JP2023103387A - mTOR阻害剤としてのラパマイシン類似体 - Google Patents
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Abstract
【課題】新規なmTOR阻害剤を提供する。【解決手段】一般式(I)のラパマイシン類似体、特に、下記一般式(I)のR40が窒素含有縮合複素環誘導体で変性されたラパマイシン類似体に関する。この化合物は、mTOR阻害剤であり、それ故に、がん、免疫介在性疾患、および加齢性状態の治療に有用である。TIFF2023103387000698.tif57106【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2017年5月2日に出願された米国仮出願第62/500,410号の利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2017年5月2日に出願された米国仮出願第62/500,410号の利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、mTOR阻害剤に関する。具体的には、実施形態は、mTORを阻害する化合物および組成物、mTORによって媒介される疾患を治療する方法、ならびにこれらの化合物を合成する方法を対象とする。
ラパマイシンの哺乳類標的(mTOR)は、ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)ファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン-トレオニンキナーゼである。mTORは、2つの複合体、mTORC1およびmTORC2で存在し、これらは差次的に調節され、はっきりと異なる基質特異性を有し、ラパマイシンに対して差次的に感受性である。mTORC1は、成長因子受容体からのシグナルを細胞の栄養状態と統合し、キャップ結合タンパク質および癌遺伝子eIF4E等の主要な翻訳成分の活性を調節することによってキャップ依存性mRNA翻訳レベルを制御する。
mTORシグナル伝達は、さらに詳細に解読されている。mTOR阻害剤の異なる薬理学が特に情報的に有益になっている。最初に報告されたmTOR阻害剤であるラパマイシンは、不完全なmTORC1阻害剤であると現在理解されている。ラパマイシンは、FK506結合タンパク質12(FKBP12)を使用したmTORキナーゼのFK506ラパマイシン結合(FRB)ドメインへの結合を介した選択的mTORC1阻害剤である。mTORのFRBドメインは、mTORC1複合体では到達可能であるが、mTORC2複合体での到達可能性はより低い。興味深いことに、ラパマイシンの処理によるmTORC1の下流基質に対する阻害活性の効力が、mTORC1基質間で多様であることが知られている。例えば、ラパマイシンは、mTORC1基質S6Kのリン酸化を強力に阻害し、間接的に、リボソーム生物発生を制御する下流リボソームタンパク質S6のリン酸化を阻害する。その一方で、ラパマイシンは、CAP依存性翻訳の開始を制御するeIF4Eの主要な調節因子である4E-BP1のリン酸化に対して部分的な阻害活性しか示さない。結果として、より完全なmTORC1シグナル伝達阻害剤が興味深い。
mTORキナーゼの第2のクラスの「ATP部位」阻害剤が報告された。このクラスのmTOR阻害剤は、asTORi(ATP部位TOR阻害剤)と称される。これらの分子は、mTORキナーゼの活性部位でキナーゼ反応の基質であるATPと競合する(それ故に、mTOR活性部位阻害剤でもある)。結果として、これらの分子は、より広範囲の基質の下流リン酸化を阻害する。
mTOR阻害が4E-BP1リン酸化を遮断する効果を有し得るが、これらの薬剤は、mTORC2を阻害する場合もあり、Akt S473のリン酸化の阻害によるAkt活性化の遮断につながる。
とりわけ、mTORC1阻害剤が本明細書に開示される。
本開示は、mTORの活性を阻害することができる化合物に関する。本開示は、本開示の化合物を調製するためのプロセス、かかる化合物を含む薬学的調製物、ならびにmTO
Rによって媒介される疾患または障害の管理におけるかかる化合物および組成物の使用方法をさらに提供する。
Rによって媒介される疾患または障害の管理におけるかかる化合物および組成物の使用方法をさらに提供する。
本開示は、式I-Xの化合物であって、
式中、
R16が、R1、R2、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R26が、=N-R1、=N-R2、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、R1、R2,-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、=N-R1、=N-R2、H、=O、-OR3、=N-OR3、=N-NHR3、およびN(R3)2から選択され、
R40が、R1、R2、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、
-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
から選択され、
化合物が、1つのR1または1つのR2を含み、
R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2、
-N(R3)2、および-N(R3)2で置換されたアルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
から選択され、
B1が、
から選択され、式中、描かれるB1の左側の
結合が、L1に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各R3が独立して、H、(C1-C6)アルキル、-C(O)(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-アリール、または
-C(S)NH-アリールであり、式中、アルキルが、非置換であるか、または-COOH、(C6-C10)アリール、もしくは-OHで置換されており、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、-C(O)NR3-ヘテロアリール、または-C(O)NR3-ヘテロシクリルで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~30の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4であるが、
但し、R40がR1であり(R1が-A-L1-Bである)、L1が
であり、B1が
である場合、Aが-O(CH2)2-O(CH2)-ではないことを条件とする、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
R16が、R1、R2、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
R26が、=N-R1、=N-R2、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、R1、R2,-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、=N-R1、=N-R2、H、=O、-OR3、=N-OR3、=N-NHR3、およびN(R3)2から選択され、
R40が、R1、R2、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、
-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
化合物が、1つのR1または1つのR2を含み、
R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2、
-N(R3)2、および-N(R3)2で置換されたアルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
から選択され、
B1が、
各R3が独立して、H、(C1-C6)アルキル、-C(O)(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-アリール、または
-C(S)NH-アリールであり、式中、アルキルが、非置換であるか、または-COOH、(C6-C10)アリール、もしくは-OHで置換されており、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、-C(O)NR3-ヘテロアリール、または-C(O)NR3-ヘテロシクリルで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~30の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4であるが、
但し、R40がR1であり(R1が-A-L1-Bである)、L1が
本開示は、式I-Xaの化合物であって、
式中、
R16が、R1、R2、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択さ
れる1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R26が、=N-R1、=N-R2、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、R1、R2,-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、=N-R1、=N-R2、H、=O、-OR3、=N-OR3、=N-NHR3、およびN(R3)2から選択され、
R40が、R1、R2、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、
-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
から選択され、
化合物が、1つのR1または1つのR2を含み、
R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2、
-N(R3)2、および-N(R3)2で置換されたアルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
から選択され、
B1が、
から選択され、式中、描かれるB1の左側の
結合が、L1に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各R3が独立して、H、(C1-C6)アルキル、-C(O)(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-アリール、または
-C(S)NH-アリールであり、式中、アルキルが、非置換であるか、または-COOH、(C6-C10)アリール、もしくは-OHで置換されており、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、-C(O)NR3-ヘテロアリール、または-C(O)NR3-ヘテロシクリルで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~30の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4であるが、
但し、R40がR1であり(R1が-A-L1-Bである)、L1が
である場合、Aが-O(CH2)2-O(CH2)-ではないことを条件とする、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
R16が、R1、R2、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
れる1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R26が、=N-R1、=N-R2、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、R1、R2,-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、=N-R1、=N-R2、H、=O、-OR3、=N-OR3、=N-NHR3、およびN(R3)2から選択され、
R40が、R1、R2、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、
-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
化合物が、1つのR1または1つのR2を含み、
R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2、
-N(R3)2、および-N(R3)2で置換されたアルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
B1が、
各R3が独立して、H、(C1-C6)アルキル、-C(O)(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-アリール、または
-C(S)NH-アリールであり、式中、アルキルが、非置換であるか、または-COOH、(C6-C10)アリール、もしくは-OHで置換されており、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、-C(O)NR3-ヘテロアリール、または-C(O)NR3-ヘテロシクリルで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~30の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4であるが、
但し、R40がR1であり(R1が-A-L1-Bである)、L1が
本開示は、式Iの化合物であって、
式中、
R16が、R1、R2、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R26が、=N-R1、=N-R2、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、R1、R2,-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、=N-R1、=N-R2、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、R1、R2、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、
-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
から選択され、
化合物が、1つのR1または1つのR2を含み、
R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
から選択され、
B1が、
から選択され、式中、描かれるB1の左側の
結合が、L1に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4であるが、
但し、R40がR1であり(R1が-A-L1-Bである)、L1が
であり、B1が
である場合、Aが-O(CH2)2-O(CH2)-ではないことを条件とする、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
R16が、R1、R2、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
R26が、=N-R1、=N-R2、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、R1、R2,-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、=N-R1、=N-R2、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、R1、R2、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、
-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
化合物が、1つのR1または1つのR2を含み、
R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
B1が、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4であるが、
但し、R40がR1であり(R1が-A-L1-Bである)、L1が
本開示は、式(Ia)の化合物であって、
式中、
R16が、R1またはR2であり、
R26が、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、
-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
から選択され、
式中、R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
から選択され、
B1が、
から選択され、式中、描かれるB1の左側の
結合が、L1に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
R16が、R1またはR2であり、
R26が、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、
-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
式中、R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
B1が、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
本開示は、式(Ib)の化合物であって、
式中、
R16が、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R26が、=N-R1または=N-R2であり、
R28が、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、
-S(O)R3、
-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
から選択され、
式中、R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-
NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびS
から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
から選択され、
B1が、
から選択され、式中、描かれるB1の左側の
結合が、L1に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
R16が、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
R26が、=N-R1または=N-R2であり、
R28が、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、
-S(O)R3、
-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
式中、R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-
NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびS
から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
B1が、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
本開示は、式(Ic)の化合物であって、
式中、
R16が、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R26が、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、R1またはR2であり、
R32が、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、
-S(O)R3、
-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
から選択され、
化合物が、1つのR1または1つのR2を含み、
式中、R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1
~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
から選択され、
B1が、
から選択され、式中、描かれるB1の左側の
結合が、L1に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
R16が、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
R26が、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、R1またはR2であり、
R32が、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、
-S(O)R3、
-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
化合物が、1つのR1または1つのR2を含み、
式中、R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1
~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
B1が、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
本開示は、式(Id)の化合物であって、
式中、
R16が、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R26が、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、=N-R1またはR2であり、
R40が、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、
-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
から選択され、
式中、R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1
~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
から選択され、
B1が、
から選択され、式中、描かれるB1の左側の
結合が、L1に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
R16が、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
R26が、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、=N-R1またはR2であり、
R40が、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、
-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
式中、R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1
~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
B1が、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
本開示は、式(Ie)の化合物であって、
式中、
R16が、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R26が、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、R1またはR2であり、
式中、R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
から選択され、
B1が、
から選択され、式中、描かれるB1の左側の
結合が、L1に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4であるが、
但し、R40がR1であり(R1が-A-L1-Bである)、L1が
である場合、Aが-O(CH2)2-O(CH2)-ではないことを条件とする、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
R16が、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
R26が、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、R1またはR2であり、
式中、R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
B1が、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4であるが、
但し、R40がR1であり(R1が-A-L1-Bである)、L1が
本開示は、mTORによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、1つ以上の開示される化合物の治療有効量を投与することを含む、mTORによって媒介される疾患もしくは障害を治療する方法を提供する。本開示は、mTORによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、1つ以上の開示される化合物の治療有効量を投与することを含む、mTORによって媒介される疾患もしくは障害を予防する方法を提供する。本開示は、mTORによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、1つ以上の開示される化合物の治療有効量を投与することを含む、mTORによって媒介される疾患もしくは障害のリスクを低減する方法を提供する。
本開示の別の態様は、式Iの化合物(式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、もしくはIfの化合物を含む)または式I-X(式I-Xaの化合物を含む)または式Ia-X、Ib-X、Ic-X、Id-X、もしくはIe-Xの化合物、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩および互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を対象とする。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。薬学的組成物は、mTORによって媒介される疾患もしくは障害の治療、予防、またはそのリスクの低減を必要とする対象における、mTORによって媒介される疾患、mTORによって媒介される疾患もしくは障害の治療、予防、またはそのリスクの低減に有効であり得る。
本開示の別の態様は、mTORによって媒介される疾患もしくは障害の治療、予防、またはそのリスクの低減を必要とする対象における、mTORによって媒介される疾患、mTORによって媒介される疾患もしくは障害の治療、予防、またはそのリスクの低減に使用するための、式Iの化合物(式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、もしくはIfの化合物を含む)または式I-X(式I-Xaの化合物を含む)または式Ia-X、Ib-X、Ic-X、Id-X、もしくはIe-Xの化合物、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩および互変異性体に関する。
本開示の別の態様は、mTORによって媒介される疾患もしくは障害の治療、予防、またはそのリスクの低減を必要とする対象における、mTORによって媒介される疾患、mTORによって媒介される疾患もしくは障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、式Iの化合物(式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、もしくはIfの化合物を含む)または式I-X(式I-Xaの化合物を含む)または式Ia-X、Ib-X、Ic-X、Id-X、もしくはIe-Xの化合物、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩および互変異性体に関する。
本開示は、mTORの阻害に有用な化合物も提供する。
本開示は、mTOR阻害剤に関する。具体的には、実施形態は、mTORを阻害する化合物および組成物、mTORによって媒介される疾患を治療する方法、ならびにこれらの化合物を合成する方法を対象とする。
本開示の詳細は、以下の付随の説明に記載されている。本明細書に記載の方法および材料と同様または同等の方法および材料が本開示の実施または試験に使用され得るが、例証的な方法および材料がこれから記載される。本開示の他の特徴、目的、および利点は、以下の付随の説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書および添付の特許請求の範囲において、文脈が別途明確に指示しない限り、単数形は複数形も含み得る。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許および刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
用語
冠詞「a」および「an」は、本開示で使用され、1つまたは1つより多く(すなわち、少なくとも1つ)の冠詞の文法的対象を指し得る。一例として、「ある要素(an element)」は、1つの要素または1つより多くの要素を意味し得る。
冠詞「a」および「an」は、本開示で使用され、1つまたは1つより多く(すなわち、少なくとも1つ)の冠詞の文法的対象を指し得る。一例として、「ある要素(an element)」は、1つの要素または1つより多くの要素を意味し得る。
「および/または」という用語は、本開示で使用され、別途指示されない限り、「および」または「または」のいずれかを意味し得る。
「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途提示されない限り、完全飽和、一価不飽和、または多価不飽和であり得る、直鎖状(すなわち、非分岐状)もしくは分岐状非環状炭素鎖(もしくは炭素)、またはそれらの組み合わせを意味し得、指定された数の炭素原子(すなわち、C1-C10は1~10個の炭素を意味する)を有する二価および多価ラジカルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、(シクロヘキシル)メチル基、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等の相同体および異性体が挙げられ得るが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、1つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、ならびにより高次の相同体および異性体が挙げられ得るが、これらに限定されない。
「アルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途提示されない限り、アルキルに由来する二価ラジカルを意味し得る。典型的には、アルキル(またはアルキレン)基は、10個以下の炭素原子を有する基等の1~24個の炭素原子を有する。
「アルケニル」という用語は、炭素-炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し得、鎖中に約2~約6個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状であり得る。ある特定のアルケニル基は、鎖中に2~約4個の炭素原子を有する。分岐状とは、メチル、エチル、またはプロピル等の1つ以上の低級アルキル基が直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味し得る。例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、およびi-ブテニルが含まれ得る。C2-C6アルケニル基は、2~6個の炭素原子を含むアルケニル基である。
「アルケニレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途提
示されない限り、アルケンに由来する二価ラジカルを意味し得る。
示されない限り、アルケンに由来する二価ラジカルを意味し得る。
「アルキニル」という用語は、炭素-炭素三重結合を含み、鎖中に約2~約6個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状であり得る脂肪族炭化水素基を意味し得る。ある特定のアルキニル基は、鎖中に2~約4個の炭素原子を有する。分岐状とは、メチル、エチル、またはプロピル等の1つ以上の低級アルキル基が直鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味し得る。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、およびn-ペンチニルが含まれ得る。C2-C6アルキニル基は、2~6個の炭素原子を含むアルキニル基である。
「アルキニレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途提示されない限り、アルキンに由来する二価ラジカルを意味し得る。
「シクロアルキル」という用語は、3~18個の炭素原子を含む単環式または多環式飽和炭素環を意味し得る。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、またはビシクロ[2.2.2]オクテニルが挙げられ得るが、これらに限定されない。C3-C8シクロアルキルは、3~8個の炭素原子を含むシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、縮合(例えば、デカリン)または架橋(例えば、ノルボルナン)であり得る。
「シクロアルキレン」とは、単独で、または別の置換基の一部として、シクロアルキルに由来する二価ラジカルを意味し得る。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」という用語は、炭素と、酸素、リン窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子とを含み、かつ環炭素またはヘテロ原子間で共有される非局在化π電子(芳香族性)が存在しない、単環式または多環式3~24員環を指し得る。ヘテロシクリル環には、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS-オキシド、チオモルホリニルS-ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、およびホモトロパニルが含まれ得るが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環またはヘテロシクロアルキル環は、縮合または架橋であり得、例えば、二環式環であり得る。
「ヘテロシクリレン」または「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」に由来する二価ラジカルを意味し得る。
「アリール」という用語は、別途提示されない限り、単一環であり得るか、または一緒に縮合される(すなわち、縮合環アリール)か、または共有結合している複数の環(好ましくは、1~3個の環)であり得る、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味し得る。縮合環アリールとは、縮合環のうちの少なくとも1つがアリール環である、一緒に縮合した複数の環を指し得る。
「アリーレン」とは、単独で、または別の置換基の一部として、アリールに由来する二価ラジカルを意味し得る。
「ヘテロアリール」という用語は、N、O、またはS等の少なくとも1つのヘテロ原子
を含むアリール基(または環)を指し得、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子(複数可)は任意に四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基(すなわち、縮合環のうちの少なくとも1つが芳香族複素環である、一緒に縮合した複数の環)を含み得る。5,6縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が5員を有し、他方の環が6員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した2つの環を指し得る。同様に、6,6縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が6員を有し、他方の環が6員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した2つの環を指し得る。また、6,5縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が6員を有し、他方の環が5員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した2つの環を指し得る。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合し得る。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルが挙げられ得る。上記のアリールおよびヘテロアリール環系の各々の置換基は、本明細書に記載の許容される置換基の群から選択される。
を含むアリール基(または環)を指し得、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子(複数可)は任意に四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基(すなわち、縮合環のうちの少なくとも1つが芳香族複素環である、一緒に縮合した複数の環)を含み得る。5,6縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が5員を有し、他方の環が6員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した2つの環を指し得る。同様に、6,6縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が6員を有し、他方の環が6員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した2つの環を指し得る。また、6,5縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が6員を有し、他方の環が5員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した2つの環を指し得る。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合し得る。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルが挙げられ得る。上記のアリールおよびヘテロアリール環系の各々の置換基は、本明細書に記載の許容される置換基の群から選択される。
この用語は、少なくとも1つのかかる芳香環を有する複数の縮合環系も含んでもよく、複数の縮合環系は以下でさらに説明される。この用語は、複数の縮合環系(例えば、2、3、または4個の環を含む環系)も含んでもよく、上で定義されたヘテロアリール基がヘテロアリール(例えば、1,8-ナフチリジニル等のナフチリジニルを形成する)、複素環(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジニル等の1,2,3,4-テトラヒドロナフチリジニルを形成する)、炭素環(例えば、5,6,7,8-テトラヒドロキノリルを形成する)、およびアリール(例えば、インダゾリルを形成する)から選択される1つ以上の環と縮合して、複数の縮合環系を形成することができる。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、および架橋結合を介して互いに連結され得る。複数の縮合環系の個々の環が任意の順序で互いに連結され得ることを理解されたい。複数の縮合環系(ヘテロアリールについて上で定義されたもの)の結合点が、複数の縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリール、または炭素環部分を含む複数の縮合環系の任意の位置、ならびに炭素原子およびヘテロ原子(例えば、窒素)を含む複数の縮合環系の任意の好適な原子であり得ることも理解されたい。
「ヘテロアリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、ヘテロアリールに由来する二価ラジカルを意味し得る。
アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソキサゾリル、イミダソピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾ
リル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられ得る。上記の例は、置換または非置換であってもよく、上記の各ヘテロアリール例の二価ラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。ヘテロアリール部分は、1個の環ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)を含み得る。ヘテロアリール部分は、2個の任意に異なる環ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)を含み得る。ヘテロアリール部分は、3個の任意に異なる環ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)を含み得る。ヘテロアリール部分は、4個の任意に異なる環ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)を含み得る。ヘテロアリール部分は、5個の任意に異なる環ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)を含み得る。アリール部分は、単一の環を有し得る。アリール部分は、2つの任意に異なる環を有し得る。アリール部分は、3つの任意に異なる環を有し得る。アリール部分は、4つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、1つの環を有し得る。ヘテロアリール部分は、2つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、3つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、4つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、5つの任意に異なる環を有し得る。
リル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられ得る。上記の例は、置換または非置換であってもよく、上記の各ヘテロアリール例の二価ラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。ヘテロアリール部分は、1個の環ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)を含み得る。ヘテロアリール部分は、2個の任意に異なる環ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)を含み得る。ヘテロアリール部分は、3個の任意に異なる環ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)を含み得る。ヘテロアリール部分は、4個の任意に異なる環ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)を含み得る。ヘテロアリール部分は、5個の任意に異なる環ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)を含み得る。アリール部分は、単一の環を有し得る。アリール部分は、2つの任意に異なる環を有し得る。アリール部分は、3つの任意に異なる環を有し得る。アリール部分は、4つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、1つの環を有し得る。ヘテロアリール部分は、2つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、3つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、4つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、5つの任意に異なる環を有し得る。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途提示されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味し得る。さらに、「ハロアルキル」等の用語には、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルが含まれ得る。例えば、「ハロ(C1-C4)アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル等を含み得るが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、-OHを意味する。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、1つ、2つ、または3つ等の1つ以上のヒドロキシ基で置換された、本明細書で定義されるアルキル部分を意味し得る。ある特定の例では、同じ炭素原子が1つより多くのヒドロキシ基を持たない。代表的な例としては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル、2,3-ジヒドロキシブチル、3,4-ジヒドロキシブチル、および2-(ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシプロピルが挙げられ得るが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
本明細書で使用される置換基は、以下の部分から選択される基であり得る。
(A)オキソ、ハロゲン、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、
-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=(O)NHNH2、-NHC=(O)NH2、-NHSO2H、-NHC=(O)H、
-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
(B)以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール:
(i)オキソ、ハロゲン、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、
-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=(O)NHNH2、-NHC=
(O)NH2、-NHSO2H、-NHC=(O)H、
-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
(ii)以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール:
(a)オキソ、ハロゲン、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、SH、-SO3H、
-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=(O)NHNH2、-NHC=(O)NH2、-NHSO2H、
-NHC=(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
(b)オキソ、ハロゲン、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=(O)NHNH2、
-NHC=(O)NH2、-NHSO2H、-NHC=(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール。
(A)オキソ、ハロゲン、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、
-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=(O)NHNH2、-NHC=(O)NH2、-NHSO2H、-NHC=(O)H、
-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
(B)以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール:
(i)オキソ、ハロゲン、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、
-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=(O)NHNH2、-NHC=
(O)NH2、-NHSO2H、-NHC=(O)H、
-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
(ii)以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール:
(a)オキソ、ハロゲン、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、SH、-SO3H、
-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=(O)NHNH2、-NHC=(O)NH2、-NHSO2H、
-NHC=(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
(b)オキソ、ハロゲン、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=(O)NHNH2、
-NHC=(O)NH2、-NHSO2H、-NHC=(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール。
化合物に関連して使用される「有効量」とは、本明細書に記載の対象における疾患の治療または予防に有効な量である。
本開示で使用される「担体」という用語は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、対象の1つの臓器または身体部分から別の臓器または身体部分への医薬品の輸送または運搬に関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料等の材料、組成物、またはビヒクルを意味し得る。
対象に関して「治療すること」という用語は、対象の障害の少なくとも1つの症状を改善することを指し得る。治療することには、障害を治癒すること、改善すること、または少なくとも部分的に寛解することが含まれ得る。
対象に関する「予防する」または「予防すること」という用語は、対象が疾患または障害に罹患することを防ぐことを指し得る。予防することには、予防的治療が含まれ得る。例えば、予防することは、対象が疾患に罹患する前に対象に本明細書に開示される化合物を投与することを含み得、この投与は、対象が疾患に罹患することを防ぐ。
「障害」という用語は、本開示で使用され、別途提示されない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味し得、それらと同義に使用される。
本開示で使用される「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、開示される化合物または開示される化合物の薬学的に許容される塩もしくは互変異性体または組成物を対象に直接投与すること、または対象の体内で等価量の活性化合物を形成することができる化合物または化合物の薬学的に許容される塩もしくは互変異性体または組成物のプロドラッグ誘導体または類似体を投与することのいずれかを指し得る。
「患者」または「対象」とは、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、
ヒヒ、またはアカゲザルである。
ヒヒ、またはアカゲザルである。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、もしくはIfの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体である。
本開示は、式(If)の構造を有する化合物、
式中、
R16が、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R26が、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、および-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、
-S(O)R3、
-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
から選択されるが、
但し、化合物が、R16が-OCH3であり、R26が=Oであり、R28が-OHであり、R32が=Oであり、R40が-OHであるという組み合わせを含まないことを条件とする。
R16が、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
R26が、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、および-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、
-S(O)R3、
-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
但し、化合物が、R16が-OCH3であり、R26が=Oであり、R28が-OHであり、R32が=Oであり、R40が-OHであるという組み合わせを含まないことを条件とする。
ある特定の実施形態では、本開示は、以下に示されるように、立体化学が決定されていない、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、もしくはIf、または式I-X(式I-Xaの化合物を含む)の化合物を提供する。
ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体であり、式中、R16、R26、R28、R32、およびR40。
ある特定の実施形態では、R16は、R1である。ある特定の実施形態では、R16は、R2である。ある特定の実施形態では、R16は、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、または
であり、式中、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、アルキル、ヒドロキシ
アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている。
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、または
アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている。
ある特定の実施形態では、R26は、=N-R1である。ある特定の実施形態では、R26は、=N-R2である。ある特定の実施形態では、R26は、=O、-OR3、または=N-OR3である。
ある特定の実施形態では、R28は、R1である。ある特定の実施形態では、R28は、R2である。ある特定の実施形態では、R28は、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、および-OS(O)2N(R3)2、または-N(R3)S(O)2OR3である。
ある特定の実施形態では、R32は、=N-R1である。ある特定の実施形態では、R32は、=N-R2である。ある特定の実施形態では、R32は、H、=O、-OR3、または=N-OR3である。ある特定の実施形態では、R32は、=N-NHR3、およびN(R3)2である。
ある特定の実施形態では、R40は、R1である。ある特定の実施形態では、R40は、R2である。ある特定の実施形態では、R40は、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、
-S(O)R3、-S(O)2R3、
-OS(O)2NHC(O)R3、
である。
-S(O)R3、-S(O)2R3、
-OS(O)2NHC(O)R3、
ある特定の実施形態では、化合物は、R1を含む。ある特定の実施形態では、化合物は、R2を含む。
ある特定の実施形態では、R2は、-A-C≡CHである。ある特定の実施形態では、R2は、-A-N3である。ある特定の実施形態では、R2は、-A-COOHである。ある特定の実施形態では、R2は、-A-NHR3である。
ある特定の実施形態では、Aは、不在である。ある特定の実施形態では、Aは、-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、または-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-である。ある実施形態では、Aは、-O(C(R3)2)n-である。ある特定の実施形態では、Aは、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-である。
-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、または-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-である。ある実施形態では、Aは、-O(C(R3)2)n-である。ある特定の実施形態では、Aは、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-である。
ある特定の実施形態では、Aは、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、または-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-である。ある特定の実施形態では、Aは、O-(C6-C10)アリーレン-または-O-ヘテロアリーレン-である。
ある特定の実施形態では、Aは、-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン-、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、または-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-である。
ある特定の実施形態では、Aは、-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン-、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、または-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-である。ある特定の実施形態では、Aは、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、または-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-である。ある特定の実施形態では、Aは、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン-、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、または-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-である。ある特定の実施形態では、Aは、-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン-、-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、または-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-である。
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン-、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、または-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-である。ある特定の実施形態では、Aは、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、または-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-である。ある特定の実施形態では、Aは、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン-、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、または-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-である。ある特定の実施形態では、Aは、-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン-、-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、または-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-である。
ある特定の実施形態では、Aは、-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、または-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-である。
ある特定の実施形態では、Aにおいて、ヘテロアリーレンは、5~12員であり、O、
N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む。ある特定の実施形態では、Aにおいて、ヘテロシクリレンは,5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む。ある特定の実施形態では、ヘテロアリーレンは、Nである1~4個のヘテロ原子を含む5~6員である。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリレンは、Nである1~4個のヘテロ原子を含む5~6員である。
N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む。ある特定の実施形態では、Aにおいて、ヘテロシクリレンは,5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む。ある特定の実施形態では、ヘテロアリーレンは、Nである1~4個のヘテロ原子を含む5~6員である。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリレンは、Nである1~4個のヘテロ原子を含む5~6員である。
ある特定の実施形態では、Aにおいて、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている。ある特定の実施形態では、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルで置換されている。ある特定の実施形態では、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、アルコキシで置換されている。ある特定の実施形態では、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている。ある特定の実施形態では、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2、-N(R3)2、および-N(R3)2で置換されたアルキルで置換されている。
ある特定の実施形態では、A環は、フェニレンである。ある特定の実施形態では、A環は、1,3-フェニレンである。ある特定の実施形態では、A環は、1,4-フェニレンである。ある特定の実施形態では、A環は、5員ヘテロアリーレン、6員ヘテロアリーレン、7員ヘテロアリーレン、または8員ヘテロアリーレン等の5~8員ヘテロアリーレンである。
ある特定の実施形態では、B1において、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されている。
ある特定の実施形態では、R3は、Hである。ある特定の実施形態では、R3は、(C1-C6)アルキルである。ある特定の実施形態では、R3は、-COOHまたは(C6-C10)アリールで任意に置換された(C1-C6)アルキルである。ある特定の実施形態では、R3は、-COOHで置換された(C1-C6)アルキルである。ある特定の実施形態では、R3は、(C6-C10)アリールで置換された(C1-C6)アルキルである。ある特定の実施形態では、R3は、OHで置換された(C1-C6)アルキルである。
ある特定の実施形態では、R3は、-C(O)(C1-C6)アルキルである。ある特定の実施形態では、R3は、-C(O)NH-アリールである。ある特定の実施形態では、R3は、-C(S)NH-アリールである。
ある特定の実施形態では、R4は、Hである。ある特定の実施形態では、R4は、(C1-C6)アルキルである。ある特定の実施形態では、R4は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、R4は、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、または(C6-C10)アリールであり、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールは、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル,-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されている。ある特定の実施形態では、R4は、-C(O)NR3-ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、R4は、-N(R3)2または-OR3で任意に置換された5~12員ヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、Qは、C(R3)2である。ある特定の実施形態では、Qは、Oである。
ある特定の実施形態では、Yは、C(R3)2である。ある特定の実施形態では、Yは、結合である。
ある特定の実施形態では、Zは、Hである。ある特定の実施形態では、Zは、不在である。
ある特定の実施形態では、nは、1、2、3、4、5、6、7、または8である。ある特定の実施形態では、nは、1、2、3、または4である。ある特定の実施形態では、nは、5、6、7、または8である。ある特定の実施形態では、nは、9、10、11、または12である。
ある特定の実施形態では、oは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である。ある特定の実施形態では、oは、0、1、2、3、または4である。ある特定の実施形態では、oは、5、6、7、または8である。ある特定の実施形態では、oは、9、10、11、または12である。ある特定の実施形態では、oは、1~2である。
ある特定の実施形態では、pは、0、1、2、3、4、5、または6である。ある特定の実施形態では、pは、7、8、9、10、11、または12である。ある特定の実施形態では、pは、0、1、2、または3である。ある特定の実施形態では、pは、4、5、または6である。
ある特定の実施形態では、qは、0~10の数である。ある特定の実施形態では、qは、0、1、2、3、4、または5である。ある特定の実施形態では、qは、6、7、8、9、または10である。ある特定の実施形態では、qは、1~7である。ある特定の実施形態では、qは、1~8である。ある特定の実施形態では、qは、1~9である。ある特定の実施形態では、qは、3~8である。
ある特定の実施形態では、qは、0~30の数である。ある特定の実施形態では、qは、0~26、27、28、29、または30の数である。ある特定の実施形態では、qは、0~21、22、23、24、または25の数である。ある特定の実施形態では、qは、0~16、17、18、19、または20の数である。ある特定の実施形態では、qは、0~11、12、13、14、または15の数である。
ある特定の実施形態では、rは、1、2、3、または4である。ある特定の実施形態では、rは、1である。ある特定の実施形態では、rは、2である。ある特定の実施形態では、rは、3である。ある特定の実施形態では、rは、4である。
本開示は、式(I)の化合物を提供し、
以下の機能のうちの1つ、2つ、3つ、または4つを有する。
a)Aが、-O(C(R3)2)n-または-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-であること、
b)L1が、
であること、
c)Bが、
であること、および
d)B1が、
であること(式中、アリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されていている)。
a)Aが、-O(C(R3)2)n-または-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-であること、
b)L1が、
c)Bが、
d)B1が、
本開示は、式(I)の化合物を提供し、
以下の機能のうちの1つ、2つ、3つ、または4つを有する。
a)Aが、-O(C(R3)2)n-または-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-であること、
b)L1が、
であること、
c)Bが、
であること、および
d)B1が、
であること(式中、アリーレンは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されている)。
a)Aが、-O(C(R3)2)n-または-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-であること、
b)L1が、
c)Bが、
d)B1が、
本開示は、式(I)の化合物を提供し、
以下の機能のうちの1つ、2つ、3つ、または4つを有する。
a)Aが、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-であること、
b)L1が、
であること、
c)Bが、
であること、および
d)B1が、
であること(式中、アリーレンは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されている)。
a)Aが、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-であること、
b)L1が、
c)Bが、
d)B1が、
本開示は、式(I)の化合物を提供し、
以下の機能のうちの1つ、2つ、3つ、または4つを有する。
a)Aが、-O(C(R3)2)n-であること、
b)L1が、
であること、
c)qが、0であること、
d)Bが、
であること、
e)B1が、
であること、
f)R4が、-NH2で任意に置換されたヘテロアリールであること、および
g)R26が、=N-R1であること。
a)Aが、-O(C(R3)2)n-であること、
b)L1が、
c)qが、0であること、
d)Bが、
e)B1が、
f)R4が、-NH2で任意に置換されたヘテロアリールであること、および
g)R26が、=N-R1であること。
本開示の化合物は、本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩を含み得る。代表的な「薬学的に許容される塩」には、例えば、水溶性および非水溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩(4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホン酸塩)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシノン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、セチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩、エンボン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸塩、ステア
リン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラム酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、および吉草酸塩が含まれ得る。
リン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラム酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、および吉草酸塩が含まれ得る。
「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方も含まれ得る。「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは別様に望ましくないものではなく、かつ塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等であるが、これらに限定されない無機酸、ならびに酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸。ナフタレン-l,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸等であるが、これらに限定されない有機酸で形成され得る塩を指し得る。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない塩を指し得る。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加から調製され得る。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等が含まれ得るが、これらに限定されない。例えば、無機塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が含まれ得るが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が含まれ得るが、これらに限定されない。
別途提示されない限り、本明細書に示される構造は、1つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物も含み得る。例えば、水素原子の重水素またはトリチウムによる置換、または炭素原子の13C もしくは14Cによる置換、または窒素原子の15Nによる置換、または酸素原子の17Oもしくは18Oによる置換を除く、本構造を化合物が、本開示の範囲内である。かかる同位体標識化合物は、研究または診断ツールとして有用である。
開示される化合物を合成する方法
本開示の化合物は、標準の化学を含む様々な方法によって作製され得る。好適な合成経路が以下のスキームに示される。
本開示の化合物は、標準の化学を含む様々な方法によって作製され得る。好適な合成経路が以下のスキームに示される。
本明細書に記載の式のいずれの化合物も、以下の合成スキームおよび実施例によって部分的に記載される有機合成の分野で既知の方法によって調製され得る。以下に記載されるスキームでは、一般的な原理または化学に従って必要に応じて感受性基または反応性基の保護基が用いられることが十分に理解されている。保護基は、有機合成の標準の方法に従って操作される(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,Third
edition,Wiley,New York 1999)。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して化合物合成の簡便な段階で除去される。選択プロセス、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、式Iの化合物(式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、もしくはIfの化合物を含む)または式I-Xの化合物(式I-Xaの化合物を含む)、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩および互変異性体の調製と一致すべきである。
edition,Wiley,New York 1999)。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して化合物合成の簡便な段階で除去される。選択プロセス、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、式Iの化合物(式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、もしくはIfの化合物を含む)または式I-Xの化合物(式I-Xaの化合物を含む)、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩および互変異性体の調製と一致すべきである。
当業者であれば、立体中心が本開示の化合物のうちのいずれかに存在するかを認識するであろう。したがって、本開示は、(合成で特定されない限り)両方の可能な立体異性体を含み得、ラセミ化合物のみならず、個々の鏡像異性体および/またはジアステレオマーも含み得る。化合物が単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとして所望される場合、その化合物は、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の簡便な中間体の分割によって得られ得る。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法の影響を受け得る。例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by E.L.Eliel,S.H.Wilen,and L.N.Mander(Wiley-lnterscience,1994)を参照されたい。
化合物の調製
本明細書に記載の化合物は、市販の出発物質から作製され得るか、または既知の有機プロセス、無機プロセス、および/または酵素プロセスを使用して合成され得る。
本明細書に記載の化合物は、市販の出発物質から作製され得るか、または既知の有機プロセス、無機プロセス、および/または酵素プロセスを使用して合成され得る。
本開示の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知のいくつかの方法で調製され得る。一例として、本開示の化合物は、以下に記載される方法を、有機合成化学の分野で既知の合成方法、または当業者に理解されるその変形と一緒に使用して合成され得る。これらの方法には、以下に記載される方法が含まれ得るが、これらに限定されない。
「互変異性体」という用語は、同じ数および種類の原子を有するが、結合連結性の点で異なり、互いに平衡状態にある一組の化合物を指し得る。「互変異性体」は、この一組の化合物の単一のメンバーである。典型的には、単一の互変異性体が描かれているが、この単一の構造が、存在し得る全ての可能な互変異性体を表し得ることが理解され得る。例としては、エノール-ケトン互変異性が含まれ得る。ケトンが描かれる場合、エノール形態およびケトン形態の両方が本開示の一部であることが理解され得る。
式Iの化合物(式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、もしくはIfの化合物を含む)または式I-Xの化合物(式I-Xaの化合物を含む)または式Ia-X、Ib-X、Ic-X、Id-X、もしくはIe-Xの化合物内の全てのアミド基、カルボニル基、およびオキシム基に存在し得る互変異性体に加えて、このファミリーの化合物は、ピラン異性体およびオキセパン異性体として既知の2つの主要な異性体形態間の開環種を介して容易に相互変換する(以下の図1)。この相互変換は、以下の参考文献:i)Hughes,P.F.;Musser,J.;Conklin,M.;Russo,R.1992.Tetrahedron Lett.33(33):4739-32、ii)Zhu,T.2007.米国特許第7,241,771号;Wyeth、iii)Hughes,P.F.
1994.米国特許第5,344,833号;American Home Products Corpに記載されるように、マグネシウムイオン、弱酸性条件、またはアルキルアミン塩によって促進され得る。以下のスキームは、式Iの化合物(式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、もしくはIfの化合物を含む)または式I-Xの化合物(式I-Xaの化合物を含む)または式Ia-X、Ib-X、Ic-X、Id-X、もしくはIe-Xの化合物におけるピラン異性体とオキセパン異性体との間の相互変換を示す。
1994.米国特許第5,344,833号;American Home Products Corpに記載されるように、マグネシウムイオン、弱酸性条件、またはアルキルアミン塩によって促進され得る。以下のスキームは、式Iの化合物(式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、もしくはIfの化合物を含む)または式I-Xの化合物(式I-Xaの化合物を含む)または式Ia-X、Ib-X、Ic-X、Id-X、もしくはIe-Xの化合物におけるピラン異性体とオキセパン異性体との間の相互変換を示す。
この相互変換が穏やかな条件下で生じ、かつ熱力学的平衡位置が式Iの化合物(式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、もしくはIfの化合物を含む)または式I-Xの化合物(式I-Xの化合物を含む)または式Ia-X、Ib-X、Ic-X、Id-X、もしくはIe-Xの化合物の異なるメンバー間で異なり得るため、これらの両方の異性体は、式Iの化合物(式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、もしくはIfの化合物を含む)または式I-Xの化合物(式I-Xaの化合物を含む)または式Ia-X、Ib-X、Ic-X、Id-X、もしくはIe-Xの化合物について企図される。簡潔さのために、全ての中間体および式Iの化合物(式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、もしくはIfを含む)または式I-Xの化合物(式I-Xaの化合物を含む)または式Ia-X、Ib-X、Ic-X、Id-X、もしくはIe-Xの化合物のピラン異性体形態が示される。
二官能性ラパログの一般的な会合アプローチ
以下のスキームを参照して、ラパマイシンは、式IIであり、
式中、R16は、-OCH3であり、R26は、=Oであり、R28は、-OHであり、R32は、=Oであり、R40は、-OHである。「ラパログ」とは、ラパマイシンの類似体または誘導体を指し得る。例えば、以下のスキームを参照して、ラパログは、R16、R26、R28、R32、またはR40等の任意の位置で置換されるラパマイシンであり得る。活性部位阻害剤(AS阻害剤)は、活性部位mTOR阻害剤である。ある特定の実施形態では、AS阻害剤は、式Iまたは式I-Xにおいて、Bで示される。
以下のスキームを参照して、ラパマイシンは、式IIであり、
シリーズ1の二官能性ラパログの会合
シリーズ1の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム1に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプAは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~7である)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、実施例の項の表1に見られる変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。タイプ1のmTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを介してリンカーに結合し得、実施例の項の表2にある変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプAと表2にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端との反応から始まり、中間体A1が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ1の二官能性ラパログが提供される。
スキーム1.シリーズ1の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ1の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム1に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプAは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~7である)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、実施例の項の表1に見られる変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。タイプ1のmTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを介してリンカーに結合し得、実施例の項の表2にある変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプAと表2にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端との反応から始まり、中間体A1が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ1の二官能性ラパログが提供される。
スキーム1.シリーズ1の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ2の二官能性ラパログの会合
シリーズ2の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム2に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプBは、qが0~30または0~10であり(例えば、qが1~8であり)、oが0~8であり(例えば、oが0~2であり)、QがCH2またはOである(oが0を超える場合)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。活性部位阻害剤は、表2の変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプBと環状無水物との反応から始まり、中間体B1が提供される。その後、中間体は、表2にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端にカップリングして、中間体B2が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ2の二官能性ラパログが提供される。
スキーム2.シリーズ2の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ2の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム2に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプBは、qが0~30または0~10であり(例えば、qが1~8であり)、oが0~8であり(例えば、oが0~2であり)、QがCH2またはOである(oが0を超える場合)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。活性部位阻害剤は、表2の変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプBと環状無水物との反応から始まり、中間体B1が提供される。その後、中間体は、表2にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端にカップリングして、中間体B2が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ2の二官能性ラパログが提供される。
スキーム2.シリーズ2の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ2の二官能性ラパログの一般的な会合を使用して、タイプBのリンカーと、表1のアルキン含有ラパログと、表2のタイプ1の活性部位阻害剤との組み合わせを調製することができる。
シリーズ3の二官能性ラパログの会合
シリーズ3の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム3に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプBは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~8である)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプBと実施例の項の表3にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、中間体C1(スキーム3)が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ3の二官能性ラパログが提供される。
スキーム3.シリーズ3の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ3の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム3に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプBは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~8である)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプBと実施例の項の表3にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、中間体C1(スキーム3)が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ3の二官能性ラパログが提供される。
スキーム3.シリーズ3の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ4の二官能性ラパログの会合
シリーズ4の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム4に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプCは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、実施例の項の表4の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプCと実施例の項の表5にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体D1(スキーム4)が提供される。その後、中間体は、表2にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体D2が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ4の二官能性ラパログが提供される。シリーズ4の二官能性ラパログの調製のための別のスキームは、スキーム4Aに示される。
スキーム4.シリーズ4の二官能性ラパログの一般的な会合
スキーム4A.シリーズ4の二官能性ラパログのさらなる一般的な会合
シリーズ4の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム4に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプCは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、実施例の項の表4の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプCと実施例の項の表5にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体D1(スキーム4)が提供される。その後、中間体は、表2にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体D2が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ4の二官能性ラパログが提供される。シリーズ4の二官能性ラパログの調製のための別のスキームは、スキーム4Aに示される。
スキーム4.シリーズ4の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ5の二官能性ラパログの会合
シリーズ5の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム5に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプCは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~8である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R
16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、表4の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプCと実施例の項の表5にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体E1(スキーム5)が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド形成条件を使用してタイプCのリンカーにカップリングし、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体E2が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表2にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体E3が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ5の二官能性ラパログが提供される。
スキーム5.シリーズ5の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ5の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム5に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプCは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~8である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R
16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、表4の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプCと実施例の項の表5にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体E1(スキーム5)が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド形成条件を使用してタイプCのリンカーにカップリングし、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体E2が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表2にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体E3が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ5の二官能性ラパログが提供される。
スキーム5.シリーズ5の二官能性ラパログの一般的な会合
スキーム6.シリーズ6の二官能性
シリーズ6の二官能性ラパログの会合
シリーズ6の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム6に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプCは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、表4の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプCと実施例の項の表5にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体F1(スキーム6)が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表6に見られるようなアミン含有リンカーにカップリングし、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体F2が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表2にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体F3が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ6の二官能性ラパログが提供される。
ラパログの一般的な会合
シリーズ6の二官能性ラパログの会合
シリーズ6の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム6に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプCは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、表4の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプCと実施例の項の表5にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体F1(スキーム6)が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表6に見られるようなアミン含有リンカーにカップリングし、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体F2が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表2にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体F3が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ6の二官能性ラパログが提供される。
ラパログの一般的な会合
シリーズ7の二官能性ラパログの会合
シリーズ7の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム7に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプAは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~8である)変形を含み得、リンカータイプDは、oが0~10である(例えば、oが1~8である)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプDと実施例の項の表3にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、続いて、N脱保護を行って、中間体G1(スキーム7)が提供される。その後、中間体は、タイプAのリンカーにカップリングして、中間体G2が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ7の二官能性ラパログが提供される。
スキーム7.シリーズ7の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ7の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム7に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプAは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~8である)変形を含み得、リンカータイプDは、oが0~10である(例えば、oが1~8である)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプDと実施例の項の表3にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、続いて、N脱保護を行って、中間体G1(スキーム7)が提供される。その後、中間体は、タイプAのリンカーにカップリングして、中間体G2が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ7の二官能性ラパログが提供される。
スキーム7.シリーズ7の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ8の二官能性ラパログの会合
シリーズ8の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム8に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプCは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプCと実施例の項の表7にあるようなアジド含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体H1(スキーム8)が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表2にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体H2が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ8の二官能性ラパログが提供される。
スキーム8.シリーズ8の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ8の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム8に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプCは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプCと実施例の項の表7にあるようなアジド含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体H1(スキーム8)が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表2にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体H2が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ8の二官能性ラパログが提供される。
スキーム8.シリーズ8の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ9の二官能性ラパログの会合
シリーズ9の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム9に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプEは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~7である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、実施例の項の表4に見られる変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。タイプ1のmTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを介してリンカーに結合し得、実施例の項の表2にある変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプEと表2にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端との反応から始まり、中間体I1が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ9の二官能性ラパログが提供される。
スキーム9.シリーズ9の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ9の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム9に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプEは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~7である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、実施例の項の表4に見られる変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。タイプ1のmTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを介してリンカーに結合し得、実施例の項の表2にある変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプEと表2にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端との反応から始まり、中間体I1が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ9の二官能性ラパログが提供される。
スキーム9.シリーズ9の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ10の二官能性ラパログの会合
シリーズ10の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム10に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプFは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~8である)変形を含み得、リンカータイプGは、oが0~10である(例えば、oが1~8である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、表4の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプFと実施例の項の表2にあるような活性部位阻害剤のアミンとの反応から始まる。その後、中間体は、タイプGのリンカーにカップリングして、中間体J2が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ10の二官能性ラパログが提供される。
スキーム10.シリーズ10の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ10の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム10に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプFは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~8である)変形を含み得、リンカータイプGは、oが0~10である(例えば、oが1~8である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、表4の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプFと実施例の項の表2にあるような活性部位阻害剤のアミンとの反応から始まる。その後、中間体は、タイプGのリンカーにカップリングして、中間体J2が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ10の二官能性ラパログが提供される。
スキーム10.シリーズ10の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ11の二官能性ラパログの会合
シリーズ11の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム11に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプAは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~8である)変形を含み、リンカータイプCは、oが0~10である(例えば、oが1~8である)変形を含む。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプAとリンカータイプCのアミンとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体K1が提供される。その後、中間体は、表2に見られるような求核性アミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体K2が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ11の二官能性ラパログが提供される。
スキーム11.シリーズ11の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ11の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム11に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプAは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~8である)変形を含み、リンカータイプCは、oが0~10である(例えば、oが1~8である)変形を含む。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプAとリンカータイプCのアミンとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体K1が提供される。その後、中間体は、表2に見られるような求核性アミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体K2が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ11の二官能性ラパログが提供される。
スキーム11.シリーズ11の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ12の二官能性ラパログの会合
シリーズ12の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム12に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプHは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプHと表2にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体L1が提供される。その後、中間体は、表8に見られるような第一級または第二級アミンから構成され得るアジド含有アミンプレリンカーにカップリングして、中間体L2が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ12の二官能性ラパログが提供される。
スキーム12.シリーズ12の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ12の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム12に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプHは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプHと表2にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体L1が提供される。その後、中間体は、表8に見られるような第一級または第二級アミンから構成され得るアジド含有アミンプレリンカーにカップリングして、中間体L2が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ12の二官能性ラパログが提供される。
スキーム12.シリーズ12の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ13の二官能性ラパログの会合
シリーズ13の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム13に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプIは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、表4の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプIと実施例の項の表9にあるような第一級または第二級アミンから構成され得るアルキ含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、N-脱保護を行って、中間体M1が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表3にあるようなカルボン酸含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体M2が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ13の二官能性ラパログが提供される。
スキーム13.シリーズ13の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ13の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム13に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプIは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、表4の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプIと実施例の項の表9にあるような第一級または第二級アミンから構成され得るアルキ含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、N-脱保護を行って、中間体M1が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表3にあるようなカルボン酸含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体M2が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ13の二官能性ラパログが提供される。
スキーム13.シリーズ13の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ14の二官能性ラパログの会合
シリーズ14の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム14に示される。このタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプIは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。カルボン酸部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。カルボン酸部分は、表10の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプIと表2にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、N脱保護を行って、中間体N1が提供される。その後、中間体は、表10にあるようなカルボン酸含有ラパログにカップリングして、シリーズ14の二官能性ラパログが提供される。
スキーム14.シリーズ14の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ14の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム14に示される。このタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプIは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。カルボン酸部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。カルボン酸部分は、表10の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプIと表2にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、N脱保護を行って、中間体N1が提供される。その後、中間体は、表10にあるようなカルボン酸含有ラパログにカップリングして、シリーズ14の二官能性ラパログが提供される。
スキーム14.シリーズ14の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ15の二官能性ラパログの会合
シリーズ15の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム15に示される。このタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプJは、qが0~30または0~10である(例えば、qが3~8である)変形を含み得る。アミノ部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アミノ部分は、表11の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプJと表2にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体O1が提供される。その後、中間体は、表11にあるようなアミン含有ラパログにカップリングして、シリーズ15の二官能性ラパログが提供される。
スキーム15.シリーズ15の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ15の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム15に示される。このタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプJは、qが0~30または0~10である(例えば、qが3~8である)変形を含み得る。アミノ部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アミノ部分は、表11の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプJと表2にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体O1が提供される。その後、中間体は、表11にあるようなアミン含有ラパログにカップリングして、シリーズ15の二官能性ラパログが提供される。
スキーム15.シリーズ15の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ16の二官能性ラパログの会合
シリーズ16の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム16に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプCは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アミン含有ラパログモノマーは、表11のものを含み得る。この会合順序は、リンカータイプCと表3にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、中間体P1が提供される。その後、中間体は、表11にあるようなアミン含有ラパログにカップリングして、シリーズ16の二官能性ラパログが提供される。
スキーム16.シリーズ16の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ16の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム16に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプCは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アミン含有ラパログモノマーは、表11のものを含み得る。この会合順序は、リンカータイプCと表3にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、中間体P1が提供される。その後、中間体は、表11にあるようなアミン含有ラパログにカップリングして、シリーズ16の二官能性ラパログが提供される。
スキーム16.シリーズ16の二官能性ラパログの一般的な会合
薬学的組成物
別の態様では、薬学的に許容される賦形剤および化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含む薬学的組成物が提供される。
別の態様では、薬学的に許容される賦形剤および化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含む薬学的組成物が提供される。
薬学的組成物の実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体は、治療有効量で含まれ得る。
開示される化合物または組成物の投与は、治療薬の任意の投与様式による達成され得る。これらの様式には、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、口腔、直腸、または局所投与様式等の全身投与または局所投与が含まれ得る。
意図される投与様式に応じて、開示される化合物または薬学的組成物は、時折単位投薬量であり、従来の薬務と一致する、固体、半固体、または液体剤形、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、粉末、液体、懸濁液等であり得る。同様に、それらは、静脈内(ボーラスおよび注入の両方)、腹腔内、皮下、または筋肉内形態で投与され得、全て製薬分野の当業者に周知の形態を使用する。
例証的な薬学的組成物は、本開示の化合物および薬学的に許容される担体、例えば、a)希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、水素化もしくは部分水素化植物油またはそれらの混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、EPAもしくはDHA、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドまたはそれらの混合物、オメガ-3脂肪酸もしくはそれらの誘導体、ラクトース、デキストロース、
スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、および/またはグリシン、b)潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、および/またはポリエチレングリコール(タブレット用のものも)、c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ-ラクトース、コーン甘味料、天然および合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム、ワックス、および/またはポリビニルピロリドン(所望の場合)、d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、e)吸収剤、着色剤、風味剤、甘味料、f)乳化剤または分散剤、例えば、Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、ビタミンE TGPS、または他の許容される乳化剤、および/またはg)化合物の吸収を促進する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-シクロデキストリン、PEG400、PEG200を含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、および/またはグリシン、b)潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、および/またはポリエチレングリコール(タブレット用のものも)、c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ-ラクトース、コーン甘味料、天然および合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム、ワックス、および/またはポリビニルピロリドン(所望の場合)、d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、e)吸収剤、着色剤、風味剤、甘味料、f)乳化剤または分散剤、例えば、Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、ビタミンE TGPS、または他の許容される乳化剤、および/またはg)化合物の吸収を促進する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-シクロデキストリン、PEG400、PEG200を含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
液体組成物、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散等によって調製され得る。例えば、開示される化合物は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等の薬学的に許容される溶媒中に溶解するか、またはそれと混合され、それにより、注射可能な等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質等のタンパク質を使用して、開示される化合物を可溶化することができる。
開示される化合物は、担体としてプロピレングリコール等のポリアルキレングリコールを使用して、脂肪乳剤または懸濁液から調製され得る坐剤として製剤化され得る。
開示される化合物は、小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクル、および多層ベシクル等のリポソーム送達系の形態で投与される場合もある。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、例えば、内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,262,564号に記載されるように、脂質成分のフィルムが薬物の水溶液で水和して、薬物をカプセル化する脂質層を形成する。
開示される化合物は、開示される化合物がカップリングする個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達される場合もある。開示される化合物は、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーにカップリングする場合もある。かかるポリマーには、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパナミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、開示される化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングし得る。一実施形態では、開示される化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマー、またはポリアクリレートに共有結合していない。
非経口注射剤投与は、一般的に、皮下、筋肉内、または静脈内注射および注入に使用される。注射剤は、注射前に液体中に溶解するのに好適な液体溶液もしくは懸濁液または固体形態のいずれかの従来の形態で調製され得る。
本開示の別の態様は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、またはコーティング方法に従って調製され得、本薬学的組成物は、重量または体積による、約0.1%~約99%、約5%~約90%、または約1%~約20%の開示される化合物を含み得る。
薬学的組成物の実施形態では、薬学的組成物は、第2の薬剤(例えば、治療薬)を含み得る。薬学的組成物の実施形態では、薬学的組成物は、治療有効量の第2の薬剤(例えば、治療薬)を含み得る。実施形態では、第2の薬剤は、抗がん剤である。実施形態では、第2の薬剤は、免疫療法薬である。実施形態では、第2の薬剤は、免疫腫瘍剤である。実施形態では、第2の薬剤は、抗自己免疫疾患薬である。実施形態では、第2の薬剤は、抗炎症性疾患薬である。実施形態では、第2の薬剤は、抗神経変性疾患薬である。実施形態では、第2の薬剤は、抗代謝疾患剤である。実施形態では、第2の薬剤は、抗心血管疾患薬である。実施形態では、第2の薬剤は、老化防止剤である。実施形態では、第2の薬剤は、長寿剤である。実施形態では、第2の薬剤は、移植片拒絶反応を治療または予防するための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、真菌感染症を治療または予防するための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、免疫系抑制因子である。実施形態では、第2の薬剤は、mTOR調節因子である。実施形態では、第2の薬剤は、mTOR阻害剤である。実施形態では、第2の薬剤は、活性部位mTOR阻害剤である。実施形態では、第2の薬剤は、ラパマイシンである。実施形態では、第2の薬剤は、ラパマイシン類似体である。実施形態では、第2の薬剤は、mTORC1経路阻害剤である。
mTORおよび治療方法
「mTOR」という用語は、タンパク質である「ラパマイシンの機構的標的(セリン/スレオニンキナーゼ)」または「ラパマイシンの哺乳類標的」を指し得る。「mTOR」という用語は、ヒトmTORのヌクレオチド配列またはタンパク質配列を指し得る(例えば、Entrez 2475、Uniprot P42345、RefSeq NM_004958、またはRefSeq NP_004949)(配列番号1)。「mTOR」という用語は、ヌクレオチド配列またはタンパク質の野生型ならびにその任意の突然変異体の両方を含み得る。いくつかの実施形態では、「mTOR」は、野生型mTORである。いくつかの実施形態では、「mTOR」は、1つ以上の突然変異型である。「mTOR」XYZという用語は、野生型で通常X個のアミノ酸を有するmTORのY番号付けされたアミノ酸が代わりに突然変異体でZ個のアミノ酸を有する、変異体mTORのヌクレオチド配列またはタンパク質を指し得る。実施形態では、mTORは、ヒトmTORである。実施形態では、mTORは、参照番号GL206725550(配列番号2)に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、mTORは、RefSeq NM_004958.3(配列番号2)に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、mTORは、参照番号GL4826730(配列番号1)に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、mTORは、RefSeq NP_004949.1(配列番号1)に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、mTORは、以下のアミノ酸配列を有する。
「mTOR」という用語は、タンパク質である「ラパマイシンの機構的標的(セリン/スレオニンキナーゼ)」または「ラパマイシンの哺乳類標的」を指し得る。「mTOR」という用語は、ヒトmTORのヌクレオチド配列またはタンパク質配列を指し得る(例えば、Entrez 2475、Uniprot P42345、RefSeq NM_004958、またはRefSeq NP_004949)(配列番号1)。「mTOR」という用語は、ヌクレオチド配列またはタンパク質の野生型ならびにその任意の突然変異体の両方を含み得る。いくつかの実施形態では、「mTOR」は、野生型mTORである。いくつかの実施形態では、「mTOR」は、1つ以上の突然変異型である。「mTOR」XYZという用語は、野生型で通常X個のアミノ酸を有するmTORのY番号付けされたアミノ酸が代わりに突然変異体でZ個のアミノ酸を有する、変異体mTORのヌクレオチド配列またはタンパク質を指し得る。実施形態では、mTORは、ヒトmTORである。実施形態では、mTORは、参照番号GL206725550(配列番号2)に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、mTORは、RefSeq NM_004958.3(配列番号2)に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、mTORは、参照番号GL4826730(配列番号1)に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、mTORは、RefSeq NP_004949.1(配列番号1)に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、mTORは、以下のアミノ酸配列を有する。
実施形態では、mTORは、突然変異体mTORである。実施形態では、突然変異体mTORは、野生型mTORに関連しない疾患に関連する。実施形態では、mTORは、上記の配列と比較して少なくとも1つのアミノ酸突然変異(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30個の突然変異)を含み得る。
「mTORC1」という用語は、mTORおよびRaptor(mTORの調節関連タンパク質)を含むタンパク質複合体を指し得る。mTORC1は、MLST8(SEC13タンパク質8を有する哺乳類致死)、PRAS40、および/またはDEPTORも含み得る。mTORC1は、タンパク質合成の栄養素/エネルギー/レドックスセンサーおよび調節因子として機能し得る。「mTORC1経路」または「mTORC1シグナル伝達経路」という用語は、mTORC1を含む細胞経路を指し得る。mTORC1経路には、mTORC1の上流および下流の経路成分が含まれる。mTORC1経路は、mTORC1活性の調節によって調節されるシグナル伝達経路である。実施形態では、mTORC1経路は、mTORC2活性の調節ではなく、mTORC1活性の調節によって調節されるシグナル伝達経路である。実施形態では、mTORC1経路は、mTORC2活性の調節よりもmTORC1活性の調節によって大いに調節されるシグナル伝達経路である。
「mTORC2」という用語は、mTORおよびRICTOR(mTORのラパマイシン非感受性コンパニオン)を含むタンパク質複合体を指し得る。mTORC2は、GβL、mSIN1(哺乳類ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質1)、Protor 1/2、DEPTOR、TTI1、および/またはTEL2も含み得る。mTORC2は、細胞代謝および細胞骨格を調節し得る。「mTORC2経路」または「mTORC2シグナル伝達経路」という用語は、mTORC2を含む細胞経路を指し得る。mTORC2経路には、mTORC2の上流および下流の経路成分が含まる。mTORC2経路は、mTORC2活性の調節によって調節されるシグナル伝達経路である。実施形態では、mTORC2経路は、mTORC1活性の調節ではなく、mTORC2活性の調節によって調節されるシグナル伝達経路である。実施形態では、mTORC2経路は、mTORC1活性の調節よりもmTORC2活性の調節によってより大幅に調節されるシグナル伝達経路である。
「ラパマイシン」または「シロリムス」という用語は、細菌Streptomyces
hygroscopicusによって産生されるマクロライドを指し得る。ラパマイシンは、T細胞およびB細胞の活性化を阻止し得る。ラパマイシンは、IUPAC名、(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-ヘキサデカヒドロ-9,27-ジヒドロキシ-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-メトキシシクロヘキシル]-1-メチルエチル]-10,21-ジメトキシ-6,8,12,14,20,26-ヘキサメチル-23,27-エポキシ-3H-ピリド[2,1-c][1,4]-オキサアザシクロヘントリアコンチン-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-ペントンを有する。ラパマイシンは、CAS番号53123-88-9を有する。ラパマイシンは、合成的に(例えば、化学合成によって)、またはStreptomyces hygroscopicusの使用を含まない産生方法の使用によって産生され得る。
hygroscopicusによって産生されるマクロライドを指し得る。ラパマイシンは、T細胞およびB細胞の活性化を阻止し得る。ラパマイシンは、IUPAC名、(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-ヘキサデカヒドロ-9,27-ジヒドロキシ-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-メトキシシクロヘキシル]-1-メチルエチル]-10,21-ジメトキシ-6,8,12,14,20,26-ヘキサメチル-23,27-エポキシ-3H-ピリド[2,1-c][1,4]-オキサアザシクロヘントリアコンチン-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-ペントンを有する。ラパマイシンは、CAS番号53123-88-9を有する。ラパマイシンは、合成的に(例えば、化学合成によって)、またはStreptomyces hygroscopicusの使用を含まない産生方法の使用によって産生され得る。
「類似体」は、化学および生物学内のその通常の意味に従って使用され、別の化合物と構造的に同様であるが、組成、例えば、1つの原子の異なる元素の原子による置換、または特定の官能基の存在、または1つの官能基の別の官能基による置換、または参照化合物(その異性体を含む)の1つ以上のキラル中心の絶対立体化学が異なる化合物(すなわち、いわゆる「参照」化合物)を指し得る。したがって、類似体は、機能および外観が同様または同等であるが、参照化合物とは構造または起源が同様または同等ではない化合物である。
「ラパマイシン類似体」または「ラパログ」という用語は、ラパマイシンの類似体また
は誘導体(例えば、プロドラッグ)を指し得る。
は誘導体(例えば、プロドラッグ)を指し得る。
「活性部位mTOR阻害剤」および「ATP模倣物」という用語は、mTORの活性(例えば、キナーゼ活性)を阻害し、mTORの活性部位(例えば、ATPによるmTORのATP結合部位への到達を遮断する、ATP結合部位と重複するATP結合部位)に結合する化合物を指し得る。活性部位mTOR阻害剤の例としては、ΓΝΚ128、PP242、PP121、MLN0128、AZD8055、AZD2014、NVP-BEZ235、BGT226、SF1126、Torin 1、Torin 2、WYE 687、WYE 687塩(例えば、塩酸塩)、PF04691502、PI-103、CC-223、OSI-027、XL388、KU-0063794、GDC-0349、およびPKI-587が挙げられ得るが、これらに限定されない。実施形態では、活性部位mTOR阻害剤は、asTORiである。いくつかの実施形態では、「活性部位阻害剤」は、「活性部位mTOR阻害剤」を指し得る。
「FKBP」という用語は、タンパク質であるペプチジル-プロリルシス-トランスイソメラーゼを指し得る。FKBPの非限定的な例については、Cell Mol Life Sci.2013 Sep;70(18):3243-75を参照されたい。実施形態では、「FKBP」は「FKBP-12」または「FKBP12」または「FKBP1A」を指し得る。実施形態では、「FKBP」は、ヒトタンパク質を指し得る。「FKBP」という用語には、タンパク質の野生型および突然変異型が含まる。実施形態では、「FKBP」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「FKBP」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、FKBPは、突然変異体FKBPである。実施形態では、突然変異体FKBPは、野生型FKBPに関連しない疾患に関連する。実施形態では、FKBPは、野生型FKBPと比較して少なくとも1つのアミノ酸突然変異(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30個の突然変異)を含む。
「FKBP-12」または「FKBP 12」または「FKBP1A」という用語は、タンパク質である「ペプチジル-プロリルシス-トランスイソメラーゼFKBP1A」を指し得る。実施形態では、「FKBP-12」または「FKBP 12」または「FKBP1A」は、ヒトタンパク質を指し得る。「FKBP-12」または「FKBP12」または「FKBP1A」という用語には、タンパク質の野生型および突然変異型が含まれる。実施形態では、「FKBP-12」または「FKBP12」または「FKBP1A」は、Entrez Gene 2280、OMIM 186945、UniProt P62942、および/またはRefSeq(タンパク質)NP_000792(配列番号3)に関連するタンパク質を指し得る。実施形態では、すぐ上の参照番号は、本出願の出願日時点で既知のタンパク質および関連核酸を指し得る。実施形態では、「FKBP-12」または「FKBP12」または「FKBP1A」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「FKBP-12」または「FKBP12」または「FKBP1A」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、FKBP-12は、突然変異体FKBP-12である。実施形態では、突然変異体FKBP-12は、野生型FKBP-12に関連しない疾患に関連する。実施形態では、FKBP-12は、野生型FKBP-12と比較して少なくとも1つのアミノ酸突然変異(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30個の突然変異)を含み得る。実施形態では、FKBP-12は、参照番号GI:206725550に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、FKBP-12は、RefSeq NP_000792.1(配列番号3)に対応するタンパク質配列を有する。
「4E-BP1」または「4EBP1」または「EIF4EBP1」という用語は、タンパク質である「真核生物翻訳開始因子4E結合タンパク質1」を指し得る。実施形態では、「4E-BP1」または「4EBP1」または「EIF4EBP1」は、ヒトタンパク質を指す。「4E-BP1」または「4EBP1」または「EIF4EBP1」という用語には、タンパク質の野生型および突然変異型が含まれる。実施形態では、「4E-BP1」または「4EBP1」または「EIF4EBP1」は、Entrez Gene 1978、OMIM 602223、UniProt Q13541、および/またはRefSeq(タンパク質)NP_004086(配列番号4)に関連するタンパク質を指し得る。実施形態では、すぐ上の参照番号は、本出願の出願日時点で既知のタンパク質および関連核酸を指し得る。実施形態では、「4E-BP1」または「4EBP1」または「EIF4EBP1」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「4E-BP1」または「4EBP1」または「EIF4EBP1」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、4EBP1は、突然変異体4EBP1である。実施形態では、突然変異体4EBP1は、野生型4EBP1に関連しない疾患に関連する。実施形態では、4EBP1は、野生型4EBP1と比較して少なくとも1つのアミノ酸突然変異(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30個の突然変異)を含み得る。実施形態では、4EBP1は、参照番号GL4758258に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、4EBP1は、RefSeq NP_004086.1(配列番号4)に対応するタンパク質配列を有する。
「Akt」という用語は、グルコース代謝、アポトーシス、増殖、および他の機能等の細胞プロセスに関与するセリン/トレオニン特異的プロテインキナーゼ、別名、「タンパク質キナーゼB」(PKB)または「Akt1」を指し得る。「Akt」または「AM」または「PKB」は、ヒトタンパク質を指し得る。「Akt」または「Akt1」または「PKB」という用語には、タンパク質の野生型および突然変異型が含まれる。実施形態では、「Akt」または「Akt1」または「PKB」は、Entrez Gene 207、OMIM 164730、UniProt P31749、および/またはRefSeq(タンパク質)NP_005154(配列番号5)に関連するタンパク質を指し得る。実施形態では、すぐ上の参照番号は、本出願の出願日時点で既知のタンパク質および関連核酸を指し得る。実施形態では、「Akt」または「Akt1」または「PKB」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「Akt」または「Akt1」または「PKB」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、Aktは、突然変異体Aktである。実施形態では、突然変異体Aktは、野生型Aktに関連しない疾患に関連する。実施形態では、Aktは、野生型Aktと比較して少なくとも1つのアミノ酸突然変異(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30個の突然変異)を含み得る。実施形態では、Aktは、参照番号GI:62241011に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、Aktは、RefSeq NP_005154.2(配列番号5)に対応するタンパク質配列を有する。
本開示は、mTORによって媒介される疾患または障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、1つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を投与することを含む、mTORによって媒介される疾患または障害を治療する方法を提供する。本開示は、mTORによって媒介される疾患または障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、1つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を投与することを含む、mTORによって媒介される疾患または障害を予防する方法を提供する。本開示は、mTORによって媒介される疾患または障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、1つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を投与することを含む、mTORによって媒介される疾患または障害のリスクを低減する方法を提供す
る。
る。
いくつかの実施形態では、疾患は、がんまたは免疫介在性疾患である。いくつかの実施形態では、がんは、脳腫瘍および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、胃腸癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖性疾患、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸癌または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍、ならびに神経内分泌腫瘍から選択される。いくつかの実施形態では、障害は、肝硬変である。いくつかの実施形態では、免疫介在性疾患は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸(intestinum tenue)、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸(small-bowel)、または膵島細胞の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、および糸球体腎炎から選択される。
本開示は、1つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、がんを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、脳腫瘍および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、胃腸癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖性疾患、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸癌または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍、ならびに神経内分泌腫瘍から選択される。いくつかの実施形態では、障害は、肝硬変である。
本開示は、1つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、免疫介在性疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、免疫介在性疾患は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸(intestinum tenue)、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸(small-bowel)、または膵島細胞の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、および糸球体腎炎から選択される。
本開示は、1つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、加齢性状態を治療する方法を提供する。ある特定の実施形態では、加齢性状態は、サルコペニア、皮膚萎縮、筋肉消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、勃起機能不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性症、前立腺癌、脳卒中、平均余命の短縮、腎臓機能障害、加齢性難聴、加齢性運動障害(例えば、虚弱)、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大ならびに収縮および拡張機能不全等の心臓機能不全、免疫老化、がん、肥満、および糖尿病から選択される。
ある特定の実施形態では、開示される組成物または化合物は、免疫老化に関して使用され得る。免疫老化とは、例えば、とりわけ、がん、ワクチン接種、感染性病原体に対する免疫応答障害をもたらす、免疫機能の低下を指し得る。これは、感染に応答する宿主の能力および長期免疫記憶の発達(特にワクチン接種による)の両方を伴う。この免疫不全は遍在しており、経時的時間ではなく、平均寿命に対する年齢の関数として、長命種および短命種の両方に見られる。これは、高齢者の罹患率および死亡率の増加の主要な寄与要因と考えられる。免疫老化は、無作為の劣化現象ではなく、進化パターンを逆に繰り返すように見え、免疫老化の影響を受けるパラメータのほとんどが遺伝的制御下にあるように見
える。免疫老化は、ウイルスおよび細菌等の様々な抗原への不可避な曝露の継続的な課題の結果と想定されることもある。免疫老化は、例えば、高齢者集団において、多くの病理学的に重大な健康問題を引き起こす多因子状態である。造血幹細胞の枯渇、PD1+リンパ球の増加、食細胞およびNK細胞の総数の減少、ならびに体液性免疫の低下等の年齢依存性生物学的変化は、免疫老化の発症に寄与する。一態様では、個体における免疫老化は、免疫細胞のテロメア長を測定することによって測定され得る(例えば、米国特許第5,741,677号を参照のこと)。免疫老化は、個体における、正常数よりも少ないナイーブCD4および/またはCD8 T細胞、T細胞レパートリー、PD1発現T細胞の数、例えば、正常数よりも少ないPD-1陰性T細胞、または65歳以上の対象におけるワクチン接種に対する応答を実証することによっても決定され得る。ある特定の実施形態では、ある特定のT細胞集団のmTORC1選択的調節は、高齢集団におけるワクチン効力を改善し、がん免疫療法の有効性を高め得る。本開示は、1つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、免疫老化を治療する方法を提供する。
える。免疫老化は、ウイルスおよび細菌等の様々な抗原への不可避な曝露の継続的な課題の結果と想定されることもある。免疫老化は、例えば、高齢者集団において、多くの病理学的に重大な健康問題を引き起こす多因子状態である。造血幹細胞の枯渇、PD1+リンパ球の増加、食細胞およびNK細胞の総数の減少、ならびに体液性免疫の低下等の年齢依存性生物学的変化は、免疫老化の発症に寄与する。一態様では、個体における免疫老化は、免疫細胞のテロメア長を測定することによって測定され得る(例えば、米国特許第5,741,677号を参照のこと)。免疫老化は、個体における、正常数よりも少ないナイーブCD4および/またはCD8 T細胞、T細胞レパートリー、PD1発現T細胞の数、例えば、正常数よりも少ないPD-1陰性T細胞、または65歳以上の対象におけるワクチン接種に対する応答を実証することによっても決定され得る。ある特定の実施形態では、ある特定のT細胞集団のmTORC1選択的調節は、高齢集団におけるワクチン効力を改善し、がん免疫療法の有効性を高め得る。本開示は、1つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、免疫老化を治療する方法を提供する。
一態様では、mTORC1活性の異常なレベルに関連する疾患の治療を必要とする対象における、かかる疾患を治療する方法が提供される。疾患は、mTORC1の上方制御によって引き起こされ得る。この方法は、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。この方法は、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物(例えば、上述のmTORC1調節因子(例えば、阻害剤))の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
一態様では、薬剤としての使用のための本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、薬剤は、mTORC1の上方制御によって引き起こされる疾患の治療に有用である。使用は、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。使用は、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物(例えば、上述のmTORC1調節因子(例えば、阻害剤))の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
一態様では、異常なレベルのmTORC1活性によって引き起こされる疾患の治療を必要とする対象におけるかかる疾患の治療に使用するための本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物が提供される。疾患は、mTORC1の上方制御によって引き起こされ得る。使用は、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。使用は、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物(例えば、上述のmTORC1調節因子(例えば、阻害剤))の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
mTORC1の上方制御により、特定の対象または健常対象集団における正常レベルのmTORC1活性と比較して増加した量のmTORC1活性がもたらされ得る。増加した量のmTORC1活性は、例えば、過剰な量の細胞増殖をもたらし、それにより、病状を引き起こし得る。
疾患の治療の対象は、典型的には、哺乳動物である。化合物(例えば、本明細書に記載の化合物、mTORC1調節因子(例えば、阻害剤))で治療される哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類、および/または非ヒト哺乳動物(例えば、齧歯類、イヌ)であり得る。
別の態様では、mTORC1活性関連疾患の治療を必要とする対象におけるかかる疾患を治療する方法が提供され、この方法は、実施形態(例えば、請求項、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲)を含む、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含む。
別の態様では、薬剤としての使用のための本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、薬剤は、mTORC1活性関連疾患の治療を必要とする対象におけるかかる疾患の治療に有用であり得る。実施形態では、使用は、実施形態(例えば、態様、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲)を含む、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。
別の態様では、mTORC1活性関連疾患の治療を必要とする対象におけるかかる疾患の治療に使用するための1つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、使用は、実施形態(例えば、態様、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲)を含む、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。
実施形態では、mTORC1活性関連疾患または異常なレベルのmTORC1活性に関連する疾患は、がんである。実施形態では、mTORC1活性関連疾患または異常なレベルのmTORC1活性に関連する疾患は、自己免疫疾患である。実施形態では、mTORC1活性関連疾患または異常なレベルのmTORC1活性に関連する疾患は、炎症性疾患である。実施形態では、mTORC1活性関連疾患または異常なレベルのmTORC1活性に関連する疾患は、神経変性疾患である。実施形態では、mTORC1活性関連疾患または異常なレベルのmTORC1活性に関連する疾患は、代謝性疾患である。実施形態では、mTORC1活性関連疾患または異常なレベルのmTORC1活性に関連する疾患は、移植片拒絶反応である。実施形態では、mTORC1活性関連疾患または異常なレベルのmTORC1活性に関連する疾患は、真菌感染症である。実施形態では、mTORC1活性関連疾患または異常なレベルのmTORC1活性に関連する疾患は、心血管疾患である。
実施形態では、mTORC1活性関連疾患または異常なレベルのmTORC1活性に関連する疾患は、老化である。実施形態では、mTORC1活性関連疾患または異常なレベルのmTORC1活性に関連する疾患は、加齢性疾患の臨終である。実施形態では、mTORC1活性関連疾患または異常なレベルのmTORC1活性に関連する疾患は、加齢性状態である。ある特定の実施形態では、加齢性状態は、サルコペニア、皮膚萎縮、筋肉消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、勃起機能不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性症、前立腺癌、脳卒中、平均余命の短縮、腎臓機能障害、加齢性難聴、加齢性運動障害(例えば、虚弱)、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大ならびに収縮および拡張機能不全等の心臓機能不全、免疫老化、がん、肥満、および糖尿病からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ある特定のT細胞集団のmTORC1選択的調節は、高齢集団におけるワクチン効力を改善し、がん免疫療法の有効性を高め得る。本開示は、1つ以上の開示される化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、免疫老化を治療する方法を提供する。
実施形態では、mTORC1活性関連疾患またはmTORC1活性の異常なレベルに関連する疾患は、がん(例えば、癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、固形癌、リンパ系癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、胃腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、頭頸部癌、皮膚癌、子宮癌、食道癌、肝臓癌、精巣癌、神経膠腫、肝癌、リンパ腫、B急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、および大細胞リンパ腫)、ホジキンリンパ腫、白血病(AML、ALL、およびCMLを含む)、多発性骨髄腫、および乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)である。
実施形態では、mTORC1活性関連疾患または異常なレベルのmTORC1活性に関連する疾患は、急性播種性脳脊髄炎(ADEM)、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗GBM/抗体TBM腎炎、抗リン脂質症候群(APS)、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性脂質異常症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵臓炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索または神経ニューロパチー、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡/良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、クレスト病、必須混合型クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円板状狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群、線維筋痛、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫症(GPA)(以前はヴェグナー肉芽腫症と呼ばれていた)、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、IgG4関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA疾患(LAD)、狼瘡(SLE)、ライム病、慢性メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎、混合型結合組織病(MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎(デビック病)、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、PANDAS(Streptococcusに関連する小児自己免疫性神経精神障害)、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症(PNH)、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ・ターナー症候群、扁平部炎(周辺性ブドウ膜炎)、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、POEMS症候群、結節性多発性動脈炎、I型、II型、およびIII型自己免疫性多腺症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変症、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維化症、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、スティッフパーソン症候群、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患(UCTD)、ブドウ膜炎、血管炎、小水疱水疱性皮膚病、白斑、ヴェグナー肉芽腫症(すなわち、多発性血管炎を伴う肉芽腫症(GPA)、外傷性脳損傷、関節炎、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、若年発症糖尿病、1型真性糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植片拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性
運動失調症、バッテン病(別名、シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病)、牛海綿状脳症(BSE)、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、HTV関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レヴィー小体認知症、マチャド・ジョセフ病(3型脊髄小脳失調)、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調(様々な特徴を有する複数の型)、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、脊髄癆、糖尿病(例えば、I型またはII型)、肥満、代謝症候群、ミトコンドリア病(例えば、ミトコンドリア機能不全または異常なミトコンドリア機能)、真菌感染症、移植片拒絶反応、または心臓血管疾患(例えば、うっ血性心不全、催不整脈性催不整脈性症候群(例えば、発作性頻脈、遅延後脱分極、心室性頻脈、突発性頻脈、運動誘発性不整脈、QT延長症候群、または二方向性頻脈)、血栓塞栓性障害(例えば、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、または心室における血栓塞栓性障害)、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、末梢動脈疾患、冠動脈バイパス移植術、頸動脈疾患、動脈炎、心筋炎、心血管炎症、血管炎症、冠状動脈性心臓病(CHD)、不安定狭心症(UA)、不安定難治性狭心症、安定狭心症(SA)、慢性安定狭心症、急性冠不全症候群(ACS)、心筋梗塞(初期または再発性)、急性心筋梗塞(AMI)、心筋梗塞、非Q波心筋梗塞、非STE心筋梗塞、冠動脈疾患、虚血性心疾患、心虚血、虚血、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓、腎臓塞栓、肺塞栓、血栓症(例えば、人工弁または他のインプラント、留置カテーテル、ステント、心肺バイパス、血液透析に関連する)、血栓症(例えば、アテローム性動脈硬化症、手術、長期の運動不足、動脈細動、先天性栓友病、がん、糖尿病、ホルモン、または妊娠に関連する)、または心不整脈(例えば、上室性不整脈、心房性不整脈、心房粗動、または心房細動)である。
運動失調症、バッテン病(別名、シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病)、牛海綿状脳症(BSE)、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、HTV関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レヴィー小体認知症、マチャド・ジョセフ病(3型脊髄小脳失調)、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調(様々な特徴を有する複数の型)、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、脊髄癆、糖尿病(例えば、I型またはII型)、肥満、代謝症候群、ミトコンドリア病(例えば、ミトコンドリア機能不全または異常なミトコンドリア機能)、真菌感染症、移植片拒絶反応、または心臓血管疾患(例えば、うっ血性心不全、催不整脈性催不整脈性症候群(例えば、発作性頻脈、遅延後脱分極、心室性頻脈、突発性頻脈、運動誘発性不整脈、QT延長症候群、または二方向性頻脈)、血栓塞栓性障害(例えば、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、または心室における血栓塞栓性障害)、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、末梢動脈疾患、冠動脈バイパス移植術、頸動脈疾患、動脈炎、心筋炎、心血管炎症、血管炎症、冠状動脈性心臓病(CHD)、不安定狭心症(UA)、不安定難治性狭心症、安定狭心症(SA)、慢性安定狭心症、急性冠不全症候群(ACS)、心筋梗塞(初期または再発性)、急性心筋梗塞(AMI)、心筋梗塞、非Q波心筋梗塞、非STE心筋梗塞、冠動脈疾患、虚血性心疾患、心虚血、虚血、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓、腎臓塞栓、肺塞栓、血栓症(例えば、人工弁または他のインプラント、留置カテーテル、ステント、心肺バイパス、血液透析に関連する)、血栓症(例えば、アテローム性動脈硬化症、手術、長期の運動不足、動脈細動、先天性栓友病、がん、糖尿病、ホルモン、または妊娠に関連する)、または心不整脈(例えば、上室性不整脈、心房性不整脈、心房粗動、または心房細動)である。
一態様では、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物の有効量を投与することを含む、疾患を治療する方法が提供される。一態様では、薬剤(例えば、疾患の治療のための)としての使用のための本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物が提供される。一態様では、疾患の治療に使用するための本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物が提供される(例えば、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物の有効量を投与することを含む)。実施形態では、疾患は、がんである。実施形態では、疾患は、自己免疫疾患である。実施形態では、疾患は、炎症性疾患である。実施形態では、疾患は、神経変性疾患である。実施形態では、疾患は、代謝性疾患である。実施形態では、疾患は、真菌感染症である。実施形態では、疾患は、移植片拒絶反応である。実施形態では、疾患は、心血管疾患である。
実施形態では、疾患は、がん(例えば、癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、固形癌、リンパ系癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、頭頸部癌、皮膚癌、子宮癌、食道癌、肝臓癌、精巣癌、神経膠腫、肝癌、リンパ腫、B急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、および大細胞リンパ腫)、ホジキンリンパ腫、白血病(AML、ALL、およびCMLを含む)、多発性骨髄腫、および乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)である。
実施形態では、疾患は、急性播種性脳脊髄炎(ADEM)、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗GBM/抗体TBM腎炎、抗リン脂質症候群(APS)、自己免疫性血管性浮腫、自
己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性脂質異常症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵臓炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索または神経ニューロパチー、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡/良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、クレスト病、必須混合型クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円板状狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群、線維筋痛、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫症(GPA)(以前はヴェグナー肉芽腫症と呼ばれていた)、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、IgG4関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA疾患(LAD)、狼瘡(SLE)、ライム病、慢性メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎、混合型結合組織病(MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎(デビック病)、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、PANDAS(Streptococcusに関連する小児自己免疫性神経精神障害)、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症(PNH)、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ・ターナー症候群、扁平部炎(周辺性ブドウ膜炎)、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、POEMS症候群、結節性多発性動脈炎、I型、II型、およびIII型自己免疫性多腺症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変症、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維化症、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、スティッフパーソン症候群、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患(UCTD)、ブドウ膜炎、血管炎、小水疱水疱性皮膚病、白斑、ヴェグナー肉芽腫症(すなわち、多発性血管炎を伴う肉芽腫症(GPA)、外傷性脳損傷、関節炎、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、若年発症糖尿病、1型真性糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植片拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病(別名、シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病)、牛海綿状脳症(BSE)、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、HTV関連認知症、ケネディ病、クラッ
ベ病、クールー病、レヴィー小体認知症、マチャド・ジョセフ病(3型脊髄小脳失調)、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調(様々な特徴を有する複数の型)、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、脊髄癆、糖尿病(例えば、I型またはII型)、肥満、代謝症候群、ミトコンドリア病(例えば、ミトコンドリア機能不全または異常なミトコンドリア機能)、真菌感染症、移植片拒絶反応、または心臓血管疾患(例えば、うっ血性心不全、催不整脈性催不整脈性症候群(例えば、発作性頻脈、遅延後脱分極、心室性頻脈、突発性頻脈、運動誘発性不整脈、QT延長症候群、または二方向性頻脈)、血栓塞栓性障害(例えば、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、または心室における血栓塞栓性障害)、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、末梢動脈疾患、冠動脈バイパス移植術、頸動脈疾患、動脈炎、心筋炎、心血管炎症、血管炎症、冠状動脈性心臓病(CHD)、不安定狭心症(UA)、不安定難治性狭心症、安定狭心症(SA)、慢性安定狭心症、急性冠不全症候群(ACS)、心筋梗塞(初期または再発性)、急性心筋梗塞(AMI)、心筋梗塞、非Q波心筋梗塞、非STE心筋梗塞、冠動脈疾患、虚血性心疾患、心虚血、虚血、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓、腎臓塞栓、肺塞栓、血栓症(例えば、人工弁または他のインプラント、留置カテーテル、ステント、心肺バイパス、血液透析に関連する)、血栓症(例えば、アテローム性動脈硬化症、手術、長期の運動不足、動脈細動、先天性栓友病、がん、糖尿病、ホルモン、または妊娠に関連する)、または心不整脈(例えば、上室性不整脈、心房性不整脈、心房粗動、または心房細動)である。実施形態では、疾患は、多嚢胞性疾患である。実施形態では、疾患は、多嚢胞性腎疾患である。実施形態では、疾患は、狭窄である。実施形態では、疾患は、再狭窄である。実施形態では、疾患は、新生内膜増殖である。実施形態では、疾患は、新生内膜過形成である。
己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性脂質異常症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵臓炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索または神経ニューロパチー、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡/良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、クレスト病、必須混合型クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円板状狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群、線維筋痛、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫症(GPA)(以前はヴェグナー肉芽腫症と呼ばれていた)、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、IgG4関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA疾患(LAD)、狼瘡(SLE)、ライム病、慢性メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎、混合型結合組織病(MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎(デビック病)、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、PANDAS(Streptococcusに関連する小児自己免疫性神経精神障害)、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症(PNH)、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ・ターナー症候群、扁平部炎(周辺性ブドウ膜炎)、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、POEMS症候群、結節性多発性動脈炎、I型、II型、およびIII型自己免疫性多腺症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変症、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維化症、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、スティッフパーソン症候群、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患(UCTD)、ブドウ膜炎、血管炎、小水疱水疱性皮膚病、白斑、ヴェグナー肉芽腫症(すなわち、多発性血管炎を伴う肉芽腫症(GPA)、外傷性脳損傷、関節炎、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、若年発症糖尿病、1型真性糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植片拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病(別名、シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病)、牛海綿状脳症(BSE)、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、HTV関連認知症、ケネディ病、クラッ
ベ病、クールー病、レヴィー小体認知症、マチャド・ジョセフ病(3型脊髄小脳失調)、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調(様々な特徴を有する複数の型)、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、脊髄癆、糖尿病(例えば、I型またはII型)、肥満、代謝症候群、ミトコンドリア病(例えば、ミトコンドリア機能不全または異常なミトコンドリア機能)、真菌感染症、移植片拒絶反応、または心臓血管疾患(例えば、うっ血性心不全、催不整脈性催不整脈性症候群(例えば、発作性頻脈、遅延後脱分極、心室性頻脈、突発性頻脈、運動誘発性不整脈、QT延長症候群、または二方向性頻脈)、血栓塞栓性障害(例えば、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、または心室における血栓塞栓性障害)、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、末梢動脈疾患、冠動脈バイパス移植術、頸動脈疾患、動脈炎、心筋炎、心血管炎症、血管炎症、冠状動脈性心臓病(CHD)、不安定狭心症(UA)、不安定難治性狭心症、安定狭心症(SA)、慢性安定狭心症、急性冠不全症候群(ACS)、心筋梗塞(初期または再発性)、急性心筋梗塞(AMI)、心筋梗塞、非Q波心筋梗塞、非STE心筋梗塞、冠動脈疾患、虚血性心疾患、心虚血、虚血、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓、腎臓塞栓、肺塞栓、血栓症(例えば、人工弁または他のインプラント、留置カテーテル、ステント、心肺バイパス、血液透析に関連する)、血栓症(例えば、アテローム性動脈硬化症、手術、長期の運動不足、動脈細動、先天性栓友病、がん、糖尿病、ホルモン、または妊娠に関連する)、または心不整脈(例えば、上室性不整脈、心房性不整脈、心房粗動、または心房細動)である。実施形態では、疾患は、多嚢胞性疾患である。実施形態では、疾患は、多嚢胞性腎疾患である。実施形態では、疾患は、狭窄である。実施形態では、疾患は、再狭窄である。実施形態では、疾患は、新生内膜増殖である。実施形態では、疾患は、新生内膜過形成である。
別の態様では、老化の治療を必要とする対象における老化を治療する方法が提供され、この方法は、実施形態(例えば、請求項、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲)を含む、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含む。本開示は、1つ以上の開示される化合物または組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、免疫老化を治療する方法を提供する。
別の態様では、薬剤としての使用のための本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、薬剤は、老化の治療を必要とする対象におけるかかる治療に有用であり得る。実施形態では、使用は、実施形態(例えば、態様、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲)を含む、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。
別の態様では、老化の治療を必要とする対象におけるかかる治療に使用するための本明細書に開示される1つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、使用は、実施形態(例えば、態様、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲)を含む、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。
別の態様では、寿命を延長させるか、または長寿を誘導する治療を必要とする対象における寿命を延長させるか、または長寿を誘導する方法が提供され、この方法は、実施形態(例えば、請求項、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲)を含む、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含む。
別の態様では、薬剤としての使用のための本明細書に記載の1つ以上の組成物または化
合物が提供される。実施形態では、薬剤は、寿命を延長させるか、または長寿を誘導する治療を必要とする対象における寿命の延長または長寿の誘導に有用であり得る。実施形態では、使用は、実施形態(例えば、態様、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲)を含む、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。
合物が提供される。実施形態では、薬剤は、寿命を延長させるか、または長寿を誘導する治療を必要とする対象における寿命の延長または長寿の誘導に有用であり得る。実施形態では、使用は、実施形態(例えば、態様、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲)を含む、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。
別の態様では、かかる治療を必要とする対象における寿命の延長または長寿の誘導に使用するための1つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、使用は、実施形態(例えば、態様、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲)を含む、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。
一態様において、多嚢胞性疾患の治療を必要とする対象におけるかかる疾患を治療する方法が提供される。多嚢胞性疾患は、多発性嚢胞腎であり得る。この方法は、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。この方法は、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物(例えば、上述のmTORC1調節因子(例えば、阻害剤))の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
一態様では、薬剤としての使用のための本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、薬剤は、多嚢胞性疾患の治療に有用である。多嚢胞性疾患は、多発性嚢胞腎であり得る。使用は、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。使用は、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物(例えば、上述のmTORC1調節因子(例えば、阻害剤))の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
一態様では、多嚢胞性疾患の治療を必要とする対象におけるかかる疾患の治療に使用するための本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物が提供される。多嚢胞性疾患は、多発性嚢胞腎であり得る。使用は、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。使用は、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物(例えば、上述のmTORC1調節因子(例えば、阻害剤))の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
一態様では、狭窄の治療を必要とする対象における狭窄を治療する方法が提供される。狭窄は、再狭窄であり得る。この方法は、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。実施形態では、1つ以上の組成物または化合物は、薬物溶出ステントで投与される。この方法は、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物(例えば、上述のmTORC1調節因子(例えば、阻害剤))の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
一態様では、薬剤としての使用のための本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、薬剤は、狭窄の治療に有用である。狭窄は、再狭窄であり得る。使用は、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。実施形態では、化合物は、薬物溶出ステントで投与される。使用は、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物(例えば、上述のmTORC1調節因子(例えば、阻害剤))の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
一態様では、狭窄の治療を必要とする対象における狭窄の治療に使用するための本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物が提供される。狭窄は、再狭窄であり得る。使用は、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。実施形態では、1つ以上の組成物または化合物は、薬物溶出ステントで投与される。使用は、本明細書に記載の1つ以上の組成物または化合物(例えば、上述のmTORC1調
節因子(例えば、阻害剤))の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
節因子(例えば、阻害剤))の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
実施形態では、疾患は、本明細書に記載の疾患であり、化合物は、本明細書に記載の化合物であり、組成物は、本明細書に記載の組成物である。
例示的な実施形態
本開示のいくつかの実施形態、実施形態は、以下に表される実施形態Iのものである。
本開示のいくつかの実施形態、実施形態は、以下に表される実施形態Iのものである。
実施形態I-1。式(I)で表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
R16が、R1、R2、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R26が、=N-R1、=N-R2、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、R1、R2,-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、=N-R1、=N-R2、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、R1、R2、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、
-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、
-OS(O)2NHC(O)R3、
から選択され、
化合物が、1つのR1または1つのR2を含み、
R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または
-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-、
-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、
-C(O)(C(R3)2)n-、
-C(O)NR3-、
-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、
-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、
-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-
(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
から選択され、
B1が、
から選択され、式中、描かれるB1の左側の
結合が、L1に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4であるが、
但し、R40がR1であり(R1が-A-L1-Bである)、L1が
であり、B1が
である場合、Aが-O(CH2)2-O(CH2)-ではないことを条件とする。
R16が、R1、R2、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
R26が、=N-R1、=N-R2、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、R1、R2,-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、=N-R1、=N-R2、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、R1、R2、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、
-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、
-OS(O)2NHC(O)R3、
化合物が、1つのR1または1つのR2を含み、
R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または
-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-、
-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、
-C(O)(C(R3)2)n-、
-C(O)NR3-、
-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、
-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、
-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-
(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
B1が、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4であるが、
但し、R40がR1であり(R1が-A-L1-Bである)、L1が
実施形態I-2。式(Ia)で表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
R16が、R1またはR2であり、
R26が、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
から選択され、
式中、R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S
(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
から選択され、
B1が、
から選択され、式中、描かれるB1の左側の
結合が、L1に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4である。
R16が、R1またはR2であり、
R26が、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
式中、R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S
(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
B1が、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4である。
実施形態I-3。式(Ib)で表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
R16が、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R26が、=N-R1または=N-R2であり、
R28が、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
から選択され、
式中、R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-
NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびS
から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
から選択され、
B1が、
から選択され、式中、描かれるB1の左側の
結合が、L1に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキ
シルで任意に置換されており、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4である。
R16が、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
R26が、=N-R1または=N-R2であり、
R28が、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
式中、R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-
NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびS
から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
B1が、
シルで任意に置換されており、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4である。
実施形態I-4。式(Ic)で表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
R16が、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R26が、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、R1またはR2であり、
R32が、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、
-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
から選択され、
化合物が、1つのR1または1つのR2を含み、
式中、R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
から選択され、
B1が、
から選択され、式中、描かれるB1の左側の
結合が、L1に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4である。
R16が、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
R26が、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、R1またはR2であり、
R32が、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、
-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
化合物が、1つのR1または1つのR2を含み、
式中、R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
B1が、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4である。
実施形態I-5。式(Id)で表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
R16が、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R26が、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、=N-R1またはR2であり、
R40が、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
から選択され、
式中、R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1
~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
から選択され、
B1が、
から選択され、式中、描かれるB1の左側の
結合が、L1に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4である。
R16が、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
R26が、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、=N-R1またはR2であり、
R40が、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、
-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
式中、R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1
~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
B1が、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4である。
実施形態I-6。式(Ie)で表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
R16が、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R26が、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、R1またはR2であり、
式中、R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
から選択され、
B1が、
から選択され、式中、描かれるB1の左側の
結合が、L1に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4であるが、
但し、R40がR1であり(R1が-A-L1-Bである)、L1が
である場合、Aが-O(CH2)2-O(CH2)-ではないことを条件とする。
R16が、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
R26が、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、R1またはR2であり、
式中、R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
B1が、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4であるが、
但し、R40がR1であり(R1が-A-L1-Bである)、L1が
実施形態I-7。化合物がR1を含む、実施形態I-1~I-6のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態I-8。化合物がR2を含む、実施形態I-1~I-6のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態I-9。化合物が、-A-C≡CHであるR2を含む、実施形態I-8の化合物。
実施形態I-10。化合物が、-A-N3であるR2を含む、実施形態I-8の化合物。
実施形態I-11。化合物が、-A-COOHであるR2を含む、実施形態I-8の化合物。
実施形態I-12。化合物が、-A-NHR3であるR2を含む、実施形態I-8の化合物。
実施形態I-13。Aが、-O(C(R3)2)n-である、実施形態I-1~I-12のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態I-14。Aが、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-である、実施形態I-1~I-12のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態I-15。Aが、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-である、実施形態I-1~I-12のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態I-16。Aが、-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、または-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-である、実施形態I-1~I-12のいずれか1つに記載の化合物。
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、または-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-である、実施形態I-1~I-12のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態I-17。Aが、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘ
テロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、または-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-である、実施形態I-1~I-12のいずれか1つに記載の化合物。
テロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、または-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-である、実施形態I-1~I-12のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態I-18。Aが、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン-、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、または-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-である、実施形態I-1~I-12のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態I-19。Aが、-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン-、-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、または-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-である、実施形態I-1~I-12のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態I-32。R4が、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換された5~12員ヘテロアリールである、実施形態I-1~I-7およびI-13~I-31のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態I-33。実施形態I-1~I-32のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも1つと、を含む、薬学的組成物。
実施形態I-34。mTORによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、実施形態I-1~I-32のいずれか1つに記載の1つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、mTORによって媒介される疾患もしくは障害を治療する方法。
実施形態I-35。mTORによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、実施形態I-1~I-32のいずれか1つに記載の1つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、mTORによって媒介される疾患もしくは障害を予防する方法。
実施形態I-36。mTORによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、実施形態I-1~I-32のいずれか1つに記載の1つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、mTORによって媒介される疾患もしくは障害のリスクを低減する方法。
実施形態I-37。疾患が、がんまたは免疫介在性疾患である、実施形態I-34~I-36のいずれか1つに記載の方法。
実施形態I-38。がんが、脳腫瘍および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、胃腸癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖性疾患、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸癌または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍、ならびに神経内分泌腫瘍から選択される、実施形態I-37に記載の方法。
実施形態I-39。免疫介在性疾患が、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸(intestinum tenue)、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸(small-bowel)、または膵島細胞の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、および糸球体腎炎から選択される、実施形態I-37に記載の方法。
実施形態I-40。対象に、実施形態I-1~I-32のいずれか1つに記載の1つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、がんを治療する方法。
実施形態I-41。がんが、脳腫瘍および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、胃腸癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖性疾患、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸癌または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍、ならびに神経内分泌腫瘍から選択される、実施形態I-40に記載の方法。
実施形態I-42。対象に、実施形態I-1~I-32のいずれか1つに記載の1つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、免疫介在性疾患を治療する方法。
実施形態I-43。免疫介在性疾患が、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸(intestinum tenue)、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸(small-bowel)、または膵島細胞の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、および糸球体腎炎から選択される、実施形態I-42に記載の方法。
実施形態I-44。対象に、実施形態I-1~I-32のいずれか1つに記載の1つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、加齢性状態を治療する方法。
実施形態I-45。加齢性状態が、サルコペニア、皮膚萎縮、筋肉消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、勃起機能不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性症、前立腺癌、脳卒中、平均余命の短縮、腎臓機能障害、加齢性難聴、加齢性運動障害(例えば、虚弱)、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大ならびに収縮および拡張機能不全等の心臓機能不全、免疫老化、がん、肥満、および糖尿病から選択される、実施形態I-44に記載の方法。
実施形態I-46。mTORによって媒介される疾患もしくは状態の治療、予防、またはそのリスクの低減に使用するための、実施形態I-1~I-32のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態I-47。mTORによって媒介される疾患もしくは障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、実施形態I-1~I-32のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態I-48。がんの治療に使用するための、実施形態I-1~I-32のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態I-49。がんを治療するための薬剤の製造における、実施形態I-1~I-32のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態I-50。免疫介在性疾患の治療に使用するための、実施形態I-1~I-32のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態I-51。免疫介在性疾患を治療するための薬剤の製造における、実施形態I-1~I-32のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態I-52。加齢性状態の治療に使用するための、実施形態I-1~I-32のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態I-53。加齢性状態を治療するための薬剤の製造における、実施形態I-1~I-32のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
本開示は、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない以下の実施例および合成例によってさらに例証される。実施例がある特定の実施形態を例証するために提供されており、本開示の範囲に対する限定がそれに
よって意図されないことを理解されたい。本開示の趣旨および/または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それ自体が当業者に示唆し得る様々な他の実施形態、修正、およびそれらの等価物に方策が講じられ得ることをさらに理解されたい。
よって意図されないことを理解されたい。本開示の趣旨および/または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それ自体が当業者に示唆し得る様々な他の実施形態、修正、およびそれらの等価物に方策が講じられ得ることをさらに理解されたい。
二官能性ラパログの一般的な会合アプローチ
以下のスキームを参照して、ラパマイシンは、式IIであり、
式中、R16は、-OCH3であり、R26は、=Oであり、R28は、-OHであり、R32は、=Oであり、R40は、-OHである。「ラパログ」とは、ラパマイシンの類似体または誘導体を指し得る。例えば、以下のスキームを参照して、ラパログは、R16、R26、R28、R32、またはR40等の任意の位置で置換されるラパマイシンであり得る。活性部位阻害剤(AS阻害剤)は、活性部位mTOR阻害剤である。ある特定の実施形態では、AS阻害剤は、式Iまたは式I-Xにおいて、Bで示される。
以下のスキームを参照して、ラパマイシンは、式IIであり、
シリーズ1の二官能性ラパログの会合
シリーズ1の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム1に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプAは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~7である)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式IまたはI-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、実施例の項の表1に見られる変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。タイプ1のmTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを介してリンカーに結合し得、実施例の項の表2にある変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプAと表2にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端との反応から始まり、中間体A1が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ1の二官能性ラパログが提供される。
スキーム1.シリーズ1の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ1の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム1に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプAは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~7である)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式IまたはI-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、実施例の項の表1に見られる変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。タイプ1のmTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを介してリンカーに結合し得、実施例の項の表2にある変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプAと表2にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端との反応から始まり、中間体A1が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ1の二官能性ラパログが提供される。
スキーム1.シリーズ1の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ2の二官能性ラパログの会合
シリーズ2の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム2に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプBは、qが0~30または0~10であり(例えば、qが1~8であり)、oが0~8であり(例えば、oが0~2であり)、QがCH2またはOである(oが0を超える場合)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。活性部位阻害剤は、表2の変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプBと環状無水物との反応から始まり、中間体B1が提供される。その後、中間体は、表2にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端にカップリングして、中間体B2が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ2の二官能性ラパログが提供される。
スキーム2.シリーズ2の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ2の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム2に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプBは、qが0~30または0~10であり(例えば、qが1~8であり)、oが0~8であり(例えば、oが0~2であり)、QがCH2またはOである(oが0を超える場合)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。活性部位阻害剤は、表2の変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプBと環状無水物との反応から始まり、中間体B1が提供される。その後、中間体は、表2にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端にカップリングして、中間体B2が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ2の二官能性ラパログが提供される。
スキーム2.シリーズ2の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ3の二官能性ラパログの会合
シリーズ3の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム3に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプBは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~8である)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプBと実施例の項の表3にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、中間体C1(スキーム3)が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ3の二官能性ラパログが提供される。
スキーム3.シリーズ3の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ3の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム3に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプBは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~8である)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプBと実施例の項の表3にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、中間体C1(スキーム3)が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ3の二官能性ラパログが提供される。
スキーム3.シリーズ3の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ4の二官能性ラパログの会合
シリーズ4の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム4に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプCは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、実施例の項の表4の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプCと実施例の項の表5にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体D1(スキーム4)が提供される。その後、中間体は、表2にあるような求核性アミン含有活性
部位阻害剤にカップリングして、中間体D2が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ4の二官能性ラパログが提供される。
スキーム4.シリーズ4の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ4の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム4に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプCは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、実施例の項の表4の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプCと実施例の項の表5にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体D1(スキーム4)が提供される。その後、中間体は、表2にあるような求核性アミン含有活性
部位阻害剤にカップリングして、中間体D2が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ4の二官能性ラパログが提供される。
スキーム4.シリーズ4の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ5の二官能性ラパログの会合
シリーズ5の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム5に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプCは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~8である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、表4の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプCと実施例の項の表5にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体E1(スキーム5)が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド形成条件を使用してタイプCのリンカーにカップリングし、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体E2が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表2にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体E3が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ5の二官能性ラパログが提供される。
スキーム5.シリーズ5の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ5の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム5に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプCは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~8である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、表4の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプCと実施例の項の表5にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体E1(スキーム5)が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド形成条件を使用してタイプCのリンカーにカップリングし、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体E2が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表2にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体E3が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ5の二官能性ラパログが提供される。
スキーム5.シリーズ5の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ6の二官能性ラパログの会合
シリーズ6の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム6に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプCは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、表4の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプCと実施例の項の表5にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体F1(スキーム6)が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表6に見られるようなアミン含有ポストリンカーにカップリングし、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体F2が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表2にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体F3が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ6の二官能性ラパログが提供される。
スキーム6.シリーズ6の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ6の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム6に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプCは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、表4の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプCと実施例の項の表5にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体F1(スキーム6)が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表6に見られるようなアミン含有ポストリンカーにカップリングし、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体F2が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表2にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体F3が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ6の二官能性ラパログが提供される。
スキーム6.シリーズ6の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ7の二官能性ラパログの会合
シリーズ7の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム7に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプAは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~8である)変形を含み得、リンカータイプDは、oが0~10である(例えば、oが1~8である)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプDと実施例の項の表3にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、続いて、N脱保護を行って、中間体G1(スキーム7)が提供される。その後、中間体は、タイプAのリンカーにカップリングして、中間体G2が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ7の二官能性ラパログが提供される。
スキーム7.シリーズ7の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ7の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム7に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプAは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~8である)変形を含み得、リンカータイプDは、oが0~10である(例えば、oが1~8である)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプDと実施例の項の表3にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、続いて、N脱保護を行って、中間体G1(スキーム7)が提供される。その後、中間体は、タイプAのリンカーにカップリングして、中間体G2が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ7の二官能性ラパログが提供される。
スキーム7.シリーズ7の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ8の二官能性ラパログの会合
シリーズ8の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム8に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプCは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプCと実施例の項の表7にあるようなアジド含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体H1(スキーム8)が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表2にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体H2が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ8の二官能性ラパログが提供される。
スキーム8.シリーズ8の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ8の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム8に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプCは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプCと実施例の項の表7にあるようなアジド含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体H1(スキーム8)が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表2にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体H2が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ8の二官能性ラパログが提供される。
スキーム8.シリーズ8の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ9の二官能性ラパログの会合
シリーズ9の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム9に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプFは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~7である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、実施例の項の表4に見られる変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。タイプ1のmTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを介してリンカーに結合し得、実施例の項の表2にある変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプEと表2にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端との反応から始まり、中間体I1が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ9の二官能性ラパログが提供される。
スキーム9.シリーズ9の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ9の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム9に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプFは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~7である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、実施例の項の表4に見られる変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。タイプ1のmTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを介してリンカーに結合し得、実施例の項の表2にある変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプEと表2にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端との反応から始まり、中間体I1が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ9の二官能性ラパログが提供される。
スキーム9.シリーズ9の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ10の二官能性ラパログの会合
シリーズ10の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム10に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプFは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~8である)変形を含み得、リンカータイプGは、oが0~10である(例えば、oが1~8である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、表4の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプFと実施例の項の表2にあるような活性部位阻害剤のアミンとの反応から始まる。その後、中間体は、タイプGのリンカーにカップリングして、中間体J2が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ10の二官能性ラパログが提供される。
スキーム10.シリーズ10の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ10の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム10に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプFは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~8である)変形を含み得、リンカータイプGは、oが0~10である(例えば、oが1~8である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、表4の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプFと実施例の項の表2にあるような活性部位阻害剤のアミンとの反応から始まる。その後、中間体は、タイプGのリンカーにカップリングして、中間体J2が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ10の二官能性ラパログが提供される。
スキーム10.シリーズ10の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ11の二官能性ラパログの会合
シリーズ11の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム11に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプAは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~8である)変形を含み、リンカータイプCは、oが0~10である(例えば、oが1~8である)変形を含む。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプAとリンカータイプCのアミンとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体K1が提供される。その後、中間体は、表2に見られるような求核性アミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体K2が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ11の二官能性ラパログが提供される。
スキーム11.シリーズ11の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ11の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム11に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプAは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~8である)変形を含み、リンカータイプCは、oが0~10である(例えば、oが1~8である)変形を含む。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプAとリンカータイプCのアミンとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体K1が提供される。その後、中間体は、表2に見られるような求核性アミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体K2が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ11の二官能性ラパログが提供される。
スキーム11.シリーズ11の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ12の二官能性ラパログの会合
シリーズ12の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム12に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプHは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプHと表2にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体L1が提供される。その後、中間体は、表8に見られるような第一級または第二級アミンから構成され得るアジド含有アミンプレリンカーにカップリングして、中間体L2が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ12の二官能性ラパログが提供される。
スキーム12.シリーズ12の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ12の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム12に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプHは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アルキン部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式I-X)でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表1の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプHと表2にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体L1が提供される。その後、中間体は、表8に見られるような第一級または第二級アミンから構成され得るアジド含有アミンプレリンカーにカップリングして、中間体L2が提供される。最後に、中間体は、3+2環化付加により表1にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ12の二官能性ラパログが提供される。
スキーム12.シリーズ12の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ13の二官能性ラパログの会合
シリーズ13の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム13に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプIは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、表4の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプIと実施例の項の表9にあるような第一級または第二級アミンから構成され得るアルキ含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、N-脱保護を行って、中間体M1が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表3にあるようなカルボン酸含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体M2が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ13の二官能性ラパログが提供される。
スキーム13.シリーズ13の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ13の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム13に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプIは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アジド部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アジド部分は、表4の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプIと実施例の項の表9にあるような第一級または第二級アミンから構成され得るアルキ含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、N-脱保護を行って、中間体M1が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表3にあるようなカルボン酸含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体M2が提供される。その後、中間体は、3+2環化付加により表4にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ13の二官能性ラパログが提供される。
スキーム13.シリーズ13の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ14の二官能性ラパログの会合
シリーズ14の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム14に示される。このタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプIは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。カルボン酸部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。カルボン酸部分は、表10の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプIと表2にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、N脱保護を行って、中間体N1が提供される。その後、中間体は、表10にあるようなカルボン酸含有ラパログにカップリングして、シリーズ14の二官能性ラパログが提供される。
スキーム14.シリーズ14の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ14の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム14に示される。このタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプIは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。カルボン酸部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。カルボン酸部分は、表10の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプIと表2にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、N脱保護を行って、中間体N1が提供される。その後、中間体は、表10にあるようなカルボン酸含有ラパログにカップリングして、シリーズ14の二官能性ラパログが提供される。
スキーム14.シリーズ14の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ15の二官能性ラパログの会合
シリーズ15の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム15に示される。このタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプJは、qが0~30または0~10である(例えば、qが3~8である)変形を含み得る。アミノ部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アミノ部分は、表11の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプJと表2にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体O1が提供される。その後、中間体は
、表11にあるようなアミン含有ラパログにカップリングして、シリーズ15の二官能性ラパログが提供される。
スキーム15.シリーズ15の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ15の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム15に示される。このタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプJは、qが0~30または0~10である(例えば、qが3~8である)変形を含み得る。アミノ部分は、R40、R16、R28、R32、またはR26位(式Iまたは式I-X)でラパログに結合し得る。アミノ部分は、表11の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプJと表2にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体O1が提供される。その後、中間体は
、表11にあるようなアミン含有ラパログにカップリングして、シリーズ15の二官能性ラパログが提供される。
スキーム15.シリーズ15の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ16の二官能性ラパログの会合
シリーズ16の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム16に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプCは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アミン含有ラパログモノマーは、表11のものを含み得る。この会合順序は、リンカータイプCと表3にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、中間体P1が提供される。その後、中間体は、表11にあるようなアミン含有ラパログにカップリングして、シリーズ16の二官能性ラパログが提供される。
スキーム16.シリーズ16の二官能性ラパログの一般的な会合
シリーズ16の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム16に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプCは、qが0~30または0~10である(例えば、qが1~9である)変形を含み得る。アミン含有ラパログモノマーは、表11のものを含み得る。この会合順序は、リンカータイプCと表3にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、中間体P1が提供される。その後、中間体は、表11にあるようなアミン含有ラパログにカップリングして、シリーズ16の二官能性ラパログが提供される。
スキーム16.シリーズ16の二官能性ラパログの一般的な会合
活性部位阻害剤モノマーの調製
モノマーA.5-(4-アミノ-1-(4-(アミノメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミントリフルオロ酢酸塩
ステップ1:4-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF(20mL)中3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(3.8g、14.56mmol、1.0当量)の溶液に、NaH(582.27mg、14.56mmol、60%純度、1.0当量)を0℃で添加し、反応溶液をこの温度で30分間撹拌し、その後、4-(ブロモメチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル(4.59g、15.29mmol、1.05当量)を0℃で反応物に添加し、反応溶液を室温で2時間撹拌した。溶液をH2O(80mL)に注ぎ、沈殿した固体を濾過し
た。固体ケーキをH2O(2×10mL)で洗浄し、その後、減圧下で乾燥させて、黄色の固体として4-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル(5g、7.68mmol、53%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C18H21IN6O2に対する計算値:503.07;実測値:503.2。
モノマーA.5-(4-アミノ-1-(4-(アミノメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミントリフルオロ酢酸塩
DMF(20mL)中3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(3.8g、14.56mmol、1.0当量)の溶液に、NaH(582.27mg、14.56mmol、60%純度、1.0当量)を0℃で添加し、反応溶液をこの温度で30分間撹拌し、その後、4-(ブロモメチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル(4.59g、15.29mmol、1.05当量)を0℃で反応物に添加し、反応溶液を室温で2時間撹拌した。溶液をH2O(80mL)に注ぎ、沈殿した固体を濾過し
た。固体ケーキをH2O(2×10mL)で洗浄し、その後、減圧下で乾燥させて、黄色の固体として4-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル(5g、7.68mmol、53%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C18H21IN6O2に対する計算値:503.07;実測値:503.2。
ステップ2:4-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチルの合成
DME(100mL)およびH2O(50mL)中4-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル(5g、7.68mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(2.40g、9.22mmol、1.2当量)、およびPd(PPh3)4(887.66mg、768.16μmol、0.1当量)の二相懸濁液に、Na2CO3(1.91g、23.04mmol、3.0当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0→20%MeOH/EtOAc)によって精製して、黄色の固体として4-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル(4.5g、82%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C25H26N8O3に対する計算値:487.22;実測値:487.2。
DME(100mL)およびH2O(50mL)中4-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル(5g、7.68mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(2.40g、9.22mmol、1.2当量)、およびPd(PPh3)4(887.66mg、768.16μmol、0.1当量)の二相懸濁液に、Na2CO3(1.91g、23.04mmol、3.0当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0→20%MeOH/EtOAc)によって精製して、黄色の固体として4-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル(4.5g、82%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C25H26N8O3に対する計算値:487.22;実測値:487.2。
ステップ3:5-(4-アミノ-1-(4-(アミノメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミンの合成
DCM(50mL)中4-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル(4.5g、6.29mmol、1.0当量)の溶液に、TFA (30.80g、270.12mmol、20mL、42.95当量)を0℃で添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを10mLのMeCN中に溶解し、その後、MTBE(100mL)に注いだ。その後、沈殿した固体を濾過し、固体ケーキを減圧下で乾燥させて、黄色の固体として5-[4-アミノ-1-[[4-(アミノメチル)フェニル]メチル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン(2.22g、71%収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z [M+H] C20H18N8Oに対する計算値:387.16;実測値:387.1。
DCM(50mL)中4-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル(4.5g、6.29mmol、1.0当量)の溶液に、TFA (30.80g、270.12mmol、20mL、42.95当量)を0℃で添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを10mLのMeCN中に溶解し、その後、MTBE(100mL)に注いだ。その後、沈殿した固体を濾過し、固体ケーキを減圧下で乾燥させて、黄色の固体として5-[4-アミノ-1-[[4-(アミノメチル)フェニル]メチル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン(2.22g、71%収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z [M+H] C20H18N8Oに対する計算値:387.16;実測値:387.1。
モノマーB.2-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-6-オールトリフルオロ酢酸塩
ステップ1:2-(4-アミノ-1-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-6-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF(2.6mL)、EtOH(525μL)、およびH2O(350μL)中(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(300mg、694μmol、1.0当量)および(6-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル)ボロン酸(763mg、2.08mmol、3.0当量)の混合物に、Pd(OAc)2(15.5mg、69μmol、0.1当量)、トリフェニルホスフィン(36.1mg、138μmol、0.2当量)、および炭酸ナトリウム(440mg、4.16mmol、6.0当量)を添加した。反応物を80℃で20時間加熱し、室温に冷却し、H2O(10mL)およびEtOAc(10mL)でクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl水溶液(1×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(20→85%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、オレンジ色の固体として生成物(201mg、46%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C29H33N7O3に対する計算値:528.27;実測値:528.2。
DMF(2.6mL)、EtOH(525μL)、およびH2O(350μL)中(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(300mg、694μmol、1.0当量)および(6-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル)ボロン酸(763mg、2.08mmol、3.0当量)の混合物に、Pd(OAc)2(15.5mg、69μmol、0.1当量)、トリフェニルホスフィン(36.1mg、138μmol、0.2当量)、および炭酸ナトリウム(440mg、4.16mmol、6.0当量)を添加した。反応物を80℃で20時間加熱し、室温に冷却し、H2O(10mL)およびEtOAc(10mL)でクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl水溶液(1×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(20→85%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、オレンジ色の固体として生成物(201mg、46%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C29H33N7O3に対する計算値:528.27;実測値:528.2。
ステップ2:(4-(4-アミノ-3-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
EtOH中2-(4-アミノ-1-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-6-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0当量)の溶液に、Pd/C(10mol%)を添加する。反応物をH2でパージし、出発物質の消費(LCMSによって決定される)まで、反応物をH2雰囲気下で撹拌させる。その後、反応物をEtOAcで希釈し、Celiteで濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
EtOH中2-(4-アミノ-1-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-6-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0当量)の溶液に、Pd/C(10mol%)を添加する。反応物をH2でパージし、出発物質の消費(LCMSによって決定される)まで、反応物をH2雰囲気下で撹拌させる。その後、反応物をEtOAcで希釈し、Celiteで濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
ステップ3:2-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-6-オールの合成
無水DCM中(4-(4-アミノ-3-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イ
ル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0当量)の溶液に、TFA(50当量)を0℃で滴加する。反応物を0℃で撹拌し、室温に加温する。反応が完了した時点で(LCMSによって決定される)、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をMeCNで粉砕し、MTBEに10分間にわたって滴下する。上清を除去し、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、2-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-6-オールを得る。
無水DCM中(4-(4-アミノ-3-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イ
ル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0当量)の溶液に、TFA(50当量)を0℃で滴加する。反応物を0℃で撹拌し、室温に加温する。反応が完了した時点で(LCMSによって決定される)、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をMeCNで粉砕し、MTBEに10分間にわたって滴下する。上清を除去し、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、2-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-6-オールを得る。
モノマーC.5-(4-アミノ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミントリフルオロ酢酸塩
ステップ1:6-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF(50.0mL)中3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(5g、19.16mmol、1.0当量)の懸濁液に、NaH(766.22mg、19.16mmol、60%純度、1.0当量)を4℃で添加した。混合物を4℃で30分間撹拌した。反応混合物に、DMF(30mL)中6-(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(6.87g、21.07mmol、1.1当量)を4℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、混合物を4℃に冷却し、H2O(400mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、薄黄色の固体として粗6-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(9.7g、76%収率)を得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。
DMF(50.0mL)中3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(5g、19.16mmol、1.0当量)の懸濁液に、NaH(766.22mg、19.16mmol、60%純度、1.0当量)を4℃で添加した。混合物を4℃で30分間撹拌した。反応混合物に、DMF(30mL)中6-(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(6.87g、21.07mmol、1.1当量)を4℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、混合物を4℃に冷却し、H2O(400mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、薄黄色の固体として粗6-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(9.7g、76%収率)を得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ2:6-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの合成
DME(120.0mL)およびH2O(60mL)中6-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(9.7g、14.63mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(4.57g、17.55mmol、1.2当量)、およびNa2CO3(7.75g、73.14dmmol、5.0当量)の二相懸濁液に、Pd(PPh3)4(1.69g、1.46mmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)とH2O(100mL)との間に分配した。水層を分離し、EtOAc(60mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1→100%のEtOAc/石油エーテル、その後、20→50%MeOH/EtOAc)によって精製して、薄黄色の固体として6-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(4.5g、8.44mmol、58%収率)を得た。
DME(120.0mL)およびH2O(60mL)中6-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(9.7g、14.63mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(4.57g、17.55mmol、1.2当量)、およびNa2CO3(7.75g、73.14dmmol、5.0当量)の二相懸濁液に、Pd(PPh3)4(1.69g、1.46mmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)とH2O(100mL)との間に分配した。水層を分離し、EtOAc(60mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1→100%のEtOAc/石油エーテル、その後、20→50%MeOH/EtOAc)によって精製して、薄黄色の固体として6-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(4.5g、8.44mmol、58%収率)を得た。
ステップ3:5-(4-アミノ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピラミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミンの合成
純TFA(32.5mL、438.97mmol、50.0当量)に、6-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(4.5g、8.78mmol、1.0当量)を室温で添加した。混合物を30分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。油性残渣をMeCN(8mL)で粉砕し、その後、MTBE(350mL)に10分間にわたって滴下した。上清を除去し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、薄ピンク色の固体として5-(4-アミノ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(5.72g、10.54mmol、100%超の収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C22H20N8Oに対する計算値:413.18;実測値:413.2。
純TFA(32.5mL、438.97mmol、50.0当量)に、6-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(4.5g、8.78mmol、1.0当量)を室温で添加した。混合物を30分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。油性残渣をMeCN(8mL)で粉砕し、その後、MTBE(350mL)に10分間にわたって滴下した。上清を除去し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、薄ピンク色の固体として5-(4-アミノ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(5.72g、10.54mmol、100%超の収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C22H20N8Oに対する計算値:413.18;実測値:413.2。
モノマーD.2-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-7-オールトリフルオロ酢酸塩
ステップ1:2-(4-アミノ-1-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-7-メトキシ-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMEおよびH2O中(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0当量)および(1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)ボロン酸(3.0当量)の混合物に、Pd(PPh3)4(0.1当量)および炭酸ナトリウム(6.0当量)を添加する。反応が完了するまで(LCMSおよびTLC分析で決定される)、反応物を80℃で加熱する。その後、反応物をH2OおよびEtOAcでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水相をEtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。所望の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に単離する。
DMEおよびH2O中(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0当量)および(1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)ボロン酸(3.0当量)の混合物に、Pd(PPh3)4(0.1当量)および炭酸ナトリウム(6.0当量)を添加する。反応が完了するまで(LCMSおよびTLC分析で決定される)、反応物を80℃で加熱する。その後、反応物をH2OおよびEtOAcでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水相をEtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。所望の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に単離する。
ステップ2:2-(4-アミノ-1-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-
1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM中2-(4-アミノ-1-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-7-メトキシ-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0当量)の溶液に、BBr3(2.0当量)を-10℃で添加する。出発物質が消費されるまで(LCMSによって決定される)、反応物を撹拌させる。飽和NaHCO3水溶液を緩徐に添加することによって反応物をクエンチし、分液漏斗に移し、混合物をDCMで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に単離する。
1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM中2-(4-アミノ-1-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-7-メトキシ-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0当量)の溶液に、BBr3(2.0当量)を-10℃で添加する。出発物質が消費されるまで(LCMSによって決定される)、反応物を撹拌させる。飽和NaHCO3水溶液を緩徐に添加することによって反応物をクエンチし、分液漏斗に移し、混合物をDCMで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に単離する。
ステップ3:2-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-7-オールの合成
DCM中2-(4-アミノ-1-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0当量)の溶液に、TFAを0℃で滴加する。反応物を0℃で撹拌し、室温に加温する。反応が完了した時点で(LCMSによって決定される)、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をMeCNで粉砕し、MTBEに10分間にわたって滴下する。上清を除去し、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、2-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-7-オールを得る。
DCM中2-(4-アミノ-1-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0当量)の溶液に、TFAを0℃で滴加する。反応物を0℃で撹拌し、室温に加温する。反応が完了した時点で(LCMSによって決定される)、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をMeCNで粉砕し、MTBEに10分間にわたって滴下する。上清を除去し、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、2-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-7-オールを得る。
モノマーE.5-(4-アミノ-1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミントリフルオロ酢酸塩
ステップ1:4-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMA(30mL)中3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(3g、11.49mmol、1.0当量)の溶液に、4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.36g、12.07mmol、1.05当量)およびK2CO3(4.77g、34.48mmol、3.0当量)を添加し、その後、反応物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過してK2CO3を除去し、濾液をH2O(200mL)に注ぎ、その後、沈殿した固体を濾過して、薄黄色の固体として4-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3g、6.55mmol、57%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C16H23IN6O2に対する計算値:459.10;実測値:459.1。
DMA(30mL)中3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(3g、11.49mmol、1.0当量)の溶液に、4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.36g、12.07mmol、1.05当量)およびK2CO3(4.77g、34.48mmol、3.0当量)を添加し、その後、反応物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過してK2CO3を除去し、濾液をH2O(200mL)に注ぎ、その後、沈殿した固体を濾過して、薄黄色の固体として4-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3g、6.55mmol、57%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C16H23IN6O2に対する計算値:459.10;実測値:459.1。
ステップ2:4-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DME(60mL)およびH2O(30mL)中4-((4-アミノ-3-ヨード-1
H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3g、6.55mmol、1.0当量)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(2.04g、7.86mmol、1.2当量)およびNa2CO3(3.47g、32.73mmol、5.0当量)の二相懸濁液に、Pd(PPh3)4(756.43mg、654.60μmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。2つのバッチを一緒に合わせた。反応混合物を冷却し、EtOAc(500mL)とH2O(500mL)との間に分配した。水層を分離し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。全ての有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体として4-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.5g、74%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C23H28N8O3に対する計算値:465.24;実測値:465.2。
DME(60mL)およびH2O(30mL)中4-((4-アミノ-3-ヨード-1
H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3g、6.55mmol、1.0当量)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(2.04g、7.86mmol、1.2当量)およびNa2CO3(3.47g、32.73mmol、5.0当量)の二相懸濁液に、Pd(PPh3)4(756.43mg、654.60μmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。2つのバッチを一緒に合わせた。反応混合物を冷却し、EtOAc(500mL)とH2O(500mL)との間に分配した。水層を分離し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。全ての有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体として4-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.5g、74%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C23H28N8O3に対する計算値:465.24;実測値:465.2。
ステップ3:5-(4-アミノ-1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミンの合成
TFA(25mL)中4-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.5g、5.38mmol、1.0当量)の溶液を、室温で30分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、TFAを除去した。残渣をMTBE(400mL)に添加し、固体が沈殿し、その後、これを濾過して、黄色の固体として5-(4-アミノ-1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(2.7g、100%超の収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C18H20N8Oに対する計算値:365.18;実測値:365.1。
TFA(25mL)中4-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.5g、5.38mmol、1.0当量)の溶液を、室温で30分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、TFAを除去した。残渣をMTBE(400mL)に添加し、固体が沈殿し、その後、これを濾過して、黄色の固体として5-(4-アミノ-1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(2.7g、100%超の収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C18H20N8Oに対する計算値:365.18;実測値:365.1。
モノマーF.2-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-5-オールトリフルオロ酢酸塩
ステップ1:(4-(4-アミノ-3-(5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
ジオキサン(10.5mL)およびH2O(3.5mL)中(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0g、2.31mmol、1.0当量)の溶液に、(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)ボロン酸(1.54g、2.78mmol、1.2当量)、K3PO4(1.47g、6.94mmol、3.0当量)、Pd2(dba)3(211.84mg、231.34μmol、0.1当量)、およびSPhos(189.95mg、462.69μmol、0.2当量)をN2下で、室温で添加した。密封管をマイク
ロ波で、150℃で20分間加熱した。これをさらに9個のバッチに繰り返した。10個のバッチを合わせ、反応混合物を冷却し、EtOAc(60mL)とH2O(80mL)との間に分配した。水層を分離し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(1→75%EtOAc/石油エーテル)によって精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、薄黄色の固体として(4-(4-アミノ-3-(5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(10g、60%収率)を得た。
ジオキサン(10.5mL)およびH2O(3.5mL)中(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0g、2.31mmol、1.0当量)の溶液に、(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)ボロン酸(1.54g、2.78mmol、1.2当量)、K3PO4(1.47g、6.94mmol、3.0当量)、Pd2(dba)3(211.84mg、231.34μmol、0.1当量)、およびSPhos(189.95mg、462.69μmol、0.2当量)をN2下で、室温で添加した。密封管をマイク
ロ波で、150℃で20分間加熱した。これをさらに9個のバッチに繰り返した。10個のバッチを合わせ、反応混合物を冷却し、EtOAc(60mL)とH2O(80mL)との間に分配した。水層を分離し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(1→75%EtOAc/石油エーテル)によって精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、薄黄色の固体として(4-(4-アミノ-3-(5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(10g、60%収率)を得た。
ステップ2:(4-(4-アミノ-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
THF(100mL)中(4-(4-アミノ-3-(5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(10g、18.12mmol、1.0当量)の溶液に、TBAF・3H2O(1M、54.37mL、3.0当量)をN2下で、室温で一度に添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、H2O(100mL)を反応混合物に添加した。層を分離し、水相をEtOAc(2×80mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1→67%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、薄ピンク色の固体として(4-(4-アミノ-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ)[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(7g、87%収率)を得た。
THF(100mL)中(4-(4-アミノ-3-(5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(10g、18.12mmol、1.0当量)の溶液に、TBAF・3H2O(1M、54.37mL、3.0当量)をN2下で、室温で一度に添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、H2O(100mL)を反応混合物に添加した。層を分離し、水相をEtOAc(2×80mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1→67%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、薄ピンク色の固体として(4-(4-アミノ-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ)[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(7g、87%収率)を得た。
ステップ3:2-[4-アミノ-1-(4-アミノブチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1H-インドール-5-オールの合成
TFA(50.0mL、675.26mmol、38.9当量)に、(4-(4-アミノ-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(7.6g、17.37mmol、1.0当量)を室温で添加した。混合物を40分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。油性残渣をMeCN(20mL)で粉砕し、その後、MTBE(300mL)に10分間にわたって滴加した。上清を除去し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、薄黄色の固体として2-[4-アミノ-1-(4-アミノブチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1H-インドール-5-オール(7.79g、91%収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C17H19N7Oに対する計算値:338.17;実測値:338.2。
TFA(50.0mL、675.26mmol、38.9当量)に、(4-(4-アミノ-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(7.6g、17.37mmol、1.0当量)を室温で添加した。混合物を40分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。油性残渣をMeCN(20mL)で粉砕し、その後、MTBE(300mL)に10分間にわたって滴加した。上清を除去し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、薄黄色の固体として2-[4-アミノ-1-(4-アミノブチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1H-インドール-5-オール(7.79g、91%収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C17H19N7Oに対する計算値:338.17;実測値:338.2。
モノマーG.5-(4-アミノ-1-(アゼチジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミントリフルオロ酢酸塩
ステップ1:3-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
0℃に冷却したTHF(80mL)中3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(4g、15.32mmol、1.0当量)、3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.01g、16.09mmol、1.05当量)、およびPPh3(6.03g、22.99mmol、1.5当量)の溶液に、DIAD(4.47mL、22.99mmol、1.5当量)を滴加した。添加が完了した後、反応物を室温で14時間撹拌した。反応物をH2O(200mL)に注ぎ、その後、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(2×50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0→100%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、白色の固体として3-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.2g、64%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C14H19IN6O2に対する計算値:431.07;実測値:431.0。
0℃に冷却したTHF(80mL)中3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(4g、15.32mmol、1.0当量)、3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.01g、16.09mmol、1.05当量)、およびPPh3(6.03g、22.99mmol、1.5当量)の溶液に、DIAD(4.47mL、22.99mmol、1.5当量)を滴加した。添加が完了した後、反応物を室温で14時間撹拌した。反応物をH2O(200mL)に注ぎ、その後、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(2×50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0→100%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、白色の固体として3-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.2g、64%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C14H19IN6O2に対する計算値:431.07;実測値:431.0。
ステップ2:3-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DME(100mL)およびH2O(50mL)中3-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4g、9.30mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(2.90g、11.16mmol、1.2当量)、およびNa2CO3(4.93g、46.49mmol、5.0当量)の二相懸濁液に、Pd(PPh3)4(1.07g、929.71μmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0→20%MeOH/EtOAc)によって精製して、黄色の固体として3-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.5g、80%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C21H24N8O3に対する計算値:437.20;実測値:437.2。
DME(100mL)およびH2O(50mL)中3-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4g、9.30mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(2.90g、11.16mmol、1.2当量)、およびNa2CO3(4.93g、46.49mmol、5.0当量)の二相懸濁液に、Pd(PPh3)4(1.07g、929.71μmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0→20%MeOH/EtOAc)によって精製して、黄色の固体として3-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.5g、80%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C21H24N8O3に対する計算値:437.20;実測値:437.2。
ステップ3:5-(4-アミノ-1-(アゼチジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミンの合成
DCM(20mL)中3-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アゼチ
ジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.29g、6.87mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(7.50mL、101.30mmol、14.7当量)を0℃で添加した。反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をMeCN(6mL)中に溶解し、MTBE(80mL)に注いだ。固体が沈殿し、これを濾過し、固体ケーキを減圧下で乾燥させて、黄色の固体として5-[4-アミノ-1-(アゼチジン-3-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン(4.34g、100%超の収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C16H16N8Oに対する計算値:337.15;実測値:337.1。
DCM(20mL)中3-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アゼチ
ジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.29g、6.87mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(7.50mL、101.30mmol、14.7当量)を0℃で添加した。反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をMeCN(6mL)中に溶解し、MTBE(80mL)に注いだ。固体が沈殿し、これを濾過し、固体ケーキを減圧下で乾燥させて、黄色の固体として5-[4-アミノ-1-(アゼチジン-3-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン(4.34g、100%超の収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C16H16N8Oに対する計算値:337.15;実測値:337.1。
モノマーH.5-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]-オキサゾール-2-アミントリフルオロ酢酸塩
モノマーHを、参照により全体が組み込まれるNature 2015,534,272-276に概説される手順に従って合成した。
モノマーI.5-(4-アミノ-1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミントリフルオロ酢酸塩
ステップ1:3-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMA(40mL)中3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(4.5g、17.24mmol、1.0当量)、3-(ブロモメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.78g、18.10mmol、1.05当量)、およびK2CO3(7.15g、51.72mmol、3.0当量)の懸濁液を85℃に加熱した。反応物を85℃で3時間撹拌し、この時点で溶液を室温に冷却した。次に、H2O(80mL)を反応物に添加し、固体が沈殿した。混合物を濾過し、固体ケーキをH2O(2×40mL)で洗浄し、その後、減圧下で乾燥させて、黄色の固体として3-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(6g、78%収率)を得た。LC
MS(ESI)m/z:[M+H] C15H21IN6O2に対する計算値:445.08;実測値:445.1。
DMA(40mL)中3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(4.5g、17.24mmol、1.0当量)、3-(ブロモメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.78g、18.10mmol、1.05当量)、およびK2CO3(7.15g、51.72mmol、3.0当量)の懸濁液を85℃に加熱した。反応物を85℃で3時間撹拌し、この時点で溶液を室温に冷却した。次に、H2O(80mL)を反応物に添加し、固体が沈殿した。混合物を濾過し、固体ケーキをH2O(2×40mL)で洗浄し、その後、減圧下で乾燥させて、黄色の固体として3-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(6g、78%収率)を得た。LC
MS(ESI)m/z:[M+H] C15H21IN6O2に対する計算値:445.08;実測値:445.1。
ステップ2:3-[[4-アミノ-3-(2-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]メチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DME(120mL)およびH2O(60mL)中3-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4g、9.00mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(2.81g、10.80mmol、1.2当量)、およびNa2CO3(4.77g、45.02mmol、5.0当量)の二相懸濁液に、Pd(PPh3)4(1.04g、900.35μmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0→20%MeOH/EtOAc)によって精製して、黄色の固体として3-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3g、64%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C22H26N8O3に対する計算値:451.21,実測値:451.2。
DME(120mL)およびH2O(60mL)中3-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4g、9.00mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(2.81g、10.80mmol、1.2当量)、およびNa2CO3(4.77g、45.02mmol、5.0当量)の二相懸濁液に、Pd(PPh3)4(1.04g、900.35μmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0→20%MeOH/EtOAc)によって精製して、黄色の固体として3-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3g、64%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C22H26N8O3に対する計算値:451.21,実測値:451.2。
ステップ3:5-(4-アミノ-1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミンの合成
DCM(40mL)中3-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3g、6.66mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(20mL)を0℃で滴加した。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。その後、反応溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をMeCN(4mL)中に溶解し、その後、MTBE(100mL)に注ぎ、固体が沈殿した。固体を濾過し、ケーキを減圧下で乾燥させて、黄色の固体として5-(4-アミノ-1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(4.00g、100%超の収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C17H18N8Oに対する計算値:351.17;実測値:351.2。
DCM(40mL)中3-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3g、6.66mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(20mL)を0℃で滴加した。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。その後、反応溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をMeCN(4mL)中に溶解し、その後、MTBE(100mL)に注ぎ、固体が沈殿した。固体を濾過し、ケーキを減圧下で乾燥させて、黄色の固体として5-(4-アミノ-1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(4.00g、100%超の収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C17H18N8Oに対する計算値:351.17;実測値:351.2。
モノマーJ.1-(4-アミノブチル)-3-(7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
ステップ1:2-(4-アミノ-1-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-7-メトキシ-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMEおよびH2O中(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d
]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0当量)および(1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)ボロン酸(3.0当量)の混合物に、Pd(PPh3)4(0.1当量)および炭酸ナトリウム(6.0当量)を添加する。反応が完了するまで(LCMSおよびTLC分析で決定される)、反応物を80℃で加熱する。その後、反応物をH2OおよびEtOAcでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水相をEtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。所望の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に単離する。
DMEおよびH2O中(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d
]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0当量)および(1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)ボロン酸(3.0当量)の混合物に、Pd(PPh3)4(0.1当量)および炭酸ナトリウム(6.0当量)を添加する。反応が完了するまで(LCMSおよびTLC分析で決定される)、反応物を80℃で加熱する。その後、反応物をH2OおよびEtOAcでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水相をEtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。所望の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に単離する。
ステップ2:1-(4-アミノブチル)-3-(7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの合成
DCM中2-(4-アミノ-1-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0当量)の溶液に、TFAを0℃で滴加する。反応物を0℃で撹拌し、室温に加温する。反応が完了した時点で(LCMSによって決定される)、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をMeCNで粉砕し、MTBEに10分間にわたって滴下する。上清を除去し、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、1-(4-アミノブチル)-3-(7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンを得る。
DCM中2-(4-アミノ-1-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0当量)の溶液に、TFAを0℃で滴加する。反応物を0℃で撹拌し、室温に加温する。反応が完了した時点で(LCMSによって決定される)、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をMeCNで粉砕し、MTBEに10分間にわたって滴下する。上清を除去し、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、1-(4-アミノブチル)-3-(7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンを得る。
モノマーK.1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
ステップ1:(4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
MeOH(14mL)中(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(300mg、694μmol、1.0当量)の混合物に、亜鉛末(226mg、3.46mmol、5.0当量)を0℃で添加した。飽和NH4Cl水溶液(14mL)を反応混合物に添加し、反応物を室温に加温し、18時間撹拌した。反応物をEtOAc(40mL)およびH2O(10mL)でクエンチし、混合物を分液漏斗に移した。水相をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色の固体として生成物(210mg、99%収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C14H22N6O2に対する計算値:307.19;実測値:307.1。
MeOH(14mL)中(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(300mg、694μmol、1.0当量)の混合物に、亜鉛末(226mg、3.46mmol、5.0当量)を0℃で添加した。飽和NH4Cl水溶液(14mL)を反応混合物に添加し、反応物を室温に加温し、18時間撹拌した。反応物をEtOAc(40mL)およびH2O(10mL)でクエンチし、混合物を分液漏斗に移した。水相をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色の固体として生成物(210mg、99%収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C14H22N6O2に対する計算値:307.19;実測値:307.1。
ステップ2:1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの合成
DCM(3.5mL)中(4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(210mg、691μmol)の溶液に、TFA(3.5mL)を0℃で滴加した。3時間後、反応物を室温に加温し、減圧下で濃縮して、茶色の油としてトリフルオロ酢酸塩生成物(220mg、99%収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C9H14N6に対する計算値:207.13;実測値:207.1。
DCM(3.5mL)中(4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(210mg、691μmol)の溶液に、TFA(3.5mL)を0℃で滴加した。3時間後、反応物を室温に加温し、減圧下で濃縮して、茶色の油としてトリフルオロ酢酸塩生成物(220mg、99%収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C9H14N6に対する計算値:207.13;実測値:207.1。
モノマーL.1-[4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-9-(キノリン-3-イル)-1H,2H-ベンゾ[h]1,6-ナフチリジン-2-オン
このモノマーの調製は、以前に文献で報告されている。以下の参考文献:参照により全体が組み込まれる、i)Liu,Qingsong;Chang,Jae Won;Wang,Jinhua;Kang,Seong A.;Thoreen,Carson C.;Markhard,Andrew;Hur,Wooyoung;Zhang,Jianming;Sim,Taebo;Sabatini,David M.;et al From Journal of Medicinal Chemistry (2010),53(19),7146-7155.ii)Gray,Nathanael;Chang,Jae Won;Zhang,Jianming;Thoreen,Carson C.;Kang,Seong Woo Anthony;Sabatini,David M.;Liu,Qingsong From PCT Int.Appl.(2010),WO2010/044885A2を参照されたい。
モノマーM.5-(1-(4-アミノブチル)-4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミントリフルオロ酢酸塩
ステップ1:3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの合成
DMF(170.0mL)中3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(10.5g、40.23mmol、1.0当量)の懸濁液を、Cs2CO3
(19.7g、60.34mmol、1.5当量)および[クロロ(ジフェニル)メチル]ベンゼン(13.5g、48.27mmol、1.2当量)で、室温で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下で、70℃で4時間撹拌した。反応混合物をH2O(1200mL)に添加した。沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(0→60%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、白い固体として3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(15.40g、73.5%収率)を得た。
DMF(170.0mL)中3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(10.5g、40.23mmol、1.0当量)の懸濁液を、Cs2CO3
(19.7g、60.34mmol、1.5当量)および[クロロ(ジフェニル)メチル]ベンゼン(13.5g、48.27mmol、1.2当量)で、室温で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下で、70℃で4時間撹拌した。反応混合物をH2O(1200mL)に添加した。沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(0→60%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、白い固体として3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(15.40g、73.5%収率)を得た。
ステップ2:3-ヨード-N,N-ジメチル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの合成
DMF(150mL)中NaH(2.98g、74.50mmol、60%純度、2.5当量)の懸濁液に、DMF(50mL)中3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(15.0g、29.80mmol、1.0当量)の溶液を0℃で添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した。その後、反応混合物にヨードメタン(16.92g、119.20mmol、7.42mL、4.0当量)を0℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、この時点でH2O(1400mL)を0℃で添加した。混合物を0℃でさらに10分間撹拌した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(1%→25%EtOAc/石油エーテル)によって2回精製して、白色の固体として3-ヨード-N,N-ジメチル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(9.0g、89.0%収率)を得た。
DMF(150mL)中NaH(2.98g、74.50mmol、60%純度、2.5当量)の懸濁液に、DMF(50mL)中3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(15.0g、29.80mmol、1.0当量)の溶液を0℃で添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した。その後、反応混合物にヨードメタン(16.92g、119.20mmol、7.42mL、4.0当量)を0℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、この時点でH2O(1400mL)を0℃で添加した。混合物を0℃でさらに10分間撹拌した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(1%→25%EtOAc/石油エーテル)によって2回精製して、白色の固体として3-ヨード-N,N-ジメチル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(9.0g、89.0%収率)を得た。
ステップ3:3-ヨード-N,N-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの合成
DCM(100.0mL)中TFA(19.1mL、258.1mmol、15.0当量)の冷却溶液に、3-ヨード-N,N-ジメチル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(9.10g、17.12mmol、1.0当量)を4℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。残渣をH2O(100mL)に注ぎ、水相をDCM(2×50mL)で抽出した。その後、溶液がpH8になるまで、水相に飽和NaHCO3水溶液を添加した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、白色の固体として3-ヨード-N,N-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(3.40g、68.7%収率)を得た。
DCM(100.0mL)中TFA(19.1mL、258.1mmol、15.0当量)の冷却溶液に、3-ヨード-N,N-ジメチル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(9.10g、17.12mmol、1.0当量)を4℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。残渣をH2O(100mL)に注ぎ、水相をDCM(2×50mL)で抽出した。その後、溶液がpH8になるまで、水相に飽和NaHCO3水溶液を添加した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、白色の固体として3-ヨード-N,N-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(3.40g、68.7%収率)を得た。
ステップ4:(4-(4-(ジメチルアミノ)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF(20mL)中3-ヨード-N,N-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(1.7g、5.88mmol、1.0当量)の懸濁液に、NaH(247mg、6.17mmol、60%純度、1.05当量)を4℃で添加した。混合物を4℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物に、DMF(10mL)中N-(4-ブロモブチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.22g、8.82mmol、1.81mL、1.5当量)を4℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、混合物にH2O(100mL)を4℃で添加した。混合物を4℃でさらに30分間撹拌し、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0→75%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、白色の固体として(4-(4-(ジメチルアミノ)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1(イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.0g、56%収率)を得た。
DMF(20mL)中3-ヨード-N,N-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(1.7g、5.88mmol、1.0当量)の懸濁液に、NaH(247mg、6.17mmol、60%純度、1.05当量)を4℃で添加した。混合物を4℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物に、DMF(10mL)中N-(4-ブロモブチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.22g、8.82mmol、1.81mL、1.5当量)を4℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、混合物にH2O(100mL)を4℃で添加した。混合物を4℃でさらに30分間撹拌し、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0→75%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、白色の固体として(4-(4-(ジメチルアミノ)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1(イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.0g、56%収率)を得た。
ステップ5:(4-(3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
DME(80.0mL)およびH2O(40.0mL)中(4-(4-(ジメチルアミノ)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(4.0g、8.69mmol、1.0当量)、5-(4,4
,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(3.4g、13.03mmol、1.5当量)、およびNa2CO3(4.6g、43.45mmol、5.0当量)の二相懸濁液に、Pd(PPh3)4(1.0g、868.98μmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却し、EtOAc(300mL)とH2O(600mL)との間に分配した。水層を分離し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(2×60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン、続いて、20%のMeOH/EtOAc)によって精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、薄茶色の固体として(4-(3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピラミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(3.2g、78.9%収率)を得た。
DME(80.0mL)およびH2O(40.0mL)中(4-(4-(ジメチルアミノ)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(4.0g、8.69mmol、1.0当量)、5-(4,4
,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(3.4g、13.03mmol、1.5当量)、およびNa2CO3(4.6g、43.45mmol、5.0当量)の二相懸濁液に、Pd(PPh3)4(1.0g、868.98μmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却し、EtOAc(300mL)とH2O(600mL)との間に分配した。水層を分離し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(2×60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン、続いて、20%のMeOH/EtOAc)によって精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、薄茶色の固体として(4-(3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピラミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(3.2g、78.9%収率)を得た。
ステップ6:5-(1-(4-アミノブチル)-4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミンの合成
TFA(20.82mL、281.27mmol、36.5当量)に、(4-(3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(3.6g、7.72mmol、1.0当量)を室温で添加した。混合物を30分間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮した。油性残渣をMeCN(8mL)およびMTBE(60mL)で10分間粉砕した。上清を除去し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、薄茶色の固体として5-(1-(4-アミノブチル)-4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(4.0g、粗、TFA)を得た。
TFA(20.82mL、281.27mmol、36.5当量)に、(4-(3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(3.6g、7.72mmol、1.0当量)を室温で添加した。混合物を30分間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮した。油性残渣をMeCN(8mL)およびMTBE(60mL)で10分間粉砕した。上清を除去し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、薄茶色の固体として5-(1-(4-アミノブチル)-4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(4.0g、粗、TFA)を得た。
1M NaOH(107.2mL、14.7当量)に、5-(1-(4-アミノブチル)-4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(3.5g、粗、TFA)を室温で添加した。混合物を10分間撹拌し、その後、水相をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。TFA(539.37μL、7.28mmol、1.0当量)を添加し、減圧下で濃縮した。その後、MeCN(10mL)、続いて、MTBE(150mL)を添加した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、薄茶色の生成物として5-(1-(4-アミノブチル)-4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(1.3g、36.6%収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C18H22N8Oに対する計算値:367.19;実測値:367.1。
モノマーN.6-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ-[d]イソオキサゾール-3-アミントリフルオロ酢酸塩
ステップ1:(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
ジオキサン中(6-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0当量)の溶液に、Pd(PPh3)4(0.1当量)、炭酸ナトリウム(6.0当量)、およびビス(ピナコラート)ジボロン(3.0当量)を添加する。反応混合物を撹拌し、反応が完了するまで(LCMSおよびTLC分析によって決定される)加熱する。反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、混合物を分液漏斗に移す。水相をEtOAcで抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に単離した。
ジオキサン中(6-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0当量)の溶液に、Pd(PPh3)4(0.1当量)、炭酸ナトリウム(6.0当量)、およびビス(ピナコラート)ジボロン(3.0当量)を添加する。反応混合物を撹拌し、反応が完了するまで(LCMSおよびTLC分析によって決定される)加熱する。反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、混合物を分液漏斗に移す。水相をEtOAcで抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に単離した。
ステップ2:(4-(4-アミノ-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMEおよびH2O中(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0当量)および(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(3.0当量)の混合物に、Pd(PPh3)4(0.1当量)および炭酸ナトリウム(6.0当量)を添加する。反応が完了するまで(LCMSおよびTLC分析で決定される)、反応物を80℃で加熱する。その後、反応物をH2OおよびEtOAcでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水相をEtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。所望の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に単離する。
DMEおよびH2O中(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0当量)および(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(3.0当量)の混合物に、Pd(PPh3)4(0.1当量)および炭酸ナトリウム(6.0当量)を添加する。反応が完了するまで(LCMSおよびTLC分析で決定される)、反応物を80℃で加熱する。その後、反応物をH2OおよびEtOAcでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水相をEtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。所望の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に単離する。
ステップ3:6-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ-[d]イソオキサゾール-3-アミンの合成
DCM中(4-(4-アミノ-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0当量)の溶液に、TFAを0℃で滴加する。反応物を0℃で撹拌し、室温に加温する。反応が完了した時点で(LCMSによって決定される)、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をMeCNで粉砕し、その後、MTBEに10分間にわたって滴加する。上清を除去し、沈殿物をN2での濾過によって収集して、6-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ-[d]イソオキサゾール-3-アミンを得る。
DCM中(4-(4-アミノ-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0当量)の溶液に、TFAを0℃で滴加する。反応物を0℃で撹拌し、室温に加温する。反応が完了した時点で(LCMSによって決定される)、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をMeCNで粉砕し、その後、MTBEに10分間にわたって滴加する。上清を除去し、沈殿物をN2での濾過によって収集して、6-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ-[d]イソオキサゾール-3-アミンを得る。
モノマーO.4-(5-(4-モルホリノ-1-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-1H-インドール-1-イル)ブタン-1-アミントリフルオロ酢酸塩
このモノマーの合成は、塩基性条件下でのWAY-600(CAS番号1062159-35-6)の(4-ブロモブチル)カルバミン酸tert-ブチルでのアルキル化から始まり、続いて、TFAを使用してBoc脱保護して、TFA塩を生成する。
WAY-600の調製に関する参考文献:参照により全体が組み込まれる、Discovery of Potent and Selective Inhibitors of the Mammalian Target of Rapamycin(mTOR)Kinase:Nowak,P.;Cole,D.C.;Brooijmans,N.;Bursavich,M.G.;Curran,K.J.;Ellingboe,J.W.;Gibbons,J.J.;Hollander,I.;Hu,Y.;Kaplan,J.;Malwitz,D.J.;Toral-Barza,L.;Verheijen,J.C.;Zask,A.;Zhang,W.-G.;Yu,K.2009;Journal of Medicinal Chemistry Volume 52,Issue 22,7081-89。
モノマーP.2-(4-(8-(6-(アミノメチル)キノリン-3-イル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩
このモノマーの合成は、最初に、3-ブロモキノリン-6-カルボン酸メチルから出発する鈴木反応カップリングパートナー(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)キノリン-6-イル)-N-boc-メタンアミンの合成から始まる。メチルエステルの水素化アルミニウムリチウムでの還元、続いて、フタルイミドのヒドラジンとの光延反応により、ベンジルアミンが得られる。ベンジルアミンの二炭酸ジ-tert-ブチルでの保護、続いて、宮浦ホウ素化反応により、(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)キノリン-6-イル)-N-boc-メタンアミンが得られる。
2-(4-アミノフェニル)-2-メチルプロパンニトリルの6-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロキノリンとのSNAr反応により、置換アミノ-ニトロ-ピリジンが得られる。水素雰囲気下でのニトロ基のRaney-Niでの還元、続いて、クロロギ酸トリクロロメチルでの環化により、アリール置換尿素が得られる。臭化テトラブチルアンモニウムおよび水酸化ナトリウムによって媒介される尿素の遊離N-Hのヨウ化メチルでの置換、続いて、(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)キノリン-6-イル)-N-boc-メタンアミンの鈴木カップリング、その後、TFAを使用したBoc-脱保護により、TFA塩が生成される。
2-[4-(8-ブロモ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-フェニル]-2-メチル-プロピオニトリルの調製に関する参考文献:参照により全体が組み込まれる、Vannucchi,A.M.;Bogani,C.;Bartalucci,N.2016.JAK PI3K/mTOR combination therapy.US9358229.Novartis P
harma AG,Incyte Corporation。
harma AG,Incyte Corporation。
モノマーQ.8-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1-[4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H、3H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン
このモノマーは、BGT226(CAS番号1245537-68-1)として既知の市販の化学物質である。本出願を作成した時点で、いくつかのベンダーから遊離アミンとして購入可能であった。
モノマーR.3-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
ステップ1:(4-(4-アミノ-3-(3-((4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
ジオキサン(19.1mL)、EtOH(3.8mL)、およびH2O(2.3mL)中(3-((4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸(500mg、1.15mmol、1.0当量)および(4-(4-アミノ-3-ヨード)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(575mg、2.30mmol、2.0当量)の溶液に、Pd(PPh3)4(265mg、230μmol、0.2当量)および炭酸ナトリウム(730mg、6.89mmol、6.0当量)を添加した。透明な黄色の溶液が形成されるまで、反応混合物を超音波処理し、その後、80℃で14時間加熱した。その後、反応物を飽和NaCl水溶液(30mL)で希釈し、混合物を分液漏斗に移した。水相をDCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0→15%MeOH/DCM)後に黄色の固体(324mg、53%収率)として単離した。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C24H30N8O3Sに対する計算値:511.22;実測値:511.2。
ジオキサン(19.1mL)、EtOH(3.8mL)、およびH2O(2.3mL)中(3-((4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸(500mg、1.15mmol、1.0当量)および(4-(4-アミノ-3-ヨード)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(575mg、2.30mmol、2.0当量)の溶液に、Pd(PPh3)4(265mg、230μmol、0.2当量)および炭酸ナトリウム(730mg、6.89mmol、6.0当量)を添加した。透明な黄色の溶液が形成されるまで、反応混合物を超音波処理し、その後、80℃で14時間加熱した。その後、反応物を飽和NaCl水溶液(30mL)で希釈し、混合物を分液漏斗に移した。水相をDCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0→15%MeOH/DCM)後に黄色の固体(324mg、53%収率)として単離した。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C24H30N8O3Sに対する計算値:511.22;実測値:511.2。
ステップ2:3-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-N-(4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)ベンズアミドの合成
DCM(4.1mL)中(4-(4-アミノ-3-(3-((4,5-ジヒドロチアゾ
ール-2-イル)カルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(324mg、614μmol)の溶液に、TFA(1.5mL)を0℃で滴加した。1時間後、反応物を室温に加温し、減圧下で濃縮して、黄色の固体としてトリフルオロ酢酸塩生成物(320mg、99%収率)を得た。さらに精製することなく使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C19H22N8OSに対する計算値:411.16;実測値:411.1
DCM(4.1mL)中(4-(4-アミノ-3-(3-((4,5-ジヒドロチアゾ
ール-2-イル)カルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(324mg、614μmol)の溶液に、TFA(1.5mL)を0℃で滴加した。1時間後、反応物を室温に加温し、減圧下で濃縮して、黄色の固体としてトリフルオロ酢酸塩生成物(320mg、99%収率)を得た。さらに精製することなく使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C19H22N8OSに対する計算値:411.16;実測値:411.1
モノマーS.2-(5-(4-モルホリノ-1-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-1H-インドール-3-イル)エタン-1-アミン
このモノマーの合成は、2,4,6-トリクロロピリミジン-5-カルバルデヒドの3-((4-ヒドラジンイルピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン塩酸塩との縮合から始まる。生成物とモルホリンとの反応、続いて、ボロン酸エステルとの鈴木反応により、Boc保護アミンが得られる。TFAでの最終脱保護により、このモノマーが得られる。この合成ルートは、以下の参考文献で報告された非常に関連性の高い構造の調製に密接に従う:参照により全体が組み込まれる、i)Nowak,Pawel;Cole,Derek C.;Brooijmans,Natasja;Curran,Kevin J.;Ellingboe,John W.;Gibbons,James J.;Hollander,Irwin;Hu,Yong Bo;Kaplan,Joshua;Malwitz,David J.;et al From Journal of Medicinal Chemistry(2009),52(22),7081-7089、ii)Zask,Arie;Nowak,Pawel Wojciech;Verheijen,Jeroen;Curran,Kevin J.;Kaplan,Joshua;Malwitz,David;Bursavich,Matthew Gregory;Cole,Derek Cecil;Ayral-Kaloustian,Semiramis;Yu,Ker;et al From PCT Int.Appl.(2008),WO 2008/115974 A2 20080925。
モノマーT.1-(4-アミノブチル)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
DCM(5.7mL)中(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバミン酸tert-ブチル(496mg、1.14mmol、1.0当量)の混合物に、TFA(1.5mL)を0℃で滴加した。反応物を0℃で1時間撹拌し、この時点で反応物を減圧下で濃縮して、黄色の固体(505mg、99%収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C9H13IN6に対する計算値:333.02;実測値:332.9。
モノマーU.5-(4-アミノ-1-(4-(メチルアミノ)ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミントリフルオロ酢酸塩
ステップ1:(4-ヒドロキシブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
DCM(10mL)中4-(メチルアミノ)ブタン-1-オール(0.5g、4.85mmol、104.2mL、1.0当量)の溶液に、Boc2O(1.06g、4.85mmol、1.11mL、1.0当量)を室温で添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、その後、混合物を減圧下で、30℃で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100/1から3/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、無色の油として(4-ヒドロキシブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.9g、91.4%収率)を得た。
DCM(10mL)中4-(メチルアミノ)ブタン-1-オール(0.5g、4.85mmol、104.2mL、1.0当量)の溶液に、Boc2O(1.06g、4.85mmol、1.11mL、1.0当量)を室温で添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、その後、混合物を減圧下で、30℃で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100/1から3/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、無色の油として(4-ヒドロキシブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.9g、91.4%収率)を得た。
ステップ2:(4-ブロモブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
THF(20mL)中(4-ヒドロキシブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.9g、4.43mmol、1.0当量)の溶液に、PPh3(2.21g、8.41mmol、1.9当量)およびCBr4(2.79g、8.41mmol、1.9当量)を室温で添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から4/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、無色の油として(4-ブロモブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.1g、93.3%収率)を得た。
THF(20mL)中(4-ヒドロキシブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.9g、4.43mmol、1.0当量)の溶液に、PPh3(2.21g、8.41mmol、1.9当量)およびCBr4(2.79g、8.41mmol、1.9当量)を室温で添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から4/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、無色の油として(4-ブロモブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.1g、93.3%収率)を得た。
ステップ3:(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF(10mL)中3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.9g、3.45mmol、1.0当量)の懸濁液に、NaH(137.92m
g、3.45mmol、60%純度、1.0当量)を4℃で添加した。混合物を4℃で30分間撹拌し、その後、DMF(3mL)中(4-ブロモブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.01g、3.79mmol、25.92mL、1.1当量)の溶液を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、この時点でH2O(100mL)を添加した。水相をEtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から0/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、白色の固体として(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.2g、78%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C15H23IN6O2に対する計算値:447.10;実測値:447.1。
DMF(10mL)中3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.9g、3.45mmol、1.0当量)の懸濁液に、NaH(137.92m
g、3.45mmol、60%純度、1.0当量)を4℃で添加した。混合物を4℃で30分間撹拌し、その後、DMF(3mL)中(4-ブロモブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.01g、3.79mmol、25.92mL、1.1当量)の溶液を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、この時点でH2O(100mL)を添加した。水相をEtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から0/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、白色の固体として(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.2g、78%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C15H23IN6O2に対する計算値:447.10;実測値:447.1。
ステップ4:(4-(4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
DME(20mL)およびH2O(10mL)中(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.2g、2.69mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(1.19g、3.23mmol、1.2当量)、およびNa2CO3(1.42g、13.44mmol、5.0当量)の二相懸濁液に、Pd(PPh3)4(310.71mg、268.89μmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌し、その後、反応混合物を冷却し、EtOAc(20mL)とH2O(15mL)との間に分配した。水層を分離し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から4/1のEtOAc/MeOH)によって精製して、オレンジ色の固体として(4-(4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.78g、62.5%収率)を得た。
DME(20mL)およびH2O(10mL)中(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.2g、2.69mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(1.19g、3.23mmol、1.2当量)、およびNa2CO3(1.42g、13.44mmol、5.0当量)の二相懸濁液に、Pd(PPh3)4(310.71mg、268.89μmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌し、その後、反応混合物を冷却し、EtOAc(20mL)とH2O(15mL)との間に分配した。水層を分離し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から4/1のEtOAc/MeOH)によって精製して、オレンジ色の固体として(4-(4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.78g、62.5%収率)を得た。
ステップ5:5-(4-アミノ-1-(4-(メチルアミノ)ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミンの合成
TFA(5mL)中(4-(4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.78g、1.72mmol、1.0当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、油性残渣をMeCN(1mL)で粉砕し、その後、MTBE(100mL)に添加した。上清を除去し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、オレンジ色の固体としてビス-トリフルオロスルホン酸5-(4-アミノ-1-(4-(メチルアミノ)ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(0.959g、93%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C17H20N8Oに対する計算値:353.18;実測値:353.1。
TFA(5mL)中(4-(4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.78g、1.72mmol、1.0当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、油性残渣をMeCN(1mL)で粉砕し、その後、MTBE(100mL)に添加した。上清を除去し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、オレンジ色の固体としてビス-トリフルオロスルホン酸5-(4-アミノ-1-(4-(メチルアミノ)ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(0.959g、93%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C17H20N8Oに対する計算値:353.18;実測値:353.1。
モノマーV.1-(4-(4-(5-(アミノメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン
ステップ1:N-tert-ブトキシカルボニル-N-[(2-クロロピリミジン-5-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF(80mL)中N-tert-ブトキシカルボニルカルバミン酸tert-ブチル(7.33g、33.74mmol、1.0当量)の溶液に、NaH(1.62g、40.49mmol、60%純度、1.2当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、5-(ブロモメチル)-2-クロロ-ピリミジン(7g、33.74mmol、1当量)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、その後、混合物を飽和NH4Cl水溶液(300mL)に注ぎ、5分間撹拌した。水相をEtOAc(3×80mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20:1から1:1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、白色の固体としてN-tert-ブトキシカルボニル-N-[(2-クロロピリミジン-5-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(7.0g、60.3%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C15H22ClN3O4に対する計算値:344.14;実測値:344.2。
DMF(80mL)中N-tert-ブトキシカルボニルカルバミン酸tert-ブチル(7.33g、33.74mmol、1.0当量)の溶液に、NaH(1.62g、40.49mmol、60%純度、1.2当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、5-(ブロモメチル)-2-クロロ-ピリミジン(7g、33.74mmol、1当量)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、その後、混合物を飽和NH4Cl水溶液(300mL)に注ぎ、5分間撹拌した。水相をEtOAc(3×80mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20:1から1:1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、白色の固体としてN-tert-ブトキシカルボニル-N-[(2-クロロピリミジン-5-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(7.0g、60.3%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C15H22ClN3O4に対する計算値:344.14;実測値:344.2。
ステップ2:N-tert-ブトキシカルボニル-N-[[2-[4-[4-[8-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-メチル-2-オキソ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル]メチル]カルバミン酸tert-ブチルの合成
MeCN(7mL)中8-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-メチル-1-[4-ピペラジン-1-イル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン(0.4g、748.32μmol、1.0当量)の溶液に、N-tert-ブトキシカルボニル-N-[(2-クロロピリミジン-5-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(514.55mg、1.50mmol、2.0当量)およびK2CO3(413.69mg、2.99mmol、4当量)を室温で添加した。反応混合物を80℃で14時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をMTBE(5mL)で洗浄することによって精製して、薄黄色の固体としてN-tert-ブトキシカルボニル-N-[[2-[4-[4-[8-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-メチル-2-オキソ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル]メチル]カルバミン酸tert-ブチル(0.57g、90.5%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C43H46F3N9O6に対する計算値:842.36;実測値:842.7。
MeCN(7mL)中8-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-メチル-1-[4-ピペラジン-1-イル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン(0.4g、748.32μmol、1.0当量)の溶液に、N-tert-ブトキシカルボニル-N-[(2-クロロピリミジン-5-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(514.55mg、1.50mmol、2.0当量)およびK2CO3(413.69mg、2.99mmol、4当量)を室温で添加した。反応混合物を80℃で14時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をMTBE(5mL)で洗浄することによって精製して、薄黄色の固体としてN-tert-ブトキシカルボニル-N-[[2-[4-[4-[8-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-メチル-2-オキソ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル]メチル]カルバミン酸tert-ブチル(0.57g、90.5%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C43H46F3N9O6に対する計算値:842.36;実測値:842.7。
ステップ3:1-[4-[4-[5-(アミノメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-8-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-メチル-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オンの合成
TFA(10mL)中N-tert-ブトキシカルボニル-N-[[2-[4-[4-[8-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-メチル-2-オキソ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル]メチル]カルバミン酸tert-ブチル(0.95g、1.13mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、その時点で溶媒を濃縮した。残渣をMeCN(10mL)中に溶解し、溶液をMTBE(150mL)に滴加した。沈殿物を収集して、黄色の固体としてトリフルオロメタンスルホン酸1-[4-[4-[5-(アミノメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-8-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-メチル-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン(0.778g、84.8%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C33H30F3N9O2に対する計算値:642.26;実測値:642.4
TFA(10mL)中N-tert-ブトキシカルボニル-N-[[2-[4-[4-[8-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-メチル-2-オキソ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル]メチル]カルバミン酸tert-ブチル(0.95g、1.13mmol、1当量)の溶液を室温で1時間撹拌し、その時点で溶媒を濃縮した。残渣をMeCN(10mL)中に溶解し、溶液をMTBE(150mL)に滴加した。沈殿物を収集して、黄色の固体としてトリフルオロメタンスルホン酸1-[4-[4-[5-(アミノメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-8-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-メチル-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン(0.778g、84.8%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C33H30F3N9O2に対する計算値:642.26;実測値:642.4
モノマーW.1-(4-アミノブチル)-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
ステップ1:N-[4-[4-アミノ-3-(1H-インドール-5-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチル]カルバミン酸tert-ブチルの合成
ジグリム(160mL)およびH2O(80mL)中N-[4-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル]カルバミン酸tert-ブチル(8g、18.51mmol、1当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(5.42g、22.21mmol、1.2当量)、およびNa2CO3(9.81g、92.54mmol、5当量)の二相懸濁液に、Pd(PPh3)4(2.14g、1.85mmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をEtOAc(500mL)とH2O(500mL)との間に分配した。水層を分離し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、その後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から0/1の石油エーテル/EtOAc、その後、4/1のEtOAc/MeOH)によって精製して、黄色の固体としてN-[4-[4-アミノ-3-(1H-インドール-5-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチル]カルバミン酸tert-ブチル(6.6g、84.6%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C22H27N7O2に対する計算値:422.22;実測値:423.3。
ジグリム(160mL)およびH2O(80mL)中N-[4-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル]カルバミン酸tert-ブチル(8g、18.51mmol、1当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(5.42g、22.21mmol、1.2当量)、およびNa2CO3(9.81g、92.54mmol、5当量)の二相懸濁液に、Pd(PPh3)4(2.14g、1.85mmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をEtOAc(500mL)とH2O(500mL)との間に分配した。水層を分離し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、その後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から0/1の石油エーテル/EtOAc、その後、4/1のEtOAc/MeOH)によって精製して、黄色の固体としてN-[4-[4-アミノ-3-(1H-インドール-5-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチル]カルバミン酸tert-ブチル(6.6g、84.6%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C22H27N7O2に対する計算値:422.22;実測値:423.3。
ステップ2:1-(4-アミノブチル)-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの合成
N-[4-[4-アミノ-3-(1H-インドール-5-イル)ピラゾロ[3,4-d
]ピリミジン-1-イル]ブチル]カルバミン酸tert-ブチル(6.6g、15.66mmol、1等)にTFA(66mL)を添加し、その後、室温で30分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮してTFAを除去し、その後、MTBE(400mL)を残渣に添加した。懸濁液を15分間撹拌し、この時点で黄色の固体を濾過し、固体ケーキを減圧下で乾燥させて、黄色の固体として1-(4-アミノブチル)-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(10.2g、97.1%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C16H18N8に対する計算値:323.17;実測値:323.1。
N-[4-[4-アミノ-3-(1H-インドール-5-イル)ピラゾロ[3,4-d
]ピリミジン-1-イル]ブチル]カルバミン酸tert-ブチル(6.6g、15.66mmol、1等)にTFA(66mL)を添加し、その後、室温で30分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮してTFAを除去し、その後、MTBE(400mL)を残渣に添加した。懸濁液を15分間撹拌し、この時点で黄色の固体を濾過し、固体ケーキを減圧下で乾燥させて、黄色の固体として1-(4-アミノブチル)-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(10.2g、97.1%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C16H18N8に対する計算値:323.17;実測値:323.1。
モノマーX.2,2,2-トリフルオロ酢酸2-(4-アミノ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-5-オール
ステップ1:6-((4-アミノ-3-(5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの合成
ジオキサン(10.5mL)およびH2O(3.5mL)中6-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(1g、1.97mmol、1.0当量)の溶液に、(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)ボロン酸(1.16g、2.96mmol、1.5当量)、K3PO4(1.26g、5.92mmol、3.0当量)、Pd2(dba)3(180.85mg、197.50μmol、0.1当量)、およびSPhos(162.16mg、394.99μmol、0.2当量)をN2下で、室温で添加した。密封管をマイクロ波で、150℃で20分間加熱した。その後、反応混合物を冷却し、6つの別個のバッチを一緒に合わせた。反応混合物をEtOAc(100mL)とH2O(100mL)との間に分配した。水層を分離し、EtOAc(3×80mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100/1から1/4の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、薄黄色の固体として6-((4-アミノ-3-(5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(6.17g、82.9%収率)を得た。
ジオキサン(10.5mL)およびH2O(3.5mL)中6-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(1g、1.97mmol、1.0当量)の溶液に、(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)ボロン酸(1.16g、2.96mmol、1.5当量)、K3PO4(1.26g、5.92mmol、3.0当量)、Pd2(dba)3(180.85mg、197.50μmol、0.1当量)、およびSPhos(162.16mg、394.99μmol、0.2当量)をN2下で、室温で添加した。密封管をマイクロ波で、150℃で20分間加熱した。その後、反応混合物を冷却し、6つの別個のバッチを一緒に合わせた。反応混合物をEtOAc(100mL)とH2O(100mL)との間に分配した。水層を分離し、EtOAc(3×80mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100/1から1/4の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、薄黄色の固体として6-((4-アミノ-3-(5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(6.17g、82.9%収率)を得た。
ステップ2:6-((4-アミノ-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF(100mL)中6-((4-アミノ-3-(5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピ
リミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(6.17g、9.86mmol、1.0当量)の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(1M、10.84mL、1.1当量)をN2下で、0℃で一度に添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、H2O(100mL)に添加した。水相をEtOAc(3×80mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(2×80mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/1から0/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、薄ピンク色の固体として6-((4-アミノ-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(4g、79.3%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C28H29N7O3に対する計算値:512.24;実測値:512.3。
THF(100mL)中6-((4-アミノ-3-(5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピ
リミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(6.17g、9.86mmol、1.0当量)の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(1M、10.84mL、1.1当量)をN2下で、0℃で一度に添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、H2O(100mL)に添加した。水相をEtOAc(3×80mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(2×80mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/1から0/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、薄ピンク色の固体として6-((4-アミノ-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(4g、79.3%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C28H29N7O3に対する計算値:512.24;実測値:512.3。
ステップ3:2,2,2-トリフルオロ酢酸2-(4-アミノ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-5-オールの合成
MeOH(50mL)中6-((4-アミノ-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(4.5g、8.80mmol、1.0当量)の溶液に、MeOH中HCl(4M、50mL、22.7当量)を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗生成物にEtOAc(100mL)を添加し、結果として得られた沈殿物をN2下での濾過によって収集して、薄黄色の固体として2,2,2-トリフルオロ酢酸2-(4-アミノ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-5-オール(4.1g、85.0%収率、3HCl)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C23H21N7Oに対する計算値:412.19;実測値:412.1。
MeOH(50mL)中6-((4-アミノ-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(4.5g、8.80mmol、1.0当量)の溶液に、MeOH中HCl(4M、50mL、22.7当量)を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗生成物にEtOAc(100mL)を添加し、結果として得られた沈殿物をN2下での濾過によって収集して、薄黄色の固体として2,2,2-トリフルオロ酢酸2-(4-アミノ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-5-オール(4.1g、85.0%収率、3HCl)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C23H21N7Oに対する計算値:412.19;実測値:412.1。
モノマーY.2,2,2-トリフルオロ酢酸3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
ステップ1:6-(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF(200mL)中NBS(34.07g、191.39mmol、4当量)の溶液を、THF(200mL)中6-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(12.6g、47.85mmol、1.0当量)およびトリフェニルホスフィン(37.65g、143.55mmol、3.0当量)の溶液に0℃で少量ずつ添加した。添加が完了した後、混合物を室温で1時間撹拌した。EtOAc(150mL)を添加し、混合物をH2O(200mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100/1から10/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、薄黄色の固体として6-(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(8.56g、54.8%収率)を得た。
THF(200mL)中NBS(34.07g、191.39mmol、4当量)の溶液を、THF(200mL)中6-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(12.6g、47.85mmol、1.0当量)およびトリフェニルホスフィン(37.65g、143.55mmol、3.0当量)の溶液に0℃で少量ずつ添加した。添加が完了した後、混合物を室温で1時間撹拌した。EtOAc(150mL)を添加し、混合物をH2O(200mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100/1から10/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、薄黄色の固体として6-(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(8.56g、54.8%収率)を得た。
ステップ2:6-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF(110mL)中3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(9.5g、36.40mmol、1.0当量)の懸濁液に、NaH(1.46g、36.40mmol、60%純度、1.0当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、この時点でDMF(40mL)中6-(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(12.47g、38.22mmol、1.05当量)の溶液を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、H2O(1000mL)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、薄黄色の固体として6-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(17.8g、76.3%収率)を得て、次のステップで直接使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C20H23IN6O2に対する計算値:507.10;実測値:507.1。
DMF(110mL)中3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(9.5g、36.40mmol、1.0当量)の懸濁液に、NaH(1.46g、36.40mmol、60%純度、1.0当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、この時点でDMF(40mL)中6-(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(12.47g、38.22mmol、1.05当量)の溶液を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、H2O(1000mL)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、薄黄色の固体として6-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(17.8g、76.3%収率)を得て、次のステップで直接使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C20H23IN6O2に対する計算値:507.10;実測値:507.1。
ステップ3:6-((4-アミノ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの合成
ジグリム(100mL)およびH2O(50mL)中6-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(6.5g、10.14mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(2.97g、12.16mmol、1.2当量)、およびNa2CO3(5.37g、50.68mmol、5.0当量)の二相懸濁液に、Pd(PPh3)4(1.17g、1.01mmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却し、EtOAc(100mL)とH2O(100mL)との間に分配した。水層を分離し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0/1から1/4のMeOH/EtOAc)によって精製して、薄黄色の固体として6-((4-アミノ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピラミドin-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(3.77g、72.1%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C27H28N8O2に対する計算値:497.24;実測値:497.3。
ジグリム(100mL)およびH2O(50mL)中6-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(6.5g、10.14mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(2.97g、12.16mmol、1.2当量)、およびNa2CO3(5.37g、50.68mmol、5.0当量)の二相懸濁液に、Pd(PPh3)4(1.17g、1.01mmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却し、EtOAc(100mL)とH2O(100mL)との間に分配した。水層を分離し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0/1から1/4のMeOH/EtOAc)によって精製して、薄黄色の固体として6-((4-アミノ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピラミドin-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(3.77g、72.1%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C27H28N8O2に対する計算値:497.24;実測値:497.3。
ステップ4:2,2,2-トリフルオロ酢酸3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの合成
6-((4-アミノ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(3.77g、7.59mmol、1.0当量)を、TFA(85.36mL、1.15mol、151.8当量)に室温で添加した。反応混合物を1時間撹拌した。その後、これを減圧下で濃縮し、油性残渣をMeCN(3mL)で粉砕し、その後、MTBE(200mL)に5分間にわたって滴下した。上清を除去し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して生成物を得て、これをMeCN(20mL)中に溶解し、最後に減圧下で濃縮して、薄黄色の固体として2,2,2-トリフルオロ酢酸3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(4.84g、85.0%収率、3TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C22H20N8に対する計算値:397.19;実測値:397.2。
6-((4-アミノ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(3.77g、7.59mmol、1.0当量)を、TFA(85.36mL、1.15mol、151.8当量)に室温で添加した。反応混合物を1時間撹拌した。その後、これを減圧下で濃縮し、油性残渣をMeCN(3mL)で粉砕し、その後、MTBE(200mL)に5分間にわたって滴下した。上清を除去し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して生成物を得て、これをMeCN(20mL)中に溶解し、最後に減圧下で濃縮して、薄黄色の固体として2,2,2-トリフルオロ酢酸3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(4.84g、85.0%収率、3TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C22H20N8に対する計算値:397.19;実測値:397.2。
モノマーZ.2,2,2-トリフルオロ酢酸(4-((2-アミノエチル)スルホニル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)(7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メタノン
ステップ1:3,4-ジフルオロ-2-メチル安息香酸メチルの合成
DMF(20mL)中3,4-ジフルオロ-2-メチル安息香酸(2g、11.62mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(4.82g、34.86mmol、3.0当量)およびヨードメタン(3.26mL、52.29mmol、4.5当量)を室温で
添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。DMF(20mL)中3,4-ジフルオロ-2-メチル安息香酸メチルの溶液を次のステップで直接使用した。
DMF(20mL)中3,4-ジフルオロ-2-メチル安息香酸(2g、11.62mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(4.82g、34.86mmol、3.0当量)およびヨードメタン(3.26mL、52.29mmol、4.5当量)を室温で
添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。DMF(20mL)中3,4-ジフルオロ-2-メチル安息香酸メチルの溶液を次のステップで直接使用した。
ステップ2:4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)チオ)-3-フルオロ-2-メチル安息香酸メチルの合成
DMF(20mL)中3,4-ジフルオロ-2-メチル安息香酸メチル(2.16g、11.28mmol、1.0当量)の溶液に、(2-メルカプトエチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.0g、11.28mmol、1当量)およびK2CO3(3.12g、22.56mmol、2.0当量)を室温で添加した。反応物を110℃で12時間撹拌し、この時点で混合物をH2O(50mL)に添加した。その後、水溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から3/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、薄黄色の固体として4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)チオ)-3-フルオロ-2-メチル安息香酸メチル(3.0g、76.0%収率)を得た。
DMF(20mL)中3,4-ジフルオロ-2-メチル安息香酸メチル(2.16g、11.28mmol、1.0当量)の溶液に、(2-メルカプトエチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.0g、11.28mmol、1当量)およびK2CO3(3.12g、22.56mmol、2.0当量)を室温で添加した。反応物を110℃で12時間撹拌し、この時点で混合物をH2O(50mL)に添加した。その後、水溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から3/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、薄黄色の固体として4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)チオ)-3-フルオロ-2-メチル安息香酸メチル(3.0g、76.0%収率)を得た。
ステップ3:4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルホニル)-3-フルオロ-2-メチル安息香酸メチルの合成
アセトン(30mL)中4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)チオ)-3-フルオロ-2-メチル安息香酸メチル(3.3g、9.61mmol、1.0当量)、NaOH(2M、4.80mL、1.0当量)、およびNaHCO3(2.42g、28.83mmol、3.0当量)の溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム(12.35g、20.08mmol、2.1当量)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、その後、1N HClの添加により混合物をpH5に酸性化した。水層をEtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から3/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、黄色の固体として4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルホニル)-3-フルオロ-2-メチル安息香酸メチル(2.1g、58.2%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M-56+H] C16H22FNO6Sに対する計算値:320.12;実測値:320.1
アセトン(30mL)中4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)チオ)-3-フルオロ-2-メチル安息香酸メチル(3.3g、9.61mmol、1.0当量)、NaOH(2M、4.80mL、1.0当量)、およびNaHCO3(2.42g、28.83mmol、3.0当量)の溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム(12.35g、20.08mmol、2.1当量)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、その後、1N HClの添加により混合物をpH5に酸性化した。水層をEtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から3/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、黄色の固体として4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルホニル)-3-フルオロ-2-メチル安息香酸メチル(2.1g、58.2%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M-56+H] C16H22FNO6Sに対する計算値:320.12;実測値:320.1
ステップ4:4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルホニル)-3-フルオロ-2-メチル安息香酸の合成
THF(20mL)、MeOH(10mL)、およびH2O(10mL)中4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルホニル)-3-フルオロ-2-メチル安息香酸メチル(2.1g、5.59mmol、1.0当量)の溶液に、LiOH・H2O(704.16mg、16.78mmol、3.0当量)を室温で添加した。反応混合物を40℃で4時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮して、THFおよびMeOHを除去した。水相を0.5N HClで中和し、その後、EtOAc(5×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルホニル)-3-フルオロ-2-メチル安息香酸(2.01g、97.1%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M-100+H] C15H20FNO6Sに対する計算値:262.11;実測値:262.1。
THF(20mL)、MeOH(10mL)、およびH2O(10mL)中4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルホニル)-3-フルオロ-2-メチル安息香酸メチル(2.1g、5.59mmol、1.0当量)の溶液に、LiOH・H2O(704.16mg、16.78mmol、3.0当量)を室温で添加した。反応混合物を40℃で4時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮して、THFおよびMeOHを除去した。水相を0.5N HClで中和し、その後、EtOAc(5×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルホニル)-3-フルオロ-2-メチル安息香酸(2.01g、97.1%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M-100+H] C15H20FNO6Sに対する計算値:262.11;実測値:262.1。
ステップ5:(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ボロン酸の合成
THF(80mL)中7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼ
ピン-4(5H)-カルボン酸tert-ブチル(4g、12.19mmol、1.0当量)の溶液に、-60℃で、B(OiPr)3(4.58g、24.38mmol、5.60mL、2.0当量)を添加し、続いて、n-ヘキサン中n-BuLi(2.5M、12.19mL、2.5当量)を滴加した。反応物を-65℃で1時間撹拌した。反応混合物を1N HCl(12.25mL)でクエンチし、室温に加温させた。反応混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色の油として(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ボロン酸(3.5g、粗)を得て、これを次のステップに直接使用した。LCMS(ESI)m/z:[M-100+H] C14H20BNO5に対する計算値:194.15;実測値:194.2。
THF(80mL)中7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼ
ピン-4(5H)-カルボン酸tert-ブチル(4g、12.19mmol、1.0当量)の溶液に、-60℃で、B(OiPr)3(4.58g、24.38mmol、5.60mL、2.0当量)を添加し、続いて、n-ヘキサン中n-BuLi(2.5M、12.19mL、2.5当量)を滴加した。反応物を-65℃で1時間撹拌した。反応混合物を1N HCl(12.25mL)でクエンチし、室温に加温させた。反応混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色の油として(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ボロン酸(3.5g、粗)を得て、これを次のステップに直接使用した。LCMS(ESI)m/z:[M-100+H] C14H20BNO5に対する計算値:194.15;実測値:194.2。
ステップ6:7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボン酸tert-ブチルの合成
H2O(20mL)およびジオキサン(60mL)中(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ボロン酸(4.2g、14.33mmol、1.0当量)の溶液に、5-ブロモピリジン-2-アミン(2.48g、14.33mmol、1.0当量)、Pd(dppf)Cl2・DCM(1.17g、1.43mmol、0.1当量)、およびTEA(4.35g、42.99mmol、5.98mL、3.0当量)を室温で添加した。混合物を85℃で12時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、残渣をH2O(15mL)に注いだ。水相をEtOAc(3×40mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(2×40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から1/8の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、薄黄色の固体として7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボン酸tert-ブチル(3.3g、65.0%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C19H23N3O3に対する計算値:342.18;実測値:342.2。
H2O(20mL)およびジオキサン(60mL)中(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ボロン酸(4.2g、14.33mmol、1.0当量)の溶液に、5-ブロモピリジン-2-アミン(2.48g、14.33mmol、1.0当量)、Pd(dppf)Cl2・DCM(1.17g、1.43mmol、0.1当量)、およびTEA(4.35g、42.99mmol、5.98mL、3.0当量)を室温で添加した。混合物を85℃で12時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、残渣をH2O(15mL)に注いだ。水相をEtOAc(3×40mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(2×40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から1/8の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、薄黄色の固体として7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボン酸tert-ブチル(3.3g、65.0%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C19H23N3O3に対する計算値:342.18;実測値:342.2。
ステップ7:5-(2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ピリジン-2-アミンの合成
THF(40mL)中7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボン酸tert-ブチル(3.3g、9.67mmol、1.0当量)の溶液に、EtOAc中HCl(4M、100mL、41.38当量)を室温で添加した。混合物を3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(3×15mL)で洗浄し、その後、減圧下で乾燥させて、薄黄色の固体として5-(2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ピリジン-2-アミン(3g、95.1%収率、2HCl)を得た。
THF(40mL)中7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボン酸tert-ブチル(3.3g、9.67mmol、1.0当量)の溶液に、EtOAc中HCl(4M、100mL、41.38当量)を室温で添加した。混合物を3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(3×15mL)で洗浄し、その後、減圧下で乾燥させて、薄黄色の固体として5-(2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ピリジン-2-アミン(3g、95.1%収率、2HCl)を得た。
ステップ8:(2-((4-(7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4-カルボニル)-2-フルオロ-3-メチルフェニル)スルホニル)エチル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
DMF(10mL)中4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルホニル)-3-フルオロ-2-メチル安息香酸(690.08mg、1.91mmol、1.0当量)の溶液に、HATU(1.09g、2.86mmol、1.5当量)およびDIPEA(1.66mL、9.55mmol、5当量)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、その後、5-(2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ピリジン-2-アミン(0.6g、1.91mmol、1.0当量、2HCl)を添加した。混合物を2時間撹拌し、この時点でH2O(40mL)を添加した。混合物を5分間撹拌し、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から10/1のE
tOAc/MeOH)によって精製して、薄黄色の固体として(2-((4-(7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4-カルボニル)-2-フルオロ-3-メチルフェニル)スルホニル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.538g、47.4%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C29H33FN4O6Sに対する計算値:585.22;実測値:585.3。
DMF(10mL)中4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルホニル)-3-フルオロ-2-メチル安息香酸(690.08mg、1.91mmol、1.0当量)の溶液に、HATU(1.09g、2.86mmol、1.5当量)およびDIPEA(1.66mL、9.55mmol、5当量)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、その後、5-(2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ピリジン-2-アミン(0.6g、1.91mmol、1.0当量、2HCl)を添加した。混合物を2時間撹拌し、この時点でH2O(40mL)を添加した。混合物を5分間撹拌し、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から10/1のE
tOAc/MeOH)によって精製して、薄黄色の固体として(2-((4-(7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4-カルボニル)-2-フルオロ-3-メチルフェニル)スルホニル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.538g、47.4%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C29H33FN4O6Sに対する計算値:585.22;実測値:585.3。
ステップ9:2,2,2-トリフルオロ酢酸(4-((2-アミノエチル)スルホニル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)(7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メタノンの合成
TFA(10.35mL、139.74mmol、151.85当量)中(2-((4-(7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4-カルボニル)-2-フルオロ-3-メチルフェニル)スルホニル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.538g、920.20μmol、1.0当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮した。油性残渣をMeCN(1mL)で粉砕し、その後、MTBE(30mL)に10分間にわたって滴下した。上清を除去し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、薄茶色の固体として2,2,2-トリフルオロ酢酸(4-((2-アミノエチル)スルホニル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)(7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メタノン(0.50g、87.4%収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C24H25FN4O4Sに対する計算値:485.17;実測値:485.1。
TFA(10.35mL、139.74mmol、151.85当量)中(2-((4-(7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4-カルボニル)-2-フルオロ-3-メチルフェニル)スルホニル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.538g、920.20μmol、1.0当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮した。油性残渣をMeCN(1mL)で粉砕し、その後、MTBE(30mL)に10分間にわたって滴下した。上清を除去し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、薄茶色の固体として2,2,2-トリフルオロ酢酸(4-((2-アミノエチル)スルホニル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)(7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メタノン(0.50g、87.4%収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C24H25FN4O4Sに対する計算値:485.17;実測値:485.1。
モノマーAA.5-(4-アミノ-1-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミントリフルオロ酢酸塩
ステップ1:1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの合成
DMF(60mL)中3-ヨード1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(5g、19.16mmol、1.0当量)の懸濁液に、NaH(804.53mg、20.11mmol、60%純度、1.05当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物に4,6-ジクロロピリミジン(3.42g、22
.99mmol、1.2当量)を0℃で添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌し、この時点で反応混合物をH2O(600mL)に添加した。その後、懸濁液を濾過して、黄色の固体として生成物(7.1g、99.2%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C9H5ClIN7に対する計算値:373.94;実測値:373.9。
DMF(60mL)中3-ヨード1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(5g、19.16mmol、1.0当量)の懸濁液に、NaH(804.53mg、20.11mmol、60%純度、1.05当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物に4,6-ジクロロピリミジン(3.42g、22
.99mmol、1.2当量)を0℃で添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌し、この時点で反応混合物をH2O(600mL)に添加した。その後、懸濁液を濾過して、黄色の固体として生成物(7.1g、99.2%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C9H5ClIN7に対する計算値:373.94;実測値:373.9。
ステップ2:4-(6-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF(50mL)中1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(5g、13.39mmol、1.0当量)およびピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.99g、16.06mmol、1.2当量)の溶液に、K2CO3(3.70g、26.77mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を100℃で4時間撹拌し、この時点でH2O(500mL)に添加した。その後、懸濁液を濾過して、黄色の固体として生成物(6.2g、88.5%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C18H22IN9O2に対する計算値:524.09;実測値:524.2。
DMF(50mL)中1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(5g、13.39mmol、1.0当量)およびピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.99g、16.06mmol、1.2当量)の溶液に、K2CO3(3.70g、26.77mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を100℃で4時間撹拌し、この時点でH2O(500mL)に添加した。その後、懸濁液を濾過して、黄色の固体として生成物(6.2g、88.5%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C18H22IN9O2に対する計算値:524.09;実測値:524.2。
ステップ3:4-(6-(4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
H2O(100mL)およびDME(200mL)中5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(3.08g、11.85mmol、1.0当量)、4-(6-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(6.2g、11.85mmol、1.0当量)、およびNa2CO3(6.28g、59.24mmol、5.0当量)の二相懸濁液に、Pd(PPh3)4(1.37g、1.18mmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で24時間撹拌し、その後、混合物を濾過して固体ケーキを得た。固体をジオキサン(20mL)に添加し、110℃で60分間撹拌し、濾過して、茶色の固体として生成物(3.5g、55.8%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C25H27N11O3に対する計算値:530.24;実測値:530.3。
H2O(100mL)およびDME(200mL)中5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(3.08g、11.85mmol、1.0当量)、4-(6-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(6.2g、11.85mmol、1.0当量)、およびNa2CO3(6.28g、59.24mmol、5.0当量)の二相懸濁液に、Pd(PPh3)4(1.37g、1.18mmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で24時間撹拌し、その後、混合物を濾過して固体ケーキを得た。固体をジオキサン(20mL)に添加し、110℃で60分間撹拌し、濾過して、茶色の固体として生成物(3.5g、55.8%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C25H27N11O3に対する計算値:530.24;実測値:530.3。
ステップ4:5-(4-アミノ-1-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミントリフルオロ酢酸塩の合成
TFA(35mL)中4-(6-(4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.5g、6.61mmol、1.0当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として得られた粗物質をMeCN(20mL)中に溶解し、MTBE(500mL)に滴加した。その後、結果として得られた固体を濾過して、茶色の固体として生成物(5.5g、91.9%収率、4TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C20H19N11Oに対する計算値:430.19;実測値:430.1。
TFA(35mL)中4-(6-(4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.5g、6.61mmol、1.0当量)の溶液を室温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として得られた粗物質をMeCN(20mL)中に溶解し、MTBE(500mL)に滴加した。その後、結果として得られた固体を濾過して、茶色の固体として生成物(5.5g、91.9%収率、4TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C20H19N11Oに対する計算値:430.19;実測値:430.1。
モノマーAB.8-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
ステップ1:2-(4-(4-(8-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF(5mL)中8-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2(3H)-オン(0.3g、561.24μmol、1.0当量)および2-クロロ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボン酸tert-ブチル(151.38mg、561.24μmol、1.0当量)の混合物に、K2CO3(193.92mg、1.40mmol、2.5当量)を添加した。混合物を100℃で14時間撹拌し、この時点でH2O(20mL)を添加した。水層をEtOAc(3×40mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(30/1から15/1のDCM/MeOH)によって精製して、薄黄色の固体として生成物(0.30g、69.6%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C40H40F3N9O4に対する計算値:768.33;実測値:768.5。
DMF(5mL)中8-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2(3H)-オン(0.3g、561.24μmol、1.0当量)および2-クロロ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボン酸tert-ブチル(151.38mg、561.24μmol、1.0当量)の混合物に、K2CO3(193.92mg、1.40mmol、2.5当量)を添加した。混合物を100℃で14時間撹拌し、この時点でH2O(20mL)を添加した。水層をEtOAc(3×40mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(30/1から15/1のDCM/MeOH)によって精製して、薄黄色の固体として生成物(0.30g、69.6%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C40H40F3N9O4に対する計算値:768.33;実測値:768.5。
ステップ2:8-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2(3H)-オンの合成
TFA(8mL)中2-(4-(4-(8-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボン酸tert-ブチル(0.8g、1.04mmol、1.0当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をMeCN(5mL)中に溶解し、溶液をMTBE(150mL)に滴加した。沈殿物を濾過し、固体を減圧下で乾燥させて、黄色の固体として生成物(600mg、70.6%収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C35H32F3N9O2に対する計算値:668.27;実測値:668.3。
TFA(8mL)中2-(4-(4-(8-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボン酸tert-ブチル(0.8g、1.04mmol、1.0当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をMeCN(5mL)中に溶解し、溶液をMTBE(150mL)に滴加した。沈殿物を濾過し、固体を減圧下で乾燥させて、黄色の固体として生成物(600mg、70.6%収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C35H32F3N9O2に対する計算値:668.27;実測値:668.3。
モノマーAC.5-(4-アミノ-1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミントリフルオロ酢酸塩
ステップ1:4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM(40mL)中4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4g、19.87mmol、1.0当量)およびTEA(3.87mL、27.82mmol、1.4当量)の溶液に、MsCl(2.15mL、27.82mmol、1.4当量)を0℃で添加した。その後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。H2O(50mL)を添加し、水相をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として生成物(5.62g、101%粗収率)を得て、これを次のステップで直接使用した。
DCM(40mL)中4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4g、19.87mmol、1.0当量)およびTEA(3.87mL、27.82mmol、1.4当量)の溶液に、MsCl(2.15mL、27.82mmol、1.4当量)を0℃で添加した。その後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。H2O(50mL)を添加し、水相をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として生成物(5.62g、101%粗収率)を得て、これを次のステップで直接使用した。
ステップ2:4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF(100mL)中3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(5g、19.16mmol、1.0当量)および4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.62g、20.11mmol、1.05当量)の懸濁液に、K2CO3(5.29g、38.31mmol、2.0当量)を添加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。その後、反応混合物をH2O(400mL)に0℃で添加した。結果として得られた沈殿物を濾過して、黄色の固体として生成物(5.0g、58.8%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C15H21IN6O2に対する計算値:445.09;実測値:445.1。
DMF(100mL)中3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(5g、19.16mmol、1.0当量)および4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.62g、20.11mmol、1.05当量)の懸濁液に、K2CO3(5.29g、38.31mmol、2.0当量)を添加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。その後、反応混合物をH2O(400mL)に0℃で添加した。結果として得られた沈殿物を濾過して、黄色の固体として生成物(5.0g、58.8%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C15H21IN6O2に対する計算値:445.09;実測値:445.1。
ステップ3:4-(4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
H2O(50mL)およびDME(100mL)中4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5g、11.25mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(3.51g、13.51mmol、1.2当量)、およびNa2CO3(5.96g、56.27mmol、5.0当量)の懸濁液に、Pd(PPh3)4(1.30g、1.13mmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をEtOAc(100
mL)とH2O(100mL)との間に分配し、その後、水層を分離し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)で粉砕し、濾過して、黄色の固体として生成物(3.6g、71.0%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C22H26N8O3に対する計算値:451.22;実測値:451.3。
H2O(50mL)およびDME(100mL)中4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5g、11.25mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(3.51g、13.51mmol、1.2当量)、およびNa2CO3(5.96g、56.27mmol、5.0当量)の懸濁液に、Pd(PPh3)4(1.30g、1.13mmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をEtOAc(100
mL)とH2O(100mL)との間に分配し、その後、水層を分離し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)で粉砕し、濾過して、黄色の固体として生成物(3.6g、71.0%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C22H26N8O3に対する計算値:451.22;実測値:451.3。
ステップ4:5-(4-アミノ-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミントリフルオロ酢酸塩の合成
TFA(10mL)中4-(4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.4g、3.11mmol、1.0当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗固体をMeCN(20mL)中に溶解した。溶液をMTBE(100mL)に滴加し、結果として得られた固体を濾過して、黄色の固体として生成物(1.6g、85.8%収率、2TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C17H18N8O3に対する計算値:351.17;実測値:351.1。
TFA(10mL)中4-(4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.4g、3.11mmol、1.0当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗固体をMeCN(20mL)中に溶解した。溶液をMTBE(100mL)に滴加し、結果として得られた固体を濾過して、黄色の固体として生成物(1.6g、85.8%収率、2TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C17H18N8O3に対する計算値:351.17;実測値:351.1。
モノマーAD.1-(ピペリジン-4-イル)-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
ステップ1:4-(4-アミノ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DME(20mL)およびH2O(10mL)中5-(4,4,5-トリメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(857.12mg、3.51mmol、1.2当量)、4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.3g、2.93mmol、1.0当量)、およびNa2CO3(1.55g、14.63mmol、5.0当量)の懸濁液に、Pd(PPh3)4(338.13mg、292.62μmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をEtOAc(50mL)とH2O(50mL)との間に分配し、水層を分離し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)で粉砕し、濾過し、固体ケーキを減圧下で乾燥させて、黄色の固体として生成物(1.0g、78.7%収率)を得た。
DME(20mL)およびH2O(10mL)中5-(4,4,5-トリメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(857.12mg、3.51mmol、1.2当量)、4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.3g、2.93mmol、1.0当量)、およびNa2CO3(1.55g、14.63mmol、5.0当量)の懸濁液に、Pd(PPh3)4(338.13mg、292.62μmol、0.1当量)をN2下で、室温で添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をEtOAc(50mL)とH2O(50mL)との間に分配し、水層を分離し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)で粉砕し、濾過し、固体ケーキを減圧下で乾燥させて、黄色の固体として生成物(1.0g、78.7%収率)を得た。
ステップ2:1-(ピペリジン-4-イル)-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩の合成
TFA(10mL)中4-(4-アミノ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.5g、3.45mmol、1.0当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗残渣をMeCN(20mL)中に溶解した。溶液をMTBE(100mL)に滴加し、結果として得られた固体を濾過して、薄黄色の固体として生成物(1.19g、74.2%収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C17H18N8に対する計算値:335.18;実測値:335.1。
TFA(10mL)中4-(4-アミノ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.5g、3.45mmol、1.0当量)の溶液を室温で30分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗残渣をMeCN(20mL)中に溶解した。溶液をMTBE(100mL)に滴加し、結果として得られた固体を濾過して、薄黄色の固体として生成物(1.19g、74.2%収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C17H18N8に対する計算値:335.18;実測値:335.1。
モノマーAE.4-アミノ-5-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5H-ピリミド[5,4-b]インドール-7-カルボン酸
このモノマーを、カルボン酸へのベンジル酸化、エチルエステルへの変換、続いて、テトラフルオロボロン酸トリエチルオキソニウムでのO-エチル化によって、7-メチル-5H-ピリミド[5,4-b]インドール-4-オールから調製することができる。パラジウム媒介アリール化、続いて、エステル加水分解および最終アンモニア分解により、このモノマーが得られる。
モノマーAF.4-アミノ-5-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5H-ピリミド[5,4-b]インドール-8-カルボン酸
このモノマーを、前述のモノマーを調製する経路と同様の経路に従うが、8-メチル-5H-ピリミド[5,4-b]インドール-4-オール由来の異性体出発物質を使用して調製することができる。カルボン酸へのベンジル酸化、エチルエステルへの変換、続いて、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムでのO-エチル化およびパラジウム媒介アリール化、続いて、エステル加水分解および最終アンモニア分解により、このモノマーが得られる。
モノマーAF.4-アミノ-5-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5H-ピリミド[5,4-b]インドール-8-カルボン酸
モノマーAG.3-(2,4-ビス((S)-3-メチルモルホリノ)-4a,8a-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)安息香酸
ステップ1:(3S)-4-[7-クロロ-2-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]3-メチル-モルホリンの合成
DMA(10mL)中2,4,7-トリクロロピリド[2,3-d]ピリミジン(4.0g、17.06mmol、1.0当量)の溶液に、(3S)-3-メチルモルホリン(4.31g、42.65mmol、2.5当量)およびDIPEA(5.51g、42.65mmol、7.43mL、2.5当量)を添加した。反応溶液を48時間にわたって70℃に加熱した。反応懸濁液を室温に冷却し、冷H2O(50mL)に注いで、固体を沈殿させた。固体を濾過し、濾過ケーキをH2Oですすぎ、減圧下で乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(0→100%石油エーテル/EtOAc)によって精製して、黄色の固体として(3S)-4-[7-クロロ-2-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]3-メチル-モルホリン(3.5g、56.4%収率)を得た。LCMS(ESI
)m/z:[M+H] C17H22ClN5O2に対する計算値:364.15;実測値:364.2。
DMA(10mL)中2,4,7-トリクロロピリド[2,3-d]ピリミジン(4.0g、17.06mmol、1.0当量)の溶液に、(3S)-3-メチルモルホリン(4.31g、42.65mmol、2.5当量)およびDIPEA(5.51g、42.65mmol、7.43mL、2.5当量)を添加した。反応溶液を48時間にわたって70℃に加熱した。反応懸濁液を室温に冷却し、冷H2O(50mL)に注いで、固体を沈殿させた。固体を濾過し、濾過ケーキをH2Oですすぎ、減圧下で乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(0→100%石油エーテル/EtOAc)によって精製して、黄色の固体として(3S)-4-[7-クロロ-2-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]3-メチル-モルホリン(3.5g、56.4%収率)を得た。LCMS(ESI
)m/z:[M+H] C17H22ClN5O2に対する計算値:364.15;実測値:364.2。
ステップ2:3-[2,4-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル]安息香酸の合成
1,4-ジオキサン(40mL)中(3S)-4-[7-クロロ-2-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(2g、5.50mmol、1.0当量)および3-ボロノ安息香酸(1.09g、6.60mmol、1.2当量)の溶液に、H2O(4mL)中K2CO3(911.65mg、6.60mmol、1.2当量)の溶液、続いて、Pd(PPh3)4(317.60mg、274.85μmol、0.05当量)を添加した。溶液を10分間脱気し、N2を再充填し、その後、反応混合物をN2下で5時間にわたって100℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液をHCl(2N)によりpH3に酸性化し、水層をEtOAc(3×20mL)で洗浄した。その後、水相を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(50%→100%石油エーテル/EtOAc)によって精製して、黄色の固体として3-[2,4-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル]安息香酸塩酸塩(2.5g、89.9%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C24H27N5O4に対する計算値:450.21;実測値:450.2。
1,4-ジオキサン(40mL)中(3S)-4-[7-クロロ-2-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(2g、5.50mmol、1.0当量)および3-ボロノ安息香酸(1.09g、6.60mmol、1.2当量)の溶液に、H2O(4mL)中K2CO3(911.65mg、6.60mmol、1.2当量)の溶液、続いて、Pd(PPh3)4(317.60mg、274.85μmol、0.05当量)を添加した。溶液を10分間脱気し、N2を再充填し、その後、反応混合物をN2下で5時間にわたって100℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液をHCl(2N)によりpH3に酸性化し、水層をEtOAc(3×20mL)で洗浄した。その後、水相を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(50%→100%石油エーテル/EtOAc)によって精製して、黄色の固体として3-[2,4-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル]安息香酸塩酸塩(2.5g、89.9%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C24H27N5O4に対する計算値:450.21;実測値:450.2。
このモノマーの調製についての参考文献:参照により全体が組み込まれる、Menear,K.;Smith,G.C.M.;Malagu,K.;Duggan,H.M.E.;Martin,N.M.B.;Leroux,F.G.M.2012._Pyrid
o-,pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors.US8101602.Kudos Pharmaceuticals,Ltd。
o-,pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors.US8101602.Kudos Pharmaceuticals,Ltd。
モノマーAH.(1r,4r)-4-[4-アミノ-5-(7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[4,3-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]シクロヘキサン-1-カルボン酸
このモノマー、別名、OSI-027(CAS番号936890-98-1)は、市販の化合物である。本出願を作成した辞典で、複数のベンダーから購入可能であった。
モノマーAI.2-(4-(4-(8-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸
このモノマーの調製は、BGT226と2-クロロピリミジン-5-カルボン酸メチルとの反応から始まり、エステル加水分解が続き、表題のモノマーが得られる。
モノマーAJ.4-アミノ-5-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5H-ピリミド[5,4-b]インドール-8-カルボン酸
このモノマーを、カルボン酸へのベンジル酸化、エチルエステルへの変換、続いて、テトラフルオロボロン酸トリエチルオキソニウムでのO-エチル化によって、7-メチル-5H-ピリミド[5,4-b]インドール-4-オールから調製することができる。パラジウム媒介アリール化、続いて、エステル加水分解および最終アンモニア分解により、このモノマーが得られる。
プレリンカーおよびポストリンカーの調製
ビルディングブロックA.2-(4-(5-エチニルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸
ステップ1:2-(4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
ジオキサン(100mL)中5-ブロモ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン塩酸塩(7.5g、26.83mmol、1.0当量)およびTEA(16.29g、160.96mmol、22.40mL、6.0当量)の溶液に、2-クロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(5.01g、26.83mmol、1.0当量)を室温で添加し、その後、反応混合物を18時間にわたって85℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、固体ケーキをH2O(2×50mL)で洗浄した。残渣をH2O(150mL)で粉砕し、濾過し、この時点で固体ケーキをH2O(3×30mL)で洗浄して、白色の固体として2-(4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(8.18g、77.5%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C15H17BrN6O2に対する計算値:393.06;実測値:393.2。
ビルディングブロックA.2-(4-(5-エチニルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸
ジオキサン(100mL)中5-ブロモ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン塩酸塩(7.5g、26.83mmol、1.0当量)およびTEA(16.29g、160.96mmol、22.40mL、6.0当量)の溶液に、2-クロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(5.01g、26.83mmol、1.0当量)を室温で添加し、その後、反応混合物を18時間にわたって85℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、固体ケーキをH2O(2×50mL)で洗浄した。残渣をH2O(150mL)で粉砕し、濾過し、この時点で固体ケーキをH2O(3×30mL)で洗浄して、白色の固体として2-(4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(8.18g、77.5%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C15H17BrN6O2に対する計算値:393.06;実測値:393.2。
ステップ2:2-(4-(5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
DMF(200mL)中2-(4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(5g、12.71mmol、1.0当量)の溶液に、CuI(242.16mg、1.27mmol、0.1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(892.46mg、1.27mmol、0.1当量)、TEA(6.43g、63.57mmol、8.85mL、5.0当量)、およびエチニルトリメチルシラン(6.24g、63.57mmol、8.81mL、5.0当量)をN2下で、室温で添加した。反応混合物を80℃で4時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却した。反応混合物を濾過し、結果として得られた固体ケーキをEtOAc(3×30mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、薄灰色の固体として2-(4-(5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(4.2g、80.5%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C20H26N6O2Siに対する計算値:411.20;実測値:411.3。
DMF(200mL)中2-(4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(5g、12.71mmol、1.0当量)の溶液に、CuI(242.16mg、1.27mmol、0.1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(892.46mg、1.27mmol、0.1当量)、TEA(6.43g、63.57mmol、8.85mL、5.0当量)、およびエチニルトリメチルシラン(6.24g、63.57mmol、8.81mL、5.0当量)をN2下で、室温で添加した。反応混合物を80℃で4時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却した。反応混合物を濾過し、結果として得られた固体ケーキをEtOAc(3×30mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、薄灰色の固体として2-(4-(5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(4.2g、80.5%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C20H26N6O2Siに対する計算値:411.20;実測値:411.3。
ステップ3:2-(4-(5-エチニルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸の合成
H2O(30mL)およびEtOH(30mL)中2-(4-(5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(4.2g、10.23mmol、1.0当量)の溶液に、LiOH・H2
O(2.15g、51.15mmol、5.0当量)を室温で添加した。反応混合物を75℃で1.5時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、45℃で、減圧下で濃縮した。反応混合物を1N HClで酸性化し、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、茶色の固体として2-(4-(5-エチニルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸塩酸塩(3.0g、84.6%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C15H14N6O2に対する計算値:311.13;実測値:311.2。
H2O(30mL)およびEtOH(30mL)中2-(4-(5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(4.2g、10.23mmol、1.0当量)の溶液に、LiOH・H2
O(2.15g、51.15mmol、5.0当量)を室温で添加した。反応混合物を75℃で1.5時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、45℃で、減圧下で濃縮した。反応混合物を1N HClで酸性化し、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、茶色の固体として2-(4-(5-エチニルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸塩酸塩(3.0g、84.6%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C15H14N6O2に対する計算値:311.13;実測値:311.2。
ビルディングブロックJ.2-(4-(5-(アミノメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル
ステップ1:2-(4-(5-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
250mLの丸底フラスコに、ジクロロ(ジメトキシエタン)ニッケル(11.17mg、50.86μmol、0.02当量)、4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン(13.65mg、50.86μmol、0.02当量)、およびTHF(1.5mL)を添加した。バイアルに蓋をし、結果として得られた懸濁液を、ニッケルおよびリガンドが完全に溶解するまで超音波処理して、淡緑色の溶液を得た。その後、溶媒を減圧下で除去して、連結されたニッケル錯体の微細コーティングを得た。乾燥した時点で、2-(4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(1g、2.54mmol、1.0当量)、(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)トリフルオロホウ酸カリウム(904.30mg、3.81mmol、1.5当量)、Ir[dFCF3ppy]2(bpy)PF6(28.53mg、25.43μmol、0.01当量)、およびCs2CO3(1.24g、3.81mmol、1.5当量)を順次添加した。その後、バイアルに蓋をし、4回パージして排気した。Ar雰囲気下で、ジオキサン(100mL)を導入した。全ての試薬を収容するバイアルをさらにパラフィルムで密封し、3つの7W蛍光電球からおよそ4cm離して室温で4時間撹拌した。3つのバッチを一緒に合わせ、反応混合物を濾過し、溶液を濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10/1から0/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、薄黄色の固体として2-(4-(5-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(3.6g、80.4%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C21H29N7O4に対する計算値:444.23;実測値:444.2。
250mLの丸底フラスコに、ジクロロ(ジメトキシエタン)ニッケル(11.17mg、50.86μmol、0.02当量)、4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン(13.65mg、50.86μmol、0.02当量)、およびTHF(1.5mL)を添加した。バイアルに蓋をし、結果として得られた懸濁液を、ニッケルおよびリガンドが完全に溶解するまで超音波処理して、淡緑色の溶液を得た。その後、溶媒を減圧下で除去して、連結されたニッケル錯体の微細コーティングを得た。乾燥した時点で、2-(4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(1g、2.54mmol、1.0当量)、(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)トリフルオロホウ酸カリウム(904.30mg、3.81mmol、1.5当量)、Ir[dFCF3ppy]2(bpy)PF6(28.53mg、25.43μmol、0.01当量)、およびCs2CO3(1.24g、3.81mmol、1.5当量)を順次添加した。その後、バイアルに蓋をし、4回パージして排気した。Ar雰囲気下で、ジオキサン(100mL)を導入した。全ての試薬を収容するバイアルをさらにパラフィルムで密封し、3つの7W蛍光電球からおよそ4cm離して室温で4時間撹拌した。3つのバッチを一緒に合わせ、反応混合物を濾過し、溶液を濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10/1から0/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、薄黄色の固体として2-(4-(5-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(3.6g、80.4%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C21H29N7O4に対する計算値:444.23;実測値:444.2。
ステップ2:2-(4-(5-(アミノメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
DCM(100mL)中2-(4-(5-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(6.9g、15.56mmol、1.0当量)の混合物に、HCl/EtOA
c(4M、80mL、20.6当量)をN2下で、室温で一度に添加した。混合物を1.5時間撹拌し、その後、溶液を減圧下で濃縮乾固させた。残渣にMTBE(100mL)を添加し、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、白色の固体として2-(4-(5-(アミノメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル塩酸塩(5.9g、99.8%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C16H21N7O2に対する計算値:344.18;実測値:344.1。
DCM(100mL)中2-(4-(5-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(6.9g、15.56mmol、1.0当量)の混合物に、HCl/EtOA
c(4M、80mL、20.6当量)をN2下で、室温で一度に添加した。混合物を1.5時間撹拌し、その後、溶液を減圧下で濃縮乾固させた。残渣にMTBE(100mL)を添加し、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、白色の固体として2-(4-(5-(アミノメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル塩酸塩(5.9g、99.8%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C16H21N7O2に対する計算値:344.18;実測値:344.1。
ビルディングブロックK.2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル
ステップ1:2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
MeCN(100mL)中ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(11.94g、53.59mmol、1.0当量、HCl)および2-クロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(10g、53.59mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(7.41g、53.59mmol、1.0当量)を添加した。混合物を80℃で17時間撹拌し、その後、H2O(200mL)に注いだ。混合物を濾過し、濾過ケーキをH2O(80mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色の固体として生成物(15.76g、82%収率)を得た。
MeCN(100mL)中ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(11.94g、53.59mmol、1.0当量、HCl)および2-クロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(10g、53.59mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(7.41g、53.59mmol、1.0当量)を添加した。混合物を80℃で17時間撹拌し、その後、H2O(200mL)に注いだ。混合物を濾過し、濾過ケーキをH2O(80mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色の固体として生成物(15.76g、82%収率)を得た。
ステップ2:2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
EtOAc(150mL)中2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(15.7g、46.67mmol、1.0当量)の溶液に、HCl/EtOAc(150mL)を0℃で添加した。結果として得られた混合物を室温で9時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(100mL)で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、白色の固体として生成物(12.55g、96%収率、HCl)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C11H16N4O2に対する計算値:237.14;実測値:237.3。
EtOAc(150mL)中2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(15.7g、46.67mmol、1.0当量)の溶液に、HCl/EtOAc(150mL)を0℃で添加した。結果として得られた混合物を室温で9時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(100mL)で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、白色の固体として生成物(12.55g、96%収率、HCl)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C11H16N4O2に対する計算値:237.14;実測値:237.3。
ビルディングブロックL.2-(4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸
ステップ1:2-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
DMSO(500mL)中2-(4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(25g、63.57mmol、1.0当量)の溶液に、B2pin2(32.29g、127.15mmol、2.0当量)、KOAc(18.72g、190.72mmol、3.0当量)、およびPd(dppf)Cl2(4.65g、6.36mmol、0.1当量)を室温で添加した。混合物を75℃で3時間撹拌し、この時点で混合物を室温に冷却した。DCM(500mL)を反応混合物に添加し、溶液を濾過し、濃縮した。粗混合物にH2O(1000mL)を添加し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、粗生成物を得た。残渣を(10/1石油エーテル/EtOAc、400mL)で粉砕し、濾過して、茶色の固体として2-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(25g、89.3%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C21H29BN6O4に対する計算値:441.23;実測値:441.1。
DMSO(500mL)中2-(4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(25g、63.57mmol、1.0当量)の溶液に、B2pin2(32.29g、127.15mmol、2.0当量)、KOAc(18.72g、190.72mmol、3.0当量)、およびPd(dppf)Cl2(4.65g、6.36mmol、0.1当量)を室温で添加した。混合物を75℃で3時間撹拌し、この時点で混合物を室温に冷却した。DCM(500mL)を反応混合物に添加し、溶液を濾過し、濃縮した。粗混合物にH2O(1000mL)を添加し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、粗生成物を得た。残渣を(10/1石油エーテル/EtOAc、400mL)で粉砕し、濾過して、茶色の固体として2-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(25g、89.3%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C21H29BN6O4に対する計算値:441.23;実測値:441.1。
ステップ2:2-(4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
DMSO(400mL)中2-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(16g、36.34mmol、1.0当量)の溶液に、NaN3(3.54g、54.51mmol、1.5当量)およびCu(OAc)2(660.03mg、3.63mmol、0.1当量)を添加した。溶液をO2(1気圧)下で、55℃で1時間激しく撹拌した。混合物にH2O(2500mL)に添加し、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、黒茶色の固体として粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/10から5/1のDCM/MeOH)によって精製して、薄黄色の固体として2-(4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(2.76g、21.4%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C15H17N9O2に対する計算値:356.15;実測値:356.2。
DMSO(400mL)中2-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(16g、36.34mmol、1.0当量)の溶液に、NaN3(3.54g、54.51mmol、1.5当量)およびCu(OAc)2(660.03mg、3.63mmol、0.1当量)を添加した。溶液をO2(1気圧)下で、55℃で1時間激しく撹拌した。混合物にH2O(2500mL)に添加し、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、黒茶色の固体として粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/10から5/1のDCM/MeOH)によって精製して、薄黄色の固体として2-(4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(2.76g、21.4%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C15H17N9O2に対する計算値:356.15;実測値:356.2。
ステップ3:2-(4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸の合成
THF(60mL)、H2O(20mL)、およびEtOH(20mL)中2-(4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン
酸エチル(3.38g、9.51mmol、1.0当量)の溶液に、LiOH・H2O(598.66mg、14.27mmol、1.5当量)を室温で添加した。反応混合物を65℃で50分間撹拌し、この時点で混合物を室温に冷却し、減圧下で、45℃で濃縮して、THFおよびEtOHを除去した。混合物を1N HClでpH7に酸性化した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、2-(4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(3g、96.4%収率)を得た。
THF(60mL)、H2O(20mL)、およびEtOH(20mL)中2-(4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン
酸エチル(3.38g、9.51mmol、1.0当量)の溶液に、LiOH・H2O(598.66mg、14.27mmol、1.5当量)を室温で添加した。反応混合物を65℃で50分間撹拌し、この時点で混合物を室温に冷却し、減圧下で、45℃で濃縮して、THFおよびEtOHを除去した。混合物を1N HClでpH7に酸性化した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、2-(4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(3g、96.4%収率)を得た。
ビルディングブロックM.2-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル
ステップ1:4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF(120mL)中3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8.5g、39.30mmol、1.0当量)の溶液に、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(7.6g、39.30mmol、1.0当量)およびDIPEA(20.54mL、117.90mmol、3.0当量)を添加した。混合物を130℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(500mL)に注ぎ、水相をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NH4Cl水溶液(2×150mL)、ブライン(2×150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から0/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、黄色の油として生成物(12.6g、83%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C14H21BrN4O3に対する計算値:373.09;実測値:373.05。
DMF(120mL)中3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8.5g、39.30mmol、1.0当量)の溶液に、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(7.6g、39.30mmol、1.0当量)およびDIPEA(20.54mL、117.90mmol、3.0当量)を添加した。混合物を130℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(500mL)に注ぎ、水相をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NH4Cl水溶液(2×150mL)、ブライン(2×150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から0/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、黄色の油として生成物(12.6g、83%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C14H21BrN4O3に対する計算値:373.09;実測値:373.05。
ステップ2:4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM(150mL)中4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(12.6g、33.76mmol、1.0当量)の溶液に、tert-ブチル-クロロ-ジフェニル-シラン(9.54
mL、37.13mmol、1.1当量)およびイミダゾール(4.60g、67.52mmol、2.0当量)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×80mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から0/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、黄色の油として生成物(16.5g、66%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C30H39BrN4O3Siに対する計算値:611.21;実測値:611.30。
DCM(150mL)中4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(12.6g、33.76mmol、1.0当量)の溶液に、tert-ブチル-クロロ-ジフェニル-シラン(9.54
mL、37.13mmol、1.1当量)およびイミダゾール(4.60g、67.52mmol、2.0当量)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×80mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から0/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、黄色の油として生成物(16.5g、66%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C30H39BrN4O3Siに対する計算値:611.21;実測値:611.30。
ステップ3:5-ブロモ-2-(2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジンの合成
EtOAc(100mL)中4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (41g、67.03mmol、1.0当量)の溶液に、HCl/EtOAc(350mL)を滴加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(100mL)で洗浄した。固体ケーキを減圧下で乾燥させて、白色の個体として生成物(30.6g、75%収率、HCl)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C25H31BrN4OSiに対する計算値:511.16;実測値:511.2。
EtOAc(100mL)中4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (41g、67.03mmol、1.0当量)の溶液に、HCl/EtOAc(350mL)を滴加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(100mL)で洗浄した。固体ケーキを減圧下で乾燥させて、白色の個体として生成物(30.6g、75%収率、HCl)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C25H31BrN4OSiに対する計算値:511.16;実測値:511.2。
ステップ4:2-(4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
IPA(250mL)中5-ブロモ-2-(2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン(23.5g、42.88mmol、1.0当量、HCl)および2-クロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(8g、42.88mmol、1.0当量)の懸濁液に、DIPEA(22.41mL、128.65mmol、3.0当量)を滴加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。その後、混合物をH2O(500mL)に注ぎ、溶液を濾過した。濾過ケーキをH2O(200mL)で洗浄し、固体を減圧下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から0/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、白色の固体として生成物(19.53g、68%収率)を得た。
IPA(250mL)中5-ブロモ-2-(2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン(23.5g、42.88mmol、1.0当量、HCl)および2-クロロピリミジン-5-カルボン酸エチル(8g、42.88mmol、1.0当量)の懸濁液に、DIPEA(22.41mL、128.65mmol、3.0当量)を滴加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。その後、混合物をH2O(500mL)に注ぎ、溶液を濾過した。濾過ケーキをH2O(200mL)で洗浄し、固体を減圧下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から0/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、白色の固体として生成物(19.53g、68%収率)を得た。
ステップ5:2-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
ジオキサン(150mL)中2-(4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(15g、22.67mmol、1.0当量)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(11.51g、45.34mmol、2.0当量)、Pd(dppf)Cl2(1.66g、2.27mmol、0.1当量)、およびKOAc(6.67g、68.01mmol、3当量)を添加した。混合物をN2下で、95℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをEtOAc(60mL)で洗浄した。結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から0/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、白色の固体として生成物(13g、76%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]
C38H49BN6O5Siに対する計算値:709.37;実測値:709.5。
ジオキサン(150mL)中2-(4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(15g、22.67mmol、1.0当量)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(11.51g、45.34mmol、2.0当量)、Pd(dppf)Cl2(1.66g、2.27mmol、0.1当量)、およびKOAc(6.67g、68.01mmol、3当量)を添加した。混合物をN2下で、95℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをEtOAc(60mL)で洗浄した。結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から0/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、白色の固体として生成物(13g、76%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]
C38H49BN6O5Siに対する計算値:709.37;実測値:709.5。
ステップ6:2-(4-(5-アジドピリミジン-2-イル)-3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
DMSO(10mL)中2-(3-{[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル}-4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5カルボン酸エチル(750mg、1.05mmol、1.0当量)の溶液に、酢酸銅(II)(19.0mg、0.105mmol、0.1当量)およびアジ化ナトリウム(102mg、1.57mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物をO2雰囲気(1気圧)下に置き、60℃に加熱した。2.5時間後、反応物を室温に冷却し、その後、H2O(125mL)に滴加して、茶色の微細固体を得て、これを濾過によって収集した。固体をH2O(3×20mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物(542mg、82%収率)を得て、これを次の反応で直接使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C32H37N9O3Siに対する計算値:624.29;実測値:624.2。
DMSO(10mL)中2-(3-{[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル}-4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5カルボン酸エチル(750mg、1.05mmol、1.0当量)の溶液に、酢酸銅(II)(19.0mg、0.105mmol、0.1当量)およびアジ化ナトリウム(102mg、1.57mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物をO2雰囲気(1気圧)下に置き、60℃に加熱した。2.5時間後、反応物を室温に冷却し、その後、H2O(125mL)に滴加して、茶色の微細固体を得て、これを濾過によって収集した。固体をH2O(3×20mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物(542mg、82%収率)を得て、これを次の反応で直接使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C32H37N9O3Siに対する計算値:624.29;実測値:624.2。
ステップ7:2-(4-(5-アジドピリミジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
THF(5.1mL)中2-[4-(5-アジドピリミジン-2-イル)-3-{[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル}ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボン酸エチル(478mg、0.7662mmol、1.0当量)の溶液に、TBAF(THF中1M、1.14mmol、1.14mL、1.5当量)を添加した。反応混合物を3.5時間撹拌し、この時点で反応物を飽和NH4Cl(4mL)でクエンチし、その後、EtOAc(20mL)およびH2O(20mL)で希釈した。分離した有機相をH2O(3×30mL)で洗浄し、水性洗浄液をEtOAc(15mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油として粗生成物を得た。この物質を同様の反応由来の粗生成物(56mg)と合わせて、490mgの粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(0→25%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、薄黄色の固体として生成物(166mg、50%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C16H19N9O3に対する計算値:386.17;実測値:386.1。
THF(5.1mL)中2-[4-(5-アジドピリミジン-2-イル)-3-{[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル}ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボン酸エチル(478mg、0.7662mmol、1.0当量)の溶液に、TBAF(THF中1M、1.14mmol、1.14mL、1.5当量)を添加した。反応混合物を3.5時間撹拌し、この時点で反応物を飽和NH4Cl(4mL)でクエンチし、その後、EtOAc(20mL)およびH2O(20mL)で希釈した。分離した有機相をH2O(3×30mL)で洗浄し、水性洗浄液をEtOAc(15mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油として粗生成物を得た。この物質を同様の反応由来の粗生成物(56mg)と合わせて、490mgの粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(0→25%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、薄黄色の固体として生成物(166mg、50%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C16H19N9O3に対する計算値:386.17;実測値:386.1。
ステップ8:2-(4-(5-アジドピリミジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸の合成
THF(1.26mL)およびEtOH(0.42mL)中2-[4-(5-アジドピリミジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボン酸エチル(154mg、0.3995mmol、1.0当量)の溶液に、H2O(0.42mL)中LiOH・H2O(28.4mg、0.6791mmol、1.7当量)の溶液を添加した。結果として得られた溶液を65℃で1時間撹拌し、この時点で反応混合物を室温に冷却し、その後、減圧下で濃縮した。溶液を1N HClの添加によりpH7に調整した。その後、溶液を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。残渣に10%MeOH/DCM(20mL)を添加し、結果として得られた懸濁液を1時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮して粉末を得て、これを減圧下で乾燥させて生成物(95mg、66%収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C14H15N9O3に対する計算値:358.14;実測値:358.1。
THF(1.26mL)およびEtOH(0.42mL)中2-[4-(5-アジドピリミジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボン酸エチル(154mg、0.3995mmol、1.0当量)の溶液に、H2O(0.42mL)中LiOH・H2O(28.4mg、0.6791mmol、1.7当量)の溶液を添加した。結果として得られた溶液を65℃で1時間撹拌し、この時点で反応混合物を室温に冷却し、その後、減圧下で濃縮した。溶液を1N HClの添加によりpH7に調整した。その後、溶液を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。残渣に10%MeOH/DCM(20mL)を添加し、結果として得られた懸濁液を1時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮して粉末を得て、これを減圧下で乾燥させて生成物(95mg、66%収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C14H15N9O3に対する計算値:358.14;実測値:358.1。
ビルディングブロックN.2-[4-(5-アジドピリミジン-2-イル)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボン酸
このビルディングブロックを、ピペラジン-2-カルボン酸tert-ブチルを利用して、ビルディングブロックLと同様のプロセスによって調製することができる。
ビルディングブロックO.2-[(2R)-4-(5-アジドピリミジン-2-イル)-2-[ビス({2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル})カルバモイル]ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボン酸
このビルディングブロックを、(2R)-1,4-ビス[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペラジン-2-カルボン酸を利用して、ビルディングブロックLと同様のプロセスによって調製することができる。
ビルディングブロックP.2-[(2S)-4-(5-アジドピリミジン-2-イル)-2-[(ジメチルアミノ)メチル]ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボン酸
このビルディングブロックを、ジメチル({[(2R)-ピペラジン-2-イル]メチル})アミンを利用して、ビルディングブロックLと同様のプロセスによって調製することができる。
ビルディングブロックQ.5-アジド-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン
ステップ1:4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
4-(5-アミノピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルからの4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製に関する参考文献:Dorsch,D.;Muzerelle,M.;Burg-Dorf,L.;Wucherer-Plietker,M.;Czodrowski,P.;Esdar,C.2017.Quinoline-2-one derivatives.WO2017/121444.Merck Patent GmbH.
4-(5-アミノピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルからの4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製に関する参考文献:Dorsch,D.;Muzerelle,M.;Burg-Dorf,L.;Wucherer-Plietker,M.;Czodrowski,P.;Esdar,C.2017.Quinoline-2-one derivatives.WO2017/121444.Merck Patent GmbH.
ステップ2:5-アジド-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン塩酸塩の合成
ジオキサン(3mL)中4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(252mg、0.8253mmol、1.0当量)の溶液に、ジオキサン(3mL)中4N HClを添加した。5分後、反応溶液が不均一になり、室温で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空下に置いて、薄黄色の粉末として5-アジド-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン塩酸塩(215mg、
108%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C8H11N7に対する計算値:206.12;実測値:206.1。
ジオキサン(3mL)中4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(252mg、0.8253mmol、1.0当量)の溶液に、ジオキサン(3mL)中4N HClを添加した。5分後、反応溶液が不均一になり、室温で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空下に置いて、薄黄色の粉末として5-アジド-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン塩酸塩(215mg、
108%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C8H11N7に対する計算値:206.12;実測値:206.1。
ビルディングブロックR.5-アジド-2-(2-{[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル}ピペラジン-1-イル)ピリミジン
このビルディングブロックを、4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを利用して、ビルディングブロックLと同様のプロセスによって調製することができる。
ビルディングブロックS.4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-2-カルボン酸tert-ブチル
このビルディングブロックを、4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジ-tert-ブチルを利用して、ビルディングブロックLと同様のプロセスによって調製することができる。
ビルディングブロックT.(2R)-4-(5-アジドピリミジン-2-イル)-N,N-ビス({2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル})ピペラジン-2-カルボキサミド
このビルディングブロックを、(2R)-2-[ビス({2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル})カルバモイル]-4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを利用して、ビルディングブロックLと同様のプロセスによって調製することができる。
ビルディングブロックU.(2R)-4-(5-アジドピリミジン-2-イル)-N,N-ジメチルピペラジン-2-カルボキサミド
このビルディングブロックを、(2R)-4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-2-(ジメチルカルバモイル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを利用して、ビルディングブロックLと同様のプロセスによって調製することができる。
ビルディングブロックU.(2R)-4-(5-アジドピリミジン-2-イル)-N,N-ジメチルピペラジン-2-カルボキサミド
ラパマイシンモノマーの調製
中間体1.40(R)-O-m-ブロモベンジルラパマイシンの合成
乾燥した反応フラスコに、ラパマイシン(1.0g、1.09mmol、1.0当量)、続いて、ヘプタン(8.7mL)およびDCM(3.4mL)を添加した。臭化3-ブロモベンジル(2.17g、8.72mmol、8.0当量)および酸化銀(I)(3.01g、13.0mmol、12.0当量)を溶液に添加し、反応フラスコに蓋をし、ラパマイシンが完全に消費されるまで(LCMS分析によって決定される)60℃で加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、EtOAc(15mL)で希釈し、Celiteを通して濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(10→40%EtOAc/ヘプタン)による精製により、白色の固体(788mg、67%収率)として生成物(中間体1)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C58H84BrNO13に対する計算値:1104.50;実測値:1104.5。
中間体1.40(R)-O-m-ブロモベンジルラパマイシンの合成
中間体2.40(S)-(1-(5-(3-ブロモフェニル)-1,2,3-トリアゾール))ラパマイシンの合成
オーブン乾燥させた反応フラスコに、クロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)(シクロオクタジエン)ルテニウム(II)(627.9mg、1.652mmol、0.
4当量)、続いて、トルエン(42mL)を添加した。混合物をN2でパージした後、40(S)-アジドラパマイシン(3.55g、3.78mmol、1.0当量)、その後、1-ブロモ-3-エチニルベンゼン(1.325g、7.319mmol、1.9当量)を添加した。フラスコをN2でパージし、室温で一晩撹拌した。15時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して暗褐色の残渣を得て、これをDCM(50mL)で希釈し、Magnesol(登録商標)のプラグに通過させた。Magnesol(登録商標)パッドをDCMで2回洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0→50%EtOAc/ヘキサン)による精製(2回)により、灰色/茶色の残渣(1.72g、37%収率)として生成物(中間体2)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C59H83BrN4O12に対する計算値:1141.51,1143.51;実測値:1141.7,1143.6。
4当量)、続いて、トルエン(42mL)を添加した。混合物をN2でパージした後、40(S)-アジドラパマイシン(3.55g、3.78mmol、1.0当量)、その後、1-ブロモ-3-エチニルベンゼン(1.325g、7.319mmol、1.9当量)を添加した。フラスコをN2でパージし、室温で一晩撹拌した。15時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して暗褐色の残渣を得て、これをDCM(50mL)で希釈し、Magnesol(登録商標)のプラグに通過させた。Magnesol(登録商標)パッドをDCMで2回洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0→50%EtOAc/ヘキサン)による精製(2回)により、灰色/茶色の残渣(1.72g、37%収率)として生成物(中間体2)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C59H83BrN4O12に対する計算値:1141.51,1143.51;実測値:1141.7,1143.6。
モノマー1.40(R)-O-1-ヘキシニルラパマイシンの合成
オーブン乾燥させた反応フラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸ヘキサ-5-イン-1-イル(5.14g、22.3mmol、4.0当量)、続いて、DCM(24.0mL)を添加した。混合物をN2でパージし、0℃に冷却した後、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(2.25g、11.0mmol、2.0当量)を固体として一度に添加した。5分間撹拌した後、ラパマイシン(5.04g、5.5mmol、1.0当量)を固体として一度に添加した。フラスコをN2でパージし、0℃で45分間撹拌した後、室温に加温し、18時間撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、各々100mLの飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、その後、乾燥させ、濃縮して緑色の油を得た。油を、シリカゲル(約30g)を含有するフリットに装填し、ヘキサン中50%EtOAcで溶出した。溶出液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0→10%アセトン/DCM)によって精製して、白色の泡(2.48g)として生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0→35%EtOAc/ヘキサン)による再精製により、白色の泡(1.90g、31%収率)として精製生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C57H87NO13に対する計算値:1016.61;実測値:1016.5。
モノマー2.16-O-プロパルギルラパマイシンの合成
要求される中間体を、文献に記載の方法を使用して調製することができる。報告されるモノマーを、示される報告されている方法に従って調製することができる。
これに関する参考文献:参照により全体が組み込まれる、1)Manipulation of the Rapamycin Effector Domain.Selective Nucleophilic Substitution of the C7
Methoxy Group:Luengo,Juan I.;Konialian-Beck,Arda;Rozamus,Leonard W.;Holt,Dennis
A.1994;Journal of Organic Chemistry,Volume59,Issue22,pp 6512-13.2)Holt,D.A.;Clackson,T.P/;Rozamus,L.;Yang,W.;Gilman,M.Z.1997;Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection.WO98/02441.Ariad Pharmaceuticals,Inc.3)Clackson,T.P.;et al.1999.Regulation of biological events using multimeric chimeric proteins.WO99/36553.Ariad Gene Therapeutics Inc.。
Methoxy Group:Luengo,Juan I.;Konialian-Beck,Arda;Rozamus,Leonard W.;Holt,Dennis
A.1994;Journal of Organic Chemistry,Volume59,Issue22,pp 6512-13.2)Holt,D.A.;Clackson,T.P/;Rozamus,L.;Yang,W.;Gilman,M.Z.1997;Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection.WO98/02441.Ariad Pharmaceuticals,Inc.3)Clackson,T.P.;et al.1999.Regulation of biological events using multimeric chimeric proteins.WO99/36553.Ariad Gene Therapeutics Inc.。
モノマー3.32(R)-メトキシ-26-O-(プロパ-2-イン-1-イル)オキシムラパマイシンの合成
ステップ1:32(R)-メトキシ-28,40-ビストリエチルシリルラパマイシンの合成
クロロホルム(95.8mL)中32(R)-ヒドロキシ-28,40-ビストリエチルシリルラパマイシン(3.83g、3.34mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、乾燥させたばかりの4Å分子篩(4g)とともに、Proton Sponge(登録商標)(7.17g、33.5mmol、10.0当量)を添加した。溶液を室温で1時間撹拌した後、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(4.95g、33.5mmol、10.0当量、使用前に高真空下で1時間にわたって50℃で加熱することによって
乾燥させた)を添加した。反応混合物を18時間撹拌し、その後、反応混合物をDCMで希釈し、Celiteを通して濾過した。濾液を、飽和1M HCl水溶液(2回)、飽和NaHCO3水溶液で順次洗浄し、その後、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10→20%EtOAc/ヘキサン)による精製により、黄色の油として所望の生成物を得て、これに3重量%のProton Sponge(登録商標)を混入した。残渣をMTBE中に取り込み、1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ、その後、減圧下で濃縮して、黄色の泡(3.15g、81.2%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M-TES+H2O] C64H111NO13Si2に対する計算値:1061.68;実測値:1061.9。
クロロホルム(95.8mL)中32(R)-ヒドロキシ-28,40-ビストリエチルシリルラパマイシン(3.83g、3.34mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、乾燥させたばかりの4Å分子篩(4g)とともに、Proton Sponge(登録商標)(7.17g、33.5mmol、10.0当量)を添加した。溶液を室温で1時間撹拌した後、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(4.95g、33.5mmol、10.0当量、使用前に高真空下で1時間にわたって50℃で加熱することによって
乾燥させた)を添加した。反応混合物を18時間撹拌し、その後、反応混合物をDCMで希釈し、Celiteを通して濾過した。濾液を、飽和1M HCl水溶液(2回)、飽和NaHCO3水溶液で順次洗浄し、その後、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10→20%EtOAc/ヘキサン)による精製により、黄色の油として所望の生成物を得て、これに3重量%のProton Sponge(登録商標)を混入した。残渣をMTBE中に取り込み、1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ、その後、減圧下で濃縮して、黄色の泡(3.15g、81.2%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M-TES+H2O] C64H111NO13Si2に対する計算値:1061.68;実測値:1061.9。
ステップ2:32(R)-メトキシラパマイシンの合成
プラスチックバイアル中のTHF(12.6mL)およびピリジン(6.30mL)中32(R)-メトキシ-28,40-ビストリエチルシリルラパマイシン(1.11g、0.958mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、70%HF-ピリジン(2.22mL、76.6mmol、80.0当量)を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌した後、3時間にわたって室温に加温し、この時点でHPLCが出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を0℃に冷却し、氷冷飽和NaHCO3水溶液(50mL)に緩徐に注いだ。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機物を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色の残渣をMeOH(5mL)中に溶解し、H2O(50mL)に滴加して、白色の沈殿物を得た。15分間撹拌した後、スラリーを中多孔度の漏斗で濾過し、ケーキをH2O(2回)で洗浄した。その後、固体をMeCN(50mL)中に溶解し、一晩凍結乾燥させて、白色の固体(780mg、87%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C52H83NO13に対する計算値:952.58;実測値:952.4。
プラスチックバイアル中のTHF(12.6mL)およびピリジン(6.30mL)中32(R)-メトキシ-28,40-ビストリエチルシリルラパマイシン(1.11g、0.958mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、70%HF-ピリジン(2.22mL、76.6mmol、80.0当量)を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌した後、3時間にわたって室温に加温し、この時点でHPLCが出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を0℃に冷却し、氷冷飽和NaHCO3水溶液(50mL)に緩徐に注いだ。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機物を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色の残渣をMeOH(5mL)中に溶解し、H2O(50mL)に滴加して、白色の沈殿物を得た。15分間撹拌した後、スラリーを中多孔度の漏斗で濾過し、ケーキをH2O(2回)で洗浄した。その後、固体をMeCN(50mL)中に溶解し、一晩凍結乾燥させて、白色の固体(780mg、87%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C52H83NO13に対する計算値:952.58;実測値:952.4。
ステップ3:32(R)-メトキシ-26-O-(プロパ-2-イン-1-イル)オキシムラパマイシンの合成
ピリジン(3.9mL)中32(R)-メトキシラパマイシン(780.0mg、0.838mmol、1.0当量)および3-(アミノオキシ)プロパ-1-イン塩酸塩(450.9mg、4.192mmol、5.0当量)の溶液に、1,4-ジオキサン中HCl(4M、1.46mL、5.84mmol、7.0当量)を室温で1分間にわたって滴加した。その後、反応混合物を50℃で36時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、追加の3-(アミノオキシ)プロパ-1-イン塩酸塩(90.17mg、0.838mmol、1.0当量)および1,4-ジオキサン中HCl(4M、1.04mL、4.16mmol、5.0当量)を添加した。反応混合物を再び50℃に加熱し、72時間撹拌した。反応混合物をH2O(70mL)に滴加し、0℃に冷却した。結果として得られた固体を濾去し、H2Oで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(0→60%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。所望の生成物を凍結乾燥させて、白色の固体(414mg、50.2%収率、E/Z異性体混合物)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H2O] C55H86N2O13に対する計算値:1000.6;実測値:1000.5。
ピリジン(3.9mL)中32(R)-メトキシラパマイシン(780.0mg、0.838mmol、1.0当量)および3-(アミノオキシ)プロパ-1-イン塩酸塩(450.9mg、4.192mmol、5.0当量)の溶液に、1,4-ジオキサン中HCl(4M、1.46mL、5.84mmol、7.0当量)を室温で1分間にわたって滴加した。その後、反応混合物を50℃で36時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、追加の3-(アミノオキシ)プロパ-1-イン塩酸塩(90.17mg、0.838mmol、1.0当量)および1,4-ジオキサン中HCl(4M、1.04mL、4.16mmol、5.0当量)を添加した。反応混合物を再び50℃に加熱し、72時間撹拌した。反応混合物をH2O(70mL)に滴加し、0℃に冷却した。結果として得られた固体を濾去し、H2Oで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(0→60%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。所望の生成物を凍結乾燥させて、白色の固体(414mg、50.2%収率、E/Z異性体混合物)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H2O] C55H86N2O13に対する計算値:1000.6;実測値:1000.5。
モノマー4.32(R)-メトキシ-26-O-(2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)オキシムラパマイシンの合成
ピリジン(0.5mL)中32(R)-メトキシラパマイシン(120.0mg、0.129mmol、1.0当量)およびO-(2-{2-[2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)ヒドロキシルアミン(100.0mg、0.492mmol、3.8当量)の溶液に、1,4-ジオキサン中HCl(4M、0.16mL、0.645mmol、5.0当量)を滴加し、その後、反応混合物を18時間にわたって50℃に加熱した。MeOH(0.1mL)を追加の1,4-ジオキサン中HCl(4M、0.16mL、0.645mmol、5.0当量)とともに不均一溶液に添加し、50℃で72時間加熱し続けた。反応物を室温に冷却し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(40→80%EtOAc/ヘキサン)による精製およびMeCNからの凍結乾燥により、白色の固体(60mg、41%収率、E/Z異性体混合物)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C61H98N2O16に対する計算値:1137.68;実測値:1137.7。
モノマー5.40(R)-O-(7-オクチニル)ラパマイシンの合成
乾燥した反応容器に、トリフルオロメタンスルホン酸オクタ-7-イン-1-イル(4.0当量)、続いて、無水DCMを添加する。混合物をN2でパージし、周囲温度以下に冷却した後、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(2.0当量)を固体として一度に添加する。その後、ラパマイシン(1.0当量)を固体として一度に添加する。反応物を撹拌し、ラパマイシンが消費された時点で、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
モノマー6.32(R)-ヒドロキシ-26-O-(プロパ-2-イン-1-イル)オキシムラパマイシンの合成
乾燥した反応フラスコに、32(R)-ヒドロキシラパマイシン(2.74g、2.99mmol、1.0当量)および3-(アミノオキシ)プロパ-1-イン塩酸塩(1.608g、14.95mmol、5.0当量)、続いて、ピリジン(13.9mL、172mmol、57.5当量)を添加した。ジオキサン中4M HCl(7.48mL、29.9mmol、10当量)を1分間にわたって滴加し、その後、反応物を50℃に加熱した。反応混合物が50℃に達した後、MeOH(3.5mL、86mmol、29当量)を添加し、溶液を72時間撹拌した。反応混合物を減圧下で約5mLの総体積に濃縮した後、H2O(50mL)に滴加した。固体が溶液から沈殿し、その後、混合物をデカントして水層を除去し、残りの物質をH2O(25mL)で洗浄した。粗固体をEtOAc(50mL)中に溶解し、1M HCl(25mL)、飽和NaHCO3(25mL)、およびブライン(25mL)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、黄色の泡を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー(0→60%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、黄色の泡(1.49g、45%収率、E/Z異性体混合物)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C54H84N2O13に対する計算値:969.61;実測値:969.8。
モノマー7.32(R)-ヒドロキシ-26-O-(2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)オキシムラパマイシンの合成
ピリジン中32(R)-ヒドロキシラパマイシン(1.0当量)およびO-(2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.0当量)の溶液に、1,4-ジオキサン中HCl(7.0当量)を1分間にわたって滴加する。反応混合物を50℃に加熱する。反応経過中、反応物を室温に冷却した後、追加のO-(2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.0当量)および1,4-ジオキサン中HCl(5.0当量)を添加する。反応混合物を再び50℃に加熱し、32(R)-ヒドロキシラパマイシンが消費されるまで撹拌する。その後、反応混合物をH2Oに滴加し、0℃に冷却する。結果として得られた固体を濾去し、H2Oで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
モノマー8.28(R)-O-(5-ヘキシニル)ラパマイシンの合成
この合成は、最初に、C40-O-TBDMS保護ラパマイシンのトリフルオロメタンスルホン酸ヘキサ-5-イン-1-イルおよびDIPEAでのアルキル化から始まり、その後、酸性条件下での酢酸/THF/H2O溶液での脱シリル化が続く。
C40-O-TBDMS保護ラパマイシンの調製に関する参考文献:参照により全体が組み込まれる、Abel,M.;Szweda,R.;Trepanier,D.;Yatscoff,R.W.;Foster,R.T.2004.Rapamycin carbohydrate derivatives.WO2004/101583.Isotechnica International Inc.。
モノマー9.40(R)-O-(3-(2-エチニルピリミジン-5-イル)プロピル)ラパマイシンの合成
乾燥した反応容器に、トリフルオロメタンスルホン酸3-(2-エチニルピリミジン-5-イル)プロピル(4.0当量)、続いて、無水DCMを添加する。混合物をN2でパージし、周囲温度以下に冷却した後、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(2.0当量)を固体として一度に添加する。その後、ラパマイシン(1.0当量)を固体として一度に添加する。反応物を撹拌し、ラパマイシンが消費された時点で、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
モノマー10.32(R)-ヒドロキシ26-O-(p-エチニルベンジル)オキシムラパマイシンの合成
ステップ1:2-[(4-エチニルベンジル)オキシ]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンの合成
THF(28.2mL)中N-ヒドロキシフタルイミド(1.94g、11.9mmol、1.05当量)、トリフェニルホスフィン(3.12g、11.9mmol、1.05当量)、および(4-エチニルフェニル)メタノール(1.50g、11.3mmol、1.0当量)の混合物を、DIAD(2.35mL、11.9mmol、1.05当量)で5分間にわたって0℃で滴下処理した。反応混合物が黄色になり、添加中に均一になった。黄色の反応混合物を5分間撹拌した後、室温に温めた。反応が進行するにつれて沈殿物が生じた。一晩撹拌した後、HPLCは出発物質が消費されたことを示した。スラリーを濾過し、結果として得られた黄色がかった固体をMTBEで2回洗浄した。濾液を濃縮して固体を得て、これをMTBEで粉砕した。固体を濾去し、MTBEで再び洗浄した。合わせた固体を減圧下で乾燥させて、黄色の固体として生成物(2.66g)を得て、これは、次のステップで使用するのに十分な純度のものであった。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C17H11NO3に対する計算値:300.06;実測値:300.0。
THF(28.2mL)中N-ヒドロキシフタルイミド(1.94g、11.9mmol、1.05当量)、トリフェニルホスフィン(3.12g、11.9mmol、1.05当量)、および(4-エチニルフェニル)メタノール(1.50g、11.3mmol、1.0当量)の混合物を、DIAD(2.35mL、11.9mmol、1.05当量)で5分間にわたって0℃で滴下処理した。反応混合物が黄色になり、添加中に均一になった。黄色の反応混合物を5分間撹拌した後、室温に温めた。反応が進行するにつれて沈殿物が生じた。一晩撹拌した後、HPLCは出発物質が消費されたことを示した。スラリーを濾過し、結果として得られた黄色がかった固体をMTBEで2回洗浄した。濾液を濃縮して固体を得て、これをMTBEで粉砕した。固体を濾去し、MTBEで再び洗浄した。合わせた固体を減圧下で乾燥させて、黄色の固体として生成物(2.66g)を得て、これは、次のステップで使用するのに十分な純度のものであった。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C17H11NO3に対する計算値:300.06;実測値:300.0。
ステップ2:1-[(アミノオキシ)メチル]-4-エチニルベンゼン塩酸塩の合成
DCM(25.0mL)中2-[(4-エチニルベンジル)オキシ]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(2.66g、9.59mmol、1.0当量)のスラリーを、N-メチルヒドラジン(0.510mL、9.59mmol、1.0当量)で、室温で処理した。反応混合物が暗黄色になり、スラリーのままであった。30分後、HPLCは、出発物質が消費され、新たな生成物が存在したことを示した。混合物を0℃に冷却し、10分間撹拌し、固体を濾過し、濾過ケーキを冷DCMで洗浄した。濾液を濃縮し、MTBEで希釈した。生じたいずれの固体も濾過し、MTBEで洗浄した。合わせた濾液をエーテル中2.0M HCl(4.80mL、9.59mmol)で滴下処理して、黄色の濃厚なスラリーを得た。5分間撹拌した後、HCl塩を濾過し、MTBEで洗浄し、窒素圧下で乾燥させて、薄黄色の固体として生成物を得て、これは、次のステップでの使用に好適であった。
DCM(25.0mL)中2-[(4-エチニルベンジル)オキシ]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(2.66g、9.59mmol、1.0当量)のスラリーを、N-メチルヒドラジン(0.510mL、9.59mmol、1.0当量)で、室温で処理した。反応混合物が暗黄色になり、スラリーのままであった。30分後、HPLCは、出発物質が消費され、新たな生成物が存在したことを示した。混合物を0℃に冷却し、10分間撹拌し、固体を濾過し、濾過ケーキを冷DCMで洗浄した。濾液を濃縮し、MTBEで希釈した。生じたいずれの固体も濾過し、MTBEで洗浄した。合わせた濾液をエーテル中2.0M HCl(4.80mL、9.59mmol)で滴下処理して、黄色の濃厚なスラリーを得た。5分間撹拌した後、HCl塩を濾過し、MTBEで洗浄し、窒素圧下で乾燥させて、薄黄色の固体として生成物を得て、これは、次のステップでの使用に好適であった。
ステップ3:32(R)-ヒドロキシ26-O-(p-エチニルベンジル)オキシムラパマイシンの合成
ピリジン(4.7mL)中32(R)-ヒドロキシラパマイシン(930.0mg、1.015mmol、1.0当量)の溶液を、1-[(アミノオキシ)メチル]-4-エチニルベンゼン塩酸塩(745.6mg、4.060mmol、4.0当量)、続いて、ピリジン塩酸塩(1.173g、10.15mmol、10.0当量)で一度に処理した。
反応混合物を48時間にわたって45℃に加熱し、この時点でHPLCは出発物質が消費されたことを示した。混合物をH2O(50mL)に滴加し、ゴム状混合物を得た。混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出し、合わせた有機相を25mL分量の1M HCl、飽和NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残渣をC18シリカゲルに吸収させ、逆相コンビフラッシュクロマトグラフィー(0.1%ギ酸を含むMeCN/H2O(これらの両方の溶媒を氷浴中で冷却)で溶出する150gのRPカラム)によって精製して、黄色の油として生成物を得て、これは、E/Z異性体混合物であった。生成物を95%MeCN水溶液中に取り込み、凍結乾燥させて、オフホワイトの固体を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C60H88N2O13に対する計算値:1045.64;実測値:1045.5。
ピリジン(4.7mL)中32(R)-ヒドロキシラパマイシン(930.0mg、1.015mmol、1.0当量)の溶液を、1-[(アミノオキシ)メチル]-4-エチニルベンゼン塩酸塩(745.6mg、4.060mmol、4.0当量)、続いて、ピリジン塩酸塩(1.173g、10.15mmol、10.0当量)で一度に処理した。
反応混合物を48時間にわたって45℃に加熱し、この時点でHPLCは出発物質が消費されたことを示した。混合物をH2O(50mL)に滴加し、ゴム状混合物を得た。混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出し、合わせた有機相を25mL分量の1M HCl、飽和NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残渣をC18シリカゲルに吸収させ、逆相コンビフラッシュクロマトグラフィー(0.1%ギ酸を含むMeCN/H2O(これらの両方の溶媒を氷浴中で冷却)で溶出する150gのRPカラム)によって精製して、黄色の油として生成物を得て、これは、E/Z異性体混合物であった。生成物を95%MeCN水溶液中に取り込み、凍結乾燥させて、オフホワイトの固体を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C60H88N2O13に対する計算値:1045.64;実測値:1045.5。
モノマー11.40(S)-N-プロパルギルカルバメートラパマイシンの合成
アルキン含有モノマーを、上に示されるようにクロロギ酸プロパルギルとの反応により、以前に報告されたラパマイシンC40-エピ-アミンから調製することができる。
ラパマイシンC40-エピ-アミンの調製に関する参考文献:参照により全体が組み込まれる、Or,Y.S.;Luly,J.R.;Wagner,R.1996.Macrolide Immunomodulators.US 5,527,907.Abbott Laboratories。
モノマー12.32(R)-メトキシ26-O-(p-エチニルベンジル)オキシムラパマイシンの合成
ピリジン中32(R)-メトキシラパマイシンの溶液に、1-[(アミノオキシ)メチル]-4-エチニルベンゼン塩酸塩を、続いて、固体ピリジン塩酸塩を一度に添加する。出発物質が消費されるまで(HPLC分析によって示される)、反応混合物を45℃で加熱する。混合物をH2Oに滴加して、ゴム状混合物を得る。混合物を3分量のEtOAcで抽出し、合わせた有機相を1M HCl、飽和NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄する。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残渣をC18シリカゲルに吸収させ、逆相コンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、生成物を得る。
て、生成物を得る。
クロロスルホンアミド誘導体の形成および反応に関する参考文献:参照により全体が組み込まれる、Sun,C.L.;Li,X.2009.Rapamycin analogs as anti-cancer agents.WO 2009/131631.Poinard Pharmaceuticals Inc.。
モノマー14.
ステップ1:1-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-オンの合成
カリウムt-ブトキシド(411mg、3.67mmol、1.2当量)をMeOH(15mL)中に溶解し、その後、2-(ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(1g、3.06mmol、1当量)を、この塩の遊離塩基に添加した。反応物を15分間撹拌し、その後、濃縮して黄色の固体を得た。固体および4-ペンチン酸(329mg、3.36mmol、1.1当量)をDMF(15.3mL)中に溶解した。その後、DIPEA(2.
65mL、15.3mmol、5当量)を添加し、反応物を0℃に冷却した。その後、ジフェニルホスホリルアジド(924mg、3.36mmol、1.1当量)を添加した。反応物を0℃で1時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体(1.6g、83%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C19H27BN4O3に対する計算値:371.23;実測値:371.1。
カリウムt-ブトキシド(411mg、3.67mmol、1.2当量)をMeOH(15mL)中に溶解し、その後、2-(ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(1g、3.06mmol、1当量)を、この塩の遊離塩基に添加した。反応物を15分間撹拌し、その後、濃縮して黄色の固体を得た。固体および4-ペンチン酸(329mg、3.36mmol、1.1当量)をDMF(15.3mL)中に溶解した。その後、DIPEA(2.
65mL、15.3mmol、5当量)を添加し、反応物を0℃に冷却した。その後、ジフェニルホスホリルアジド(924mg、3.36mmol、1.1当量)を添加した。反応物を0℃で1時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体(1.6g、83%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C19H27BN4O3に対する計算値:371.23;実測値:371.1。
ステップ2:1-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(トリメチルシリル)ペント-4-イン-1-オンの合成
亜鉛トリフラート(3.52g、9.71mmol、2.4当量)をバイアルに入れ、窒素バルーン下に置いた。次に、DCM(8.10mL)、続いて、トリエチルアミン(2.24mL、16.2mmol、4当量)を添加した。反応物を30℃で30分間加熱した。その後、1-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペント-4-イン-1-オン(1.5g、4.05mmol、1当量)をDCM(8.10mL)中に溶解し、反応物に添加した。反応物を1時間撹拌し、その後、クロロトリメチルシラン(2.04mL、16.2mmol、4当量)を添加した。反応物を30℃で2時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、NH4Cl、Na2CO3、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体(1.2g、66%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C22H35BN4O3Siに対する計算値:443.26;実測値:443.2。
亜鉛トリフラート(3.52g、9.71mmol、2.4当量)をバイアルに入れ、窒素バルーン下に置いた。次に、DCM(8.10mL)、続いて、トリエチルアミン(2.24mL、16.2mmol、4当量)を添加した。反応物を30℃で30分間加熱した。その後、1-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペント-4-イン-1-オン(1.5g、4.05mmol、1当量)をDCM(8.10mL)中に溶解し、反応物に添加した。反応物を1時間撹拌し、その後、クロロトリメチルシラン(2.04mL、16.2mmol、4当量)を添加した。反応物を30℃で2時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、NH4Cl、Na2CO3、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体(1.2g、66%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C22H35BN4O3Siに対する計算値:443.26;実測値:443.2。
ステップ3:置換ピリミジニルピペラジンの中間体2へのカップリング
中間体2(0.35g、0.3120mmol、1当量)および1-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(トリメチルシリル)ペント-4-イン-1-オン(172mg、0.3899mmol、1.25当量)をジオキサン(3.11mL)中に溶解した。次に、XPhos Pd G2(98.1mg、0.1248mmol、0.4当量)および酸化銀(I)(216mg、0.936mmol、3当量)を添加した。反応物を24時間にわたって60℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.425g、100%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C75H106N8O13Siに対する計算値:1355.77;実測値:1355.8。
中間体2(0.35g、0.3120mmol、1当量)および1-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(トリメチルシリル)ペント-4-イン-1-オン(172mg、0.3899mmol、1.25当量)をジオキサン(3.11mL)中に溶解した。次に、XPhos Pd G2(98.1mg、0.1248mmol、0.4当量)および酸化銀(I)(216mg、0.936mmol、3当量)を添加した。反応物を24時間にわたって60℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.425g、100%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C75H106N8O13Siに対する計算値:1355.77;実測値:1355.8。
ステップ4:脱シリル化
プラスチックバイアル中のTHF(3.13mL)中ラパマイシンTMSアルキン(0.425g、0.3137mmol、1当量)の溶液に、ピリジン(2.09mL)を添加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却した。次に、HF-ピリジン(70:30)(731μL、28.2mmol、90当量)を添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温で4時間撹拌した。反応物を冷却(0℃)NaHCO3溶液に滴下し、EtOAcで抽出し、NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.21g、52%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C72H98N8O13に対する計算値:1283.73;実測値:1283.7。
プラスチックバイアル中のTHF(3.13mL)中ラパマイシンTMSアルキン(0.425g、0.3137mmol、1当量)の溶液に、ピリジン(2.09mL)を添加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却した。次に、HF-ピリジン(70:30)(731μL、28.2mmol、90当量)を添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温で4時間撹拌した。反応物を冷却(0℃)NaHCO3溶液に滴下し、EtOAcで抽出し、NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.21g、52%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C72H98N8O13に対する計算値:1283.73;実測値:1283.7。
モノマー15.40(S)-N2-プロパルギル-硫酸ジアミドラパマイシンの合成
THFおよびH2O中40(S)-アジドラパマイシン(1.0当量)およびトリフェニルホスフィン(1.0当量)の溶液を、乾燥した反応容器内で調製する。アジド-ラパマイシンが消費されるまで(LCMSおよび/またはTLC分析によって決定される)、反応物を加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。その後、反応混合物を無水MeCN中に懸濁し、この懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸3-メチル-1-(N-(プロパ-2-イン-1-イル)スルファモイル)-1H-イミダゾール-3-イウム(1.5当量)およびトリエチルアミン(5.0当量)を添加する。出発物質が消費されるまで反応物を加熱し、その後、室温に冷却し、H2OおよびEtOAcで希釈する。反応混合物を分液漏斗に移し、有機層をブラインで洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
モノマー16.
ステップ1:2-(4-(ブト-3-イン-1-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジンの合成
DCM(24.5mL)中2-(ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(1.6g、4.90mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(2.72mL、19.6mmol、
4.0当量)の溶液を0℃で15分間撹拌した。その後、塩化ブト-3-イン-1-スルホニル(640μL、5.88mmol、1.2当量)を反応物に滴加した。反応物を室温に加温し、18時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、H2O、その後、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(0→50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、白色の固体(0.768g、39%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C18H27BN4O4Sに対する計算値:407.19;実測値:407.1。
DCM(24.5mL)中2-(ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(1.6g、4.90mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(2.72mL、19.6mmol、
4.0当量)の溶液を0℃で15分間撹拌した。その後、塩化ブト-3-イン-1-スルホニル(640μL、5.88mmol、1.2当量)を反応物に滴加した。反応物を室温に加温し、18時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、H2O、その後、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(0→50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、白色の固体(0.768g、39%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C18H27BN4O4Sに対する計算値:407.19;実測値:407.1。
ステップ2:5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(4-((4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イン-1-イル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジンの合成
DCM(3.18mL)中亜鉛トリフラート(1.38g、3.81mmol、24.0当量)およびトリエチルアミン(885μL、6.36mmol、4.0当量)の混合物を30℃で30分間撹拌した。DCM(3.18mL)中2-(4-(ブタ-3-イン-1-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(0.650g、1.59mmol、1.0当量)の溶液を反応物に添加した。反応物を30℃で1時間撹拌し、その後、クロロトリメチルシラン(806μL、6.36mmol、4.0当量)を添加した。反応混合物を30℃でさらに6時間撹拌し、この時点で反応物をDCMで希釈し、NH4Clおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(0→50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、白色の固体(0.433g、57%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C21H35BN4O4SSiに対する計算値:479.23;実測値:479.2。
DCM(3.18mL)中亜鉛トリフラート(1.38g、3.81mmol、24.0当量)およびトリエチルアミン(885μL、6.36mmol、4.0当量)の混合物を30℃で30分間撹拌した。DCM(3.18mL)中2-(4-(ブタ-3-イン-1-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(0.650g、1.59mmol、1.0当量)の溶液を反応物に添加した。反応物を30℃で1時間撹拌し、その後、クロロトリメチルシラン(806μL、6.36mmol、4.0当量)を添加した。反応混合物を30℃でさらに6時間撹拌し、この時点で反応物をDCMで希釈し、NH4Clおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(0→50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、白色の固体(0.433g、57%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C21H35BN4O4SSiに対する計算値:479.23;実測値:479.2。
ステップ3:置換ピリミジニルピペラジンの中間体2へのカップリング
中間体2(0.35g、0.3120mmol、1当量)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(4-((4-(トリメチルシリル)ブト-3-イン-1-イル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン(186mg、0.3899mmol、1.25当量)をジオキサン(3.11mL)中に溶解した。次に、XPhos Pd G2(98.1mg、0.1248mmol、0.4当量)および酸化銀(I)(216mg、0.936mmol、3当量)を添加した。反応物を60℃で24時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.64g、100%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C74H106N8O14SSiに対する計算値:1391.74;実測値:1391.6。
中間体2(0.35g、0.3120mmol、1当量)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(4-((4-(トリメチルシリル)ブト-3-イン-1-イル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン(186mg、0.3899mmol、1.25当量)をジオキサン(3.11mL)中に溶解した。次に、XPhos Pd G2(98.1mg、0.1248mmol、0.4当量)および酸化銀(I)(216mg、0.936mmol、3当量)を添加した。反応物を60℃で24時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.64g、100%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C74H106N8O14SSiに対する計算値:1391.74;実測値:1391.6。
ステップ4:脱シリル化
プラスチックバイアル中のTHF(4.60mL)中ラパマイシンTMSアルキン(0.64g、0.4601mmol、1当量)の溶液に、ピリジン(3.06mL)を添加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却した。次に、HF-ピリジン(70:30)(1.07mL、41.4mmol、90当量)を添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温で4時間撹拌した。反応物を冷却(0℃)NaHCO3溶液に滴下し、EtOAcで抽出し、NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.256g、42%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C71H98N8O14Sに対する計算値:1319.70;実測値:1319.6。
プラスチックバイアル中のTHF(4.60mL)中ラパマイシンTMSアルキン(0.64g、0.4601mmol、1当量)の溶液に、ピリジン(3.06mL)を添加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却した。次に、HF-ピリジン(70:30)(1.07mL、41.4mmol、90当量)を添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温で4時間撹拌した。反応物を冷却(0℃)NaHCO3溶液に滴下し、EtOAcで抽出し、NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.256g、42%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C71H98N8O14Sに対する計算値:1319.70;実測値:1319.6。
トリフラートの形成およびアルコールによる置換の参考文献:参照により全体が組み込まれる、1)Or,Y.S.;Luly,J.R.;Wagner,R.1996.Macrolide immunomodulators.US 5,527,907.Abbott Laboratories.2)Rane,D.S.;Vyas,R.G.2012.Process for preparation of 42-O-(heteroalkoxyalkyl)rapamycin compounds with anti-proliferative properties.WO2012/017449.Meril Life Sciences PVT.LTD。
モノマー18.
ステップ1:置換ピリミジニルピペラジンの中間体1へのカップリング。
中間体1(0.4g、0.3698mmol、1当量)および1-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(トリメチルシリル)ペント-4-イン-1-オン(204mg、0.462mmol、1.25当量)をジオキサン(3.69mL)中に溶解した。次に、XPhos Pd G2(116mg、0.1479mmol、0.4当量)および酸化銀(I)(254mg、1.10mmol、3当量)を添加した。反応物を24時間にわたって60℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.377g、77%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C74H107N5O14Siに対する計算値:1318.77;実測値:1318.6。
中間体1(0.4g、0.3698mmol、1当量)および1-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(トリメチルシリル)ペント-4-イン-1-オン(204mg、0.462mmol、1.25当量)をジオキサン(3.69mL)中に溶解した。次に、XPhos Pd G2(116mg、0.1479mmol、0.4当量)および酸化銀(I)(254mg、1.10mmol、3当量)を添加した。反応物を24時間にわたって60℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.377g、77%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C74H107N5O14Siに対する計算値:1318.77;実測値:1318.6。
ステップ2:脱シリル化
プラスチックバイアル中のTHF(2.85mL)中に溶解したラパマイシンTMSアルキン(0.377g、0.2860mmol、1当量)の溶液に、ピリジン(1.90
mL)を添加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却した。次に、HF-ピリジン(70:30)(667μL、25.7mmol、90当量)を添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温で4時間撹拌した。反応物を冷却(0℃)NaHCO3溶液に滴下し、EtOAcで抽出し、NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)による精製により、茶色の固体(0.377g、77%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C71H99N5O14に対する計算値:1246.73;実測値:1246.7。
プラスチックバイアル中のTHF(2.85mL)中に溶解したラパマイシンTMSアルキン(0.377g、0.2860mmol、1当量)の溶液に、ピリジン(1.90
mL)を添加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却した。次に、HF-ピリジン(70:30)(667μL、25.7mmol、90当量)を添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温で4時間撹拌した。反応物を冷却(0℃)NaHCO3溶液に滴下し、EtOAcで抽出し、NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)による精製により、茶色の固体(0.377g、77%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C71H99N5O14に対する計算値:1246.73;実測値:1246.7。
モノマー19.40-O-(3-(2-プロパルギルオキシ)ピリミジン-5イル)ラパマイシンの合成
ステップ1:
ジオキサン中中間体1(1.0当量)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-((3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)ピリミジン(3.0当量)の溶液に、Ag2O(9.0当量)およびXPhos Pd G2(40mol%)を添加する。反応物に蓋をし、臭化アリールが完全に消費されるまで(LCMSおよび/またはTLC分析によって決定される)、60℃で加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、Celiteで濾過し、減圧下で濃縮する。その後、粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、シリル化モノマーを得る。
ジオキサン中中間体1(1.0当量)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-((3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)ピリミジン(3.0当量)の溶液に、Ag2O(9.0当量)およびXPhos Pd G2(40mol%)を添加する。反応物に蓋をし、臭化アリールが完全に消費されるまで(LCMSおよび/またはTLC分析によって決定される)、60℃で加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、Celiteで濾過し、減圧下で濃縮する。その後、粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、シリル化モノマーを得る。
ステップ2:
最初の反応由来の生成物をTHFおよびピリジン中に溶解する。この溶液に、70%HF-ピリジンを0℃で滴加する。反応混合物を0℃で撹拌し、その後、室温に加温する。反応物を室温で撹拌し、LCMS分析が出発物質の消費を示した後、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷飽和NaHCO3水溶液に緩徐に注ぐ。この水層をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗生成物混合物を精製して、生成物を得る。
最初の反応由来の生成物をTHFおよびピリジン中に溶解する。この溶液に、70%HF-ピリジンを0℃で滴加する。反応混合物を0℃で撹拌し、その後、室温に加温する。反応物を室温で撹拌し、LCMS分析が出発物質の消費を示した後、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷飽和NaHCO3水溶液に緩徐に注ぐ。この水層をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗生成物混合物を精製して、生成物を得る。
モノマー20.
ステップ1:
ジオキサン中の中間体2(1.0当量)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-((3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)ピリミジン(3.0当量)の溶液に、Ag2O(9.0当量)およびXPhos Pd G2(40mol%)を添加する。反応物に蓋をし、臭化アリールが完全に消費されるまで(LCMSおよび/またはTLC分析によって決定される)、60℃で加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、Celiteで濾過し、減圧下で濃縮する。その後、粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、シリル化モノマーを得る。
ジオキサン中の中間体2(1.0当量)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-((3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)ピリミジン(3.0当量)の溶液に、Ag2O(9.0当量)およびXPhos Pd G2(40mol%)を添加する。反応物に蓋をし、臭化アリールが完全に消費されるまで(LCMSおよび/またはTLC分析によって決定される)、60℃で加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、Celiteで濾過し、減圧下で濃縮する。その後、粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、シリル化モノマーを得る。
ステップ2:
最初の反応由来の生成物をTHFおよびピリジン中に溶解する。この溶液に、70%HF-ピリジンを0℃で滴加する。反応混合物を0℃で撹拌し、その後、室温に加温する。反応物を室温で撹拌し、LCMS分析が出発物質の消費を示した後、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷飽和NaHCO3水溶液に緩徐に注ぐ。この水層をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗生成物混合物を精製して、生成物を得る。
最初の反応由来の生成物をTHFおよびピリジン中に溶解する。この溶液に、70%HF-ピリジンを0℃で滴加する。反応混合物を0℃で撹拌し、その後、室温に加温する。反応物を室温で撹拌し、LCMS分析が出発物質の消費を示した後、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷飽和NaHCO3水溶液に緩徐に注ぐ。この水層をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗生成物混合物を精製して、生成物を得る。
モノマー21.
ステップ1:
ジオキサン中中間体2(1.0当量)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-N-(3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル)ピリミジン-2-アミン(3.0当量)の溶液に、Ag2O(9.0当量)およびXPhos Pd G2(40mol%)を添加する。反応物に蓋をし、臭化アリールが完全に消費されるまで(LCMSおよび/またはTLC分析によって決定される)、60℃に加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、Celiteで濾過し、減圧下で濃縮する。その後、粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、シリル化モノマーを得る。
ジオキサン中中間体2(1.0当量)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-N-(3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル)ピリミジン-2-アミン(3.0当量)の溶液に、Ag2O(9.0当量)およびXPhos Pd G2(40mol%)を添加する。反応物に蓋をし、臭化アリールが完全に消費されるまで(LCMSおよび/またはTLC分析によって決定される)、60℃に加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、Celiteで濾過し、減圧下で濃縮する。その後、粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、シリル化モノマーを得る。
ステップ2:
最初の反応由来の生成物をTHFおよびピリジン中に溶解する。この溶液に、70%HF-ピリジンを0℃で滴加する。反応混合物を0℃で撹拌し、その後、室温に加温する。反応物を室温で撹拌し、LCMS分析が出発物質の消費を示した後、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷飽和NaHCO3水溶液に緩徐に注ぐ。この水層をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた混合物を精製して、生成物を得る。
最初の反応由来の生成物をTHFおよびピリジン中に溶解する。この溶液に、70%HF-ピリジンを0℃で滴加する。反応混合物を0℃で撹拌し、その後、室温に加温する。反応物を室温で撹拌し、LCMS分析が出発物質の消費を示した後、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷飽和NaHCO3水溶液に緩徐に注ぐ。この水層をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた混合物を精製して、生成物を得る。
モノマー22.40-O-(3-(2-(4-(ブト-3-イン-1-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ベンジル)ラパマイシンの合成
ステップ1:置換ピリミジニルピペラジンの中間体1へのカップリング。
中間体1(0.35g、0.3226mmol、1.0当量)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(4-((4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イン-1-イル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン(192mg、0.403mmol、1.25当量)を反応フラスコに装填し、ジオキサン(3.22mL)中に溶解した。その後、XPhos Pd G2(101mg、0.129mmol、0.4当量)および酸化銀(I)(224mg、0.968mmol、3.0当量)を反応物に装填し、その後、これを60℃で24時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.5g、100%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C73H107N5O15SSiに対する計算値:1354.73;実測値:1354.7。
中間体1(0.35g、0.3226mmol、1.0当量)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(4-((4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イン-1-イル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン(192mg、0.403mmol、1.25当量)を反応フラスコに装填し、ジオキサン(3.22mL)中に溶解した。その後、XPhos Pd G2(101mg、0.129mmol、0.4当量)および酸化銀(I)(224mg、0.968mmol、3.0当量)を反応物に装填し、その後、これを60℃で24時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.5g、100%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C73H107N5O15SSiに対する計算値:1354.73;実測値:1354.7。
ステップ2:脱シリル化
THF(3.69mL)およびピリジン(2.46mL)中ラパマイシンTMSアルキン(0.5g、0.369mmol)の溶液に、HF-ピリジン(70:30)(861μL、33.2mmol)を0℃で添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温で4時間撹拌した。反応物を冷却(0℃)NaHCO3溶液に滴下し、EtOAcで抽出し、NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)による精製により、茶色の固体(0.25g、53%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C70H99N5O15Sに対する計算値:1282.69;実測値:1282.6。
THF(3.69mL)およびピリジン(2.46mL)中ラパマイシンTMSアルキン(0.5g、0.369mmol)の溶液に、HF-ピリジン(70:30)(861μL、33.2mmol)を0℃で添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温で4時間撹拌した。反応物を冷却(0℃)NaHCO3溶液に滴下し、EtOAcで抽出し、NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)による精製により、茶色の固体(0.25g、53%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C70H99N5O15Sに対する計算値:1282.69;実測値:1282.6。
モノマー23._40(S)-(1-(5-(3-(1,2,3-トリアゾール-5-イ
ル)フェニル)-2-(4-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジンラパマイシンの合成
ステップ1:置換ピリミジニルピペラジンの中間体2へのカップリング
中間体2(0.4g、0.358mmol、1.0当量)およびTMS-2-(4-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(178mg、0.447mmol、1.25当量)をジオキサン(3.57mL)中に溶解した。次に、酸化銀(I)(247mg、1.07mmol、3.0当量)およびXPhos Pd G2(112mg、0.143mmol、0.4当量)を添加した。反応物を60℃で24時間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、NH4Clおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、泡を得た。泡をシリカゲルクロマトグラフィー(0→5%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.4g、86%収率)として粗生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C73H104N8O12Siに対する計算値:1313.76;実測値:1313.9。
ル)フェニル)-2-(4-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジンラパマイシンの合成
中間体2(0.4g、0.358mmol、1.0当量)およびTMS-2-(4-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(178mg、0.447mmol、1.25当量)をジオキサン(3.57mL)中に溶解した。次に、酸化銀(I)(247mg、1.07mmol、3.0当量)およびXPhos Pd G2(112mg、0.143mmol、0.4当量)を添加した。反応物を60℃で24時間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、NH4Clおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、泡を得た。泡をシリカゲルクロマトグラフィー(0→5%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.4g、86%収率)として粗生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C73H104N8O12Siに対する計算値:1313.76;実測値:1313.9。
ステップ2:脱シリル化
ラパマイシンTMSアルキン(0.350g、0.266mmol、1.0当量)を、プラスチックバイアル中のTHF(2.65mL)およびピリジン(1.77mL)中に溶解した。反応物を氷浴中で0℃に冷却した。次に、HF-ピリジン(70:30)(412μL、15.9mmol、60.0当量)を添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温で5時間撹拌した。反応物を冷却(0℃)NaHCO3溶液に滴下し、EtOAcで抽出し、NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油を得た。この油をシリカゲルクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.292g、88%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C70H96N8O12に対する計算値:1241.72;実測値:1241.7。
ラパマイシンTMSアルキン(0.350g、0.266mmol、1.0当量)を、プラスチックバイアル中のTHF(2.65mL)およびピリジン(1.77mL)中に溶解した。反応物を氷浴中で0℃に冷却した。次に、HF-ピリジン(70:30)(412μL、15.9mmol、60.0当量)を添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温で5時間撹拌した。反応物を冷却(0℃)NaHCO3溶液に滴下し、EtOAcで抽出し、NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油を得た。この油をシリカゲルクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.292g、88%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C70H96N8O12に対する計算値:1241.72;実測値:1241.7。
モノマー24.40-O-(3-(2-(4-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ベンジル)ラパマイシンの合成
ステップ1:2-(ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン塩酸塩の合成
ジオキサン(8.73mL)中4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2g、5.12mmol、1当量)の溶液に、HCl(ジオキサン中4M)(12.8mL、51.2mmol、10当量)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、濃縮して固体を得た。粗物質をDCM中に懸濁し、減圧下で2回濃縮し、その後、減圧下で18時間乾燥させて、黄色の固体(1.7g、100%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C14H23BN4O2に対する計算値:291.19;実測値:291.1。
ジオキサン(8.73mL)中4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2g、5.12mmol、1当量)の溶液に、HCl(ジオキサン中4M)(12.8mL、51.2mmol、10当量)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、濃縮して固体を得た。粗物質をDCM中に懸濁し、減圧下で2回濃縮し、その後、減圧下で18時間乾燥させて、黄色の固体(1.7g、100%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C14H23BN4O2に対する計算値:291.19;実測値:291.1。
ステップ2:5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(4-(3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジンの合成
カリウムt-ブトキシド(452mg、4.03mmol、1.2当量)をMeOH(10mL)中に溶解し、その後、2-(ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(1.1g、3.36mmol、1当量)を添加した。反応物を室温で15分間撹拌し、その後、濃縮して黄色の固体を得た。黄色の固体および臭化3-(トリメチルシリル)プロパルギル(602μL、3.69mmol、1.1当量)をMeCN(13.4mL)中に懸濁した。次に、炭酸カリウム(649mg、4.70mmol、1.4当量)を添加した。反応物を室温で24時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、NH4Clおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、泡を得た。泡をシリカゲルクロマトグラフィー(0→50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、白色の固体(0.350g、25%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C20H33BN4O2Siに対する計算値:401.25;実測値:401.1。
カリウムt-ブトキシド(452mg、4.03mmol、1.2当量)をMeOH(10mL)中に溶解し、その後、2-(ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(1.1g、3.36mmol、1当量)を添加した。反応物を室温で15分間撹拌し、その後、濃縮して黄色の固体を得た。黄色の固体および臭化3-(トリメチルシリル)プロパルギル(602μL、3.69mmol、1.1当量)をMeCN(13.4mL)中に懸濁した。次に、炭酸カリウム(649mg、4.70mmol、1.4当量)を添加した。反応物を室温で24時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、NH4Clおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、泡を得た。泡をシリカゲルクロマトグラフィー(0→50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、白色の固体(0.350g、25%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C20H33BN4O2Siに対する計算値:401.25;実測値:401.1。
ステップ3:置換ピリミジニルピペラジンの中間体1へのカップリング
中間体1(0.37g、0.3419mmol、1当量)およびTMS-2-(4-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(171mg、0.4273mmol、1.25当量)をジオキサン(3.41mL)中に溶解した。次に、酸化銀(I)(236mg、1.02mmol、3当量)およびXPhos Pd G2(107mg、0.1367mmol、0.4当量)を添加した。反応物を24時間にわたって60℃に加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、NH4Clおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、泡を得た。泡をシリカゲルクロマトグラフィー(0→5%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.230g、50%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C72H105N5O13Siに対する計算値:1276.75;実測値:1276.6。
中間体1(0.37g、0.3419mmol、1当量)およびTMS-2-(4-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(171mg、0.4273mmol、1.25当量)をジオキサン(3.41mL)中に溶解した。次に、酸化銀(I)(236mg、1.02mmol、3当量)およびXPhos Pd G2(107mg、0.1367mmol、0.4当量)を添加した。反応物を24時間にわたって60℃に加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、NH4Clおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、泡を得た。泡をシリカゲルクロマトグラフィー(0→5%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.230g、50%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C72H105N5O13Siに対する計算値:1276.75;実測値:1276.6。
ステップ4:脱シリル化
ラパマイシンTMSアルキン(0.232g、0.182mmol、1当量)をプラスチックバイアル中のTHFおよびピリジン(606μL)中に溶解した。反応物を氷浴中で0℃に冷却した。次に、HF-ピリジン(70:30)(282μL、10.9mmol、60当量)を添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温で3時間撹拌した。反応物を冷却(0℃)NaHCO3溶液に滴下し、EtOAcで抽出し、NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油を得た。この油をシリカゲルクロマトグラフィー(0→10%DCM/MeOH)によって精製して、黄色の固体(0.130g、60%粗収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C69H97N5O13に対する計算値:1226.70;実測値:1226.7。
ラパマイシンTMSアルキン(0.232g、0.182mmol、1当量)をプラスチックバイアル中のTHFおよびピリジン(606μL)中に溶解した。反応物を氷浴中で0℃に冷却した。次に、HF-ピリジン(70:30)(282μL、10.9mmol、60当量)を添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温で3時間撹拌した。反応物を冷却(0℃)NaHCO3溶液に滴下し、EtOAcで抽出し、NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油を得た。この油をシリカゲルクロマトグラフィー(0→10%DCM/MeOH)によって精製して、黄色の固体(0.130g、60%粗収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C69H97N5O13に対する計算値:1226.70;実測値:1226.7。
モノマー25.16(S)-フラニル-40-O-(5-ヘキシニル)ラパマイシンの合成
DCM(4mL)中新たに精製したトリフルオロメタンスルホン酸ヘキサ-5-イン-1-イル(0.969g、4.21mmol、4.0当量)の撹拌溶液に、固体の2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(0.432g、2.10mmol、2.0当量)を0℃で一度に添加した。薄黄色の混合物を5分間撹拌した後、固体の16(S)-フラニルラパマイシン(1.00g、1.05mmol、1.0当量)を一度に添加した。その後、黄色の反応混合物を室温まで一晩加温させた。18時間後、溶液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、加圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0→45%EtOAc/ヘキサン)による精製により、白色の泡として所望の生成物(0.10g、9%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C60H87NO13に対する計算値:1052.61;実測値:1052.6。
モノマー26.16(S)-カルバミン酸メチル-40-O-(5-ヘキシニル)ラパマイシンの合成
2.0mLのDCM中新たに精製したトリフルオロメタンスルホン酸ヘキサ-5-イン-1-イル(0.416g、1.81mmol、4.0当量)の撹拌溶液に、固体の2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(0.278g、1.35mmol 3.0当量)を0℃で添加した。薄黄色の混合物を5分間撹拌した後、固体の16(S)-カルバミン酸メチルラパマイシン(0.425g、0.444mmol、1.0当量)を一度に添加した。その後、黄色の反応混合物を室温に加温させた。18時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、Celiteを通して濾過した。濾液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0→30%アセトン/ヘキサン)による精製により、白色の泡として所望の生成物(0.12g、26%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C58H88N2O14に対する計算値:1059.61;実測値:1059.5。
モノマー27および28
ステップ1:
乾燥した反応フラスコに、C16修飾ラパマイシン(1.0当量)、続いて、ヘプタンおよびDCMを添加する。臭化3-ブロモベンジル(8.0当量)および酸化銀(I)(12.0当量)を溶液に添加し、反応フラスコに蓋をし、C16修飾ラパマイシンが完全に消費されるまで(LCMS分析によって決定される)加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、Celiteを通して濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ステップ1の生成物を得る。
乾燥した反応フラスコに、C16修飾ラパマイシン(1.0当量)、続いて、ヘプタンおよびDCMを添加する。臭化3-ブロモベンジル(8.0当量)および酸化銀(I)(12.0当量)を溶液に添加し、反応フラスコに蓋をし、C16修飾ラパマイシンが完全に消費されるまで(LCMS分析によって決定される)加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、Celiteを通して濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ステップ1の生成物を得る。
ステップ2:
ステップ1の生成物(1.0当量)をジオキサン中に溶解する。この溶液に、ボロン酸ピナコール基質(3.0当量)、続いて、Ag2O(9.0当量)およびXPhos Pd G2(40mol%)を添加する。反応物に蓋をし、ラパマイシン系出発物質が消費されるまで加熱する。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、Celiteで濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ステップ2の生成物を得る。
ステップ1の生成物(1.0当量)をジオキサン中に溶解する。この溶液に、ボロン酸ピナコール基質(3.0当量)、続いて、Ag2O(9.0当量)およびXPhos Pd G2(40mol%)を添加する。反応物に蓋をし、ラパマイシン系出発物質が消費されるまで加熱する。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、Celiteで濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ステップ2の生成物を得る。
ステップ3:
ステップ2の生成物(1.0当量)をTHFおよびピリジン中に溶解し、0℃に冷却する。70%HF-ピリジンを反応物に滴加する。完全に添加した後、反応物を0℃で、その後、室温で撹拌する。反応が完了した時点で(LCMS分析によって決定される)、反応物を0℃に冷却し、氷冷飽和NaHCO3水溶液に緩徐に注ぐ。この水層をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗生成物混合物を精製して、生成物を得る。
ステップ2の生成物(1.0当量)をTHFおよびピリジン中に溶解し、0℃に冷却する。70%HF-ピリジンを反応物に滴加する。完全に添加した後、反応物を0℃で、その後、室温で撹拌する。反応が完了した時点で(LCMS分析によって決定される)、反応物を0℃に冷却し、氷冷飽和NaHCO3水溶液に緩徐に注ぐ。この水層をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗生成物混合物を精製して、生成物を得る。
モノマー29.40-O-(3-(2-(3-(ヒドロキシメチル)-4-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ベンジル)ラパマイシンの合成
ステップ1:2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM(12.8mL)中2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5g、23.1mmol、1.0当量)の溶液に、tert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(7.61g、27.7mmol、1.2当量)およびイミダゾール(3.45g、50.8mmol、2.2当量)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応物をシリカゲルカラムに直接装填し、順相クロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)によって精製して、白色の固体(10g、95%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C26H38N2O3Siに対する計算値:455.27;実測値:455.2。
DCM(12.8mL)中2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5g、23.1mmol、1.0当量)の溶液に、tert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(7.61g、27.7mmol、1.2当量)およびイミダゾール(3.45g、50.8mmol、2.2当量)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応物をシリカゲルカラムに直接装填し、順相クロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)によって精製して、白色の固体(10g、95%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C26H38N2O3Siに対する計算値:455.27;実測値:455.2。
ステップ2:4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
2,5-ジブロモピリミジン(4.32g、18.2mmol、1.0当量)および2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(10g、21.9mmol、1.2当量)をMeCN(91.0mL)中に溶解した。次に、炭酸カリウム(5.04g、36.5mmol、2.0当量)を添加した。反応物を75℃で4時間加熱した。その後、反応物を濾過し、減圧下で濃縮して、白色の泡を得た。泡をシリカゲルクロマトグラフィー(0→5%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、白色の固体として(10.2g、92%収率)生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C30H39BrN4O3Siに対する計算値:611.20;実測値:611.0。
2,5-ジブロモピリミジン(4.32g、18.2mmol、1.0当量)および2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(10g、21.9mmol、1.2当量)をMeCN(91.0mL)中に溶解した。次に、炭酸カリウム(5.04g、36.5mmol、2.0当量)を添加した。反応物を75℃で4時間加熱した。その後、反応物を濾過し、減圧下で濃縮して、白色の泡を得た。泡をシリカゲルクロマトグラフィー(0→5%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、白色の固体として(10.2g、92%収率)生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C30H39BrN4O3Siに対する計算値:611.20;実測値:611.0。
ステップ3:2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
ジオキサン(107mL)中4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8.2g、13.4mmol、1.0当量)およびビス(ピナコラート)ジボロン(5.07g、20.0mmol、1.5当量)の溶液に、酢酸カリウム(3.93g、40.1mmol、3.0当量)および二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.88g、2.68mmol、0.2当量)を添加した。反応物を6時間にわたって80℃に加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、NH4Clおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(0→30%EtOAc/ヘプタン)による精製により、白色の固体(7.6g、69%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]
C36H51BN4O5Siに対する計算値:659.38;実測値:659.3。
ジオキサン(107mL)中4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8.2g、13.4mmol、1.0当量)およびビス(ピナコラート)ジボロン(5.07g、20.0mmol、1.5当量)の溶液に、酢酸カリウム(3.93g、40.1mmol、3.0当量)および二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.88g、2.68mmol、0.2当量)を添加した。反応物を6時間にわたって80℃に加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、NH4Clおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(0→30%EtOAc/ヘプタン)による精製により、白色の固体(7.6g、69%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]
C36H51BN4O5Siに対する計算値:659.38;実測値:659.3。
ステップ4:2-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン塩酸塩の合成
2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(7.6g、11.5mmol、1.0当量)をジオキサン(19.6mL)中に溶解した。次に、HCl(ジオキサン中4M)(28.5mL、114mmol、10.0当量)を添加した。反応物を2時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、固体を得た。この固体をDCM中に懸濁し、減圧下で2回濃縮した。その後、固体を減圧下で18時間乾燥させて、黄色の固体(8.22g、100%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C31H43BN4O3Siに対する計算値:559.32;実測値:559.2。
2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(7.6g、11.5mmol、1.0当量)をジオキサン(19.6mL)中に溶解した。次に、HCl(ジオキサン中4M)(28.5mL、114mmol、10.0当量)を添加した。反応物を2時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、固体を得た。この固体をDCM中に懸濁し、減圧下で2回濃縮した。その後、固体を減圧下で18時間乾燥させて、黄色の固体(8.22g、100%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C31H43BN4O3Siに対する計算値:559.32;実測値:559.2。
ステップ5:2-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-(3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジンの合成
MeOH(10mL)中カリウムt-ブトキシド(123mg、1.10mmol、1.2当量)の溶液に、2-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン塩酸塩(1.5g、2.52mmol、1.0当量)を添加した。反応物を15分間撹拌し、減圧下で濃縮した。その後の遊離塩基アミンおよび臭化3-(トリメチルシリル)プロパルギル(534μL、3.27mmol、1.3当量)をMeCN(10.0mL)中に懸濁した。炭酸カリウム(1.04g、7.56mmol、3.0当量)を反応物に添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0→50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、白色の固体(0.77g、46%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C37H53BN4O3Si2に対する計算値:669.38;実測値:669.3。
MeOH(10mL)中カリウムt-ブトキシド(123mg、1.10mmol、1.2当量)の溶液に、2-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン塩酸塩(1.5g、2.52mmol、1.0当量)を添加した。反応物を15分間撹拌し、減圧下で濃縮した。その後の遊離塩基アミンおよび臭化3-(トリメチルシリル)プロパルギル(534μL、3.27mmol、1.3当量)をMeCN(10.0mL)中に懸濁した。炭酸カリウム(1.04g、7.56mmol、3.0当量)を反応物に添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0→50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、白色の固体(0.77g、46%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C37H53BN4O3Si2に対する計算値:669.38;実測値:669.3。
ステップ6:置換ピリミジニルピペラジンの中間体1へのカップリング
中間体1(0.35g、0.323mmol、1当量)および2-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-(3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(269mg、0.403mmol、1.25当量)をジオキサン(3.22mL)中に溶解した。次に、XPhos
Pd G2(101mg、0.129mmol、0.4当量)および酸化銀(I)(224mg、0.968mmol、3当量)を添加した。反応物を24時間にわたって60℃に加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、NH4Clおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、泡を得た。泡をシリカゲルクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.350g、70%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C89H125N5O14Si2に対する計算値:1544.88;実測値:1544.90。
ステップ7:脱シリル化
THF(3.23mL)およびピリジン(2.15mL)中ラパマイシンTMSアルキン(0.5g、0.3235mmol、1当量)の溶液に、HF-ピリジン(70:30)(755μL、29.1mmol、90当量)を0℃で添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温で6時間撹拌した。反応物を冷却(0℃)NaHCO3溶液に滴下し、EtOAcで抽出し、NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油と理解した。この油をシリカゲルクロマトグラフィー(0%→10%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.115g、29%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C70H99N5O14に対する計算値:1234.72;実測値:1234.7。
中間体1(0.35g、0.323mmol、1当量)および2-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-(3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(269mg、0.403mmol、1.25当量)をジオキサン(3.22mL)中に溶解した。次に、XPhos
Pd G2(101mg、0.129mmol、0.4当量)および酸化銀(I)(224mg、0.968mmol、3当量)を添加した。反応物を24時間にわたって60℃に加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、NH4Clおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、泡を得た。泡をシリカゲルクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.350g、70%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C89H125N5O14Si2に対する計算値:1544.88;実測値:1544.90。
ステップ7:脱シリル化
THF(3.23mL)およびピリジン(2.15mL)中ラパマイシンTMSアルキン(0.5g、0.3235mmol、1当量)の溶液に、HF-ピリジン(70:30)(755μL、29.1mmol、90当量)を0℃で添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温で6時間撹拌した。反応物を冷却(0℃)NaHCO3溶液に滴下し、EtOAcで抽出し、NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油と理解した。この油をシリカゲルクロマトグラフィー(0%→10%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.115g、29%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C70H99N5O14に対する計算値:1234.72;実測値:1234.7。
モノマー30.
ステップ1:置換ピリミジニルピペラジンの中間体2へのカップリング
中間体2(0.4g、0.3576mmol、1.0当量)および2-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-(3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(298mg、0.447mmol、1.25当量)をジオキサン(3.57mL)中に溶解した。次に、XPhos Pd G2(112mg、0.143mmol、0.4当量)および酸化銀(I)(247mg、1.07mmol、3.0当量)を添加した。反応物を24時間にわたって60℃に加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、NH4Clおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、泡を得た。泡をシリカゲルクロマトグラフィー(0→5%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.530g、94%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C90H124N8O13Si2に対する計算値:1581.89;実測値:1581.85。
中間体2(0.4g、0.3576mmol、1.0当量)および2-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-(3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(298mg、0.447mmol、1.25当量)をジオキサン(3.57mL)中に溶解した。次に、XPhos Pd G2(112mg、0.143mmol、0.4当量)および酸化銀(I)(247mg、1.07mmol、3.0当量)を添加した。反応物を24時間にわたって60℃に加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、NH4Clおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、泡を得た。泡をシリカゲルクロマトグラフィー(0→5%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.530g、94%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C90H124N8O13Si2に対する計算値:1581.89;実測値:1581.85。
ステップ2:脱シリル化
ラパマイシンアルキン(0.55g、0.348mmol、1.0当量)をプラスチックバイアル中のTHF(3.47mL)およびピリジン(2.31mL)中に溶解した。反応物を氷浴中で0℃に冷却した。次に、HF-ピリジン(70:30)(812μL、31.3mmol、90.0当量)を添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温で6時間撹拌した。反応物を冷却(0℃)NaHCO3溶液に滴下し、EtOAcで抽出し、NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油を得た。この油をシリカゲルクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.530g、94%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C71H98N8O13に対する計算値:1271.73;実測値:1271.6。
ラパマイシンアルキン(0.55g、0.348mmol、1.0当量)をプラスチックバイアル中のTHF(3.47mL)およびピリジン(2.31mL)中に溶解した。反応物を氷浴中で0℃に冷却した。次に、HF-ピリジン(70:30)(812μL、31.3mmol、90.0当量)を添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温で6時間撹拌した。反応物を冷却(0℃)NaHCO3溶液に滴下し、EtOAcで抽出し、NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油を得た。この油をシリカゲルクロマトグラフィー(0→10%MeOH/DCM)によって精製して、茶色の固体(0.530g、94%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C71H98N8O13に対する計算値:1271.73;実測値:1271.6。
モノマー74、75、31、および32
ステップ1:
乾燥した反応フラスコに、C16修飾ラパマイシン(1.0当量)、続いて、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(2.0当量)およびDCMを添加する。反応物を-10℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.2当量)を反応物に滴加する。30分間撹拌した後、アジ化ナトリウム(4.8当量)を固体として一度に反応物に添加する。ラパマイシン出発物質が完全に消費された時点で、反応物を飽和NaHCO3水溶液で緩徐にクエンチし、室温に加温させる。反応混合物を分液漏斗に移し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ステップ1の生成物を得る。
乾燥した反応フラスコに、C16修飾ラパマイシン(1.0当量)、続いて、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(2.0当量)およびDCMを添加する。反応物を-10℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.2当量)を反応物に滴加する。30分間撹拌した後、アジ化ナトリウム(4.8当量)を固体として一度に反応物に添加する。ラパマイシン出発物質が完全に消費された時点で、反応物を飽和NaHCO3水溶液で緩徐にクエンチし、室温に加温させる。反応混合物を分液漏斗に移し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ステップ1の生成物を得る。
ステップ2:
ステップ1の生成物(1.0当量)およびトリフェニルホスフィン(1.0当量)をTHF中に溶解する。H2Oを溶液に添加する。アジド-ラパマイシンが消費されるまで(LCMSおよび/またはTLC分析によって決定される)、反応物を加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ステップ2の生成物、すなわち、出発物質の選択に応じていずれかのモノマーを得る。
ステップ1の生成物(1.0当量)およびトリフェニルホスフィン(1.0当量)をTHF中に溶解する。H2Oを溶液に添加する。アジド-ラパマイシンが消費されるまで(LCMSおよび/またはTLC分析によって決定される)、反応物を加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ステップ2の生成物、すなわち、出発物質の選択に応じていずれかのモノマーを得る。
ステップ3:
その後、ステップ2の生成物を無水MeCN中に懸濁し、この懸濁液に、クロロギ酸プロパルギル(1.5当量)およびトリエチルアミン(5.0当量)を添加する。反応物を加熱し、TLCおよびLCMSによって監視する。反応が完了した時点で、反応物をH2
OおよびEtOAcで希釈する。反応混合物を分液漏斗に移し、有機層をブラインで洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物、すなわち、出発物質の選択に応じていずれかのモノマーを得る。
その後、ステップ2の生成物を無水MeCN中に懸濁し、この懸濁液に、クロロギ酸プロパルギル(1.5当量)およびトリエチルアミン(5.0当量)を添加する。反応物を加熱し、TLCおよびLCMSによって監視する。反応が完了した時点で、反応物をH2
OおよびEtOAcで希釈する。反応混合物を分液漏斗に移し、有機層をブラインで洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物、すなわち、出発物質の選択に応じていずれかのモノマーを得る。
モノマー33.40-O-(3’-エチニル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ラパマイシンの合成
この合成を、中間体1のトリメチル((3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチニル)シランとの鈴木クロスカップリング、続いて、HF-プリリジンを使用したTMS開裂によって実行して、表題のモノマーを得る。
モノマー34.40(S)-(1-(5-(3’-エチニル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,2,3-トリアゾール)ラパマイシンの合成
ステップ1:トリメチル((3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチニル)シランの中間体2へのカップリング
オーブン乾燥させた反応フラスコに、中間体2(0.10g、89.2μmol、1当量)、続いて、ジオキサン(900μL)を添加した。トリメチル((3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチニル)シラン(80.1mg、267μmol、3.0当量)、XPhos Pd G2(28.0mg、35.6μmol、0.4当量)、および酸化銀(I)(185mg、802μmol、9.0当量)を反応溶液に順次添加した。出発物質が完全に消費されるまで(LCMS分析によって決定される)、反応混合物を60℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(2mL)で希釈し、Celiteのプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、茶色の油を得た。順相クロマトグラフィー(0→55%EtOAc/ヘプタン)による精製により、白色の固体(41.9mg、39%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C70H96N4O12Siに対する計算値:1213.69;実測値:1213.7。
オーブン乾燥させた反応フラスコに、中間体2(0.10g、89.2μmol、1当量)、続いて、ジオキサン(900μL)を添加した。トリメチル((3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチニル)シラン(80.1mg、267μmol、3.0当量)、XPhos Pd G2(28.0mg、35.6μmol、0.4当量)、および酸化銀(I)(185mg、802μmol、9.0当量)を反応溶液に順次添加した。出発物質が完全に消費されるまで(LCMS分析によって決定される)、反応混合物を60℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(2mL)で希釈し、Celiteのプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、茶色の油を得た。順相クロマトグラフィー(0→55%EtOAc/ヘプタン)による精製により、白色の固体(41.9mg、39%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C70H96N4O12Siに対する計算値:1213.69;実測値:1213.7。
ステップ2:脱シリル化
プラスチックバイアルに、ステップ1の生成物(30mg、24.7μmol、1当量
)、THF(493μL)、およびピリジン(82μL)を添加した。反応溶液を0℃に冷却し、その後、HF-ピリジン(38.3μL、1.5mmol、1.5当量)を添加した。反応溶液を0℃で10分間撹拌し、その後、出発物質が完全に消費されるまで(LC-MS分析により決定される)室温で撹拌した。反応溶液を0℃の飽和NaHCO3溶液に注いだ。結果として得られた溶液をEtOAc(3×10mL)で抽出し、有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、油を得た。順相クロマトグラフィー(0→60%EtOAc/ヘプタン)による精製により、白色の固体(10.4mg、37%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C67H88N4O12に対する計算値:1141.65;実測値:1141.6。
プラスチックバイアルに、ステップ1の生成物(30mg、24.7μmol、1当量
)、THF(493μL)、およびピリジン(82μL)を添加した。反応溶液を0℃に冷却し、その後、HF-ピリジン(38.3μL、1.5mmol、1.5当量)を添加した。反応溶液を0℃で10分間撹拌し、その後、出発物質が完全に消費されるまで(LC-MS分析により決定される)室温で撹拌した。反応溶液を0℃の飽和NaHCO3溶液に注いだ。結果として得られた溶液をEtOAc(3×10mL)で抽出し、有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、油を得た。順相クロマトグラフィー(0→60%EtOAc/ヘプタン)による精製により、白色の固体(10.4mg、37%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C67H88N4O12に対する計算値:1141.65;実測値:1141.6。
モノマー35.40(R)-O-(プロパルギルカルバメート)ラパマイシンの合成
DCM(77mL)中40(R)4-ニトロフェニルカーボネートラパマイシン(2.42g、2.24mmol、1当量)の溶液を0℃に冷却し、DCM(9.7mL)中プロパルギルアミン(0.72mL、11.2mmol、5.0当量)の溶液で滴下処理した。反応混合物を撹拌し、1時間にわたって室温に加温させ、その後、HPLCによって反応を監視しながら室温で撹拌した。49時間後、反応物を濃縮して黄色の粘性油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(25→45%EtOAc/DCM)によって精製して、無色の粘性油として生成物(1.00g、44%収率)を得て、この粘性油は、減圧下でガラス/硬い泡を形成した。LCMS(ESI)m/z:[M+H2O] C55H82N2O14に対する計算値:1012.60;実測値:1012.6;m/z:[M+HCO2] C56H82N2O14に対する計算値:1039.57;実測値:1039.8。
モノマー36および37.
ステップ1:
乾燥した反応フラスコに、C16修飾ラパマイシン(1.0当量)、続いて、トリエチルアミン(5.0当量)およびDCMを添加する。溶液を-78℃に冷却し、クロロギ酸4-ニトロフェニル(1.5当量)を一度に添加する。反応物を-78℃で撹拌し、その後、室温に加温する。反応が完了した時点で(LCMS分析によって決定される)、反応物をH2OおよびDCMで希釈する。混合物を分液漏斗に移し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ステップ1の生成物を得る。
乾燥した反応フラスコに、C16修飾ラパマイシン(1.0当量)、続いて、トリエチルアミン(5.0当量)およびDCMを添加する。溶液を-78℃に冷却し、クロロギ酸4-ニトロフェニル(1.5当量)を一度に添加する。反応物を-78℃で撹拌し、その後、室温に加温する。反応が完了した時点で(LCMS分析によって決定される)、反応物をH2OおよびDCMで希釈する。混合物を分液漏斗に移し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ステップ1の生成物を得る。
ステップ2:
ステップ1の生成物(1.0当量)をDCMに溶解する。DCM中プロパルギルアミン(5.0当量)およびピリジン(5.0当量)の溶液を反応物に滴加し、反応混合物を室温に加温しながら撹拌する。ラパマイシン出発物質が消費された時点で(LCMSおよびTLC分析によって決定される)、反応物を減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ステップ2の生成物を得る。
ステップ1の生成物(1.0当量)をDCMに溶解する。DCM中プロパルギルアミン(5.0当量)およびピリジン(5.0当量)の溶液を反応物に滴加し、反応混合物を室温に加温しながら撹拌する。ラパマイシン出発物質が消費された時点で(LCMSおよびTLC分析によって決定される)、反応物を減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ステップ2の生成物を得る。
モノマー38.32-O-(プロパ-2-イン-1-イル)オキシムラパマイシンの合成
MeOH(5.00mL)中ラパマイシン(200.0mg、0.219mmol、1当量)の溶液に、酢酸ナトリウム(0.0718g、0.875mmol)および3-(アミノオキシ)プロパ-1-イン塩酸塩(0.0941g、0.875mmol、4.0当量)を室温で順次添加した。反応物を室温で72時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、20mL分量のH2Oおよびブラインで洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィー(0→80%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、無色の油として、Z異性体、続いて、E異性体を得た。これらの両方の生成物を95%MeCN水溶液中に別々に取り込み、凍結乾燥させて、白色の粉末を得た。Z異性体:LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C54H82N2O13Naに対する計算値:989.57;実測値:989.5。E異性体:LCMS(ESI)m/z[M+Na] C54H82N2O13に対する計算値:989.57;実測値:989.5。
モノマー40.28-プロパルギルカルバメートラパマイシンの合成
このモノマーの調製は、ピリジンの存在下でプロパルギルアミンと反応させることにより、ラパマイシンの既知のC28-パラニトロフェニルカーボネートから始まる。
C28-p-ニトロフェニルカーボネート中間体の調製に関する参考文献:参照により全体が組み込まれる、Abel,M.;Szweda,R.;Trepanier,D.;Yatscoff,R.W.;Foster,R.T.2007.Rapamycin
carbohydrate derivatives.米国特許第7,160,867号。
carbohydrate derivatives.米国特許第7,160,867号。
モノマー41.40(S)-(1-(5-(3-エチニルフェニル)-1,2,3-トリアゾール))ラパマイシンの合成
オーブン乾燥させた反応フラスコに、クロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)(シクロオクタジエン)ルテニウム(II)(37.0mg、0.0975mmol、0.46当量)、続いて、トルエン(2.35mL)を添加した。混合物をN2でパージした後、40(S)-アジドラパマイシン(0.200g、0.212mmol、1.0当量)、その後、1,3-ジエチニルベンゼン(0.0534g、0.424mmol、2.0当量)を添加した。フラスコをN2でパージし、60℃で一晩撹拌した。15時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、暗褐色の残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(10→60%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、灰色の残渣(0.077g、34%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C61H84N4O12に対する計算値:1065.62;実測値:1065.6。
モノマー42.16(S)-(2,4,6-トリメトキシフェニル)40(R)-O-(1-ヘキシニル)ラパマイシンの合成
クロロホルム(0.34mL)中16(S)-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ラパマイシン(0.090g、0.0856mmol、1当量)の撹拌溶液に、DIPEA(0.745mL、4.28mmol、50当量)、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸ヘキサ-5-イン-1-イル(0.200g、0.868mmol、10.1当量)を-40℃で添加した。-40℃で15分後、溶液を室温に加温し、その後、18時間
にわたって60℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、H2O(20mL)およびEtOAc(15mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色の油を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0→60%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、白色の固体(0.041g、43%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C65H95NO15に対する計算値:1130.68;実測値:1130.7。
にわたって60℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、H2O(20mL)およびEtOAc(15mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色の油を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0→60%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、白色の固体(0.041g、43%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C65H95NO15に対する計算値:1130.68;実測値:1130.7。
モノマー43.32(R)-エトキシ-26-O-(プロパ-2-イン-1-イル)オキシムラパマイシンの合成
ステップ1:32(R)-エトキシ-28,40-ビストリエチルシリルラパマイシンの合成
クロロホルム(19mL)中32-ヒドロキシ-28,40-ビストリエチルシリルラパマイシン(773mg、0.675mmol、1.0当量)の溶液を、乾燥させたばかりの4Å分子篩とともに、N,N,N’,N’-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミン(1.85g、8.63mmol、12.8当量)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、室温でトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート(1.51g、7.95mmol、11.8当量)で一度に処理した。反応混合物を3時間撹拌し、この時点で反応混合物をDCMで希釈し、Celiteを通して濾過し、濾過パッドを追加のDCMで洗浄した。合わせた濾液を1M HClで2回、飽和NaHCO3溶液で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、残渣を得た。粗残渣をMTBEで処理し、濾過して極性不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(5→25%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、泡(516mg、65%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C65H113NO13Si2に対する計算値:1194.77;実測値:1194.6。
クロロホルム(19mL)中32-ヒドロキシ-28,40-ビストリエチルシリルラパマイシン(773mg、0.675mmol、1.0当量)の溶液を、乾燥させたばかりの4Å分子篩とともに、N,N,N’,N’-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミン(1.85g、8.63mmol、12.8当量)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、室温でトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート(1.51g、7.95mmol、11.8当量)で一度に処理した。反応混合物を3時間撹拌し、この時点で反応混合物をDCMで希釈し、Celiteを通して濾過し、濾過パッドを追加のDCMで洗浄した。合わせた濾液を1M HClで2回、飽和NaHCO3溶液で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、残渣を得た。粗残渣をMTBEで処理し、濾過して極性不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(5→25%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、泡(516mg、65%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C65H113NO13Si2に対する計算値:1194.77;実測値:1194.6。
ステップ2:32(R)-エトキシラパマイシンの合成
32(R)-エトキシ-28,40-ビストリエチルシリルラパマイシン(131mg、0.112mmol、1.0当量)をTHF(1.3mL)中に溶解し、0℃に冷却し、ピリジン(271μL、3.35mmol、3.4当量)、続いて、HF-ピリジン(51μL、1.8mmol、1.8当量)で処理した。反応フラスコに蓋をし、冷蔵庫で3日間保管し、この時点で反応混合物を20mLの冷飽和NaHCO3溶液に注ぎ、水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を1M HCl(2×20mL)、飽和NaHCO3溶液(20mL)、およびブラインで洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH(1.5mL)中に取り込み、H2O(20mL)に滴加し、生成物フラスコを追加のMeOH(0.5mL)ですすぎ、スラリーに滴加した。固体をガラスフリットに通して濾過し、追加のH2Oで洗浄して、白色の粉末(53mg、51%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C53H85NO13に対する計算値:966.59;実測値:966.5。
32(R)-エトキシ-28,40-ビストリエチルシリルラパマイシン(131mg、0.112mmol、1.0当量)をTHF(1.3mL)中に溶解し、0℃に冷却し、ピリジン(271μL、3.35mmol、3.4当量)、続いて、HF-ピリジン(51μL、1.8mmol、1.8当量)で処理した。反応フラスコに蓋をし、冷蔵庫で3日間保管し、この時点で反応混合物を20mLの冷飽和NaHCO3溶液に注ぎ、水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を1M HCl(2×20mL)、飽和NaHCO3溶液(20mL)、およびブラインで洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH(1.5mL)中に取り込み、H2O(20mL)に滴加し、生成物フラスコを追加のMeOH(0.5mL)ですすぎ、スラリーに滴加した。固体をガラスフリットに通して濾過し、追加のH2Oで洗浄して、白色の粉末(53mg、51%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C53H85NO13に対する計算値:966.59;実測値:966.5。
ステップ3:32(R)-エトキシ-26-O-(プロパ-2-イン-1-イル)オキシムラパマイシンの合成
ピリジン(7.5mL)中32(R)-エトキシラパマイシン(1.49g、1.53mmol、1.0当量)および3-(アミノオキシ)プロパ-1-イン塩酸塩(849mg、7.89mmol、5.2当量)の溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(2.76mL、11.04mmol、7.2当量)を滴加した。その後、反応混合物を3日間にわたって50℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、その後、H2Oに滴加した。結果として得られた固体を濾過し、H2Oで洗浄し、EtOAc中に取り込んだ。有機層を1M HCl、飽和NaHCO3溶液、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、濃厚な粘性油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー(2:3→4:1のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、白色の固体(640mg、42%収率、E/Z異性体混合物)として所望の生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C56H88N2O13に対する計算値:1019.62;実測値:1019.8。
ピリジン(7.5mL)中32(R)-エトキシラパマイシン(1.49g、1.53mmol、1.0当量)および3-(アミノオキシ)プロパ-1-イン塩酸塩(849mg、7.89mmol、5.2当量)の溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(2.76mL、11.04mmol、7.2当量)を滴加した。その後、反応混合物を3日間にわたって50℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、その後、H2Oに滴加した。結果として得られた固体を濾過し、H2Oで洗浄し、EtOAc中に取り込んだ。有機層を1M HCl、飽和NaHCO3溶液、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、濃厚な粘性油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー(2:3→4:1のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、白色の固体(640mg、42%収率、E/Z異性体混合物)として所望の生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C56H88N2O13に対する計算値:1019.62;実測値:1019.8。
モノマー44.32(R)-メトキシ40(R)-O-(1-ヘキシニル)ラパマイシンの合成
DCM(7.6mL)中トリフルオロメタンスルホン酸ヘキサ-5-イン-1-イル(2.12g、9.20mmol、4.0当量)の溶液を0℃に冷却し、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(1.89g、9.20mmol、4.0当量)で処理した。5分間撹拌した後、反応混合物を32(R)-メトキシラパマイシン(2.14g、2.30mmol、1.0当量)で一度に処理した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、続いて、室温に加温した。室温で24時間後、反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、有機相を飽和NaHCO3溶液、H2O、およびブラインで洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、薄黄色の粘性油を得た。粗物質を
シリカゲルクロマトグラフィー(20→50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、無色の泡(0.73g、31%収率)として所望の生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C58H91NO13に対する計算値:1032.64;実測値:1032.7。
シリカゲルクロマトグラフィー(20→50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、無色の泡(0.73g、31%収率)として所望の生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C58H91NO13に対する計算値:1032.64;実測値:1032.7。
モノマー45.40(R)-O-1-(3,3-ジメチルヘキサ-5-イニル)ラパマイシンの合成
ステップ1:トリフルオロメタンスルホン酸3,3-ジメチルヘキサ-5-イン-1-イルの合成
乾燥した反応フラスコに、3,3-ジメチルヘキサ-5-イン-1-オール(0.62g、4.9mmol、1.0当量)、続いて、DCM(4.8mL)を添加した後、-60℃に冷却した。温度を-60℃未満に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.95mL、5.66mmol、1.1当量)を反応物に滴加した。-60℃で45分後、混合物を冷飽和KH2PO4(100mL)に注ぐことによって反応物をクエンチした。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、赤色/茶色の油を得た。粗油を10gのシリカ(100mLの50%EtOAc/ヘキサン)でのフィルトグラフィーによって精製して、茶色の油(0.92g、72%収率)を得た。
乾燥した反応フラスコに、3,3-ジメチルヘキサ-5-イン-1-オール(0.62g、4.9mmol、1.0当量)、続いて、DCM(4.8mL)を添加した後、-60℃に冷却した。温度を-60℃未満に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.95mL、5.66mmol、1.1当量)を反応物に滴加した。-60℃で45分後、混合物を冷飽和KH2PO4(100mL)に注ぐことによって反応物をクエンチした。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、赤色/茶色の油を得た。粗油を10gのシリカ(100mLの50%EtOAc/ヘキサン)でのフィルトグラフィーによって精製して、茶色の油(0.92g、72%収率)を得た。
ステップ2:40(R)-O-1-(3,3-ジメチルヘキサ-5-イニル)ラパマイシンの合成
DCM(6.8mL)中新たに精製したトリフルオロメタンスルホン酸3,3-ジメチルヘキサ-5-イン-1-イル(0.91g、3.5mmol、4.0当量)の溶液に、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(0.36g、1.7mmol、2.0当量)を0℃で一度に添加した。20分間撹拌した後、ラパマイシン(0.80g、0.88mmol、1.0当量)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、その後、飽和NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、緑色の残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0→10%アセトン/DCM)による精製、続いて、逆相クロマトグラフィー(MeCN/H2O)による再精製により、オフホワイトの残渣(0.071g、8%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C59H91NO13に対する計算値:1044.64;実測値:1044.5。
DCM(6.8mL)中新たに精製したトリフルオロメタンスルホン酸3,3-ジメチルヘキサ-5-イン-1-イル(0.91g、3.5mmol、4.0当量)の溶液に、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(0.36g、1.7mmol、2.0当量)を0℃で一度に添加した。20分間撹拌した後、ラパマイシン(0.80g、0.88mmol、1.0当量)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、その後、飽和NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、緑色の残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0→10%アセトン/DCM)による精製、続いて、逆相クロマトグラフィー(MeCN/H2O)による再精製により、オフホワイトの残渣(0.071g、8%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C59H91NO13に対する計算値:1044.64;実測値:1044.5。
この変換に関する参考文献:参照により全体が組み込まれる、Failli,A.A.;Steffan,R.J.1991.Rapamycin Hydrazones.US5120726.American Home Products Corporation。
この変換に関する参考文献:参照により全体が組み込まれる、Failli,A.A.;Steffan,R.J.1991.Rapamycin Hydrazones.US5120726.American Home Products Corporation。
この変換に関する参考文献:参照により全体が組み込まれる、Failli,A.A.;Steffan,R.J.1991.Rapamycin Hydrazones.US5120726.American Home Products Corporation。
モノマー49.32-ヒドラゾン40(R)-O-(1-ヘキシニル)ラパマイシンの合成
MeOH(12.4mL)中40-(R)-O-(1-ヘキシニル)ラパマイシン(0.900g、0.905mmol、1.0当量)の溶液に、MeOH中ヒドラジン水和物(2.72mmol、3.0当量)の1M溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮して、黄褐色の粘性油を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0→5%MeOH/DCM)によって精製して、白色の硬い泡として生成物(127mg、14%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C57H89N3O12に対する計算値:1030.63;実測値:1030.6。
この変換に関する参考文献:参照により全体が組み込まれる、Watanabe,M.;Tanaka,K.;Miki,T.;Murata,K.Process for Preparing Amine Compound.US20120065426.Kanto Kagaku Kabushiki Kaisha。
モノマー51.32-O-メチルオキシム40(R)-O-(1-ヘキシニル)ラパマイシンの合成
MeOH(9.19mL)中40(R)-O-(1-ヘキシニル)ラパマイシン(400mg、0.402mmol、1.0当量)の溶液に、酢酸ナトリウム(132mg、1.61mmol、4.0当量)、続いて、メトキシアミン塩酸塩(134mg、1.61mmol、4.0当量)を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、この時点で反応混合物をH2O(15mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、無色の泡を得た。粗物質を逆相クロマトグラフィー(10%から100%MeCN/H2O)によって精製した。2つの別個のE/Zオキシム異性体を分離し、各々凍結乾燥させて白色の粉末にして、Z-オキシム(180mg、44.6%収率)およびE-オキシム(50mg、12.4%収率)の両方を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C58H90N2O13に対する計算値:1045.63;実測値:1046.0。
モノマー52.32-O-ベンジルオキシム40(R)-O-(1-ヘキシニル)ラパマイシンの合成
MeOH(11.5mL)中40(R)-O-(1-ヘキシニル)ラパマイシン(0.50g、0.50mmol、1.0当量)の溶液に、酢酸ナトリウム(0.17g、2.0mmol、4.0当量)およびO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.33g、2.1mmol、4.0当量)を添加した。7時間後、反応混合物をH2O(60mL)
で希釈し、EtOAc(2×80mL)で抽出した。有機相をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の油を得た。粗物質をシリカゲルのクロマトグラフィー(0→50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、無色透明の油として生成物(180mg、32.6%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C64H94N2O13に対する計算値:1099.68;実測値:1099.9。
で希釈し、EtOAc(2×80mL)で抽出した。有機相をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の油を得た。粗物質をシリカゲルのクロマトグラフィー(0→50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、無色透明の油として生成物(180mg、32.6%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C64H94N2O13に対する計算値:1099.68;実測値:1099.9。
モノマー53.32(R)-ヒドロキシ40(R)-O-(1-ヘキシニル)ラパマイシンの合成
DCM(15.2mL)中トリフルオロメタンスルホン酸ヘキサ-5-イン-1-イル(4.25g、18.5mmol、4.0当量)の溶液に、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(3.79g、18.5mmol、4.0当量)を0℃で添加した。5分間撹拌した後、反応混合物を32(R)-ヒドロキシ-ラパマイシン(4.23g、4.62mmol、1.0当量)で処理し、反応物を0℃で15分間撹拌し、続いて、室温に加温した。23時間後、反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、有機相を100mL分量の飽和NaHCO3溶液、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、濃緑色の粘性油を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(10→30%アセトン/ヘキサン)によって精製して、黄褐色の固体/堅い泡として生成物(1.30g、28%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C57H89NO13に対する計算値:1018.62;実測値:1018.5。
モノマー54.32-オキシム40(R)-O-(1-ヘキシニル)ラパマイシンの合成
MeOH(9.2mL)中40(R)-(ヘキサ-5-イン-1-イルオキシ)-ラパマイシン(400mg、0.402mmol、1.0当量)の溶液に、酢酸ナトリウム(132mg、1.61mmol、4.0当量)、続いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩(112mg、1.61mmol、4.0当量)を室温で添加した。40時間後、反応混合物をH2O(40mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のガラス/硬い泡を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィー(10→100%MeCN/H2O)によって精製した。2つの別個のE/Zオキシム異性体を分離して、白色の固体としてより極性の高いオキシム
異性体(60.8mg、15.4%収率)およびより極性の低いオキシム異性体(45.6mg、11.5%収率)の両方を得た。LCMS(ESI)(より極性の高い異性体)m/z:[M+Na] C57H88N2O13に対する計算値:1031.62;実測値:1031.6;LCMS (ESI)(より極性の低い異性体)m/z:[M+Na] C57H88N2O13に対する計算値:1031.62;実測値:1031.6。
異性体(60.8mg、15.4%収率)およびより極性の低いオキシム異性体(45.6mg、11.5%収率)の両方を得た。LCMS(ESI)(より極性の高い異性体)m/z:[M+Na] C57H88N2O13に対する計算値:1031.62;実測値:1031.6;LCMS (ESI)(より極性の低い異性体)m/z:[M+Na] C57H88N2O13に対する計算値:1031.62;実測値:1031.6。
モノマー55.40(S)-アジドラパマイシンの合成
既知のモノマーの合成に関する参考文献:参照により全体が組み込まれる、Wang,B.;Zhao,J.Z.2014;Rapamycin analogs and methods for making same.WO2014082286.Hangzhou Zylox Pharma Co.。
モノマー56および62.40(R)-(m-アジドベンジル)エーテルおよび40(R)-(p-アジドベンジル)エーテルラパマイシンの合成
乾燥した反応フラスコに、ラパマイシン、続いて、ヘプタンおよびDCMを添加する。3-アジドベンジルアミンまたは4-アジドベンジルアミンおよび酸化銀(I)を溶液に添加し、反応フラスコに蓋をし、ラパマイシンが完全に消費されるまで(LCMS分析に
よって決定される)60℃に加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、Celiteを通して濾過し、減圧下で濃縮して、固体を得る。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製により、生成物を得る。
よって決定される)60℃に加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、Celiteを通して濾過し、減圧下で濃縮して、固体を得る。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製により、生成物を得る。
モノマー57.32(R)-ヒドロキシ26-O-(p-アジドベンジル)オキシムラパマイシンの合成
ピリジン中32(R)-ヒドロキシラパマイシン(1.0当量)およびO-(4-アジドベンジル)ヒドロキシルアミン(5.0当量)の溶液に、1,4-ジオキサン中HCl(7.0当量)を室温で1分間にわたって滴加する。反応混合物を50℃に加熱する。反応経過中、反応物を室温に冷却した後、追加のO-(4-アジドベンジル)ヒドロキシルアミン(1.0当量)および1,4-ジオキサン中HCl(5.0当量)を添加する。反応混合物を再び50℃に加熱し、32(R)-ヒドロキシラパマイシンが消費されるまで撹拌する。その後、反応混合物をH2Oに滴加し、0℃に冷却する。結果として得られた固体を濾去し、H2Oで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
モノマー58および60.40(R)-(m-アジドベンジル)カルバメートおよび40(R)-(p-アジドベンジル)カルバメートラパマイシンの合成
これらのモノマーを、ピリジンの存在下で、対応するアジドベンジルアミンをラパマイ
シンのC40-p-ニトロフェニルカーボネート誘導体と反応させることによって調製することができる。
シンのC40-p-ニトロフェニルカーボネート誘導体と反応させることによって調製することができる。
モノマー59.32(R)-メトキシ26-O-(p-アジドベンジル)オキシムラパマイシンの合成
ピリジン中32(R)-メトキシラパマイシン(1.0当量)およびO-(4-アジドベンジル)ヒドロキシルアミン(5.0当量)の溶液に、1,4-ジオキサン中HCl(7.0当量)を1分間にわたって滴加する。反応混合物を50℃に加熱する。反応経過中、反応物を室温に冷却した後、追加のO-(4-アジドベンジル)ヒドロキシルアミン(1.0当量)および1,4-ジオキサン中HCl(5.0当量)を添加する。反応混合物を再び50℃に加熱し、32(R)-メトキシラパマイシンが消費されるまで撹拌する。その後、反応混合物をH2Oに滴加し、0℃に冷却する。結果として得られた固体を濾去し、H2Oで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
モノマー61.32(R)-ヒドロキシ26-O-(m-アジドベンジル)オキシムラパマイシンの合成
ピリジン中32(R)-ヒドロキシラパマイシン(1.0当量)およびO-(3-アジドベンジル)ヒドロキシルアミン(5.0当量)の溶液に、1,4-ジオキサン中HCl(7.0当量)を1分間にわたって滴加する。反応混合物を50℃に加熱する。反応経過中、反応物を室温に冷却した後、追加のO-(3-アジドベンジル)ヒドロキシルアミン(1.0当量)および1,4-ジオキサン中HCl(5.0当量)を添加する。反応混合物を再び50℃に加熱し、32(R)-ヒドロキシラパマイシンが消費されるまで撹拌する。その後、反応混合物をH2Oに滴加し、0℃に冷却する。結果として得られた固体を濾去し、H2Oで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
モノマー63.32(R)-メトキシ26-O-(m-アジドベンジル)オキシムラパマイシンの合成
ピリジン中32(R)-メトキシラパマイシン(1.0当量)およびO-(3-アジドベンジル)ヒドロキシルアミン(5.0当量)の溶液に、1,4-ジオキサン中のHCl(7.0当量)を1分間にわたって滴加する。反応混合物を50℃に加熱する。反応経過中、反応物を室温に冷却した後、追加のO-(3-アジドベンジル)ヒドロキシルアミン(1.0当量)および1,4-ジオキサン中HCl(5.0当量)を添加する。反応混合物を再び50℃に加熱し、32(R)-メトキシラパマイシンが消費されるまで撹拌する。その後、反応混合物をH2Oに滴加し、0℃に冷却する。結果として得られた固体を濾去し、H2Oで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
モノマー64.
乾燥した反応容器に、トリフルオロメタンスルホン酸3-(4-アジドフェニル)プロピル(4.0当量)、続いて、無水DCMを添加する。混合物をN2でパージし、周囲温度以下に冷却した後、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(2.0当量)を固体として一度に添加する。その後、ラパマイシン(1.0当量)を固体として一度に添加する。反応物を撹拌し、ラパマイシンが消費された時点で、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
モノマー65.
乾燥した反応容器に、トリフルオロメタンスルホン酸6-アジドヘキシル(4.0当量)、続いて、無水DCMを添加する。混合物をN2でパージし、周囲温度以下に冷却した後、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(2.0当量)を固体として一度に添加する。その後、ラパマイシン(1.0当量)を固体として一度に添加する。反応物を撹拌し、ラパマイシンが消費された時点で、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
モノマー66.16-フラン40(S)-アジドラパマイシンの合成
乾燥した反応フラスコに、40(S)-アジドラパマイシン(0.56g、0.59mmol、1.0当量)およびフラン(0.89mL、12.2mmol、21当量)、続いて、DCM(24mL)を添加した。反応混合物を-40℃に冷却した後、TFA(0.77mL、9.96mmol、17当量)を添加した。3時間後、反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(30mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の泡を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0→45%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、黄色の泡(0.16g、27.8%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C54H78N4O12に対する計算値:997.55;実測値:997.5。
モノマー67.16-カルバミン酸メチル40(S)-アジドラパマイシンの合成
乾燥した反応容器に、40(S)-アジドラパマイシンおよびクロロギ酸メチル、続いて、無水DCMを添加する。混合物をN2でパージし、-40℃に冷却した後、TFAを添加する。反応物を撹拌し、出発物質が消費された時点で、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
モノマー68.32(R)-メトキシ40(S)-アジドラパマイシンの合成
乾燥した反応フラスコに、32(R)-メトキシラパマイシン(0.28g、0.30mmol、1.0当量)および2,6-ルチジン(74μL、0.64mmol、2.1当量)、続いて、DCM(8.4mL)を添加した。反応混合物を-10℃に冷却し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(65μL、0.38mmol、1.3当量)を添加した。45分後、アジ化テトラブチルアンモニウム(0.38g、1.33mmol、4.4当量)を添加し、反応物を一晩撹拌しながら室温に加温した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、pH7リン酸緩衝液(2×10mL)で洗浄し、その後、有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0→45%EtOAc/ヘキサン)による精製により、透明な無色の油(0.20g、67%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C52H82N4O12に対する計算値:977.58;実測値:977.7。
モノマー69.32(R)-エトキシ40(S)-アジドラパマイシンの合成
乾燥したフラスコに、32(R)-エトキシラパマイシン(1.02g、1.08mmol、1.0当量)および2,6-ルチジン(0.26mL、2.3mmol、2.1当量)、続いて、DCM(30mL)を添加した。反応混合物を-10℃に冷却し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.23mL、1.4mmol、1.3当量)を混合物に滴加した。45分後、テトラブチルアンモニウムアジド(1.35g、4.74mmol、4.4当量)を反応混合物に一度に添加し、その後、これを室温に加温しながら一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、分液漏斗に注ぎ、pH7リン酸緩衝液(2×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、透明な黄色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(2/3から3/2のEtOAc/ヘキサン)による精製により、黄色の油を得た。その後、凍結乾燥により、オフホワイトの粉末(540mg、52%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C53H84N4O12に対する計算値:991.60;実測値:991.8。
モノマー70.32(R)-ヒドロキシ40(S)-アジドラパマイシンの合成
ステップ1:32(R)-ヒドロキシラパマイシンの合成
THF(41.8mL)中32(R)-ヒドロキシ-28,40-ビストリエチルシリルラパマイシン(3.64g、3.18mmol、1当量)の溶液をピリジン(20.8mL、258mmol、81当量)で処理し、反応混合物を0℃に冷却した。溶液をHF-ピリジン(70:30、4.60mL、159mmol、50当量)で滴下処理し、反応混合物を0℃で20分間撹拌し、続いて、室温に加温した。5時間後、反応混合物を冷
却して0℃に戻し、氷冷飽和NaHCO3溶液(400mL)に慎重に添加した。混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出し、有機相を75mL分量のH2O、飽和NaHCO3溶液、およびブラインで洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の油を得て、これは、減圧下で硬い泡を生成した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(20→40%アセトン/ヘキサン)によって精製して、白色の無定形固体(1.66g、57%収率)として所望の生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C51H81NO13に対する計算値:938.56;実測値:938.7;m/z:[M-H] C51H81NO13に対する計算値:914.56;実測値:914.7。
THF(41.8mL)中32(R)-ヒドロキシ-28,40-ビストリエチルシリルラパマイシン(3.64g、3.18mmol、1当量)の溶液をピリジン(20.8mL、258mmol、81当量)で処理し、反応混合物を0℃に冷却した。溶液をHF-ピリジン(70:30、4.60mL、159mmol、50当量)で滴下処理し、反応混合物を0℃で20分間撹拌し、続いて、室温に加温した。5時間後、反応混合物を冷
却して0℃に戻し、氷冷飽和NaHCO3溶液(400mL)に慎重に添加した。混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出し、有機相を75mL分量のH2O、飽和NaHCO3溶液、およびブラインで洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の油を得て、これは、減圧下で硬い泡を生成した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(20→40%アセトン/ヘキサン)によって精製して、白色の無定形固体(1.66g、57%収率)として所望の生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C51H81NO13に対する計算値:938.56;実測値:938.7;m/z:[M-H] C51H81NO13に対する計算値:914.56;実測値:914.7。
ステップ2:32(R)-ヒドロキシ40(S)-アジドラパマイシンの合成
32(R)-ヒドロキシラパマイシン(245mg、0.267mmol、1.0当量)をMeCN(6.0mL)中に溶解し、溶液を約1.0gの4Å粉末分子篩で処理した。混合物を1時間撹拌し、この時点で混合物をフリット漏斗に通して濾過し、フリットをMeCN(1.4mL)で洗浄した。溶液を2,6-ルチジン(65.0μL、0.562mmol、2.1当量)で処理し、-10℃に冷却した。反応混合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物(58.5μL、0.348mmol、1.3当量)で滴下処理した。反応混合物を-10℃で60分間撹拌し、その間に反応混合物が薄ピンク色になった。テトラブチルアンモニウムアジド(335mg、1.18mmol、4.4当量)を一度に添加し、反応混合物を室温に加温しながら一晩撹拌した。19時間後、反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、pH7リン酸緩衝液(2×20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄褐色の粘稠な油を得て、これを高真空下に置いてルチジンを除去した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(10→30%アセトン/ヘキサン)によって精製して、白色の固体(159mg、63%収率)として所望の生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C51H80N4O12に対する計算値:963.57;実測値:963.5;m/z:[M+HCO2] C51H80N4O12に対する計算値:985.57;実測値:985.8。
32(R)-ヒドロキシラパマイシン(245mg、0.267mmol、1.0当量)をMeCN(6.0mL)中に溶解し、溶液を約1.0gの4Å粉末分子篩で処理した。混合物を1時間撹拌し、この時点で混合物をフリット漏斗に通して濾過し、フリットをMeCN(1.4mL)で洗浄した。溶液を2,6-ルチジン(65.0μL、0.562mmol、2.1当量)で処理し、-10℃に冷却した。反応混合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物(58.5μL、0.348mmol、1.3当量)で滴下処理した。反応混合物を-10℃で60分間撹拌し、その間に反応混合物が薄ピンク色になった。テトラブチルアンモニウムアジド(335mg、1.18mmol、4.4当量)を一度に添加し、反応混合物を室温に加温しながら一晩撹拌した。19時間後、反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、pH7リン酸緩衝液(2×20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄褐色の粘稠な油を得て、これを高真空下に置いてルチジンを除去した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(10→30%アセトン/ヘキサン)によって精製して、白色の固体(159mg、63%収率)として所望の生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C51H80N4O12に対する計算値:963.57;実測値:963.5;m/z:[M+HCO2] C51H80N4O12に対する計算値:985.57;実測値:985.8。
モノマー71.32-O-(メチル)オキシム40(S)-アジドラパマイシンの合成
MeOH(20mL)中40(S)-アジドラパマイシン(820mg、0.87mmol、1当量)の溶液に、酢酸ナトリウム(0.286g、3.49mmol、4.0当量)およびメトキシルアミン塩酸塩(0.292g、3.49mmol、4.0当量)を室温で添加した。一晩撹拌した後、反応物をEtOAcで希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、白色の泡を得た。泡を逆相クロマトグラフィー(1/4から9/1のMeCN/H2O、TFAなし)によって精製した。2つの別個のE/Zオキシム異性体を単離し、各々凍結乾燥させて白色の粉末にして、Z-オキシム(510mg、60%収率)およびE-オキシム(190mg、22%収率)の両方を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C52H81N5O12に対する計算値:990.58;実測値:991.0。
モノマー72.32-O-(ベンジル)オキシム40(S)-アジドラパマイシンの合成
MeOH(26mL)中40(S)-アジドラパマイシン(1.05g、1.12mmol、1.0当量)の溶液に、酢酸ナトリウム(0.367g、4.47mmol、4.0当量)およびO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.714g、4.47mmol、4.0当量)を室温で添加した。反応物を2日間放置し、この時点で反応物をEtOAcで希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、白色の泡を得た。泡を逆相クロマトグラフィー(1/4から9/1のMeCN/H2O、TFAなし)によって精製した。2つの別個のE/Zオキシム異性体を分離し、各々凍結乾燥させて白色の粉末にして、Z-オキシム(620mg、53%収率)およびE-オキシム(130mg、11%収率)の両方を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C58H85N5O12に対する計算値:1066.61;実測値:1066.9。
モノマー73.32-O-(tert-ブチル)オキシム40(S)-アジドラパマイシンの合成
MeOH(26mL)中40(S)-アジドラパマイシン(1.05g、1.12mmol、1.0当量)の溶液に、酢酸ナトリウム(0.367g、4.47mmol、4.0当量)および2-(アミノオキシ)-2-メチルプロパン塩酸塩(0.562g、4.47mmol、4.0当量)を室温で添加した。反応物を2日間撹拌し、この時点で反応物をEtOAcで希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、白色の泡を得た。泡を逆相クロマトグラフィー(1/4から9/1のMeCN/H2O、TFAなし)によって精製した。2つの別個のE/Zオキシム異性体を分離し、各々凍結乾燥させて白色の粉末にして、Z-オキシム(390mg、34%収率)およびE-オキシム(70mg、6%収率)の両方を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C55H87N5O12に対する計算値:1032.62;実測値:1032.9。
モノマー74.32-オキシム40(S)-アジドラパマイシンの合成
MeOH(6.5mL)中40(S)-アジドラパマイシン(0.26g、0.27mmol、1.0当量)の溶液に、酢酸ナトリウム(0.092g、1.1mmol、4.0当量)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.076g、1.1mmol、4当量)を室温で添加した。反応物を一晩撹拌し、この時点で反応物をH2O(30mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。有機相を40mL分量のH2Oおよびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の油を得た。粗物質を逆相クロマトグラフィー(0→100%MeCN:H2O、TFAなし)によって精製した。2つの別個のE/Zオキシム異性体を分離し、各々凍結乾燥させて白色の粉末にして、メジャーなオキシム異性体(110mg、42.7収率%)およびマイナーなオキシム異性体(54mg、21.0%収率)の両方を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C51H79N5O12に対する計算値:976.56;実測値:976.7。
モノマー75.32-O-(カルボキシメチル)オキシム40(S)-アジドラパマイシンの合成
MeOH(31mL)中40(S)-アジドラパマイシン(1.22g、1.30mmol、1.0当量)の溶液に、酢酸ナトリウム(0.44g、5.4mmol、4.0当量)およびカルボキシメトキシアミンヘミ塩酸塩(1.1g、5.1mmol、4当量)を室温で添加した。反応物を一晩撹拌し、この時点で反応物をH2O(75mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機相を100mLのH2Oおよびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の油を得た。粗物質を逆相クロマトグラフィー(0→100%MeCN/H2O、TFAなし)によって精製した。2つの別個のE/Zオキシム異性体を単離して、透明な無色の油としてメジャーなオキシム異性体(51mg、3.9%収率)およびマイナーなオキシム異性体(30mg、2.3%収率)の両方を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C53H81N5O14に対する計算値:1034.57;実測値:1034.8。
モノマー76.32(R)-ヒドロキシ26-O-(カルボキシメチル)オキシムラパマイシンの合成
乾燥した反応フラスコに、32(R)-ヒドロキシラパマイシン(3.39g、3.70mmol、1.0当量)およびカルボキシメトキシアミンヘミ塩酸塩(1.62g、7.40mmol、2.0当量)、続いて、ピリジン(18mL)を室温で添加した。ピリジン塩酸塩(2.99g、25.9mmol、7.0当量)を添加し、その後、反応混合物を50℃に加熱した。1.5日後、溶媒を減圧下で除去し、半固体物質を逆相クロマトグラフィー(15→90%MeCN/H2O、TFAなし)によって精製して、白色の粉末(1.51g、41%収率)として生成物であるE/Zオキシム異性体混合物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C53H84N2O15に対する計算値:1011.58;実測値:1011.6。
モノマー77.32(R)-メトキシ26-O-(カルボキシメチル)オキシムラパマイシンの合成
乾燥した反応フラスコに、32(R)-メトキシラパマイシン(118mg、0.127mmol、1.0当量)およびカルボキシメトキシアミンヘミ塩酸塩(137mg、0.634mmol、5.0当量)、続いて、ピリジン(0.59mL)を室温で添加した。ピリジン塩酸塩(0.103g、0.888mmol、7.0当量)を添加し、その後、反応混合物を50℃に加熱した。1.5日後、反応混合物を室温に冷却し、H2O(25mL)に滴加し、続いて、混合物を0℃に冷却した。沈殿した固体を濾過し、H2Oで2回洗浄し、乾燥させて、白色の粉末(99mg、77%収率)として生成物であるE/Zオキシム異性体混合物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M-H] C54H86N2O15に対する計算値:1001.59;実測値:1001.7。
モノマー78.32-O-(カルボキシメチル)オキシムラパマイシンの合成
MeOH中ラパマイシンおよびO-(カルボキシメチル)ヒドロキシルアミンヘミ塩酸塩の溶液に、酢酸ナトリウムを添加する。その後、ラパマイシンが完全に消費されるまで(LCMS分析によって決定される)、反応混合物を室温で撹拌する。その後、反応混合物にH2OおよびDCMを添加する。層を分離し、水層をDCMで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
このモノマーの調製に関する参考文献:参照により全体が組み込まれる、Zheng,Y.F.;Wei,T.Q.;Sharma,M.2016.Sandwich assay design for small molecules.WO2016/100116 A1.Siemens Healthcare Diagnostics Inc.。
モノマー79.28-O-(カルボキシメチル)エーテルラパマイシンの合成
このモノマーの合成は、最初に、C40-O-TBDMS保護ラパマイシンのヨード酢酸および酸化銀(I)でのアルキル化から始まり、その後、酸性条件下での酢酸/THF/H2O溶液での脱シリル化が続く。
C40-O-TBDMS保護ラパマイシンの調製に関する参考文献:参照により全体が組み込まれる、Abel,M.;Szweda,R.;Trepanier,D.;Yatscoff,R.W.;Foster,R.T.2004.Rapamycin carbohydrate derivatives.WO2004/101583.Isotechnica International Inc.。
モノマー81.32(R)-ヒドロキシ26-O-(1-ブチルアミン)オキシムラパマイシンの合成
ピリジン中32(R)-ヒドロキシラパマイシン(1.0当量)および(4-(アミノオキシ)ブチル)カルバミン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル(5.0当量)の溶液に、ジオキサン中HCl(7.0当量)を室温で1分間にわたって滴加する。反応混合物を50℃に加熱する。反応経過中、反応物を室温に冷却した後、追加の(4-(アミノオキシ)ブチル)カルバミン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル(5.0当量)(1.0当量)およびジオキサン中HCl(5.0当量)を添加する。反応混合物を再び50℃に加熱し、32(R)-ヒドロキシラパマイシンが消費されるまで撹拌する。その後、反応混合物をH2Oに滴加し、0℃に冷却する。結果として得られた固体を濾去し、H2Oで洗浄し、精製して、生成物を得た。
モノマー82.32(R)-メトキシ26-O-(1-ブチルアミン)オキシムラパマイシンの合成
ピリジン中32(R)-メトキシラパマイシン(1.0当量)および(4-(アミノオキシ)ブチル)カルバミン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル(5.0当量)の溶
液に、ジオキサン中HCl(7.0当量)を1分間にわたって滴加する。反応混合物を50℃に加熱する。反応経過中、反応物を室温に冷却した後、追加の(4-(アミノオキシ)ブチル)カルバミン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル(5.0当量)(1.0当量)およびジオキサン中HCl(5.0当量)を添加する。反応混合物を再び50℃に加熱し、32(R)-メトキシラパマイシンが消費されるまで撹拌する。その後、反応混合物をH2Oに滴加し、0℃に冷却する。結果として得られた固体を濾去し、H2Oで洗浄し、精製して、生成物を得る。
液に、ジオキサン中HCl(7.0当量)を1分間にわたって滴加する。反応混合物を50℃に加熱する。反応経過中、反応物を室温に冷却した後、追加の(4-(アミノオキシ)ブチル)カルバミン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル(5.0当量)(1.0当量)およびジオキサン中HCl(5.0当量)を添加する。反応混合物を再び50℃に加熱し、32(R)-メトキシラパマイシンが消費されるまで撹拌する。その後、反応混合物をH2Oに滴加し、0℃に冷却する。結果として得られた固体を濾去し、H2Oで洗浄し、精製して、生成物を得る。
モノマー86.32-デオキシ40(R)-O-1-ヘキシニルラパマイシンの合成
ラパマイシンではなく32-デオキシラパマイシンから出発して、モノマー1を調製するために使用される手順に従ってモノマー86を調製することができる。
モノマー87.32-デオキシ26-O-(プロパ-2-イン-1-イル)オキシムラパマイシンの合成
32(R)-ヒドロキシラパマイシンではなく32-デオキシラパマイシンから出発して、モノマー6を調製するために使用される手順に従ってモノマー87を調製することができる。
モノマー88.32-デオキシ40(S)-アジドラパマイシンの合成
32(R)-メトキシラパマイシンではなく32-デオキシラパマイシンから出発して、モノマー68を調製するために使用される手順に従ってモノマー88を調製することができる。
一般的な手順および具体的な実施例
一般手順1:アミン含有活性部位阻害剤のアジド含有N-ヒドロキシスクシンイミドエステルとのカップリング
DMF中アミン塩(1.0当量)の0.035M溶液に、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(1.25当量)を添加し、続いて、トリエチルアミン(3.5当量)を緩徐に添加した。アミン塩が消費されるまで(LCMS分析によって示される)、溶液をN2雰囲気下で、室温で撹拌させた。反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
一般手順1:アミン含有活性部位阻害剤のアジド含有N-ヒドロキシスクシンイミドエステルとのカップリング
中間体A1-1:1-(4-(4-(1-アジド-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキサヘプタコサン-27-オイル)ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オンの合成
DMF(2.67mL)中8-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)-フェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン(50mg、93.6μmol1.0当量)の溶液に、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル1-アジド-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキサヘプタコサン-27-オエート(65.4mg、116μmol)を添加し、続いて、トリエチルアミン(46μL、327μmol、3.5当量)を緩徐に添加した。反応物を12時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0→5%MeOH/DCM)後に単離した。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C47H61F3N9O11に対する計算値:984.44;実測値:984.5。
一般手順2:Cu触媒付加環化による二価ラパマイシン類似体の合成
MeOH中アルキニル修飾ラパマイシン(1.0当量)の0.005M溶液に、有機アジド試薬(1.25当量)を0℃で添加した。1M CuSO4水溶液(3.7当量)を反応物に添加し、続いて、1Mアスコルビン酸ナトリウム水溶液(5.0当量)を緩徐に添加した。アルキンが消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を0℃から室温まで撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、DMSO、H2O、およびギ酸で希釈し、逆相HPLCによって精製して、凍結乾燥後に生成物を得た。
実施例1:シリーズ1の二価ラパマイシン類似体の合成
MeOH(25mL)中モノマー1(125mg、125μmol、1.0当量)の溶液に、A1-17(118mg、150μmol、1.25当量)を添加した。反応物を0℃に冷却し、1M CuSO4水溶液(462μL、462μmol、3.7当量)を緩徐に添加し、続いて、1Mアスコルビン酸ナトリウム水溶液(625mL、625μmol、5.0当量)を滴加した。反応物をN2雰囲気下で12時間にわたって0℃から室温まで撹拌した。その後、反応物を減圧下で濃縮し、DMSO(3mL)、H2O(600μL)、およびギ酸(30μL)で希釈し、逆相HPLC(10→40→65%MeCN+0.1%/H2O+0.1%ギ酸)によって精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色の固体(78.4mg、35%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C92H140N12O23に対する計算値:1782.02;実測値:1781.8。
DMSO中アルキニル修飾ラパマイシン(1.0当量)の0.01M溶液に、有機アジド試薬(2.0当量)を添加した。その後、反応物にヘキサフルオロリン酸テトラキス(アセトニトリル)銅(I)(2.0当量)、続いて、TBTA(4.0当量)を添加した。アルキンが消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌した。その後、反応混合物をDMSOおよびギ酸で希釈し、逆相HPLCによって精製して、凍結乾燥後に生成物を得た。
実施例70:シリーズ1の二価ラパマイシン類似体の合成
DMSO(1.96mL)中モノマー44(20mg、19.7μmol、1.0当量)およびA1-19(26.9mg、39.4μmol、2.0当量)の溶液に、ヘキサフルオロリン酸テトラキス(アセトニトリル)銅(I)(14.6mg、39.4μmol、2.0当量)、続いて、TBTA(41.8mg、78.8μmol、4.0当量)を添加した。反応物を3時間撹拌し、その後、DMSO(2mL)およびギ酸(1mL)で希釈し、逆相HPLC(10→40→95%MeCN+0.1%ギ酸/H2O+0.1%ギ酸)によって精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色の固体(11.7mg、35%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C89H136N12O20に対する計算値:1694.01;実測値:1694.4。
一般手順4:中間体B1を調製するための環状無水物との反応によるアミノ末端peg単位の伸長
反応バイアルにアミノ-peg-アジドリンカーセクション(1.0当量)、続いて、DCMを添加して、この試薬の濃度が0.27Mになるようにした。環状無水物(1.0
9mmol、1.0当量)およびトリメチルアミン(0.1当量)を反応溶液に順次添加した。反応バイアルに蓋をし、室温で一晩撹拌した。結果として得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、無色の泡状残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、所望の中間体B1を得る。
9mmol、1.0当量)およびトリメチルアミン(0.1当量)を反応溶液に順次添加した。反応バイアルに蓋をし、室温で一晩撹拌した。結果として得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、無色の泡状残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、所望の中間体B1を得る。
中間体B1-1:1-アジド-13-オキソ-3,6,9-トリオキサ-12-アザヘキサデカン-16-オイック酸の合成
反応バイアルに、2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタンアミン(250mg、1.09mmol、1.0当量)、続いて、DCM(4mL)を添加した。ジヒドロフラン-2,5-ジオン(109mg、1.09mmol、1.0当量)およびトリメチルアミン(11.0mg、109μmol、0.1当量)を反応溶液に順次添加した。反応バイアルに蓋をし、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、無色の泡状残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0→5%MeOH/DCM)による精製により、無色の油(250mg、72%収率)として生成物1-アジド-13-オキソ-3,6,9-トリオキサ-12-アザヘキサデカン-16-オイック酸を得た。LCMS(ESI)m/z:[M-H] C12H22N4O6に対する計算値:317.15;実測値:316.8。
一般手順5:中間体B2を調製するためのアミン含有活性部位阻害剤の中間体B1とのカップリング
DMF中カルボン酸(1.0当量)の0.18M懸濁液に、アミン塩(1.0当量)、HOBt水和物(1.2当量)、ジイソプロピルエチルアミン(2.5当量)、およびEDCI HCl(1.2当量)を添加した。反応物をN2雰囲気下で、室温で14時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣をトルエンと共沸させた(3回
)。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製により、生成物を得た。
)。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製により、生成物を得た。
中間体B2-1:N1-(4-(4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)-N4-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スクシンアミドの合成
DMF(2mL)中1-アジド-13-オキソ-3,6,9-トリオキサ-12-アザヘキサデカン-16-オイック酸(116mg、364μmol、1.0当量)の懸濁液に、5-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン、TFA塩(164mg、364μmol、1.0当量)、HOBt水和物(66.7mg、436μmol、1.2当量)、ジイソプロピルエチルアミン(157μL、909μmol、2.5当量)、その後、EDCI HCl(83.5mg、436μmol、1.2当量)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して可能な限り多くのDMFを除去し、その後、トルエンと3回共沸させた。シリカゲルクロマトグラフィー(0→20%MeOH/DCM)による精製により、黄褐色のゴム状固体(58mg、25%収率)として生成物N1-(4-(4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)-N4-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スクシンアミドを得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C28H38N12O6に対する計算値:639.30;実測値:639.2。
一般手順6:カルボン酸含有活性部位阻害剤のアジド含有PEGアミンとのカップリング
DMA中カルボン酸(1.0当量)の0.18M懸濁液に、PEG-アミン(1.8当量)、DIPEA(4.0当量)、およびPyBOP(1.8当量)を添加した。カルボン酸が消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌させた。その後、反応混合物を逆相HPLCによって精製して、凍結乾燥後に生成物を得た。
中間体C1-1:(1r,4r)-4-[4-アミノ-5-(7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[4,3-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-(20-アジド-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサイコサン-1-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミドの合成
DMA(1.22mL)中(1r,4r)-4-[4-アミノ-5-(7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[4,3-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(50mg、123μmol、1.0当量)および20-アジド-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサイコサン-1-アミン(77.4mg、221μmol、1.8当量)の溶液に、DIPEA(85.4μL、491μmol、4.0当量)、続いて、PyBOP(82.7mg、159μmol、1.8当量)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。その後、粗反応混合物を逆相HPLC(10→100%MeCN/H2O)によって精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色の固体(47.2mg、52%収率)として生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C35H50N10O8に対する計算値:739.39;実測値:739.4。
一般手順7:アミン反応性アルキン含有プレリンカーとアミン含有エステルのカップリングによる中間体D1の調製
ステップ1:
DMF中カルボン酸(1.25当量)の0.14Mに、HATU(1.9当量)およびDIPEA(3.75当量)、続いて、アミノ-PEG-エステル(1.0当量)を添加した。カルボン酸が消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌させた。混合物をH2Oに注ぎ、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
ステップ2:
DMF中カルボン酸(1.25当量)の0.14Mに、HATU(1.9当量)およびDIPEA(3.75当量)、続いて、アミノ-PEG-エステル(1.0当量)を添加した。カルボン酸が消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌させた。混合物をH2Oに注ぎ、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
ステップ2:
エステルが消費されるまで(LCMSによって示される)、TFA中エステル(1当量)の0.67M溶液を撹拌させた。反応混合物を0℃のDCM中DIPEAの0.24M溶液、続いて、NH4Clでクエンチした。水相をDCMで抽出し、合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得た。
中間体D1-4:3-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-(5-エチニルピリミジ
ン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボニル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸の合成
ステップ1:
DMF(170mL)中2-[4-(5-エチニルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボン酸(8.5g、24.51mmol、1.25当量、HCl)の溶液に、HATU(13.98g、36.77mmol、1.9当量)およびDIPEA(12.81mL、73.54mmol、3.75当量)を添加した。30分間撹拌した後、3-[2-[2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸tert-ブチル(6.30g、19.61mmol、1.0当量)を反応混合物に添加し、その時点で、反応混合物を室温でさらに30分間撹拌した。反応混合物をNH4Cl(100mL)でクエンチし、水相をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25/1から4/1のDCM/MeOH)によって精製して、薄黄色の固体として生成物(6.3g、54.2%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C30H43N7O7に対する計算値:614.33;実測値:614.4。
ン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボニル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸の合成
DMF(170mL)中2-[4-(5-エチニルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボン酸(8.5g、24.51mmol、1.25当量、HCl)の溶液に、HATU(13.98g、36.77mmol、1.9当量)およびDIPEA(12.81mL、73.54mmol、3.75当量)を添加した。30分間撹拌した後、3-[2-[2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸tert-ブチル(6.30g、19.61mmol、1.0当量)を反応混合物に添加し、その時点で、反応混合物を室温でさらに30分間撹拌した。反応混合物をNH4Cl(100mL)でクエンチし、水相をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25/1から4/1のDCM/MeOH)によって精製して、薄黄色の固体として生成物(6.3g、54.2%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C30H43N7O7に対する計算値:614.33;実測値:614.4。
ステップ2:
TFA(8mL)中3-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-(5-エチニルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボニル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸tert-ブチル(3.3g、5.38mmol、1.0当量)の溶液を室温で5分間撹拌した。反応混合物に、DCM(80mL)中DIPEA(18.8mL)の溶液を0℃で添加し、その後、NH4Cl(100mL)を反応混合物に添加した。水相をDCM(10×200mL)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色の固体として生成物(3g、80%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C26H35N7O7に対する計算値:558.27;実測値:558.2。
TFA(8mL)中3-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-(5-エチニルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボニル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸tert-ブチル(3.3g、5.38mmol、1.0当量)の溶液を室温で5分間撹拌した。反応混合物に、DCM(80mL)中DIPEA(18.8mL)の溶液を0℃で添加し、その後、NH4Cl(100mL)を反応混合物に添加した。水相をDCM(10×200mL)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色の固体として生成物(3g、80%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C26H35N7O7に対する計算値:558.27;実測値:558.2。
一般手順8:アルキン含有酸のアミン含有活性部位阻害剤とのカップリング
DMF中カルボン酸(1.0当量)の0.16M溶液に、HATU(1.5当量)およ
びDIPEA(3.0当量)を添加した。反応物を30分間撹拌し、その後、反応物を0℃に冷却し、アミン含有活性部位阻害剤(1.0当量)を添加した。カルボン酸が消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌させた。その後、反応混合物を逆相HPLCによって精製して、生成物を得た。
びDIPEA(3.0当量)を添加した。反応物を30分間撹拌し、その後、反応物を0℃に冷却し、アミン含有活性部位阻害剤(1.0当量)を添加した。カルボン酸が消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌させた。その後、反応混合物を逆相HPLCによって精製して、生成物を得た。
中間体D2-7:N-[2-[2-[2-[2-[3-[4-[4-アミノ-3-(2-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチルアミノ]-3-オキソ-プロポキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エチル]-2-[4-(5-エチニルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボキサミドの合成
DMF(20mL)中3-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-(5-エチニルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボニル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸(1.8g、3.23mmol、1.0当量)の溶液に、HATU(1.84g、4.84mmol、1.5当量)およびDIPEA(1.25g、9.68mmol、1.69mL、3.0当量)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、その後、反応混合物を0℃に冷却し、5-[4-アミノ-1-(4-アミノブチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン(1.09g、3.23mmol、1.0当量)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その後、H2O(10mL)を添加した。反応物を分取HPLC(25→45%MeCN/H2O(10mM NH4OAc))によって精製して、薄黄色の固体として生成物(0.5g、17.6%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C42H51N15O7に対する計算値:878.42;実測値:878.3
一般手順9:Cu触媒環状付加による二価ラパマイシン類似体の合成
DMSO中アジド修飾ラパマイシン(1.0当量)の0.05M溶液に、有機アルキン試薬(2.0当量)を添加した。その後、反応物にヘキサフルオロリン酸テトラキス(アセトニトリル)銅(I)(2.0当量)、続いて、TBTA(4.0当量)を添加した。アルキンが消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌した。その後、反応混合物をDMSOおよびギ酸で希釈し、逆相HPLCによって精製して、凍結乾燥後に生成物を得た。
実施例115:シリーズ4の二価ラパマイシン類似体の合成
DMSO(425μL)中C40-アジドラパマイシン(20mg、21.3μmol、1.0当量)およびD2-7(37.3mg、42.6μmol、2.0当量)の溶液に、ヘキサフルオロリン酸テトラキス(アセトニトリル)銅(I)(15.8mg、42.6μmol、2.0当量)、続いて、TBTA(45.1mg、85.2μmol、4.0当量)を添加した。反応物を6時間撹拌し、その後、逆相HPLC(10→40→95%MeCN+0.1%ギ酸/H2O+0.1%ギ酸)によって精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色の固体として生成物(8.31mg、21.5%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C93H129N19O19に対する計算値:1838.96;実測値:1838.8。
一般手順10:アミン反応性アルキン含有プレリンカーのアミン含有PEGエステルとのカップリング
ステップ1:
DCM中のアミン(1.0当量)の0.3M溶液に、DIPEA(1.3当量)、続いて、アミン反応性プレリンカー(1.05当量)を0℃で添加した。PEG-アミンが消費されるまで、反応物を撹拌した。混合物をH2Oに注ぎ、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をNH4Cl、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
DCM中のアミン(1.0当量)の0.3M溶液に、DIPEA(1.3当量)、続いて、アミン反応性プレリンカー(1.05当量)を0℃で添加した。PEG-アミンが消費されるまで、反応物を撹拌した。混合物をH2Oに注ぎ、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をNH4Cl、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
ステップ2:
TFA中エステル(1当量)の1.58M溶液を、エステルが消費されるまで(LCMSによって示される)撹拌させた。反応混合物を減圧下で還元し、結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
TFA中エステル(1当量)の1.58M溶液を、エステルが消費されるまで(LCMSによって示される)撹拌させた。反応混合物を減圧下で還元し、結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
中間体E1-2:1-{[(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)カルボニル]アミノ}-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オイック酸の合成
ステップ1:
DCM(150mL)中tert-ブチル1-アミノ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート(14.5g、45.11mmol、1.0当量)およびDIPEA(10.22mL、58.65mmol、1.3当量)の溶液に、炭酸塩化プロパ-2-イン-1-イル(5.61g、47.37mmol、1.05当量)を0℃で添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、この時点で混合物を氷H2O(200mL)に注ぎ、5分間撹拌した。水相をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を水性NH4Cl(2×80mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から1/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、薄黄色の油としてtert-ブチル5-オキソ-4,9,12,15,18-ペンタオキサ-6-アザヘニコス-1-イン-21-オエート(13.5g、74.2%収率)を得た。
DCM(150mL)中tert-ブチル1-アミノ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート(14.5g、45.11mmol、1.0当量)およびDIPEA(10.22mL、58.65mmol、1.3当量)の溶液に、炭酸塩化プロパ-2-イン-1-イル(5.61g、47.37mmol、1.05当量)を0℃で添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、この時点で混合物を氷H2O(200mL)に注ぎ、5分間撹拌した。水相をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を水性NH4Cl(2×80mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から1/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、薄黄色の油としてtert-ブチル5-オキソ-4,9,12,15,18-ペンタオキサ-6-アザヘニコス-1-イン-21-オエート(13.5g、74.2%収率)を得た。
ステップ2:
tert-ブチル5-オキソ-4,9,12,15,18-ペンタオキサ-6-アザヘニコス-1-イン-21-オエート(15g、37.18mmol、1.0当量)に、TFA(23.45mL、316.70mmol、8.52当量)を室温で添加した。反応物を5分間撹拌した後、混合物を減圧下で、45℃で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0/1から1/20のMeOH/EtOAc)によって精製して、薄黄色の油として生成物(12g、92.9%収率)を得た。
tert-ブチル5-オキソ-4,9,12,15,18-ペンタオキサ-6-アザヘニコス-1-イン-21-オエート(15g、37.18mmol、1.0当量)に、TFA(23.45mL、316.70mmol、8.52当量)を室温で添加した。反応物を5分間撹拌した後、混合物を減圧下で、45℃で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0/1から1/20のMeOH/EtOAc)によって精製して、薄黄色の油として生成物(12g、92.9%収率)を得た。
一般手順11:アルキン含有酸のアミン含有エステルとのカップリング
ステップ1:
DCM中カルボン酸(1.0当量)の0.14M溶液に、HATU(1.5当量)およびDIPEA(3.0当量)を添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、アミノ-PEG-エステル(1.0当量)を添加した。カルボン酸が消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌させた。混合物をH2Oに注ぎ、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
DCM中カルボン酸(1.0当量)の0.14M溶液に、HATU(1.5当量)およびDIPEA(3.0当量)を添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、アミノ-PEG-エステル(1.0当量)を添加した。カルボン酸が消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌させた。混合物をH2Oに注ぎ、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
ステップ2:
TFA中エステル(1当量)の1.58M溶液を、エステルが消費されるまで(LCMSによって示される)撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
TFA中エステル(1当量)の1.58M溶液を、エステルが消費されるまで(LCMSによって示される)撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
中間体E2-4:5,21-ジオキソ-4,9,12,15,18,25,28,31,34-ノナオキサ-6,22-ジアザヘプタトリアコンタ-1-イン-37-オイック酸の合成
ステップ1:
DCM(100mL)中E1-2(5g、14.39mmol、1.0当量)の溶液に、HATU(8.21g、21.59mmol、1.5当量)およびDIPEA(7.52mL、43.18mmol、3.0当量)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、tert-ブチル1-アミノ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート(4.63g、14.39mmol、1.0当量)を混合物に添加した。反応混合物を2時間撹拌し、その後、H2O(100mL)に注ぎ、5分間撹拌した。水相をDCM(2×50mL)で抽出し、合わせた有機相を0.5 N HCl(3×50mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から12/1のEtOAc/MeOH)によって精製して、薄黄色の油としてtert-ブチル5,21-ジオキソ-4,9,12,15,18,25,28,31,34-ノナオキサ-6,22-ジアザヘプタトリアコンタ-1-イン-37-オエート(8.5g、90.7%収率)を得た。
DCM(100mL)中E1-2(5g、14.39mmol、1.0当量)の溶液に、HATU(8.21g、21.59mmol、1.5当量)およびDIPEA(7.52mL、43.18mmol、3.0当量)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、tert-ブチル1-アミノ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート(4.63g、14.39mmol、1.0当量)を混合物に添加した。反応混合物を2時間撹拌し、その後、H2O(100mL)に注ぎ、5分間撹拌した。水相をDCM(2×50mL)で抽出し、合わせた有機相を0.5 N HCl(3×50mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から12/1のEtOAc/MeOH)によって精製して、薄黄色の油としてtert-ブチル5,21-ジオキソ-4,9,12,15,18,25,28,31,34-ノナオキサ-6,22-ジアザヘプタトリアコンタ-1-イン-37-オエート(8.5g、90.7%収率)を得た。
ステップ2:
TFA(8.24mL、111.27mmol、8.52当量)中tert-ブチル5,21-ジオキソ-4,9,12,15,18,25,28,31,34-ノナオキサ-6,22-ジアザヘプタトリアコンタ-1-イン-37-オエート(8.5g、13.06mmol、1.0当量)の溶液を室温で5分間撹拌した。混合物を減圧下で、45℃で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0/1から1/10のMeOH/EtOAc)によって精製して、薄黄色の油として生成物(4.76g、60.4%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C26H46N2O13に対する計算値:595.31;実測値:595.4。
TFA(8.24mL、111.27mmol、8.52当量)中tert-ブチル5,21-ジオキソ-4,9,12,15,18,25,28,31,34-ノナオキサ-6,22-ジアザヘプタトリアコンタ-1-イン-37-オエート(8.5g、13.06mmol、1.0当量)の溶液を室温で5分間撹拌した。混合物を減圧下で、45℃で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0/1から1/10のMeOH/EtOAc)によって精製して、薄黄色の油として生成物(4.76g、60.4%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C26H46N2O13に対する計算値:595.31;実測値:595.4。
一般手順12:酸とアミン含有活性部位阻害剤とのカップリング
ジオキサン中カルボン酸(1.0当量)の0.1M溶液に、アミン含有活性部位阻害剤(1.8当量)およびDIPEA(3.0当量)、続いて、PyBOP(1.3当量)を添加した。カルボン酸が消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌させた。その後、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
中間体E3-7:N-(14-{[14-({4-[4-アミノ-3-(2-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチル}カルバモイル)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル]カルバモイル}-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル)カルバミン酸プロパ-2-イン-1-イルの合成
ジオキサン(1.68mL)中E2-4(0.1g、0.1681mmol、1.0当量)の溶液に、5-[4-アミノ-1-(4-アミノブチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン(131mg、0.3025mmol、1.8当量)、続いて、DIPEA(87.7μL、0.5043mmol、3.0当量)を添加した。最後に、PyBOP(113mg、1.3当量)を添加した。反応物を4時間撹拌し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー(0%→20%DCM/MeOH)によって精製した。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C42H62N10O13に対する計算値:915.46;実測値:915.3。
中間体E3-25:N-{2-[2-(2-{2-[(2-{2-[2-({4-[4-アミノ-3-(2-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチル}(メチル)カルバモイル)エトキシ]エトキシ}エチル)(メチル)カルバモイル]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}-N-メチルヘキサ-5-インアミドの合成
THF(1.25mL)中臭化テトラブチルアンモニウム(16.1mg、50.0μmol、0.4当量)および水酸化カリウム(31.5mg、562μmol、4.5当量)の懸濁液に、E3-9(100mg、125μmol、1.0当量)、続いて、ヨウ化メチル(34.9μL、562μmol、4.5当量)を添加した。21時間撹拌した後、H2O(0.2mL)を添加した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0→20%MeOH/DCM)によって精製して、生成物(17.1mg、16%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C41H60N10O9に対する計算値:837.46;実測値:837.4。
実施例125:シリーズ5の二価ラパマイシン類似体の合成
DMSO(532μL)中40(S)-アジドラパマイシン(25.0mg、26.6μmol、1.0当量)およびE3-7(48.6mg、53.2μmol、2.0当量)の溶液に、テトラキス(アセトニトリル)銅(I)ヘキサフルオロリン酸(19.8mg、53.2μmol、2.0当量)、続いて、TBTA(56.4mg、106.4μmol、4.0当量)を添加した。反応物を6時間撹拌し、その後、逆相HPLC(10→40→95%MeCN+0.1%ギ酸/H2O+0.1%ギ酸)によって精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色の固体として生成物(11.6mg、23.5%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C93H140N14O25に対する計算値:1854.02;実測値:1853.7。
一般手順13:アルキン含有酸とアミン含有ポストリンカーとのカップリング
ステップ1:
DMF中カルボン酸(1.3当量)の0.2M溶液に、HATU(1.9当量)およびDIPEA(5.0当量)を添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、アミノ含有ポストリンカー(1.0当量)を添加した。アミンリンカーが消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌した。混合物をH2Oに注ぎ、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
DMF中カルボン酸(1.3当量)の0.2M溶液に、HATU(1.9当量)およびDIPEA(5.0当量)を添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、アミノ含有ポストリンカー(1.0当量)を添加した。アミンリンカーが消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌した。混合物をH2Oに注ぎ、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
ステップ2:
THF/EtOH/H2O(2:1:1)中エステル(1.0当量)の0.02M溶液に、LiOH・H2O(2.0当量)を室温で添加した。エステルが消費されるまで(LCMSによって示される)、反応混合物を撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、THFおよびEtOHを除去した。水相をHCl水溶液(0.5N)で中和し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、生成物を得た。
THF/EtOH/H2O(2:1:1)中エステル(1.0当量)の0.02M溶液に、LiOH・H2O(2.0当量)を室温で添加した。エステルが消費されるまで(LCMSによって示される)、反応混合物を撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、THFおよびEtOHを除去した。水相をHCl水溶液(0.5N)で中和し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、生成物を得た。
中間体F2-3:4-(4-(5-(3,19-ジオキソ-6,9,12,15,20-ペンタオキサ-2,18-ジアザトリコス-22-イン-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)安息香酸の合成
ステップ1:
DMF(60mL)中F1-3(4.40g、12.66mmol、1.3当量)の溶液に、HATU(7.04g、18.51mmol、1.9当量)およびDIPEA(8.48mL、48.70mmol、5当量)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌し、その後、2-(4-(5-(アミノメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(3.7g、9.74mmol、1.0当量、HCl)を添加した。反応物を3時間撹拌し、H2O(300mL)に注ぎ、10分間撹拌した。沈殿物をN2下での濾過によって収集して、茶色の固体として粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/1から0/1の石油エーテル/EtOAc、その後、1/0から15/1のDCM/MeOH)によって精製して、白色の固体として2-(4-(5-(3,19-ジオキソ)-6,9,12,15,20-ペンタオキサ-2,18-ジアザトリコス-22-イン-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(4.7g、70.2%収量)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C31H44N8O9に対する計算値:673.32;実測値:673.3。
DMF(60mL)中F1-3(4.40g、12.66mmol、1.3当量)の溶液に、HATU(7.04g、18.51mmol、1.9当量)およびDIPEA(8.48mL、48.70mmol、5当量)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌し、その後、2-(4-(5-(アミノメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(3.7g、9.74mmol、1.0当量、HCl)を添加した。反応物を3時間撹拌し、H2O(300mL)に注ぎ、10分間撹拌した。沈殿物をN2下での濾過によって収集して、茶色の固体として粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/1から0/1の石油エーテル/EtOAc、その後、1/0から15/1のDCM/MeOH)によって精製して、白色の固体として2-(4-(5-(3,19-ジオキソ)-6,9,12,15,20-ペンタオキサ-2,18-ジアザトリコス-22-イン-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(4.7g、70.2%収量)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C31H44N8O9に対する計算値:673.32;実測値:673.3。
ステップ2:
THF(270mL)、EtOH(135mL)、およびH2O(135mL)中2-(4-(5-(3,19-ジオキソ-6,9,12,15,20-ペンタオキサ-2,18-ジアザトリコス-22-イン-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(5.38g、8.00mmol、1.0当量)の溶液に、LiOH・H2O(671.13mg、15.99mmol、2.0当量)を25℃で添加した。反応混合物を25℃で20時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、THFおよびEtOHを除去した。水相をHCl水溶液(0.5N)で中和し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、白色の固体として4-(4-(5-(3,19-ジオキソ-6,9,12,15,20-ペンタオキサ-2,18-ジアザトリコス-22-イン-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)安息香酸(4.34g、79.9%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C29H40N8O9に対する計算値:645.30;実測値:645.1。
THF(270mL)、EtOH(135mL)、およびH2O(135mL)中2-(4-(5-(3,19-ジオキソ-6,9,12,15,20-ペンタオキサ-2,18-ジアザトリコス-22-イン-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(5.38g、8.00mmol、1.0当量)の溶液に、LiOH・H2O(671.13mg、15.99mmol、2.0当量)を25℃で添加した。反応混合物を25℃で20時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、THFおよびEtOHを除去した。水相をHCl水溶液(0.5N)で中和し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、白色の固体として4-(4-(5-(3,19-ジオキソ-6,9,12,15,20-ペンタオキサ-2,18-ジアザトリコス-22-イン-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)安息香酸(4.34g、79.9%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C29H40N8O9に対する計算値:645.30;実測値:645.1。
中間体F3-5:N-(14-{[(2-{4-[5-({4-[4-アミノ-3-(2-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチル}カルバモイル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-5-イル)メチル]カルバモイル}-3,6,9,12-テトラオキサートテトラカン-1-イル)カルバミン酸プロパ-2-イン-1-イルの合成
ジオキサン(1.55mL)中F2-3(0.1g、0.1551mmol、1.0当量)の溶液に、5-[4-アミノ-1-(4-アミノブチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン(121mg、0.2
791mmol、1.8当量)、続いて、DIPEA(80.9μL、0.4653mmol、3.0当量)を添加した。最後に、PyBOP(104mg、0.2016mmol、1.3当量)を添加した。反応物を4時間撹拌し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー(0%→20%DCM/MeOH)によって精製した。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C45H56N16O9に対する計算値:965.45;実測値:965.4。
791mmol、1.8当量)、続いて、DIPEA(80.9μL、0.4653mmol、3.0当量)を添加した。最後に、PyBOP(104mg、0.2016mmol、1.3当量)を添加した。反応物を4時間撹拌し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー(0%→20%DCM/MeOH)によって精製した。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C45H56N16O9に対する計算値:965.45;実測値:965.4。
実施例185:シリーズ6の二価ラパマイシン類似体の合成
DMSO(532μL)中40(S)-アジドラパマイシン(25.0mg、26.6μmol、1.0当量)およびF3-5(51.3mg、53.2μmol、2.0当量)の溶液に、ヘキサフルオロリン酸テトラキス(アセトニトリル)銅(I)(19.8mg、53.2μmol、2.0当量)、続いて、TBTA(56.4mg、106.4μmol、4.0当量)を添加した。反応物を6時間撹拌し、その後、逆相HPLC(10→40→95%MeCN+0.1%ギ酸/H2O+0.1%ギ酸)によって精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色の固体として生成物(11.6mg、22.7%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C96H134N20O21に対する計算値:1904.01;実測値:1903.9。
一般手順14:アミンとカルボン酸含有活性部位阻害剤とのカップリング
ステップ1:
ピリジン中カルボン酸(1.0当量)およびアミノ-PEG(1.1当量)の0.18M溶液に、EDC(1.1当量)を添加した。カルボン酸が消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌させた。ピリジンを減圧下で除去し、結果として得られた残渣をDCM中に溶解し、H2Oで洗浄した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
ピリジン中カルボン酸(1.0当量)およびアミノ-PEG(1.1当量)の0.18M溶液に、EDC(1.1当量)を添加した。カルボン酸が消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌させた。ピリジンを減圧下で除去し、結果として得られた残渣をDCM中に溶解し、H2Oで洗浄した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
ステップ2:
DCM中Boc保護アミン(1当量)の0.03M溶液に、TFA(80当量)を添加した。出発物質が消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣が生成物をもたらした。
DCM中Boc保護アミン(1当量)の0.03M溶液に、TFA(80当量)を添加した。出発物質が消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣が生成物をもたらした。
中間体G1-2:(1r,4r)-4-[4-アミノ-5-(7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[4,3-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミドの合成
ステップ1:
ピリジン(1mL)中トランス-4-[4-アミノ-5-(7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]シクロヘキサンカルボン酸(75.0mg、0.184mmol、1.0当量)およびN-Boc-2,2′-[オキシビス(エチレンオキシ)]ジエチルアミン(59.1mg、0.202mmol、1.1当量)の溶液に、EDC(39.8mg、0.208mmol、1.1当量)を添加した。一晩撹拌した後、ピリジンを減圧下で除去した。結果として得られた残渣をDCM(30mL)中に溶解し、H2O(30mL)で洗浄した。水層をDCM(30mL)で逆抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取TLC(60%アセトン/ヘキサン)によって精製して、薄茶色の残渣として生成物(92.9mg、73%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C34H48N8O7に対する計算値:681.37;実測値:681.4。
ピリジン(1mL)中トランス-4-[4-アミノ-5-(7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]シクロヘキサンカルボン酸(75.0mg、0.184mmol、1.0当量)およびN-Boc-2,2′-[オキシビス(エチレンオキシ)]ジエチルアミン(59.1mg、0.202mmol、1.1当量)の溶液に、EDC(39.8mg、0.208mmol、1.1当量)を添加した。一晩撹拌した後、ピリジンを減圧下で除去した。結果として得られた残渣をDCM(30mL)中に溶解し、H2O(30mL)で洗浄した。水層をDCM(30mL)で逆抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取TLC(60%アセトン/ヘキサン)によって精製して、薄茶色の残渣として生成物(92.9mg、73%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C34H48N8O7に対する計算値:681.37;実測値:681.4。
ステップ2:
DCM(4mL)中N-(2-{2-[2-(2-{[(1r,4r)-4-[4-アミノ-5-(7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[4,3-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]シクロヘキシル]ホルムアミド}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸tert-ブチル(92.9mg、0.136mmol、1当量)の溶液に、TFA(0.8mL、10mmol、80当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で45分間撹拌した後、室温に加温した。室温で30分後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(5mL)で希釈し、濃縮して、黄色の残渣として生成物(125.0mg、100%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C29H40N8O5に対する計算値:581.32;実測値:581.4。
DCM(4mL)中N-(2-{2-[2-(2-{[(1r,4r)-4-[4-アミノ-5-(7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[4,3-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]シクロヘキシル]ホルムアミド}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバミン酸tert-ブチル(92.9mg、0.136mmol、1当量)の溶液に、TFA(0.8mL、10mmol、80当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で45分間撹拌した後、室温に加温した。室温で30分後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(5mL)で希釈し、濃縮して、黄色の残渣として生成物(125.0mg、100%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C29H40N8O5に対する計算値:581.32;実測値:581.4。
中間体G2-2:1-アジド-N-(2-{2-[2-(2-{[(1r,4r)-4-[4-アミノ-5-(7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[4,3-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]シクロヘキシル]ホルムアミド}エトキシ)
エトキシ]エトキシ}エチル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミドの合成
DMF(2.8mL)中アジド-PEG4-NHSエステル(66.1mg、0.170mmol、1.25当量)および(1r,4r)-4-[4-アミノ-5-(7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[4,3-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]-N-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(94.5mg、0.136mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(94μL、0.68mmol、5.0当量)を室温で滴加した。反応物を50分間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去して、黄色の油を得た。粗物質を分取TLC(10%MeOH/DCM)によって精製して、黄色の油として生成物(91.2mg、78%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C40H59N11O10に対する計算値:854.45;実測値:854.5
エトキシ]エトキシ}エチル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミドの合成
一般手順15:アミン反応性アジド含有プレリンカーのアミン含有エステルとのカップリング
ステップ1:
DMF中カルボン酸(1.0当量)の0.12M溶液に、DIPEA(3.0当量)およびHATU(1.5当量)、続いて、アミノ-PEG-エステル(1.5当量)を添加した。カルボン酸が消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌させた。混合物をH2Oに注ぎ、沈殿物を濾過によって単離した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
DMF中カルボン酸(1.0当量)の0.12M溶液に、DIPEA(3.0当量)およびHATU(1.5当量)、続いて、アミノ-PEG-エステル(1.5当量)を添加した。カルボン酸が消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌させた。混合物をH2Oに注ぎ、沈殿物を濾過によって単離した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
ステップ2:
THF/H2O/MeOH(4:1:1)中エステル(1.0当量)の0.03M溶液に、LiOH・H2O(1.50当量)を室温で添加した。エステルが消費されるまで(LCMSによって示される)反応物を撹拌させ、この時点で反応混合物をH2Oで希釈し、混合物をHCl水溶液(0.5M)でpH7に酸性化した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをH2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をTFA中に溶解し、その後、減圧下で蒸発させた。油性残渣をMeCNで粉砕し、その後、MTBEに10分間にわたって滴下した。上清を除去し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、生成物を得た。
THF/H2O/MeOH(4:1:1)中エステル(1.0当量)の0.03M溶液に、LiOH・H2O(1.50当量)を室温で添加した。エステルが消費されるまで(LCMSによって示される)反応物を撹拌させ、この時点で反応混合物をH2Oで希釈し、混合物をHCl水溶液(0.5M)でpH7に酸性化した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをH2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をTFA中に溶解し、その後、減圧下で蒸発させた。油性残渣をMeCNで粉砕し、その後、MTBEに10分間にわたって滴下した。上清を除去し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、生成物を得た。
中間体H1-1:3-[2-({2-[4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ホルムアミド)エトキシ]プロパン酸の合成
ステップ1:
DMF(20mL)中2-(4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(796.12mg、2.43mmol、1.0当量)の溶液に、DIPEA(1.27mL、7.30mmol、3.0当量)およびHATU(1.39g、3.65mmol、1.5当量)を室温で添加し、1時間後、3-(2-アミノエトキシ)プロパン酸メチル(0.67g、3.65mmol、1.5当量、HCl)を混合物に添加した。反応混合物を20分間撹拌し、この時点で混合物をH2O(200mL)に注ぎ、5分間撹拌した。上清を除去し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/1から0/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、薄黄色の固体として生成物(0.8g、1.68mmol、69.0%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C19H24N10O4に対する計算値:479.2;実測値:479.1。
DMF(20mL)中2-(4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(796.12mg、2.43mmol、1.0当量)の溶液に、DIPEA(1.27mL、7.30mmol、3.0当量)およびHATU(1.39g、3.65mmol、1.5当量)を室温で添加し、1時間後、3-(2-アミノエトキシ)プロパン酸メチル(0.67g、3.65mmol、1.5当量、HCl)を混合物に添加した。反応混合物を20分間撹拌し、この時点で混合物をH2O(200mL)に注ぎ、5分間撹拌した。上清を除去し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1/1から0/1の石油エーテル/EtOAc)によって精製して、薄黄色の固体として生成物(0.8g、1.68mmol、69.0%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na] C19H24N10O4に対する計算値:479.2;実測値:479.1。
ステップ2:
THF(40mL)、H2O(10mL)、およびMeOH(10mL)中3-(2-(2-(4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド)エトキシ)プロパン酸メチル(0.8g、1.75mmol、1.0当量)の溶液に、LiOH・H2O(0.11g、2.62mmol、1.50当量)を室温で添加した。反応混合物を3時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮して、THFおよびMeOHを除去した。残渣にH2O(50mL)を添加し、混合物をHCl水溶液(0.5M)でpH7に酸性化した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをH2O(20mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をTFA(3mL)中に溶解し、減圧下で蒸発させた。油性残渣をMeCN(1mL)で粉砕し、MTBE(20mL)に10分間にわたって滴下した。上清を除去し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、薄黄色の固体として生成物(0.368g、34.5%収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C18H22N10O4に対する計算値:443.19;実測値:443.1。
THF(40mL)、H2O(10mL)、およびMeOH(10mL)中3-(2-(2-(4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド)エトキシ)プロパン酸メチル(0.8g、1.75mmol、1.0当量)の溶液に、LiOH・H2O(0.11g、2.62mmol、1.50当量)を室温で添加した。反応混合物を3時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮して、THFおよびMeOHを除去した。残渣にH2O(50mL)を添加し、混合物をHCl水溶液(0.5M)でpH7に酸性化した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをH2O(20mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をTFA(3mL)中に溶解し、減圧下で蒸発させた。油性残渣をMeCN(1mL)で粉砕し、MTBE(20mL)に10分間にわたって滴下した。上清を除去し、その後、沈殿物をN2下での濾過によって収集して、薄黄色の固体として生成物(0.368g、34.5%収率、TFA)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C18H22N10O4に対する計算値:443.19;実測値:443.1。
中間体H2-1:N-(2-(3-((4-(4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)アミノ)-3-オキソプロポキシ)エチル)-2-(4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミドの合成
DMA中(1.84mL)3-(2-(2-(4-(5-アジドピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド)エトキシ)プロパン酸(100mg、185μmol、1.0当量)および5-{4-アミノ-1-ペンチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン(99.9mg、221μmol、1.2当量)の溶液に、DIPEA(112μL、647μmol、3.5当量)、続いて、HOBt水和物(42.2mg、221μmol、1.2当量)およびEDCI HCl(42.3mg、221μmol、1.2当量)を添加した。反応物を室温で7時間撹拌し、この時点で反応混合物をDMSOで希釈し、逆相分取HPLC(10→100%MeCN/H2Oによって精製して、生成物(28.4mg、20%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C34H38N18O4に対する計算値:763.34;実測値:763.3。
一般手順16:アルキン含有カルボン酸のアミン含有活性部位阻害剤とのカップリング
DMA中アミン含有活性部位阻害剤(1.8当量)の0.1M溶液に、カルボン酸(1.0当量)、DIPEA(3.0当量)、最後にPyBOP(1.3当量)を添加した。カルボン酸が消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌させた。その
後、反応混合物を逆相分取HPLCによって精製して、生成物を得た。
後、反応混合物を逆相分取HPLCによって精製して、生成物を得た。
中間体I1-1:N-{4-[4-アミノ-3-(2-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチル}-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-デカオキサテトラトリアコンタ-33-インアミドの合成
DMA(9.52mL)中{4-[4-アミノ-3-(2-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチル}2,2,2-トリフルオロ酢酸アミノ(770mg、1.71mmol、1.8当量)の溶液に、4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-デカオキサテトラトリアコンタ-33-イン酸(500mg、953μmol、1.0当量)、DIPEA(495μL、2.85mmol、3.0当量)、最後にPyBOP(640mg、1.23mmol、1.3当量)を添加した。一晩撹拌した後、粗反応混合物を逆相クロマトグラフィー(10→100%MeCN/H2O)によって精製して、生成物(105.1mg、13%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C40H60N8O12に対する計算値:845.44;実測値:845.3。
DMA(9.52mL)中{4-[4-アミノ-3-(2-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチル}2,2,2-トリフルオロ酢酸アミノ(770mg、1.71mmol、1.8当量)の溶液に、4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-デカオキサテトラトリアコンタ-33-イン酸(500mg、953μmol、1.0当量)、DIPEA(495μL、2.85mmol、3.0当量)、最後にPyBOP(640mg、1.23mmol、1.3当量)を添加した。一晩撹拌した後、粗反応混合物を逆相クロマトグラフィー(10→100%MeCN/H2O)によって精製して、生成物(105.1mg、13%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C40H60N8O12に対する計算値:845.44;実測値:845.3。
実施例195:シリーズ9の二価ラパマイシン類似体の合成
DMSO(4.12mL)中40(S)-アジドラパマイシン(105mg、124μmol、3.0当量)の溶液に、ヘキサフルオロリン酸テトラキス(アセトニトリル)銅
(I)(30.7mg、82.6μmol、2.0当量)、続いて、TBTA(87.5mg、165μmol、4.0当量)を添加した。4時間撹拌した後、粗反応混合物を逆相クロマトグラフィー(40→100%MeCN/H2O)によって精製して、生成物(11.0mg、14.9%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C91H138N12O24に対する計算値:1784.00;実測値:1784.7。
(I)(30.7mg、82.6μmol、2.0当量)、続いて、TBTA(87.5mg、165μmol、4.0当量)を添加した。4時間撹拌した後、粗反応混合物を逆相クロマトグラフィー(40→100%MeCN/H2O)によって精製して、生成物(11.0mg、14.9%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C91H138N12O24に対する計算値:1784.00;実測値:1784.7。
中間体J1-1:N-{4-[4-アミノ-3-(2-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチル}-1-ヒドロキシ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド
DMA(2.20mL)中1-ヒドロキシ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オイック酸(97mg、364μmol、1.65当量)および5-[4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-トリフルオロ酢酸アモニウム(100mg、221μmol、1.0当量)の溶液に、DIPEA(153μL、884μmol、4.0当量)、続いて、PyBOP(149mg、287μmol、1.3当量)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー(0→30%MeOH/DCM)によって精製して、生成物(77.4mg、60%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C27H38N8O7に対する計算値:587.30;実測値:587.2。
DMA(2.20mL)中1-ヒドロキシ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オイック酸(97mg、364μmol、1.65当量)および5-[4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-トリフルオロ酢酸アモニウム(100mg、221μmol、1.0当量)の溶液に、DIPEA(153μL、884μmol、4.0当量)、続いて、PyBOP(149mg、287μmol、1.3当量)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー(0→30%MeOH/DCM)によって精製して、生成物(77.4mg、60%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C27H38N8O7に対する計算値:587.30;実測値:587.2。
中間体J2-1:14-({4-[4-アミノ-3-(2-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチル}カルバモイル)-3,6,9,12-テトラオキサートトラデカン-1-イル4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカ-15-インオエート
DMA(1mL)中4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカ-15-イン酸(37.4mg、144μmol、1.1当量)の溶液に、EDC(50.7mg、262μmol、2.0当量)、続いて、4-ジメチルアミノピリジン(32.0mg、262μmol、2.0当量)を添加した。結果として得られた懸濁液を5分間撹拌し、その後、DMA(1.6mL)中N-{4-[4-アミノ-3-(2-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチル}-1-ヒドロキシ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(77.4mg、131μmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、その後、シリカクロマトグラフィー(0→20%MeOH/DCM)によって精製して、生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H] C39H56N8O12に対する計算値:829.41;実測値:829.3。
一般手順17:エステル含有カルボン酸のアミン含有活性部位阻害剤とのカップリング
ステップ1:
DMF中カルボン酸PEG(1.0当量)の0.10M溶液に、アミン含有活性部位阻害剤(1.8当量)、続いて、DIPEA(3.0当量)およびPyBOP(1.3当量)を添加した。カルボン酸が消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌させた。その後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
DMF中カルボン酸PEG(1.0当量)の0.10M溶液に、アミン含有活性部位阻害剤(1.8当量)、続いて、DIPEA(3.0当量)およびPyBOP(1.3当量)を添加した。カルボン酸が消費されるまで(LCMSによって示される)、反応物を撹拌させた。その後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
ステップ2:
DCM中エステル(1当量)の0.08M溶液に、TFA(80当量)を添加した。エステルが消費されるまで(LCMSによって示される)、溶液を撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、MeCNから凍結乾燥させて、生成物を得た。
DCM中エステル(1当量)の0.08M溶液に、TFA(80当量)を添加した。エステルが消費されるまで(LCMSによって示される)、溶液を撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、MeCNから凍結乾燥させて、生成物を得た。
中間体L1-1:3-[2-({4-[4-アミノ-3-(2-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチル}カルバモイル)エトキシ]プロパン酸の合成
ステップ1:3-[2-({4-[4-アミノ-3-(2-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチル}カルバモイル)エトキシ]プロパン酸tert-ブチルの合成
DMF(11.3mL)中3-[3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ]プロパン酸(250mg、1.14mmol、1.0当量)の溶液に、5-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]-オキサゾール-2-トリフルオロ酢酸アミン(927mg、2.05mmol、1.8当量)、DIPEA(595μL、3.42mmol、3.0当量)、およびPyBOP(769mg、1.48mmol、1.3当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で3時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0→20%MeOH/DCM)によって精製して、ピンク色の油として生成物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0→15%MeOH/DCM)によって再精製して、ピンク色の固体として生成物(245mg、40%収率)を得た。LC-MS(ESI)m/z:[M+H] C26H34N8O5に対する計算値:539.28;実測値:539.2。
DMF(11.3mL)中3-[3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ]プロパン酸(250mg、1.14mmol、1.0当量)の溶液に、5-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]-オキサゾール-2-トリフルオロ酢酸アミン(927mg、2.05mmol、1.8当量)、DIPEA(595μL、3.42mmol、3.0当量)、およびPyBOP(769mg、1.48mmol、1.3当量)を添加した。結果として得られた溶液を室温で3時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0→20%MeOH/DCM)によって精製して、ピンク色の油として生成物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0→15%MeOH/DCM)によって再精製して、ピンク色の固体として生成物(245mg、40%収率)を得た。LC-MS(ESI)m/z:[M+H] C26H34N8O5に対する計算値:539.28;実測値:539.2。
ステップ2:3-[2-({4-[4-アミノ-3-(2-アミノ-1,3-ベンゾオキ
サゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチル}カルバモイル)エトキシ]プロパン酸の合成
DCM(3mL)中3-[2-({4-[4-アミノ-3-(2-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチル}カルバモイル)エトキシ]プロパン酸tert-ブチル(133mg、0.2469mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(1.5mL)を添加した。結果として得られた均一溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物をMeCN中に溶解し、凍結乾燥させて、薄ピンク色の粘着性固体として生成物(222mg、150%)を得た。LC-MS(ESI)m/z:[M+H] C22H26N8O5に対する計算値:483.21;実測値:483.1。
サゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチル}カルバモイル)エトキシ]プロパン酸の合成
DCM(3mL)中3-[2-({4-[4-アミノ-3-(2-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチル}カルバモイル)エトキシ]プロパン酸tert-ブチル(133mg、0.2469mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(1.5mL)を添加した。結果として得られた均一溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物をMeCN中に溶解し、凍結乾燥させて、薄ピンク色の粘着性固体として生成物(222mg、150%)を得た。LC-MS(ESI)m/z:[M+H] C22H26N8O5に対する計算値:483.21;実測値:483.1。
生物学的実施例
MDA-MB-468細胞におけるP-Akt(S473)、P-4E-BP1(T37/46)、およびP-P70S6K(T389)の阻害のIC50を決定するための細胞ベースのAlphaLISAアッセイ
mTORキナーゼ細胞アッセイ
細胞におけるmTORC1およびmTORC2の機能的活性を測定するために、AlphaLisa SureFire Ultra Kits(Perkin Elmer)を使用して、4EBP1(Thr37/46)およびP70S6K(Thr389)、ならびにAKT1/2/3(Ser473)のリン酸化を監視した。MDA-MB-468細胞(ATCC(登録商標)HTB-132)を96ウェル組織培養プレートで培養し、0.017~1,000nMの範囲の濃度の本開示の化合物で、37℃で2~4時間処理した。アッセイ緩衝液の除去およびアッセイキット付属の溶解緩衝液の添加により、インキュベーションを終了した。試料を製造業者の指示に従って処理した。マイクロプレートリーダー(Envision、Perkin-ElmerまたはSpectramax M5、Molecular Devices)を使用して、それぞれのリンタンパク質からのアルファシグナルを二連で測定した。対照に基づく正規化での正規化IC50回帰曲線フィッティングを使用して、阻害剤濃度応答曲線を分析した。
MDA-MB-468細胞におけるP-Akt(S473)、P-4E-BP1(T37/46)、およびP-P70S6K(T389)の阻害のIC50を決定するための細胞ベースのAlphaLISAアッセイ
mTORキナーゼ細胞アッセイ
細胞におけるmTORC1およびmTORC2の機能的活性を測定するために、AlphaLisa SureFire Ultra Kits(Perkin Elmer)を使用して、4EBP1(Thr37/46)およびP70S6K(Thr389)、ならびにAKT1/2/3(Ser473)のリン酸化を監視した。MDA-MB-468細胞(ATCC(登録商標)HTB-132)を96ウェル組織培養プレートで培養し、0.017~1,000nMの範囲の濃度の本開示の化合物で、37℃で2~4時間処理した。アッセイ緩衝液の除去およびアッセイキット付属の溶解緩衝液の添加により、インキュベーションを終了した。試料を製造業者の指示に従って処理した。マイクロプレートリーダー(Envision、Perkin-ElmerまたはSpectramax M5、Molecular Devices)を使用して、それぞれのリンタンパク質からのアルファシグナルを二連で測定した。対照に基づく正規化での正規化IC50回帰曲線フィッティングを使用して、阻害剤濃度応答曲線を分析した。
等価物
本開示が上述の具体的な実施形態とともに説明されているが、それらの多くの代替案、
修正案、および他の変形は、当業者に明らかであろう。全てのかかる代替案、修正案、および変形は、本開示の趣旨および範囲内に入るよう意図されている。
本開示が上述の具体的な実施形態とともに説明されているが、それらの多くの代替案、
修正案、および他の変形は、当業者に明らかであろう。全てのかかる代替案、修正案、および変形は、本開示の趣旨および範囲内に入るよう意図されている。
Claims (63)
- 式I-Xで表される化合物であって、
R16が、R1、R2、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
R26が、=N-R1、=N-R2、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、R1、R2,-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、=N-R1、=N-R2、H、=O、-OR3、=N-OR3、=N-NHR3、およびN(R3)2から選択され、
R40が、R1、R2、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、
-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
前記化合物が、1つのR1または1つのR2を含み、
R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシク
リレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
前記アリーレン、前記ヘテロアリーレン、および前記ヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2、
-N(R3)2、および-N(R3)2で置換されたアルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
B1が、
各R3が独立して、H、(C1-C6)アルキル、-C(O)(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-アリール、または
-C(S)NH-アリールであり、式中、前記アルキルが、非置換であるか、または-COOH、(C6-C10)アリール、もしくは-OHで置換されており、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、前記ヘテロアリール、前記ヘテロシクリル、および前記アリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、-C(O)NR3-ヘテロアリール、または-C(O)NR3-ヘテロシクリルで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~30の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4であるが、
但し、R40がR1であり(R1が-A-L1-Bである)、L1が
- 式I-Xaで表される化合物であって、
R16が、R1、R2、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
R26が、=N-R1、=N-R2、=O、-OR3、および=N-OR3から選択さ
れ、
R28が、R1、R2,-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、=N-R1、=N-R2、H、=O、-OR3、=N-OR3、=N-NHR3、およびN(R3)2から選択され、
R40が、R1、R2、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、
-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
前記化合物が、1つのR1または1つのR2を含み、
R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)
2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
前記アリーレン、前記ヘテロアリーレン、および前記ヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2、
-N(R3)2、および-N(R3)2で置換されたアルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
B1が、
各R3が独立して、H、(C1-C6)アルキル、-C(O)(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-アリール、または
-C(S)NH-アリールであり、式中、前記アルキルが、非置換であるか、または-COOH、(C6-C10)アリール、もしくは-OHで置換されており、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、前記ヘテロアリール、前記ヘテロシクリル、および前記アリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、-C(O)NR3-ヘテロアリール、または-C(O)NR3-ヘテロシクリルで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~30の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4であるが、
但し、R40がR1であり(R1が-A-L1-Bである)、L1が
- 式(I)で表される化合物であって、
R16が、R1、R2、H、(C1-C6)アルキル、-OR3、-SR3、=O、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)アリール、および5~7員ヘテロアリール、および
R26が、=N-R1、=N-R2、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R28が、R1、R2,-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2、および-N(R3)S(O)2OR3から選択され、
R32が、=N-R1、=N-R2、H、=O、-OR3、および=N-OR3から選択され、
R40が、R1、R2、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、
-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、
-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
前記化合物が、1つのR1または1つのR2を含み、
R1が、-A-L1-Bであり、
R2が、-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH、または-A-NHR3であり、
式中、
Aが、不在であるか、または
-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-、
-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、
-C(O)(C(R3)2)n-、
-C(O)NR3-、
-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、
-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、
-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-、
-O-(C6-C10)アリーレン-、
-O-ヘテロアリーレン-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、
-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、および
-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、5~12員であり、O、N、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、
前記アリーレン、前記ヘテロアリーレン、および前記ヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
L1が、
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、4位または5位であり、A環が、フェニレンまたは5~8員ヘテロアリーレンであり、
Bが、
B1が、
各R3が独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
各R4が独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールであり、式中、前記ヘテロアリール、前記ヘテロシクリル、および前記アリールが、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Qが独立して、C(R3)2またはOであり、
各Yが独立して、C(R3)2または結合であり、
各Zが独立して、Hまたは不在であり、
各nが独立して、1~12の数であり、
各oが独立して、0~12の数であり、
各pが独立して、0~12の数であり、
各qが独立して、0~10の数であり、
各rが独立して、1、2、3、または4であるが、
但し、R40がR1であり(R1が-A-L1-Bである)、L1が
である場合、Aが-O(CH2)2-O(CH2)-ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。 - 前記化合物が、R1を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、R2を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、-A-C≡CHであるR2を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記化合物が、-A-N3であるR2を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記化合物が、-A-COOHであるR2を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記化合物が、-A-NHR3であるR2を含む、請求項10に記載の化合物。
- Aが、-O(C(R3)2)n-である、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-である、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-である、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-、または-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-S(O)2NR3-(C6-C10)アリーレン-である、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)ア
リーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-、または-O(C(R3)2)n-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-SO2(C(R3)2)n-である、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。 - Aが、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-NR3-(C6-C10)アリーレン-、-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-(C(R3)2)n-、または-O(C(R3)2)n-ヘテロアリーレン-ヘテロアリーレン-ヘテロシクリレン-C(O)(C(R3)2)n-である、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-(C6-C10)アリーレン-、-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-O(C(R3)2)n-、または-ヘテロアリーレン-(C6-C10)アリーレン-ヘテロアリーレン-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-である、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-CN、または-C(O)NR3-ヘテロアリールで任意に置換された5~12員ヘテロアリールである、請求項1~9および15~39のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、-NH2で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項1~9および15~41のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも1つと、を含む、薬学的組成物。
- mTORによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、請求項1~42のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、mTORによって媒介される疾患もしくは障害を治療する方法。
- mTORによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、請求項1~42のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、mTORによって媒介される疾患もしくは障害を予防する方法。
- mTORによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、請求項1~42のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、mTORによって媒介される疾患もしくは障害のリスクを低減する方法。
- 前記疾患が、がんまたは免疫介在性疾患である、請求項44~46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、脳腫瘍および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、胃腸癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖性疾患、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸癌または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍、ならびに神経内分泌腫
瘍から選択される、請求項47に記載の方法。 - 前記免疫介在性疾患が、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸(intestinum tenue)、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸(small-bowel)、または膵島細胞の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、および糸球体腎炎から選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記対象に、請求項1~42のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、がんを治療する方法。
- 前記がんが、脳腫瘍および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、胃腸癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖性疾患、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸癌または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍、ならびに神経内分泌腫瘍から選択される、請求項50に記載の方法。
- 前記対象に、請求項1~42のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、免疫介在性疾患を治療する方法。
- 前記免疫介在性疾患が、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸(intestinum tenue)、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸(small-bowel)、または膵島細胞の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、および糸球体腎炎から選択される、請求項52に記載の方法。
- 前記対象に、請求項1~42のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、加齢性状態を治療する方法。
- 前記加齢性状態が、サルコペニア、皮膚萎縮、筋肉消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、勃起機能不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性症、前立腺癌、脳卒中、平均余命の短縮、腎臓機能障害、加齢性難聴、加齢性運動障害(例えば、虚弱)、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大ならびに収縮および拡張機能障害等の心臓機能不全、免疫老化、がん、肥満、および糖尿病から選択される、請求項54に記載の方法。
- mTORによって媒介される疾患もしくは状態の治療、予防、またはそのリスクの低減に使用するための、請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- mTORによって媒介される疾患もしくは障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、請求項1~42のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- がんの治療に使用するための、請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- がんを治療するための薬剤の製造における、請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 免疫介在性疾患の治療に使用するための、請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 免疫介在性疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 加齢性状態の治療に使用するための、請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 加齢性状態を治療するための薬剤の製造における、請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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