａ－７９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000271
（ａ）５－メチル－２－（モルホリノメチル）フェノール［Ａ－７９－ａ］（以下、化合物［Ａ－７９－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000272
　市販の２－ヒドロキシ－４－メチルベンズアルデヒド（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．１ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．１６ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８０５ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１３ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２０７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，収率６６％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０８［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－４－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンジル］モルホリン［Ａ－７９］の合成
　化合物［Ａ－７９－ａ］（３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（２１ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ，収率５５％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６４［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－８０〕
（Ｓ）－４－｛２－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］エチル｝モルホリン［Ａ－８０］（以下、化合物［Ａ－８０］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000273
（ａ）４－［２－（２－ブロモ－４－メチルフェニル）エチル］モルホリン［Ａ－８０－ａ］（以下、化合物［Ａ－８０－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000274
　アルゴン雰囲気下、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．７ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）懸濁液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，５．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に市販の２－ブロモ－４－メチルベンズアルデヒド（４００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を－７８℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、無色油状物（３６９ｍｇ）を得た。得られた無色油状物の水（７４０μＬ）－ギ酸（７．４ｍＬ）混合懸濁液を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、黄色油状物（３４７ｍｇ）を得た。得られた黄色油状物の１，２－ジクロロエタン（４．０ｍＬ）溶液に、モルホリン（７００μＬ，８．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、無色油状物（２２２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，収率３９％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８４［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）５－メチル－２－（２－モルホリノエチル）フェノールトリフルオロ酢酸塩［Ａ－８０－ｂ］（以下、化合物［Ａ－８０－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000275
　化合物［Ａ－８０－ａ］（２２２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３．９ｍＬ）溶液に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３６ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３３ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）及び１Ｎ－水酸化カリウム水溶液（３．９ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，収率１３％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２２２［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
（ｃ）（Ｓ）－４－｛２－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］エチル｝モルホリン［Ａ－８０］の合成
　化合物［Ａ－８０－ｂ］（１８ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５３０μＬ）溶液に、３－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル（２９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（３２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間撹拌した。次いで、フッ化セシウム（８１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、３－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｓ）－グリシジル（６．７ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を室温で追加し、室温で７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（７．１ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，収率４９％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２７８［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－８１〕
（Ｓ）－２－クロロ－５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン［Ａ－８１］（以下、化合物［Ａ－８１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000276
（ａ）２－クロロ－５－メチルピリジン－３－オール［Ａ－８１－ａ］（以下、化合物［Ａ－８１－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000277
　市販の３－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジン（３０２ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）に、５Ｍ－硫酸（４．２ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物に亜硝酸ナトリウム（１７６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加えて中性にし、減圧濃縮した。得られた残渣にメタノールを加え、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２４３ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ，収率８０％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ）．
（ｂ）（Ｓ）－２－クロロ－５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン［Ａ－８１］の合成
　化合物［Ａ－８１－ａ］（３４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（４５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，収率９６％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２００［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－８２〕
（Ｓ）－２，５－ジメチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン［Ａ－８２］（以下、化合物［Ａ－８２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000278
（ａ）２，５－ジメチル－３－ニトロピリジン［Ａ－８２－ａ］（以下、化合物［Ａ－８２－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000279
　市販の２－クロロ－５－メチル－３－ニトロピリジン（１２０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（２．３ｍＬ）溶液に、トリメチルボロキシン（０．１９ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）及び２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，収率３０％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１５３［Ｍ＋Ｈ］+，１９４［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
（ｂ）２，５－ジメチルピリジン－３－アミン［Ａ－８２－ｂ］（以下、化合物［Ａ－８２－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000280
　化合物［Ａ－８２－ａ］（３１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１３の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（２４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，収率９６％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１２３［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）２，５－ジメチルピリジン－３－オール［Ａ－８２－ｃ］（以下、化合物［Ａ－８２－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000281
　化合物［Ａ－８２－ｂ］（２３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－８１の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（１１ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，収率４８％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１２４［Ｍ＋Ｈ］+
（ｄ）（Ｓ）－２，５－ジメチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン［Ａ－８２］の合成
　化合物［Ａ－８２－ｃ］（９．９ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（１１ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，収率７４％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１８０［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－８３〕
（Ｓ）－２－エチル－５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン［Ａ－８３］（以下、化合物［Ａ－８３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000282
（ａ）５－メチル－２－ビニルピリジン－３－オール［Ａ－８３－ａ］（以下、化合物［Ａ－８３－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000283
　化合物［Ａ－８１－ａ］（２５１ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１６の工程（ｃ）の方法に準じて表題化合物（１３２ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ，収率５６％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１３６［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）２－エチル－５－メチルピリジン－３－オール［Ａ－８３－ｂ］（以下、化合物［Ａ－８３－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000284
　化合物［Ａ－８３－ａ］（３８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１６の工程（ｄ）の方法に準じて表題化合物（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，収率８９％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１３８［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）（Ｓ）－２－エチル－５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン［Ａ－８３］の合成
　化合物［Ａ－８３－ｂ］（３４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，収率６７％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１９４［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－８４〕
（Ｓ）－４－［５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン－２－イル］モルホリン［Ａ－８４］（以下、化合物［Ａ－８４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000285
（ａ）４－（５－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）モルホリン［Ａ－８４－ａ］（以下、化合物［Ａ－８４－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000286
　市販の２－クロロ－５－メチル－３－ニトロピリジン（２５７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）に、モルホリン（２．０ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３３５ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を黄色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ）． 
（ｂ）５－メチル－２－モルホリノピリジン－３－アミン［Ａ－８４－ｂ］（以下、化合物［Ａ－８４－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000287
　化合物［Ａ－８４－ａ］（３２７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１３の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（２８７ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を紫色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１９４［Ｍ＋Ｈ］+ 
（ｃ）５－メチル－２－モルホリノピリジン－３－オール［Ａ－８４－ｃ］（以下、化合物［Ａ－８４－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000288
　化合物［Ａ－８４－ｂ］（２７８ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－８１の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（２４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，収率８６％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１９３［Ｍ－Ｈ］- 
（ｄ）（Ｓ）－４－［５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン－２－イル］モルホリン［Ａ－８４］の合成
　化合物［Ａ－８４－ｃ］（３１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，収率９３％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２５１［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－８５〕
（Ｓ）－４－［５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン－２－イル］－１，４－オキサゼパン［Ａ－８５］（以下、化合物［Ａ－８５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000289
（ａ）４－（５－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）－１，４－オキサゼパン［Ａ－８５－ａ］（以下、化合物［Ａ－８５－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000290
　市販の２－クロロ－５－メチル－３－ニトロピリジン（２００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３．９ｍＬ）溶液に、ホモモルホリン塩酸塩（２３９ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６４１ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１３０℃で２１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１８５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，収率６７％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３８［Ｍ＋Ｈ］+ 
（ｂ）５－メチル－２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリジン－３－アミン［Ａ－８５－ｂ］（以下、化合物［Ａ－８５－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000291
　化合物［Ａ－８５－ａ］（１８３ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１３の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（１５６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，収率９８％）を暗緑色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０８［Ｍ＋Ｈ］+ 
（ｃ）５－メチル－２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリジン－３－オール［Ａ－８５－ｃ］（以下、化合物［Ａ－８５－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000292
　化合物［Ａ－８５－ｂ］（１５３ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－８１の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（６６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，収率４３％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０９［Ｍ＋Ｈ］+ 
（ｄ）（Ｓ）－４－［５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン－２－イル］－１，４－オキサゼパン［Ａ－８５］の合成
　化合物［Ａ－８５－ｃ］（６５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（７３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，収率８９％）を褐色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６５［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－８６〕
（Ｓ）－２－［（２－メトキシ－５－メチルフェノキシ）メチル］オキシラン［Ａ－８６］（以下、化合物［Ａ－８６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000293
　市販の２－メトキシ－５－メチルフェノール（１００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（１４６ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３６［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－８７〕
（Ｓ）－２－｛［２－（メトキシメチル）－５－メチルフェノキシ］メチル｝オキシラン［Ａ－８７］（以下、化合物［Ａ－８７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000294
　化合物［Ａ－６９］（７１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（２５μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，収率４７％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．３９－３．３５（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．３Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ）．
〔参考例Ａ－８８〕
（Ｓ）－２－（｛２－［（ジフルオロメトキシ）メチル］－５－メチルフェノキシ｝メチル）オキシラン［Ａ－８８］（以下、化合物［Ａ－８８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000295
　化合物［Ａ－６９］（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２１μＬ）－水（３２１μＬ）混合溶液に、酢酸カリウム（１０１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（８０μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（４５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，収率７２％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７５．２Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．０Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．３Ｈｚ），３．３８－３．３５（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．５Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ）．
〔参考例Ａ－８９〕
（Ｓ）－２－｛［２－（２－メトキシエチル）－５－メチルフェノキシ］メチル｝オキシラン［Ａ－８９］（以下、化合物［Ａ－８９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000296
（ａ）２－ブロモ－１－（２－メトキシビニル）－４－メチルベンゼン［Ａ－８９－ａ］（以下、化合物［Ａ－８９－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000297
　アルゴン雰囲気下、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．７ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）懸濁液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，５．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に市販の２－ブロモ－４－メチルベンズアルデヒド（４００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を－７８℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１８０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，収率４０％）を無色油状物として得た。
（ｂ）２－（２－メトキシエチル）－５－メチルフェノール［Ａ－８９－ｂ］（以下、化合物［Ａ－８９－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000298
　化合物［Ａ－８９－ａ］（９０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１８ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１７ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）及び１Ｎ－水酸化カリウム水溶液（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、ｐＨ＝４になるまで２Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた画分を活性炭処理した後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、黄色油状物（５８ｍｇ）を得た。得られた黄色油状物のＴＨＦ（２．０ｍＬ）－エタノール（１．５ｍＬ）混合溶液に、１０％パラジウム－活性炭素（約５５％含水）（８３ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，収率５２％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０６（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ）．
（ｃ）（Ｓ）－２－｛［２－（２－メトキシエチル）－５－メチルフェノキシ］メチル｝オキシラン［Ａ－８９］の合成
化合物［Ａ－８９－ｂ］（３４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，収率８３％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６４［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－９０〕
（Ｓ）－４－｛［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］スルホニル｝モルホリン［Ａ－９０］（以下、化合物［Ａ－９０］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000299
（ａ）メタンスルホン酸２－ブロモ－５－メチルフェニル［Ａ－９０－ａ］（以下、化合物［Ａ－９０－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000300
　市販の２－ブロモ－５－メチルフェノール（５００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５．３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９２５μＬ，６．７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（２４８μＬ，３．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に、トリエチルアミン（９２５μＬ，６．７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（４１３μＬ，５．３ｍｍｏｌ）を室温で追加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（８１２ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６３［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）５－メチル－２－（モルホリノスルホニル）フェノール［Ａ－９０－ｂ］（以下、化合物［Ａ－９０－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000301
　化合物［Ａ－９０－ａ］（８１２ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、フェニルメタンチオール（４３４μＬ，３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３５４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ，７．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、橙色油状物（２１６ｍｇ）を得た。得られた橙色油状物（２１６ｍｇ）のＴＨＦ（５７４μＬ）－水（２７４μＬ）－酢酸（８２２μＬ）混合溶液に、ＮＣＳ（１１０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、赤褐色油状物（３７０ｍｇ）を得た。モルホリン（６８５μＬ）に、上記で得られた赤褐色油状物（１８５ｍｇ）のＴＨＦ（６８５μＬ）溶液を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．５Ｎ－塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、褐色固体（１３５ｍｇ）を得た。得られた褐色固体（１３５ｍｇ）のＴＨＦ（４５７μＬ）－メタノール（４５７μＬ）混合溶液に、１Ｎ－水酸化カリウム水溶液（４５７μＬ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，収率７％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２５８［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）（Ｓ）－４－｛［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］スルホニル｝モルホリン［Ａ－９０］の合成
　化合物［Ａ－９０－ｂ］（２８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ，収率８８％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３１４［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－９１〕
（Ｓ）－Ｎ，Ｎ，４－トリメチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド［Ａ－９１］（以下、化合物［Ａ－９１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000302
（ａ）２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，４－トリメチルベンゼンスルホンアミド［Ａ－９１－ａ］（以下、化合物［Ａ－９１－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000303
　化合物［Ａ－９０－ａ］（８１２ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、フェニルメタンチオール（４３４μＬ，３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３５４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ，７．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、橙色油状物（２１６ｍｇ）を得た。得られた橙色油状物（２１６ｍｇ）のＴＨＦ（５７４μＬ）－水（２７４μＬ）－酢酸（８２２μＬ）混合溶液に、ＮＣＳ（１１０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、赤褐色油状物（３７０ｍｇ）を得た。ジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ，６８５μＬ，１．４ｍｍｏｌ）に、上記で得られた赤褐色油状物（１８５ｍｇ）のＴＨＦ（６８５μＬ）溶液を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．５Ｎ－塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、褐色油状物（１１０ｍｇ）を得た。得られた褐色油状物（１１０ｍｇ）のＴＨＦ（６００μＬ）－メタノール（６８５μＬ）混合溶液に、１Ｎ－水酸化カリウム水溶液（６８５μＬ）を０℃で加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１４ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ，収率４％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２１６［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－Ｎ，Ｎ，４－トリメチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド［Ａ－９１］の合成
　化合物［Ａ－９１－ａ］（１４ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（１５ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ，収率８７％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２７２［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－９２〕
（Ｓ）－２－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１－モルホリノエタン－１－オン［Ａ－９２］（以下、化合物［Ａ－９２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000304
（ａ）２－（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）－１－モルホリノエタン－１－オン［Ａ－９２－ａ］（以下、化合物［Ａ－９２－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000305
　市販の２－ヒドロキシ－４－メチルアセトフェノン（２００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）に、モルホリン（３４８μＬ，４．０ｍｍｏｌ）、硫黄粉末（８５ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８．９ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１２０℃で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（９０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，収率２９％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３６［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－２－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１－モルホリノエタン－１－オン［Ａ－９２］の合成
　化合物［Ａ－９２－ａ］（９０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（７０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，収率６２％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２９２［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－９３〕
（Ｓ）－２－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１－モルホリノエタン－１－チオン［Ａ－９３］（以下、化合物［Ａ－９３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000306
（ａ）２－（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）－１－モルホリノエタン－１－チオン［Ａ－９３－ａ］（以下、化合物［Ａ－９３－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000307
　市販の２－ヒドロキシ－４－メチルアセトフェノン（２００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）に、モルホリン（３４８μＬ，４．０ｍｍｏｌ）、硫黄粉末（８５ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８．９ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１２０℃で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（６９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，収率２０％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２５２［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－２－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］－１－モルホリノエタン－１－チオン［Ａ－９３］の合成
　化合物［Ａ－９３－ａ］（６９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，収率４８％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３０８［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－９４〕
（Ｓ）－１－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンジル］ピロリジン－２－オン［Ａ－９４］（以下、化合物［Ａ－９４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000308
（ａ）メタンスルホン酸２－ホルミル－５－メチルフェニル［Ａ－９４－ａ］（以下、化合物［Ａ－９４－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000309
　市販の２－ヒドロキシ－４－メチルベンズアルデヒド（３１１ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１１ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（３１８μＬ，４．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７２μＬ，４．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物を黄色油状物として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２１５［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）メタンスルホン酸２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェニル［Ａ－９４－ｂ］（以下、化合物［Ａ－９４－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000310
　化合物［Ａ－９４－ａ］から参考例Ａ－６９の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（３７０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ，２－ヒドロキシ－４－メチルベンズアルデヒドから２工程の通算収率７５％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１６－７．１３（２Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
（ｃ）１－（２－ヒドロキシ－４－メチルベンジル）ピロリジン－２－オン［Ａ－９４－ｃ］（以下、化合物［Ａ－９４－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000311
　化合物［Ａ－９４－ｂ］（３１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２０８μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、無色油状物を得た。市販の２－ピロリドン（１３２μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（６．９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物に上記で得られた無色油状物のＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２－ピロリドン（３２９μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）及び６０％水素化ナトリウム（１７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を０℃で追加し、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１２ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ，収率４０％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０６［Ｍ＋Ｈ］+
（ｄ）（Ｓ）－１－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンジル］ピロリジン－２－オン［Ａ－９４］の合成
化合物［Ａ－９４－ｃ］（１２ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２の工程（ｃ）の方法に準じて表題化合物（１１ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，収率７３％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６２［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－９５〕
（Ｓ）－４－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンジル］モルホリン－３－オン［Ａ－９５］（以下、化合物［Ａ－９５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000312
（ａ）４－（２－ヒドロキシ－４－メチルベンジル）モルホリン－３－オン［Ａ－９５－ａ］（以下、化合物［Ａ－９５－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000313
　化合物［Ａ－９４－ｂ］（８０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．７ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（５４μＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、無色油状物を得た。市販の３－モルホリノン（１１２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（４４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物に上記で得られた無色油状物のＴＨＦ（１．８ｍＬ）溶液を０℃で加え、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，収率４１％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２２２［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－４－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンジル］モルホリン－３－オン［Ａ－９５］の合成
化合物［Ａ－９５－ａ］（３２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２の工程（ｃ）の方法に準じて表題化合物（１３ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，収率３１％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２７８［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－９６〕
（Ｓ）－１－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンジル］ピペリジン－２－オン［Ａ－９６］（以下、化合物［Ａ－９６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000314
（ａ）１－（２－ヒドロキシ－４－メチルベンジル）ピペリジン－２－オン［Ａ－９６－ａ］（以下、化合物［Ａ－９６－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000315
　化合物［Ａ－９４－ｂ］（８０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び市販の２－ピペリドン（１１０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－９５の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（３３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，収率４０％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２２０［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－１－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンジル］ピペリジン－２－オン［Ａ－９６］の合成
　化合物［Ａ－９６－ａ］（３３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２の工程（ｃ）の方法に準じて表題化合物（１７ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ，収率４３％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２７６［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－９７〕
（Ｓ）－１－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンジル］アゼパン－２－オン［Ａ－９７］（以下、化合物［Ａ－９７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000316
（ａ）１－（２－ヒドロキシ－４－メチルベンジル）アゼパン－２－オン［Ａ－９７－ａ］（以下、化合物［Ａ－９７－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000317
　化合物［Ａ－９４－ｂ］（６５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及び市販のε－カプロラクタム（１０３ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－９５の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（３２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，収率４５％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３４［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－１－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンジル］アゼパン－２－オン［Ａ－９７］の合成
化合物［Ａ－９７－ａ］（３２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（２７ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ，収率６８％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２９０［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－９８〕
（Ｓ）－３－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンジル］オキサゾリジン－２－オン［Ａ－９８］（以下、化合物［Ａ－９８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000318
（ａ）３－（２－ヒドロキシ－４－メチルベンジル）オキサゾリジン－２－オン［Ａ－９８－ａ］（以下、化合物［Ａ－９８－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000319
　化合物［Ａ－９４－ｂ］（６３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．９ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（６３μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、無色油状物を得た。市販の２－オキサゾリドン（７６ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（３５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物に上記で得られた無色油状物のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を０℃で加え、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１８ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ，収率３０％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０８［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－３－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンジル］オキサゾリジン－２－オン［Ａ－９８］の合成
化合物［Ａ－９８－ａ］（１８ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（２０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ，収率８９％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６４［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－９９〕
（Ｓ）－４－エチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－９９］（以下、化合物［Ａ－９９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000320
（ａ）２－ヒドロキシ－４－ビニルベンゾニトリル［Ａ－９９－ａ］（以下、化合物［Ａ－９９－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000321
　市販の４－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾニトリル（２０１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（３．４ｍＬ）溶液に、カリウムビニルトリフルオロボラート（２７３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１１８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４３ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（８７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，収率５９％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１４４［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）４－エチル－２－ヒドロキシベンゾニトリル［Ａ－９９－ｂ］（以下、化合物［Ａ－９９－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000322
　化合物［Ａ－９９－ａ］（４３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１６の工程（ｄ）の方法に準じて表題化合物（３０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，収率６９％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１４６［Ｍ－Ｈ］-
（ｃ）（Ｓ）－４－エチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－９９］の合成
　化合物［Ａ－９９－ｂ］（３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（２７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，収率６５％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４５［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－１００〕
（Ｓ）－４－クロロ－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－１００］（以下、化合物［Ａ－１００］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000323
（ａ）４－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム［Ａ－１００－ａ］（以下、化合物［Ａ－１００－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000324
　市販の４－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１０４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－２の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（１１８ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１７２［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）４－クロロ－２－ヒドロキシベンゾニトリル［Ａ－１００－ｂ］（以下、化合物［Ａ－１００－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000325
　化合物［Ａ－１００－ａ］（１１２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１５の工程（ｂ）の方法に準じて表題化合物（１００ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９６－６．９３（２Ｈ，ｍ）．
（ｃ）（Ｓ）－４－クロロ－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－１００］の合成
　化合物［Ａ－１００－ｂ］（５２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（６９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，収率９８％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２５１［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－１０１〕
（Ｓ）－Ｎ，Ｎ，５－トリメチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン－２－アミン［Ａ－１０１］（以下、化合物［Ａ－１０１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000326
（ａ）Ｎ，Ｎ，５－トリメチル－３－ニトロピリジン－２－アミン［Ａ－１０１－ａ］（以下、化合物［Ａ－１０１－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000327
　市販の２－クロロ－５－メチル－３－ニトロピリジン（４０１ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）に、ジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ，４．６ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３８０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ，収率９０％）を黄色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１６（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），３．０２（６Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）． 
（ｂ）Ｎ2，Ｎ2，５－トリメチルピリジン－２，３－ジアミン［Ａ－１０１－ｂ］（以下、化合物［Ａ－１０１－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000328
　化合物［Ａ－１０１－ａ］（３７６ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１３の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（３００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，収率９６％）を褐色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１５２［Ｍ＋Ｈ］+ 
（ｃ）２－（ジメチルアミノ）－５－メチルピリジン－３－オール［Ａ－１０１－ｃ］（以下、化合物［Ａ－１０１－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000329
　化合物［Ａ－１０１－ｂ］（２９９ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－８１の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（１３５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ，収率４５％）を黒色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１５３［Ｍ＋Ｈ］+ 
（ｄ）（Ｓ）－Ｎ，Ｎ，５－トリメチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン－２－アミン［Ａ－１０１］の合成
　化合物［Ａ－１０１－ｃ］（４４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，収率５３％）を褐色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０９［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１０２〕
（Ｓ）－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン［Ａ－１０２］（以下、化合物［Ａ－１０２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000330
（ａ）２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メチル－３－ニトロピリジン［Ａ－１０２－ａ］（以下、化合物［Ａ－１０２－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000331
　市販の２－クロロ－５－メチル－３－ニトロピリジン（１５０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．９ｍＬ）溶液に、４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（２０５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４８０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１３０℃で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１５９ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，収率７１％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２５８［Ｍ＋Ｈ］+ 
（ｂ）２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－アミン［Ａ－１０２－ｂ］（以下、化合物［Ａ－１０２－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000332
　化合物［Ａ－１０２－ａ］（１５７ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１３の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（１３６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，収率９８％）を桃色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．４２（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），３．１１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．１８－２．０７（７Ｈ，ｍ）． 
（ｃ）２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－オール［Ａ－１０２－ｃ］（以下、化合物［Ａ－１０２－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000333
　化合物［Ａ－１０２－ｂ］（１３３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－８１の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（７２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，収率５４％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２２９［Ｍ＋Ｈ］+ 
（ｄ）（Ｓ）－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン［Ａ－１０２］の合成
　化合物［Ａ－１０２－ｃ］（７１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（７６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，収率８６％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８５［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１０３〕
（Ｓ）－５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）－２－プロピルピリジン［Ａ－１０３］（以下、化合物［Ａ－１０３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000334
（ａ）２－シクロプロピル－５－メチル－３－ニトロピリジン［Ａ－１０３－ａ］（以下、化合物［Ａ－１０３－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000335
　市販の２－クロロ－５－メチル－３－ニトロピリジン（１９９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（２．３ｍＬ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（１９８ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１３３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（６０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，収率２９％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１７９［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）５－メチル－２－プロピルピリジン－３－アミン［Ａ－１０３－ｂ］（以下、化合物［Ａ－１０３－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000336
　化合物［Ａ－１０３－ａ］（５９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（３．３ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－活性炭素（約５５％含水）（３０ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（４８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，収率９８％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１５１［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）５－メチル－２－プロピルピリジン－３－オール［Ａ－１０３－ｃ］（以下、化合物［Ａ－１０３－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000337
　化合物［Ａ－１０３－ｂ］（４７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－８１の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（３９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，収率８２％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１５２［Ｍ＋Ｈ］+
（ｄ）（Ｓ）－５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）－２－プロピルピリジン［Ａ－１０３］の合成
　化合物［Ａ－１０３－ｃ］（３８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（４０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，収率７６％）を褐色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０８［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１０４〕
（Ｓ）－２－シクロプロピル－５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン［Ａ－１０４］（以下、化合物［Ａ－１０４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000338
（ａ）２－シクロプロピル－５－メチルピリジン－３－オール［Ａ－１０４－ａ］（以下、化合物［Ａ－１０４－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000339
　化合物［Ａ－８３－ａ］（１３２ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－４５の工程（ｂ）の方法に準じて表題化合物（４０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，収率２７％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１５０［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－２－シクロプロピル－５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン［Ａ－１０４］の合成
　化合物［Ａ－１０４－ａ］（３９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（４１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，収率７７％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０６［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１０５〕
（Ｓ）－４－［５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン－２－イル］チオモルホリン［Ａ－１０５］（以下、化合物［Ａ－１０５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000340
（ａ）４－（５－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）チオモルホリン［Ａ－１０５－ａ］（以下、化合物［Ａ－１０５－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000341
　市販の２－クロロ－５－メチル－３－ニトロピリジン（３０３ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）に、チオモルホリン（１．７ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（４１８ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を褐色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），３．６６－３．６３（４Ｈ，ｍ），２．７７－２．７４（４Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ）． 
（ｂ）５－メチル－２－チオモルホリノピリジン－３－アミン［Ａ－１０５－ｂ］（以下、化合物［Ａ－１０５－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000342
　化合物［Ａ－１０５－ａ］（４１６ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（４．４ｍＬ）－水（１．５ｍＬ）混合溶液に、塩化アンモニウム（４６５ｍｇ，８．７ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（４８６ｍｇ，８．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１４９ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，収率４１％）を暗緑色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２１０［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）５－メチル－２－チオモルホリノピリジン－３－オール［Ａ－１０５－ｃ］（以下、化合物［Ａ－１０５－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000343
　化合物［Ａ－１０５－ｂ］（１４７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－８１の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（１０４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，収率７０％）を紫色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２１１［Ｍ＋Ｈ］+
（ｄ）（Ｓ）－４－［５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン－２－イル］チオモルホリン［Ａ－１０５］の合成
　化合物［Ａ－１０５－ｃ］（５１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（５８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，収率９０％）を褐色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６７［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１０６〕
（Ｓ）－４－［５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン－２－イル］チオモルホリン　１，１－ジオキシド［Ａ－１０６］（以下、化合物［Ａ－１０６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000344
（ａ）４－（５－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）チオモルホリン　１，１－ジオキシド［Ａ－１０６－ａ］（以下、化合物［Ａ－１０６－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000345
　市販の２－クロロ－５－メチル－３－ニトロピリジン（２０３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液に、チオモルホリン　１，１－ジオキシド（３１９ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２１４ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，収率６７％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２７２［Ｍ＋Ｈ］+ 
（ｂ）４－（３－アミノ－５－メチルピリジン－２－イル）チオモルホリン　１，１－ジオキシド［Ａ－１０６－ｂ］（以下、化合物［Ａ－１０６－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000346
　化合物［Ａ－１０６－ａ］（２１４ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１０５の工程（ｂ）の方法に準じて表題化合物（１１８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，収率６２％）を紫色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４２［Ｍ＋Ｈ］+ 
（ｃ）４－（３－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－２－イル）チオモルホリン　１，１－ジオキシド［Ａ－１０６－ｃ］（以下、化合物［Ａ－１０６－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000347
　化合物［Ａ－１０６－ｂ］（１１３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－８１の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（６４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，収率５７％）を紫色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４３［Ｍ＋Ｈ］+ 
（ｄ）（Ｓ）－４－［５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン－２－イル］チオモルホリン　１，１－ジオキシド［Ａ－１０６］の合成
　化合物［Ａ－１０６－ｃ］（６３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（７１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，収率９２％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２９９［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１０７〕
（Ｓ）－２－エチル－６－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン［Ａ－１０７］（以下、化合物［Ａ－１０７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000348
　市販の２－エチル－３－ヒドロキシ－６－メチルピリジン（３１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，収率８９％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１９４［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１０８〕
（Ｓ）－５－エチル－２－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン［Ａ－１０８］（以下、化合物［Ａ－１０８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000349
（ａ）５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－オール［Ａ－１０８－ａ］（以下、化合物［Ａ－１０８－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000350
　市販の３－アミノ－５－ブロモ－２－メチルピリジン（２０２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－８１の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（１６４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，収率８１％）を褐色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ）．
（ｂ）２－メチル－５－ビニルピリジン－３－オール［Ａ－１０８－ｂ］（以下、化合物［Ａ－１０８－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000351
　化合物［Ａ－１０８－ａ］（１６２ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－９９の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（４８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，収率４１％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１３６［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）５－エチル－２－メチルピリジン－３－オール［Ａ－１０８－ｃ］（以下、化合物［Ａ－１０８－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000352
　化合物［Ａ－１０８－ｂ］（４７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１６の工程（ｄ）の方法に準じて表題化合物（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，収率９５％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１３８［Ｍ＋Ｈ］+
（ｄ）（Ｓ）－５－エチル－２－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン［Ａ－１０８］の合成
　化合物［Ａ－１０８－ｃ］（４４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（４７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，収率７５％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１９４［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１０９〕
（Ｓ）－５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン［Ａ－１０９］（以下、化合物［Ａ－１０９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000353
（ａ）５－メチル－３－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン［Ａ－１０９－ａ］（以下、化合物［Ａ－１０９－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000354
　市販の２－クロロ－５－メチル－３－ニトロピリジン（１０３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）溶液に、ヘキサメチルリン酸トリアミド（０．４０ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル（０．３８ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（８７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，収率７１％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．７２（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）．
（ｂ）５－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン［Ａ－１０９－ｂ］（以下、化合物［Ａ－１０９－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000355
　化合物［Ａ－１０９－ａ］（７５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１０５の工程（ｂ）の方法に準じて表題化合物（６１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，収率９６％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１７７［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）５－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール［Ａ－１０９－ｃ］（以下、化合物［Ａ－１０９－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000356
　化合物［Ａ－１０９－ｂ］（５９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－８１の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（４２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，収率７１％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１７８［Ｍ＋Ｈ］+
（ｄ）（Ｓ）－５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン［Ａ－１０９］の合成
　化合物［Ａ－１０９－ｃ］（４１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（５３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，収率９８％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３４［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１１０〕
（Ｓ）－２－（２－メトキシエチル）－５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン［Ａ－１１０］（以下、化合物［Ａ－１１０］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000357
（ａ）２－（５－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）マロン酸ジエチル［Ａ－１１０－ａ］（以下、化合物［Ａ－１１０－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000358
　市販の２－クロロ－５－メチル－３－ニトロピリジン（２．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）溶液に、マロン酸ジエチル（２．８ｇ，１７ｍｍｏｌ）及び６０％水素化ナトリウム（６００ｍｇ，１５ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃で２６時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２．４ｇ，８．１ｍｍｏｌ，収率７０％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２９７［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）２－（５－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）酢酸エチル［Ａ－１１０－ｂ］（以下、化合物［Ａ－１１０－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000359
　化合物［Ａ－１１０－ａ］（２．４ｇ，８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１８ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（１．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて１６０℃で５０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ，収率６５％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２２５［Ｍ＋Ｈ］+
(c)２－（５－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）エタン－１－オール［Ａ－１１０－ｃ］（以下、化合物［Ａ－１１０－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000360
　化合物［Ａ－１１０－ｂ］（４９０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．４ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０Ｍ，５．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１３４ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，収率２９％）を茶色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１８３［Ｍ＋Ｈ］+
（ｄ）２－（２－メトキシエチル）－５－メチル－３－ニトロピリジン［Ａ－１１０－ｄ］（以下、化合物［Ａ－１１０－ｄ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000361
　化合物［Ａ－１１０－ｃ］（７４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（２４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（７６μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（４９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，収率６１％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１９７［Ｍ＋Ｈ］+
（ｅ）２－（２－メトキシエチル）－５－メチルピリジン－３－アミン［Ａ－１１０－ｅ］（以下、化合物［Ａ－１１０－ｅ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000362
　化合物［Ａ－１１０－ｄ］（４９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１３の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（４０ｍｇ，０．２４ｍｏｌ，収率９８％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１６７［Ｍ＋Ｈ］+
（ｆ）２－（２－メトキシエチル）－５－メチルピリジン－３－オール［Ａ－１１０－ｆ］（以下、化合物［Ａ－１１０－ｆ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000363
　化合物［Ａ－１１０－ｅ］（４０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）に、５Ｍ－硫酸（１．２ｍＬ）を０℃で加え、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物に亜硝酸ナトリウム（２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加えて中性にし、減圧濃縮した。得られた残渣にメタノールを加え、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，収率５１％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１６８［Ｍ＋Ｈ］+　
（ｇ）（Ｓ）－２－（２－メトキシエチル）－５－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン［Ａ－１１０］の合成
　化合物［Ａ－１１０－ｆ］（２１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（５．４ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，収率２０％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２２４［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１１１〕
（Ｓ）－２－シクロプロピル－６－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン［Ａ－１１１］（以下、化合物［Ａ－１１１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000364
（ａ）２－シクロプロピル－６－メチル－３－ニトロピリジン［Ａ－１１１－ａ］（以下、化合物［Ａ－１１１－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000365
　市販の２－クロロ－６－メチル－３－ニトロピリジン（２０４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１０３の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（２９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，収率１４％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１７９［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）２－シクロプロピル－６－メチルピリジン－３－アミン［Ａ－１１１－ｂ］（以下、化合物［Ａ－１１１－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000366
　化合物［Ａ－１１１－ａ］（５１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１０５の工程（ｂ）の方法に準じて表題化合物（３９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，収率９２％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１４９［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）２－シクロプロピル－６－メチルピリジン－３－オール［Ａ－１１１－ｃ］（以下、化合物［Ａ－１１１－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000367
　化合物［Ａ－１１１－ｂ］（３８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－８１の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，収率７６％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１５０［Ｍ＋Ｈ］+
（ｄ）（Ｓ）－２－シクロプロピル－６－メチル－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン［Ａ－１１１］の合成
　化合物［Ａ－１１１－ｃ］（２８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，収率９８％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０６［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１１２〕
（Ｓ）－２－クロロ－４－メチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン［Ａ－１１２］（以下、化合物［Ａ－１１２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000368
　（Ｒ）－グリシドール（４５６ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（２４６ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で２０分間撹拌した。反応混合物に市販の２，６－ジクロロ－４－メチルピリジン（２００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（７２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，収率２９％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２００［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１１３〕
（Ｓ）－２－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］エタン－１－オール［Ａ－１１３］（以下、化合物［Ａ－１１３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000369
（ａ）２－（２－ブロモ－４－メチルフェニル）エタン－１－オール［Ａ－１１３－ａ］（以下、化合物［Ａ－１１３－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000370
　化合物［Ａ－８９－ａ］（９０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のギ酸（１．８ｍＬ）－水（１８０μＬ）混合溶液を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、褐色油状物を得た。得られた褐色油状物のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（５１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，収率６０％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３９（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．６，６．０Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
（ｂ）２－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチルフェノール［Ａ－１１３－ｂ］（以下、化合物［Ａ－１１３－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000371
　化合物［Ａ－１１３－ａ］（５１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５２ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１３０℃で４時間撹拌した。反応混合物に、３０％過酸化水素水（２７０μＬ，２．４ｍｍｏｌ）及び２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（６００μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び２Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，収率６０％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１５１［Ｍ－Ｈ］-
（ｃ）（Ｓ）－２－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］エタン－１－オール［Ａ－１１３］の合成
　化合物［Ａ－１１３－ｂ］（２２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（２４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，収率８１％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２５０［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－１１４〕
（Ｓ）－３－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］プロパン－１－オール［Ａ－１１４］（以下、化合物［Ａ－１１４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000372
（ａ）（Ｅ）－３－（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）アクリル酸メチル［Ａ－１１４－ａ］（以下、化合物［Ａ－１１４－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000373
　市販の２－ブロモ－５－メチルフェノール（７０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．２ｍＬ）溶液に、アクリル酸メチル（１３５μＬ，１．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン（３４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６１μＬ，１．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１９ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ，収率２６％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ）．
（ｂ）２－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチルフェノール［Ａ－１１４－ｂ］（以下、化合物［Ａ－１１４－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000374
　化合物［Ａ－１１４－ａ］（２２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（１２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（８．０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ，収率４３％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１６７［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）（Ｓ）－３－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］プロパン－１－オール［Ａ－１１４］の合成
化合物［Ａ－１１４－ｂ］（１５ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（１６ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ，収率７６％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２２３［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１１５〕
（Ｓ）－２－｛［２－（３－メトキシプロピル）－５－メチルフェノキシ］メチル｝オキシラン［Ａ－１１５］（以下、化合物［Ａ－１１５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000375
　化合物［Ａ－１１４］（１６ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０２μＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（３．１ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で５分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（１３μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（１３μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を室温で追加し、室温で２日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（４．８ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，収率２９％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２７８［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－１１６〕
（Ｓ）－２－｛［２－（２－メトキシエトキシ）－５－メチルフェノキシ］メチル｝オキシラン［Ａ－１１６］（以下、化合物［Ａ－１１６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000376
（ａ）１－（アリルオキシ）－２－ブロモ－４－メチルベンゼン［Ａ－１１６－ａ］（以下、化合物［Ａ－１１６－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000377
　市販の２－ブロモ－４－メチルフェノール（３００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４４２ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（２０３μＬ，２．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２５９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，収率７１％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．１１－６．０１（１Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，３．２，１．６Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１０．４，３．２，１．６Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ）．
（ｂ）２－（２－ブロモ－４－メチルフェノキシ）アセトアルデヒド［Ａ－１１６－ｂ］（以下、化合物［Ａ－１１６－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000378
　化合物［Ａ－１１６－ａ］（２５９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）－水（５．７ｍＬ）混合溶液に、４％四酸化オスミウム水溶液（７３μＬ，０．０１１ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（７３２ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で３０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，収率３８％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ）．
（ｃ）２－（２－ブロモ－４－メチルフェノキシ）エタン－１－オール［Ａ－１１６－ｃ］（以下、化合物［Ａ－１１６－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000379
　化合物［Ａ－１１６－ｂ］（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－６９の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（５８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，収率５７％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．９８－３．９５（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
（ｄ）２－ブロモ－１－（２－メトキシエトキシ）－４－メチルベンゼン［Ａ－１１６－ｄ］（以下、化合物［Ａ－１１６－ｄ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000380
　化合物［Ａ－１１６－ｃ］（５８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１１５の方法に準じて表題化合物（５１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，収率８４％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）．
（ｅ）２－（２－メトキシエトキシ）－５－メチルフェノール［Ａ－１１６－ｅ］（以下、化合物［Ａ－１１６－ｅ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000381
　化合物［Ａ－１１６－ｄ］（５１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（９．５ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（８．８ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）及び１Ｎ－水酸化カリウム水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，収率８４％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１８３［Ｍ＋Ｈ］+
（ｆ）（Ｓ）－２－｛［２－（２－メトキシエトキシ）－５－メチルフェノキシ］メチル｝オキシラン［Ａ－１１６］の合成
　化合物［Ａ－１１６－ｅ］（３２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，収率９０％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８０［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－１１７〕
（Ｓ）－４－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンジル］－１，４－オキサゼパン－５－オン［Ａ－１１７］（以下、化合物［Ａ－１１７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000382
（ａ）４－（２－ヒドロキシ－４－メチルベンジル）－１，４－オキサゼパン－５－オン［Ａ－１１７－ａ］（以下、化合物［Ａ－１１７－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000383
　化合物［Ａ－９４－ｂ］（８２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及び市販の１，４－オキサゼパン－５－オン（１３２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－９５の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（４４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，収率４９％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３６［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－４－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンジル］－１，４－オキサゼパン－５－オン［Ａ－１１７］の合成
化合物［Ａ－１１７－ａ］（４４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，収率７１％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２９２［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１１８〕
（Ｓ）－４－フルオロ－２－メチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－１１８］（以下、化合物［Ａ－１１８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000384
（ａ）４－フルオロ－２－ヒドロキシ－６－メチルベンゾニトリル［Ａ－１１８－ａ］（以下、化合物［Ａ－１１８－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000385
　市販の４－フルオロ－２－メチルベンゾニトリル（２００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－７２の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（８５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，収率３７％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１５０［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）（Ｓ）－４－フルオロ－２－メチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－１１８］の合成
　化合物［Ａ－１１８－ａ］（８５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（６６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，収率５７％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４９［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－１１９〕
（Ｓ）－３－フルオロ－２－メチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－１１９］（以下、化合物［Ａ－１１９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000386
（ａ）３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－メチルベンゾニトリル［Ａ－１１９－ａ］（以下、化合物［Ａ－１１９－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000387
　市販の３－フルオロ－２－メチルベンゾニトリル（２００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－７２の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（１３１ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ，収率５７％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１５０［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）（Ｓ）－３－フルオロ－２－メチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－１１９］の合成
　化合物［Ａ－１１９－ａ］（１３１ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（１０４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，収率５８％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４９［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－１２０〕
（Ｓ）－２－フルオロ－４－メチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－１２０］（以下、化合物［Ａ－１２０］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000388
（ａ）２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチルベンゾニトリル［Ａ－１２０－ａ］（以下、化合物［Ａ－１２０－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000389
　市販の２－フルオロ－４－メチルベンゾニトリル（２００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－７２の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（９０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，収率４０％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１５０［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）（Ｓ）－２－フルオロ－４－メチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ベンゾニトリル［Ａ－１２０］の合成
　化合物［Ａ－１２０－ａ］（９０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，収率２９％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４９［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ａ－１２１〕
（Ｓ）－４－［４－エチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］モルホリン［Ａ－１２１］（以下、化合物［Ａ－１２１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000390
（ａ）２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－１－ニトロベンゼン［Ａ－１２１－ａ］（以下、化合物［Ａ－１２１－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000391
　市販の５－ブロモ－２－ニトロフェノール（２０６ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１９６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及び塩化ベンジル（０．１６ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２５４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，収率８７％）を黄色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４７－７．３４（５Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ）．
（ｂ）２－（ベンジルオキシ）－１－ニトロ－４－ビニルベンゼン［Ａ－１２１－ｂ］（以下、化合物［Ａ－１２１－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000392
　化合物［Ａ－１２１－ａ］（２４３ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－９９の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（１７９ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，収率８９％）を黄色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９－７．３２（５Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．７Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ）．
（ｃ）２－（ベンジルオキシ）－４－ビニルアニリン［Ａ－１２１－ｃ］（以下、化合物［Ａ－１２１－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000393
　化合物［Ａ－１２１－ｂ］（１７７ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）－メタノール（０．８８ｍＬ）－水（０．８８ｍＬ）混合溶液に、塩化アンモニウム（１８９ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（１９７ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１２４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，収率７９％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２２６［Ｍ＋Ｈ］+
（ｄ）４－［２－（ベンジルオキシ）－４－ビニルフェニル］モルホリン［Ａ－１２１－ｄ］（以下、化合物［Ａ－１２１－ｄ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000394
　化合物［Ａ－１２１－ｃ］（１２２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ビス（２－クロロエチル）エーテル（０．０７６ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１９５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で１３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１３５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，収率８４％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２９６［Ｍ＋Ｈ］+
（ｅ）５－エチル－２－モルホリノフェノール［Ａ－１２１－ｅ］（以下、化合物［Ａ－１２１－ｅ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000395
　化合物［Ａ－１２１－ｄ］（１３３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（２．３ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－活性炭素（約５５％含水）（１００ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（９０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，収率９７％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０８［Ｍ＋Ｈ］+
（ｆ）（Ｓ）－４－［４－エチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］モルホリン［Ａ－１２１］の合成
　化合物［Ａ－１２１－ｅ］（４６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（４６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，収率８０％）を赤褐色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６４［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１２２〕
（Ｓ）－２－ブロモ－４－メチル－６－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピリジン［Ａ－１２２］（以下、化合物［Ａ－１２２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000396
　市販の２－ブロモ－６－フルオロ－４－メチルピリジン（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１１２の方法に準じて表題化合物（１７５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，収率６８％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４４［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１２３〕
（Ｓ）－２－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピラジン［Ａ－１２３］（以下、化合物［Ａ－１２３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000397
（ａ）５－メチル－２－（ピラジン－２－イル）フェノール［Ａ－１２３－ａ］（以下、化合物［Ａ－１２３－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000398
　市販の２－ブロモピラジン（６８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及び化合物［Ａ－６１－ｂ］（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－６１の工程（ｃ）の方法に準じて表題化合物（３２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，収率８０％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１８７［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－２－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピラジン［Ａ－１２３］の合成
　化合物［Ａ－１２３－ａ］（３２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（２４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，収率５８％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４３［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１２４〕
（Ｓ）－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリミジン－２－カルボニトリル［Ａ－１２４］（以下、化合物［Ａ－１２４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000399
（ａ）５－（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）ピリミジン－２－カルボニトリル［Ａ－１２４－ａ］（以下、化合物［Ａ－１２４－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000400
　市販の５－ブロモ－２－シアノピリミジン（８９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及び化合物［Ａ－６１－ｂ］（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－６１の工程（ｃ）の方法に準じて表題化合物（２８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，収率６１％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２１２［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリミジン－２－カルボニトリル［Ａ－１２４］の合成
　化合物［Ａ－１２４－ａ］（２８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（２９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，収率８２％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６８［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１２５〕
（Ｓ）－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリジン－２－カルボニトリル［Ａ－１２５］（以下、化合物［Ａ－１２５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000401
（ａ）５－（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）ピリジン－２－カルボニトリル［Ａ－１２５－ａ］（以下、化合物［Ａ－１２５－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000402
　市販の５－ブロモ－２－シアノピリジン（８３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及び化合物［Ａ－６１－ｂ］（５４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－６１の工程（ｃ）の方法に準じて表題化合物（４２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，収率８９％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２１１［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリジン－２－カルボニトリル［Ａ－１２５］の合成
　化合物［Ａ－１２５－ａ］（４２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，収率６４％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６７［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１２６〕
（Ｓ）－４－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリジン－２－カルボニトリル［Ａ－１２６］（以下、化合物［Ａ－１２６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000403
（ａ）４－（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）ピリジン－２－カルボニトリル［Ａ－１２６－ａ］（以下、化合物［Ａ－１２６－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000404
　市販の４－ブロモ－２－シアノピリジン（８３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及び化合物［Ａ－６１－ｂ］（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－６１の工程（ｃ）の方法に準じて表題化合物（３７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，収率８３％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２１１［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－４－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリジン－２－カルボニトリル［Ａ－１２６］の合成
　化合物［Ａ－１２６－ａ］（３６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（４２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，収率９３％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６７［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１２７〕
（Ｓ）－３－クロロ－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリジン－２－カルボニトリル［Ａ－１２７］（以下、化合物［Ａ－１２７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000405
（ａ）３－クロロ－５－（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）ピリジン－２－カルボニトリル［Ａ－１２７－ａ］（以下、化合物［Ａ－１２７－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000406
　市販の５－ブロモ－３－クロロ－２－シアノピリジン（９３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及び化合物［Ａ－６１－ｂ］（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－６１の工程（ｃ）の方法に準じて表題化合物（４８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，収率９２％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４５［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－３－クロロ－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリジン－２－カルボニトリル［Ａ－１２７］の合成
　化合物［Ａ－１２７－ａ］（４８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，収率６７％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３０１［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１２８〕
（Ｓ）－２－フルオロ－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリジン［Ａ－１２８］（以下、化合物［Ａ－１２８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000407
（ａ）２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－５－メチルフェノール［Ａ－１２８－ａ］（以下、化合物［Ａ－１２８－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000408
　市販の５－ブロモ－２－フルオロピリジン（１９７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び化合物［Ａ－６１－ｂ］（１３２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－６１の工程（ｃ）の方法に準じて表題化合物（５７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，収率５０％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０４［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－２－フルオロ－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリジン［Ａ－１２８］の合成
　化合物［Ａ－１２８－ａ］（５７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（６２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，収率８６％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６０［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１２９〕
（Ｓ）－２－メチル－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリミジン［Ａ－１２９］（以下、化合物［Ａ－１２９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000409
（ａ）５－メチル－２－（２－メチルピリミジン－５－イル）フェノール［Ａ－１２９－ａ］（以下、化合物［Ａ－１２９－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000410
　市販の５－ブロモ－２－メチルピリミジン（１１２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及び化合物［Ａ－６１－ｂ］（７６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－６１の工程（ｃ）の方法に準じて表題化合物（２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，収率３１％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０１［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－２－メチル－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリミジン［Ａ－１２９］の合成
　化合物［Ａ－１２９－ａ］（２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（２０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ，収率７８％）を赤色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２５７［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１３０〕
（Ｓ）－４－［４－クロロ－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］モルホリン［Ａ－１３０］（以下、化合物［Ａ－１３０］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000411
（ａ）４－クロロ－２－［（４－メトキシベンジル）オキシ］－１－ニトロベンゼン［Ａ－１３０－ａ］（以下、化合物［Ａ－１３０－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000412
　市販の５－クロロ－２－ニトロフェノール（１９９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２３８ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）及び４－メトキシベンジルクロリド（０．２４ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で１９時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３４６ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を黄色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ）．
（ｂ）４－クロロ－２－［（４－メトキシベンジル）オキシ］アニリン［Ａ－１３０－ｂ］（以下、化合物［Ａ－１３０－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000413
　化合物［Ａ－１３０－ａ］（３３５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１２１の工程（ｃ）の方法に準じて表題化合物（２８４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，収率９４％）を黄色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．３９－７．３６（２Ｈ，ｍ），６．９５－６．９１（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．７３－６．６８（２Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ）．
（ｃ）４－｛４－クロロ－２－［（４－メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝モルホリン［Ａ－１３０－ｃ］（以下、化合物［Ａ－１３０－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000414
　化合物［Ａ－１３０－ｂ］（２８２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１２１の工程（ｄ）の方法に準じて表題化合物（３０２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ，収率８５％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３３４［Ｍ＋Ｈ］+
（ｄ）５－クロロ－２－モルホリノフェノール［Ａ－１３０－ｄ］（以下、化合物［Ａ－１３０－ｄ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000415
　化合物［Ａ－１３０－ｃ］（２９８ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）に、アニソール（０．３０ｍＬ）及びＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１８４ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ，収率９６％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２１４［Ｍ＋Ｈ］+
（ｅ）（Ｓ）－４－［４－クロロ－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］モルホリン［Ａ－１３０］の合成
　化合物［Ａ－１３０－ｄ］（５８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（６９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，収率９５％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２７０［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１３１〕
（Ｓ）－２－メトキシ－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリミジン［Ａ－１３１］（以下、化合物［Ａ－１３１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000416
（ａ）２－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－５－メチルフェノール［Ａ－１３１－ａ］（以下、化合物［Ａ－１３１－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000417
　市販の５－ブロモ－２－メトキシピリミジン（８１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及び化合物［Ａ－６１－ｂ］（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－６１の工程（ｃ）の方法に準じて表題化合物（４３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，収率９２％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２１７［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－２－メトキシ－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリミジン［Ａ－１３１］の合成
　化合物［Ａ－１３１－ａ］（４３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（５３ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２７３［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１３２〕
（Ｓ）－２，６－ジフルオロ－４－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリジン［Ａ－１３２］（以下、化合物［Ａ－１３２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000418
（ａ）２－（２，６－ジフルオロピリジン－４－イル）－５－メチルフェノール［Ａ－１３２－ａ］（以下、化合物［Ａ－１３２－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000419
　市販の２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（７７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．１ｍＬ）溶液に、化合物［Ａ－６１－ｂ］（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２５ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５２４μＬ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物に、ｐＨ＝７になるまで１Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（４８ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を黄白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２２２［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－２，６－ジフルオロ－４－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリジン［Ａ－１３２］の合成
　化合物［Ａ－１３２－ａ］（４７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（３７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，収率６１％）を淡褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２７８［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１３３〕
（Ｓ）－３－フルオロ－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリジン－２－カルボニトリル［Ａ－１３３］（以下、化合物［Ａ－１３３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000420
（ａ）３－フルオロ－５－（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）ピリジン－２－カルボニトリル［Ａ－１３３－ａ］（以下、化合物［Ａ－１３３－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000421
　市販の５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（５８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（１．１ｍＬ）溶液に、化合物［Ａ－６１－ｂ］（６８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２５ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（０．３２ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（６５ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２２９［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－３－フルオロ－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリジン－２－カルボニトリル［Ａ－１３３］の合成
　化合物［Ａ－１３３－ａ］（６５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（４２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，収率５１％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８５［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ａ－１３４〕
（Ｓ）－２－フルオロ－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリミジン［Ａ－１３４］（以下、化合物［Ａ－１３４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000422
（ａ）２－（２－フルオロピリミジン－５－イル）－５－メチルフェノール［Ａ－１３４－ａ］（以下、化合物［Ａ－１３４－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000423
　市販の５－ブロモ－２－フルオロピリミジン（４７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（１．１ｍＬ）溶液に、化合物［Ａ－６１－ｂ］（６２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２５ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（０．３２ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ，収率１９％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０５［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）（Ｓ）－２－フルオロ－５－［４－メチル－２－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル］ピリミジン［Ａ－１３４］の合成
　化合物［Ａ－１３４－ａ］（１０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて表題化合物（５．０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，収率３９％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６１［Ｍ＋Ｈ］+
　以下の参考例Ｂ－１～Ｂ－９では、スキーム１の化合物（ｂ）に該当する化合物を合成した。
〔参考例Ｂ－１〕
４－（２－アミノプロパン－２－イル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［Ｂ－１］（以下、化合物［Ｂ－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000424
（ａ）４－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド［Ｂ－１－ａ］（以下、化合物［Ｂ－１－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000425
　ビス（４－メトキシベンジル）アミン（２３ｇ，８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２ｍＬ，８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、０℃に冷却した。反応混合物に市販の４－ブロモ－３－フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２０ｇ，７３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。
　得られた残渣にジエチルエーテルを加えた。得られた懸濁液を濾取することにより、表題化合物（３１ｇ，６２ｍｍｏｌ，収率８５％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６８－７．６４（１Ｈ，ｍ），７．４６－７．４１（２Ｈ，ｍ），７．０３－６．９９（４Ｈ，ｍ），６．８０－６．７７（４Ｈ，ｍ），４．２６（４Ｈ，ｓ），３．７９（６Ｈ，ｓ）．
（ｂ）２－シアノ－２－メチルプロピオン酸カリウム［Ｂ－１－ｂ］（以下、化合物［Ｂ－１－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000426
　市販の２－シアノ－２－メチルプロピオン酸エチル（２５ｇ，１７７ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）－水（３．４ｍＬ）混合溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２０ｇ，１７７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液を６０℃で加え、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル及びエタノールを加えた。得られた懸濁液を濾取することにより、表題化合物（２５ｇ，１６３ｍｍｏｌ，収率９２％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ：１．３６（６Ｈ，ｓ）．
（ｃ）４－（２－シアノプロパン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド［Ｂ－１－ｃ］（以下、化合物［Ｂ－１－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000427
　化合物［Ｂ－１－ａ］（２０ｇ，４１ｍｍｏｌ）のメシチレン（８１ｍＬ）溶液に、化合物［Ｂ－１－ｂ］（９．２ｇ，６１ｍｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体（１．５ｇ，４．１ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（７．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（６．８ｇ，１４ｍｍｏｌ，収率３５％）を褐色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６３－７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．７Ｈｚ），７．０３－６．９９（４Ｈ，ｍ），６．７９－６．７７（４Ｈ，ｍ），４．２９（４Ｈ，ｓ），３．７９（６Ｈ，ｓ），１．８３（６Ｈ，ｓ）．
（ｄ）４－（２－シアノプロパン－２－イル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［Ｂ－１－ｄ］（以下、化合物［Ｂ－１－ｄ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000428
　化合物［Ｂ－１－ｃ］（１４ｇ，３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３１ｍＬ）溶液に、アニソール（２６ｍＬ）及びＴＦＡ（６２ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。次いで、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（６．０ｇ，２５ｍｍｏｌ，収率８２％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７７－７．６６（３Ｈ，ｍ），４．９２（２Ｈ，ｓ），１．８４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４１［Ｍ－Ｈ］-
（ｅ）２－（２－フルオロ－４－スルファモイルフェニル）－２－メチルプロピオン酸［Ｂ－１－ｅ］（以下、化合物［Ｂ－１－ｅ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000429
　化合物［Ｂ－１－ｄ］（６．８ｇ，２８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を室温で加え、１２０℃で２時間撹拌した。
　反応混合物に６Ｎ－塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、白色固体（７．２ｇ）を得た。得られた白色固体のエタノール（５６ｍＬ）溶液に、６Ｎ－塩酸（５６ｍＬ）を室温で加え、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（８．５ｇ）を褐色アモルファスとして得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），７．６２－７．５５（２Ｈ，ｍ），１．５７（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３０３［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
（ｆ）２－（２－フルオロ－４－スルファモイルフェニル）－２－メチルプロピオン酸アジド［Ｂ－１－ｆ］（以下、化合物［Ｂ－１－ｆ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000430
　化合物［Ｂ－１－ｅ］のアセトニトリル（５５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２ｍＬ，８３ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アジド（１２ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（６．０ｇ，２１ｍｍｏｌ，化合物［Ｂ－１－ｄ］から２工程の通算収率７４％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７５－７．７３（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ），７．５０－７．４６（１Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），１．６０（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８５［Ｍ－Ｈ］-
（ｇ）４－（２－アミノプロパン－２－イル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［Ｂ－１］の合成
　化合物［Ｂ－１－ｆ］（５．９ｇ，２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）－水（２１ｍＬ）混合溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物にＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を１００℃で追加し、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（４１ｍＬ）を１００℃で加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物は、マイクロ波反応装置を用いて１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１．９ｇ，８．１ｍｍｏｌ，収率３９％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６９－７．６４（２Ｈ，ｍ），７．５９－７．５６（１Ｈ，ｍ），１．５５（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３１［Ｍ－Ｈ］-
〔参考例Ｂ－２〕
４－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［Ｂ－２］（以下、化合物［Ｂ－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000431
（ａ）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－フルオロ－４－メチルベンゼンスルホンアミド［Ｂ－２－ａ］（以下、化合物［Ｂ－２－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000432
　市販の３－フルオロ－４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１０ｇ，４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４９ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（１３ｍＬ，１２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（１２ｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５８－７．５１（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），１．２４（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４４［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）４－（ブロモメチル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［Ｂ－２－ｂ］（以下、化合物［Ｂ－２－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000433
　化合物［Ｂ－２－ａ］（１２ｇ，４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９７ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１０ｇ，５８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１．６ｇ，９．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加えた。得られた懸濁液を濾取することにより、表題化合物（１６ｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），１．２６（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３２２［Ｍ－Ｈ］-
（ｃ）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［Ｂ－２－ｃ］（以下、化合物［Ｂ－２－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000434
　アルゴン雰囲気下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，１４５ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、イソブチロニトリル（１３ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物に化合物［Ｂ－２－ｂ］（１６ｇ，４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８ｍＬ）溶液を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（１７ｇ）を褐色油状物として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），１．４０（６Ｈ，ｓ），１．２６（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３１１［Ｍ－Ｈ］-
（ｄ）３－｛４－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル］－２－フルオロフェニル｝－２，２－ジメチルプロピオン酸［Ｂ－２－ｄ］（以下、化合物［Ｂ－２－ｄ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000435
　化合物［Ｂ－２－ｃ］のエチレングリコール（６４ｍＬ）溶液に、１２Ｎ－水酸化カリウム水溶液（３２ｍＬ）を室温で加え、１５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層に５Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（１２ｇ，３７ｍｍｏｌ，化合物［Ｂ－２－ｂ］から２工程の通算収率７６％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｓ），１．１７（１５Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３３０［Ｍ－Ｈ］-
（ｅ）（１－｛４－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル］－２－フルオロフェニル｝－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［Ｂ－２－ｅ］（以下、化合物［Ｂ－２－ｅ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000436
　化合物［Ｂ－２－ｄ］（７．２ｇ，２２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９．１ｍＬ，６５ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アジド（７．０ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物は、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（７２ｍＬ）を８０℃で加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加えて中性にし、減圧濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ（７２ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５１ｍＬ，６２ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｇ，６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物は、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（７．５ｇ，１９ｍｍｏｌ，収率８６％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６０－７．５４（２Ｈ，ｍ），７．３０－７．２６（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．２７（６Ｈ，ｓ），１．２５（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０１［Ｍ－Ｈ］-
（ｆ）４－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［Ｂ－２］の合成
　化合物［Ｂ－２－ｅ］（７．５ｇ，１９ｍｍｏｌ）に、アニソール（６．２ｍＬ，５７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（６２ｍＬ）を室温で加え、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びクロロホルムの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（５．５ｇ，１５ｍｍｏｌ，収率８３％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｓ），１．３４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４７［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
〔参考例Ｂ－３〕
４－（２－アミノエチル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［Ｂ－３］（以下、化合物［Ｂ－３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000437
（ａ）４－ブロモ－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［Ｂ－３－ａ］（以下、化合物［Ｂ－３－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000438
　市販の４－ブロモ－３－フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（１．５ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．５Ｎ－塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（１．８ｇ，７．２ｍｍｏｌ，収率９９％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２５２［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）３－（２－フルオロ－４－スルファモイルフェニル）アクリル酸エチル［Ｂ－３－ｂ］（以下、化合物［Ｂ－３－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000439
　化合物［Ｂ－３－ａ］（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、アクリル酸エチル（４２９μＬ，３．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン（１２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５４６μＬ，３．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（５５６ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２７２［Ｍ－Ｈ］-
（ｃ）３－（２－フルオロ－４－スルファモイルフェニル）プロピオン酸エチル［Ｂ－３－ｃ］（以下、化合物［Ｂ－３－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000440
　化合物［Ｂ－３－ｂ］（５５６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－活性炭素（約５５％含水）（４８０ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別した後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（５０３ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，収率９０％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２７４［Ｍ－Ｈ］-
（ｄ）３－（２－フルオロ－４－スルファモイルフェニル）プロピオン酸［Ｂ－３－ｄ］（以下、化合物［Ｂ－３－ｄ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000441
　化合物［Ｂ－３－ｃ］（２．２ｇ，７．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２６ｍＬ）溶液に５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍＬ）を室温で加え、１２０℃で４時間撹拌した。
　反応混合物に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に５Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（１．８ｇ，７．１ｍｍｏｌ，収率９１％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４８［Ｍ＋Ｈ］+
（ｅ）４－（２－アミノエチル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［Ｂ－３］の合成
　化合物［Ｂ－３－ｄ］（８３５ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８５０μＬ，６．１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（３２１μＬ，３．４ｍｍｏｌ）を－２０℃で加え、－２０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、アジ化ナトリウム（２２０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）の水（１．７ｍＬ）溶液を－２０℃で加え、－５℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより白色固体（６２７ｍｇ）を得た。得られた白色固体をＴＨＦ（５．８ｍＬ）－水（５．８ｍＬ）混合溶液に溶解し、マイクロ波反応装置を用いて１２０℃で１時間撹拌した。エチレンジアミン（１．５４ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて１６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３１４ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，収率４９％）を黄白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９３－２．８５（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２１９［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ｂ－４〕
４－（３－アミノ－３－メチルブチル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［Ｂ－４］（以下、化合物［Ｂ－４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000442
（ａ）３－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド［Ｂ－４－ａ］（以下、化合物［Ｂ－４－ａ］という）の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000443
　化合物［Ｂ－３－ｃ］（５０３ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，８．３ｍＬ，８．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３時間撹拌した。次いで、メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を０℃で追加し、５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３５８ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，収率７５％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６０［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）４－（３－アミノ－３－メチルブチル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［Ｂ－４］の合成
　化合物［Ｂ－４－ａ］（１０８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９３８μＬ）－酢酸（９３８μＬ）混合溶液に、濃硫酸（１８８μＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、４Ｎ－炭酸ナトリウム水溶液及び５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、無色油状物（１６５ｍｇ）を得た。得られた無色油状物のエチレングリコール（３．０ｍＬ）溶液に、４０％水酸化カリウム水溶液（３．０ｍＬ）を室温で加え、１６０℃で９０時間撹拌した。反応混合物にメタノール及び水を加えた後、５Ｎ－塩酸を加えて中性にし、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１０１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，収率６５％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８３－２．７８（２Ｈ，ｍ），１．９２－１．８７（２Ｈ，ｍ），１．４２（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６１［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
〔参考例Ｂ－５〕
４－（アミノメチル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［Ｂ－５］（以下、化合物［Ｂ－５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000444
（ａ）４－シアノ－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［Ｂ－５－ａ］（以下、化合物［Ｂ－５－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000445
　化合物［Ｂ－３－ａ］（１５ｇ，５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５７ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（１０ｇ，８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（３．３ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で４８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した後、クロロホルムに懸濁し、濾取することにより、表題化合物（５．２ｇ，２６ｍｍｏｌ，収率４５％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８５－７．７９（３Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１９９［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）４－（アミノメチル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［Ｂ－５］の合成
　化合物［Ｂ－５－ａ］（４．５ｇ，２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－活性炭素（約５５％含水）（２．４ｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２．０ｇ，９．８ｍｍｏｌ，収率４４％）を褐色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．６２－７．５９（２Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２０５［Ｍ＋Ｈ］+，２４６［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
〔参考例Ｂ－６〕
４－（２－アミノ－２－メチルプロポキシ）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［Ｂ－６］（以下、化合物［Ｂ－６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000446
（ａ）４－メチルベンゼンスルホン酸２－メチル－２－ニトロプロピル［Ｂ－６－ａ］（以下、化合物［Ｂ－６－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000447
　市販の２－メチル－２－ニトロプロパン－１－オール（３００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８７３μＬ，６．３ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（５７６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３０３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，収率４４％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．６０（６Ｈ，ｓ）．
（ｂ）Ｎ’－［（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）スルホニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド［Ｂ－６－ｂ］（以下、化合物［Ｂ－６－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000448
　化合物［Ｂ－３－ａ］（１．０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６８５μＬ，５．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、表題化合物（１．２ｇ）を灰色固体として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３０９［Ｍ＋Ｈ］+
（ｃ）Ｎ’－［（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）スルホニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド［Ｂ－６－ｃ］（以下、化合物［Ｂ－６－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000449
　化合物［Ｂ－６－ｂ］（５１７ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．６ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４９３ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣の酢酸エチル（５．６ｍＬ）－水（２．８ｍＬ）混合溶液に、３０％過酸化水素水（７５７μＬ，６．７ｍｍｏｌ）及び２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（３．３ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び２Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，収率６２％）を淡褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４７［Ｍ＋Ｈ］+
（ｄ）４－（２－アミノ－２－メチルプロポキシ）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［Ｂ－６］の合成
　化合物［Ｂ－６－ａ］（３３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に、化合物［Ｂ－６－ｃ］（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（６１０μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で２７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、褐色油状物（２７ｍｇ）を得た。得られた褐色油状物のメタノール（８１３μＬ）－水（４０７μＬ）混合溶液に、亜鉛粉末（９６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、酢酸（２５０μＬ）及び２Ｎ－塩酸（４０７μＬ）を室温で加え、１００℃で１２時間撹拌した。次いで、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に、ｐＨ＝７になるまで２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノールを加えた後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１６ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ，収率４９％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６７－７．６１（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｓ），１．２４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６３［Ｍ＋Ｈ］+
〔参考例Ｂ－７〕
４－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－３－クロロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［Ｂ－７］（以下、化合物［Ｂ－７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000450
（ａ）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－クロロ－４－メチルベンゼンスルホンアミド［Ｂ－７－ａ］（以下、化合物［Ｂ－７－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000451
　市販の３－クロロ－４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（３．３ｇ，１５ｍｍｏｌ）から参考例Ｂ－２の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（３．８ｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６０［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）４－（ブロモメチル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－クロロベンゼンスルホンアミド［Ｂ－７－ｂ］（以下、化合物［Ｂ－７－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000452
　化合物［Ｂ－７－ａ］（３．８ｇ，１５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３．１ｇ，１８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（４８０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（４．５ｇ，１３ｍｍｏｌ，収率８９％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３３８［Ｍ－Ｈ］-
（ｃ）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－クロロ－４－（２－シアノ－２－メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド［Ｂ－７－ｃ］（以下、化合物［Ｂ－７－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000453
　アルゴン雰囲気下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，３９ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、イソブチロニトリル（３．５ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物に化合物［Ｂ－７－ｂ］（４．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）溶液を０℃で加え、０℃で２時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（４．７ｇ）を褐色油状物として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３２７［Ｍ－Ｈ］-
（ｄ）３－｛４－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル］－２－クロロフェニル｝－２，２－ジメチルプロピオン酸［Ｂ－７－ｄ］（以下、化合物［Ｂ－７－ｄ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000454
　化合物［Ｂ－７－ｃ］のエチレングリコール（１８ｍＬ）溶液に、１２Ｎ－水酸化カリウム水溶液（９．０ｍＬ）を室温で加え、１５０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に５Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（２．８ｇ，８．０ｍｍｏｌ，化合物［Ｂ－７－ｂ］から２工程の通算収率６１％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３４６［Ｍ－Ｈ］-
（ｅ）３－｛４－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル］－２－クロロフェニル｝－２，２－ジメチルプロピオン酸アジド［Ｂ－７－ｅ］（以下、化合物［Ｂ－７－ｅ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000455
　化合物［Ｂ－７－ｄ］（２．８ｇ，８．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２７ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．５ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アジド（２．１ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１．８ｇ，４．９ｍｍｏｌ，収率６２％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７１［Ｍ－Ｈ］-
（ｆ）（１－｛４－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル］－２－クロロフェニル｝－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［Ｂ－７－ｆ］（以下、化合物［Ｂ－７－ｆ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000456
　化合物［Ｂ－７－ｅ］（１．８ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を８０℃で加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加えて中性にし、減圧濃縮した。得られた残渣のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１．９ｇ，４．５ｍｍｏｌ，収率９１％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４１７［Ｍ－Ｈ］-
（ｇ）４－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－３－クロロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［Ｂ－７］の合成
　化合物［Ｂ－７－ｆ］（１．９ｇ，４．５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１．５ｇ，４．１ｍｍｏｌ，収率９１％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｓ），１．３８（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６３［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
〔参考例Ｂ－８〕
４－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［Ｂ－８］（以下、化合物［Ｂ－８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000457
（ａ）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－フルオロ－４－メチルベンゼンスルホンアミド［Ｂ－８－ａ］（以下、化合物［Ｂ－８－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000458
　市販の２－フルオロ－４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（３．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）から参考例Ｂ－２の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（３．５ｇ，１４ｍｍｏｌ，収率９８％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．２２（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４６［Ｍ＋Ｈ］+
（ｂ）４－（ブロモメチル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド［Ｂ－８－ｂ］（以下、化合物［Ｂ－８－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000459
　化合物［Ｂ－８－ａ］（２．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２．１ｇ，１２ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（３２８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２．０ｇ，６．２ｍｍｏｌ，収率６２％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８－７．２２（２Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），１．２４（９Ｈ，ｓ）．
（ｃ）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド［Ｂ－８－ｃ］（以下、化合物［Ｂ－８－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000460
　アルゴン雰囲気下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，１９ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、イソブチロニトリル（１．７ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物に化合物［Ｂ－８－ｂ］（２．０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．２ｍＬ）溶液を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１．３ｇ，４．１ｍｍｏｌ，収率６６％）を黄色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８－７．１３（２Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｓ），１．３７（６Ｈ，ｓ），１．２３（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３１３［Ｍ＋Ｈ］+
（ｄ）３－｛４－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル］－３－フルオロフェニル｝－２，２－ジメチルプロパンアミド［Ｂ－８－ｄ］（以下、化合物［Ｂ－８－ｄ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000461
　化合物［Ｂ－８－ｃ］（６０８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．６ｍＬ）溶液に、１２Ｎ－水酸化カリウム水溶液（１．３ｍＬ）を室温で加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物を白色固体として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３２９［Ｍ－Ｈ］-
（ｅ）３－｛４－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル］－３－フルオロフェニル｝－２，２－ジメチルプロピオン酸［Ｂ－８－ｅ］（以下、化合物［Ｂ－８－ｅ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000462
　アルゴン雰囲気下、化合物［Ｂ－８－ｄ］のＤＭＦ（９．８ｍＬ）溶液に、ニトロシルテトラフルオロボラート（４５６ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水及び１Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（４１０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，化合物［Ｂ－８－ｃ］から２工程の通算収率６３％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１４－７．０９（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｓ），１．１７（６Ｈ，ｓ），１．１６（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３３０［Ｍ－Ｈ］-
（ｆ）（１－｛４－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル］－３－フルオロフェニル｝－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［Ｂ－８－ｆ］（以下、化合物［Ｂ－８－ｆ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000463
　化合物［Ｂ－８－ｅ］（１．１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アジド（１．１ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍＬ）を８０℃で加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加えて中性にし、減圧濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ（１７ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１１ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ，収率７５％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０３－６．９７（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．２６（６Ｈ，ｓ），１．２３（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０１［Ｍ－Ｈ］-
（ｇ）４－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［Ｂ－８］の合成
　化合物［Ｂ－８－ｆ］（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）に、アニソール（１．２ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１２ｍＬ）を室温で加え、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びクロロホルムの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（７９１ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，収率８６％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４－７．１９（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｓ），１．３５（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２４７［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
〔参考例Ｂ－９〕
４－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－２，５－ジフルオロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［Ｂ－９］（以下、化合物［Ｂ－９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000464
（ａ）４－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２，５－ジフルオロベンゼンスルホンアミド［Ｂ－９－ａ］（以下、化合物［Ｂ－９－ａ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000465
　市販の４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（２９４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から参考例Ｂ－２の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（３１６ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，収率９５％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｓ），１．２６（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３２６［Ｍ－Ｈ］-
（ｂ）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２，５－ジフルオロ－４－メチルベンゼンスルホンアミド［Ｂ－９－ｂ］（以下、化合物［Ｂ－９－ｂ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000466
　化合物［Ｂ－９－ａ］（３１６ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３．２ｍＬ）溶液に、トリメチルボロキシン（４０３μＬ，２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１１１ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５３２ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２２６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ，収率８９％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１．２４（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６２［Ｍ－Ｈ］-
（ｃ）４－（ブロモメチル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２，５－ジフルオロベンゼンスルホンアミド［Ｂ－９－ｃ］（以下、化合物［Ｂ－９－ｃ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000467
　化合物［Ｂ－９－ｂ］（２２６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．７ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２１４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（２８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２２８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，収率７８％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ），７．２８－７．２５（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），１．２６（９Ｈ，ｓ）．
（ｄ）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－２，５－ジフルオロベンゼンスルホンアミド［Ｂ－９－ｄ］（以下、化合物［Ｂ－９－ｄ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000468
　アルゴン雰囲気下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，１．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、イソブチロニトリル（１１９μＬ，１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物に化合物［Ｂ－９－ｃ］（２２８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６６６μＬ）溶液を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（９３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，収率４２％）を黄色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ），７．２９－７．２５（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｓ），１．４０（６Ｈ，ｓ），１．２６（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３３１［Ｍ＋Ｈ］+
（ｅ）３－｛４－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル］－２，５－ジフルオロフェニル｝－２，２－ジメチルプロパンアミド［Ｂ－９－ｅ］（以下、化合物［Ｂ－９－ｅ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000469
　化合物［Ｂ－９－ｄ］（９３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（９３０μＬ）溶液に、１２Ｎ－水酸化カリウム水溶液（４７０μＬ）を室温で加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（９７ｍｇ）を黄色固体として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３４７［Ｍ－Ｈ］-
（ｆ）３－｛４－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル］－２，５－ジフルオロフェニル｝－２，２－ジメチルプロピオン酸［Ｂ－９－ｆ］（以下、化合物［Ｂ－９－ｆ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000470
　アルゴン雰囲気下、化合物［Ｂ－９－ｅ］のＤＭＦ（１．４ｍＬ）溶液に、ニトロシルテトラフルオロボラート（１９６ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（７３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，化合物［Ｂ－９－ｄ］から２工程の通算収率７４％）を黄色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１．１９（９Ｈ，ｓ），１．１８（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３４８［Ｍ－Ｈ］-
（ｇ）（１－｛４－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル］－２，５－ジフルオロフェニル｝－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［Ｂ－９－ｇ］（以下、化合物［Ｂ－９－ｇ］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000471
　化合物［Ｂ－９－ｆ］（７３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８７μＬ，０．６２ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アジド（６７μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を８０℃で加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加えて中性にし、減圧濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ（２．１ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６７８μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１３６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（５９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，収率６７％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．６Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２７（６Ｈ，ｓ），１．２５（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４１９［Ｍ－Ｈ］-
（ｈ）４－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－２，５－ジフルオロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［Ｂ－９］の合成
　化合物［Ｂ－９－ｇ］（５９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）に、アニソール（１３０μＬ，１．２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．３ｍＬ）を室温で加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（４９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，収率９３％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１．３６（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６５［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
　実施例１～３９及び実施例６６～１９９では、下記反応式に従い、種々の目的とする化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000472
　以下に、代表的な合成方法の詳細（反応条件：Ａ、Ｂ、Ｃの代表例）を記載する。
〔反応条件：Ａ〕
〔実施例１〕
（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－クロロ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロパン－２－イル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［１］（以下、化合物［１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000473
　化合物［Ａ－１］（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（５７０μＬ）－トルエン（５７０μＬ）混合溶液に、化合物［Ｂ－１］（５３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、マイクロ波反応装置を用いて１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３８ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，収率５９％）を無色油状物として得た。
〔反応条件：Ｂ〕
〔実施例２〕
（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［２］（以下、化合物［２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000474
　化合物［Ａ－２］（５６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）－トルエン（１．０ｍＬ）混合溶液に、化合物［Ｂ－２］（１６１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、マイクロ波反応装置を用いて１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１１８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，収率９１％）を白色アモルファスとして得た。
〔反応条件：Ｃ〕
〔実施例１２〕
（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－シアノ－３－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［１２］（以下、化合物［１２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000475
　化合物［Ａ－１０］（４３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１．１ｍＬ）－トルエン（１．１ｍＬ）混合溶液に、化合物［Ｂ－２］（１１９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（６６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，収率６８％）を白色アモルファスとして得た。
　下記の表１に、実施例化合物１～３９の反応条件と結果を示す。
表１
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000476
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000477
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000478
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000479
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000480
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000481
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000482
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000483
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000484
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000485
　表２は実施例１～３９で合成した化合物の1Ｈ－ＮＭＲ及びＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄデータである。
表２
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000486
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000487
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000488
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000489
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000490
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000491
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000492
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000493
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000494
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000495
〔実施例４０〕
（Ｒ）－４－（２－｛［３－（２－クロロ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロパン－２－イル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［４０］（以下、化合物［４０］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000496
　化合物［Ｂ－１－ｆ］（５．９ｇ，２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）－水（２１ｍＬ）混合溶液を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物にＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を１００℃で追加し、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（４１ｍＬ）を１００℃で加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、マイクロ波反応装置を用いて１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、白色アモルファス（３．２ｇ）を得た。得られた白色アモルファス（１４５ｍｇ）及び化合物［Ａ－３］（７２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）から実施例２の方法に準じて表題化合物（８１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，収率５２％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６６－７．５４（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８５－６．７１（２Ｈ，ｍ），４．０４－３．８８（３Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．１Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．３Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４３１［Ｍ＋Ｈ］+
〔実施例４１〕
（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロパン－２－イル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［４１］（以下、化合物［４１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000497
　化合物［Ｂ－１－ｆ］（５．９ｇ，２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）－水（２１ｍＬ）混合溶液を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物にＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を１００℃で追加し、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（４１ｍＬ）を１００℃で加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、マイクロ波反応装置を用いて１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、白色アモルファス（３．２ｇ）を得た。得られた白色アモルファス（１３６ｍｇ）及び化合物［Ａ－２］（６４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から実施例２の方法に準じて表題化合物（６３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，収率４４％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６７－７．５４（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１１－４．００（３Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．７Ｈｚ），２．４４－２．４０（４Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４２２［Ｍ＋Ｈ］+
〔実施例４２〕
（Ｓ）－４－（３－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロピル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［４２］（以下、化合物［４２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000498
（１）４－（２－シアノビニル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［４２－１］（以下、化合物［４２－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000499
　化合物［Ｂ－３－ａ］（５０８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、アクリロニトリル（２６２μＬ，４．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン（１２２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５５４μＬ，４．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた固体にクロロホルムを加えた。得られた懸濁液を濾取することにより、表題化合物（２４０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，収率５３％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２２５［Ｍ－Ｈ］-
（２）４－（２－シアノエチル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［４２－２］（以下、化合物［４２－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000500
　化合物［４２－１］（２４０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１１ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－活性炭素（約５５％含水）（４１０ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（８０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，収率３３％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２２７［Ｍ－Ｈ］-
（３）Ｎ’－｛［４－（２－シアノエチル）－３－フルオロフェニル］スルホニル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン［４２－３］（以下、化合物［４２－３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000501
　化合物［４２－２］（８０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．７ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５６μＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、表題化合物（１００ｍｇ）を白色固体として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８４［Ｍ＋Ｈ］+
（４）Ｎ’－｛［４－（３－アミノプロピル）－３－フルオロフェニル］スルホニル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン塩酸塩［４２－４］（以下、化合物［４２－４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000502
　化合物［４２－３］（２４ｍｇ）のメタノール（２．１ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－活性炭素（約５５％含水）（５０ｍｇ）及び塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４．０Ｍ，２７μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別した後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（２５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ，化合物［４２－２］から２工程の通算収率９１％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．００－１．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８８［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］+
（５）（Ｓ）－４－（３－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロピル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［４２］の合成
　化合物［４２－４］（２５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）のエタノール（４００μＬ）溶液に、２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（４００μＬ）を室温で加え、９５℃で１時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ－塩酸を加えて中性にし、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールに懸濁させ、固体を濾別した後、濾液を減圧濃縮することにより白色固体（３２ｍｇ）を得た。得られた白色固体のエタノール（７８１μＬ）溶液に、化合物［Ａ－２］（１５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、マイクロ波反応装置を用いて１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた画分を減圧濃縮した後、２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（１．８ｍｇ，０．００４４ｍｍｏｌ，収率６％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．４Ｈｚ），７．４７－７．４４（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１２－４．０５（３Ｈ，ｍ），２．９４－２．８９（１Ｈ，ｍ），２．８３－２．７０（５Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．９１－１．８４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４２２［Ｍ＋Ｈ］+
〔実施例４３〕
（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝エチル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［４３］（以下、化合物［４３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000503
（１）４－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［４３－１］（以下、化合物［４３－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000504
　市販の４－ブロモ－３－フルオロベンゼンスルホニルクロリド（６．３ｇ，２３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルアミン（６．１ｍＬ，５７ｍｍｏｌ）から参考例Ｂ－３の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（７．１ｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３０８［Ｍ－Ｈ］-
（２）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－フルオロ－４－ホルミルベンゼンスルホンアミド［４３－２］（以下、化合物［４３－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000505
　アルゴン雰囲気下、化合物［４３－１］（５００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド－リチウムクロリド錯体のＴＨＦ溶液（１．３Ｍ，３．７ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。
反応混合物にＤＭＦ（１．３ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３６４ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，収率８７％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２５８［Ｍ－Ｈ］-
（３）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－フルオロ－４－（２－メトキシビニル）ベンゼンスルホンアミド［４３－３］（以下、化合物［４３－３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000506
　アルゴン雰囲気下、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，３．６ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に化合物［４３－２］（３７３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）溶液を－７８℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３６１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，収率８７％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８６［Ｍ－Ｈ］-
（４）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－フルオロ－４－（２－オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド［４３－４］（以下、化合物［４３－４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000507
　化合物［４３－３］（３６１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の水（１．２ｍＬ）－ギ酸（１２ｍＬ）混合溶液を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（３４４ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を黄色油状物として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．８０－９．７９（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｓ），１．２７（９Ｈ，ｓ）．
（５）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－｛２－［（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ］エチル｝－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［４３－５］（以下、化合物［４３－５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000508
　化合物［４３－４］（１１５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１．４ｍＬ）溶液に、２，４－ジメトキシベンジルアミン（７６μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６７ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（４７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，化合物［４３－３］から２工程の通算収率２６％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４２５［Ｍ＋Ｈ］+
（６）（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝エチル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［４３］の合成
　化合物［４３－５］（２３ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）のエタノール（５５０μＬ）－トルエン（５５０μＬ）混合溶液に、化合物［Ａ－２］（１１ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ＴＦＡ（８２４μＬ）及びアニソール（２７５μＬ）を室温で加え、５０℃で２時間撹拌した。次いで、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（５．０ｍｇ，０．００９６ｍｍｏｌ，収率１７％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．４Ｈｚ），７．５６－７．４９（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．３３－４．２７（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．６Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．５Ｈｚ），３．４０－３．２４（４Ｈ，ｍ），３．１８－３．１２（２Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０８［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
〔実施例４４〕
（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－シアノ－３－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝エチル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［４４］（以下、化合物［４４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000509
　化合物［Ａ－５］（１１ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）と化合物［４３－５］（２３ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）から実施例４３の工程（６）の方法に準じて表題化合物（４．６ｍｇ，０．００８８ｍｍｏｌ，収率１６％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７１－７．７０（１Ｈ，ｍ），７．６６－７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５６－７．４８（２Ｈ，ｍ），７．０２－６．９８（２Ｈ，ｍ），４．３７－４．２８（１Ｈ，ｍ），４．２３－４．１９（１Ｈ，ｍ），４．１５－４．１１（１Ｈ，ｍ），３．４４－３．３０（４Ｈ，ｍ），３．２０－３．１６（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０８［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
〔実施例４５〕
（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ2－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［（４－モルホリノ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）オキシ］プロピル｝アミノ）エチル］チオフェン－２，５－ジスルホンアミド［４５］（以下、化合物［４５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000510
（１）２－ブロモ－３－クロロチオフェン［４５－１］（以下、化合物［４５－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000511
　市販の３－クロロチオフェン（５．０ｇ，４２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３５ｍＬ）－酢酸（７．０ｍＬ）混合溶液に、ＮＢＳ（９．０ｇ，５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水を加え、ｎ－ヘキサンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（５．３ｇ，２７ｍｍｏｌ，収率６４％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
（２）５－ブロモ－４－クロロチオフェン－２－スルホニルクロリド［４５－２］（以下、化合物［４５－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000512
　化合物［４５－１］（１．０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、塩化スルホン酸（６７４μＬ，１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を－１５℃で加え、－１５℃で１時間撹拌した。反応混合物に塩化スルホン酸（６７４μＬ，１０ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で１９時間撹拌した。反応混合物に塩化スルホン酸（７００μＬ，１１ｍｍｏｌ）を５０℃で追加し、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却したクロロホルム－水混合溶液に滴下し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物を黄白色固体として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
（３）５－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロチオフェン－２－スルホンアミド［４５－３］（以下、化合物［４５－３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000513
　化合物［４５－２］のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（２．１ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．５Ｎ－塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１．４ｇ，４．３ｍｍｏｌ，化合物［４５－１］から２工程の通算収率８４％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３３０［Ｍ－Ｈ］-
（４）５－（ベンジルチオ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロチオフェン－２－スルホンアミド［４５－４］（以下、化合物［４５－４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000514
　化合物［４５－３］（５００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３．８ｍＬ）溶液に、フェニルメタンチオール（２１１μＬ，１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１３７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１７４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８６４μＬ，５．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（５３９ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，収率９６％）を橙色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７４［Ｍ－Ｈ］-
（５）２－（｛５－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル］－３－クロロチオフェン｝－２－スルホンアミド）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４５－５］（以下、化合物［４５－５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000515
　化合物［４５－４］（３７１ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）－水（４７０μＬ）－酢酸（１．４ｍＬ）混合溶液に、ＮＣＳ（５２７ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、白色固体を得た。Ｎ－（２－アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００μＬ）溶液に、上記で得られた白色固体のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．５Ｎ－塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３６７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，収率７８％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５４（１Ｈ，ｓ），３．１５－３．０６（４Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．２７（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４７４［Ｍ－Ｈ］-
（６）（Ｓ）－Ｎ5－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－クロロ－Ｎ2－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［（４－モルホリノ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）オキシ］プロピル｝アミノ）エチル］チオフェン－２，５－ジスルホンアミド［４５－６］（以下、化合物［４５－６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000516
　化合物［４５－５］（３３８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１．８ｍＬ）溶液に、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４．０Ｍ，１．８ｍＬ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、白色固体を得た。得られた白色固体のメタノール（１．０ｍＬ）－エタノール（１．０ｍＬ）－トルエン（１．０ｍＬ）混合溶液に、化合物［Ａ－２６］（１５７ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４５１μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１８９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，収率４７％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５５（１Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．３Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．９Ｈｚ），４．０７－４．０２（１Ｈ，ｍ），３．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．７５－２．７１（３Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．８Ｈｚ）１．２７（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：６１９［Ｍ＋Ｈ］+　
（７）（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ2－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［（４－モルホリノ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）オキシ］プロピル｝アミノ）エチル］チオフェン－２，５－ジスルホンアミド［４５］の合成
　化合物［４５－６］（１１７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）に、アニソール（１５８μＬ）及びＴＦＡ（７８８μＬ）を室温で加え、４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（８３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，収率７８％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５５（１Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．１Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．９Ｈｚ），４．０８－４．０２（１Ｈ，ｍ），３．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１７－３．１４（２Ｈ，ｍ），２．７６－２．７２（３Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５６３［Ｍ＋Ｈ］+
〔実施例４６〕
（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ2－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝エチル）チオフェン－２，５－ジスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［４６］（以下、化合物［４６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000517
（１）（Ｓ）－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４６－１］（以下、化合物［４６－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000518
　化合物［Ａ－２］（１９４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３．４ｍＬ）溶液に、Ｎ－（２－アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４１ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３０２ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ，収率８４％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３５０［Ｍ＋Ｈ］+，３９４［Ｍ＋ＨＣＯ2Ｈ－Ｈ］-
（２）（Ｓ）－２－｛３－［（２－アミノエチル）アミノ］－２－ヒドロキシプロポキシ｝－４－メチルベンゾニトリル二塩酸塩［４６－２］（以下、化合物［４６－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000519
　化合物［４６－１］（３０１ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（２．９ｍＬ）溶液に、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４．０Ｍ，２．２ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物（１９６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，収率７１％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２５０［Ｍ－２ＨＣｌ＋Ｈ］+
（３）（Ｓ）－Ｎ5－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－クロロ－Ｎ2－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝エチル）チオフェン－２，５－ジスルホンアミド［４６－３］（以下、化合物［４６－３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000520
　化合物［４５－４］（２３２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．６ｍＬ）溶液に、酢酸（２．６ｍＬ）、水（０．８８ｍＬ）及びＮＣＳ（１６５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にＮＣＳ（１６５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を室温で追加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、褐色固体を得た。化合物［４６－２］（１９５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、０℃に冷却した。反応混合物に上記で得られた褐色固体のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１７７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，収率５２％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５５（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１２－４．０４（３Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８８－２．７２（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．２７（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５６５［Ｍ＋Ｈ］+
（４）（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ2－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝エチル）チオフェン－２，５－ジスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［４６］の合成
　化合物［４６－３］（３８ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）に、アニソール（０．０７３ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３９ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，収率９２％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６０（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３６－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．６Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．５Ｈｚ），３．４１－３．３７（３Ｈ，ｍ），３．３４－３．２５（３Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５０９［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
〔実施例４７〕
（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ2－［２－（｛３－（２－クロロ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル｝アミノ）エチル］チオフェン－２，５－ジスルホンアミド［４７］（以下、化合物［４７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000521
（１）（Ｓ）－（２－｛［３－（２－クロロ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４７－１］（以下、化合物［４７－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000522
　化合物［Ａ－１］（４６７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）から実施例４６の工程（１）の方法に準じて表題化合物（６６７ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ，収率７９％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３５９［Ｍ＋Ｈ］+
（２）（Ｓ）－（２－｛５－［（２－クロロ－５－メチルフェノキシ）メチル］－２－オキソオキサゾリジン－３－イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４７－２］（以下、化合物［４７－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000523
　化合物［４７－１］（６６７ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｍＬ）溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（３９２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１７時間撹拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（６１７ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，収率８６％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７７－６．７５（２Ｈ，ｍ），４．８９－４．８３（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｂｒ），　４．２１－４．１５（２Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ），３．４６－３．３０（４Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ）．
（３）（Ｓ）－３－（２－アミノエチル）－５－［（２－クロロ－５－メチルフェノキシ）メチル］オキサゾリジン－２－オントリフルオロ酢酸塩［４７－３］（以下、化合物［４７－３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000524
　化合物［４７－２］（６１７ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）に、アニソール（５２０μＬ）及びＴＦＡ（３．２ｍＬ）を室温で加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（６７５ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８５［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
（４）（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ2－［２－（｛３－（２－クロロ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル｝アミノ）エチル］チオフェン－２，５－ジスルホンアミド［４７］の合成
　化合物［４５－４］（２６３ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）－水（３３３μＬ）－酢酸（１．０ｍＬ）混合溶液に、ＮＣＳ（３７４ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、白色固体を得た。化合物［４７－３］（２７９ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、上記で得られた白色固体のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。次いで、ＤＩＰＥＡ（１８３μＬ，１．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．５Ｎ－塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、無色油状物（２４５ｍｇ）を得た。得られた無色油状物に、アニソール（３４０μＬ）及びＴＦＡ（１．７ｍＬ）を室温で加え、４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、エタノール（２．０ｍＬ）及び５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を室温で加え、９５℃で１時間撹拌した。反応混合物に、ｐＨ＝９になるまで２Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，収率２２％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５５（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．７４－６．７３（１Ｈ，ｍ），４．０８－３．９５（３Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．９Ｈｚ），２．８０－２．７１（３Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５１６［Ｍ－Ｈ］-
〔実施例４８〕
（Ｓ）－Ｎ2－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝エチル）－３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２，５－ジスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［４８］（以下、化合物［４８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000525
（１）（Ｓ）－Ｎ5－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－クロロ－Ｎ2－（２－｛５－［（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）メチル］－２－オキソオキサゾリジン－３－イル｝エチル）チオフェン－２，５－ジスルホンアミド［４８－１］（以下、化合物［４８－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000526
　化合物［４６－３］（３０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）から実施例４７の工程（２）の方法に準じて表題化合物（３１ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ，収率９８％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５８９［Ｍ－Ｈ］-
（２）（Ｓ）－Ｎ5－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ2－（２－｛５－［（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）メチル］－２－オキソオキサゾリジン－３－イル｝エチル）－３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２，５－ジスルホンアミド［４８－２］（以下、化合物［４８－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000527
　化合物［４８－１］（３１ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５３１μＬ）溶液に、１－エチルピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（２９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．０ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（７８μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物に１－エチルピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を室温で追加し、マイクロ波反応装置を用いて１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，収率４８％）を褐色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５６－７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．９７－４．９３（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．１Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．９Ｈｚ），３．４１－３．２５（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．３３－１．２８（１２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：６５１［Ｍ＋Ｈ］+
（３）（Ｓ）－Ｎ2－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝エチル）－３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２，５－ジスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［４８］の合成
　化合物［４８－２］（１６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）にアニソール（４１μＬ）及びＴＦＡ（２０８μＬ）を室温で加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、エタノール（４９５μＬ）及び２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（８３μＬ）を室温で加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（１００μＬ）を室温で追加し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ－塩酸をｐＨ＝８になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（４．０ｍｇ，０．００５９ｍｍｏｌ，収率４７％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６０－７．５８（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．３２－４．２６（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．３Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．５Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３４－３．１８（６Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５６９［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
〔実施例４９〕
（Ｓ）－４－クロロ－５－［（３－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロピル）チオ］チオフェン－２－スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［４９］（以下、化合物［４９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000528
（１）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－５－メルカプトチオフェン－２－スルホンアミド［４９－１］（以下、化合物［４９－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000529
　化合物［４５－４］（５３５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）－水（６８１μＬ）－酢酸（２．０ｍＬ）混合溶液に、ＮＣＳ（５７３ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、白色固体（５２０ｍｇ）を得た。
得られた白色固体のＴＨＦ（７．２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン（１．１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。得られた残渣に１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に２Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（４０３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，収率９９％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８４［Ｍ－Ｈ］-
（２）３－（｛５－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル］－３－クロロチオフェン－２－イル｝チオ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４９－２］（以下、化合物［４９－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000530
　化合物［４９－１］（２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（３．５ｍＬ）溶液に、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピルブロミド（２５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２０％，８１１μＬ，２．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に強酸性陽イオン交換樹脂（ダウエックスTM（Ｈ）形）を加え、室温で１０分間撹拌した。樹脂を濾別した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２０３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，収率６６％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４４１［Ｍ－Ｈ］-
（３）５－［（３－アミノプロピル）チオ］－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロチオフェン－２－スルホンアミド塩酸塩［４９－３］（以下、化合物［４９－３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000531
　化合物［４９－２］（２０３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１．２ｍＬ）溶液に、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４．０Ｍ，１．２ｍＬ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣にエタノール及びジイソプロピルエーテルを加えた。析出した固体を濾取することにより、表題化合物（１６８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，収率９６％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．４９（１Ｈ，ｓ），３．０７－２．９９（４Ｈ，ｍ），１．９９－１．９０（２Ｈ，ｍ），１．２５（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３４３［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］+
（４）（Ｓ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－５－［（３－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロピル）チオ］チオフェン－２－スルホンアミド［４９－４］（以下、化合物［４９－４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000532
　化合物［Ａ－２］（３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（４００μＬ）－トルエン（４００μＬ）混合溶液に、化合物［４９－３］（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０７μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（４４ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ，収率５１％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．４７－７．４４（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１３－４．０５（３Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８９－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．８２－２．７３（３Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．８９－１．８２（２Ｈ，ｍ），１．２５（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５３２［Ｍ＋Ｈ］+
（５）（Ｓ）－４－クロロ－５－［（３－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロピル）チオ］チオフェン－２－スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［４９］の合成
　化合物［４９－４］（１０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）に、アニソール（６２μＬ）及びＴＦＡ（３１３μＬ）を室温で加え、４５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３．６ｍｇ，０．００６１ｍｍｏｌ，収率３２％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５０－７．４７（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），６．９４－６．９１（１Ｈ，ｍ），４．２８－４．２２（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．５Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．５Ｈｚ），３．３３－３．００（６Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．０７－１．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４７６［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
〔実施例５０〕
（Ｓ）－４－クロロ－５－［（３－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロピル）スルホニル］チオフェン－２－スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［５０］（以下、化合物［５０］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000533
（１）（Ｓ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－５－［（３－｛５－［（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）メチル］－２－オキソオキサゾリジン－３－イル｝プロピル）チオ］チオフェン－２－スルホンアミド［５０－１］（以下、化合物［５０－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000534
　化合物［４９－４］（１１８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から実施例４７の工程（２）の方法に準じて表題化合物（８７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，収率７０％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．９９－４．９３（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．７Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．９Ｈｚ），３．４８－３．４１（２Ｈ，ｍ），３．０５－２．９４（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．９８－１．８６（２Ｈ，ｍ），１．２４（９Ｈ，ｓ）．
（２）（Ｓ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－５－［（３－｛５－［（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）メチル］－２－オキソオキサゾリジン－３－イル｝プロピル）スルホニル］チオフェン－２－スルホンアミド［５０－２］（以下、化合物［５０－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000535
　化合物［５０－１］（３８ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．４ｍＬ）溶液に、３－クロロ過安息香酸（３０％含水）（５１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３７ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，収率９１％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５８８［Ｍ－Ｈ］-
（３）（Ｓ）－４－クロロ－５－［（３－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロピル）スルホニル］チオフェン－２－スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［５０］の合成
　化合物［５０－２］（３７ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）に、アニソール（１４９μＬ）及びＴＦＡ（７４２μＬ）を室温で加え、４５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、エタノール（４４５μＬ）及び５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（４４５μＬ）を室温で加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加えて中性にし、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２５ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ，収率６４％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６６（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３１－４．２５（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．３Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．５Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３６－３．２２（４Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．２７－２．２０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５０８［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
〔実施例５１〕
（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［５１］（以下、化合物［５１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000536
（１）３－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド［５１－１］（以下、化合物［５１－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000537
　市販の３－ブロモ－４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（７００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）から参考例Ｂ－２の工程（ａ）の方法に準じて表題化合物（６６１ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，収率８３％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３０４［Ｍ－Ｈ］-
（２）３－ブロモ－４－（ブロモメチル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンスルホンアミド［５１－２］（以下、化合物［５１－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000538
　化合物［５１－１］（６６１ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１１ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（４６１ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（７１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（４６９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，収率５６％）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８２［Ｍ－Ｈ］-
（３）３－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（２－シアノ－２－メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド［５１－３］（以下、化合物［５１－３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000539
　アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，２．５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）及びイソブチロニトリル（２２７μＬ，２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で２０分間撹拌した。反応混合物に化合物［５１－２］（３８９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に０．５Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２９９ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，収率７９％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７１［Ｍ－Ｈ］-
（４）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミド［５１－４］（以下、化合物［５１－４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000540
　化合物［５１－３］（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）－水（１３４μＬ）混合溶液に、１－エチルピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（１７８ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（９３ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１１２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，収率７２％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８９［Ｍ＋Ｈ］+
（５）３－｛４－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル］－２－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル｝－２，２－ジメチルプロピオン酸［５１－５］（以下、化合物［５１－５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000541
　化合物［５１－４］（１１２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（１．９ｍＬ）懸濁液に、４０％水酸化カリウム水溶液（９６０μＬ）を室温で加え、１５０℃で７時間撹拌した。反応混合物に、ｐＨ＝９になるまで２Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に５Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をＣＯ2Ｈシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，収率６８％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０６［Ｍ－Ｈ］-
（６）３－｛４－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル］－２－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル｝－２，２－ジメチルプロピオン酸アジド［５１－６］（以下、化合物［５１－６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000542
　化合物［５１－５］（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９５μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アジド（８５μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより（６８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，収率８０％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４３１［Ｍ－Ｈ］-
（７）４－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミド［５１－７］（以下、化合物［５１－７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000543
　化合物［５１－６］（６８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８００μＬ）－ＴＨＦ（８００μＬ）混合溶液を、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）を室温で加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ－塩酸を加えて中性にし、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールに懸濁させた後、固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（５９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，収率９９％）を黄色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｂｒ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１９（９Ｈ，ｓ），０．９１（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７７［Ｍ－Ｈ］-
（８）（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［５１］の合成
　化合物［５１－７］（４１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（４５０μＬ）－トルエン（４５０μＬ）混合溶液に、化合物［Ａ－２］（１７ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４７μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、無色油状物（２１ｍｇ）を得た。得られた無色油状物から実施例４９の工程（５）に準じて表題化合物（１９ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，収率３４％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．２４－４．１８（２Ｈ，ｍ），４．１２－４．０７（１Ｈ，ｍ），３．９７－３．８７（２Ｈ，ｍ），３．３５－３．０３（４Ｈ，ｍ）２．４２（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１７（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５１２［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
〔実施例５２〕
（Ｓ）－３－ブロモ－４－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド［５２］（以下、化合物［５２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000544
（１）３－｛２－ブロモ－４－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル］フェニル｝－２，２－ジメチルプロピオン酸［５２－１］（以下、化合物［５２－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000545
　化合物［５１－３］（１０５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（１．９ｍＬ）溶液に、１２Ｎ－水酸化カリウム水溶液（０．９４ｍＬ）を室温で加え、１５０℃で６時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（１１２ｍｇ）を褐色固体として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９０［Ｍ－Ｈ］-
（２）（１－｛２－ブロモ－４－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル］フェニル｝－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５２－２］（以下、化合物［５２－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000546
　化合物［５２－１］から参考例Ｂ－１の工程（ｆ）の方法に準じて白色固体（１０７ｍｇ）を得た。得られた白色固体の１，４－ジオキサン（２．６ｍＬ）溶液を、８０℃で１時間撹拌した。次いで、２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）を８０℃で加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加えて中性にし、減圧濃縮した。
得られた残渣をＴＨＦ（２．６ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．３１ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１１８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，化合物［５１－３］から２工程の通算収率９１％）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４６１［Ｍ－Ｈ］-
（３）４－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－３－ブロモベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［５２－３］（以下、化合物［５２－３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000547
　化合物［５２－２］（１１７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を室温で加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（９１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，収率８６％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｓ），１．３９（６Ｈ，ｓ）．
（４）（Ｓ）－３－ブロモ－４－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド［５２］の合成
　化合物［Ａ－２］（３４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び化合物［５２－３］（９１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から実施例２の方法に準じて表題化合物（５９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，収率６５％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１９－４．０６（３Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．３Ｈｚ）２．４１（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４９４［Ｍ－Ｈ］-
〔実施例５３〕
（Ｓ）－２－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－Ｎ－エチル－５－スルファモイルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩［５３］（以下、化合物［５３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000548
　化合物［５２］（３０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）に、７０％エチルアミン水溶液（２．０ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６．９ｍｇ，０．００５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２５ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を室温で加え、一酸化炭素雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて７０℃で１時間撹拌した。反応混合物に７０％エチルアミン水溶液（２．０ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６．９ｍｇ，０．００５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２５ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を室温で追加し、一酸化炭素雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１３ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，収率３５％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．０２－８．００（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２４－４．０８（３Ｈ，ｍ），３．３８－３．１２（６Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４８９［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
〔実施例５４〕
（Ｓ）－２－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－Ｎ－メチル－５－スルファモイルベンズアミド［５４］（以下、化合物［５４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000549
　化合物［５２］（２１ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）に、４０％メチルアミンのメタノール溶液（２．０ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４．９ｍｇ，０．００４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、一酸化炭素雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物に４０％メチルアミンのメタノール溶液（２．０ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４．９ｍｇ，０．００４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を室温で追加し、一酸化炭素雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１２ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，収率５７％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１３－３．９８（３Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｓ），２．９２－２．８９（４Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．５Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４７５［Ｍ＋Ｈ］+
〔実施例５５〕
（Ｓ）－３－ブロモ－４－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－５－フルオロベンゼンスルホンアミド［５５］（以下、化合物［５５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000550
（１）３－フルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼンスルホニルクロリド［５５－１］（以下、化合物［５５－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000551
　市販の２－フルオロ－６－ニトロトルエン（１．０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、塩化スルホン酸（６．５ｍＬ）を０℃で加え、１３０℃で１時間撹拌した。次いで、１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物を褐色油状物として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
（２）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－フルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼンスルホンアミド［５５－２］（以下、化合物［５５－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000552
　化合物［５５－１］のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（２．７ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（６８８ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，２－フルオロ－６－ニトロトルエンから２工程の通算収率３７％）を褐色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．４Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１．２１（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８９［Ｍ－Ｈ］-
（３）３－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フルオロ－４－メチルベンゼンスルホンアミド［５５－３］（以下、化合物［５５－３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000553
　化合物［５５－２］（６８５ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）のメタノール（７．９ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－活性炭素（約５５％含水）（１５０ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（６１４ｍｇ，収率ｑｕａｎｔ．）を褐色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２６１［Ｍ＋Ｈ］+，３０２［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+
（４）３－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フルオロ－４－メチルベンゼンスルホンアミド［５５－４］（以下、化合物［５５－４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000554
　化合物［５５－３］（６１４ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．７ｍＬ）溶液に、４７％臭化水素酸（４．７ｍＬ）を室温で加え、０℃に冷却した。次いで臭化銅（Ｉ）（４０６ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ナトリウム（１９５ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（４８８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，収率６４％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３２２［Ｍ－Ｈ］-
（５）３－｛２－ブロモ－４－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル］－６－フルオロフェニル｝－２，２－ジメチルプロピオン酸アジド［５５－５］（以下、化合物［５５－５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000555
　化合物［５５－４］（４８８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（７．６ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３２２ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、白色固体（６１３ｍｇ）を得た。得られた白色固体から参考例Ｂ－２の工程（ｃ）、実施例５２の工程（１）及び参考例Ｂ－１の工程（ｆ）の方法に準じて表題化合物（４６７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，収率７２％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４３３［Ｍ－Ｈ］-
（６）（１－｛２－ブロモ－４－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル］－６－フルオロフェニル｝－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［５５－６］（以下、化合物［５５－６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000556
　化合物［５５－５］（４６７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５．４ｍＬ）溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（５．４ｍＬ）を８０℃で加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ－塩酸を加えて中性にし、減圧濃縮した。得られた残渣のＴＨＦ（２１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（４０８ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ，収率７９％）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４７９［Ｍ－Ｈ］-
（７）４－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－３－ブロモ－５－フルオロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［５５－７］（以下、化合物［５５－７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000557
　化合物［５５－６］（４０８ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（８．５ｍＬ）を室温で加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をＴＨＦ、クロロホルム及びｎ－ヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（３５０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，収率９４％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．８Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１．４２（６Ｈ，ｓ）．
（８）（Ｓ）－３－ブロモ－４－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－５－フルオロベンゼンスルホンアミド［５５］の合成
　化合物［Ａ－２］（３４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び化合物［５５－７］（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）から実施例２の方法に準じて表題化合物（３６ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ，収率５２％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９３（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１５－４．０４（３Ｈ，ｍ），３．１５－３．０７（２Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．３Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．３Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．１７（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５１４［Ｍ＋Ｈ］+
〔実施例５６〕
（Ｓ）－２－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－Ｎ－エチル－３－フルオロ－５－スルファモイルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩［５６］（以下、化合物［５６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000558
　化合物［５５］（３６ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）から実施例５３の方法に準じて表題化合物（１７ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，収率３９％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８４－７．８１（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２８－４．１１（３Ｈ，ｍ），３．３９－３．２１（６Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５０７［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
〔実施例５７〕
（Ｓ）－４－クロロ－５－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）チオフェン－２－スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［５７］（以下、化合物［５７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000559
（１）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－５－ホルミルチオフェン－２－スルホンアミド［５７－１］（以下、化合物［５７－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000560
　化合物［４５－３］（２００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から実施例４３の工程（２）の方法に準じて表題化合物（１２０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，収率７１％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８０［Ｍ－Ｈ］-
（２）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）チオフェン－２－スルホンアミド［５７－２］（以下、化合物［５７－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000561
　化合物［５７－１］（１２０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．１ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（９１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，収率７５％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８２［Ｍ－Ｈ］-
（３）５－（ブロモメチル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロチオフェン－２－スルホンアミド［５７－３］（以下、化合物［５７－３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000562
　化合物［５７－２］（９１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（２１２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１６８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（６５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，収率５８％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３４４［Ｍ－Ｈ］-
（４）５－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロチオフェン－２－スルホンアミド［５７－４］（以下、化合物［５７－４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000563
　化合物［５７－３］（６５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）から実施例５１の工程（３）及び実施例５１の工程（５）～（７）の方法に準じて表題化合物（１９ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，収率３１％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．４２（１Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｓ），１．２５（９Ｈ，ｓ），１．１６（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３２５［Ｍ＋Ｈ］+
（５）（Ｓ）－４－クロロ－５－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）チオフェン－２－スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［５７］の合成
　化合物［Ａ－２］（１１ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）と化合物［５７－４］（１９ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）から実施例２及び実施例４９の工程（５）の方法に準じて表題化合物（１５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，収率４４％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５２－７．５０（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３０－４．２４（２Ｈ，ｍ），４．１８－４．１４（１Ｈ，ｍ），３．５１－３．４５（１Ｈ，ｍ），３．３６－３．２９（３Ｈ，ｍ）２．４２（３Ｈ，ｓ），１．４５（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４５８［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
〔実施例５８〕
（Ｓ）－３－ブロモ－４－（２－｛［３－（２－シアノ－３－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－５－フルオロベンゼンスルホンアミド［５８］（以下、化合物［５８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000564
　化合物［Ａ－５］（２６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び化合物［５５－７］（７４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）から実施例２の方法に準じて表題化合物（３３ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ，収率４５％）を褐色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９３（１Ｈ，ｓ），７．５９－７．５６（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９８－６．９５（２Ｈ，ｍ），４．１４－４．０５（３Ｈ，ｍ），３．１６－３．０７（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．９Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．５Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．１７（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５１４［Ｍ＋Ｈ］+
〔実施例５９〕
（Ｓ）－２－（２－｛［３－（２－シアノ－３－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－Ｎ－エチル－３－フルオロ－５－スルファモイルベンズアミド［５９］（以下、化合物［５９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000565
　化合物［５８］（３３ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）に、７０％エチルアミン水溶液（２．０ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７．３ｍｇ，０．００６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２６ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、一酸化炭素雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物に１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（８．５ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，収率２７％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９８－６．９６（２Ｈ，ｍ），４．１５－４．０４（３Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２６－３．１６（２Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．９３－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．２８－１．１９（９Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５０７［Ｍ＋Ｈ］+
〔実施例６０〕
（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－シアノ－３－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［６０］（以下、化合物［６０］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000566
　化合物［Ａ－５］（１４ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）及び化合物［５１－７］（４０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）から実施例５１の工程（８）の方法に準じて表題化合物（２２ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，収率４９％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０１－６．９７（２Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．２２－４．１８（２Ｈ，ｍ），４．１０－４．０６（１Ｈ，ｍ），３．９１－３．９０（２Ｈ，ｍ），３．３５－３．０６（４Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１６（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５１２［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
〔実施例６１〕
（Ｓ）－３－ブロモ－４－（２－｛［３－（２－クロロ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－５－フルオロベンゼンスルホンアミド［６１］（以下、化合物［６１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000567
　化合物［Ａ－１］（４１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び化合物［５５－７］（１０９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から実施例２の方法に準じて表題化合物（６５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，収率６０％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９３（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ），４．１１－４．００（３Ｈ，ｍ），３．１５－３．０６（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．９Ｈｚ），２．９１－２．８４（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．１６（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５２３［Ｍ＋Ｈ］+
〔実施例６２〕
（Ｓ）－２－（２－｛［３－（２－クロロ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－Ｎ－エチル－３－フルオロ－５－スルファモイルベンズアミド［６２］（以下、化合物［６２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000568
　化合物［６１］（３１ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）から実施例５９の方法に準じて表題化合物（１１ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，収率３７％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ），４．１０－３．９６（３Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２４－３．１６（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），２．８９－２．８４（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１７（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５１６［Ｍ＋Ｈ］+
〔実施例６３〕
（Ｓ）－５－（２－｛［３－（２－シアノ－３－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［６３］（以下、化合物［６３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000569
（１）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）チオフェン－２－スルホンアミド［６３－１］（以下、化合物［６３－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000570
　化合物［５７－１］（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）から実施例４８の工程（２）及び実施例５７の工程（２）の方法に準じて表題化合物（４１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，収率３４％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３４４［Ｍ＋Ｈ］+
（２）５－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－スルホンアミド［６３－２］（以下、化合物［６３－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000571
　化合物［６３－１］（１１０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から実施例５７の工程（３）、実施例５１の工程（３）及び実施例５１の工程（５）～（７）の方法に準じて表題化合物（２０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ，収率１５％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２６（９Ｈ，ｓ），１．０１（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８３［Ｍ－Ｈ］-
（３）（Ｓ）－５－（２－｛［３－（２－シアノ－３－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［６３］の合成
　化合物［６３－２］（９．８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）のエタノール（３１０μＬ）－トルエン（３１０μＬ）混合溶液に、化合物［Ａ－５］（４．６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６μＬ，０．０９８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１１０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、無色油状物（９．８ｍｇ）を得た。得られた無色油状物から実施例４９の工程（５）の方法に準じて表題化合物（７．７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，収率５０％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５２－７．４６（２Ｈ，ｍ），７．００－６．９６（２Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．２２－４．１７（２Ｈ，ｍ），４．０９－４．０５（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３７－３．２４（３Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．９Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５１８［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
〔実施例６４〕
（Ｓ）－５－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［６４］（以下、化合物［６４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000572
　化合物［Ａ－２］（５．１ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）及び化合物［６３－２］（１０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）から実施例６３の工程（３）の方法に準じて表題化合物（６．７ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，収率４０％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５３－７．４９（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．２３－４．１８（２Ｈ，ｍ），４．１１－４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３７－３．１６（４Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５１８［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
〔実施例６５〕
（Ｓ）－Ｎ1－（２－｛［３－（２－シアノ－３－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝エチル）－２－フルオロベンゼン－１，４－ジスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［６５］（以下、化合物［６５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000573
（１）２－（｛４－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル］－２－フルオロフェニル｝スルホンアミド）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［６５－１］（以下、化合物［６５－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000574
　化合物［４３－１］（５００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）から実施例４５の工程（４）～（５）の方法に準じて表題化合物（６１０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，収率８４％）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４５２［Ｍ－Ｈ］-
（２）Ｎ1－（２－アミノエチル）－Ｎ4－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－フルオロベンゼン－１，４－ジスルホンアミド塩酸塩［６５－２］（以下、化合物［６５－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000575
　化合物［６５－１］（６１０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４．５ｍＬ）溶液に、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４．０Ｍ，４．５ｍＬ）を０℃で加え、室温で７時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、０℃に冷却したｎ－ヘキサンを加えた。
得られた懸濁液を濾取することにより、表題化合物（４７４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，収率９０％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．０７－８．０３（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．４Ｈｚ），３．２５－３．２２（２Ｈ，ｍ），３．０８－３．０３（２Ｈ，ｍ），１．２１（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３５４［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］+
（３）（Ｓ）－Ｎ1－（２－｛［３－（２－シアノ－３－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝エチル）－２－フルオロベンゼン－１，４－ジスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩［６５］の合成
　化合物［Ａ－５］（３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（５３０μＬ）－トルエン（５３０μＬ）混合溶液に、化合物［６５－２］（７４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０７μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、８５℃で７時間撹拌した。次いで、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、無色油状物を得た。得られた無色油状物から実施例４９の工程（５）の方法に準じて表題化合物（２９ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ，収率３１％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．１Ｈｚ），７．８８－７．８２（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０２－６．９８（２Ｈ，ｍ），４．３６－４．３１（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．３Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．５Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．２Ｈｚ），３．３６－３．２６（５Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４８７［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］+
　下記の表３に、実施例化合物６６～１９９の反応条件と結果を示す。
表３
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000576
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000577
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000578
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000579
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000580
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000581
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000582
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000583
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000584
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000585
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000586
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000587
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000588
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000589
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000590
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000591
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000592
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000593
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000594
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000595
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000596
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000597
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000598
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000599
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000600
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000601
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000602
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000603
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000604
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000605
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000606
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000607
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000608
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000609
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000610
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000611
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000612
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000613
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000614
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000615
　表４は実施例６６～１００で合成した化合物のＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄデータである。
表４
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000616
　表５は実施例１０１～１９９で合成した化合物の1Ｈ－ＮＭＲ及びＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄデータである。
表５
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000617
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000618
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000619
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000620
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000621
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000622
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000623
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000624
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000625
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000626
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000627
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000628
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000629
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000630
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000631
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000632
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000633
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000634
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000635
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000636
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000637
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000638
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000639
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000640
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000641
〔実施例２００〕
（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［（３－モルホリノピラジン－２－イル）オキシ］プロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド［２００］（以下、化合物［２００］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000642
（１）（Ｓ）－２－クロロ－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）ピラジン［２００－１］（以下、化合物［２００－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000643
　（Ｒ）－グリシドール（０．１１ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（６４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物に市販の２，３－ジクロロピラジン（２００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１０４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，収率４１％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１８７［Ｍ＋Ｈ］+，２２８［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+ 
（２）（Ｓ）－４－［２－（｛３－［（３－クロロピラジン－２－イル）オキシ］－２－ヒドロキシプロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［２００－２］（以下、化合物［２００－２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000644
　化合物［２００－１］（８９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及び化合物［Ｂ－２］（２５９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）から実施例２の方法に準じて表題化合物（７１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，収率３４％）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４３３［Ｍ＋Ｈ］+
（３）（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［（３－モルホリノピラジン－２－イル）オキシ］プロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド［２００］の合成
　化合物［２００－２］（４１ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）に、モルホリン（１．０ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波反応装置を用いて１４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（３９ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ，収率８６％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．６２－７．５６（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．４３－４．３５（２Ｈ，ｍ），４．０８－４．０２（１Ｈ，ｍ），３．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．５１－３．４８（４Ｈ，ｍ），２．８８－２．７８（４Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４８４［Ｍ＋Ｈ］+ 
〔実施例２０１〕
（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［５－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド［２０１］（以下、化合物［２０１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000645
　化合物［９１］（２３ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（９５０μＬ）溶液に、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８．０ｍｇ，０．００７１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（１１９μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（７．３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，収率３１％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６０－７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．０６－３．９８（２Ｈ，ｍ），３．９４－３．８８（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｓ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．１Ｈｚ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．８Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４８９［Ｍ－Ｈ］-
〔実施例２０２〕
（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド［２０２］（以下、化合物［２０２］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000646
（１）３－フルオロ－４－｛２－［（（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－｛５－メチル－２－［１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］フェノキシ｝プロピル）アミノ］－２－メチルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド［２０２－１］（以下、化合物［２０２－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000647
　化合物［９１］（２２ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）及び１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）から実施例２０１の方法に準じて表題化合物（１８ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，収率７０％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５５９［Ｍ－Ｈ］-
（２）（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド［２０２］の合成
　化合物［２０２－１］（１８ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）にアニソール（１０５μＬ）及びＴＦＡ（５３０μＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１３ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，収率８３％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６０－７．５３（４Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｓ），４．２１－４．０６（３Ｈ，ｍ），２．８６－２．８１（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４７５［Ｍ－Ｈ］-
〔実施例２０３〕
（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［５－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド［２０３］（以下、化合物［２０３］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000648
　市販の３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（７２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（９００μＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８８ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物を濾別した後、減圧濃縮し、黒色油状物を得た。得られた黒色油状物及び化合物［９１］（５５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から実施例２０１の方法に準じて表題化合物（１７ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，収率８％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５９－７．５５（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．１１－４．０３（３Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ），２．８５－２．８０（３Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４８９［Ｍ－Ｈ］-
〔実施例２０４〕
（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［５－メチル－２－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド［２０４］（以下、化合物［２０４］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000649
（１）（Ｓ）－２－（３－｛［１－（２－フルオロ－４－スルファモイルフェニル）－２－メチルプロパン－２－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ’－ヒドロキシ－４－メチルベンズイミドアミド［２０４－１］（以下、化合物［２０４－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000650
　化合物［２］（１１３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（９０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１０８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，収率８９％）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４６７［Ｍ－Ｈ］- 
（２）（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［５－メチル－２－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド［２０４］の合成
　化合物［２０４－１］（３０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５０ｍＬ）－エタノール（０．５０ｍＬ）混合溶液に、オルトギ酸トリエチル（１．０ｍＬ）及び三フッ化ホウ素のジエチルエーテル錯体（０．０１０ｍＬ，０．０８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で９６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（９．０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，収率２９％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：９．２２（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６１－７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１８－４．１２（３Ｈ，ｍ），３．１４－３．０１（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４７９［Ｍ＋Ｈ］+ 
〔実施例２０５〕
（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［４－メチル－２－（ピリジン－４－イル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド［２０５］（以下、化合物［２０５］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000651
（１）（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－ブロモ－４－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［２０５－１］（以下、化合物［２０５－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000652
　市販の２－ブロモ－４－メチルフェノール（２８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて無色油状物（３６ｍｇ）を得た。得られた無色油状物及び化合物［Ｂ－２］（１０７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から実施例２の方法に準じて表題化合物（６２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，収率８６％）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４８９［Ｍ＋Ｈ］+
（２）（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［４－メチル－２－（ピリジン－４－イル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド［２０５］の合成
　化合物［２０５－１］（６２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（１．３ｍＬ）溶液に、４－ピリジルボロン酸（３１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）及び２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（０．１９ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２９ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，収率４７％）を黄色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４９－８．４７（２Ｈ，ｍ），７．６２－７．６１（２Ｈ，ｍ），７．５７－７．５３（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４－７．２１（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．０８－３．９３（３Ｈ，ｍ），２．８０－２．７０（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），１．００（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４８６［Ｍ－Ｈ］-
〔実施例２０６〕
（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［４－メチル－２－（ピリジン－４－イル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）プロパン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド［２０６］（以下、化合物［２０６］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000653
（１）（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－ブロモ－４－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロパン－２－イル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［２０６－１］（以下、化合物［２０６－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000654
　市販の２－ブロモ－４－メチルフェノール（３９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－１の方法に準じて無色油状物（５０ｍｇ）を得た。得られた無色油状物及び化合物［Ｂ－１］（９６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）から実施例１の方法に準じて表題化合物（９６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，収率９８％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４７５［Ｍ＋Ｈ］+
（２）（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［４－メチル－２－（ピリジン－４－イル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）プロパン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド［２０６］の合成
　化合物［２０６－１］（９６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）から実施例２０５の工程（２）の方法に準じて表題化合物（１５ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，収率１５％）を白色固体として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４４－８．４２（２Ｈ，ｍ），７．６１－７．４７（５Ｈ，ｍ），７．２０－７．１８（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．００－３．８８（３Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．７Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．５Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４７２［Ｍ－Ｈ］-
〔実施例２０７〕
（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－アミノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［２０７］（以下、化合物［２０７］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000655
　化合物［１１５］（２９ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）から参考例Ａ－７４の工程（ｂ）の方法に準じて表題化合物（２５ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，収率９５％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６３－７．５７（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６８－６．６６（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．０７－４．０１（２Ｈ，ｍ），３．９８－３．９４（１Ｈ，ｍ），２．９２－２．８２（４Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４２４［Ｍ－Ｈ］-
〔実施例２０８〕
（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［５－メチル－２－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）プロパン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド［２０８］（以下、化合物［２０８］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000656
（１）（Ｓ）－２－（３－｛［２－（２－フルオロ－４－スルファモイルフェニル）プロパン－２－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシプロポキシ）－Ｎ’－ヒドロキシ－４－メチルベンズイミドアミド［２０８－１］（以下、化合物［２０８－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000657
　化合物［４１］（１１５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）から実施例２０４の工程（１）の方法に準じて表題化合物（１０８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，収率８８％）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４５５［Ｍ＋Ｈ］+ 
（２）（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［５－メチル－２－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）プロパン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド［２０８］の合成
　化合物［２０８－１］（３４ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）から実施例２０４の工程（２）の方法に準じて表題化合物（１２ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，収率３４％）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：９．１９（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４－７．５３（３Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１２－４．００（３Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．５Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．５７（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４６５［Ｍ＋Ｈ］+ 
〔実施例２０９〕
（Ｓ）－４－［２－（｛３－［（６－エチル－４－メチルピリジン－２－イル）オキシ］－２－ヒドロキシプロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［２０９］（以下、化合物［２０９］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000658
（１）（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［（４－メチル－６－ビニルピリジン－２－イル）オキシ］プロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド［２０９－１］（以下、化合物［２０９－１］という）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000659
　化合物［１７１］（２０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）の１－プロパノール（８１６μＬ）溶液に、カリウムビニルトリフルオロボラート（２２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．０ｍｇ，０．００８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１１ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，収率６１％）を褐色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４３８［Ｍ＋Ｈ］+
（２）（Ｓ）－４－［２－（｛３－［（６－エチル－４－メチルピリジン－２－イル）オキシ］－２－ヒドロキシプロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］－３－フルオロベンゼンスルホンアミド［２０９］の合成
　化合物［２０９－１］（１１ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）のメタノール（８３０μＬ）溶液に、１０％パラジウム－活性炭素（約５５％含水）（６．０ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（２．１ｍｇ，０．００４８ｍｍｏｌ，収率１９％）を無色油状物として得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），４．３２－４．２５（２Ｈ，ｍ），４．０４－３．９８（１Ｈ，ｍ），２．８８－２．８４（３Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．０Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４４０［Ｍ＋Ｈ］+
〔試験例１〕
　ヒトアドレナリンβ2（ｈβ2）受容体発現細胞膜を用いた受容体結合試験
　本試験例では、放射標識したアドレナリンβ2受容体リガンドと実施例化合物の前記受容体に対する競合的結合阻害に基づいて、実施例化合物のアドレナリンβ2受容体への結合活性を評価した。
　ヒトアドレナリンβ2受容体の完全長ｃＤＮＡを、発現ベクターｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／Ｖ５－Ｈｉｓ－ＴＯＰＯ（登録商標）（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）に導入した。得られた発現ベクターを、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ　ＬＴＸ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）を用いたリポソーム法により、チャイニーズハムスター卵巣細胞（以下、ＣＨＯ細胞という）に導入し、１０％ウシ胎児血清（以下、ＦＢＳという）、ハイグロマイシンＢを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ　Ｍｅｄｉｕｍ：Ｎｕｔｒｉｅｎｔ　Ｍｉｘｔｕｒｅ　Ｆ－１２培地（以下、ＤＭＥＭ／Ｆ‐１２培地という）で培養することにより、ヒトアドレナリンβ2受容体安定発現細胞を作製した。
　ヒトアドレナリンβ2受容体発現ＣＨＯ細胞を、１０％ＦＢＳ、ハイグロマイシンＢを含むＤＭＥＭ／Ｆ‐１２培地を用い、３７℃、５％ＣＯ2存在下で培養した。細胞を回収し、ポリトロンホモジナイザーで細胞を破砕した後、細胞ホモジネートを１００，０００
×ｇで遠心し、得られたミクロソーム画分をヒトアドレナリンβ2受容体発現細胞由来の細胞膜画分（以下、β2受容体細胞膜という）として用い、以下の結合試験を実施した。
　β2受容体細胞膜を、５０ｍＭのトリス、０．５ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（以下、ＥＤＴＡという）、５ｍＭの塩化マグネシウム、及び１２０ｍＭの塩化ナトリウムを含むアッセイバッファー１００μＬに対して１乃至２μｇ含まれるように調製した。種々の濃度の試験化合物を含むアッセイバッファー５０μＬ、及び放射性リガンド（3Ｈで標識されたＣＧＰ‐１２１７７（アドレナリンβ2受容体リガンド）；最終濃度０．２ｎＭ）を含むアッセイバッファー５０μＬを１．２ｍＬのクラスターチューブ（コーニング社）
に加え、よく混合した。ここに、先に調製したβ2受容体細胞膜を含むアッセイバッファーを１００μＬ添加し、よく混合した後、振とうしながら２５℃で１時間反応させた。ポリエチレンイミンコートしたＵｎｉｆｉｌｔｅｒ‐９６　ＧＦ／Ｂプレート（パーキンエルマー社）（以下、ＧＦ／Ｂプレートと略す）をＦｉｌｔｅｒＭａｔｅセルハーベスター（パーキンエルマー社）に装着し、反応終了後の反応液を吸引し、さらに５０ｍＭトリスを含むウォッシュバッファーで２回洗浄した。ＧＦ／Ｂプレートの水気がなくなるまで乾燥させた後、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ‐２０（パーキンエルマー社）を各ウェルに４０μＬずつ添加し、マイクロプレートシンチレーションカウンターＴｏｐＣｏｕｎｔ　ＮＸＴ（パーキンエルマー社）で放射活性を測定した。
　試験化合物非添加（ＤＭＳＯ添加）の放射活性とポジティブコントロール化合物ＩＣＩ‐１１８，５５１（公知のアドレナリンβ2受容体選択的阻害剤）１０μＭ添加での放射活性の差を１００％として、試験化合物の各濃度添加時における放射活性（3Ｈで標識さ
れたＣＧＰ‐１２１７７の結合活性、％）を算出し、3Ｈで標識されたＣＧＰ‐１２１７７の結合活性が５０％に阻害された試験化合物濃度（ＩＣ50）を求めた。
　結果を表６の「ｈβ2阻害活性」欄に示す。
〔試験例２〕
ヒトアドレナリンβ2（ｈβ2）受容体発現細胞を用いたアゴニスト活性の評価
　毛様体無色素上皮に発現しているアドレナリンβ2受容体へアゴニスト（アドレナリン等）が結合すると、該受容体に共役したＧタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼが活性化され、セカンドメッセンジャーであるｃＡＭＰの産生が起こる。ｃＡＭＰは房水産生に関与しているので、ｃＡＭＰの産生が亢進すると眼圧が上昇する。従って、ある化合物を用いて眼圧を下降するためには、アドレナリンβ2受容体に対する該化合物のアゴニスト活性が弱いことが求められる。そこで本試験例では、実施例化合物のアドレナリンβ2受容体に対するアゴニスト活性を判定するために、ｃＡＭＰを指標とした評価を実施した。
　アゴニスト活性の評価は、ＶａｒｉＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＧＰＣＲ　Ｃｅｌｌ　Ｌｉｎｅ（パーキンエルマー社）のうち、ヒトアドレナリンβ2受容体を発現させた細胞であるｈｕｍａｎ　Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ　β2　Ｃｅｌｌ　Ｌｉｎｅ（以下、ＶａｒｉＳｃｒｅｅｎ　β2受容体発現細胞という）を用いた。
　ＶａｒｉＳｃｒｅｅｎ　β2受容体発現細胞を、１０％ＦＢＳ、ピルビン酸ナトリウム、Ｌ－グルタミンもしくはＧｌｕｔａＭＡＸ－Ｉ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）を含む、ＥＸ‐ＣＥＬＬ　Ａｄｖａｎｃｅｄ　ＣＨＯ　Ｆｅｄ－ｂａｔｃｈ　Ｍｅｄｉｕｍ（ニチレイバイオサイエンス社）もしくはＥＸ‐ＣＥＬＬ　ＣＨＯ　ＤＨＦＲ-　Ｍｅｄｉｕｍ（ニチレイバイオサイエンス社）を用い、３７℃、５％ＣＯ2存在下で培養した。
　ｃＡＭＰを指標とした評価は、ＬＡＮＣＥ　Ｕｌｔｒａ　ｃＡＭＰ　ｋｉｔ（パーキンエルマー社）に添付されている実験手順書に従って実施した。最終濃度５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭ　ＩＢＭＸ、０．１％ウシ血清アルブミンを含むＨＢＳＳ（１×）を調製し、Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒとした。種々の濃度の試験化合物を含むＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ５μＬを白色３８４ウェルプレートに添加し、続いて回収した細胞をＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒに懸濁し、１０００細胞／５μＬ／ウェルとなるように添加した。２５℃で３０分間反応させた後、キットに添付されているＥｕ－ｃＡＭＰ　ｔｒａｃｅｒ　ｗｏｒｋｉｎｇ　ｓｏｌｕｔｉｏｎを５μＬ、ＵＬｉｇｈｔ－ａｎｔｉ－ｃＡＭＰ　ｗｏｒｋｉｎｇ　ｓｏｌｕｔｉｏｎを５μＬ加え、さらに２５℃で１時間反応させた。反応後、マルチラベルプレートリーダーＥｎＶｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー社）において、時間分解蛍光エネルギー転移（ＴＲ‐ＦＲＥＴ）シグナルを読み取った。
　ポジティブコントロール化合物サルブタモール（公知のアドレナリンβ2受容体選択的刺激薬）の各濃度添加時におけるＴＲ‐ＦＲＥＴシグナルから、ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍ５を用いて用量反応曲線を作成し、Ｅｍａｘを算出した。サルブタモールのＥｍａｘを１００％とし、試験化合物の用量反応曲線からＥｍａｘを算出した。公知のβ遮断薬であるカルテオロールのＥｍａｘを基準とし、カルテオロールよりもＥｍａｘの高い場合は＋、カルテオロールよりもＥｍａｘが低く０以上である場合は±、Ｅｍａｘが０未満である場合は－と判定した。
　結果を表６の「ｈβ2アゴニスト活性」欄に示す。
　ここで、基準としたカルテオロールは緑内障治療で用いられる代表的なβ遮断薬であり、弱いアゴニスト活性を有するパーシャルアゴニストであることが知られている。したがって、試験例２で「±」又は「－」であると判定された各実施例化合物は、カルテオロールより弱いアゴニスト活性又はアンタゴニスト活性を有することが示された。
　更に、前記化合物は、試験例１においてｈβ2阻害活性を有することが示されていることから、各実施例化合物がβ遮断作用を有することが示された。
〔試験例３〕
ヒト炭酸脱水酵素ＩＩ（ｈＣＡ－ＩＩ）のエステラーゼ活性阻害試験
　炭酸脱水酵素は、二酸化炭素および水を重炭酸イオンおよび水素イオンに可逆的に変換する酵素であり、とりわけヒト炭酸脱水酵素ＩＩ（ＣＡ－ＩＩ）は毛様体無色素上皮において房水産生に関与していることが知られている。本酵素の活性中心近傍に存在するヒスチジン残基には亜鉛イオンが配位しており、酵素活性に重要な役割を果たしていると考えられている。炭酸脱水酵素の活性測定方法としてｐＨ変化を経時的に測定する方法が知られているが、分子活性は１０6ｓ-1と極めて高く、測定は容易ではない。
　炭酸脱水酵素は、エステルを加水分解するエステラーゼ活性を有することが知られている。炭酸脱水酵素の有するエステラーゼ活性は、活性中心近傍に存在するヒスチジン残基および配位した亜鉛イオンが酵素活性に関与しているとされており、炭酸脱水酵素阻害剤に共通するスルホンアミド構造によってエステラーゼ活性も阻害されることが知られている。即ち、炭酸脱水酵素本来の酵素活性とエステラーゼ活性の基本的な酵素学的性質が一致していることから、炭酸脱水酵素の有するエステラーゼ活性は、炭酸脱水酵素本来の酵素活性の代替指標として広く認識されている。
　エステラーゼ活性の測定には、４－ニトロフェニル酢酸（以下、４－ＮＰＡと略す）を基質として炭酸脱水酵素と反応させ、４－ＮＰＡの加水分解産物である４‐ニトロフェノール（以下、４－ＮＰと略す）の吸光度を波長４００ｎｍで測定する方法が汎用されている。そこで本試験例では、実施化合物がヒト炭酸脱水酵素ＩＩ（ＣＡ－ＩＩ）の酵素活性を阻害するかどうかを、エステラーゼ活性を指標として評価した。
　大腸菌で発現させた組換えヒト炭酸脱水酵素ＩＩ（シグマ社）を５０ｍＭ　ＭＯＰＳ、３３ｍＭ　硫酸ナトリウム、１ｍＭ　ＥＤＴＡを含むアッセイバッファーに０．１乃至０．２μｇ／１００μＬとなるように混合し、透明９６ウェルプレートに１００μＬずつ添加した。ＤＭＳＯに溶解した種々の濃度の試験化合物を１μＬ加え、さらにアッセイバッファーに溶解した基質を１０μＬ加えた。基質には４‐ＮＰＡを使用した。２５℃で１時間反応させた後、４‐ＮＰＡの加水分解産物である４‐ＮＰの吸光度を波長４００ｎｍで測定した。
　試験化合物非添加（ＤＭＳＯ添加）の波長４００ｎｍにおける吸光度の測定値を加水分解率１００％とし、試験化合物の各濃度添加時における吸光度から加水分解率を算出し、エステラーゼ活性が５０％に阻害された試験化合物濃度（ＩＣ50）を求めた。
　結果を表６の「ｈＣＡ－ＩＩ阻害活性」欄に示す。
表６
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000660
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000661
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000662
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000663
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000664
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000665
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000666
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000667
　以上より、本発明化合物は、優れたアドレナリンβ2受容体アンタゴニスト活性及び炭酸脱水酵素阻害活性を有することが示された。
　以下に実施例１～２０９の化合物と、一般式（Ｉ）との対応関係を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000668
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000669
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000670
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000671
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000672
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000673
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000674
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000675
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000676
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000677
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000678
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000679
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000680
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000681
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000682
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000683
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000684
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000685
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000686
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000687
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000688
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000689
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000690
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000691
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000692
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000693
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000694
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000695
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000696
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000697
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000698
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000699
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000700
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000701
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000702
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000703
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000704
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000705
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000706
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000707
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000708
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000709
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000710
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000711
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000712
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000713
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000714
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000715
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000716
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000717
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000718
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000719
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000720
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000721
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000722
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000723
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000724
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000725
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000726
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000727
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、アドレナリンβ2受容体アンタゴニスト活性及び炭酸脱水酵素阻害活性を有するため、眼圧を下降させることができる。従って、本発明は、緑内障や高眼圧症等の眼圧が関与する病態の治療薬又は予防薬として有用である。

Claims (30)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    ［式中、
    　Ａは、フェニル基、又は５若しくは６員環ヘテロアリール基を表し（該フェニル基、又は５若しくは６員環ヘテロアリール基は、後記の＜置換基群Ｌ＞又は一般式：－Ｑ－Ｒ3で表される基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）；
    　ここで、
    　Ｑは、単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基又は低級アルキニレン基を表し（該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、チオカルボニル基若しくは一般式：－Ｎ（ＲN）－で表される基（ＲNは、水素原子又は低級アルキル基を表す）でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び／又は、メチレン基を構成する水素がハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい）；
    　Ｒ3は、フェニル基、５若しくは６員環ヘテロアリール基又は環構成窒素原子を介してＱに結合した含窒素飽和複素環基を表し（該フェニル基、５若しくは６員環ヘテロアリール基又は環構成窒素原子を介してＱに結合した含窒素飽和複素環基は、後記の＜置換基群Ｍ＞から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）；
    　Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し；
    　Ｘ1は、単結合又は低級アルキレン基を表し、
    　Ｘ2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、一般式：－Ｎ（ＲN）－で表される基、一般式：－Ｎ（ＲN）ＣＯ－で表される基、一般式：－ＣＯＮ（ＲN）－で表される基、一般式：－Ｎ（ＲN）ＳＯ2－又は一般式：－ＳＯ2Ｎ（ＲN）－で表される基を表し（各一般式中のＲNは、水素原子又は低級アルキル基を表す）；
    　Ｂは、
    一般式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    （式中、
    　Ｗ1は、窒素原子、又はメチン基を表し；
    　Ｒb1は、後記の＜置換基群Ｎ＞から選択される置換基、又は、フェニル基又は５若しくは６員環ヘテロアリール基であり（該フェニル基、又は５若しくは６員環ヘテロアリール基は、低級アルキル基で置換されていてもよい）；
    　Ｒb2は、水素原子又はハロゲン原子を表す）で表される基、又は、
    一般式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    （式中、
    　Ｗ2は、酸素原子、又は硫黄原子を表し；
    　Ｗ3は、窒素原子、又はメチン基を表し；
    　Ｒb1は、後記の＜置換基群Ｎ＞から選択される置換基、又は、フェニル基又は５若しくは６員環ヘテロアリール基である（該フェニル基、又は５若しくは６員環ヘテロアリール基は、低級アルキル基で置換されていてもよい））で表される基であり；
    　＜置換基群Ｌ＞、＜置換基群Ｍ＞及び＜置換基群Ｎ＞は、下記のように定義される。
    ＜置換基群Ｌ＞：
    　ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ハロ低級アルコキシ低級アルキル基、ジ低級アルキルスルファモイル基及び低級アルコキシ低級アルコキシ基
    ＜置換基群Ｍ＞：
    　ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基及び低級アルコキシカルボニルアミノ基
    ＜置換基群Ｎ＞：
    　ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、アミノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基及びジ低級アルキルアミノ低級アルキル基］
    で示される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  2. 　Ｂが、
    一般式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    （式中、Ｒb1及びＲb2は前記で定義したとおりである）で表される基、
    一般式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    （式中、Ｒb1及びＲb2は前記で定義したとおりである）で表される基、
    又は、
    一般式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    （式中、Ｒb1は前記で定義したとおりである）で表される基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  3. 　Ｒb1が、ハロゲン原子、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、又は低級アルキル基で置換されたピラゾリル基である、請求項１又は２に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  4. 　Ａが、一般式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
    （各式中、
    　Ｒa1は、＜置換基群Ｌ＞又は一般式：－Ｑ－Ｒ3で表される基から選択される置換基であり；
    　Ｒa2及びＲa3は、それぞれ独立して水素原子、又は＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基である）
    で表される基から選択される、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  5. 　Ａが、一般式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
    （式中、Ｒa1、Ｒa2及びＲa3は前記で定義したとおりである）である、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  6. 　Ａが、一般式：

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
    （式中、Ｒa1及びＲa2は前記で定義したとおりである）である、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  7. 　Ｒa1が、＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基である、請求項６記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  8. 　Ｒa1が、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、ハロ低級アルコキシ低級アルキル基、ジ低級アルキルスルファモイル基又は低級アルコキシ低級アルキルコキシ基である、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  9. 　Ｒa1が、一般式：－Ｑ－Ｒ3で表される置換基である、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  10. 　Ｑが、単結合、低級アルキレン基、酸素原子、カルボニル基、スルホニル基、－ＣＨ2－（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＨ2－（Ｃ＝Ｓ）－である、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  11. 　Ｒ3が、＜置換基群Ｍ＞から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，４－オキサゼパン－４－イル基、２－オキソピロリジン－１－イル基、２－オキソオキサゾリジン－３－イル基、２－オキソピペリジン－１－イル基、３－オキソモルホリノ基、１，１－ジオキシドチオモルホリノ基、２－オキソアゼパン－１－イル基、５－オキソ－１，４－オキサゼパン－４－イル基又は１λ6，２－チアゾリジン－１，１－ジオン－２－イル基である、請求項９又は１０に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  12. 　Ａが、一般式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
    （式中、Ｒa1、Ｒa2及びＲa3は前記で定義したとおりである）である、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  13. 　Ａが、一般式：

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
    （式中、Ｒa1及びＲa2は前記で定義したとおりである）である、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  14. 　Ｒa1が、＜置換基群Ｌ＞から選択される置換基である、請求項１３記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  15. 　Ｒa1が、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基又は環状アミノ基である、請求項１４記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  16. 　Ｒa1が、一般式：－Ｑ－Ｒ3で表される置換基である、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  17. 　Ｒ3が、環構成窒素原子を介してＱに結合した含窒素飽和複素環基（該環構成窒素原子を介してＱに結合した含窒素飽和複素環基は、＜置換基群Ｍ＞から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  18. 　Ｒa2が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はヒドロキシ低級アルキル基から選択される置換基である、請求項４乃至１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  19. 　Ｒa2が、低級アルキル基である、請求項４乃至１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  20. 　Ａが、一般式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
    （式中、Ｒa1は前記で定義したとおりである）である、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  21. 　Ｒa1が、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、又はフェニル基である、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  22. 　式（Ｉ）が、下記式（Ｉ－２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
    （式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びＢは前記で定義したとおりである）で示される、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  23. 　以下の（１）～（４０）の化合物：
    （１）（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－クロロ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロパン－２－イル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド、
    （２）（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド、
    （３）（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－クロロ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド、
    （４）（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－シアノ－３－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド、
    （５）（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メトキシフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド、
    （６）（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－シアノ－５－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド、
    （７）（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－シアノ－３－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド、
    （８）（Ｓ）－４－（２－｛［３－（３－クロロ－２－シアノフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド、
    （９）（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－シアノ－３－エチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド、
    （１０）（Ｓ）－３－フルオロ－４－（２－｛［３－（２－フルオロ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
    （１１）（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［（４－モルホリノ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）オキシ］プロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、
    （１２）（Ｓ）－４－［２－（｛３－［（４－エチル－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）オキシ］－２－ヒドロキシプロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］－３－フルオロベンゼンスルホンアミド、
    （１３）（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［（４－イソプロピル－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）オキシ］プロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、
    （１４）（Ｓ）－３－フルオロ－４－｛２－［（２－ヒドロキシ－３－｛［４－（ピペリジン－１－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］オキシ｝プロピル）アミノ］－２－メチルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド、
    （１５）（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［（４－フェニル－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）オキシ］プロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、
    （１６）（Ｓ）－４－［２－（｛３－［（４－シクロプロピル－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）オキシ］－２－ヒドロキシプロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］－３－フルオロベンゼンスルホンアミド、
    （１７）（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ2－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［（４－モルホリノ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）オキシ］プロピル｝アミノ）エチル］チオフェン－２，５－ジスルホンアミド、
    （１８）（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ2－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝エチル）チオフェン－２，５－ジスルホンアミド、
    （１９）（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ2－［２－（｛３－（２－クロロ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル｝アミノ）エチル］チオフェン－２，５－ジスルホンアミド、
    （２０）（Ｓ）－４－クロロ－５－［（３－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロピル）スルホニル］チオフェン－２－スルホンアミド、
    （２１）（Ｓ）－３－ブロモ－４－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
    （２２）（Ｓ）－３－ブロモ－４－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－５－フルオロベンゼンスルホンアミド、
    （２３）（Ｓ）－４－クロロ－５－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）チオフェン－２－スルホンアミド、
    （２４）（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－シアノ－３－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミド、
    （２５）（Ｓ）－３－ブロモ－４－（２－｛［３－（２－クロロ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－５－フルオロベンゼンスルホンアミド、
    （２６）（Ｓ）－Ｎ1－（２－｛［３－（２－シアノ－３－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝エチル）－２－フルオロベンゼン－１，４－ジスルホンアミド、
    （２７）（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝プロパン－２－イル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド、
    （２８）（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［５－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、
    （２９）（Ｓ）－３－フルオロ－４－（２－｛［２－ヒドロキシ－３－（５－メチル－２－モルホリノフェノキシ）プロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
    （３０）（Ｓ）－３－フルオロ－４－（２－｛［２－ヒドロキシ－３－（４－メチル－２－モルホリノフェノキシ）プロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
    （３１）（Ｓ）－３－フルオロ－４－｛２－［（２－ヒドロキシ－３－｛５－メチル－２－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェノキシ｝プロピル）アミノ］－２－メチルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド、
    （３２）（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［（５－メチル－２－モルホリノピリジン－３－イル）オキシ］プロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、
    （３３）（Ｓ）－３－フルオロ－４－｛２－［（２－ヒドロキシ－３－｛［５－メチル－２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）アミノ］－２－メチルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド、
    （３４）（Ｓ）－３－フルオロ－４－｛２－［（２－ヒドロキシ－３－｛５－メチル－２－［（３－オキソモルホリノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）アミノ］－２－メチルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド、
    （３５）（Ｓ）－３－フルオロ－４－［２－（｛２－ヒドロキシ－３－［５－メチル－２－（ピリミジン－５－イル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）プロパン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド、
    （３６）（Ｓ）－４－［２－（｛３－［（２－エチル－６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］－２－ヒドロキシプロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］－３－フルオロベンゼンスルホンアミド、
    （３７）（Ｓ）－３－フルオロ－４－｛２－［（２－ヒドロキシ－３－｛［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）アミノ］－２－メチルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド、
    （３８）（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド、
    （３９）（Ｓ）－４－［２－（｛３－［（２－シクロプロピル－５－メチルピリジン－３－イル）オキシ］－２－ヒドロキシプロピル｝アミノ）－２－メチルプロピル］－２－フルオロベンゼンスルホンアミド、
    （４０）（Ｓ）－４－（２－｛［３－（２－シアノ－５－メチルフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝－２－メチルプロピル）－２，５－ジフルオロベンゼンスルホンアミド
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  24. 　請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む、眼疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
  25. 　眼疾患が、緑内障、高眼圧症、外傷による眼圧上昇、炎症による眼圧上昇、薬剤による眼圧上昇及び術後の眼圧上昇からなる群より選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 　眼疾患が、緑内障又は高眼圧症である、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 　請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体又は希釈剤とを含む、眼疾患予防薬又は眼疾患治療薬。
  28. 　眼疾患が、緑内障、高眼圧症、外傷による眼圧上昇、炎症による眼圧上昇、薬剤による眼圧上昇及び術後の眼圧上昇からなる群より選択される、請求項２７に記載の予防薬又は治療薬。
  29. 　眼疾患が、緑内障又は高眼圧症である、請求項２８に記載の予防薬又は治療薬。
  30. 　請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む、眼圧下降剤。
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