CN103328468A

CN103328468A - 用于治疗疼痛、精神障碍、认知损害或阿尔茨海默病的α-7烟碱型受体调节剂

Info

Publication number: CN103328468A
Application number: CN2011800571426A
Authority: CN
Inventors: 大卫·迪安; 安德鲁·莱特富特; 苏珊·罗曼斯
Original assignee: Proximagen Ltd
Current assignee: BenevolentAI Cambridge Ltd
Priority date: 2010-10-27
Filing date: 2011-10-26
Publication date: 2013-09-25
Also published as: EA201370077A1; US9133178B2; JP2013540794A; IL225770A0; GB201106829D0; JP5818901B2; AU2011322562B2; AU2011322562A1; EA023137B1; SG189499A1; KR20140015267A; MX2013004508A; EP2632918A1; WO2012055942A1; BR112013010312A2; CA2815910A1; US20130310380A1

Abstract

本发明公开了调节α-7烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetyl choline receptor，nAChR)的化合物，其具有式(I)，其中变量如说明书和权利要求书中详细说明。

Description

用于治疗疼痛、精神障碍、认知损害或阿尔茨海默病的α-7烟碱型受体调节剂

技术领域

本发明涉及在调节α7烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetyl cholinereceptor，nAChR)中具有活性的杂环化合物。本发明还涉及杂环化合物在治疗由调节α7nAChR介导之疾病和病症中的用途。本发明还涉及包含所述杂环化合物的组合物及其制备方法。

背景技术

神经递质乙酰胆碱(ACh)通过与胆碱能受体相结合而在哺乳动物系统内引起离子通道的开放。中枢神经系统(CNS)包括两种类型的ACh受体，毒蕈碱型受体和nAChR。nAChR是包含五个亚基的配体门控性离子通道(用于查阅，参见Colquhon等(1997)Advances in Pharmacology39，191-220；Williams等(1994)Drug News&Perspectives 7，205-223；Doherty等(1995)Annual reports in Medicinal Chemistry 30，41-50)。nAChR基因家族可分为两组：编码β亚基的那些和编码α亚基的那些(用于查阅，参见Karlin&Akabas(1995)Neuron 15，1231-1244；Sargent(1993)Annu.Rev.Neurosci.16，403-443)。三种α亚基(α7、α8和α9)可在单独表达时形成功能性受体，并形成同源寡聚受体(homooligomericreceptor)。

研究已经表明：神经元烟碱型受体在调节神经传递、认知、感觉门控(sensory gating)和焦虑中发挥重要作用(Zarei等Neuroscience 1999，88，755-764，Frazier等J.Neurosci.1998，18，8228-8235，Radcliffe等J.Neurosci.1998，18，7075-7083，Minana等Neuropharmacology 1998，37，847-857，Albuquerque等Toxicol.Lett.1998，102-103，211-218，Neubauer，等Neurology 1998，51，1608-1612，Stevens等Psychopharmacology 1998，136，320-327，Adler等Schizophrenia Bull.1998，24，189-202.)；因此，已经对调节这些受体的化合物用于治疗CNS疾病的用途感兴趣。

相关研究已经表明了α7受体在神经分裂症的病因学中的作用(Freedman等，Psychopharmacology(2004)，174(1)，54-64)，证明了α7位点与表现出主要神经分裂症内表型(schizophrenia endophenotype)的感觉门控缺陷之间的关系。患者中的这种门控缺陷通过烟碱(具有与经由α7的作用一致的药理学)瞬时逆转。此外，在动物模型中，前脑胆碱能传入损害或α7受体的药理学阻断引起相似的感觉门控缺陷，这也在表达降低水平的α7受体之近交系小鼠品系中有所表现。已经报道烟碱在损害的动物和近交系小鼠品系二者中使缺陷正常化，再次具有与在α7受体处的活性相容的药理学。已经报道α7受体的药理学阻断损伤啮齿类动物短期工作记忆，同时已经报道受体活化增强在同一范例中的性能，因此表明α7受体作为认知增强的靶标。

与其他亚型相比，α7nAChR的特征在于其快速活化动力学和对Ca²⁺的高通透性(Delbono等J.Pharmacol.Exp.Ther.1997，280，428-438.)并在暴露于激动剂之后表现出迅速脱敏。(Castro等，Neurosci.Lett.1993，164，137-140，Couturier等，Neuron 1990，5，847-856，Alkondon等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，271，494-506)。因此，用α7激动剂治疗可能存在问题，因为乙酰胆碱和烟碱二者均在受体阻断和/或脱敏之后显示出活化，因此用激动剂的长期治疗很可能导致明显的拮抗作用。此外，激动剂已显示表现出对受体之脱敏状态的最高亲和性，因此可在低于受体活化阈值的浓度下介导受体脱敏(Briggs和McKenna.Neuropharmacology199837，1095-1102)。

可通过以正向别构调节剂(positive allosteric modulator，PAM)治疗来克服该问题。PAM增强由内源性或外源性激动剂在不以其自身能力活化受体的情况下(即在缺乏激动剂的情况下)介导的α7nAChR活化。已经报道了许多PAM(Lightfoot等Progress in medicinal chemistry46：131-71，2008)。

发明概述

本发明涉及在调节α7烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)中具有活性的杂环化合物。本发明还涉及所述杂环化合物在治疗由调节所述α7nAChR介导之疾病或病症中的用途。本发明还涉及包含所述杂环化合物的组合物及其制备方法。

国际专利申请WO 2006/113704公开了广泛类别化合物的通式，其涵盖与本发明关注的一些化合物具有一定的结构相似性的一些，但是在所公开的通式内声称的化合物活性是调节CB1受体的活性。

国际专利申请WO 9824782也公开了广泛类别化合物的通式，其涵盖与本发明关注的一些化合物具有一定的结构相似性的一些，但是在所公开的通式内声称的化合物活性是抑制TNFα、IL-1β、IL-6和/或IL-8的活性。

国际专利申请WO 01/42241也公开了广泛类别化合物的通式，其涵盖与本发明关注的一些化合物具有一定的结构相似性的一些，但是在公开的通式内声称的化合物活性是抑制细胞因子活性。

发明详述

总的来说，本发明涉及在调节α7烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)中具有活性的杂环化合物。认为本发明关注的化合物主要对该受体有活性并且缺乏显著的其他生物活性。本发明还涉及所述杂环化合物在治疗由调节所述α7nAChR介导之疾病和病症中的用途。本发明还涉及包含所述化合物的组合物及其制备方法。

根据第一个方面，本发明提供式(I)化合物或其盐，其用于治疗由调节α7烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)介导的疾病和病症，

其中：

·X、Y和Z各自独立地选自CH和N；

·A¹是异丁基或者选自碳连接苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基或异

唑基的5或6元芳基或杂芳基，各自任选地被独立地选自卤素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基的一个或两个取代基取代，并且A²是选自碳连接吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基或异

唑基的5或6元杂芳基，各自任选地被独立地选自卤素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基的一个或两个取代基取代；

·Q选自键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-O-、-S-和-N(R^a)-，其中R^a是

·R¹和R²各自单独地选自氢和甲基，前提条件是当Q是-O-时，那么R¹和R²二者均是甲基。

根据第二个方面，本发明提供式(Ia)化合物或其可药用盐：

其中：

·X、Y和Z各自独立地选自CH和N；

·A¹选自异丁基和5或6元芳基或杂芳基；其中所述5或6元芳基或杂芳基选自碳连接苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基或异

唑基，各自任选地被独立地选自卤素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基的一个或两个取代基取代；并且

·R³和R⁴中的一个是氢并且另一个是甲基。

本文中使用的卤素取代基指氟、氯、溴和碘基团。在一个具体的实施方案中，除非另有所指，否则任何卤素取代基是氯或溴。

在一个实施方案中，Y是CH。

本文中使用的术语“烷基”(在用作基团或用作基团的一部分时)指直链或支链烃基团，其衍生自从包含特定碳原子数目之烷烃中除去一个氢原子。例如，C_1-6烷基意指包含至少1个并且至多6个碳原子的直链或支链烃基团。烷基例如可以是，但不限于：甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(丙基)、异丙基(1-甲基乙基)、正丁基(丁基)、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基或异己基。

本文中使用的“芳基”指具有至少一个环的芳香基团，该环具有共轭π-电子系统。在一个方面中，“芳基”可以是苯基。如果本文中详细说明，芳基可被一个或更多个取代基取代。

本文中使用的“杂芳基”指具有至少一个这样的环的环状基团或双环基团，所述环具有共轭π-电子系统并包含选自N、O和S的至少一个(例如，一个或两个)杂原子。在一个方面中，“杂芳基”是5-或6元环状基团。在一个方面中，“杂芳基”部分选自吡啶基(吡啶基团)、嘧啶基(嘧啶基团)、呋喃基(呋喃基团)、吡咯基(吡咯基团)、噻吩基(噻吩基团)或异

唑基(异

唑基团)。可在任意环碳上连接每个碳连接杂芳基。如果本文中详细说明，那么杂芳基可被一个或更多个取代基取代。

除非另有说明，否则以下描述的实施方案是本发明的第一或第二方面(视情况而定)的实施方案。

在本发明的第一方面的一个实施方案中，本发明提供用于治疗由调节α7烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)介导之疾病和病症的化合物或其盐，其中所述化合物是除了以下的上述式(I)化合物：

在本发明的第一方面的另一个实施方案中，本发明提供用于治疗由调节α7烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)介导之疾病和病症的化合物或其盐，其中所述化合物是除了以下的上述式(I)化合物：

在本发明的第二方面的一个实施方案中，本发明提供化合物或其盐，其中所述化合物是除了以下的上述式(Ia)化合物：

在本发明的第二方面的另一个实施方案中，本发明提供化合物或其盐，其中所述化合物是除了以下的上述式(Ia)化合物：

在本发明的第一方面的一个实施方案中，Q选自键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-O-、-S-。在另一个实施方案中，当Q是-CH₂CH₂-，那么R¹和R²二者均是H。在另一个实施方案中，当Q是-S-时，那么R¹和R²二者均是H。在另一个实施方案中，当Q是-CH₂-时，那么R¹选自H和甲基并且R²是H。在另一个实施方案中，当Q是键时，那么R¹和R²二者均是H。在另一个实施方案中，当Q是-CH₂CH₂-时，那么R¹和R²二者均是H。在一个具体的实施方案中：Q选自键、-CH₂CH₂-和-S-，并且R¹和R²二者均是H；Q是-CH₂-，R¹选自H和甲基并且R²是H；或者Q是-O-并且R¹和R²二者均是甲基。

在本发明的一个实施方案(例如，本发明的第二方面的一个实施方案)中，Z是CH或N，并且X和Y二者均是CH或者X和Y中的一个是CH并且另一个是N。

在本发明的第一或第二方面的一个实施方案中，A¹是选自碳连接苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基或异

唑基的5或6元芳基或杂芳基，各自任选地被独立地选自卤素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基的一个或两个取代基取代。

在本发明的第一或第二方面的一个实施方案中，当A¹是5或6元芳基或杂芳基时，所述5或6元芳基或杂芳基选自苯基、吡啶基或呋喃基。在一个实施方案中，当A¹是5或6元芳基或杂芳基时，所述芳基或杂芳基任选地被选自卤素(例如氟或氯)、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基的一个或两个基团取代。在另一个实施方案中，当A¹是5或6元芳基或杂芳基时，所述芳基或杂芳基任选地被选自卤素(例如，氟)、氰基、甲基和三氟甲基的一个或两个基团取代。在一个实施方案中，当A¹是5或6元杂芳基时，所述杂芳基任选地被选自氟、氯、甲基和三氟甲基的一个或两个基团取代。在另一个实施方案中，当A¹是5或6元杂芳基时，所述杂芳基任选地被选自氟、甲基和三氟甲基的一个或两个基团取代。在另一个实施方案中，当A¹是5或6元杂芳基时，所述杂芳基未被取代或者被一个或两个甲基取代。在一个实施方案中，当A¹是苯基时，所述苯基任选地被选自卤素(例如氟或氯)、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基的一个或两个基团取代。在另一个实施方案中，当A¹是苯基时，所述苯基任选地被选自卤素(例如，氟)、氰基、甲基和三氟甲基的一个或两个基团取代。

在本发明的第二方面的一个实施方案中，A¹选自异丁基和5或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基选自碳连接苯基、吡啶基或呋喃基，各自任选地被独立地选自卤素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基(尤其是卤素(例如，氟)、氰基、甲基和三氟甲基)的一个或两个取代基取代。

在本发明的第一方面的一个实施方案中，A²是任选地被选自甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基(例如，甲基或甲氧基，尤其是甲基)的一个或两个取代基取代的5或6元杂芳基。在另一个实施方案中，A²是任选地被一个甲基取代的5或6元杂芳基。在一个实施方案中，A²是选自碳连接吡啶基、嘧啶基、呋喃基和异

唑基的5或6元杂芳基，各自如上述被任选地取代。在另一个实施方案中，A²是选自碳连接吡啶基、嘧啶基、呋喃基和呋喃基(例如碳连接吡啶基)的5或6元杂芳基，各自如上述被任选地取代。在一个实施方案中，A²选自任选地被一个甲基取代的未取代吡啶基、被两个甲氧基取代的嘧啶基、任选地被一个甲基取代的呋喃基和任选地被一个甲基取代的异

唑基。在另一个实施方案中，A²选自未被取代的吡啶基和被一个甲基取代的吡啶基，尤其是被一个甲基取代的吡啶基。在另一个实施方案中，当A²是任选取代的吡啶基时，那么A²选自4-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基、3-甲基-4-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基和2-吡啶基，尤其是4-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基或3-甲基-4-吡啶基，特别地是2-甲基-4-吡啶基。在另一个实施方案中，当A²是任选取代的吡啶基时，那么A²不是未被取代的3-吡啶基。

在本发明的第二方面的一个实施方案中，R³是甲基并且R⁴是氢。

本发明的化合物的实例包括列表A的化合物：

在本发明的第一方面的一个实施方案中，式(I)化合物是列表A的化合物或其可药用盐。

本发明的化合物的另一些实例包括列表B的化合物：

4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-(4-吡啶基)嘧啶

4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-(3-吡啶基)嘧啶

4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)嘧啶

4-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-(1-哌啶基)嘧啶

顺式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]吗啉

反式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]吗啉

1-[4-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(2-吡啶基)-2-嘧啶基]六氢-1H-氮杂

4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-(2-吡啶基)嘧啶

顺式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基丙基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]吗啉

顺式-2，6-二甲基-4-[6-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-吡嗪基]吗啉

6-(顺式-2，6-二甲基-4-吗啉基)-2′-甲基-4-(2-甲基-3-呋喃基)-3，4′-联吡啶

6-(顺式-2，6-二甲基-4-吗啉基)-2′-甲基-2-(2-甲基-3-呋喃基)-3，4′-联吡啶

顺式-2，6-二甲基-4-[3-(2-甲基-3-呋喃基)-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]吗啉

顺式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]吗啉

顺式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(3-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]吗啉

顺式-2，6-二甲基-4-{5-(2-甲基-4-吡啶基)-4-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-嘧啶基}吗啉

顺式-4-[4-(6-氟-4-甲基-3-吡啶基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]-2，6-二甲基吗啉

顺式-2-[2-(2，6-二甲基-4-吗啉基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4-嘧啶基]-4-氟苯甲腈

顺式-2-[2-(2，6-二甲基-4-吗啉基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4-嘧啶基]-6-(三氟甲基)苯甲腈

在一个实施方案中，本发明提供列表B的化合物或其盐，例如其盐酸盐。在另一个实施方案中，本发明提供下述实施例1至19中任一个的化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明提供顺式-4-[4-(6-氟-4-甲基-3-吡啶基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]-2，6-二甲基吗啉或其可药用盐，例如其盐酸盐。

将理解的是，本发明旨在包含具有上述实施方案之任意组合的化合物。

为避免疑问，除非另有所指，否则术语“取代”意指被一个或更多个定义的基团取代。在基团可选自许多可替换基团的情况中，选择的基团可相同或不同。

为避免疑问，术语“独立地”意指，当多于一个取代基选自许多可能的取代基时，那些取代基可相同或不同。

式(I)化合物可形成可药用盐，例如，与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，与羧酸或与有机磺酸形成的非毒性酸加成盐。实例包括HCI盐、HBr盐、HI盐、硫酸盐或硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐、醋酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、糖酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。对于合适的药用盐的综述，参见Berge等，J.Pharm，Sci.，66，1-19，1977；P L Gould，International Journal of Pharmaceutics，33(1986)，201-217；和Bighley等，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，Marcel Dekker Inc，NewYork 1996，Volume 13，page 453-497。

在一个实施方案中，式(I)化合物的盐是可药用盐，例如HCl盐。

在下文中，式(I)化合物及其可药用盐是指“本发明的化合物”。

本领域技术人员将理解的是，可在最后去保护阶段之前形成的本发明的化合物的某些经保护的衍生物可本身不具有药理活性，但是在某些实例中可经口或肠胃外施用，其后在体内代谢以形成在第一方面中定义的有药理活性的化合物。因此，这样的衍生物可被称为“前药”。在第一方面中定义的化合物的所有经保护的衍生物和前药均包含在本发明的范围内。本发明化合物的合适前药的实例在Drugs of Today，Volume 19，Number 9，1983，pp 499-538中和在Topics in Chemistry，Chapter 31，pp 306-316中以及在H.Bundgaard的“Design of Prodrugs”，Elsevier，1985，Chapter 1(在这些公开内容中通过引用将文献并入本文)中有所描述。本领域技术人员还将理解的是，当适当的功能在第一方面中定义的化合物内存在时，某些部分(本领域技术人员已知为例如H.Bundgaard在“Design ofProdrugs”(在公开内容中通过引用将文档并入本文)中描述的“前部分(pro-moiety)”)可被赋予这种功能。

本发明的化合物或其盐可以以溶剂合物或水合物形式存在。

本发明的化合物或其盐或者所述化合物或其盐的溶剂合物/水合物可以以晶体形式(例如，以一种或更多种多晶型形式)存在。

因此，根据另一个方面，本发明提供本发明化合物的溶剂合物、水合物或前药。

本发明的某些化合物可以以一种或更多种互变异构形式存在。所有的互变异构体及其混合物被包含在本发明的范围内。

本发明的某些化合物可具有一个或更多个手性中心，因此以多个立体异构形式存在。具有一个手性中心的化合物可作为对映体或包含对映体的外消旋混合物存在。具有两个或更多个手性中心的化合物可作为非对映异构体或对映体存在。所有的立体异构体(例如对映体和非对映异构体)及其混合物被包含在本发明的范围内。可使用制备型HPLC使用具有手性固定相的柱分离外消旋混合物以得到其单个的对映体，或者利用本领域技术人员已知的方法处理外消旋混合物以产生单个的对映体。此外，可处理手性中间体化合物并用于制备单个的对映体。

本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变化形式。

可以以多种方式制备本发明化合物。在以下的反应方案中以及在下文中，除非另有所指，否则Q、X、Y、Z、A¹、A²、R¹和R²如本发明的第一方面中所定义。这些过程形成了本发明的另一些方面。

在整个说明书中，通式被指定为罗马数字(I)、(II)、(III)、(IV)等。这些通式的子集被定义为(Ia)、(Ib)、(Ic)等…(IVa)、(IVb)、(IVc)等。

式(Ib)化合物是这样的式(I)化合物，其中X和Z二者均是N并且Y是CH。可根据方案1通过将式(II)化合物与式(III)化合物反应来制备式(Ib)化合物，如方案1所示：

方案1

例如，可根据方案1a通过将式(IIa)化合物(其为这样的式(II)化合物，其中A¹是2-位被甲基任选地取代的4-吡啶基并且A²是2-甲基-3-呋喃基)与式(III)化合物反应来制备式(Ic)化合物(其为这样的式(Ib)化合物，其中A¹是2-位被甲基任选地取代的4-吡啶基(即R³选自氢或甲基)并且A²是2-甲基-3-呋喃基)，如方案1A所示。

方案1A

式(II)化合物与式(III)化合物的反应的通常条件包括在回流下在合适的溶剂(例如乙醇)中用合适的碱(例如叔丁醇钾)处理。

可从式(IV)化合物与DMF-DMA(N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)的反应中制备式(IIa)化合物，如方案2所示。可从式(V)化合物与式(VI)化合物的反应中制备式(IV)化合物。可从式(VII)化合物制备式(V)化合物：

方案2

可从式(VIII)化合物与式(IX)化合物的反应中制备式(III)化合物，如方案3所示：

方案3

式(VIII)化合物与式(IX)化合物的反应的通常条件包括在室温下在合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中用碱(例如二异丙基乙胺)处理。

或者，可根据方案4a和4b从式(VIIIa)或(VIIIb)化合物制备式(I)化合物。式(Xa)或(Xb)化合物在可被基团A¹或A²取代(视情况而定)的中心芳基或杂芳基环上包含离去基团L。

方案4a

方案4b

可分别从式(XIa)和(XIb)化合物形成式(Xa)和(Xb)化合物，如方案5a和5b所示：

方案5a

方案5b

可通过与适当的酸或酸衍生物(例如，盐酸)反应来常规地制备盐。

本发明化合物的用途

本发明化合物可用于治疗由α7nAChR的正向别构调节介导之疾病和病症或与调节α7nAChR有关的疾病和病症。由α7nAChR的正向别构调节介导之疾病或病症或者与调节α7nAChR有关的疾病和病症包括(在以下所列疾病之后的括号中的数字指由American PsychiatricAssociation出版的Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders第4版(DSM-IV)和/或International Classification of Diseases第10版(ICD-10)中的分类编码)：

i)精神障碍，例如精神分裂症(包括亚型：偏执型(295.30)、紊乱型(295.10)、紧张型(295.20)、未分类型(295.90)和残余型(295.60))；精神分裂症样障碍(295.40)；情感性分裂障碍(295.70)(包括亚型：双相型和抑郁型)；妄想性障碍(297.1)(包括亚型：情爱妄想型、自大妄想型、嫉妒型、被害妄想型、躯体妄想型、混合型和未特定型)；短时精神障碍(298.8)；共有型精神障碍(297.3)；由于一般医学病症的精神障碍(包括具有妄想的亚型和具有幻觉的亚型)；物质诱发的精神障碍(包括具有妄想的亚型(293.81)和具有幻觉的亚型(293.82))；以及其他未特定的精神障碍(298.9)。

ii)认知损害，包括例如治疗认知功能(包括注意力、定向、学习障碍、记忆(即，记忆障碍、遗忘症、遗忘障碍、短暂性全面遗忘综合征以及年龄相关的记忆损害))和语言功能；以及由以下疾病引起的认知损害：中风、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、匹克病、艾滋病相关痴呆或其他痴呆状态例如多发梗塞性痴呆、酒精性痴呆、甲状腺功能减退(hypotiroidism)相关痴呆和与其他退行性疾病(例如小脑萎缩和肌萎缩性脊髓侧索硬化症)相关的痴呆；可引起认知减退的其他急性或亚急性病症，例如谵妄或抑郁(假痴呆状态)创伤、头部创伤、年龄相关认知减退、中风、神经退化、药物引起的状态、神经毒性试剂、轻度认知损害、年龄相关认知损害、孤独症相关认知损害、唐氏综合征、与其他疾病(例如精神分裂症、双相障碍、抑郁和其他精神障碍)有关的认知缺陷和与电惊厥后疗法(post-electroconvulsive treatment)相关的认知障碍；以及运动障碍例如帕金森病、精神安定药诱导的帕金森综合征和迟发型运动障碍。

iii)抑郁和情绪障碍例如抑郁发作(包括重郁发作(Major DepressiveEpisode)、躁狂发作、混合发作和轻躁狂发作)；抑郁障碍(包括重度抑郁障碍、心境恶劣障碍(300.4)、未特定抑郁障碍(311))；双相障碍(包括双相I型障碍、双相II型障碍(即，具有轻躁狂发作的复发性重郁发作)(296.89)、循环情感性精神障碍(301.13)和未特定双相障碍(296.80))；其他情绪障碍(包括由一般医学病症引起的情绪障碍(293.83)，其包括具有抑郁症特征、具有重郁样发作、具有躁狂特征和具有混合特征的亚型)；物质诱发的情绪障碍(包括具有抑郁症特征、具有躁狂特征和具有混合特征的亚型)；以及未特定情绪障碍(296.90)。

iv)焦虑障碍，例如社交焦虑障碍；惊恐发作；广场恐怖症(Agoraphobia)、惊恐障碍(Panic Disorder)；没有惊恐障碍史的广场恐怖症(300.22)；特有恐惧症(300.29)(包括亚型：动物型、自然环境型、血液-注射-损伤型、情景型和其他类型)；社交恐惧症(300.23)；强迫性障碍(300.3)；创伤后应激障碍(309.81)；急性应激障碍(308.3)；广泛性焦虑障碍(300.02)；由一般医学病症引起的焦虑障碍(293.84)；物质诱发的焦虑障碍和未特定焦虑障碍(300.00)。

v)物质相关障碍，例如物质使用障碍(包括物质依赖、物质渴求和物质滥用)；物质诱发的障碍(包括物质中毒、物质戒断、物质诱发的谵妄、物质诱发的持久性谵妄、物质诱发的持久性遗忘障碍、物质诱发的精神障碍、物质诱发的情绪障碍、物质诱发的焦虑障碍、物质诱发的性功能障碍、物质诱发的睡眠障碍和迷幻剂持久性知觉障碍(幻觉重现)；酒精相关性障碍(包括酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、酒精戒断(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精戒断性谵妄、酒精诱发的持久性痴呆、酒精诱发的持久性遗忘障碍、酒精诱发的精神障碍、酒精诱发的情绪障碍、酒精诱发的焦虑障碍、酒精诱发的性功能障碍、酒精诱发的睡眠障碍和未特定酒精相关性障碍(291.9))；苯丙胺(或苯丙胺样)相关性障碍(例如苯丙胺依赖(304.40)、苯丙胺滥用(305.70)、苯丙胺中毒(292.89)、苯丙胺戒断(292.0)、苯丙胺中毒性谵妄、苯丙胺诱发的精神障碍、苯丙胺诱发的情绪障碍、苯丙胺诱发的焦虑障碍、苯丙胺诱发的性功能障碍、苯丙胺诱发的睡眠障碍和未特定苯丙胺相关性障碍(292.9))；咖啡因相关障碍(包括咖啡因中毒(305.90)、咖啡因诱发的焦虑障碍、咖啡因诱发的睡眠障碍和未特定咖啡因相关性障碍(292.9))；大麻(cannabis)相关性障碍(包括大麻依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性谵妄、大麻诱发的精神障碍、大麻诱发的焦虑障碍和未特定大麻相关性障碍(292.9))；可卡因相关性障碍(包括可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因戒断(292.0)、可卡因中毒性谵妄、可卡因诱发的精神障碍、可卡因诱发的情绪障碍、可卡因诱发的焦虑障碍、可卡因诱发的性功能障碍、可卡因诱发的睡眠障碍和未特定可卡因相关性障碍(292.9))；迷幻剂相关性障碍(包括迷幻剂依赖(304.50)、迷幻剂滥用(305.30)、迷幻剂中毒(292.89)、迷幻剂持久性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、迷幻剂中毒性谵妄、迷幻剂诱发的精神障碍、迷幻剂诱发的情绪障碍、迷幻剂诱发的焦虑障碍和未特定迷幻剂相关性障碍(292.9))；吸入剂相关性障碍(包括吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂诱发的持久性痴呆、吸入剂诱发的精神障碍、吸入剂诱发的情绪障碍、吸入剂诱发的焦虑障碍和未特定吸入剂相关性障碍(292.9))；尼古丁相关性障碍(包括尼古丁依赖(305.1)、尼古丁戒断(292.0)和未特定尼古丁相关性障碍(292.9))；阿片相关性障碍(包括阿片依赖(304.00)、阿片滥用(305.50)、阿片中毒(292.89)、阿片戒断(292.0)、阿片中毒性谵妄、阿片诱发的精神障碍、阿片诱发的情绪障碍、阿片诱发的性功能障碍、阿片诱发的睡眠障碍和未特定阿片相关性障碍(292.9))；苯环利定(或苯环利定样)相关性障碍(包括苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定诱发的精神障碍、苯环利定诱发的情绪障碍、苯环利定诱发的焦虑障碍和未特定苯环利定相关性障碍(292.9))；镇静剂、催眠药或抗焦虑药相关性障碍(包括镇静剂、催眠药或抗焦虑药依赖(304.10)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药滥用(305.40)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒(292.89)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药戒断(292.0)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒性谵妄，镇静剂、催眠药或抗焦虑药戒断性谵妄，镇静剂、催眠药或抗焦虑药持久性痴呆，镇静剂、催眠药或抗焦虑药-持久性遗忘障碍，镇静剂、催眠药或抗焦虑药诱发的精神障碍、镇静剂、催眠药或抗焦虑药诱发的情绪障碍，镇静剂、催眠药或抗焦虑药诱发的焦虑障碍，镇静剂、催眠药或抗焦虑药诱发的性功能障碍，镇静剂、催眠药或抗焦虑药诱发的睡眠障碍和未特定镇静剂、催眠药或抗焦虑药相关性障碍(292.9))；多种物质相关性障碍(包括多种物质依赖(304.80))；以及其他(或未知)物质相关性障碍(包括合成代谢类固醇、硝酸盐吸入剂和氧化亚氮)。

vi)睡眠障碍，例如，原发性睡眠障碍例如睡眠异常(包括原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡眠(347)、与呼吸相关的睡眠障碍(780.59)、生理节律性睡眠障碍(307.45)和未特定睡眠异常(307.47))；原发性睡眠障碍例如睡眠异常(包括噩梦障碍(307.47)、夜惊障碍症(307.46)、梦游症(307.46)和未特定睡眠异常(307.47))；与另一种精神障碍相关的睡眠障碍(包括与另一种精神障碍相关的失眠(307.42)和与另一种精神障碍相关的睡眠过度(307.44))；由一般医学病症引起的睡眠障碍；以及物质诱发的睡眠障碍(包括亚型：失眠型、睡眠过度型、睡眠异常型和混合型)。

vii)进食障碍，例如神经性厌食(307.1)(包括亚型：限食型和暴食/导泻型)；神经性贪食症(307.51)(包括亚型：导泻型和非导泻型)；肥胖；强迫性进食障碍；暴食症；以及未特定进食障碍(307.50)。

viii)自闭症谱系障碍包括自闭性障碍(299.00)、亚斯伯格症(Asperger′s Disorder)、雷特氏症(Rett′s Disorder)、儿童期崩解症和未特定广泛性发育障碍。

ix)注意力缺陷/多动障碍(包括亚型：注意力缺陷/多动障碍联合型(314.01)、注意力缺陷/多动障碍注意力不集中为主型(314.00)、注意力缺陷/多动障碍多动冲动型(314.01)和未特定注意力缺陷/多动障碍(314.9))；多动性障碍；破坏性行为障碍例如品行障碍(包括亚型：儿童期发病型(321.81)、青少年发病型(312.82)和未特定发病(312.89)、对立违抗性障碍(313.81)和未特定破坏性行为障碍；以及抽动障碍例如妥瑞氏症(Tourette′s Disorder)(307.23)。

x)人格障碍包括亚型偏执型人格障碍(301.0)、分裂样人格障碍(301.20)、分裂型人格障碍(301，22)、反社会型人格障碍(301.7)、边缘型人格障碍(301，83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋型人格障碍(301，81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖型人格障碍(301.6)、强迫型人格障碍(301.4)和未特定人格障碍(301.9)。

xi)性功能障碍，例如性欲障碍(包括性欲减退(302.71)和性厌恶(302.79))；性唤起障碍(包括女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72))；性高潮障碍(包括女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和早泄(302.75))；性交疼痛障碍(包括性交疼痛(302.76)和阴道痉挛(306.51))；未特定性功能障碍(302.70)；性欲倒错(包括裸露癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童癖(302.2)、性受虐症(302.83)、性虐待症(302.84)、异装癖(302.3)、窥阴癖(302.82)和未特定性欲倒错(302.9))；性别认同障碍(包括儿童性别认同障碍(302.6)和青少年或成年性别认同障碍(302.85))；以及未特定性功能障碍(302.9)。

本发明的化合物还可用于治疗炎症、疼痛(包括炎性疼痛和神经性疼痛)、类风湿性关节炎以及败血症。

在一个实施方案中，所述患者是人。当适合于相关的一种或更多种病症时，术语“治疗”包括预防。

在一个方面中，本发明提供作为药物使用的如上所述式(Ia)化合物或其盐。在另一个方面中，本发明提供作为药物使用的列表B的化合物或其盐。

在一个方面中，本发明提供用于治疗与降低α7烟碱型乙酰胆碱受体之功能有关的疾病的如上所述式(I)化合物或其盐。例如，本发明提供用于治疗与降低α7烟碱型乙酰胆碱受体之功能有关的疾病的列表A或列表B的化合物或其盐。

在一个方面中，本发明提供用于治疗得益于α7烟碱型乙酰胆碱受体之正向别构调节的疾病的如上所述式(I)化合物或其盐。

在一个方面中，本发明提供作为α7烟碱型乙酰胆碱受体之正向别构调节剂使用的如上所述式(I)化合物或其盐。

在另一个方面中，本发明提供用于治疗精神障碍的如上所述式(I)化合物或其盐。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗神经分裂症的如上所述式(I)化合物或其盐。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗焦虑或抑郁的如上所述式(I)化合物或其盐。

本发明还提供用于治疗认知损害的如上所述式(I)化合物或其盐。

本发明还提供用于治疗阿尔茨海默病的如上所述式(I)化合物或其盐。

本发明还提供用于治疗疼痛(例如炎性疼痛或神经性疼痛，尤其是神经性疼痛)的如上所述式(I)化合物或其盐。

在另一个方面中，本发明还提供如上所述式(I)化合物或其盐在制备用于治疗与降低α7烟碱型乙酰胆碱受体之功能有关的疾病的药物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供如上所述式(I)化合物或其盐在制备用于治疗得益于α7烟碱型乙酰胆碱受体之正向别构调节的疾病的药物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供如上所述式(I)化合物或其盐在制备用于α7烟碱型乙酰胆碱受体的正向别构调节的药物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供如上所述式(I)化合物或其盐在制备用于治疗精神障碍的药物中的用途。在另一个方面中，本发明提供如上所述式(I)化合物或其盐在制备用于治疗神经分裂症的药物中的用途。在另一个方面中，本发明提供如上所述式(I)化合物或其盐在制备用于治疗焦虑或抑郁的药物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供如上所述式(I)化合物或其盐在制备用于治疗认知损害的药物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供如上所述式(I)化合物或其盐在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供如上所述式(I)化合物或其盐在制备用于治疗疼痛(例如炎性疼痛或神经性疼痛，尤其是神经性疼痛)的药物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供治疗与降低α7烟碱型乙酰胆碱受体之功能有关的疾病的方法，其包括向有此需要的人施用有效量的如上所述式(I)化合物或其盐。

在一个方面中，本发明提供治疗得益于α7烟碱型乙酰胆碱受体之正向别构调节的疾病的方法，其包括向有此需要的人施用有效量的如上所述式(I)化合物或其盐。

在一个方面中，本发明提供用于α7烟碱型乙酰胆碱受体之正向别构调节的方法，其包括向人施用有效量的如上所述式(I)化合物或其盐。

在另一个方面中，本发明提供用于治疗精神障碍的方法，其包括向有此需要的人施用有效量的如上所述式(I)化合物或其盐。

在一个实施方案中，本发明提供用于治疗神经分裂症的方法，其包括向有此需要的人施用有效量的如上所述式(I)化合物或其盐。

在一个实施方案中，本发明提供用于治疗焦虑或抑郁的方法，其包括向有此需要的人施用有效量的如上所述式(I)化合物或其盐。

本发明还提供用于治疗认知损害的方法，其包括向有此需要的人施用有效量的如上所述式(I)化合物或其盐。

本发明还提供用于治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的人施用有效量的如上所述式(I)化合物或其盐。

本发明还提供用于治疗疼痛(例如炎性疼痛或神经性疼痛，尤其是神经性疼痛)的方法，其包括向有此需要的人施用有效量的如上所述式(I)化合物或其盐。

通常，式(I)化合物或其盐可以以每天约0.1mg至约1000mg的剂量以单一或分次剂量(即，1至4剂/天)施用，但是，根据正在治疗之患者的重量、年龄和病症以及选择施用的特定途径，将有必要进行变化。在一个实施方案中，剂量每天施用一次。在一个实施方案中，剂量水平是每天约0.1mg/kg至约500mg/kg体重。在另一个实施方案中，剂量水平是每天约0.1mg/kg至约100mg/kg体重。

式(I)化合物及其盐也适合用于与其他活性物(例如典型和非典型抗精神病药、情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、用于锥体外系副作用的药物和认知增强剂)组合以提供精神障碍的改进治疗。在一个方面中，本发明提供式(I)化合物或其盐与另一种活性成分的组合。在一个实施方案中，所述另一种活性成分是另外的治疗剂。

本发明的联合治疗是，例如，辅助施用的。辅助施用意指相连或重叠施用以分开的药物组合物或装置之形式的每种组分。两种或更多种治疗剂的该治疗性施用方案通常被本领域技术人员和在本文中被称为辅助治疗性施用；也称为附加治疗性施用(add-on therapeutic administration)。任何和全部这样的治疗方案在本发明的范围内，所述治疗方案中患者接受分别但是相连或重叠治疗性施用式(I)化合物或其盐和至少一种抗精神病药、情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、用于锥体外系副作用的药物或认知增强剂。在本文中描述的辅助治疗性施用的一个实施方案中，患者通常对治疗性施用一种或更多种组分一段时期并且然后接受施用另一种组分是稳定的。式(I)化合物或其盐可作为辅助治疗性处理来向正在接受施用至少一种抗精神病药、情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、用于锥体外系副作用的药物或认知增强剂的患者施用，但是本发明的范围还包括向正在接受施用式(I)化合物或其盐的患者辅助治疗性施用至少一种抗精神病药、情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、用于锥体外系副作用的药物或认知增强剂。

本发明的联合治疗还可以是同时施用的。同时施用意指这样的治疗方案，所述治疗方案中单个组分一起施用，或者以单一药物组合物或装置(包含或含有两种组分)的形式，或者作为分开的组合物或装置(各自包含一种组分)同时施用。可以以成套试剂盒(kit-of-parts)的形式提供用于同时组合的分开之单个组分的这种组合。

因此，在另一个方面中，本发明提供通过向接受治疗性施用至少一种抗精神病药的患者辅助治疗性施用式(I)化合物或其盐来治疗精神障碍的方法。在另一个方面中，本发明提供式(I)化合物或其盐在制备用于在接受治疗性施用至少一种抗精神病药的患者中用于治疗精神障碍的辅助治疗性施用的药物中的用途。本发明还提供使用的式(I)化合物或其盐，其用于在接受治疗性施用至少一种抗精神病药的患者中用于治疗精神障碍的辅助治疗性施用。

在另一个方面中，本发明提供通过向接受治疗性施用式(I)化合物或其盐的患者辅助治疗性施用至少一种抗精神病药来治疗精神障碍的方法。在另一个方面中，本发明提供至少一种抗精神病药在制备药物中的用途，所述药物用于在接受治疗性施用式(I)化合物或其盐的患者中用于治疗精神障碍的辅助治疗性施用。本发明还提供至少一种抗精神病药，其用于在接受治疗性施用式(I)化合物或其盐的患者中用于治疗精神障碍的辅助治疗性施用。

在另一个方面中，本发明提供通过与至少一种抗精神病药的组合同时治疗性施用式(I)化合物或其盐来治疗精神障碍的方法。本发明还提供式(I)化合物或其盐与至少一种抗精神病药的组合在制备药物中的用途，所述药物用于在治疗精神障碍中同时治疗性施用。本发明还提供式(I)化合物或其盐在制备药物中的用途，所述药物用于在治疗精神障碍中与至少一种抗精神病药同时治疗性施用。本发明还提供用于使用的式(I)化合物或其盐，其在治疗精神障碍中用于与至少一种抗精神病药同时治疗性施用。本发明还提供至少一种抗精神病药在制备药物中的用途，所述药物用于在治疗精神障碍中与式(I)化合物或其盐同时治疗性施用。

在另一个方面中，本发明提供在治疗精神障碍中使用的成套试剂盒，其包含含有式(I)化合物或其盐的第一剂型以及各自含有用于同时治疗性施用之抗精神病药的一种或更多种其他剂型。

在另一个方面中，本发明提供通过向接受治疗性施用活性成分的患者辅助治疗性施用本发明的化合物来治疗精神障碍的方法，所述活性成分选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、用于锥体外系副作用的药物和认知增强剂。

在另一个方面中，本发明提供本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在接受治疗性施用活性成分的患者中用于治疗精神障碍的辅助治疗性施用，所述活性成分选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、用于锥体外系副作用的药物和认知增强剂。

本发明还提供本发明的化合物在接受治疗性施用活性成分的患者中在用于治疗精神障碍的辅助治疗性施用中的用途，所述活性成分选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、用于锥体外系副作用的药物和认知增强剂。

本发明还提供用于使用的本发明的化合物用于在接受治疗性施用活性成分的患者中用于治疗精神障碍之辅助治疗性施用的用途，所述活性成分选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、用于锥体外系副作用的药物和认知增强剂。

在另一个方面中，本发明提供通过向接受治疗性施用本发明的化合物的患者辅助治疗性施用活性成分来治疗精神障碍的方法，所述活性成分选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、用于锥体外系副作用的药物和认知增强剂。

在另一个方面中，本发明提供活性成分在制备用于在接受治疗性施用本发明的化合物的患者中用于治疗精神障碍的辅助治疗性施用的药物中的用途，所述活性成分选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、用于锥体外系副作用的药物和认知增强剂。

本发明还提供活性成分用于在接受治疗性施用本发明的化合物的患者中用于治疗精神障碍之辅助治疗性施用的用途，所述活性成分选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、用于锥体外系副作用的药物和认知增强剂。

在另一个方面中，本发明提供通过与活性成分的组合同时治疗性施用本发明的化合物来治疗精神障碍的方法，所述活性成分选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、用于锥体外系副作用的药物和认知增强剂。

本发明还提供本发明的化合物与活性成分的组合在制备药物中的用途，所述药物用于在治疗精神障碍中同时治疗性施用，所述活性成分选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、用于锥体外系副作用的药物和认知增强剂。

本发明还提供本发明的化合物与活性成分的组合在治疗精神障碍中用于同时治疗性施用的用途，所述活性成分选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、用于锥体外系副作用的药物和认知增强剂。

本发明还提供本发明的化合物在治疗药物中的用途，所述药物用于在治疗精神障碍中与活性成分同时治疗性施用，所述活性成分选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、用于锥体外系副作用的药物和认知增强剂。

本发明还提供本发明的化合物在治疗精神障碍中用于与活性成分同时治疗性施用的用途，所述活性成分选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、用于锥体外系副作用的药物和认知增强剂。

本发明还提供用于使用的本发明的化合物，其在治疗精神障碍中用于与活性成分同时治疗性施用，所述活性成分选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、用于锥体外系副作用的药物和认知增强剂。

本发明还提供活性成分在制备药物中的用途，所述药物用于在治疗精神障碍中与本发明的化合物同时治疗性施用，所述活性成分选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、用于锥体外系副作用的药物和认知增强剂。

本发明还提供活性成分在治疗精神障碍中用于与本发明的化合物同时治疗性施用的用途，所述活性成分选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、用于锥体外系副作用的药物和认知增强剂。

在另一个方面中，本发明提供用于治疗精神障碍的成套试剂盒，其包含含有本发明的化合物的第一剂型和各自含有用于同时治疗性施用之活性成分的一种或更多种另一些剂型，所述活性成分选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、用于锥体外系副作用的药物或认知增强剂。

可用于本发明的抗精神病药物的实例包括但不限于：钠通道阻断剂；混合5HT/多巴胺受体拮抗剂；mGluR5正向调节剂；D3拮抗剂；5HT6拮抗剂；烟碱型α-7调节剂；甘氨酸转运体GlyT1抑制剂；D2部分激动剂/D3拮抗剂/H3拮抗剂；AMPA调节剂；NK3拮抗剂，例如奥沙奈坦和他奈坦(talnetant)；非典型抗精神病药，例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮和氨磺必利；丁酰苯，例如氟哌啶醇、哌迷清和氟哌利多；吩噻嗪，例如氯丙嗪、甲硫哒嗪、美索哒嗪、三氟啦嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟丙嗪、丙氯拉嗪和乙酰奋乃静；噻吨类(thioxanthene)，例如替沃噻吨和氯普噻吨；噻吩并苯并二氮杂二

苯并二氮杂

苯并异

唑；二苯并硫氮杂

咪唑啉酮；苯并异噻唑基-哌嗪；三嗪，例如拉莫三嗪；二苯并氧氮杂例如洛沙平；二氢吲哚酮，例如吗茚酮；阿立哌唑；以及其具有抗精神病活性的衍生物。

因此，可适合用于本发明的选择的抗精神病药物的特定实例如下：氯氮平；奥氮平；齐拉西酮；利培酮；富马酸喹硫平；舍吲哚；氨磺必利；氟哌啶醇；癸酸氟哌啶醇；乳酸氟哌啶醇；氯丙嗪；氟奋乃静；癸酸氟奋乃静；庚酸氟奋乃静；氟奋乃静盐酸盐；替沃噻吨；替沃噻吨盐酸盐；三氟拉嗪(10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-(三氟甲基)吩噻嗪二盐酸盐)；奋乃静；奋乃静和阿米替林盐酸盐；硫利达嗪；吗茚酮；吗茚酮盐酸盐；洛沙平；洛沙平盐酸盐；以及琥珀酸洛沙平。还可使用苯哌利多、培拉嗪或美哌隆。

另一些合适的抗精神病药物包括丙嗪、三氟丙嗪、氯普噻吨、氟哌利多、醋奋乃静、丙氯拉嗪、左美丙嗪(methotrimeprazine)、哌泊噻嗪、伊潘立酮、匹莫齐特和氟哌噻吨。

在本发明的又一个方面中，合适的抗精神病药包括奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齐拉西酮、他奈坦和奥沙奈坦。

可用于本发明之疗法的情绪稳定剂包括锂、丙戊酸钠/丙戊酸/双丙戊酸、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯、奥卡西平和噻加宾。

可用于本发明之疗法的抗抑郁药物包括血清素拮抗剂、CRF-1拮抗剂、Cox-2抑制剂/SSRI双重拮抗剂；多巴胺/去甲肾上腺素/血清素三重再摄取抑制剂；NK1拮抗剂；NK1和NK2双重拮抗剂；NK1/SSRI双重拮抗剂；NK2拮抗剂；血清素激动剂(例如萝芙素(rauwolscine)、育亨宾和甲氧氯普胺)；血清素再摄取抑制剂(例如西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、非莫西汀(femoxetine)、吲达品、齐美定、帕罗西汀和舍曲林)；双重血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如文拉法辛、瑞波西汀、度洛西汀和米那普仑)；去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如瑞波西汀)；三环抗抑郁药(例如阿米替林、氯米帕明、丙米嗪、马普替林、去甲替林和曲米帕明)；单胺氧化酶抑制剂(例如异唑肼、吗氯贝胺、苯乙肼和反苯环丙胺)；5HT3拮抗剂(例如实例昂丹司琼和格拉司琼)；以及其他(例如丁氨苯丙酮、安咪奈丁、雷达法辛(radafaxine)、米安色林、米氮平、奈法唑酮和曲唑酮)。

可用于本发明之疗法的抗焦虑药包括V1b拮抗剂、5HT₇拮抗剂和苯并二氮杂(例如阿普唑仑和劳拉西泮)。

可用于本发明之疗法的用于锥体外系副作用的药物包括抗胆碱能剂(anticholinergic)(例如苯扎托品、比哌立登、丙环定和三己芬迪)、抗组胺剂(antihistamine)(例如苯海拉明)和多巴胺能剂(dopaminergic)(例如金刚烷胺)。

可用于本发明之疗法的认知增强剂包括实例胆碱酯酶抑制剂(例如他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏)、H3拮抗剂和毒蕈碱型M1激动剂(例如西维美林)。

在一个实施方案中，用于与本发明的化合物组合使用的活性成分是非典型抗精神病药，例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮或氨磺必利。

在一个实施方案中，用于与本发明的化合物组合使用的活性成分是典型抗精神病药，例如氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、甲哌硫丙硫蒽(thiothixine)、氟哌啶醇、三氟丙嗪、匹莫齐特、氟哌利多、氯普噻吨、吗茚酮或洛沙平。

在另一个实施方案中，用于与本发明的化合物组合使用的活性成分是情绪稳定剂，例如锂、丙戊酸钠/丙戊酸/双丙戊酸、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯、奥卡西平或噻加宾。

在另一个实施方案中，用于与本发明的化合物组合使用的活性成分是抗抑郁药，例如血清素激动剂(例如萝芙素、育亨宾或甲氧氯普胺)；血清素再摄取抑制剂(例如西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、非莫西汀、吲达品、齐美定、帕罗西汀或舍曲林)；双重血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如文拉法辛、瑞波西汀、度洛西汀或米那普仑)；去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如瑞波西汀)；三环抗抑郁药(例如阿米替林、氯米帕明、丙米嗪、马普替林、去甲替林或曲米帕明)；单胺氧化酶抑制剂(例如异唑肼、吗氯贝胺、苯乙肼或反苯环丙胺)；或者其他(例如丁氨苯丙酮、安咪奈丁、雷达法辛(radafaxine)、米安色林、米氮平、奈法唑酮或曲唑酮)。在另一个实施方案中，用于与本发明的化合物组合使用的活性成分是抗焦虑药，例如苯并二氮杂

(如，阿普唑仑或劳拉西泮)。

对于用于医药，本发明的化合物一般作为标准药物组合物施用。因此，在另一个方面中，本发明提供包含如上所述式(Ia)化合物或其盐和可药用载体或赋形剂的药物组合物。所述药物组合物可用于治疗本文中描述的任何病症。因此，在另一个方面中，本发明提供包含用于治疗本文中描述的任何病症的如上所述式(I)化合物或其盐的药物组合物。在一个实施方案中，本发明的药物组合物还包含另外的治疗剂。

本发明的化合物可通过任何方便的方法施用，例如经口、肠胃外(例如静脉内)、口腔、舌下、鼻部、直肠或经皮施用并且相应地使药物组合物适应。

口服给药时有活性的本发明的化合物可配制成液体或固体，例如糖浆剂、混悬剂或乳剂、片剂、胶囊剂和锭剂(lozenge)。

液体制剂将通常由化合物或盐在合适的一种或更多种液体载体(例如水性溶液如水、乙醇或甘油，或者非水性溶液如聚乙二醇或油)中的悬液或溶液组成。制剂还可包含悬浮剂、防腐剂、调味剂或着色剂。

可使用常规用于制备固体制剂的任何合适的一种或更多种药用载体来制备片剂形式的组合物。这种载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。

可使用常规封装过程来制备胶囊剂形式的组合物。例如，可使用标准载体来制备含有活性成分的颗粒(pellet)，然后填充至硬明胶胶囊中；或者，可使用任何合适的一种或更多种药用载体(例如水性胶状物(aqueous gum)、纤维素、硅酸盐或油)来制备分散体(dispersion)或悬液，然后填充至软明胶胶囊中。

通常的肠胃外组合物由化合物或盐在无菌水性载体或肠胃外可接受油(例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油(arachis oil)或芝麻油)中的溶液或悬液组成。或者，可将溶液冻干，之后仅在快施用前与合适的溶剂进行复原。

用于经鼻施用的组合物可便利地配制成气雾剂、滴剂、凝胶剂或粉剂。气雾制剂通常包含在可药用水性或非水性溶剂中活性物质的溶液或混悬液，并且通常在密封容器(可表现为用于以喷雾装置使用的盒状物(cartridge)或替换物(refill)的形式)中以无菌形式以单或多剂量存在。或者，密封容器可以是单位分散装置，例如单剂鼻吸入器或配有旨在用来处理容器内含物耗尽之计量阀的气雾剂分配器。当剂型包括气雾剂分配器时，其将包括可以是压缩气体(例如压缩空气)的推进剂或有机推进剂(例如氟氯烃)。气雾剂剂型也可表现为泵-喷雾器的形式。

适合用于口腔或舌下施用的组合物包括片剂、锭剂和糖锭(pastille)，其中活性成分与载体(例如糖和阿拉伯胶、西黄芪胶或明胶及甘油)配制。

用于直肠施用的组合物便利地是含有常规栓剂基(例如可可豆脂)的栓剂的形式。

适合用于经皮施用的组合物包括软膏剂、凝胶剂和贴剂。

组合物可以是单位剂型，例如片、胶囊或安瓿。用于口服施用的每个计量单位可包含，例如以游离碱计算的1至500mg(和对于肠胃外施用包含，例如0.1至50mg)式(I)化合物或其盐。在一个实施方案中，用于口服施用的单位计量包含50至450mg。在另一个实施方案中，单位计量包含100至400mg。

为了获得辅助施用的一致性，每种组分或组分之组合的组合物是例如单位剂量的形式。

下述实施例是本发明的举例说明，并且不旨在以任何方式限制本发明的范围。

实施例

以下例示本发明之多种化合物的制备。

使用ACD/Name PRO 6.02化学命名软件(Advanced ChemistryDevelopment Inc.，Toronto，Ontario，M5H2L3，Canada)来命名本发明的化合物和中间体。

缩写词

LC/MS 液相色谱法/质谱法

NMR 核磁共振

THF 四氢呋喃

DMSO 二甲基亚砜

DMF N，N-二甲基甲酰胺

MDAP 质量定向(mass-directed)自动制备

min 分钟

Me 甲基

Et 乙基

ether 乙醚

BINAP 2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘

从市场供应商(例如Aldrich、Alfa Aesar、Apollo Scientific、Avocado、Frontier Scientific Inc.或Lancaster)获得原料，并且除非另有说明，否则在没有进一步纯化下使用。除非另有说明，否则使用作为固定相的预填装Isolute Flash^TM或Biotage^TM硅胶柱和作为洗脱液的分析级溶剂进行快速柱色谱。

使用Bruker^TM DPX400或AV400仪器以所述频率在298K、303.2K或300K下获得NMR谱，并且以所述氘化溶剂的稀释溶液运行。所有NMR谱均以四甲基硅烷(TMS δ_H 0，δ_C 0)为参考。以赫兹(Hz)报道所有的耦合常数，并且多重性被标记为s(单峰)、bs(宽单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双重双峰)、dt(双重三峰)和m(多重峰)。

纯化

使用合并HPLC技术和适当的质谱仪(例如Waters

ZQ质谱仪)的质量定向自动纯化系统(MDAP)对多种化合物进行纯化。

中间体1：N，2-二甲基-N-(甲基氧基)-3-呋喃甲酰胺

使甲氧基甲胺盐酸盐(5.85g，60.0mmol)和三乙胺(16.73ml，120mmol)在二氯甲烷(100ml)中的混合物在0℃下搅拌。添加2-甲基-3-呋喃甲酰氯(7.23g，50mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液，然后使反应混合物在室温下搅拌30分钟。用水稀释反应混合物。分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，干燥并蒸发以得到作为油的标题化合物(6.7g，79％)；LC/MS[M+H]⁺＝170。

中间体2：1-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(4-吡啶基)乙酮

在氩气下于-78℃向二异丙基氨基锂(THF/庚烷/乙基苯中的2M溶液)(12.00ml，24.00mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液添加4-皮考啉(1.946ml，20mmol)。在-78℃下使反应混合物搅拌15分钟，然后逐滴添加N，2-二甲基-N-(甲基氧基)-3-呋喃甲酰胺(3.38g，20.00mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。使得溶液经2小时升温至室温。添加盐水，然后用二氯甲烷萃取混合物。分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，干燥并蒸发以得到作为固体的标题化合物(3.72g，92％)。LC/MS[M+H]⁺＝202。

中间体3：3-(二甲基氨基)-1-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮

将1-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(4-吡啶基)乙酮(1.006g，5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.664ml，5mmol)中的混合物在100℃下加热2小时。使混合物冷却至室温，蒸发溶剂。在乙酸乙酯和水之间分配残余物。分离有机相，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发以得到作为油的标题化合物(1.1g，86％)。LC/MS[M+H]⁺＝257。

中间体4：3-甲基-1-哌啶甲脒盐酸盐

在室温下使3-甲基哌啶(2.347ml，20mmol)、二异丙基乙胺(3.49ml，20.00mmol)和1H-1，2，4-三唑-1-甲脒盐酸盐(2.444g、22.00mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物搅拌过夜。将乙醚(50ml)添加至反应混合物中，在室温下使混合物搅拌10分钟。将乙醚层分离，然后在5℃(冰水浴)下使DMF层与乙醚(50ml)搅拌10分钟，将残余物与乙醚层分开。将乙醚(20ml)添加至残余物中，在5℃下搅拌混合物。用乙醚磨碎所得固体，收集，用乙醚洗涤，干燥以得到作为无色固体的标题化合物(2.95g，83％)。LC/MS[M+H]⁺＝142。

中间体5：1-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-吡啶基)乙酮

在氩气下于0℃将二异丙基氨基锂(THF/庚烷/乙基苯中的2M溶液)(6.00ml，12.00mmol)添加至搅拌的3-皮考啉(0.584ml，6.00mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中。30分钟后，逐滴添加N，2-二甲基-N-(甲基氧基)-3-呋喃甲酰胺(1.015g，6mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液，在0℃下使反应混合物搅拌1小时。添加水，用二氯甲烷萃取混合物。分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，干燥并蒸发以得到作为油的标题化合物(1.21g)，其在下一步骤中以粗品使用。LC/MS[M+H]⁺202。

中间体6：3-(二甲基氨基)-1-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮

将1-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-吡啶基)乙酮(1207mg，6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(797μl，6.00mmol)中的混合物在100℃下加热2小时。使混合物冷却至室温，蒸发溶剂。在乙酸乙酯和水之间分配残余物。将有机相分离，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发以得到作为橙色油的标题化合物(750mg，49％)。LC/MS[M+H]⁺＝257。

中间体7：1-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(2-甲基-4-吡啶基)乙酮

在氩气及-30℃下搅拌二异丙基氨基锂(THF/庚烷/乙基苯中的2M溶液)(10.00ml，20.00mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液。在-30℃下逐滴添加2，4-二甲基吡啶(2.312ml，20.00mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液，使反应混合物在-10℃搅拌1小时，之后冷却至-78℃。逐滴添加N，2-二甲基-N-(甲基氧基)-3-呋喃甲酰胺(3.38g，20mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液，保持内部温度低于-60℃。使混合物在-78℃下搅拌1小时，之后允许升温至室温。添加水，用二氯甲烷萃取反应混合物。分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，干燥并蒸发。通过用异己烷中25～50％乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱来纯化残余物，以得到作为固体的标题化合物(2.56g，60％)。LC/MS[M+H]⁺＝216。

中间体8：3-(二甲基氨基)-1-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-2-丙烯 -1-酮

将1-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(2-甲基-4-吡啶基)乙酮(0.430g，2.000mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.266ml，2mmol)中的混合物在100℃下加热2小时。使混合物冷却至室温，将溶剂蒸发以得到标题化合物(540mg)，其在下一步骤中以粗品使用。LC/MS[M+H]⁺＝271。

中间体9：1-哌啶甲脒盐酸盐

在室温下经周末搅拌哌啶(4.95ml，50mmol)、二异丙基乙胺(8.73ml，50.0mmol)和1H-1，2，4-三唑-1-甲脒盐酸盐(6.11g，55.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物。将乙醚(50ml)添加至反应混合物中，在室温下使混合物搅拌10分钟。将乙醚层分离，在5℃(冰水浴)下使DMF层与乙醚(50ml)搅拌10分钟，将残余物与乙醚层分离。将乙醚(30ml)添加至残余物中，使混合物在5℃下搅拌。用乙醚磨碎所得固体，收集，用乙醚洗涤，干燥以得到作为无色固体的标题化合物(3.55g，43％)。LC/MS[M+H]⁺＝128。

中间体10：2，6-二甲基-4-吗啉甲脒盐酸盐

使2，6-二甲基吗啉(6.16ml，50.0mmol)(Fluka，2.5∶1的顺式∶反式异构体的混合物)、二异丙基乙胺(8.73ml，50.0mmol)和1H-1，2，4-三唑-1-甲脒盐酸盐(6.11g，55mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物在室温下搅拌24分钟。用乙醚(50ml)稀释混悬液，使反应混合物在室温下搅拌10分钟。倾析乙醚层。添加乙醚(50ml)，重复该过程两次。收集固体，用乙醚洗涤，干燥以得到作为无色固体的标题化合物(7.1g，73％)，为2.3∶1的顺式∶反式异构体混合物。LC/MS[M+H]⁺＝158。

中间体11：1-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(2-吡啶基)乙酮

在氩气下于-78℃向二异丙基氨基锂(THF/庚烷/乙基苯中的2M溶液)(3.60ml，7.20mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液添加2-皮考啉(0.593ml，6.00mmol)。使反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，逐滴添加N，2-二甲基-N-(甲基氧基)-3-呋喃甲酰胺(1.015g，6mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液。使溶液经1小时升温至室温。添加盐水，用二氯甲烷萃取混合物。分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，干燥并蒸发以得到作为油的标题化合物(1.3g)，其在下一步骤中使用。LC/MS[M+H]⁺202。

中间体12：3-(二甲基氨基)-1-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮

将1-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(2-吡啶基)乙酮(1.207g，6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.797ml，6.00mmol)中的混合物在100℃下加热2小时。使混合物冷却至室温，蒸发溶剂。在乙酸乙酯和水之间分配残余物。将有机相分离，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发以得到作为暗橙色油的标题化合物(1.1g，72％)，其在下一步骤中使用。LC/MS[M+H]⁺257。

在室温下经周末搅拌六氢-1H-氮杂

(5.63ml，50.0mmol)、二异丙基乙胺(8.73ml，50.0mmol)和1H-1，2，4-三唑-1-甲脒盐酸盐(6.11g，55mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物。将乙醚(100ml)添加至反应混合物中，使混合物在室温下搅拌10分钟。将乙醚与固体残余物倾析分离。使残余物与乙醚(50ml)在5℃(冰水浴)搅拌10分钟，将乙醚层与残余物分离。将乙醚(50ml)添加至残余物中，使混合物在5℃下搅拌。收集所得固体，用乙醚洗涤，干燥以得到作为无色固体的标题化合物(6.8g，77％)。LC/MS[M+H]⁺＝142。

中间体14：顺式-4-(6-氯-2-吡嗪基)-2，6-二甲基吗啉

将顺式-2，6-二甲基吗啉(0.850g，7.38mmol)添加至2，6-二氯吡嗪(1g，6.71mmol)和碳酸钾(2.78g，20.14mmol)在无水乙腈(50mL)中的混悬液中。添加后，使反应混合物在90℃下搅拌3小时。粗品LCMS显示可见期望产物并且没有原料剩余，所以用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释反应混合物。分离有机层，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水性层。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(～10ml)中，通过Biotage SP4色谱系统(40+M柱(cartridge)，用异己烷中0～100％乙酸乙酯洗脱)在二氧化硅上纯化。合并含有纯产物的级分，在减压下浓缩以得到作为白色固体的标题化合物(742mg，3.10mmol，46.1％产率)；LC/MS[M+H]⁺228/230。

中间体15：顺式-2，6-二甲基-4-[6-(2-甲基-3-呋喃基)-2-吡嗪基]吗啉

将4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-3-呋喃基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(567mg，2.72mmol)添加至顺式-4-(6-氯-2-吡嗪基)-2，6-二甲基吗啉(620mg，2.72mmol)在1，4-二氧六环(17mL)、水(2.83mL)和碳酸钠(577mg，5.45mmol)之混合物中的溶液中。使用氩气使溶液脱气，之后添加四(三苯基膦)钯(0)(315mg，0.272mmol)。添加后，在微波中使反应混合物在100℃下搅拌并加热1小时。粗品LCMS显示了期望产物和原料，所以在微波中使反应混合物在100℃下再搅拌并加热1小时。粗品LCMS显示了期望产物并且不可见原料。用乙酸乙酯(200mL)、水(100mL)洗涤反应混合物，过滤，之后蒸发至干。将残余物溶解于二氯甲烷(～5ml)中，通过Biotage SP4色谱系统(40+M柱，用异己烷中0～50％乙酸乙酯洗脱)在二氧化硅上纯化。合并含有纯产物的级分，在减压下浓缩以得到标题化合物(441mg，1.533mmol，56.3％产率)。LC/MS[M+H]⁺274。

中间体16：顺式-4-[5-溴-6-(2-甲基-3-呋喃基)-2-吡嗪基]-2，6-二甲基吗啉

在0℃下将N-溴代琥珀酰亚胺(272mg，1.529mmol)分批添加至顺式-2，6-二甲基-4-[6-(2-甲基-3-呋喃基)-2-吡嗪基]吗啉(418mg，1.529mmol)在氯仿(13mL)中的溶液中。使反应在0℃下搅拌1小时。粗品LC/MS显示可见期望产物并且没有原料剩余，所以用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，用水(50mL)、盐水(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(～5mL)中，通过Biotage SP4色谱系统(40+M柱，用异己烷中0～100％乙酸乙酯洗脱)在二氧化硅上纯化。合并含有纯产物的级分并在减压下浓缩以得到标题化合物(210mg，0.566mmol，37.0％产率)。LC/MS[M+H]⁺352/354。

中间体17：顺式-4-(4-氯-2-吡啶基)-2，6-二甲基吗啉

将顺式-2，6-二甲基吗啉(2.029g，17.62mmol)添加至2，4-二氯吡啶(2.37g，16.01mmol)和碳酸钾(6.64g，48.0mmol)在无水乙腈(120mL)中的悬液中。添加后，使反应混合物在100℃下搅拌过夜。粗品LC/MS显示了原料和期望产物，所以将顺式-2，6-二甲基吗啉(0.500当量)添加至反应混合物中，之后搅拌并在100℃下加热过夜。粗品LC/MS显示了原料和期望产物，所以将顺式-2，6-二甲基吗啉(0.500当量)添加至反应混合物中，之后搅拌并在100℃下加热过夜。粗品LC/MS显示了原料和期望产物，所以将顺式-2，6-二甲基吗啉(0.500当量)添加至反应混合物中，之后搅拌并在100℃加热过夜。粗品LC/MS显示可见期望产物并且没有原料剩余，所以用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释反应混合物。分离有机层，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水性层。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(～10ml)中，并通过Biotage SP4色谱系统(40+M柱，用异己烷中0～100％乙酸乙酯洗脱)在二氧化硅上纯化。

合并含有纯产物的级分并在减压下浓缩以得到作为无色油的标题化合物(1g，4.15mmol，25.9％产率)。LC/MS[M+H]⁺227/229。

中间体18：顺式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-吡啶基]吗啉

将4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-3-呋喃基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.918g，4.41mmol)添加至顺式-4-(4-氯-2-吡啶基)-2，6-二甲基吗啉(1g，4.41mmol)在1，4-二氧六环(17mL)、水(2.83mL)和碳酸钠(0.935g，8.82mmol)之混合物中的溶液中。使用氩气使溶液脱气，之后添加四(三苯基膦)钯(0)(0.510g，0.441mmol)。添加后，在微波中使反应混合物在100℃下搅拌并加热4小时。粗品LC/MS显示了期望产物并且不可见原料。用乙酸乙酯(200mL)、水(100mL)洗涤反应混合物，过滤，之后蒸发至干。将残余物溶解于二氯甲烷(～10ml)中，并通过Biotage SP4色谱系统(40+M柱，用异己烷中0～50％乙酸乙酯洗脱)在二氧化硅上纯化。合并含有纯产物的级分并在减压下浓缩以得到标题化合物(336mg，1.172mmol，26.6％产率)。LC/MS[M+H]⁺273。

中间体19：顺式-4-[5-溴-4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-吡啶基]-2，6-二甲基吗啉

在0℃下将N-溴代琥珀酰亚胺(133mg，0.749mmol)分批添加至顺式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-吡啶基]吗啉(204mg，0.749mmol)在氯仿(6mL)中的溶液中。使反应在0℃下搅拌1小时。粗品LC/MS显示可见期望产物并且没有原料剩余，所以用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水、盐水、水和盐水洗涤。干燥有机层(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(～5ml)中，通过Biotage SP4色谱系统(25+M柱，用异己烷中0～50％乙酸乙酯洗脱)在二氧化硅上纯化。合并含有纯产物的级分并在减压下浓缩以得到作为无色油的标题化合物(295mg，0.798mmol，107％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝351/353。

中间体20：顺式-4-(6-溴-2-吡啶基)-2，6-二甲基吗啉

将顺式-2，6-二甲基吗啉(0.535g，4.64mmol)添加至2，6-二溴吡啶(1g，4.22mmol)和碳酸钾(1.750g，12.66mmol)在无水乙腈(35mL)中的悬液中。添加后，使反应混合物在120℃下搅拌过夜。粗品LC/MS显示了原料和期望产物，所以将顺式-2，6-二甲基吗啉(185mg，1.61mmol)添加至反应混合物中，之后使其在120℃下搅拌过夜。粗品LC/MS显示可见期望产物并且没有原料剩余，所以用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释反应混合物。分离有机层，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水性层。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(～10ml)中，通过Biotage SP4色谱系统(40+M柱，用异己烷中0～100％乙酸乙酯洗脱)在二氧化硅上纯化。合并含有纯产物的级分并在减压下浓缩以得到作为无色油的标题化合物(705mg，2.340mmol，55.4％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝271/273。

中间体21：顺式-2，6-二甲基-4-[6-(2-甲基-3-呋喃基)-2-吡啶基]吗啉

4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-3-呋喃基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(412mg，1.980mmol)添加至顺式-4-(6-溴-2-吡啶基)-2，6-二甲基吗啉(537mg，1.980mmol)在1，4-二氧六环(15mL)、水(2.500mL)和碳酸钠(420mg，3.96mmol)之混合物中的溶液中。使用氩气使溶液脱气，之后添加四(三苯基膦)钯(0)(229mg，0.198mmol)。添加后，在微波中使反应混合物在100℃下搅拌并加热1小时。粗品LC/MS显示了原料和期望产物，所以将四(三苯基膦)钯(0)(229mg，0.198mmol)、碳酸钠(420mg，3.96mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-3-呋喃基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(412mg，1.980mmol)添加至反应混合物中，之后在微波中使其在100℃下搅拌并加热1小时。粗品LC/MS显示了期望产物并且不可见原料。用乙酸乙酯(200mL)、水(100mL)洗涤反应混合物，过滤，之后蒸发至干。将残余物溶解于二氯甲烷(～5ml)中，通过Biotage SP4色谱系统(40+M柱，用异己烷中0～50％乙酸乙酯洗脱)在二氧化硅上纯化。合并含有纯产物的级分并在减压下浓缩以得到作为无色油的标题化合物(270mg，0.942mmol，47.6％产率)。LC/MS[M+H]⁺273。

中间体22：顺式-4-[5-溴-6-(2-甲基-3-呋喃基)-2-吡啶基]-2，6-二甲基吗啉

在0℃下将N-溴代琥珀酰亚胺(137mg，0.771mmol)分批添加至顺式-2，6-二甲基-4-[6-(2-甲基-3-呋喃基)-2-吡啶基]吗啉(210mg，0.771mmol)在氯仿(7mL)中的溶液中。使反应在0℃下搅拌1小时。粗品LC/MS显示可见期望产物并且没有原料剩余，所以用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，用水(10mL)、盐水(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(～10ml)中，通过Biotage SP4色谱系统(40+S柱，用异己烷中0～100％乙酸乙酯洗脱)在二氧化硅上纯化。合并含有纯产物的级分并在减压下浓缩以得到作为无色油的标题化合物(280mg，0.678mmol，88％产率)。LC/MS[M+H]⁺351/353。

中间体23：顺式-4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基吗啉

将1-氯-3-碘苯(3.09g，12.96mmol)溶解于1，4-二氧六环(50mL)中。向其中添加顺式-2，6-二甲基吗啉(1.492g，12.96mmol)、碳酸铯(6.33g，19.44mmol)和BINAP(1.210g，1.944mmol)，在氩气下通过声处理使溶液脱气。向其中添加醋酸钯(II)(0.145g，0.648mmol)，在氩气下使溶液在130℃下回流过夜。粗品LC/MS显示了期望产物并且没有原料，所以通过硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗脱。用水稀释滤液，分离水相并使用乙酸乙酯(×3)再萃取。用盐水洗涤合并的有机层，分离，经硫酸镁干燥，过滤并在压力下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(～10ml)中，通过使用Biotage SP4色谱系统(65i柱，用异己烷中的0～35％乙酸乙酯洗脱)在二氧化硅上纯化。合并含有纯产物的级分并在减压下浓缩以得到作为黄色油的标题化合物(1.785g，7.51mmol，58.0％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝226/228。

中间体24：顺式-2，6-二甲基-4-[3-(2-甲基-3-呋喃基)苯基]吗啉

将4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-3-呋喃基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.645g，7.91mmol)添加至顺式-4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基吗啉(1.785g，7.91mmol)在1，4-二氧六环(17mL)、水(2.83mL)和碳酸钠(1.676g，15.82mmol)之混合物中的溶液中。使用氩气使溶液脱气，之后添加四(三苯基膦)钯(0)(0.914g，0.791mmol)。添加后，在微波中使反应混合物在100℃下搅拌并加热48小时。粗品LC/MS显示了期望产物并且可见仅26％的原料。用乙酸乙酯(200mL)、水(100mL)洗涤反应混合物，过滤，蒸发至干。将残余物溶解于二氯甲烷(～10ml)中，通过使用BiotageSP4色谱系统(65i柱，用异己烷中0～50％乙酸乙酯洗脱)在二氧化硅上纯化。合并含有纯产物的级分并在减压下浓缩以得到作为无色油的标题化合物(0.74g，2.59mmol，32.8％产率)。LC/MS[M+H]⁺272。

中间体25：顺式-4-[4-溴-3-(2-甲基-3-呋喃基)苯基]-2，6-二甲基吗啉

在0℃下将N-溴代琥珀酰亚胺(380mg，2.137mmol)分批添加至顺式-2，6-二甲基-4-[3-(2-甲基-3-呋喃基)苯基]吗啉(580mg，2.137mmol)在氯仿(10mL)中的溶液中。使反应在0℃下搅拌1小时。粗品LC/MS显示可见期望产物并且没有原料剩余，所以用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水、盐水、水和盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(～10ml)中，通过使用Biotage SP4色谱系统(40+M柱，用异己烷中0～50％乙酸乙酯洗脱)在二氧化硅上纯化。合并含有纯产物的级分并在减压下浓缩以得到作为无色油的标题化合物(320mg，0.868mmol，40.6％产率)。LC/MS[M+H]⁺350/352。

中间体26：5-溴-2-氯-4-(甲基氧基)嘧啶

在0℃下向搅拌的5-溴-2，4-二氯嘧啶(17.82g，78.2mmol)在甲醇(100mL)中的溶液经5分钟分批添加固体甲醇钠(4.22g，78mmol)。使反应混合物在23℃下搅拌过夜。向有机相添加水(25mL)，除去甲醇。之后用二氯甲烷将其萃取。有机相经硫酸钠干燥并在真空中蒸发以得到作为白色固体的标题化合物(17.2g，67.6mmol，86％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝223/225。

中间体27：顺式-4-[5-溴-4-(甲基氧基)-2-嘧啶基]-2，6-二甲基吗啉

在0℃下向在空气中搅拌的5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(17.2g，77mmol)的溶液经10分钟逐滴添加纯的顺式-2，6-二甲基吗啉(24.5g，213mmol)。使反应混合物在45℃下搅拌30分钟。在真空中蒸发有机相以得到作为白色固体的粗产物。将粗产物添加至硅胶柱中，用己烷/乙酸乙酯(20/1)洗脱。蒸发收集的级分以得到作为白色固体的标题化合物(17.4g，49.3mmol，64.1％产率)。LC/MS[M+H]⁺302/304。

中间体28：顺式-2，6-二甲基-4-[4-(甲基氧基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]吗啉

在20℃下向在空气中搅拌的顺式-4-(5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)-2，6-二甲基吗啉(671mg，2.22mmol)、2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(632mg，2.89mmol)和碳酸钾(798mg，5.77mmol)在1，4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中的混悬液中添加固体四(三苯基膦)钯(0)(128mg，0.111mmol)。在氩气下使反应混合物在100℃搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯(×3)萃取。合并乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将粗产物添加至硅胶柱中，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(20∶1∶0.5)洗脱。蒸发收集的级分以得到标题化合物(120mg，0.031mmol，1.393％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝318。

中间体29：2-[顺式-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4(1H)-嘧啶酮

吗啉(1.42g，4.52mmol)溶解于醋酸(45.4ml，836mmol)中的33％氢溴酸中，在80℃下加热18小时。其通过LC/MS确认反应已经进行完成。使反应混合物冷却至室温。之后用甲醇稀释产物，通过50g SCX柱。用甲醇洗脱杂质，用2M氨/甲醇洗脱产物。合并含有产物的级分并在减压下蒸发，以得到作为白色固体的标题化合物(760mg，2.53mmol，56.0％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝301。

中间体30：顺式-4-[4-氯-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]-2，6-二甲基吗啉

在20℃下向固体2-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-醇(8.3g，27.6mmol)添加纯的氧氯化磷(79ml，848mmol)。使反应混合物在110℃下搅拌3小时。在冷却至30℃后，除去大部分氧氯化磷，并添加20ml二氯甲烷。将溶液添加至冰水中。使用碳酸氢钠将pH调节至8。将二氯甲烷层分离，用水洗涤，干燥并蒸发。将粗产物添加至硅胶柱中，用二氯甲烷然后用二氯甲烷/甲醇(5∶1)洗脱。蒸发收集的级分以得到标题化合物(680mg，1.960mmol，7.09％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝319/321。

中间体31：2-氯-4-(2-甲基-3-呋喃基)嘧啶

在1，4-二氧六环(42mL)和水(7.00mL)中一起添加将2，4-二氯嘧啶(1.0g，6.71mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-3-呋喃基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.397g，6.71mmol)、碳酸钠(1.067g，10.07mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.388g，0.336mmol)，在氩气下使所得混合物在85℃下加热4小时。使反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯(×3)萃取。合并乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥并在减压下蒸发。通过用0～30％乙酸乙酯和异己烷的梯度洗脱的Biotage SP4柱色谱法来纯化残余物。合并含有级分的产物并在减压下蒸发以得到作为白色固体的标题化合物(686mg，3.52mmol，52.5％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝195/197。

中间体32：顺式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-嘧啶基]吗啉

在乙醇(16mL)中一起添加2-氯-4-(2-甲基-3-呋喃基)嘧啶(686mg，3.52mmol)、顺式-2，6-二甲基吗啉(447mg，3.88mmol)和碳酸钾(536mg，3.88mmol)，使所得混合物在回流下加热4小时。添加额外量的顺式-2，6-二甲基吗啉(122mg，1.057mmol)和碳酸钾(146mg，1.057mmol)，使所得混合物在回流下加热4小时。使反应混合物冷却至室温，使其静置过夜。将反应混合物过滤，在减压下蒸发滤液，通过用0～30％乙酸乙酯和异己烷的梯度洗脱的Biotage SP4柱色谱法来纯化残余物。合并含有级分的产物并在减压下蒸发以得到作为无色油的标题化合物(737mg，2.70mmol，76％产率)。LC/MS[M+H]⁺274。

中间体33：顺式-4-[5-溴-4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-嘧啶基]-2，6-二甲基吗啉

吗啉(737mg，2.70mmol)溶解于氯仿(13mL)中，在冰浴中冷却，用N-溴代琥珀酰亚胺(480mg，2.70mmol)处理。使所得混合物在0℃下搅拌1小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯(×2)萃取。合并乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥，在减压下蒸发。通过用异己烷中0～20％乙酸乙酯的梯度洗脱的SP4Biotage柱色谱法来纯化残余物。合并含有级分的产物并在减压下蒸发以得到作为白色固体的标题化合物(719mg，2.041mmol，76％产率)。LC/MS[M+H]⁺＝352/354。

实施例1：4-(2-甲基-3-呋喃基-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-(4-吡啶基)嘧啶盐酸盐

使3-(二甲基氨基)-1-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(256mg，1mmol)和3-甲基-1-哌啶甲脒盐酸盐(267mg，1.500mmol)在乙醇(5ml)中的混合物在室温下搅拌。添加叔丁醇钾(224mg，2.000mmol)，使混合物在回流下加热45分钟。冷却至室温后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。通过用25～50％乙酸乙酯和异己烷洗脱的硅胶色谱法来纯化残余物，以得到4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-(4-吡啶基)嘧啶(195mg，58％)。用氯化氢(乙醚中1M，0.6ml)处理4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-(4-吡啶基)嘧啶(167mg，0.5mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。蒸发溶剂，使残余物与乙醚(×2)共蒸发。用乙醚磨碎残余物，收集所得固体，用乙醚洗涤并干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(121mg，65％)。

LC/MS[M+H]⁺＝335.¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.76(1H，d)，8.57(1H，s)，7.80(2H，d)，7.51(1H，d)，6.00(1H，d)，4.67-4.60(2H，m)，3.06-2.99(1H，m)，2.67-2.76(1H，m)，2.37(3H，s)，1.91-1.19(5H，m)，0.93(3H，d).

实施例2：4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-(3-吡啶基)嘧啶盐酸盐

使3-(二甲基氨基)-1-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(256mg，1mmol)和3-甲基-1-哌啶甲脒盐酸盐(267mg，1.5mmol)在乙醇(5ml)中的混合物在室温下搅拌。添加叔丁醇钾(224mg，2mmol)，使混合物在回流下加热45分钟。冷却至室温后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。通过用25％乙酸乙酯和异己烷洗脱的硅胶色谱法来纯化残余物，以得到4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-(3-吡啶基)嘧啶(28mg，8％)。用氯化氢(乙醚中的1M，0.1ml)处理4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-(3-吡啶基)嘧啶(28mg、0.084mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。蒸发溶剂，使残余物与二氯甲烷(×2)共蒸发。干燥所得固体以得到作为固体的标题化合物(24mg，77％)。

LC/MS[M+H]⁺＝335.¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.75-8.73(2H，m)，8.45(1H，s)，8.17(1H，d)，7.86-7.82(1H，m)，7.45(1H，d)，5.87(1H，d)，4.65-4.59(2H，m)，3.02-2.95(1H，m)，2.71-2.65(1H，m)，2.38(3H，s)，1.91-1.18(5H，m)，0.92(3H，d).

实施例3：4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-(2-甲基-4-吡啶基) 嘧啶盐酸盐

使3-(二甲基氨基)-1-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(541mg，2.000mmol)和3-甲基-1-哌啶甲脒盐酸盐(533mg，3mmol)在乙醇(10ml)中的混合物在室温下搅拌。添加叔丁醇钾(449mg，4.00mmol)，使混合物在回流下加热90分钟。冷却至室温后，蒸发溶剂，用水稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。通过用异己烷中25％乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱法来纯化残余物，以得到作为胶状物的4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)嘧啶(460mg，66％)。用氯化氢(乙醚中的1M，1.5ml)处理4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)嘧啶(460mg，1.3mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。蒸发溶剂，使残余物与乙醚(×2)共蒸发。用乙醚磨碎残余物，收集所得固体，用乙醚洗涤并干燥，以得到作为淡黄色固体的标题化合物(450mg，89％)。

LC/MS[M+H]⁺＝349.¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.59(1H，d)，8.54(1H，s)，7.81(1H，s)，7.57-7.52(1H，m)，7.51(1H，d)，6.02(1H，d)，4.70-4.60(2H，m)，3.06-2.98(1H，m)，2.70-2.77(1H，m)，2.66(3H，s)，2.39(3H，s)，1.84-1.19(5H，m)，0.93(3H，d).

实施例4：4-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-(1-哌啶基)嘧啶盐酸盐

使3-(二甲基氨基)-1-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(270mg，1mmol)和1-哌啶甲脒盐酸盐(245mg，1.500mmol)在乙醇(4ml)中的混合物在室温下搅拌。添加叔丁醇钾(224mg，2.000mmol)，使混合物在回流下加热90分钟。冷却至室温后，蒸发溶剂，用水稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。通过用异己烷中30～100％乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱法来纯化残余物。将所得油溶解于二氯甲烷(2ml)中，用氯化氢(乙醚中的1M，1ml)处理。蒸发溶剂，使残余物与乙醚(×2)共蒸发。用乙醚磨碎残余物，收集所得固体，用乙醚洗涤并干燥以得到作为淡黄色固体的标题化合物(114mg，31％)。

LC/MS[M+H]⁺＝335.¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.60(2H，d)，8.55(1H，s)，7.83(1H，b)，7.58-7.54(1H，m)，7.51(1H，d)，6.03(1H，d)，3.90-3.85(4H，m)，2.67(3H，s)，2.38(3H，s)，1.70-1.53(6H，m).

实施例5：顺式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2- 嘧啶基]吗啉盐酸盐

使3-(二甲基氨基)-1-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(1352mg，5mmol)和2，6-二甲基-4-吗啉甲脒盐酸盐(1453mg，7.50mmol)(约2.3∶1的顺式∶反式异构体的混合物)在乙醇(10ml)中的混合物在室温下搅拌。添加叔丁醇钾(1122mg，10.00mmol)，使混合物在回流下加热3小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，用水稀释残余物并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。通过用异己烷中50％乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱法来纯化残余物，以得到作为油的顺式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]吗啉(200mg)。通过质量定向自动化HPLC来纯化来自柱的交叉级分(～800mg)，以得到额外的顺式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]吗啉(200mg)和反式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]吗啉(49mg)。将顺式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]吗啉(200mg，0.55mmol)的溶液溶解于二氯甲烷(2ml)中，添加氯化氢(乙醚中的1M，0.6ml)。蒸发溶剂，使残余物与乙醚(×2)蒸发，之后用乙醚磨碎。收集固体，用乙醚洗涤，干燥以得到标题化合物(178mg)。

LC/MS[M+H]⁺＝365.¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.61(1H，d)，8.56(1H，s)，7.82(1H，b)，7.58-7.53(1H，m)，7.52(1H，d)，6.04(1H，d)，4.65-4.58(2H，m)，3.64-3.55(2H，m)，2.72-2.63(2H，m)，2.66(3H，s)，2.36(3H，s)，1.18(6H，d).

实施例6：反式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2- 嘧啶基]吗啉盐酸盐

将从实施例5中通过如上所述硅胶色谱法和HPLC获得的粗产物中分离的反式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]吗啉(49mg，0.13mmol)的溶液溶解于二氯甲烷(2ml)，添加氯化氢(乙醚中的1M，0.15ml)。蒸发溶剂，使残余物与乙醚(×2)蒸发，之后用乙醚磨碎。收集固体，用乙醚洗涤，干燥以得到标题化合物(38mg)。

LC/MS[M+H]⁺＝365.¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.61(2H，d)，8.55(1H，s)，7.81(1H，b)，7.58-7.54(1H，m)，7.51(1H，d)，6.02(1H，d)，4.08-4.01(2H，m)，3.98-3.91(1H，m)，3.62-3.52(2H，m)，1.16(6H，d).

盐酸盐

将3-(二甲基氨基)-1-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(205mg，0.8mmol)和六氢-1H-氮杂-1-甲脒盐酸盐(213mg，1.200mmol)在乙醇(4ml)中的混合物在室温下搅拌。添加叔丁醇钾(180mg，1.600mmol)，使混合物在回流下加热45分钟。冷却至室温后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。通过质量定向自动化HPLC来纯化残余物。将产物溶解于二氯甲烷(2ml)和甲醇(0.5ml)的混合物中，添加氯化氢(乙醚中的1M，0.5ml)并蒸发溶剂。使残余物与乙醚共蒸发，用乙醚磨碎。收集固体并干燥，以得到标题化合物(67mg，23％)。

LC/MS[M+H]⁺＝335.¹HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.74(2H，d)，8.54(1H，s)，8.12-8.10(1H，m)，7.65-7.55(2H，m)，7.43(1H，d)，5.74(1H，d)，3.84-3.80(4H，m)，2.41(3H，s)，1.85-1.70(4H，m)，1.60-1.48(4H，m).

实施例8：4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-(2-吡啶基)嘧啶盐酸盐

使3-(二甲基氨基)-1-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(256mg，1mmol)和3-甲基-1-哌啶甲脒盐酸盐(267mg，1.5mmol)在乙醇(5ml)中的混合物在室温下搅拌。添加叔丁醇钾(224mg，2mmol)，使混合物在回流下加热45分钟。冷却至室温后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。通过用25％乙酸乙酯和异己烷洗脱的硅胶色谱法，接着通过质量定向自动化HPLC来纯化残余物，以得到4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-(2-吡啶基)嘧啶(223mg，67％)。

用氯化氢(乙醚中的1M，0.8ml)处理4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-(2-吡啶基)嘧啶(200mg，0.6mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。蒸发溶剂，使残余物与二氯甲烷(×2)共蒸发。将所得固体干燥以得到作为淡黄色固体的标题化合物(160mg，43％)。

LC/MS[M+H]⁺＝335.¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.77(1H，d)，8.56(1H，s)，8.25-8.21(1H，m)，7.74-7.65(2H，m)，7.45(1H，d)，7.78(1H，d)，4.66-4.60(2H，m)，3.12-2.98(1H，m)，2.75-2.66(1H，m)，2.40(3H，s)，1.90-1.20(5H，m)，0.93(3H，d).

实施例9：顺式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基丙基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]吗啉盐酸盐

-2，6-二甲基吗啉(100mg、0.314mmol)和碘化铜(I)(11.95mg，0.063mmol)在四氢呋喃(1ml)中的混合物在0℃下搅拌，逐滴添加异丁基氯化镁(四氢呋喃中的2M溶液)(0.314ml，0.627mmol)。使反应混合物在0℃下搅拌90分钟。添加饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。将有机萃取物分离，用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤，干燥并蒸发。通过用异己烷中50～100％乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱法来纯化残余物。将产物(61mg，0.18mmol)溶解于二氯甲烷(1ml)和甲醇(0.5ml)中，添加氯化氢(乙醚中的1M，0.2ml)。蒸发溶剂，使残余物与乙醚共蒸发。用乙醚磨碎残余物，收集所得固体并干燥以得到标题化合物(48mg，41％)。

LC/MS[M+H]⁺＝341.¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.74(1H，d)，8.36(1H，s)，7.87-7.85(1H，m)，7.81-7.78(1H，m)，4.62-4.58(2H，m)，3.61-3.54(2H，m)，2.72(3H，s)，2.63-2.58(4H，m)，2.15-2.08(1H，m)，1.18(6H，d)，0.79(6H，d).

实施例10：顺式-2，6-二甲基-4-[6-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2- 吡嗪基]吗啉盐酸盐

将2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(131mg，0.596mmol)添加至顺式-4-[5-溴-6-(2-甲基-3-呋喃基)-2-吡嗪基]-2，6-二甲基吗啉(210mg，0.596mmol)在1，4-二氧六环(4mL)、水(0.667mL)和碳酸钠(126mg，1.192mmol)之混合物中的溶液中。使用氩气使溶液脱气，之后添加四(三苯基膦)钯(0)(68.9mg，0.060mmol)。添加后，在微波中使反应混合物在100℃下搅拌并加热1小时。LC/MS显示了原料和期望产物，所以在微波中使反应混合物在100℃下再搅拌并加热1小时。粗品LC/MS显示了期望产物并且不可见原料。用乙酸乙酯(200mL)、水(100mL)洗涤反应混合物，过滤，之后蒸发至干。将所得固体溶解于1∶1的MeCN∶DMSO(2.7mL)中，通过MDAP纯化。合并含有纯产物的级分并在减压下浓缩。添加乙醚中的1.1当量HCl以形成HCl盐，在减压下蒸发所得混合物以得到作为黄色固体的标题化合物(37mg，0.088mmol，14.71％产率)。

LC/MS[M+H]⁺＝365；¹H NMR(400MHz，d₄-MeOD)：δ8.50-8.48(1H，d)，8.37(1H，s)，8.02(1H，s)，7.89-7.87(1H，d)，7.43-7.42(1H，d)，6.26-6.25(1H，d)，4.45-4.42(2H，d)，3.77-3.69(2H，m)，2.78-2.73(5H，m)，2.29(3H，s)，1.27-1.25(6H，d).

实施例11：6-(顺式-2，6-二甲基-4-吗啉基)-2′-甲基-4-(2-甲基-3-呋喃基)-3，4′-联吡啶盐酸盐

将2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(184mg，0.840mmol)添加至顺式-4-[5-溴-4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-吡啶基]-2，6-二甲基吗啉(295mg、0.840mmol)在1，4-二氧六环(6mL)、水(1.000mL)和碳酸钠(178mg、1.680mmol)之混合物中的溶液中。使用氩气使溶液脱气，之后添加四(三苯基膦)钯(0)(97mg，0.084mmol)。添加后，在微波中使反应混合物在100℃下搅拌并加热1小时。粗品LCMS显示了原料和期望产物，所以在微波中使反应混合物在100℃下再搅拌并加热1小时。粗品LCMS显示了期望产物并且不可见原料。用乙酸乙酯(200mL)、水(100mL)洗涤反应混合物，过滤，之后蒸发至干。将该固体溶解于1∶1的MeCN∶DMSO(5×0.9mL)中，通过MDAP纯化。合并含有纯产物的级分并在减压下浓缩。添加乙醚中1.1当量的HCl以形成HCl盐，在减压下蒸发所得混合物以得到作为黄色固体的标题化合物(141mg，0.335mmol，39.9％产率)。

LC/MS[M+H]⁺＝364；¹H NMR(400MHz，d₄-MeOD)：δ8.56-8.55(1H，d)，8.30(1H，s)，7.87(1H，s)，7.64-7.63(1H，m)，7.45-7.43(1H，d)，7.25(1H，s)，6.19-6.20(1H，d)，4.25-4.22(2H，d)，3.82-3.75(2H，m)，2.92-2.86(2H，m)，2.76(3H，s)，2.19(3H，s)，1.29-1.27(6H，d).

实施例12：6-(顺式-2，6-二甲基-4-吗啉基)-2′-甲基-2-(2-甲基-3-呋喃基)-3，4′-联吡啶盐酸盐

将2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(175mg，0.797mmol)添加至顺式-4-[5-溴-6-(2-甲基-3-呋喃基)-2-吡啶基]-2，6-二甲基吗啉(280mg，0.797mmol)在1，4-二氧六环(4mL)、水(0.667mL)和碳酸钠(169mg，1.594mmol)之混合物中的溶液中。使用氩气使溶液脱气，之后添加四(三苯基膦)钯(0)(92mg，0.080mmol)。添加后，在微波中使反应混合物在100℃下搅拌并加热1小时。粗品LC/MS显示了原料和期望产物，所以在微波中使反应混合物在100℃下再搅拌并加热1小时。粗品LC/MS显示了期望产物并且不可见原料。用乙酸乙酯(200mL)、水(100mL)洗涤反应混合物，过滤，之后蒸发至干。将该固体溶解于1∶1的MeCN∶DMSO(3.6mL)中，通过MDAP纯化。合并含有纯产物的级分并在减压下浓缩。将该固体溶解于1∶1的MeCN∶DMSO(1.8mL)中，通过MDAP再次纯化。合并含有纯产物的级分并在减压下浓缩。添加乙醚中的1.1当量HCl以形成HCl盐，在减压下蒸发所得混合物以得到作为黄色油的标题化合物(25mg，0.059mmol，7.45％产率)。

LC/MS[M+H]⁺＝364；¹H NMR(400MHz，d₄-MeOD)：δ8.61-8.60(1H，d)，8.26-8.24(1H，d)，7.93(1H，s)，7.69-7.67(1H，d)，7.63-7.60(1H，d)，7.56(1H，s)，6.59(1H，s)，4.22-4.19(2H，d)，3.86-3.79(2H，m)，3.06-3.00(2H，m)，2.78(3H，s)，2.10(3H，s)，1.29-1.27(6H，d).

实施例13：顺式-2，6-二甲基-4-[3-(2-甲基-3-呋喃基)-4-(2-甲基-4-吡啶基) 苯基]吗啉

将2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(313mg，1.428mmol)添加至顺式-4-[4-溴-3-(2-甲基-3-呋喃基)苯基]-2，6-二甲基吗啉(500mg，1.428mmol)在1，4-二氧六环(6mL)、水(1.000mL)和碳酸钠(303mg，2.86mmol)之混合物中的溶液中。使用氩气使溶液脱气，之后添加四(三苯基膦)钯(0)(165mg，0.143mmol)。添加后，在微波中使反应混合物在100℃下搅拌并加热过夜。粗品LCMS显示了原料和期望产物，所以添加2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.5当量)、四(三苯基膦)钯(0)(0.05当量)和碳酸钠(1.0当量)，并在微波中使反应混合物在100℃下再搅拌并加热1小时。粗品LCMS显示了期望产物并且不可见原料。用乙酸乙酯(200mL)、水(100mL)洗涤反应混合物，过滤，之后蒸发至干。将残余物溶解于二氯甲烷(～10ml)中，通过使用Biotage SP4色谱系统(40+M柱，用异己烷中0～50％乙酸乙酯洗脱)在二氧化硅上纯化。合并含有纯产物的级分并在减压下浓缩。将该固体溶解于1∶1的MeCN∶DMSO(3×0.9mL)中，通过MDAP纯化。合并含有纯产物的级分并在减压下浓缩，以得到作为黄色油的标题化合物(169mg，0.443mmol，31.0％产率)。

LC/MS[M+H]⁺＝363；¹H NMR(400MHz，d₄-MeOD)：δ8.50-8.48(1H，d)，7.79(1H，s)，7.70-7.68(1H，d)，7.61-7.59(1H，d)，7.48-7.45(1H，m)，7.39-7.40(1H，d)，7.34(1H，s)，6.25-6.24(1H，d)，4.03-3.96(2H，m)，3.76-3.73(2H，d)，2.88-2.82(2H，m)，2.74(3H，s)，2.02(3H，s)，1.28-1.26(6H，d).

实施例14：顺式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]吗啉

在20℃下向在空气中搅拌的顺式-4-(4-氯-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-2，6-二甲基吗啉(0.100g，0.314mmol)、邻甲基苯硼酸(0.064g，0.471mmol)和碳酸钾(0.138g，1mmol)在1，4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中的悬液中添加固体四(三苯基膦)钯(0)(0.058g，0.0500mmol)。在氮气下使反应混合物在100℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯(×3)萃取。合并乙酸乙酯层，在硫酸镁下干燥并在减压下蒸发。通过制备型HPLC(pre-HPLC)纯化粗产物(GilsonGX-281；Shimadzu 15um 250*19mm；A：10mMol NH₄HCO₃/水，B：CH₃CN；0-7分钟85-95％，7-14分钟95％；214nm；30mL/分钟)，以获得标题化合物(35.4mg，0.095mmol，30.1％产率)。

LC/MS[M+H]⁺＝375；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.41(1H，s)，8.27-8.25(1H，s)，7.29-7.25(1H，m)，7.17-7.14(2H，m)，7.10-7.09(1H，m)，6.81(1H，s)，6.69-6.67(1H，d)，4.69-4.65(2H，d)，3.72-3.63(2H，m)，2.69-2.63(2H，m)，2.43(3H，s)，2.07(3H，s)，1.27-1.26(6H，d).

实施例15：顺式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(3-甲基-4-吡啶基)-2- 嘧啶基]吗啉盐酸盐

在1，4-二氧六环(3mL)和水(0.500mL)中一起添加顺式-4-[5-溴-4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-嘧啶基]-2，6-二甲基吗啉(100mg，0.284mmol)、3-甲基-4-吡啶基)硼酸HCl(54.2mg，0.312mmol)、碳酸钠(75mg，0.710mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(16.40mg，0.014mmol)，在氩气下使所得混合物在85℃下加热4小时。添加额外量的(3-甲基-4-吡啶基)硼酸HCl(54.2mg，0.312mmol)、碳酸钠(75mg，0.710mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(16.40mg，0.014mmol)，在氩气下使所得混合物在85℃下加热18小时。使反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯(×3)萃取。合并乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥，在减压下蒸发。通过用0～60％乙酸乙酯和异己烷的梯度洗脱的Biotage SP4柱色谱法来纯化残余物。合并含有级分的产物并在减压下蒸发。将残余物溶解于甲醇(1ml)中，用1M HCl(于乙醚(0.1mL，0.100mmol)中)处理，在减压下蒸发。在高真空下使所得固体在40℃下干燥18小时以得到作为白色固体的标题化合物(34mg，0.085mmol，29.9％产率)。

LC/MS[M+H]⁺＝365；¹H NMR(400MHz，d₄-MeOD)：δ8.68-8.66(2H，m)，8.33(1H，s)，7.92-7.90(1H，d)，7.25-7.24(1H，d)，5.75-5.74(1H，d)，4.74-4.70(2H，m)，3.72-3.64(2H，m)，2.73-2.67(2H，m)，2.49(3H，s)，2.18(3H，s)，1.25-1.24(6H，m).

实施例16：顺式-2，6-二甲基-4-{5-(2-甲基-4-吡啶基)-4-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-嘧啶基}吗啉盐酸盐

将碳酸钠(166mg，1.568mmol)(于水(2ml)中)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(11.01mg，0.016mmol)和[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸(90mg，0.471mmol)添加至顺式-4-[4-氯-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]-2，6-二甲基吗啉(100mg，0.314mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(DME)(3ml)中的溶液中。使反应混合物至80℃加热1小时。冷却至室温后，使反应混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配。使有机层穿过疏水熔块(hydrophobic frit)以除去痕量水，之后蒸发至干以得到黄色胶状物。在1ml 50∶50的DMSO∶MeOH中，将残余物进行MDAP纯化。合并纯净的级分并蒸发至干以得到黄色胶状物。通过在碳酸氢钠和二氯甲烷之间分配以产生游离碱。穿过疏水熔块以干燥有机层，之后通过添加1M HCl(于乙醚(97μl)中)产生HCl盐。蒸发溶剂，使残余物与乙醚共蒸发。用乙醚磨碎残余物，收集所得固体，接着在真空及40℃下干燥1小时以得到作为黄色固体的标题化合物(30mg，19.5％)。

LC/MS[M+H]⁺＝430.¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.64(1H，s)，8.60(1H，d)，8.53(1H，d)，8.32(1H，t)，7.97(1H，d)，7.67(1H，m)，7.53-7.44(1H，m)，4.70(2H，d)，3.68-3.55(2H，m)，2.75-2.65(2H，m)，2.58(3H，s)，1.19(6H，d).

实施例17：顺式-4-[4-(6-氟-4-甲基-3-吡啶基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]-2，6-二甲基吗啉盐酸盐

将碳酸钠(166mg，1.568mmol)(于水(2ml)中)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(11.01mg，0.016mmol)和(6-氟-4-甲基-3-吡啶基)硼酸(72.9mg，0.471mmol)添加至顺式-4-[4-氯-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]-2，6-二甲基吗啉(100mg，0.314mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(DME)(3ml)中的溶液中。使反应混合物至80℃加热1小时。冷却至室温后，使反应混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配。使有机层穿过疏水熔块以除去痕量水，之后蒸发至干以得到棕色胶状物。在1ml 50∶50的DMSO∶MeOH中，将残余物进行MDAP纯化。合并纯净的级分并蒸发至干以得到白色固体。通过在碳酸氢钠和二氯甲烷之间分配以产生游离碱。穿过疏水熔块以干燥有机层，之后通过添加1M HCl(于乙醚(132ul)中)产生HCl盐。蒸发溶剂，使残余物与乙醚共蒸发。用乙醚磨碎残余物，收集所得固体，并在真空及40℃下干燥1小时以得到作为奶油色固体(cream solid)的标题化合物(9mg，6％)。

LC/MS[M+H]⁺＝394.¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.74(1H，s)，8.49(1H，d)，7.96(1H，s)，7.65(1H，s)，7.20(1H，d)，7.17(1H，s)，4.67-4.50(2H，m)，3.70-3.44(2H，m，隐藏在水峰下)，2.73-2.63(2H，m)，2.59(3H，s)，2.20(3H，s)，1.17(6H，d).

实施例18：顺式-2-[2-(2，6-二甲基-4-吗啉基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4-嘧啶基]-4-氟苯甲腈盐酸盐

将碳酸钠(166mg，1.568mmol)(于水(2mL)中)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(11.01mg，0.016mmol)和2-氰基-5-氟苯基硼酸频哪醇酯(155mg，0.627mmol)添加至顺式-4-[4-氯-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]-2，6-二甲基吗啉(100mg，0.314mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3mL)中的溶液中。使反应混合物至100℃加热2小时。用水(5mL)稀释反应混合物，用DCM(5mL×2)萃取。合并有机提取物，干燥(MgS04)，过滤并除去溶剂。之后通过MDAP纯化所得残余物，合并含有期望产物的级分并蒸发以得到固体。之后将固体溶解于甲醇(2mL)中，添加4MHCl(于二氧六环(1mL)中)。除去溶剂以得到标题化合物(50mg)。

LC/MS[M+H]⁺＝404.¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.82(1H，s)，8.56(1H，d)，8.10-8.05(1H，m)，7.77-7.79(1H，m)，7.56-7.62(1H，m)，7.45-7.39(2H，m)，4.70-4.66(1H，m)，3.63-3.57(2H，m)，2.76-2.68(2H，m)，2.64(3H，s)，1.18(6H，d).

实施例19：顺式-2-[2-(2，6-二甲基-4-吗啉基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4-嘧啶基]-6-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐

将碳酸钠(166mg，1.568mmol)(于水(2mL)中)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(11.01mg，0.016mmol)和2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂环己硼-2-基)-6-(三氟甲基)苯甲腈(178mg，0.627mmol)添加至顺式-4-[4-氯-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]-2，6-二甲基吗啉(100mg，0.314mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3mL)中的溶液中。使反应混合物至100℃加热2小时。用水(5mL)稀释反应混合物，用DCM(5mL×2)萃取。合并有机提取物，干燥(MgSO₄)，过滤并除去溶剂。之后通过MDAP纯化所得残余物，合并含有期望产物的级分并蒸发至干。将固体溶解于甲醇(2mL)中，添加4M HCl(于二氧六环(1mL)中)。除去溶剂以得到标题化合物(75mg)。LC/MS[M+H]⁺454。

生物测定

可使用以下基于细胞的钙通量测定(calcium flux assay)(使用荧光成像读板仪(Fluorimetric Image Plate Reader，FLIPR))来测定本发明的化合物在α7nAChR的PAM活性(参见Schroeder等；J.BiomolecularScreening，1(2)，p75-80，1996)。

在384孔板中悬浮用人α7nAChR稳定转染的GH4C1细胞系，在5％二氧化碳气氛中在30℃下孵育48小时。除去生长培养基，用Hanks′平衡盐溶液(HBSS)、20mM HEPES和2.5mM丙磺舒的溶液洗涤细胞三次，并在每孔中保留20μl洗涤液。添加含有HBSS、丙磺舒、1～4μM Fluo4AM(钙指示剂染料)和普朗尼克酸(pluronic acid)的负载溶液(20μl)，在没有二氧化碳的气氛下在37℃将板孵育45分钟。洗涤细胞三次并在每孔中保留30μl。之后，将含有细胞和钙指示剂染料的板转移至FLIPR。通过以下开始测定：以10秒间隔采集基线数据点，添加测试化合物(于缓冲剂溶液(0.33％DMSO)中)并稀释至10μM的终浓度并且孔的系列稀释(1∶2或1∶3)给出＜1nM的低浓度。在另一个5～10分钟后，添加10μl 50μM烟碱，采集数据2至3分钟。烟碱产生迅速、瞬时和可再生的钙流动，这可被正向别构调节剂测试化合物加强。

使用上述测定来筛选上述实施例1至19的化合物和/或其盐(例如HCl盐)，所述化合物和/或其盐给出了等于或大于5.0的pEC₅₀(即，10^-5M或更低的EC₅₀)，其相对于烟碱对照而言，响应面积的最大增强达约1200％，如下表1所示：

表1

此外，使用上述测定来筛选可购自俄罗斯莫斯科的Asinex或荷兰代尔夫特的Specs的以下化合物，所述化合物给出了等于或大于5.0的pEC₅₀，其相对于烟碱对照而言，响应面积的最大增强达约1200％，如下表2所示：

表2

上述表1或表2中*值指等于或大于5.0的pEC₅₀，^**值指等于或大于5.5的pEC₅₀以及^***值指等于或大于6.0的pEC₅₀，其相对于烟碱对照而言，响应面积的最大增强达约1200％。

使用上述测定来筛选以下化合物/盐，所述化合物/盐给出了小于5.0的pEC₅₀，其相对于烟碱对照而言，响应面积的最大增强达约1200％：

使用上述测定来筛选以下化合物，所述化合物给出了约5.6的pEC₅₀，其相对于烟碱对照而言，响应面积的最大增强达约1200％。但是，当使用上述测定来筛选另一批以下化合物(为HCl盐)时，所述化合物给出了小于5.0的pEC₅₀，其相对于烟碱对照而言，响应面积的最大增强达约1200％：

具有用于评估烟碱型α7受体正向调节剂的体内测定包括，但不限于：在天然和药物受损动物二者中的认知测定，包括对位置的延迟匹配和非匹配、被动回避、新物体识别、Morris水迷宫(或其变化形式)、放射臂迷宫(radial arm maze)、五项选择的序列反应时任务(five choice serialreaction time task)和表明/关联条件恐惧；在天然和药物受损动物二者中的感觉门控测定，包括惊吓反射和听觉门控的前脉冲抑制；以及药物(例如苯丙胺、吗啡、苯环利定)诱导的自发活动的测定。

Claims

1.式(Ia)化合物或其可药用盐：

其中：

·X、Y和Z各自独立地选自CH和N；

·A¹选自异丁基和5或6元芳基或杂芳基，其中所述5或6元芳基或杂芳基选自碳连接苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基或异唑基，各自任选地被独立地选自卤素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基的一个或两个取代基取代；并且

·R³和R⁴中的一个是氢并且另一个是甲基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是CH。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或者其可药用盐，其中A¹选自异丁基、苯基、碳连接吡啶基或碳连接呋喃基，所述苯基、吡啶基或呋喃基各自任选地被独立地选自卤素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基的一个或两个取代基取代。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物不是：

5.式(Ia)化合物，其是顺式-4-[4-(6-氟-4-甲基-3-吡啶基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]-2，6-二甲基吗啉或其可药用盐。

6.式(I)化合物或其盐或者其可药用盐，其用于治疗由调节α7烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)介导的疾病和病症：

其中：

·X、Y和Z各自独立地选自CH和N；

·Q选自键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-O-、-S-和-N(R^a)-，其中R^a是

·R¹和R²各自单独地选自氢和甲基，前提条件是当Q是-O-，那么R¹和R²二者均是甲基。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中Y是CH。

8.根据权利要求6或7所述的化合物，其中所述由调节α7烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)介导之疾病和病症是疼痛、精神障碍、认知损害或阿尔茨海默病。

9.根据权利要求6至8中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中A²是任选地被一个甲基取代的吡啶基。

10.根据权利要求6至9中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中：Q选自键、-CH₂CH₂-和-S-，并且R¹和R²二者均是H；Q是-CH₂-，R¹选自H和甲基，并且R²是H；或者Q是-O-并且R¹和R²二者均是甲基。

11.根据权利要求6至10中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物不是：

12.以下的化合物或其可药用盐：

4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-(4-吡啶基)嘧啶；

4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-(3-吡啶基)嘧啶；

4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)嘧啶；

4-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-(1-哌啶基)嘧啶；

顺式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]吗啉；

反式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]吗啉；

1-[4-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(2-吡啶基)-2-嘧啶基]六氢-1H-氮杂

4-(2-甲基-3-呋喃基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-(2-吡啶基)嘧啶；

顺式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基丙基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]吗啉；

顺式-2，6-二甲基-4-[6-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-吡嗪基]吗啉；

6-(顺式-2，6-二甲基-4-吗啉基)-2′-甲基-4-(2-甲基-3-呋喃基)-3，4′-联吡啶；

6-(顺式-2，6-二甲基-4-吗啉基)-2′-甲基-2-(2-甲基-3-呋喃基)-3，4′-联吡啶；

顺式-2，6-二甲基-4-[3-(2-甲基-3-呋喃基)-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]吗啉；

顺式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]吗啉；

顺式-2，6-二甲基-4-[4-(2-甲基-3-呋喃基)-5-(3-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]吗啉；

顺式-2，6-二甲基-4-{5-(2-甲基-4-吡啶基)-4-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-嘧啶基}吗啉；

顺式-4-[4-(6-氟-4-甲基-3-吡啶基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]-2，6-二甲基吗啉；

顺式-2-[2-(2，6-二甲基-4-吗啉基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4-嘧啶基]-4-氟苯甲腈；

顺式-2-[2-(2，6-二甲基-4-吗啉基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4-嘧啶基]-6-(三氟甲基)苯甲腈。

13.如权利要求1至5中任一项定义的化合物或其可药用盐，其用作药物。

14.如权利要求1至12中任一项定义的化合物或其可药用盐，其用于治疗疼痛、精神障碍、认知损害或阿尔茨海默病。

15.如权利要求1至12中任一项定义的化合物或其可药用盐在制备用于治疗疼痛、精神障碍、认知损害或阿尔茨海默病的药物中的用途。

16.根据权利要求14所述的化合物或其可药用盐或者根据权利要求14所述的用途，其中所述精神障碍是精神分裂症。

17.根据权利要求14所述的化合物或其可药用盐或者根据权利要求15所述的用途，其中所述疼痛是神经性疼痛。

18.治疗人的疼痛、精神障碍、认知损害或阿尔茨海默病的方法，其包括施用有效量的根据权利要求1或权利要求6所述的化合物或其可药用盐。

19.治疗人的精神分裂症的方法，其包括施用有效量的根据权利要求1或权利要求6所述的化合物或其可药用盐。

20.治疗人的神经性疼痛的方法，其包括施用有效量的根据权利要求1或权利要求6所述的化合物或其可药用盐。

21.药物组合物，其包含

a)如权利要求1至5中任一项定义的化合物或其可药用盐；和

b)一种或更多种可药用载体或赋形剂。

22.根据权利要求21所述的药物组合物，其还包含：

c)另外的治疗剂。