JP7378420B2 - 移植片対宿主病のバイオマーカー - Google Patents

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関連出願の相互参照
本出願は、2018年4月13日に出願の米国仮出願番号第62/657,193号及び2018年11月30日に出願の米国仮出願番号第62/773,308号の優先権を主張する。先行出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般に、バイオマーカー及び移植片対宿主病に関する。
移植片対宿主病(GvHD)は、同種異系レシピエントに移植された免疫担当細胞がレシピエントの組織を攻撃する場合に起こる。多くの場合、皮膚、消化管上皮、及び肝臓の組織が標的となり、GvHDの経過中に破壊され得る。この疾患は、骨髄移植などにおいて、免疫組織が移植されている場合に特に深刻な問題を生じる。GvHDは、同種異系造血幹細胞移植後の2番目に多い死亡原因である。GvHDは、心臓及び肝臓移植などの他の移植後でも起こり得る。
Janusキナーゼ(JAK)インヒビターは、GvHDの処置のための薬剤として開発されてきた。しかしながら、どんな治療薬でも、JAKインヒビターは、GvHDを有する全ての対象において同程度に効果的ではない場合がある。JAKインヒビターによる処置から最も恩恵を受けることができるGvHDを有する対象を同定する手段及びJAKインヒビターによる処置に対する治療反応を示す対象を同定する手段が必要とされる。
本出願は、GvHD対象のJAKインヒビターを含む治療に対する反応性を予測するバイオマーカー、及びJAKインヒビターに対する治療反応を経験した対象を同定するバイオマーカーの同定に少なくとも部分的に基づく。処置前のある種のタンパク質(例えば、表1及び表2に列挙するタンパク質)のレベルは、JAKインヒビターを含む治療に対する反応性の有用な予測因子として同定される。加えて、処置経過中でのある種のタンパク質(例えば、表13に列挙するタンパク質)のレベルの変化は、JAKインヒビターを含む治療に対する反応性の有用な識別子として同定される。従って、本明細書に記載のバイオマーカー及び組成物は、例えば、JAKインヒビターによる処置から恩恵を受けることができるか、または恩恵を受けた、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがある患者または患者のサブセットを同定、層別化、及び/または選択するのに有用である。加えて、本明細書に記載の方法は、例えば、GvHDに罹患しているか、それを有すると疑われるか、またはそれを発症するリスクがある対象に適切な処置様式(例えば、JAKインヒビターを含む治療)を選択するのに有用である。
本開示は、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象を、JAKインヒビターを含む治療を当該ヒト対象に施すことにより処置する方法であって、当該ヒト対象が、(i)当該ヒト対象から取得された生体試料における、IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-1ra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU、及びTGM2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の、対照より低いベースライン濃度、及び/または(ii)当該ヒト対象から取得された生体試料における、PON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6、及びDRAXINからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の、対照より高いベースライン濃度を有することが以前に決定されている、当該方法を特徴とする。
幾つかの実施形態では、ヒト対象は、(i)ヒト対象から取得された生体試料における、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2、及びIL-18R1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の、対照より低いベースライン濃度、及び/または(ii)ヒト対象から取得された生体試料における、PON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2、及びCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、または8種のタンパク質)の、対照より高いベースライン濃度を有することが以前に決定されている。
幾つかの実施形態では、ヒト対象は、(i)ヒト対象から取得された生体試料における、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、及びALDH1A1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16種のタンパク質)の、対照より低いベースライン濃度、及び/または(ii)ヒト対象から取得された生体試料における、PON3、LEP及びMBL2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、または3種のタンパク質)の、対照より高いベースライン濃度を有することが以前に決定されている。
幾つかの実施形態では、ヒト対象は、(i)ヒト対象から取得された生体試料における、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、及びSPINK1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、または8種のタンパク質)の、対照より低いベースライン濃度、及び/または(ii)ヒト対象から取得された生体試料における、PON3及びLEPからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1種または2種のタンパク質)の、対照より高いベースライン濃度を有することが以前に決定されている。
本開示は、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象を処置する方法であって、当該ヒト対象から取得された生体試料を提供すること、当該生体試料における、IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-1ra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU、及びTGM2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6、及びDRAXINからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の、対照と比較して増加した濃度を測定すること、ならびに当該ヒト対象にJAKインヒビターを含む治療を施すこと、による当該方法も特徴とする。
幾つかの実施形態では、本方法は、生体試料における、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2、及びIL-18R1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2、及びCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、または8種のタンパク質)の、対照と比較して増加した濃度を測定すること、ならびにヒト対象にJAKインヒビターを含む治療を施すこと、を含む。
幾つかの実施形態では、本方法は、生体試料における、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、及びALDH1A1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16種のタンパク質)の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、LEP、及びMBL2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、または3種のタンパク質)の、対照と比較して増加した濃度を測定すること、ならびにヒト対象にJAKインヒビターを含む治療を施すこと、を含む。
幾つかの実施形態では、本方法は、生体試料における、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、及びSPINK1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、または8種のタンパク質)の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3及びLEPからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1種または2種のタンパク質)の、対照と比較して増加した濃度を測定すること、ならびにヒト対象にJAKインヒビターを含む治療を施すこと、を含む。
本開示は、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象のJAKインヒビターを含む治療に対する反応を予測する方法であって、当該JAKインヒビターを含む当該治療前に当該対象から取得された生体試料を提供すること、ならびに生体試料における、PON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6、DRAXIN、IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-1ra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU、及びTGM2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の濃度を測定すること、による当該方法も特徴とし、ここで、IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-1ra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU、またはTGM2のうちの少なくとも1種(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種)の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6、またはDRAXINのうちの少なくとも1種(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種)の、対照と比較して増加した濃度により、当該対象が当該JAKインヒビターを含む当該治療に反応することが予測される。
幾つかの実施形態では、本方法は、生体試料における、PON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2、CR2、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2、及びIL-18R1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の濃度を測定することを含み、ここで、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2、またはIL-18R1のうちの少なくとも1種(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種)の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2、またはCR2のうちの少なくとも1種(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、または8種)の、対照と比較して増加した濃度により、対象がJAKインヒビターを含む治療に反応することが予測される。
幾つかの実施形態では、本方法は、生体試料における、PON3、LEP、MBL2、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、及びALDH1A1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19種のタンパク質)の濃度を測定することを含み、ここで、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、またはALDH1A1のうちの少なくとも1種(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16種)の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、LEP、またはMBL2のうちの少なくとも1種(例えば、少なくとも1、2、または3種)の、対照と比較して増加した濃度により、対象がJAKインヒビターを含む治療に反応することが予測される。
幾つかの実施形態では、本方法は、生体試料における、PON3、LEP、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、及びSPINK1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10種のタンパク質)の濃度を測定することを含み、ここで、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、またはSPINK1のうちの少なくとも1種(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、または8種)の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3またはLEPのうちの少なくとも1種(例えば、少なくとも1または2種)の、対照と比較して増加した濃度により、対象がJAKインヒビターを含む治療に反応することが予測される。
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、対照は、事前に確立されたカットオフ値である。
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、対照は、JAKインヒビターによる処置に反応しなかった1つ以上の対象から取得された1つまたは複数の試料におけるタンパク質の濃度である。
本開示は、試料中のタンパク質の量を測定する方法であって、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象から取得された生体試料を提供すること、ならびに当該生体試料における、PON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6、DRAXIN、IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-1ra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU、及びTGM2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の濃度を測定することによる、当該方法も特徴とする。
幾つかの実施形態では、本方法は、生体試料における、PON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2、CR2、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2、及びIL-18R1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の濃度を測定することを含む。
幾つかの実施形態では、本方法は、生体試料における、PON3、LEP、MBL2、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、及びALDH1A1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19種のタンパク質)の濃度を測定することを含む。
幾つかの実施形態では、本方法は、生体試料における、PON3、LEP、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、及びSPINK1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10種のタンパク質)の濃度を測定することを含む。
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、50、40、30、20、15、10、または5種以下のタンパク質の濃度が測定される。
本開示は、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象を処置する方法であって、JAKインヒビターを含む治療を施す前に前記ヒト対象から取得された第1の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGFサブユニットB、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、MATN3、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR、及びSMOC2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の濃度を測定すること、当該ヒト対象に当該JAKインヒビターを含む当該治療を施すこと、ならびに当該JAKインヒビターを含む当該治療を施した後に当該ヒト対象から取得された第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGFサブユニットB、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、及びMATN3からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の当該第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/またはTMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR、及びSMOC2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の当該第1の生体試料と比較して増加した濃度を測定すること、による当該方法も特徴とする。
幾つかの実施形態では、本方法は、JAKインヒビターを含む治療を施す前にヒト対象から取得された第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、及びRELTからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の濃度を測定すること、ヒト対象にJAKインヒビターを含む治療を施すこと、ならびにJAKインヒビターを含む治療を施した後にヒト対象から取得された第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、及びRELTからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/またはTMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、及びGPNMBからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の第1の生体試料と比較して増加した濃度を測定すること、を含む。
幾つかの実施形態では、本方法は、JAKインヒビターを含む治療を施す前にヒト対象から取得された第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、及びHAVCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の濃度を測定すること、ヒト対象にJAKインヒビターを含む治療を施すこと、ならびにJAKインヒビターを含む治療を施した後にヒト対象から取得された第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、及びHAVCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/またはTMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、及びKIM1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10種のタンパク質)の第1の生体試料と比較して増加した濃度を測定すること、を含む。
幾つかの実施形態では、本方法は、JAKインヒビターを含む治療を施す前にヒト対象から取得された第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、及びCNTNAP2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の濃度を測定すること、ヒト対象にJAKインヒビターを含む治療を施すこと、ならびにJAKインヒビターを含む治療を施した後にヒト対象から取得された第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、及びCNTNAP2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、または17種のタンパク質)の第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/またはTMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、及びCCL25からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、または7種のタンパク質)の第1の生体試料と比較して増加した濃度を測定すること、を含む。
幾つかの実施形態では、本方法は、JAKインヒビターを含む治療を施す前にヒト対象から取得された第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、及びITGB2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16種のタンパク質)の濃度を測定すること、ヒト対象にJAKインヒビターを含む治療を施すこと、ならびにJAKインヒビターを含む治療を施した後にヒト対象から取得された第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、及びITGB2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11種のタンパク質)の第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/またはTMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、及びNCAM1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、または5種のタンパク質)の第1の生体試料と比較して増加した濃度を測定すること、を含む。
本開示は、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象のJAKインヒビターを含む治療に対する治療反応を同定する方法であって、当該JAKインヒビターを含む当該治療を施す前に当該ヒト対象から取得された第1の生体試料を提供すること、当該第1の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGFサブユニットB、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、MATN3、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR、及びSMOC2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の濃度を測定すること、当該JAKインヒビターを含む当該治療を施した後に当該対象から取得された第2の生体試料を提供すること、ならびに当該第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGFサブユニットB、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、MATN3、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR、及びSMOC2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の濃度を測定すること、による当該方法も特徴とし、ここで、当該第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、
SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGFサブユニットB、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、及び/またはMATN3のうちの少なくとも1種(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種)の当該第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/または当該第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR、及び/またはSMOC2のうちの少なくとも1種(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種)の当該第1の生体試料と比較して増加した濃度により、当該ヒト対象が当該JAKインヒビターを含む当該治療に対する治療反応を経験したことが示される。
幾つかの実施形態では、本方法は、第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、及びRELTからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の濃度を測定すること、ならびに第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、及びRELTからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の濃度を測定すること、を含み、ここで、第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、及びRELTのうちの少なくとも1種(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種)の第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/または第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、及びGPNMBのうちの少なくとも1種(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種)の第1の生体試料と比較して増加した濃度により、ヒト対象がJAKインヒビターを含む治療に対する治療反応を経験したことが示される。
幾つかの実施形態では、本方法は、第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、及びHAVCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の濃度を測定すること、ならびに第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、及びHAVCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の濃度を測定すること、を含み、ここで、第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、及びHAVCR2のうちの少なくとも1種(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種)の第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/または第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、及びKIM1のうちの少なくとも1種(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10種)の第1の生体試料と比較して増加した濃度により、ヒト対象がJAKインヒビターを含む治療に対する治療反応を経験したことが示される。
幾つかの実施形態では、本方法は、第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、及びCNTNAP2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の濃度を測定すること、ならびに第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、及びCNTNAP2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種のタンパク質)の濃度を測定すること、を含み、ここで、第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、及びCNTNAP2のうちの少なくとも1種(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、または17種)の第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/または第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、及びCCL25のうちの少なくとも1種(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、または7種)の第1の生体試料と比較して増加した濃度により、ヒト対象がJAKインヒビターを含む治療に対する治療反応を経験したことが示される。
幾つかの実施形態では、本方法は、第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、及びITGB2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16種のタンパク質)の濃度を測定すること、ならびに第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、及びITGB2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16種のタンパク質)の濃度を測定すること、を含み、ここで、第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、及びITGB2のうちの少なくとも1種(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11種)の第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/または第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、及びNCAM1の少なくとも1種(例えば、少なくとも1、2、3、4、または5種)の第1の生体試料と比較して増加した濃度により、ヒト対象がJAKインヒビターを含む治療に対する治療反応を経験したことが示される。
本開示は、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象を、JAKインヒビターを含む治療を当該ヒト対象に施すことによって処置する方法であって、当該ヒト対象が、(i)当該ヒト対象から取得された生体試料における、MCP-3、CA5A、IL8、CXCL10、IL6、CCL19、CTSL1、ACE2、ALDH1A1、TNFRSF6B、KYNU、FOSB、ALDH3A1、及びDDAH1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照より低いベースライン濃度、及び/または(ii)当該ヒト対象から取得された生体試料における、PON3、SCF、GH、SRC、及びCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照より高いベースライン濃度を有することが以前に決定されている、当該方法も特徴とする。
本開示は、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象を処置する方法であって、当該ヒト対象から取得された生体試料を提供すること、当該生体試料における、MCP-3、CA5A、IL8、CXCL10、IL6、CCL19、CTSL1、ACE2、ALDH1A1、TNFRSF6B、KYNU、FOSB、ALDH3A1、及びDDAH1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、SCF、GH、SRC、及びCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照と比較して増加した濃度を測定すること、ならびに当該ヒト対象にJAKインヒビターを含む治療を施すことによる当該方法も特徴とする。
本開示は、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象のJAKインヒビターを含む治療に対する反応を予測する方法であって、当該JAKインヒビターを含む当該治療の前に当該対象から取得された生体試料を提供すること、ならびに生体試料における、PON3、SCF、GH、SRC、CR2、MCP-3、CA5A、IL8、CXCL10、IL6、CCL19、CTSL1、ACE2、ALDH1A1、TNFRSF6B、KYNU、FOSB、ALDH3A1、及びDDAH1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することによる当該方法も特徴とし、ここで、MCP-3、CA5A、IL8、CXCL10、IL6、CCL19、CTSL1、ACE2、ALDH1A1、TNFRSF6B、KYNU、FOSB、ALDH3A1、及び/またはDDAH1の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、SCF、GH、SRC、及び/またはCR2の、対照と比較して増加した濃度により、当該対象が当該JAKインヒビターを含む当該治療に反応することが予測される。
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、対照は、事前に確立されたカットオフ値である。
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、対照は、JAKインヒビターによる処置に反応しなかった1つ以上の対象から取得された1つまたは複数の試料におけるタンパク質の濃度である。
本開示は、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象から取得された生体試料を提供すること、ならびに当該生体試料における、PON3、SCF、GH、SRC、CR2、MCP-3、CA5A、IL8、CXCL10、IL6、CCL19、CTSL1、ACE2、ALDH1A1、TNFRSF6B、KYNU、FOSB、ALDH3A1、及びDDAH1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することによる、試料中のタンパク質の量を測定する方法も特徴とする。
本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態では、20種以下のタンパク質の濃度が測定される。
本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態では、10種以下のタンパク質の濃度が測定される。
本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態では、生体試料は、血液、血清、血漿、尿、脊髄液、唾液、涙液、または汗である。幾つかの実施形態では、生体試料は、血液、血清、または血漿である。
本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態では、タンパク質の濃度は、免疫学的方法により測定される。免疫学的方法は、例えば、酵素結合免疫吸着測定法、酵素免疫測定法、放射免疫測定法、化学発光免疫測定法、電気化学発光免疫測定法、ラテックス免疫比濁法、ラテックス近赤外免疫比濁法、免疫クロマトグラフィーアッセイ、またはウェスタンブロット法であり得る。
本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態では、タンパク質の濃度は、質量分析により測定される。
本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、イタシチニブである。
本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、4-[3-(シアノメチル)-3-(3',5'-ジメチル-1H,1'H-4,4'-ビピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-2,5-ジフルオロ-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル]ベンズアミドもしくはその薬学的に許容される塩または((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1H-イミダゾ[4,5-d]チエノ[3,2-b]ピリジン-1-イル}テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)アセトニトリルもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態では、第2の治療薬がJAKインヒビターと組み合わせてヒト対象に投与される。第2の治療薬は、例えば、コルチコステロイド(例えば、メチルプレドニゾロンまたはプレドニソン)、メトトレキサート、サイクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、抗胸腺細胞グロブリン、アレムツズマブ、シクロホスファミド、イブルチニブ、イマチニブ、インフリキシマブ、エタナーセプト、トシリズマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、デニロイキンジフチトクス、ペントスタチン、シクロスポリン、サリドマイド、ハロフギノン、ヒドロキシクロロキン、または間葉系幹細胞であり得る。JAKインヒビター及び第2の治療薬は、同時または逐次的に投与され得る。
本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態では、GvHDは、急性GvHDである。
本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態では、GvHDは、慢性GvHDである。
用語「タンパク質のベースライン濃度」は、JAKインヒビターによる処置の開始前の対象におけるタンパク質の濃度を指す。
用語「減少した濃度」は、解析されているタンパク質の、対照または以前の試料におけるそのタンパク質の濃度より低い濃度を意味する。例えば、解析されているタンパク質の濃度は、対照におけるそのタンパク質の濃度と比べて、少なくとも1.5分の1、2分の1、3分の1、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1、10分の1、20分の1、25分の1、50分の1、75分の1、もしくは100分の1であるか、または少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1,000%、1,500%、2,000%、2,500%、3,000%、3,500%、4,000%、4,500%、もしくは5,000%低い。
用語「増加した濃度」は、解析されているタンパク質の、対照または以前の試料におけるそのタンパク質の濃度より高い濃度を意味する。例えば、解析されているタンパク質の濃度は、対照におけるそのタンパク質の濃度と比べて、少なくとも1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、25、50、75、もしくは100倍高いか、または少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1,000%、1,500%、2,000%、2,500%、3,000%、3,500%、4,000%、4,500%、または5,000%高い。
用語「治療に反応する」は、当該治療を施された対象が、提供されたJAKインヒビター治療に対して有効反応を示すことを意味する。
特に定義しない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似または同等の方法及び材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法及び材料が以下に記載される。本明細書に記載の全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含め、本出願が優先する。材料、方法、及び例は例示にすぎず、限定することを意図しない。
本発明のその他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態及び特許請求の範囲により明らかとなるであろう。
本開示は、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがある対象をJAKインヒビターにより処置するための方法及び組成物を提供する。本開示は、JAKインヒビターを含む治療を施すことが効果的でありそうな、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがある対象を同定するための効果予測バイオマーカー(例えば、タンパク質発現レベル)を提供する。
移植片対宿主病
GvHDは、ドナーのT細胞が宿主細胞上の遺伝的に既定されたタンパク質(ヒト白血球抗原が挙げられるがこれに限定されない)に反応する場合に起こる。急性GvHDは、一般に、移植後の100日目より前に起こると定義されるが、慢性GvHDはそれ以降に起こる。
急性GvHDの臨床症状は、皮膚、消化管、及び肝臓で起こる。皮膚は、急性GvHDにおいて冒されることが最も多い器官であり、通常、多くの場合はドナー細胞の生着と同時に病変を示す最初の器官である。特徴的な斑点状丘疹は、そう痒性であり、身体全体に広がり得る。重症例では、皮膚は、水疱を形成し得、潰瘍化し得る。他の特徴としては、異常角化、リンパ球のエキソサイトーシス、異常角化表皮ケラチノサイトに隣接したサテライトリンパ球、及び真皮における血管周囲リンパ球浸潤が挙げられる。急性GvHDの消化管病変は、通常、下痢として現れるが、嘔吐、食欲不振、及び/または腹痛としても現れ得る。GvHDにより引き起こされる肝疾患の組織学的特徴は、リンパ球の血管内皮接着(endothelialitis)、門脈域のリンパ球浸潤、胆管周囲炎、及び胆管破壊である。
慢性GvHDは、造血細胞移植後の遅発性非再発死亡の主な原因である。その症状は、進行型(例えば、急性GvHDが慢性GvHDに合併する)であり得るか、一時静止型(完全に消退するが、後に慢性GvHDが続く急性GvHD)であり得るか、または新規発生型で起こり得る。レシピエントがより高齢であること及び急性GvHDの病歴は、慢性GvHDの最大のリスク因子である。慢性GvHDの臨床徴候は、多くの場合、最初に頬粘膜に現れる。
JAKインヒビターを含む治療に対する反応性を予測する方法
発現レベルがGvHDを有する対象のJAKインヒビターを含む治療に対する反応性(例えば、疾患スコアの改善及び/または疾患の消退)を予測するのに有用である幾つかのタンパク質が、実施例において同定された。これらのタンパク質を表1及び2に列挙する。
表1に列挙する1種以上の(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14種の)タンパク質の、対照と比較して減少したタンパク質濃度により、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがある対象がJAKインヒビターを含む治療に反応することが示される/予測される。例えば、JAKインヒビターを含む治療による処置の前に対象から取得された生体試料における(対照と比較して)低濃度のCXCL10タンパク質により、当該対象がJAKインヒビターを含む治療に反応することが予測される。
表2に列挙する1種以上の(例えば、少なくとも1、2、3、4、または5種の)タンパク質の、対照と比較して増加したタンパク質濃度により、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがある対象がJAKインヒビターを含む治療に反応することが示される/予測される。例えば、JAKインヒビターを含む治療による処置の前に対象から取得された生体試料における(対照と比較して)増加した濃度のPON3タンパク質により、当該対象がJAKインヒビターを含む治療に反応することが予測される。
表2に列挙する1種以上(例えば、少なくとも1、2、3、4、または5種)のタンパク質の、対照と比較して増加したタンパク質濃度と組み合わせた、表1に列挙する1種以上(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14種)のタンパク質の、対照と比較して減少したタンパク質濃度により、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがある対象がJAKインヒビターを含む治療に反応することが示される/予測される。例えば、JAKインヒビターを含む治療による処置の前に対象から取得された生体試料における(対照と比較して)低濃度のCXCL10タンパク質及び(対照と比較して)増加した濃度のPON3タンパク質により、当該対象がJAKインヒビターを含む治療に反応することが予測される。別の例では、JAKインヒビターを含む治療による処置の前に対象から取得された生体試料における(対照と比較して)低濃度のMCP-3、CA5A、IL8、CXCL10、IL6、CCL19、CTSL1、ACE2、ALDH1A1、TNFRSF6B、KYNU、FOSB、ALDH3A1、及びDDAH1タンパク質、ならびに(対照と比較して)増加した濃度のPON3、SCF、GH、SRC、及びCR2タンパク質により、当該対象がJAKインヒビターを含む治療に反応することが予測される。
幾つかの実施形態では、GvHDは、急性GvHDである。他の実施形態では、GvHDは、慢性GvHDである。
対照
前述したように、本発明の方法は、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがある対象由来の生体試料における、1種以上のタンパク質(例えば、表1及び/または表2に示した1種以上のタンパク質)の濃度を測定することを伴い得、ここで、対照と比較した1種以上のタンパク質の濃度により、JAKインヒビターを含む処置に対する対象の反応が予測される。ある種の実施形態では、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがある対象由来の生体試料において、表1のタンパク質の濃度が対照より低い場合、当該対象は、JAKインヒビターを含む治療に反応する可能性が高いと同定される。他の実施形態では、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがある対象由来の生体試料において、表2のタンパク質の濃度が対照より高い場合、当該対象は、JAKインヒビターを含む治療に反応する可能性が高いと同定される。本文脈中、用語「対照」には、JAKインヒビターを含む治療に反応しないことが既知の対象から取得される(同一組織型由来の)試料が含まれる。また、用語「対照」には、JAKインヒビターを含む治療に反応しないことが既知の対象から過去に取得され、治療反応性が予測されるべき対象から採取される試験試料との比較のための基準として将来使用される、(同一組織型由来の)試料も含まれる。特定の細胞型または組織の特定のタンパク質の「対照」発現レベル/濃度は、JAKインヒビターによる処置に反応しなかった同一種の1つ以上の(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、または40以上の)対象におけるタンパク質発現の解析によって事前に確立され得る。次いで、この事前に確立された基準値(治療に反応しなかった複数の対象から得られた発現レベル/濃度の平均値または中央値であり得る)は、試験試料との比較においてタンパク質の「対照」濃度/発現レベルとして使用され得る。かかる比較において、解析されているタンパク質の発現レベルが事前に確立された基準より低い(表1)または高い(表2)場合、対象はJAKインヒビターを含む治療に反応すると予測される。
代替的に、特定の細胞型または組織における特定のタンパク質の「対照」濃度は、JAKインヒビターによる処置に反応した1つ以上の対象におけるタンパク質発現の解析により事前に確立され得る。次いで、この事前に確立された基準値(治療に反応した複数の対象から得られた発現レベル平均値または中央値であり得る)は、試験試料との比較において「対照」発現レベルとして使用され得る。かかる比較において、解析されているタンパク質の濃度が、事前に確立された基準と同一または同等(例えば、少なくとも85%であるが、100%未満)である場合、対象はJAKインヒビターを含む治療に反応すると予測される。
ある種の実施形態では、「対照」は、事前に確立されたカットオフ値である。カットオフ値は、通常、関心対象の治療に対する対象の反応性が予測されるとみなされる上限または下限のタンパク質濃度である。従って、本明細書に記載の方法及び組成物によれば、基準タンパク質濃度(例えば、表1または表2のタンパク質のもの)は、JAKインヒビターを含む治療に対する反応性が予測される上限または下限のカットオフ値として同定される。本明細書に記載の方法に使用するために決定されたカットオフ値は、例えば、公開された濃度範囲と比較され得るが、使用される方法及び患者集団に応じて個別化され得る。
幾つかの実施形態では、解析されているタンパク質の濃度は、対照におけるそのタンパク質の濃度と比較して減少している。例えば、解析されているタンパク質の濃度は、対照におけるそのタンパク質の濃度と比べて、少なくとも1.5分の1、2分の1、3分の1、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1、10分の1、20分の1、25分の1、50分の1、75分の1、もしくは100分の1であるか、または少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1,000%、1,500%、2,000%、2,500%、3,000%、3,500%、4,000%、4,500%、もしくは5,000%低い。
幾つかの実施形態では、解析されているタンパク質の濃度は、対照におけるそのタンパク質の濃度と比較して増加している。例えば、解析されているタンパク質の濃度は、対照におけるそのタンパク質の濃度と比べて、少なくとも1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、25、50、75、もしくは100倍高いか、または少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1,000%、1,500%、2,000%、2,500%、3,000%、3,500%、4,000%、4,500%、または5,000%高い。
JAKインヒビターを含む治療に対する治療反応性を同定する方法
JAKインヒビターによる処置に反応する対象において発現レベルが処置経過中に変化し、従って、GvHDを有する対象のJAKインヒビターを含む治療に対する治療反応性(例えば、疾患スコアにおける改善及び/または疾患の消退)を確認するのに有用である幾つかのタンパク質が、実施例において同定された。これらのタンパク質の同定を表13に示す。
JAKインヒビターによる処置後に対象から取得された生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGFサブユニットB、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、及び/またはMATN3のうちの1種以上(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種)の、JAKインヒビターによる処置前に当該対象から取得された生体試料におけるベースライン発現レベルと比較して減少したタンパク質濃度により、当該対象が当該JAKインヒビターに対する治療反応を経験したことが示される。
JAKインヒビターによる処置後に対象から取得された生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、CCL11、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR、及び/またはSMOC2のうちの1種以上(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種)の、JAKインヒビターによる処置前に当該対象から取得された生体試料におけるベースライン発現レベルと比較して増加したタンパク質濃度により、当該対象が当該JAKインヒビターに対する治療反応を経験したことが示される。
JAKインヒビターによる処置後に対象から取得された生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、CCL11、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR、及び/またはSMOC2のうちの1種以上(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種)の、JAKインヒビターによる処置前に当該対象から取得された生体試料におけるベースライン発現レベルと比較して増加したタンパク質濃度と組み合わせた、JAKインヒビターによる処置後に当該対象から取得された生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGFサブユニットB、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、及び/またはMATN3のうちの1種以上(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20種)の、JAKインヒビターによる処置前に当該対象から取得された生体試料におけるベースライン発現レベルと比較して減少したタンパク質濃度により、当該対象が当該JAKインヒビターに対する治療反応を経験したことが示される。
幾つかの実施形態では、GvHDは、急性GvHDである。他の実施形態では、GvHDは、慢性GvHDである。
生体試料
本明細書に記載の方法に好適な生体試料としては、関心対象のタンパク質を含む任意の生体液、細胞、組織、またはその画分が挙げられる。生体試料は、例えば、ヒト対象から取得される検体であり得、またはかかる対象に由来し得る。例えば、生体試料は、血液、血清、血漿、尿、脊髄液、唾液、涙液、もしくは汗などの生体液、または支持体(例えば、ガラス、ポリマー、または紙)上に吸着されたかかる試料であり得る。
生体試料は、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがある対象から取得され得る。ある種の実施形態では、対象は、急性GvHDを有する。幾つかの実施形態では、対象は、慢性GvHDを有する。
試料中の分子(例えば、タンパク質)の活性または完全性を維持する、試料を取得及び/または貯蔵するための方法は、当業者に公知である。例えば、生体試料は、試料中の分子を維持するか、またはその変化を最小限にする1種以上の追加の薬剤、例えば、緩衝剤及び/またはヌクレアーゼインヒビター、プロテアーゼインヒビター、及びホスファターゼインヒビターのうちの1種以上を含むインヒビターと更に接触させられ得る。
バイオマーカーの発現レベル/濃度の決定
遺伝子の存在または発現レベル(量)は、当該遺伝子のタンパク質発現のレベルを検出及び/または測定することによって決定され得る。
一実施形態では、遺伝子の発現は、当該遺伝子によりコードされるタンパク質の発現または濃度を検出及び/または測定することによって決定され得る。タンパク質発現/濃度を決定する方法は、当該技術分野において周知である。一般に使用される方法は、関心対象の標的タンパク質に特異的な抗体の使用を伴う。例えば、タンパク質発現を決定する方法としては、ウェスタンブロットまたはドットブロット解析、免疫組織染色(例えば、定量的免疫組織染色)、免疫細胞染色、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、酵素免疫スポット(ELISPOT;Coligan,J.E.,et al.,eds.(1995) Current Protocols in Immunology.Wiley,New York)、放射免疫測定法、化学発光免疫測定法、電気化学発光免疫測定法、ラテックス免疫比濁法、ラテックス近赤外免疫比濁法、免疫クロマトグラフィーアッセイ、及び抗体アレイ解析(例えば、米国特許出願公開第20030013208号及び同2004171068号(これらの各々の開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)を参照のこと)が挙げられるが、これらに限定されない。
一つの例では、遺伝子(例えば、表1、表2、または表13に示す遺伝子)のタンパク質発現の存在または量は、ウェスタンブロット法を使用して決定され得る。例えば、生体試料から調製され得る可溶化液または生体試料自体が、Laemmli緩衝液と接触させられ得、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動法(SDS-PAGE)に供され得る。次いで、サイズ毎に分離された、SDS-PAGEにより分離されたタンパク質は、フィルター膜(例えば、ニトロセルロース)に移され得、関心対象のタンパク質に特異的な、検出可能に標識された抗体を使用した免疫ブロット法に供され得る。結合した検出可能に標識された抗体の存在または量により、生体試料におけるタンパク質の存在または量が示される。
別の例では、免疫測定法が、遺伝子(例えば、表1、表2、または表13に示す遺伝子)のタンパク質発現を検出及び/または測定するために使用され得る。上記のように、免疫測定法は、検出のために、検出部分(例えば、蛍光剤または酵素)を有する抗体を用いて実行され得る。生体試料由来のタンパク質は、固相マトリックス(例えば、マルチウェルアッセイプレート、ニトロセルロース、アガロース、セファロース、コード化粒子、または磁気ビーズ)に直接結合され得るか、または特異的結合対の第1のメンバー(例えば、ビオチンまたはストレプトアビジン)であって、当該特異的結合対の第2のメンバー(例えば、ストレプトアビジンまたはビオチン)に結合した際に固相マトリックスに付着する、当該特異的結合対の当該第1のメンバーに結合され得る。固相マトリックスへのかかる付着は、検出用抗体との接触の前に、タンパク質が生体試料の他の妨害成分または無関係な成分から精製されることを可能にし、その後の結合していない抗体の洗浄も可能にする。本明細書で上記したように、結合した検出可能に標識された抗体の存在または量により、生体試料におけるタンパク質の存在または量が示される。
抗体の形態に関して特に限定はなく、本開示には、モノクローナル抗体に加えて、ポリクローナル抗体が含まれる。タンパク質またはその断片(すなわち、表1、表2、または表13のタンパク質またはその免疫学的断片)でウサギなどの動物を免疫することによって取得される抗血清に加えて、全てのクラスのポリクローナル及びモノクローナル抗体、ヒト抗体、遺伝子組換えによって作製されたヒト化抗体も含まれる。1種以上のバイオマーカーによりコードされるタンパク質に特異的な抗体または抗体断片は、ファージディスプレイなどのインビトロ法によっても生成され得る。更に、抗体は、それが本発明のバイオマーカーによりコードされるタンパク質に結合する限り抗体断片または改変抗体であってもよい。例えば、Fab、F(ab')2、Fv、またはH鎖Fv及びL鎖Fvがリンカーによって適切に連結されている単鎖Fv(scFv)(Huston et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:5879-5883,(1988))が、抗体断片として提供され得る。
抗体は、様々な分子、例えば、蛍光物質、放射性物質、及び発光性物質と結合され得る。かかる部分を抗体に結合させる方法は、すでに確立されており、当分野において慣習的である(例えば、米国特許第5,057,313号及び同5,156,840号を参照のこと)。
抗体の抗原結合活性を分析する方法の例としては、例えば、吸光度の測定、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、酵素免疫測定法(EIA)、放射免疫測定法(RIA)、及び/または免疫蛍光法が挙げられる。例えば、ELISAを使用する場合、本発明のバイオマーカーによりコードされるタンパク質が、本開示の抗体でコーティングされたプレートに添加され、次いで、抗体試料、例えば、抗体産生細胞の培養液上清または精製抗体が添加される。次いで、アルカリホスファターゼ及びかかる酵素により標識されている、一次抗体を認識する二次抗体が添加され、プレートがインキュベートされ、洗浄され、抗原結合活性を評価するために、p-ニトロフェニルリン酸などの酵素基質を添加した後に吸光度が測定される。タンパク質として、タンパク質断片、例えば、C末端を含む断片またはN末端を含む断片が使用され得る。本発明の抗体の活性を評価するために、BIAcore(GE Healthcare)が使用され得る。
これらの方法を使用して、抗体と関心対象のタンパク質を含有すると推定される試料とが接触させられ、本発明のバイオマーカーによりコードされるタンパク質が、上述の抗体とタンパク質との間で形成された免疫複合体を検出または分析することによって検出または分析される。
質量分析ベースの定量アッセイ法、例えば、限定されるものではないが、安定同位体標識された内部標準と組み合わせた多重反応モニタリング(MRM)ベースの手法は、タンパク質の定量的測定のための免疫測定法の代替法である。これらの手法は、抗体の使用を必要としない(例えば、Addona et al.,Nat.Biotechnol.,27:633-641,2009;Kuzyk et al.,Mol.Cell Proteomics,8:1860-1877,2009;Paulovich et al.,Proteomics Clin.Appl.,2:1386-1402,2008を参照のこと)。加えて、MRMは、優れた多重化能力を提供し、多数のタンパク質の並行した同時定量化を可能にする。これらの方法の基礎理論は確立されており、低分子の薬物代謝及び薬物動態解析に幅広く利用されている。
幾つかの実施形態では、表1からの2種のタンパク質、3種のタンパク質、4種のタンパク質、5種のタンパク質、6種のタンパク質、7種のタンパク質、8種のタンパク質、9種のタンパク質、10種のタンパク質、11種のタンパク質、12種のタンパク質、13種のタンパク質、もしくは14種のタンパク質、または少なくとも2種のタンパク質、少なくとも3種のタンパク質、少なくとも4種のタンパク質、少なくとも5種のタンパク質、少なくとも6種のタンパク質、少なくとも7種のタンパク質、少なくとも8種のタンパク質、少なくとも9種のタンパク質、少なくとも10種のタンパク質、少なくとも11種のタンパク質、少なくとも12種のタンパク質、少なくとも13種のタンパク質、もしくは少なくとも14種のタンパク質の濃度が評価及び/または測定され得る。
幾つかの実施形態では、表2からの2種のタンパク質、3種のタンパク質、4種のタンパク質、もしくは5種のタンパク質、または少なくとも2種のタンパク質、少なくとも3種のタンパク質、少なくとも4種のタンパク質、もしくは少なくとも5種のタンパク質の濃度が評価及び/または測定され得る。
幾つかの実施形態では、表13からの2種のタンパク質、3種のタンパク質、4種のタンパク質、5種のタンパク質、6種のタンパク質、7種のタンパク質、8種のタンパク質、9種のタンパク質、10種のタンパク質、11種のタンパク質、12種のタンパク質、13種のタンパク質、14種のタンパク質、15種のタンパク質、16種のタンパク質、17種のタンパク質、18種のタンパク質、19種のタンパク質、もしくは20種のタンパク質、または少なくとも2種のタンパク質、少なくとも3種のタンパク質、少なくとも4種のタンパク質、少なくとも5種のタンパク質、少なくとも6種のタンパク質、少なくとも7種のタンパク質、少なくとも8種のタンパク質、少なくとも9種のタンパク質、少なくとも10種のタンパク質、少なくとも11種のタンパク質、少なくとも12種のタンパク質、少なくとも13種のタンパク質、少なくとも14種のタンパク質、少なくとも15種のタンパク質、少なくとも16種のタンパク質、少なくとも17種のタンパク質、少なくとも18種のタンパク質、少なくとも19種のタンパク質、もしくは少なくとも20種のタンパク質の濃度が評価及び/または測定され得る。
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、本方法は、15pg/ml未満、10pg/ml未満、9pg/ml未満、8pg/ml未満、7pg/ml未満、6pg/ml未満、5pg/ml未満、4pg/ml未満、または3pg/ml未満であるMCP-3の濃度を測定することを含む。
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、本方法は、45,000pg/ml未満、40,000pg/ml未満、35,000pg/ml未満、30,000pg/ml未満、25,000pg/ml未満、20,000pg/ml未満、15,000pg/ml未満、または10,000pg/ml未満であるReg3Aの濃度を測定することを含む。
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、本方法は、400pg/ml未満、350pg/ml未満、300pg/ml未満、250pg/ml未満、または200pg/ml未満であるTNFRSF6Bの濃度を測定することを含む。
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、本方法は、350pg/ml超、400pg/ml超、450pg/ml超、500pg/ml超、600pg/ml超、または650pg/ml超であるSCFの濃度を測定することを含む。
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、本方法は、900pg/ml未満、800pg/ml未満、700pg/ml未満、600pg/ml未満、500pg/ml未満、または400pg/ml未満であるCXCL10の濃度を測定することを含む。
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、本方法は、40pg/ml未満、35pg/ml未満、30pg/ml未満、25pg/ml未満、20pg/ml未満、15pg/ml未満、または10pg/ml未満であるIL-8の濃度を測定することを含む。
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、本方法は、140,000pg/ml未満、130,000pg/ml未満、120,000pg/ml未満、110,000pg/ml未満、100,000pg/ml未満、90,000pg/ml未満、80,000pg/ml未満、または70,000pg/ml未満であるST2の濃度を測定することを含む。
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、本方法は、3,000pg/ml未満、2,900pg/ml未満、2,800pg/ml未満、2,700pg/ml未満、2,600pg/ml未満、2,500pg/ml未満、2,400pg/ml未満、2,300pg/ml未満、2,200pg/ml未満、2,100pg/ml未満、または2,000pg/ml未満であるCALCAの濃度を測定することを含む。
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、本方法は、12,000pg/ml未満、11,500pg/ml未満、11,000pg/ml未満、10,500pg/ml未満、10,000pg/ml未満、または9,500pg/ml未満であるTNF-R1の濃度を測定することを含む。
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、本方法は、3.5pg/ml未満、3pg/ml未満、2.5pg/ml未満、2pg/ml未満、または1.5pg/ml未満であるIL-6の濃度を測定することを含む。
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、本方法は、1,000pg/ml未満、900pg/ml未満、800pg/ml未満、700pg/ml未満、600pg/ml未満、または500pg/ml未満であるCCL19の濃度を測定することを含む。
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、本方法は、150,000pg/ml超、200,000pg/ml超、250,000pg/ml超、300,000pg/ml超、350,000pg/ml超、または400,000pg/ml超であるPON3の濃度を測定することを含む。
JAKインヒビター
幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、JAK1、JAK2、JAK3、及び/またはTYK2を阻害する化合物である。幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、JAK3及びTYK2と比較してJAK1及びJAK2に選択的である。幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、JAK2、JAK3、及びTYK2と比較してJAK1に選択的である。例えば、本明細書に記載の化合物の幾つかまたはそれらの薬学的に許容される塩は、JAK2、JAK3、及びTYK2のうちの1つ以上と比較してJAK1を優先的に阻害する。幾つかの実施形態では、化合物または塩は、JAK2と比較してJAK1を優先的に阻害する(例えば、>1のJAK2/JAK1 IC50比を有する)。幾つかの実施形態では、化合物または塩は、JAK2と比較して約10倍よりJAK1に選択的である。幾つかの実施形態では、化合物または塩は、1mMのATPでIC50を測定することにより計算される場合、JAK2と比較して約3倍、約5倍、約10倍、約15倍、または約20倍よりJAK1に選択的である。
幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルである。
幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル(ルキソリチニブ;INCB018424としても公知)である。
3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル及びルキソリチニブは、2006年12月12日に出願された米国特許第7,598,257号(実施例67)(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載の手順により製造され得る。
幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルリン酸塩である。
幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、バリシチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ、フィルゴチニブ、ガンドチニブ、レストールチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、PF-04965842、ウパダシチニブ、ペフィシチニブ、フェドラチニブ、ククルビタシンI、ATI-501(Aclaris)、ATI-502(Aclaris)、JTE052(Leo Pharma及びJapan Tobacco)、またはCHZ868である。
幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。「同位体標識された」または「放射標識された」化合物は、1個以上の原子が、自然界に典型的に見出される(すなわち、天然に存在する)原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているか、または置換されている本開示の化合物である。本開示の化合物に組み込まれ得る好適な放射性核種としては、H(重水素の代わりにDとも書かれる)、H(三重水素の代わりにTとも書かれる)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I、及び131Iが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物における1個以上の水素原子は、重水素原子により置き換えられ得る(例えば、式(I)のC1~6アルキル基の1個以上の水素原子は、-CHの代わりに用いられる-CDのように所望により重水素原子で置換され得る)。
本明細書に記載の化合物の1個以上の構成原子は、天然または非天然存在度で原子の同位体と置き換えられ得るか、または置換され得る。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも1個の重水素原子を含む。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、2個以上の重水素原子を含む。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、1~2、1~3、1~4、1~5、または1~6個の重水素原子を含む。幾つかの実施形態では、化合物における全ての水素原子が、重水素原子により置き換えられ得るか、または置換され得る。
有機化合物に同位体を組み込むための合成法は、当技術分野において公知である(Alan F.ThomasによるDeuterium Labeling in Organic Chemistry New York,N.Y.,Appleton-Century-Crofts,1971;Jens Atzrodt、Volker Derdau、Thorsten Fey、及びJochen ZimmermannによるThe Renaissance of H/D Exchange,Angew.Chem.Int.Ed.2007,7744-7765;James R.HansonによるThe Organic Chemistry of Isotopic Labelling,Royal Society of Chemistry,2011)。同位体標識化合物は、NMRスペクトロスコピー、代謝実験、及び/またはアッセイなどの様々な研究に使用され得る。
より重い同位体、例えば、重水素での置換は、より高い代謝的安定性に起因するある種の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少をもたらし得、それ故に、幾つかの状況において好まれ得る(例えば、A.Kerekes et.al.J.Med.Chem.2011,54,201-210;R.Xu et.al.J.Label Compd.Radiopharm.2015,58,308-312を参照のこと)。特に、1つ以上の代謝部位での置換は、1つ以上の治療上の利点をもたらし得る。
従って、幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、化合物であって、当該化合物における1個以上の水素原子が重水素原子により置き換えられている当該化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、1個以上の水素原子が重水素原子により置き換えられているルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、米国特許第9,249,149号(これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)の化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、CTP-543またはその薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、式I:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
は、H及びDから選択され、
各Rは、H及びDから独立して選択され、ただし、共通の炭素に結合している各Rは同一であり、
各Rは、H及びDから独立して選択され、ただし、共通の炭素に結合している各Rは同一であり、
は、H及びDから選択され、
各Rは、同一であり、H及びDから選択され、
、R、及びRは、それぞれH及びDから独立して選択され、ただし、RがHであり、各R及び各RがHであり、RがHであり、R、R、及びRの各々がHである場合、各Rは、Dである。
幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、以下の表の化合物100~130から選択される式Iの化合物(式中、R、R、及びRは、それぞれHである)、またはその薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、以下の表の化合物200~231から選択される式Iの化合物(式中、R、R、及びRは、それぞれDである)、またはその薬学的に許容される塩である。
幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、1個以上の水素原子が重水素原子により置き換えられているバリシチニブまたはその薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、米国特許第9,540,367号(これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)の化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩である。
幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、表3の化合物またはその薬学的に許容される塩である。表3の化合物は、選択的JAK1インヒビター(JAK2、JAK3、及びTYK2と比較して選択的)である。
幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、{1-{1-[3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルまたはその薬学的に許容される塩である。
幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、{1-{1-[3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルアジピン酸塩である。
{1-{1-[3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル及びそのアジピン酸塩の合成及び調製は、例えば、2011年3月9日に出願された米国特許公開第2011/0224190号、2012年9月6日に出願された米国特許公開第2013/0060026号、及び2014年3月5日に出願された米国特許公開第2014/0256941号に見出され得、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、4-[3-(シアノメチル)-3-(3',5'-ジメチル-1H,1'H-4,4'-ビピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-2,5-ジフルオロ-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル]ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩である。
幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、4-[3-(シアノメチル)-3-(3',5'-ジメチル-1H,1'H-4,4'-ビピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-2,5-ジフルオロ-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル]ベンズアミドリン酸塩である。
4-[3-(シアノメチル)-3-(3',5'-ジメチル-1H,1'H-4,4'-ビピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-2,5-ジフルオロ-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル]ベンズアミド及びそのリン酸塩の合成及び調製は、例えば、2014年5月16日に出願された米国特許公開第US2014/0343030号に見出され得、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1H-イミダゾ[4,5-d]チエノ[3,2-b]ピリジン-1-イル}テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)アセトニトリルまたはその薬学的に許容される塩である。
幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1H-イミダゾ[4,5-d]チエノ[3,2-b]ピリジン-1-イル}テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)アセトニトリル一水和物である。
((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1H-イミダゾ[4,5-d]チエノ[3,2-b]ピリジン-1-イル}テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)アセトニトリルの合成ならびにその無水物形態及び一水和物形態の特徴付けは、2013年10月31日に出願された米国特許公開第2014/0121198号及び2015年4月29日に出願された米国特許公開第2015/0344497号に記載されており、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態では、表3の化合物は、2011年3月9日に出願された米国特許公開第2011/0224190号、2014年5月16日に出願された米国特許公開第2014/0343030号、2013年10月31日に出願された米国特許公開第2014/0121198号、2010年5月21日に出願された米国特許公開第2010/0298334号、2010年8月31日に出願された米国特許公開第2011/0059951号、2011年11月18日に出願された米国特許公開第2012/0149681号、2011年11月18日に出願された米国特許公開第2012/0149682号、2012年6月19日に出願された米国特許公開第2013/0018034号、2012年8月17日に出願された米国特許公開第2013/0045963号、及び2013年5月17日に出願された米国特許公開第2014/0005166号に記載の合成手順により調製され、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態では、JAKインヒビターは、2011年3月9日に出願された米国特許公開第2011/0224190号、2014年5月16日に出願された米国特許公開第2014/0343030号、2013年10月31日に出願された米国特許公開第2014/0121198号、2010年5月21日に出願された米国特許公開第2010/0298334号、2010年8月31日に出願された米国特許公開第2011/0059951号、2011年11月18日に出願された米国特許公開第2012/0149681号、2011年11月18日に出願された米国特許公開第2012/0149682号、2012年6月19日に出願された米国特許公開第2013/0018034号、2012年8月17日に出願された米国特許公開第2013/0045963号、及び2013年5月17日に出願された米国特許公開第2014/0005166号(これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
処置方法
本明細書において開示される方法は、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがある対象が、JAKインヒビターを含む治療に反応する可能性が高いか否か(例えば、疾患重症度の減少及び/または疾患の寛解/消退により証明されるように、疾患がより大きく改善する可能性が高いか否か)の評価を可能にする。JAKインヒビターに反応する可能性が高いGvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがある対象は、JAKインヒビター(例えば、イタシチニブ)を投与され得る。逆に、JAKインヒビター(例えば、イタシチニブ)に反応する可能性が低いGvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがある対象は、GvHDの処置に適切な追加の治療を施され得る。
本開示の方法は、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがある対象の、JAKインヒビターを含む処置から恩恵を受ける可能性が高い対象の群及びJAKインヒビターを含む処置から恩恵を受ける可能性が低い対象の群への層別化も可能にする。JAKインヒビターによる処置が検討されているGvHD対象のプールからかかる対象を選択する能力は、対象に効果的な処置を施すのに有益である。
一実施形態では、JAKインヒビター(例えば、イタシチニブ)により処置される対象は、GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症する可能性が高い。ある種の実施形態では、JAKインヒビター(例えば、イタシチニブ)を含む治療により処置される対象は、急性GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症する可能性が高い。他の実施形態では、JAKインヒビター(例えば、イタシチニブ)を含む治療により処置される対象は、慢性GvHDを有するか、有すると疑われるか、または発症する可能性が高い。
GvHDを有する対象がJAKインヒビターを含む治療に反応する可能性が高い場合(上記のバイオマーカー(表1及び2を参照のこと)のうちの1種以上の濃度に基づく)、対象は有効量のJAKインヒビター(例えば、イタシチニブ)を投与され得る。JAKインヒビターの有効量は、例えば、患者の特徴(年齢、性別、体重、人種など)、疾患の進行、及び薬物の投与歴を考慮して、医療関係者により適切に決定され得る。対象がJAKインヒビターを含む治療に反応する可能性が低い場合、対象はJAKインヒビターを含まない治療を任意に施され得る。
本方法は、GvHDを発症するリスクがある個体にも適用され得る。かかる個体としては、(i)移植(例えば、造血幹細胞移植)を受けたが、GvHDを発症していない個体、または(ii)移植(例えば、造血幹細胞移植)を受ける準備をしている個体が挙げられる。
対象がJAKインヒビターに反応する可能性が高いか、または反応する可能性が低いかに基づく当該対象の層別化または選択の後に、医療従事者(例えば、医師)は、当該対象に適切な治療法を施し得る。JAKインヒビターを投与する方法は、当該技術分野において周知である。
GvHDを有し、JAKインヒビターに反応すると予測される対象が以前に1種以上の非JAKインヒビター治療を施されている場合、JAKインヒビターを含む治療は、以前に施された治療または現在施されている治療の代わりとなるか、またはそれを増強することができる。例えば、JAKインヒビターを含む治療により処置する際に、1種以上の非JAKインヒビター治療の施与が終了し得るか、または縮小され得る(例えば、より低レベルで施与される)。JAKインヒビターを含む治療を施すと共に、以前の治療の施与が維持され得る。幾つかの実施形態では、JAKインヒビターを含む治療のレベルが治療効果をもたらすのに十分なレベルに達するまで、以前の治療は維持され得る。
本明細書に記載の方法に従ってJAKインヒビター(例えば、イタシチニブ)により処置される対象は、GvHDの処置に効果的である1種以上の追加の組成物との組み合わせで処置され得る。かかる併用療法において使用され得る組成物の例としては、コルチコステロイド(例えば、メチルプレドニゾロンまたはプレドニソン)、メトトレキサート、サイクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、抗胸腺細胞グロブリン、アレムツズマブ、シクロホスファミド、イブルチニブ、イマチニブ、インフリキシマブ、エタナーセプト、トシリズマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、デニロイキンジフチトクス、ペントスタチン、シクロスポリン、サリドマイド、ハロフギノン、ヒドロキシクロロキン、及び間葉系幹細胞が挙げられる。
以下は本発明の実施の例である。それらは、本発明の範囲を如何様にも限定すると解釈されるべきではない。
実施例1:イタシチニブによる処置に対する完全反応者である急性移植片対宿主病を有する患者において発現が異なるタンパク質の同定
コルチコステロイドと組み合わせたイタシチニブでの急性移植片対宿主病(GvHD)の処置の試験に登録された個体から血漿試料を採取した。全ての対象は、血液悪性腫瘍のために、任意のドナー供給源(適合非血縁ドナー、同胞、ハプロタイプ一致ドナー)からの骨髄、末梢血幹細胞、または臍帯血を使用して同種異系造血幹細胞移植を最初に受けた。対象は、同種異系造血幹細胞移植に後発して、グレードIIB~IVDの急性GvHDの臨床的疑いを示した。全ての対象は、採血に同意した。
採取したら、血漿試料を、>1000種のタンパク質の解析を可能にするOLINK(商標)を使用した広範なプロテオミクスプロファイリングにかけた。イタシチニブ(INCB039110)による処置に対する臨床反応に基づいて、試料を以下の群へと分類した。具体的には、試料を、処置の28日目での対象の治療反応に基づいて、「完全反応者」(CR)、「部分/混合反応者」、または「進行/死亡」(PD/死亡)に分類した。
血漿の広範なプロテオミクス解析により、対象のCR群とPD/死亡群との間で合計118種の発現が異なるタンパク質が同定された。発現が異なるタンパク質は、完全反応者コホートのベースラインと進行/死亡コホートのベースラインとの間で統計学的有意差(p<0.05)及び少なくとも1.2の倍率変化を示したものであった。この実施例における倍率変化は、対象の完全反応者群と進行/死亡群との間のベースラインタンパク質発現レベルの変化を表す。CRにおいて、PD/死亡と比較して53種のタンパク質が増加し、65種のタンパク質が減少した(表4)。下方調節されたタンパク質は、発現が経時的に減少したタンパク質であり、一方で上方調節されたタンパク質は、発現が経時的に増加したタンパク質である。処置前発現レベル(ベースライン)に対する処置後タンパク質発現レベルの比率である発現の倍率変化を各タンパク質について示す。1を超える値はベースラインからの増加を示し、一方で1未満の値はベースラインからの減少を示す。
実施例2:処置経過中のタンパク質発現の特徴付け
実施例1の臨床試験に登録された個体から、血漿試料をベースライン時及び28日目に採取した。処置によりベースラインから28日目までの間に有意に調節されたタンパク質を表5に列挙する。試験期間全体を通して安定的に発現され、処置によりベースラインから28日目までの間に有意に調節されなかったタンパク質を表6に列挙する。
表5は、完全反応者において1日目(ベースライン)から28日目までの間で変化したタンパク質の同定を示す。この実施例における倍率変化は、1日目(ベースライン)から28日目までの間のタンパク質レベルの変化を表す。対応のあるt検定を使用して、1日目と28日目との間でのタンパク質レベルの相対変化を比較した。表5は、治療反応のバイオマーカーの同定を示す。
表6は、完全反応者においてベースライン(1日目)から28日目までの間に変化しなかったタンパク質の同定を示す。従って、これらのタンパク質をベースライン予測バイオマーカーに指定する。
実施例3:REG3α、TNFR1、及びST2と相関するか、または相関しないタンパク質の同定
幾つかの炎症性メディエーターが同定されており、ステロイド処置された造血幹細胞移植を受けた対象における急性GvHDのリスクの増加と関連付けられている。これらの炎症性メディエーターとしては、REG3α、TNFR1、及びST2が挙げられる(Hartwell et al.,“An early-biomarker algorithm predicts lethal graft-versus-host disease and survival”,JCI Insight,2(3):e89798)。実施例1の臨床試験に登録された対象由来の血漿試料を使用して、タンパク質を、ベースライン時のREG3α、TNFR1、及びST2レベルとのそれらの相関について評価した。相関は、REG3α、TNFR1、及びST2と同様の変化または分布を示す潜在的バイオマーカーを意味する。表7は、ベースライン時にREG3α、TNFR1、及びST2と有意に相関する(p<0.1)タンパク質の同定を示す。表8は、ベースライン時にREG3α、TNFR1、及びST2と有意に相関しない(p>0.1)タンパク質の同定を示す。
実施例4:GvHDにおけるJAK阻害による有効治療反応を予測することができるタンパク質の選別
前述の実施例のデータにより、28日目でのCRへの分類により証明される有効治療反応を予測する、ベースライン時の幾つかのタンパク質が同定された。表9(これに限定されるものではない)に列挙されるタンパク質は、(1)発現がCRとPD/死亡処置群との間で異なり、(2)ベースラインから28日目までの間で安定しており、かつ(3)REG3α、TNFR1、及びST2と相関しないことが分かった。
より厳密なカットオフ値である2(無名数)を使用して、予測タンパク質の数を更に減少させた(表10)。
実施例5:イタシチニブによる処置に対する完全反応者である急性移植片対宿主病を有する患者において発現が異なるタンパク質の同定
イタシチニブのコルチコステロイドとの組み合わせが、並行コホート第1相試験において評価され、ステロイド未治療及びステロイド治療抵抗性の両方のaGvHD患者で総合効果を改善した。広範なプロテオミクス解析により、併用療法に対する反応の予測バイオマーカー、予後バイオマーカー、及び薬力学バイオマーカーを同定した。
aGvHDを有する10人のステロイド未治療対象及び18人のステロイド治療抵抗性対象が臨床試験に登録された。処置前(スクリーニング/ベースライン)及び処置後の28日目に血漿試料を28人全ての対象から採取した。全ての対象は、登録及び試料採取前に書面による同意を提供した。Center for International Blood and Marrow Transplant Research(CIBMTR)の反応基準に基づいて28日目に、対象を反応者及び非反応者に分類した。反応者には、完全反応者(CR;n=10)、非常に良好な部分反応者(VGPR;n=1)、及び部分反応者(PR;n=8)が含まれた。非反応者には、混合反応者(n=2)及び進行/死亡(PD/死亡;n=7)が含まれた。
対象に、200mg(N=14)または300mg(N=14)のいずれかのイタシチニブと組み合わせてコルチコステロイドを1日1回(QD)投与した。イタシチニブの2つの用量間で臨床反応に有意差がなかったため、両方のコホートからのデータを合わせた。標本サイズが限られているため、ステロイド未治療患者(N=10)及びステロイド治療抵抗性(N=18)患者を合わせて更に解析した。近接伸長アッセイを使用した1000種超のタンパク質の広範なプロテオミクス解析が、OLINK Proteomics(Watertown、MA)により、製造者により記載される通りに実施された。データを、log2スケールの正規化したタンパク質発現(NPX)として示す。統計的有意差を、対応のないt検定及び対応のあるt検定、一元配置共分散分析(ANOVA)、ならびにピアソン相関を使用して評価した。P<0.05の場合に、有意性が与えられた。
コホート間の少なくとも1.2の倍率変化を達成した、ベースライン時の完全反応者コホートと進行/死亡コホートとの間の有意差に基づいてタンパク質を同定した。表11を参照のこと。一部の患者が28日目の反応に基づいて再分類されたため、表11は、実施例1の表4に元々示されたタンパク質の更新されたリストを示す。
対象のCR群とPD/死亡群との間で合計146種の発現が異なるタンパク質が同定された。CRにおいてPD/死亡と比較して57種のタンパク質が増加し、89種のタンパク質が減少した。表11を参照のこと。
ベースライン(1日目)から28日目までの間に完全反応者において変化しなかった、合計89種のタンパク質が表11から同定された。表12は、実施例2の表6に元々示されたタンパク質の更新されたリストを示す。これらのタンパク質をベースライン予測バイオマーカーに指定する。
実施例6:処置経過中のタンパク質発現の特徴付け
ベースライン/スクリーニング時及び28日目の血漿試料を評価することによってタンパク質発現の経時的な差を解析した。CR、VGPR、及びPR患者(N=19)が含まれる反応者において、スクリーニング/ベースライン時から28日目までの間に処置により有意に調節されたタンパク質が同定された。合計353種のタンパク質が同定された。これらを表13に示す。ベースラインから28日目までの間に、このリストからの105種のタンパク質が有意に増加し、248種のタンパク質が有意に減少した。表13のタンパク質のリストには、実施例2の表5に含まれるタンパク質が含まれ、CR、VGPR、及びPR患者において処置により調節されたタンパク質が含まれる。表13は、治療反応のバイオマーカーの同定を示す。
実施例7:完全反応者及び進行/死亡集団における選別されたバイオマーカーのタンパク質発現レベル
MCP-3(CCL7)、Reg3A、TNFRSF6B、SCF、CXCL10、IL-8、ST2、CALCA、TNF-R1、IL-6、CCL19、IL-2Ra、及びPON3の標的化プロテオミクス解析を、OLINK近接伸長アッセイプラットフォームを使用して実施した。表14は、完全反応者(CR)及び進行/死亡(PD/死亡)群内での各タンパク質の発現情報を提供する。表14には、各タンパク質についての各群内でのタンパク質発現レベル(pg/ml)の中央値及び平均値、標準誤差、範囲、ならびにCR群とPD/死亡群との間の統計的有意差が含まれる。対応のないt検定を使用して群間の統計的有意差が同定された。
他の実施形態
本発明が発明を実施するための形態と共に記載されたが、上記は、例示することを意図しており、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の範囲を限定することを意図しない。他の態様、利点、及び改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
また、本願は、下記の態様も包含する。
[態様1]
移植片対宿主病(GvHD)を有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象を処置する方法であって、JAKインヒビターを含む治療を前記ヒト対象に施すことを含み、(i)前記ヒト対象が、前記ヒト対象から取得された生体試料における、IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-1ra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU、及びTGM2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照より低いベースライン濃度、及び/または(ii)前記ヒト対象から取得された生体試料における、PON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6、及びDRAXINからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照より高いベースライン濃度を有することが以前に決定されている、前記方法。
[態様2]
前記ヒト対象が、(i)前記ヒト対象から取得された生体試料における、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2、及びIL-18R1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照より低いベースライン濃度、及び/または(ii)前記ヒト対象から取得された生体試料における、PON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2、及びCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照より高いベースライン濃度を有することが以前に決定されている、態様1に記載の方法。
[態様3]
前記ヒト対象が、(i)前記ヒト対象から取得された生体試料における、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、及びALDH1A1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照より低いベースライン濃度、及び/または(ii)前記ヒト対象から取得された生体試料における、PON3、LEP、及びMBL2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照より高いベースライン濃度を有することが以前に決定されている、態様1に記載の方法。
[態様4]
前記ヒト対象が、(i)前記ヒト対象から取得された生体試料における、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、及びSPINK1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照より低いベースライン濃度、及び/または(ii)前記ヒト対象から取得された生体試料における、PON3及びLEPからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照より高いベースライン濃度を有することが以前に決定されている、態様1に記載の方法。
[態様5]
移植片対宿主病(GvHD)を有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象を処置する方法であって、
前記ヒト対象から取得された生体試料を提供することと、
前記生体試料における、IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-1ra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU、及びTGM2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6、及びDRAXINからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照と比較して増加した濃度を測定することと、
前記ヒト対象にJAKインヒビターを含む治療を施すことと、を含む前記方法。
[態様6]
前記生体試料における、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2、及びIL-18R1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2、及びCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照と比較して増加した濃度を測定することと、
前記ヒト対象に前記JAKインヒビターを含む前記治療を施すことと、を含む態様5に記載の方法。
[態様7]
前記生体試料における、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、及びALDH1A1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、LEP、及びMBL2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照と比較して増加した濃度を測定することと、
前記ヒト対象に前記JAKインヒビターを含む前記治療を施すことと、を含む態様5に記載の方法。
[態様8]
前記生体試料における、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、及びSPINK1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3及びLEPからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照と比較して増加した濃度を測定することと、
前記ヒト対象に前記JAKインヒビターを含む前記治療を施すことと、を含む態様5に記載の方法。
[態様9]
第2の治療薬が、前記JAKインヒビターと組み合わせて前記ヒト対象に投与される、態様1または8のいずれか1つに記載の方法。
[態様10]
前記第2の治療薬が、コルチコステロイド、メトトレキサート、サイクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、抗胸腺細胞グロブリン、アレムツズマブ、シクロホスファミド、イブルチニブ、イマチニブ、インフリキシマブ、エタナーセプト、トシリズマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、デニロイキンジフチトクス、ペントスタチン、シクロスポリン、サリドマイド、ハロフギノン、ヒドロキシクロロキン、または間葉系幹細胞である、態様9に記載の方法。
[態様11]
前記第2の治療薬が、コルチコステロイドである、態様9に記載の方法。
[態様12]
前記コルチコステロイドが、メチルプレドニゾロンまたはプレドニソンである、態様11に記載の方法。
[態様13]
移植片対宿主病(GvHD)を有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象のJAKインヒビターを含む治療に対する反応を予測する方法であって、
前記JAKインヒビターを含む前記治療の前に前記対象から取得された生体試料を提供することと、
前記生体試料における、PON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6、DRAXIN、IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-1ra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU、及びTGM2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、を含み、
IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-1ra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU、またはTGM2のうちの少なくとも1種の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6、またはDRAXINのうちの少なくとも1種の、対照と比較して増加した濃度により、前記対象が前記JAKインヒビターを含む前記治療に反応することが予測される、前記方法。
[態様14]
前記生体試料における、PON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2、CR2、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2、及びIL-18R1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することを含み、
MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2、またはIL-18R1のうちの少なくとも1種の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2、またはCR2のうちの少なくとも1種の、対照と比較して増加した濃度により、前記対象が前記JAKインヒビターを含む前記治療に反応することが予測される、態様13に記載の方法。
[態様15]
前記生体試料における、PON3、LEP、MBL2、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、及びALDH1A1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することを含み、
MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、またはALDH1A1のうちの少なくとも1種の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、LEP、またはMBL2のうちの少なくとも1種の、対照と比較して増加した濃度により、前記対象が前記JAKインヒビターを含む前記治療に反応することが予測される、態様13に記載の方法。
[態様16]
前記生体試料における、PON3、LEP、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、及びSPINK1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することを含み、
MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、またはSPINK1のうちの少なくとも1種の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3またはLEPのうちの少なくとも1種の、対照と比較して増加した濃度により、前記対象が前記JAKインヒビターを含む前記治療に反応することが予測される、態様13に記載の方法。
[態様17]
前記対照が、事前に確立されたカットオフ値である、先行態様のいずれか1つに記載の方法。
[態様18]
前記対照が、前記JAKインヒビターによる処置に反応しなかった1つ以上の対象から取得された1つまたは複数の試料における前記タンパク質の濃度である、態様1~17のいずれか1つに記載の方法。
[態様19]
試料中のタンパク質の量を測定する方法であって、
移植片対宿主病(GvHD)を有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象から取得された生体試料を提供することと、
前記生体試料における、PON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6、DRAXIN、IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-1ra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU及びTGM2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、を含む前記方法。
[態様20]
前記生体試料における、PON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2、CR2、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2、及びIL-18R1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することを含む、態様19に記載の方法。
[態様21]
前記生体試料における、PON3、LEP、MBL2、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、及びALDH1A1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することを含む、態様19に記載の方法。
[態様22]
前記生体試料における、PON3、LEP、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、及びSPINK1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することを含む、態様19に記載の方法。
[態様23]
20種以下のタンパク質の濃度が測定される、態様19~22のいずれか1つに記載の方法。
[態様24]
10種以下のタンパク質の濃度が測定される、態様19~22のいずれか1つに記載の方法。
[態様25]
移植片対宿主病(GvHD)を有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象を処置する方法であって、
JAKインヒビターを含む治療を施す前に前記ヒト対象から取得された第1の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGFサブユニットB、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、MATN3、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR、及びSMOC2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
前記ヒト対象に前記JAKインヒビターを含む前記治療を施すことと、
前記JAKインヒビターを含む前記治療を施した後に前記ヒト対象から取得された第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGFサブユニットB、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、及びMATN3、からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、前記第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/またはTMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR、及びSMOC2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、前記第1の生体試料と比較して増加した濃度を測定することと、を含む前記方法。
[態様26]
前記JAKインヒビターを含む前記治療を施す前に前記ヒト対象から取得された前記第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、及びRELTからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
前記ヒト対象に前記JAKインヒビターを含む前記治療を施すことと、
前記JAKインヒビターを含む前記治療を施した後に前記ヒト対象から取得された前記第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、及びRELTからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、前記第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/またはTMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、及びGPNMBからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、前記第1の生体試料と比較して増加した濃度を測定することと、を含む態様25に記載の方法。
[態様27]
前記JAKインヒビターを含む前記治療を施す前に前記ヒト対象から取得された前記第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、及びHAVCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
前記ヒト対象に前記JAKインヒビターを含む前記治療を施すことと、
前記JAKインヒビターを含む前記治療を施した後に前記ヒト対象から取得された前記第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、及びHAVCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、前記第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/またはTMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、及びKIM1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、前記第1の生体試料と比較して増加した濃度を測定することと、を含む態様25に記載の方法。
[態様28]
前記JAKインヒビターを含む前記治療を施す前に前記ヒト対象から取得された前記第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、及びCNTNAP2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
前記ヒト対象に前記JAKインヒビターを含む前記治療を施すことと、
前記JAKインヒビターを含む前記治療を施した後に前記ヒト対象から取得された前記第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、及びCNTNAP2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、前記第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/またはTMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、及びCCL25からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、前記第1の生体試料と比較して増加した濃度を測定することと、を含む態様25に記載の方法。
[態様29]
前記JAKインヒビターを含む前記治療を施す前に前記ヒト対象から取得された前記第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、及びITGB2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
前記ヒト対象に前記JAKインヒビターを含む前記治療を施すことと、
前記JAKインヒビターを含む前記治療を施した後に前記ヒト対象から取得された前記第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、及びITGB2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、前記第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/またはTMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、及びNCAM1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、前記第1の生体試料と比較して増加した濃度を測定することと、を含む態様25に記載の方法。
[態様30]
第2の治療薬が、前記JAKインヒビターと組み合わせて前記ヒト対象に投与される、態様25~29のいずれか1つに記載の方法。
[態様31]
前記第2の治療薬が、コルチコステロイド、メトトレキサート、サイクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、抗胸腺細胞グロブリン、アレムツズマブ、シクロホスファミド、イブルチニブ、イマチニブ、インフリキシマブ、エタナーセプト、トシリズマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、デニロイキンジフチトクス、ペントスタチン、シクロスポリン、サリドマイド、ハロフギノン、ヒドロキシクロロキン、または間葉系幹細胞である、態様30に記載の方法。
[態様32]
前記第2の治療薬が、コルチコステロイドである、態様30に記載の方法。
[態様33]
前記コルチコステロイドが、メチルプレドニゾロンまたはプレドニソンである、態様32に記載の方法。
[態様34]
移植片対宿主病(GvHD)を有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象のJAKインヒビターを含む治療に対する治療反応を同定する方法であって、
前記JAKインヒビターを含む前記治療を施す前に前記ヒト対象から取得された第1の生体試料を提供することと、
前記第1の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGFサブユニットB、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、MATN3、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR、及びSMOC2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
前記JAKインヒビターを含む前記治療を施した後に前記対象から取得された第2の生体試料を提供することと、
前記第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGFサブユニットB、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、MATN3、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR、及びSMOC2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、を含み、
前記第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGFサブユニットB、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、及び/またはMATN3のうちの少なくとも1種の、前記第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/または前記第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR、及び/またはSMOC2のうちの少なくとも1種の、前記第1の生体試料と比較して増加した濃度により、前記ヒト対象が前記JAKインヒビターを含む前記治療に対する治療反応を経験したことが示される、前記方法。
[態様35]
前記第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、及びRELTからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
前記第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、及びRELTからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、を含み、
前記第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、及びRELTのうちの少なくとも1種の、前記第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/または前記第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2及びGPNMBのうちの少なくとも1種の、前記第1の生体試料と比較して増加した濃度により、前記ヒト対象が前記JAKインヒビターを含む前記治療に対する治療反応を経験したことが示される、態様34に記載の方法。
[態様36]
前記第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、及びHAVCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
前記第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、及びHAVCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、を含み、
前記第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、及びHAVCR2のうちの少なくとも1種の、前記第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/または前記第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、及びKIM1のうちの少なくとも1種の、前記第1の生体試料と比較して増加した濃度により、前記ヒト対象が前記JAKインヒビターを含む前記治療に対する治療反応を経験したことが示される、態様34に記載の方法。
[態様37]
前記第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、及びCNTNAP2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
前記第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、及びCNTNAP2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、を含み、
前記第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、及びCNTNAP2のうちの少なくとも1種の、前記第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/または前記第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、及びCCL25のうちの少なくとも1種の、前記第1の生体試料と比較して増加した濃度により、前記ヒト対象が前記JAKインヒビターを含む前記治療に対する治療反応を経験したことが示される、態様34に記載の方法。
[態様38]
前記第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、及びITGB2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
前記第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、及びITGB2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、を含み、
前記第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、及びITGB2のうちの少なくとも1種の、前記第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/または前記第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、及びNCAM1のうちの少なくとも1種の、前記第1の生体試料と比較して増加した濃度により、前記ヒト対象が前記JAKインヒビターを含む前記治療に対する治療反応を経験したことが示される、態様34に記載の方法。
[態様39]
前記生体試料が、血液、血清、血漿、尿、脊髄液、唾液、涙液、または汗である、先行態様のいずれか1つに記載の方法。
[態様40]
前記生体試料が、血液、血清、または血漿である、先行態様のいずれか1つに記載の方法。
[態様41]
前記タンパク質の濃度が、免疫学的方法により測定される、先行態様のいずれか1つに記載の方法。
[態様42]
前記免疫学的方法が、酵素結合免疫吸着測定法、酵素免疫測定法、放射免疫測定法、化学発光免疫測定法、電気化学発光免疫測定法、ラテックス免疫比濁法、ラテックス近赤外免疫比濁法、免疫クロマトグラフィーアッセイ、及びウェスタンブロット法からなる群から選択される、態様41に記載の方法。
[態様43]
前記タンパク質の濃度が、質量分析により測定される、態様1~40のいずれか1つに記載の方法。
[態様44]
前記JAKインヒビターが、イタシチニブである、先行態様のいずれか1つに記載の方法。
[態様45]
前記JAKインヒビターが、4-[3-(シアノメチル)-3-(3',5'-ジメチル-1H,1'H-4,4'-ビピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-2,5-ジフルオロ-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル]ベンズアミドもしくはその薬学的に許容される塩または((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1H-イミダゾ[4,5-d]チエノ[3,2-b]ピリジン-1-イル}テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)アセトニトリルもしくはその薬学的に許容される塩である、態様1~43のいずれか1つに記載の方法。
[態様46]
前記GvHDが、急性GvHDである、先行態様のいずれか1つに記載の方法。
[態様47]
前記GvHDが、慢性GvHDである、態様1~45のいずれか1つに記載の方法。

Claims (54)

  1. 移植片対宿主病(GvHD)を有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象の処置において使用するための、JAKインヒビターを含む医薬であって、前記ヒト対象が、(i)前記ヒト対象から取得された生体試料における、IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-1ra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU、及びTGM2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照より低いベースライン濃度、及び/または(ii)前記ヒト対象から取得された生体試料における、PON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6、及びDRAXINからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照より高いベースライン濃度を有することが以前に決定されている、前記医薬。
  2. 前記ヒト対象が、(i)前記ヒト対象から取得された生体試料における、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2、及びIL-18R1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照より低いベースライン濃度、及び/または(ii)前記ヒト対象から取得された生体試料における、PON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2、及びCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照より高いベースライン濃度を有することが以前に決定されている、請求項1に記載の医薬。
  3. 前記ヒト対象が、(i)前記ヒト対象から取得された生体試料における、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、及びALDH1A1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照より低いベースライン濃度、及び/または(ii)前記ヒト対象から取得された生体試料における、PON3、LEP、及びMBL2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照より高いベースライン濃度を有することが以前に決定されている、請求項1に記載の医薬。
  4. 前記ヒト対象が、(i)前記ヒト対象から取得された生体試料における、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、及びSPINK1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照より低いベースライン濃度、及び/または(ii)前記ヒト対象から取得された生体試料における、PON3及びLEPからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照より高いベースライン濃度を有することが以前に決定されている、請求項1に記載の医薬。
  5. 移植片対宿主病(GvHD)を有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象の処置において使用するための、JAKインヒビターを含む医薬であって、前記ヒト対象が、(i)前記ヒト対象から取得された生体試料における、MCP-3、CA5A、IL8、CXCL10、IL6、CCL19、CTSL1、ACE2、ALDH1A1、TNFRSF6B、KYNU、FOSB、ALDH3A1、及びDDAH1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照より低いベースライン濃度、及び/または(ii)前記ヒト対象から取得された生体試料における、PON3、SCF、GH、SRC、及びCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照より高いベースライン濃度を有することが以前に決定されている、前記医薬。
  6. 移植片対宿主病(GvHD)を有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象の処置において使用するための、JAKインヒビターを含む医薬であって、前記処置が、
    前記ヒト対象から取得された生体試料を提供することと、
    前記生体試料における、IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-1ra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU、及びTGM2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6、及びDRAXINからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照と比較して増加した濃度を測定することと、
    前記ヒト対象に前記医薬を投与することと、
    を含むものである、前記医薬。
  7. 前記処置が、
    前記生体試料における、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2、及びIL-18R1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2、及びCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照と比較して増加した濃度を測定することと、
    前記ヒト対象に前記医薬を投与することと、
    を含む、請求項に記載の医薬。
  8. 前記処置が、
    前記生体試料における、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、及びALDH1A1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、LEP、及びMBL2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照と比較して増加した濃度を測定することと、
    前記ヒト対象に前記医薬を投与することと、
    を含む、請求項に記載の医薬。
  9. 前記処置が、
    前記生体試料における、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、及びSPINK1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3及びLEPからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照と比較して増加した濃度を測定することと、
    前記ヒト対象に前記医薬を投与することと、
    を含む、請求項に記載の医薬。
  10. 移植片対宿主病(GvHD)を有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象の処置において使用するための、JAKインヒビターを含む医薬であって、前記処置が、
    前記ヒト対象から取得された生体試料を提供することと、
    前記生体試料における、MCP-3、CA5A、IL8、CXCL10、IL6、CCL19、CTSL1、ACE2、ALDH1A1、TNFRSF6B、KYNU、FOSB、ALDH3A1、及びDDAH1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、SCF、GH、SRC、及びCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、対照と比較して増加した濃度を測定することと、
    前記ヒト対象に前記医薬を投与することと、
    を含む、前記医薬。
  11. 第2の治療薬が、前記医薬と組み合わせて前記ヒト対象に投与される、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬。
  12. 前記第2の治療薬が、コルチコステロイド、メトトレキサート、サイクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、抗胸腺細胞グロブリン、アレムツズマブ、シクロホスファミド、イブルチニブ、イマチニブ、インフリキシマブ、エタナーセプト、トシリズマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、デニロイキンジフチトクス、ペントスタチン、シクロスポリン、サリドマイド、ハロフギノン、ヒドロキシクロロキン、または間葉系幹細胞である、請求項11に記載の医薬。
  13. 前記第2の治療薬が、コルチコステロイドである、請求項11に記載の医薬。
  14. 前記コルチコステロイドが、メチルプレドニゾロンまたはプレドニソンである、請求項13に記載の医薬。
  15. 前記対照が、事前に確立されたカットオフ値である、請求項1~14のいずれか1項に記載の医薬。
  16. 前記対照が、前記JAKインヒビターによる処置に反応しなかった1つ以上の対象から取得された1つまたは複数の試料における前記タンパク質の濃度である、請求項1~15のいずれか1項に記載の医薬。
  17. 移植片対宿主病(GvHD)を有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象の治療反応の同定において使用するための、JAKインヒビターを含む医薬であって、前記使用が、
    前記医薬を投与する前に前記ヒト対象から取得された第1の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGFサブユニットB、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、MATN3、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR、及びSMOC2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
    前記ヒト対象に前記医薬を投与することと、
    前記医薬を投与した後に前記ヒト対象から取得された第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGFサブユニットB、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、及びMATN3、からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、前記第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/またはTMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR、及びSMOC2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、前記第1の生体試料と比較して増加した濃度を測定することと、
    を含む、前記医薬。
  18. 前記使用が、
    前記医薬を投与する前に前記ヒト対象から取得された前記第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、及びRELTからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
    前記ヒト対象に前記医薬を投与することと、
    前記医薬を投与した後に前記ヒト対象から取得された前記第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、及びRELTからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、前記第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/またはTMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、及びGPNMBからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、前記第1の生体試料と比較して増加した濃度を測定することと、
    を含む、請求項17に記載の医薬。
  19. 前記使用
    前記医薬を投与する前に前記ヒト対象から取得された前記第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、及びHAVCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
    前記ヒト対象に前記医薬を投与することと、
    前記医薬を投与した後に前記ヒト対象から取得された前記第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、及びHAVCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、前記第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/またはTMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、及びKIM1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、前記第1の生体試料と比較して増加した濃度を測定することと、
    を含む、請求項17に記載の医薬。
  20. 前記使用
    前記医薬を投与する前に前記ヒト対象から取得された前記第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、及びCNTNAP2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
    前記ヒト対象に前記医薬を投与することと、
    前記医薬を投与した後に前記ヒト対象から取得された前記第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、及びCNTNAP2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、前記第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/またはTMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、及びCCL25からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、前記第1の生体試料と比較して増加した濃度を測定することと、
    を含む、請求項17に記載の医薬。
  21. 前記使用
    前記医薬を投与する前に前記ヒト対象から取得された前記第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、及びITGB2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
    前記ヒト対象に前記医薬を投与することと、
    前記医薬を投与した後に前記ヒト対象から取得された前記第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、及びITGB2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、前記第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/またはTMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、及びNCAM1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の、前記第1の生体試料と比較して増加した濃度を測定することと、
    を含む、請求項17に記載の医薬。
  22. 第2の治療薬が、前記医薬と組み合わせて前記ヒト対象に投与される、請求項1721のいずれか1項に記載の医薬。
  23. 前記第2の治療薬が、コルチコステロイド、メトトレキサート、サイクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、抗胸腺細胞グロブリン、アレムツズマブ、シクロホスファミド、イブルチニブ、イマチニブ、インフリキシマブ、エタナーセプト、トシリズマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、デニロイキンジフチトクス、ペントスタチン、シクロスポリン、サリドマイド、ハロフギノン、ヒドロキシクロロキン、または間葉系幹細胞である、請求項22に記載の医薬。
  24. 前記第2の治療薬が、コルチコステロイドである、請求項22に記載の医薬。
  25. 前記コルチコステロイドが、メチルプレドニゾロンまたはプレドニソンである、請求項24に記載の医薬。
  26. 前記生体試料が、血液、血清、血漿、尿、脊髄液、唾液、涙液、または汗である、請求項1~25のいずれか1項に記載の医薬。
  27. 前記生体試料が、血液、血清、または血漿である、請求項1~26のいずれか1項に記載の医薬。
  28. 前記タンパク質の濃度が、免疫学的方法により測定される、請求項1~27のいずれか1項に記載の医薬。
  29. 前記免疫学的方法が、酵素結合免疫吸着測定法、酵素免疫測定法、放射免疫測定法、化学発光免疫測定法、電気化学発光免疫測定法、ラテックス免疫比濁法、ラテックス近赤外免疫比濁法、免疫クロマトグラフィーアッセイ、及びウェスタンブロット法からなる群から選択される、請求項28に記載の医薬。
  30. 前記タンパク質の濃度が、質量分析により測定される、請求項1~27のいずれか1項に記載の医薬。
  31. 前記JAKインヒビターが、イタシチニブである、請求項1~30のいずれか1項に記載の医薬。
  32. 前記JAKインヒビターが、4-[3-(シアノメチル)-3-(3',5'-ジメチル-1H,1'H-4,4'-ビピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-2,5-ジフルオロ-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル]ベンズアミドもしくはその薬学的に許容される塩または((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1H-イミダゾ[4,5-d]チエノ[3,2-b]ピリジン-1-イル}テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)アセトニトリルもしくはその薬学的に許容される塩である、請求項1~30のいずれか1項に記載の医薬。
  33. 前記GvHDが、急性GvHDである、請求項1~32のいずれか1項に記載の医薬。
  34. 前記GvHDが、慢性GvHDである、請求項1~32のいずれか1項に記載の医薬。
  35. 移植片対宿主病(GvHD)を有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象のJAKインヒビターを含む治療に対する反応を予測することを補助する方法であって、
    前記JAKインヒビターを含む前記治療の前に前記対象から取得された生体試料における、PON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6、DRAXIN、IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-1ra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU、及びTGM2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
    を含む方法であり、
    IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-1ra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU、またはTGM2のうちの少なくとも1種の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6、またはDRAXINのうちの少なくとも1種の、対照と比較して増加した濃度により、前記対象が前記JAKインヒビターを含む前記治療に反応することが予測される、前記方法。
  36. 前記生体試料における、PON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2、CR2、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2、及びIL-18R1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することを含み、
    MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2、またはIL-18R1のうちの少なくとも1種の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2、またはCR2のうちの少なくとも1種の、対照と比較して増加した濃度により、前記対象が前記JAKインヒビターを含む前記治療に反応することが予測される、請求項35に記載の方法。
  37. 前記生体試料における、PON3、LEP、MBL2、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、及びALDH1A1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することを含み、
    MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、またはALDH1A1のうちの少なくとも1種の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3、LEP、またはMBL2のうちの少なくとも1種の、対照と比較して増加した濃度により、前記対象が前記JAKインヒビターを含む前記治療に反応することが予測される、請求項35に記載の方法。
  38. 前記生体試料における、PON3、LEP、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、及びSPINK1からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することを含み、
    MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、またはSPINK1のうちの少なくとも1種の、対照と比較して減少した濃度、及び/またはPON3またはLEPのうちの少なくとも1種の、対照と比較して増加した濃度により、前記対象が前記JAKインヒビターを含む前記治療に反応することが予測される、請求項35に記載の方法。
  39. 前記対照が、事前に確立されたカットオフ値である、請求項3538のいずれか1項に記載の方法。
  40. 前記対照が、前記JAKインヒビターによる処置に反応しなかった1つ以上の対象から取得された1つまたは複数の試料における前記タンパク質の濃度である、請求項3539のいずれか1項に記載の方法。
  41. 移植片対宿主病(GvHD)を有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがあるヒト対象のJAKインヒビターを含む治療に対する治療反応の同定を補助する方法であって、
    前記JAKインヒビターを含む前記治療を施す前に前記ヒト対象から取得された第1の生体試料を提供することと、
    前記第1の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGFサブユニットB、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、MATN3、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR、及びSMOC2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
    前記JAKインヒビターを含む前記治療を施した後に前記対象から取得された第2の生体試料を提供することと、
    前記第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGFサブユニットB、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、MATN3、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR、及びSMOC2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、を含み、
    前記第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGFサブユニットB、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、及び/またはMATN3のうちの少なくとも1種の、前記第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/または前記第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR、及び/またはSMOC2のうちの少なくとも1種の、前記第1の生体試料と比較して増加した濃度により、前記ヒト対象が前記JAKインヒビターを含む前記治療に対する治療反応を経験したことが示される、前記方法。
  42. 前記第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、及びRELTからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
    前記第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、及びRELTからなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、を含み、
    前記第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受容体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGFサブユニットA、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、及びRELTのうちの少なくとも1種の、前記第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/または前記第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2及びGPNMBのうちの少なくとも1種の、前記第1の生体試料と比較して増加した濃度により、前記ヒト対象が前記JAKインヒビターを含む前記治療に対する治療反応を経験したことが示される、請求項41に記載の方法。
  43. 前記第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、及びHAVCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
    前記第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、及びHAVCR2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、を含み、
    前記第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、及びHAVCR2のうちの少なくとも1種の、前記第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/または前記第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、及びKIM1のうちの少なくとも1種の、前記第1の生体試料と比較して増加した濃度により、前記ヒト対象が前記JAKインヒビターを含む前記治療に対する治療反応を経験したことが示される、請求項41に記載の方法。
  44. 前記第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、及びCNTNAP2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
    前記第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、及びCNTNAP2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、を含み、
    前記第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、及びCNTNAP2のうちの少なくとも1種の、前記第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/または前記第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、及びCCL25のうちの少なくとも1種の、前記第1の生体試料と比較して増加した濃度により、前記ヒト対象が前記JAKインヒビターを含む前記治療に対する治療反応を経験したことが示される、請求項41に記載の方法。
  45. 前記第1の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、及びITGB2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、
    前記第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、及びITGB2からなる群から選択される少なくとも1種のタンパク質の濃度を測定することと、を含み、
    前記第2の生体試料における、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、及びITGB2のうちの少なくとも1種の、前記第1の生体試料と比較して減少した濃度、及び/または前記第2の生体試料における、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、及びNCAM1のうちの少なくとも1種の、前記第1の生体試料と比較して増加した濃度により、前記ヒト対象が前記JAKインヒビターを含む前記治療に対する治療反応を経験したことが示される、請求項41に記載の方法。
  46. 前記生体試料が、血液、血清、血漿、尿、脊髄液、唾液、涙液、または汗である、請求項3545のいずれか1項に記載の方法。
  47. 前記生体試料が、血液、血清、または血漿である、請求項3545のいずれか1項に記載の方法。
  48. 前記タンパク質の濃度が、免疫学的方法により測定される、請求項3545のいずれか1項に記載の方法。
  49. 前記免疫学的方法が、酵素結合免疫吸着測定法、酵素免疫測定法、放射免疫測定法、化学発光免疫測定法、電気化学発光免疫測定法、ラテックス免疫比濁法、ラテックス近赤外免疫比濁法、免疫クロマトグラフィーアッセイ、及びウェスタンブロット法からなる群から選択される、請求項48に記載の方法。
  50. 前記タンパク質の濃度が、質量分析により測定される、請求項3547のいずれか1項に記載の方法。
  51. 前記JAKインヒビターが、イタシチニブである、請求項3550のいずれか1項に記載の方法。
  52. 前記JAKインヒビターが、4-[3-(シアノメチル)-3-(3',5'-ジメチル-1H,1'H-4,4'-ビピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-2,5-ジフルオロ-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル]ベンズアミドもしくはその薬学的に許容される塩または((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1H-イミダゾ[4,5-d]チエノ[3,2-b]ピリジン-1-イル}テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)アセトニトリルもしくはその薬学的に許容される塩である、請求項3550のいずれか1項に記載の方法。
  53. 前記GvHDが、急性GvHDである、請求項3552のいずれか1項に記載の方法。
  54. 前記GvHDが、慢性GvHDである、請求項3552のいずれか1項に記載の方法。
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