NO337003B1 - Forbindelser, kombinasjoner omfattende nevnte forbindelse og en eller flere ytterligere aktive forbindelser, farmasøytisk preparat omfattende nevnte forbindelse, samt forbindelsen, kombinasjonen og det farmasøytiske preparatets anvendelse i behandling av sykdom - Google Patents

Forbindelser, kombinasjoner omfattende nevnte forbindelse og en eller flere ytterligere aktive forbindelser, farmasøytisk preparat omfattende nevnte forbindelse, samt forbindelsen, kombinasjonen og det farmasøytiske preparatets anvendelse i behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO337003B1
NO337003B1 NO20063351A NO20063351A NO337003B1 NO 337003 B1 NO337003 B1 NO 337003B1 NO 20063351 A NO20063351 A NO 20063351A NO 20063351 A NO20063351 A NO 20063351A NO 337003 B1 NO337003 B1 NO 337003B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
compound
independently selected
compound according
cycloalkyl
Prior art date
Application number
NO20063351A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20063351L (no
Inventor
Jane Marie Lundbeck
Lone Jeppesen
Marit Kristiansen
Jesper Lau
Anthony Murray
Michael Ankersen
Robert Carl Andrews
Maria Carmen Valcarce-López
Govindan Subramanian
Per Vedsø
Dharma Rao Polisetti
Daniel P Christen
Jeremy T Cooper
Kalpathy Santhosh Chidambareswaran
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of NO20063351L publication Critical patent/NO20063351L/no
Publication of NO337003B1 publication Critical patent/NO337003B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Denne oppfinnelsen angår forbindelser med formel (I) hvor A er heteroaryl og R1 og R2 begge er sykliske rester, som er aktivatorer av glukokinase og således kan brukes for administrering, behandling, kontroll og adjunktbehandling av sykdommer hvor en økende glukokinaseaktivitet er fordelaktig.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen angår forbindelser som er aktivatorer av glukokinase og således kan brukes ved administrering, behandling, kontroll eller adjunktbehandling av sykdommer hvor en forsterket glukokinaseaktivitet er fordelaktig.
Diabetes erkarakterisert veden svekket glukosemetabolisme som blant andre ting manifesterer seg ved et forhøyet blodglukosenivå hos diabetespasientene. Underliggende defekter gjør at diabetes kan klassifiseres i to hovedgrupper: Type 1 diabetes, eller insunlinavhengig diabetes mellitus (IDDM) som oppstår når pasientene mangler /?-celleproduserende insulin i sine bukspyttkjertler og type 2 diabetes, eller ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM) som opptrer hos pasienter med en svekket /^-cellefunksjon foruten en rekke andre abnormaliteter.
Pasienter med type 1 diabetes blir for tiden behandlet med insulin, mens de fleste pasienter med type 2 diabetes behandles enten med sulfonylureaforbindelser som stimulerer /^-cellefunksjon eller med midler som bedrer vevsfølsomheten hos pasientene med hensyn til insulin, eller med insulin. Blant de mange midler som anvendes for å bedre vevsfølsomheten med hensyn til insulin, er metformin et representativt eksempel.
Selv om sulfonylureaforbindelser er vidt anvendt ved behandlingen av NIDDM, så er denne terapien i de fleste tilfeller ikke tilfredsstillende: Hos et stort antall NIDDM-pasienter vil disse sulfonylureaforbindelsene ikke være tilstrekkelige til å normalisere blodsukkernivåene og pasientene har derfor en stor risiko for å få diabetiske komplikasjoner. Mange av pasientene viste også langsomt evnen til å respondere på en behandling med sulfonylureaforbindelser, og de må derfor gradvis gå over til insulinbehandling. Denne overgangen hos pasientene fra orale hypoglykemiske midler til insulinterapi tilskrives vanligvis at /-cellene helt eller delvis er bort hos NIDDM-pasientene.
Hos normale personer så vel som hos diabetiske pasienter, vil leveren produsere glukose for å unngå hypoglykemi. Denne glukoseproduksjonen skyldes enten at det frigjøres glukose fra glykogenlagre eller fra glukoneogenese, som er en de novo intracellulær syntese av glukose. Hos pasienter med type 2 diabetes er imidlertid reguleringen av leverens glukoseproduksjon dårlig kontrollert og forsterket, og kan dobles etter fasting over natten. Hos disse pasientene er det videre en sterk korrelering mellom forhøyede fastende plasmaglukosenivåer og hastigheten med hensyn til leverglukoseproduksjon. På lignende måte vil leverglukoseproduksjonen være forhøyet i type 1 diabetes, hvis sykdommen ikke blir passende kontrollert ved insulinbehandling. Ettersom eksisterende former for terapi av diabetes ikke fører til tilstrekkelig glykemisk kontroll og derfor er utilfredsstillende, er det derfor et stort behov for nye terapeutiske metoder. Aterosklerose, en sykdom i arteriene, er kjent som den ledende dødsårsaken i de forente stater og Vest-Europa. Den patologiske sekvens som fører til aterosklerose og tiltettende hjertesykdommer er velkjent. De tidligste trinnene i denne sekvensen er dannelsen av "fettstreker" i de karotide, koronare og cerebrale arteriene og i aorta. Disse sårene har gul farge som skyldes nærvær av fettavsetninger som i alt vesentlig finnes inne i de glatte muskelcellene og i makrofager som forefinnes i intimalaget i arteriene og aorta. Det er videre postulert at det meste av det kolesterol som forefinnes i fettstrekene så igjen utvikler seg til "fibrøst plakk" som består av akkumulerte intimale glatte muskelceller fylt med lipider og omgitt av ekstracellulært lipid, kollagen, elastin og proteoglykaner. Cellene pluss matrise danner en fibrøs kappe som dekker en dypere avsetning av celleavfall og mer ekstracellulært lipid. Dette lipidet er primært fritt og foresteret kolesterol. Fibrøst plakk dannes langsomt vil med høy sannsynlighet over tid bli kalsifisert og nekrotisk, og utvikler seg til et "komplisert sår" som vil være en vesentlig årsak til arterietiltetting og en tendens til mural trombose og arteriemuskelkramper som er karakteristiske for avansert aterosklerose. Epidemiologiske funn har overbevisende fastslått at hyperlipidemi er en primær risikofaktor i å forårsake kardiovaskulær sykdom (CVD) som skyldes aterosklerose. I de senere år har ledende medisinske forskere igjen lagt vekt på å senke plasmakolesterolnivåene, og da lavtetthets lipoproteinkolesterol spesielt, som et viktig forebyggende tiltak for å forebygge CVD. De øvre grensene for "normal" er nå kjent for å være signifikant lavere enn det som hittil har vært brukt. Som et resultat av denne endringen, er nå store deler av den vestlige befolkningen i en høyrisikogruppe. Uavhengige risikofaktorer inkluderer glukoseintoleranse, venstre ventrikulær hypertrofi, hypertensjon og det å være mann. Kardiovaskulær sykdom er spesielt vanlig hos diabetespasienter, noe som delvis skyldes forekomsten av multiple uavhengige risikofaktorer i denne pasientgruppen. Vellykket behandling av hyperlipidemi i den allmenne befolkningen og spesielt hos diabetespasienter vil derfor være av eksepsjonell medisinsk viktighet.
Hypertensjon (eller høyt blodtrykk) er en tilstand som opptrer i den vanlige befolkningen som et sekundært symptom på forskjellige andre lidelser så som nyrearteriestenose, feokromcytom eller endokrine lidelser. Hypertensjon forekommer imidlertid hos mange pasienter hvor den grunnleggende årsak eller lidelse er ukjent. Skjønt en slik "essensiell" hypertensjon ofte er assosiert med lidelser så som overvekt, diabetes og hypertriglyseridemi, så er forholdet mellom disse lidelsene ikke blitt belyst. Videre er det slik at mange pasienter har symptomer på høyt blodtrykk i et fullstendig fravær av noen andre tegn på sykdom eller lidelse.
Det er kjent at hypertensjon direkte kan føre til hjertesvikt, nyresvikt og slag (hjerneblødning). Disse tilstandene gjør ofte at pasienten dør i løpet av kort tid. Hypertensjon kan også bidra til utviklingen av aterosklerose og koronar sykdom. Disse tilstandene vil gradvis svekke en pasient og gjøre at denne dør over tid.
Den nøyaktige årsaken til essensiell hypertensjon er ukjent, skjønt det er antatt at en rekke faktorer kan bidra til at sykdommen begynner å utvikle seg. Blant slike faktorer er stress, ukontrollerte følelser, uregulert hormonfrigjøring (renin, angiotensinaldosteronsystemet), for mye salt og vann som skyldes sviktende nyrefunksjon, veggfortykning og hypertrofi i vaskulaturen, noe som fører til begrensede blodkar, foruten genetiske faktorer.
Behandlingen av essensiell hypertensjon er blitt foretatt på bakgrunn av de forannevnte faktorer. Således har et stort antall betablokkere, karsammentrekningsmidler, angiotensinomdannende enzymhemmere og lignende blitt utviklet og markedsført som antihypertensive midler. Behandlingen av hypertensjon ved å anvende disse forbindelsene har vist seg å være fordelaktig for å forebygge korttids dødsfall så som ved hjertesvikt, nyresvikt og hjerneblødning. Utviklingen av aterosklerose eller hjertesykdom som skyldes hypertensjon over lang tid er imidlertid stadig et problem. Dette impliserer at skjønt det høye blodtrykket blir redusert, så responderer den underliggende årsaken til essensiell hypertensjon ikke på denne behandlingen. Hypertensjon er blitt assosiert med forhøyede blodinsulinnivåer, en tilstand som betegnes hyperinsulinemi. Insulin, som er et peptidhormon hvis primære virkninger er å fremme glukoseanvendelse, proteinsyntese og dannelsen og lagring av nøytrale lipider, virker også fremmende på vaskulær cellevekst og bedret retensjon av natrium i nyrene, blant andre ting. Sistnevnte funksjoner kan oppnås uten at man påvirker glukosenivåene og er kjente årsaker til hypertensjon. Perifer vaskulær vekst kan for eksempel forårsake konstriksjon eller sammensnøring av perifere kapillærer, samtidig som tilbakeholdelsen av natrium øker blodvolumet. En senkning av insulinnivåene i pasienter med hyperinsulinemi kan således hindre unormal vaskulær vekst og høy retensjon av natrium i nyrene som er forårsaket av høye insulinnivåer og kan derved lindre hypertensjon.
Hjertehypertrofi er en signifikant risikofaktor som kan gi plutselig død, myokardialt infarkt og kongestiv hjertesvikt. Disse hjertesykdommene skyldes i det minste delvis en forhøyet mottakelighet eller utsatthet for myokardial skade etter iskemi og reperfusjon, noe som kan opptre hos pasienter utenfor sykehuset så vel som under perioperative forhold. Det er således et uoppfylt medisinsk behov for å kunne forebygge eller minimalisere skadelige myokardiale perioperative tilfeller, da spesielt perioperativt myokardialt infarkt. Kirurgiske inngrep både utenfor og i hjertet er assosiert med vesentlig risiko for myokardialt infarkt og død. Omkring 7 millioner pasienter som underkastes kirurgi utenfor hjertet, anses å være en risikogruppe hvor forekomsten av perioperative dødsfall og alvorlige hjertekomplikasjoner er så høyt som 20-25% i enkelte serier. De omkring 400000 pasienter som hvert år underkastes bypassoperasjoner i hjertet, er det i tillegg antatt at hos denne pasientgruppen opptrer et perioperativt myokardialt infarkt hos omtrent 5 % av pasientene og dødsfallene hos 1 -2%. Det er for tiden ingen medikamentterapi for slike pasienter som kunne redusere skader på hjertevevet på grunn av perioperativ myokardial iskemi og som eventuelt kunne bedre hjertets resistens mot iskemiske episoder. Det er antatt at en slik terapi vil kunne være livreddende og redusere sykehusinnleggelser, og således bedre livskvaliteten og redusere de totale helseomkostningene for høyrisikopasienter.
Overvekt eller fedme er en velkjent risikofaktor for å kunne utvikle mange svært vanlige sykdommer så som aterosklerose, hypertensjon og diabetes. Forekomsten av overvektige personer og følgelig også disse sykdommene øker i hele den industrialiserte verden. Bortsett fra fysisk aktivitet, diett og begrenset matinntak, så er det for tiden ingen kjente overbevisende farmakologiske behandlinger for effektivt å redusere kroppsvekten. På grunn av overvektens indirekte, men viktige effekt som risikofaktor ved mortale og vanlige sykdommer, vil det således være viktig å kunne finne en behandling for overvekt og/eller muligheter for appetittregulering.
Begrepet overvekt eller fedme impliserer et overskudd av fettvev. I denne sammenhengen er overvekt best betraktet som hver grad av fettoverskudd som gir en helserisiko. Grensen mellom normale og overvektige individer vil bare være omtrentlig, men den helserisikoen som skyldes overvekt vil sannsynligvis være et kontinuum med økende fettavleiring. Framinghamundersøkelsen viste at et 20% overskudd over den forønskede vekt helt klart er en helserisiko (Mann GV N. Engl. J. Med. 291: 226, 1974). I USA var et konsensuspanel fra det nasjonale helseinstituttet enig om at 20% økning i den relative vekten eller en kroppsmasseindeks (BMI = kroppsvekt i kilo delt med kvadratet av høyden i meter) over den 85. persentilen for unge voksne personer utgjør en helserisiko. Ved å bruke disse kriteriene vil fra 20 til 30 prosent av voksne menn fra 30 til 40 prosent av voksne kvinner i USA være overvektige (NIH, Ann Intern Med 103: 147, 1985).
Selv en svak overvekt øker risikoen for en for tidlig død, diabetes, hypertensjon, aterosklerose, galleblæresykdommer og visse typer kreft. I den industrialiserte vestlige verden er forekomsten av overvekt signifikant økende i de siste tiårene. På grunn av den høye forekomsten av overvekt og dens helsekonsekvenser, så bør dens forebygging og behandling ha høy offentlig helseprioritet.
Når energiinntaket overstiger energiforbruket, så vil kalorioverskuddet bli lagret i fettvev, og hvis denne netto positive balansen blir forlenget, vil overvekt være et resultat, det vil si at det er to komponenter i vektbalansen og en unormalitet på en av sidene (inntak eller forbruk) kan føre til overvekt.
Reguleringen av spiseatferd er ikke fullstendig forstått. Til en viss grad er appetitten kontrollert av diskrete områder i hypotalamus: Et spisesentrum i den ventrolaterale kjernen i hypotalamus (VLH) og et metthetssenter i den ventromediale hypotalamus (VMH). Hjernebarken mottar positive signaler fra spisesenteret som stimulerer spising, mens metthetssenteret modulerer prosessen ved å sende hemmende impulser til spisesenteret. Flere regulerende prosesser kan påvirke disse hypotalamiske sentra. Metthetssenteret kan aktiveres ved økende innhold av plasmaglukose og/eller insulin etter et måltid. Måltidsindusert magesekkdistensjon er en annen mulig hemmende faktor. Videre er de hypotalamiske sentra følsomme for katekolaminer og en beta-adrenerg stimulering ville hemme spiseatferd. Endelig vil hjernebarken kontrollere spiseatferd og impulser fra spisesenteret til hjernebarken er bare en faktor i så henseende. Psykologiske, sosiale og genetiske faktorer påvirker også matinntaket.
Det er for tiden tilgjengelig en rekke forskjellige teknikker som påvirker et begynnende vekttap. Dessverre er et begynnende vekttap ikke et optimalt terapeutisk mål. Problemet er snarere at de fleste overvektige pasienter før eller senere vil gjenvinne sin vekt. Å finne effektive måter for å etablere og/eller opprettholde vekttap er pr i dag hovedutfordringen ved behandlingen av overvekt.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser valgt fra gruppen bestående av
{2-[3-sykloheksyl-3-(trans-4-propoksysykloheksyl)-ureido]-tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyre; 3 - {2- [3 -sykloheksy 1-3 -(trans-4-propoksysykloheksyl)-ureido] -tiazol-5-y lsulfanyl} - propionsyre;
{2-[3-sykloheksyl-3-(trans-4-metoksysykloheksyl)-ureido]-tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyre; og
2-{2-[3-sykloheksyl-3-(trans-4-metylsykloheksyl)-ureido]-tiazol-5-ylsulfanyl}-2-metylpropionsyre;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, så vel som ytterligere utførelser derav beskrevet i de vedlagte avhengige krav.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også i en utførelse en kombinasjon omfattende en forbindelse i følge oppfinnelsen og en eller flere ytterligere aktive forbindelser, så vel som ytterligere utførelser derav beskrevet i de vedlagte avhengige krav.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også i en utførelse et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse i følge oppfinnelsen eller en kombinasjon i følge oppfinnelsen, og en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler, så vel som ytterligere utførelser derav beskrevet i de vedlagte avhengige krav.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre i en utførelse en forbindelse i følge oppfinnelsen, eller kombinasjon i følge oppfinnelsen, eller farmasøytisk preparat i følge oppfinnelsen for behandling av en indikasjon valg fra gruppen bestående av hyperglykemi, IGT, insulinresistenssyndrom, syndrom X, type 2
diabetes, type 1 diabetes, dyslipidemi, hypertensjon og fedme.
Endelig tilveiebringes anvendelse av en forbindelse i følge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av hyperglykemi, IGT, Syndrom X,
type 2 diabetes, type 1 diabetes, dyslipidemi, hyperlipidemi, hypertensjon, eller fedme.
DEFINISJONER
I de her gitte strukturformler og i hele den foreliggende beskrivelsen har de følgende begreper den angitte betydning: Begrepet "eventuelt substituert" slik det brukes her, betyr at gruppen som eventuelt er substituert er enten usubstituert eller substituert med en eller flere spesifikke substituenter. Når den angjeldende gruppen er substituert med mer enn en substituent, så kan substituentene være like eller forskjellige.
Begrepet "tilstøtende" slik det brukes her, angår de relative posisjonene for to atomer eller variable, og hvor disse to atomene eller variablene har en felles binding, eller den ene variabelen ligger foran eller etter den andre i en variabelspesifikasjon. For eksempel betyr "atom A tilstøtende til atom B" at de to atomene A og B har en felles binding.
Begrepet "halogen" eller "halo" betyr fluor, klor, brom eller jod.
Begrepet "perhalometyl" betyr trifluormetyl, triklormetyl, tribrommetyl eller trijodmetyl.
Bruken av prefiksene i den følgende strukturen: Cx.y-alkyl, Cx.y-alkenyl, Cx.y-alkynyl, Cx.y-sykloalkyl eller Cx.y-sykloalkyl-Cx.y-alkenyl og lignende betegner radikalet av den angitte typen med fra x til y karbonatomer.
Begrepet "alkyl" slik det brukes her, alene eller i kombinasjon, refererer seg til et rett eller grenet, mettet monovalent hydrokarbonradikal med fra ett til ti karbonatomer, for eksempel Ci-g-alkyl eller Ci-6-alkyl. Typiske Ci.g-alkylgrupper og Ci-6-alkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 3- metylbutyl, 4-metylpentyl, neopentyl, n-pentyl, n-heksyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl og lignende. Begrepet "Ci.g-alkyl" slik det brukes her, inkluderer også sekundære C3-8-alkyl- og tertiære C4-8-alkylgrupper. Begrepet "Ci-6-alkyl" slik det brukes her, inkluderer også sekundære C3-6-alkyl- og tertiære C4.6-alkylgrupper.
Begrepet "alkenyl" slik det brukes her, alene eller i kombinasjon, refererer seg til et rett eller grenet monovalent hydrokarbonradikal som inneholder fra to til ti karbonatomer og minst én karbon-karbondobbeltbinding, for eksempel C2-8-alkenyl eller C2-6-alkenyl. Typiske C2-8-alkenylgrupper og C2-6-alkenylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, iso-propenyl, 1,3-butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 2,4-heksadienyl, 5-heksenyl og lignende.
Begrepet "alkynyl" slik det brukes her, alene eller i kombinasjon, refererer seg til et rett eller grenet monovalent hydrokarbonradikal som inneholder fra to til ti karbonatomer og minst én trippel karbon-karbonbinding, for eksempel C2-8-alkynyl eller C2-6-alkynyl. Typiske C2-8-alkynylgrupper og C2-6-alkynylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-heksynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 5-heksynyl, 2,4-heksadiynyl og lignende.
Begrepet "sykloalkyl" slik det brukes her, alene eller i kombinasjon, refererer seg til et mettet mono-, bi- eller trikarbosyklisk radikal med fra tre til tolv karbonatomer, for eksempel C3.8-sykloalkyl. Typiske C3.8-sykloalkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, bisyklo[3.2.1]oktyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, norpinyl, norbornyl, norkaryl, adamantyl og lignende.
Begrepet "sykloalkenyl" slik det brukes her, alene eller i kombinasjon, refererer seg til et ikke-aromatisk umettet mono-, bi- eller trikarbosyklisk radikal med fra tre til tolv karbonatomer, for eksempel C3-8-sykloalkenyl. Typiske C3-8-sykloalkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, sykloheksen, syklohepten og syklopenten og lignende.
Begrepene "heterosyklisk" eller begrepet "heterosyklyl" slik de brukes her, enten alene eller i kombinasjon, refererer seg til en mettet mono-, bi- eller trikarbosyklisk gruppe med fra tre til tolv karbonatomer og ett eller flere ytterligere heteroatomer eller grupper valgt fra nitrogen, oksygen, svovel, SO eller SO2, for eksempel C3.8-heterosyklyl. Typiske C3-8-heterosyklylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksanyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperazinyl og lignende.
Begrepet "heterosykloalkenyi" slik det brukes her, alene eller i kombinasjon, refererer seg til et ikke-aromatisk umettet mono-, bi- eller trisyklisk radikal med fra tre til tolv karbonatomer og ett eller to ytterligere heteroatomer eller grupper valgt fra nitrogen, oksygen, svovel, SO eller SO2, for eksempel C3-8-heterosykloalkenyl. Typiske C3.g-heterosykloalkenylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, tetrahydropyridin, azasyklohepten, 2-pyrrolin, 3-pyrrolin, 2-pyrazolin, imidazolin, 4H-pyran og lignende.
Begrepet "alkoksy" slik det brukes her, alene eller i kombinasjon, refererer seg til det monovalente radikalet R<a>O-, hvor Ra er alkyl som definert ovenfor, for eksempel vil Ci-g-alkyl gi Ci-g-alkoksy. Typiske Ci.g-alkoksygrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, butoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, pentoksy, isopentoksy, heksoksy, isoheksoksy og lignende.
Begrepet "alkyltio" slik det brukes her, alene eller i kombinasjon, refererer seg til et rett eller grenet monovalent radikal som omfatter en alkylgruppe som beskrevet ovenfor, forbundet gjennom et divalent svovelatom som har sine frie valensbindinger fra svovelatomet, for eksempel Ci-6-alkyltio. Typiske C1-6-alkyltiogrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, metyltio, etyltio, propyltio, butyltio, pentyltio, heksyltio og lignende.
Begrepet "alkoksykarbonyl" slik det brukes her, refererer seg til det monovalente radikalet R<a>OC(0)-, hvor Ra er alkyl som beskrevet ovenfor, for eksempel Ci.g-alkoksykarbonyl. Typiske Ci.g-alkoksykarbonylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, n-butoksykarbonyl, sec-butoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 3-metylbutoksykarbonyl, n-heksoksykarbonyl og lignende.
Begrepet "aryl" slik det brukes her, refererer seg til et karbosyklisk aromatisk ringradikal eller et aromatisk ringsystemradikal. Aryl inkluderer også delvis hydrogenerte derivater av karbosykliske systemer.
Begrepet "heteroaryl" slik det brukes her, alene eller i kombinasjon, refererer seg til et aromatisk ringradikal med for eksempel 5 til 7 atomer, eller et aromatisk ringsystemradikal med for eksempel 7 til 18 atomer, og som inneholder ett eller flere heteroatomer valgt fra nitrogen-, oksygen- eller svovelheteroatomer, hvor N-oksider og svovelmonoksider og svoveldioksider er mulige heteroaromatiske substituenter; så som for eksempel furanyl, tienyl, tiofenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indolyl og indazolyl og lignende. Heteroaryl er også tenkt å inkludere delvis hydrogenerte derivater av de heterosykliske systemer som er nevnt i det etterfølgende.
Eksempler på "aryl" og "heteroaryl" inkluderer, men er ikke begrenset til, fenyl, bifenyl, inden, fluoren, naftyl (1-naftyl, 2-naftyl), antracen (1-antracenyl, 2-antracenyl, 3-antracenyl), tiofen (2-tienyl, 3-tienyl), furyl (2-furyl, 3-furyl), indolyl, oksadiazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, oksatriazolyl, tiatriazolyl, kinazolin, fluorenyl, xantenyl, isoindanyl, benzhydryl, akridinyl, tiazolyl, pyrrolyl (1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), pyrazolyl (1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl), imidazolyl (1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), triazolyl (1,2,3-triazol-l-yl, l,2,3-triazol-4-yl, l,2,3-triazol-5-yl, l,2,4-triazol-3-yl, l,2,4-triazol-5-yl), oksazolyl (2-oksazolyl, 4-oksazolyl, 5-oksazolyl), isooksazolyl (isoksazo-3-yl, isoksazo-4-yl, isoksazo-5-yl), isotiazolyl (isotiazo-3-yl, isotiazo-4-yl, isotiazo-5-yl), tiazolyl (2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl), pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyrazinyl, pyridazinyl (3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl), kinolyl (2-kinolyl, 3-kinolyl, 4-kinolyl, 5-kinolyl, 6-kinolyl, 7-kinolyl, 8-kinolyl), isokinolyl (1-isokinolyl, 3-isokinolyl, 4-isokinolyl, 5-isokinolyl, 6-isokinolyl, 7-isokinolyl, 8-isokinolyl), benzo[b]furanyl (2-benzo[b]furanyl, 3-benzo[b]furanyl, 4-benzo[b]furanyl, 5-benzo[b]furanyl, 6-benzo[b]furanyl, 7-benzo[b]furanyl), 2,3-dihydrobenzo[b]furanyl (2-(2,3-dihydrobenzo[b]furanyl), 3-(2,3-dihydrobenzo-[b]furanyl), 4-(2,3-dihydrobenzo[b]furanyl), 5-(2,3-dihydrobenzo[b]furanyl), 6-(2,3-dihydrobenzo[b]furanyl), 7-(2,3-dihydrobenzo[b]furanyl)), benzo[b]tiofenyl (benzo[b]tiofen-2-yl, benzo[b]tiofen-3-yl, benzo[b]tiofen-4-yl, benzo[b]tiofen-5-yl, benzo[b]tiofen-6-yl, benzo[b]tiofen-7-yl), 2,3-dihydrobenzo[b]tiofenyl (2,3-dihydrobenzo[b]tiofen-2-yl, 2,3-dihydrobenzo[b]tiofen-3-yl, 2,3-dihydrobenzo-[b]tiofen-4-yl, 2,3-dihydrobenzo[b]tiofen-5-yl, 2,3-dihydrobenzo[b]tiofen-6-yl, 2,3-dihydrobenzo[b]tiofen-7-yl), indolyl (1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl), indazol (1-indazolyl, 3-indazolyl, 4-indazolyl, 5-indazolyl, 6-indazolyl, 7-indazolyl), benzimidazolyl (1-benzimidazolyl, 2-benzimidazolyl, 4-benzimidazolyl, 5-benzimidazolyl, 6-benzimidazolyl, 7-benzimidazolyl, 8-benzimidazolyl), benzoksazolyl (2-benzoksazolyl, 3-benzoksazolyl, 4-benzoksazolyl, 5-benzoksazolyl, 6-benzoksazolyl, 7-benzoksazolyl), benzotiazolyl (2-benzotiazolyl, 4-benzotiazolyl, 5-benzotiazolyl, 6-benzotiazolyl, 7-benzotiazolyl), karbazolyl (1-karbazolyl, 2-karbazolyl, 3-karbazolyl, 4-karbazolyl), 5H-dibenz[b,f]azepin (5H-dibenz[b,f]azepin-l-yl, 5H-dibenz[b,f]azepin-2-yl, 5H-dibenz[b,f]azepin-3-yl, 5H-dibenz[b,f]azepin-4-yl, 5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl), 10,1 l-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (10,1 l-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-1 -yl, 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-yl, 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-yl, 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-4-yl, 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl), benzo[l,3]dioksol (2-benzo[l,3]dioksol, 4-benzo[l,3]dioksol, 5-benzo[l,3]dioksol, 6-benzo[l,3]dioksol, 7-benzo[l,3]dioksol), purinyl og tetrazolyl (5-tetrazolyl, N-tetrazolyl).
Når to eller flere av de ovennevnte definerte begrepene brukes i kombinasjon så som i aryl-alkyl, heteroaryl-alkyl, sykloalkyl-Ci.6-alkyl og lignende, så er det underforstått at det førstnevnte radikalet er en substituent på det sistnevnte radikalet, hvor substitusjonspunktet, det vil si tilknytningspunktet til den andre delen av molekylet, er på det siste av radikalene, for eksempel
Begrepet "kondensert arylsykloalkyl" slik det brukes her, refererer seg til en arylgruppe som definert ovenfor, kondensert til en sykloalkylgruppe som definert ovenfor og som har det angitte antallet karbonatomer, og hvor aryl- og sykloalkylgruppene har to felles karbonatomer, og hvor sykloalkylgruppen er substitusjonspunktet. Eksempler på "kondensert arylsykloalkyl" slik det brukes her, inkluderer 1-indanyl, 2-indanyl, l-(l,2,3,4-tetrahydronaftyl),
og lignende.
Begrepet "kondensert heteroarylsykloalkyl" slik det brukes her, refererer seg til en heteroarylgruppe som definert ovenfor, kondensert til en sykloalkylgruppe som definert ovenfor og som har det angitte antallet karbonatomer, og hvor aryl- og sykloalkylgruppene har to atomer felles og hvor sykloalkylgruppen er substitusjonspunktet. Eksempler på kondensert heteroarylsykloalkyl slik det brukes her, inkluderer 6,7-dihydro-5H-syklopenta[b]pyridin, 5,6,7,8-tetrahydrokinolin, 5,6,7,8-tetrahydrisokinolin, 5,6,7,8-tetrahydrokinazolin og lignende.
Begrepet "alkylsulfanyl" slik det brukes her, refererer seg til gruppen RaS-, hvor Ra er alkyl som definert ovenfor.
Begrepet "alkylsulfenyi" slik det brukes her, refererer seg til gruppen R<a>S(0)-, hvor Ra er alkyl som definert ovenfor.
Begrepet "alkylsulfamoyl" slik det brukes her, refererer seg til gruppen RaNHSC>2-, hvor Ra er alkyl som definert ovenfor.
Begrepet "dialkylsulfamoyl" slik det brukes her, refererer seg til gruppen RaRbNS02-, hvor Ra og Rb er alkyl som beskrevet ovenfor.
Begrepet "alkylsulfinamoyl" slik det brukes her, refererer seg til gruppen R<a>NHSO-, hvor Ra er alkyl som definert ovenfor.
Begrepet "dialkylsulfinamoyl" slik det brukes her, refererer seg til gruppen R<a>R<b>NSO-, hvor Ra og R<b>er alkyl som beskrevet ovenfor.
Begrepet "alkylamino" slik det brukes her, refererer seg til gruppen R<a>NH-, hvor Ra er alkyl som definert ovenfor.
Begrepet "acyl" slik det brukes her, refererer seg til gruppen R<a>C(0)-, hvor Ra er alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkenyl eller heterosyklyl som beskrevet ovenfor.
Begrepet "heteroaryloksy" slik det brukes her, alene eller i kombinasjon, refererer seg til det monovalente radikalet R<a>O-, hvor Ra er heteroaryl som definert ovenfor.
Begrepet "aryloksykarbonyl" slik det brukes her, refererer seg til gruppen Ra<->0-C(O)-, hvor Ra er aryl som beskrevet ovenfor.
Begrepet "acyloksy" slik det brukes her, refererer seg til gruppen R<a>C(0)0-, hvor Ra er alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkenyl eller heterosyklyl som beskrevet ovenfor.
Begrepet "aryloksy" slik det brukes her, refererer seg til gruppen Ra<->0-, hvor Ra er aryl som beskrevet ovenfor.
Begrepet "aroyloksy" slik det brukes her, refererer seg til gruppen R<a>C(0)0-, hvor Ra er aryl som beskrevet ovenfor.
Begrepet "heteroaroyloksy" slik det brukes her, refererer seg til gruppen R<a>C(0)0-, hvor Ra er heteroaryl som beskrevet ovenfor.
I de tilfeller hvor begrepene "alkyl", "sykloalkyl", "aryl", "heteroaryl" eller lignende, eller noen av deres prefiksrøtter fremtrer i et navn i en substituent (for eksempel arylalkoksyaryloksy), så skal dette tolkes slik at det inkluderer de begrensninger som er gitt ovenfor "alkyl" og "aryl".
Slik det brukes her, skal begrepet "okso" referere seg til substituenten =0.
Slik det brukes her, skal begrepet "merkapto" referere seg til substituenten -SH.
Slik det brukes her, skal begrepet "karboksy" referere seg til substituenten
-C(0)OH.
Slik det brukes her, skal begrepet "cyano" referere seg til substituenten -CN.
Slik det brukes her, skal begrepet "nitro" referere seg til substituenten -NO2.
Slik det brukes her, skal begrepet "aminosulfonyl" referere seg til substituenten
-SO2NH2.
Slik det brukes her, skal begrepet "sulfanyl" referere seg til substituenten -S-.
Slik det brukes her, skal begrepet "sulfenyl" referere seg til substituenten -S(O)-.
Slik det brukes her, skal begrepet "sulfonyl" referere seg til substituenten -S(0)2-.
Slik det brukes her, refererer begrepet "direkte binding", når den er en del av en strukturell variabelspesifikasjon, til den direkte tilknytningen av substituentene som flankerer (ligger foran eller etter) den variable, og her angitt som en "direkte binding".
Begrepet "lavere" slik det brukes her, refererer seg til en gruppe som har mellom ett og seks karbonatomer og som kan være angitt med prefikset Cx.6-. Lavere alkyl kan således være indikert eller angitt som Ci-6-alkyl, mens lavere alkylen kan være angitt som C2-6-alkylen.
Et radikal så som Cx.y-sykloalkyl-Ca-b-alkenyl betegner at radikalets tilknytningspunkt er i en del av det sistnevnte radikalet.
Slik det brukes her, betyr begrepet "eventuelt" at de etterfølgende beskrevne reaksjoner kan eller kan ikke finne sted og inkluderer både reaksjoner som finner sted og slike som ikke finner sted.
Slik det brukes her, betyr begrepet "substituert" en substitusjon med den eller de angitte substituentene hvor flere grader av substitusjon er mulig hvis intet annet er angitt.
Slik det brukes her, indikerer begrepet "tilknyttet" eller "-" (for eksempel -C(0)RU som indikerer karbonylets tilknytningspunkt til selve strukturen) en stabil kovalent binding.
Slik det brukes her, kan begrepene "inneholde" eller "inneholdende" referere seg til i-linjesubstitusjoner i enhver posisjon langs de ovennevnte alkyl-, alkenyl-, alkynyl-eller sykloalkylsubstituenter med en eller flere av enhver av O, S, SO, SO2, N eller N-alkyl, og inkluderer for eksempel -CH2-0-CH2-, CH2-S02-CH2-, -CH2-NH-CH3og så videre.
Enkelte av de ovennevnte begreper kan opptre mer enn en gang i strukturformlene, og slik forekomst vil for hvert enkelt begrep være definert som uavhengig av hverandre.
Slik det brukes her, er begrepet "solvat" et kompleks med variabel støkiometri dannet ved hjelp av et oppløst stoff (i denne oppfinnelsen en forbindelse med formel (I)) og et løsemiddel. Slike løsemidler for det foreliggende formål påvirker ikke den biologiske aktiviteten til den oppløste forbindelsen. Løsemidlene kan for eksempel være vann, etanol eller eddiksyre.
Slik det brukes her, betyr begrepet "en biohydrolyserbar ester" et medikamentstoff (i denne oppfinnelsen en forbindelse med formel (I)) som enten a) ikke påvirker den biologiske aktiviteten til det opprinnelige stoffet, men gir dette fordelaktige egenskaper in vivo så som varighet av virkning, startpunkt for virkning og lignende eller b) er biologisk inaktiv, men lar seg lett omdanne in vivo av pasienten til det biologisk aktive prinsipp. Fordelen er for eksempel at den biohydrolyserbare esteren blir oralt absorbert fra fordøyelsessystemet og blir så overført til (I) i plasma. Mange eksempler på slike estere er kjent innen den farmasøytiske industrien og inkluderer for eksempel lavere alkylestere (for eksempel C1.4), lavere acyloksyalkylestere, lavere alkoksyacyloksyalkylestere, alkoksyacyloksyestere, alkylacylaminoalkylestere og kolinestere.
Slik det brukes her, betyr begrepet "et biohydrolyserbart amid" et amid av et medikamentstoff (i denne oppfinnelsen en forbindelse med den generelle formel (I)) som enten a) ikke påvirker den biologiske aktiviteten til det opprinnelige stoffet, men gir dette fordelaktige egenskaper in vivo så som varighet av virkning, startpunkt for virkning og lignende eller b) er biologisk inaktiv, men lar seg lett omdanne in vivo av pasienten til det biologisk aktive prinsipp. Fordelen er for eksempel at det biohydrolyserbare amidet blir oralt absorbert fra fordøyelsessystemet og blir så overført til (I) i plasma. Mange eksempler på slike amider er velkjente innenfor den farmasøytiske industrien og inkluderer for eksempel lavere alkylamider, a-aminosyreamider, alkoksyacylamider og alkylaminoalkylkarbonylamider.
Slik det brukes her, inkluderer begrepet "formedikament" biohydrolyserbare amider og biohydrolyserbare estere og omfatter også a) forbindelser hvor den biohydrolyserbare funksjonaliteten i et slikt formedikament også inngår i forbindelsen med formel (I) og b) forbindelser som kan oksideres eller reduseres biologisk til en gitt funksjonell gruppe som gir medikamentstoffene med formel (I). Eksempler på slike funksjonelle grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, 1,4- dihydropyridin, N-alkylkarbonyl-l,4-dihydropyridin, 1,4-sykloheksadien, tert-butyl og lignende.
Begrepet "farmakologisk effektiv mengde" betyr den mengden av et medikament eller et farmasøytisk middel som vil utløse en biologisk eller medisinsk respons i et vev, hos et dyr eller menneske, av den type som er ønsket av en forsker eller en behandlende lege. Denne mengden kan være en terapeutisk effektiv mengde. Begrepet "terapeutisk effektiv mengde" betyr at mengden av medikamentet eller det farmasøytiske middelet vil utløse en terapeutisk respons i et dyr eller et menneske, av den typen som er ønsket.
Begrepet "behandling" og "behandlende" slik det brukes her, betyr administrasjon og omtanke for en pasient for det formål å bekjempe en sykdom, lidelse eller tilstand. Begrepet er tenkt å inkludere hele spekteret av behandlinger for en gitt lidelse som pasienten lider av, så som å forsinke progresjonen av sykdommen, lidelsen eller tilstanden, lindre symptomer og komplikasjoner, forebygge sykdommen og/eller helbrede eller eliminere sykdommen, lidelsen eller tilstanden. Pasienten som behandles er fortrinnsvis et pattedyr, da spesielt et menneske.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser valgt fra gruppen bestående av
{2-[3-sykloheksyl-3-(trans-4-propoksysykloheksyl)-ureido]-tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyre; 3 - {2- [3 -sykloheksy 1-3 -(trans-4-propoksysykloheksyl)-ureido] -tiazol-5-y lsulfanyl} - propionsyre;
{2-[3-sykloheksyl-3-(trans-4-metoksysykloheksyl)-ureido]-tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyre; og
2-{2-[3-sykloheksyl-3-(trans-4-metylsykloheksyl)-ureido]-tiazol-5-ylsulfanyl}-2-metylpropionsyre;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det beskrives heriogså forbindelser med den generelle formel (I)
hvor R<1>er C3-8-sykloalkyl, C3-8-heterosyklyl eller kondensert aryl-C3-8-sykloalkyl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R3, R4, R<5>og R6;
R<2>er C3.8-sykloalkyl, C3.8-heterosyklyl eller kondensert aryl-C3.8-sykloalkyl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R 30 , R 31 , R 32 ogR<33>;og
A er heteroaryl, eventuelt substituert med en eller flere substituenter R<7>, R<8>eller R<9>og hvor
R<3>,R<4>,R<5>, R<6>, R<30>, R31,R3<2>og R<33>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av
• halogen, nitro, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3; eller
.-NR10RU;• Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, C3.6-sykloalkyl-C1.6-alkoksy, aryl-Ci-6-alkoksy, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, Ci-6-alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aryl-Ci-6-alkyltio, heteroaryl-Ci.6-alkyltio, Ci-6-alkylsulfonyl, Ci-6-alkylsulfenyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, acyl, C3-6-sykloalkyl-Ci-6-alkyltio, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkoksy-Ci.6-alkyl, Cx.6-alkyltio-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyloksy, aroyl, heteroaroyl, amino-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkyl, di(Ci-6-alkyl)amino-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkylsulfamoyl, di(Ci-6-alkyl)sulfamoyl, Ci-6-alkylsulfinamoyl eller di(Ci-6-alkyl)sulfinamoyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R 12; eller
• -C(0)-NR<13>R<14>, -Ci.6-alkyl-C(0)-NR13R<14>; eller
• hvor to substituenter valgt fraR3, R<4>, R<5>og R<6>eller R30,R<31>, R32 og R<33>er knyttet til det samme eller tilstøtende atomer og til sammen danner et radikal -0-(CH2)i-3-0-; R<10>og R<11>representerer uavhengig av hverandre hydrogen, Ci-6-alkyl, -C(0)-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-e-alkyl, -C(0)-Ci.6-alkyl-C(0)OH, -S(0)2CH3eller aryl; R<12>er halogen, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3, Ci-6-alkyl, -S(0)2CH3eller -S(0)2NH2;
R1<3>og R<14>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, aryl eller heteroaryl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra R<15>; eller hvor R<13>og R<14>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, kan danne en heterosykel så som piperazin, homopiperazin eller morfolin;
R<15>er halogen, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3, Ci-6-alkyl, -S(0)2CH3eller -S(0)2NH2;
A er heteroaryl som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<7>, R<8>og R<9>;
R<7>, R<8>og R<9>er uavhengig av hverandre valgt fra
• halogen, karboksy, cyano, nitro, hydroksy, -CF3, -SCN; eller
• Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkylamino, Ci-e-alkylsulfonyl, Ci.6-alkylsulfenyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, -C(0)-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-0-C(0)-Ci.6-alkyl, -NH-C(0)-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkoksy-Ci-6-alkyl, -Ci-6-alkyl-S-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl eller hydroksy-Ci.6-alkyl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller • aryl, heteroaryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl-Ci.6-alkyl, aryl-Ci-6-alkoksy, heteroaryl-Ci-6-alkoksy, aryl-Ci-6-alkyltio, heteroaryl-Ci-6-alkyltio, heteroaryltio-Ci-6-alkyl, aryloksy, heteroaryloksy, aryltio, heteroaryltio, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryl-Ci-6-alkylamino, som hver eventuelt kan være substituert i aryl- eller heteroarylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>; eller • C3.g-sykloalkyl, C3.g-sykloalkenyl, C3.g-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, C3.g-sykloalkenyl-Ci-6-alkyl, C3.6-sykloalkyl-Ci-6-alkoksy, C3.6-sykloalkyl-Ci-6-alkyltio, som hver eventuelt kan være substituert i sykloalkylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<18>; eller • -NR<19>R<20>, -Ci.6-alkyl-NR<19>R<20>, -Ci.6-alkyl-S-R<21>, -Ci.6-alkyl-S(0)-R<21>, -Ci.6-alkyl-S(0)2-R<21>hvor hver alkyldel kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<25>; eller • -C(0)NR<22>R<23>, -Ci-6-alkyl-C(0)NR<22>R<23>som eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<26>; eller hvor to av R<7>, R<8>og R<9>til sammen kan danne en C2-5-alkylenbro;
R16,R1<7>og R<18>er uavhengig av hverandre Ci-6-alkyl, halogen, nitro, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3, karboksy-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, -Ci-6-alkyl-C(0)-Ci.6-alkyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, -S(0)2CH3eller -S(0)2NH2;
R1<9>og R<20>er uavhengig av hverandre hydrogen, Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, aryl, heteroaryl ellerR17og R<18>kan sammen med det nitrogen til hvilket de er knyttet danne en heterosykel så som piperazin, homopiperazin eller morfolin;
R<21>er valgt fra
• Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkyl eller hydroksy-Ci-6-alkyl; eller • aryl, heteroaryl, aryl-Ci.6-alkyl eller heteroaryl-Ci.6-alkyl, hvor aryl- eller heteroarylgruppen eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>; eller • C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, C3-8-sykloalkenyl-Ci-6-alkyl.
R2<2>og R<23>er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen og Ci-6-alkyl.
R<24>er halogen, nitro, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3, Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl eller karboksy-Ci-6-alkyl.
R<25>og R<26>er uavhengig av hverandre Ci-6-alkyl, halogen, nitro, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3, -S(0)2CH3eller -S(0)NH2
så vel som ethvert salt av disse med en farmasøytisk akseptabel syre eller base og enhver optisk isomer eller blanding av optiske isomerer inklusive en rasemisk blanding eller enhver tautomer form.
Det beskrives også forbindelser der R<1>er C3-8-sykloalkyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotiofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksanyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R<3>, R<4>, R<5>og R<6>.
Det beskrives også forbindelser der R1 er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksenyl, sykloheptyl, sykloheptenyl, syklooktyl, bisyklo[3.2.1]oktyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, norpinyl, norbornyl, norkaryl, adamantyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotiofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksanyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R<3>, R<4>, R<5>og R<6>.
Det beskrives også forbindelser der R<1>er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, bisyklo[3.2.1]oktyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, adamantyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R<3>,R4,R5ogR<6>.
Det beskrives også forbindelser der R<1>er syklopentyl, sykloheksyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R<3>, R<4>, R<5>og R<6>.
Det beskrives også forbindelser der R<1>er valgt fra
Det beskrives også forbindelser der R<1>er valgt fra Det beskrives også forbindelser der R<1>er valgt fra
Det beskrives også forbindelser der R<2>er C3-8-sykloalkyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotiofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksanyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R , R , R ogR33.
Det beskrives også forbindelser der R<2>er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksenyl, sykloheptyl, sykloheptenyl, syklooktyl, bisyklo[3.2.1]oktyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, norpinyl, norbornyl, norkaryl, adamantyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotiofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksanyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R<3>0,R31,R32og R<33>.
Det beskrives også forbindelser der R<2>er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, bisyklo[3.2.1]oktyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, adamantyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R<3>0,R31,R32og R<33>.
Det beskrives også forbindelser der R<2>er syklopentyl, sykloheksyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R 30 , R 31 , R 32 og R 33.
Det beskrives også forbindelser der R<2>er valgt fra
Det beskrives også forbindelser der R<2>er valgt fra Det beskrives også forbindelser der R<2>er valgt fra
Det beskrives også forbindelser der R<1>og R2 er begge sykloheksyl.
Det beskrives også forbindelser der R<3>, R<4>, R<5>,R6,R30,R31,R3<2>og R<33>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av
• halogen, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3; eller
• Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C3.8-sykloalkyl, C3.8-sykloalkyl-Ci.6-alkyl, aryl, aryl-Ci.6-alkyl, Ci-6-alkoksy, C3.g-sykloalkyl-Ci-6-alkoksy, aryl-Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, aryltio, Ci.6-alkylsulfonyl, Ci.6-alkylkarbonyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>; eller
• -C(0)-NR<13>R<14>, -Ci.6-alkyl-C(0)-NR13R<14>; eller
hvor to substituenter valgt fraR3, R4, R5 og R6 eller R<3>0,R31,R32ogR33er knyttet til det samme eller tilstøtende atomer og til sammen danner et radikal -0-(CH2)i-3-0-.
Det beskrives også forbindelser der R<3>, R<4>, R<5>,R6,R30,R31,R<32>og R<33>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert- butyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, fenyl, naftyl, benzyl, fenyletyl, metoksy, etoksy, fenyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, metylkarbonyl, etylkarbonyl, -C(0)-0-CH3, -C(0)-0-CH2CH3som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>; eller
hvor to substituenter valgt fraR3, R<4>, R<5>og R6 eller R<3>0,R31,R32ogR33er knyttet til det samme eller tilstøtende atomer og til sammen danner et radikal -0-(CH2)i-3-0-.
Det beskrives også forbindelser der R<3>, R<4>, R<5>,R6,R30,R31,R3<2>og R<33>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, -CF3, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller tert- butyl; eller hvor to substituenter valgt fraR<3>,R4, R<5>og R<6>eller R 30 , R 31 , R 32 og R 33 er knyttet til det samme eller tilstøtende atomer og til sammen danner et radikal -0-(CH2)i.3-0-.
Det beskrives også forbindelser der R<10>og R11 uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, propyl, -C(0)-CH3, -C(0)-CH2CH3, -CH2C(0)OH, - CH2CH2C(0)OH,
-CO-CH2-C(0)OH, -C(0)-CH2CH2-C(0)OH, -S(0)2CH3eller fenyl.
Det beskrives også forbindelser der R<10>og R<11>uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, -C(0)-CH3, -CH2C(0)OH, -C(0)-CH2CH2-C(0)OH, - S(0)2CH3eller fenyl.
Det beskrives også forbindelser der R<10>og R<11>uavhengig av hverandre er hydrogen, metyl, etyl eller fenyl.
Det beskrives også forbindelser der R<12>er halogen, cyano, hydroksy, karboksy, - CF3eller Ci-6-alkyl.
Det beskrives også forbindelser der R<12>er halogen, cyano, hydroksy, karboksy, - CF3, metyl, etyl eller propyl.
Det beskrives også forbindelser der R<13>og R<14>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, fenyl eller naftyl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fraR<15>; eller hvor R<13>og R<14>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en heterosykel så som piperazin, homopiperazin eller morfolin.
Det beskrives også forbindelser der R<13>og R<14>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, propyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, karboksymetyl, karboksyetyl, fenyl eller naftyl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<15>; eller hvor R<13>og R<14>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en heterosykel så som piperazin, homopiperazin eller morfolin.
Det beskrives også forbindelser der R<13>og R<14>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, propyl, eller fenyl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<15>.
Det beskrives også forbindelser der R<15>er halogen, cyano, hydroksy, karboksy, - CF3, metyl, etyl, propyl.
Det beskrives også forbindelser der R<15>er halogen, hydroksy, karboksy, -CF3, metyl eller etyl.
Det beskrives også forbindelser der A er tiazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl eller 4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<7>, R<8>og R<9>.
Det beskrives også forbindelser der A er
Det beskrives også forbindelser der A er tiazolyl eller tiadiazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<7>, R<8>og R9.
Det beskrives også forbindelser der A er tiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl eller 1,3,4-tiadiazolyl, eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<7>, R<8>og R<9>.
Det beskrives også forbindelser der A er
Det beskrives også forbindelser der R<7>, R<8>og R<9>uavhengig av hverandre er valgt fra
• halogen, karboksy, cyano, nitro, hydroksy, -CF3, -SCN; eller
• Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkylamino, Ci-6-alkylsulfonyl, Ci.6-alkylsulfenyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, -C(0)-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci-6-alkyl, -Ci.6-alkyl-0-C(0)-Ci.6-alkyl, -NH-C(0)-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkoksy-Ci-6-alkyl, -Ci-6-alkyl-S-Ci-6-alkyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, C3-6-sykloalkyl-Ci-6-alkoksy, C3-6-sykloalkyl-Ci-6-alkyltio som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller • aryl, heteroaryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, aryl-Ci-6-alkoksy, heteroaryl-Ci-6-alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, heteroaryltio, som hver eventuelt kan være substituert i aryl- eller heteroaryldelen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>; eller • C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, C3-8-sykloalkenyl-Ci-6-alkyl, som hver eventuelt kan være substituert på sykloalkyldelen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<18>; eller • -NR<19>R<20>, -Ci.6-alkyl-NR<19>R<20>, -Ci.6-alkyl-S-R<21>, -Ci.6-alkyl-S(0)-R<21>, -Ci.6-alkyl-S(0)2-R<21>hvor hver alkyldel eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<25>; eller • -C(0)NR<22>R<23>, -Ci-6-alkyl-C(0)NR<22>R<23>eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<26>; eller
hvor to av R<7>, R<8>og R<9>til sammen kan danne en C2-5-alkylenbro.
Det beskrives også forbindelser der R<7>, R<8>og R<9>uavhengig av hverandre er valgt fra
• halogen, karboksy, cyano eller -CF3; eller
• Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkylsulfonyl, -C(0)-0-Ci-e-alkyl, -C(0)-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-0-C(0)-Ci.6-alkyl, -Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller • aryl, heteroaryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl-Ci.6-alkyl, som hver eventuelt kan være substituert i aryl- eller heteroarylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>; eller • C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, som hver eventuelt kan være substituert i sykloalkyldelen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<18>; eller • -NR<19>R<20>, -Ci-6-alkyl-NR<19>R<20>, hvor hver alkyldel kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R 25; eller • -C(0)NR<22>R<23>, -Ci-6-alkyl-C(0)NR<22>R<23>eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<26>; eller
hvor to av R 7 , R 8 og R 9 til sammen kan danne en C2-5-alkylenbro.
I en annen utførelse er R<7>, R<8>og R<9>uavhengig av hverandre valgt fra
• halogen, karboksy eller -CF3; eller
• Ci-e-alkyl, Ci-e-alkoksy, Ci.6-alkyltio, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-0-C(0)-Ci-6-alkyl eller -C(0)-0-Ci-6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller • fenyl, benzyl eller heteroaryltio, hvor heteroarylgruppen er pyridyl eller imidazolyl og hvor hver aryl eller heteroaryl eventuelt er substituert i aryl- eller heteroarylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>; eller • syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl, hvor hver eventuelt kan være substituert i sykloalkylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<18>; eller
hvor to av R<7>, R<8>og R<9>til sammen kan danne en C2-5-alkylenbro.
Det beskrives også forbindelser der R<7>, R<8>og R<9>uavhengig av hverandre er valgt fra halogen, karboksy, -CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, metoksy, etoksy, -CH2-C(0)-0-CH3, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, - CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2-0-C(0)-CH3, -CH2-0-C(0)-CH2CH3,
-CH2CH2-0-C(0)-CH3, -CH2CH2-0-C(0)-CH2CH3, -C(0)-0-CH3eller -C(O)-CH2CH3, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller heteroaryltio hvor heteroarylgruppen er pyridyl eller imidazolyl, som hver eventuelt kan være substituert i heteroarylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fraR17. Det beskrives også forbindelser der R<7>, R<8>og R<9>uavhengig av hverandre er valgt fra Cl, F, Br, -CF3, metyl, etyl, metoksy, etoksy, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3eller - C(0)-0-CH2CH3; eller heteroaryltio, hvor heteroarylgruppen er pyridyl eller imidazolyl, som hver eventuelt kan være substituert i heteroarylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R 17.
Det beskrives også forbindelser der R<16>, R17ogR<18>uavhengig av hverandre er Ci-6-alkyl, halogen, hydroksy, karboksy, -CF3, karboksy-Ci.6-alkyl, hydroksy-Ci.6-alkyl,
-Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl eller -S(0)2CH3.
Det beskrives også forbindelser der R<16>, R<17>og R1<8>uavhengig av hverandre er metyl, etyl, propyl, halogen, hydroksy, karboksy, -CF3, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, -CH2-C(0)-0-CH3, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, -C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH2CH2CH3eller -S(0)2CH3.
Det beskrives også forbindelser der R<16>, R<17>og R1<8>uavhengig av hverandre er metyl, etyl, propyl, halogen, karboksy, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, -CH2-C(0)-0-CH3,
-CH2-C(0)-0-CH2CH3,
-CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, -C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH2CH2CH3eller -S(0)2CH3.
Det beskrives også forbindelser der R<19>og R<20>uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci.6-alkyl, fenyl eller naftyl, eller R17og R<18>kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet danne en heterosyklisk gruppe så som piperazin, homopiperazin eller morfolin.
Det beskrives også forbindelser der R<19>og R20 uavhengig av hverandre er hydrogen, metyl, etyl, propyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, fenyl eller naftyl, eller R<17>og R<18>kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet danne en heterosyklisk gruppe så som piperazin, homopiperazin eller morfolin.
Det beskrives også forbindelser der R<21>er valgt fra
• Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl eller hydroksy-Ci.6-alkyl; eller
• fenyl, naftyl eller fenyl-Ci-6-alkyl, hvor aryldelen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>; eller
• C3.g-sykloalkyl eller C3.g-sykloalkyl-Ci-6-alkyl.
Det beskrives også forbindelser der R<21>er valgt fra
• metyl, etyl, propyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl; eller • fenyl, naftyl eller fenyl-Ci-6-alkyl, hvor aryldelen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>; eller
• C3.g-sykloalkyl eller C3.g-sykloalkyl-Ci-6-alkyl.
I en annen utførelse er R<21>valgt fra
• metyl, etyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl; eller
• fenyl, naftyl eller fenyl-Ci-6-alkyl, hvor aryldelen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>.
Det beskrives også forbindelser der R<22>og R<23>uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, metyl, etyl eller propyl.
Det beskrives også forbindelser der R<24>er halogen, hydroksy, karboksy, -CF3, metyl, etyl, propyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl eller hydroksypropyl.
Det beskrives også forbindelser der R<25>og R<26>uavhengig av hverandre er Ci-6-alkyl, halogen, hydroksy, karboksy eller -CF3.
Det beskrives også forbindelser der R<25>og R<26>uavhengig av hverandre er metyl, etyl, propyl, halogen, hydroksy, karboksy eller -CF3.
Det beskrives også en forbindelse med den generelle formel (II)
hvor R i<e>r C3.8-sykloalkyl, C3.g-heterosyklyl eller kondensert aryl-C3.g-sykloalkyl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenterR3,R4, R<5>og R6;
R<2>er C3.8-sykloalkyl, C3.8-heterosyklyl eller kondensert aryl-C3.8-sykloalkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R 30 , R 31 , R 32 og R33, og
R<3>,R<4>,R<5>, R<6>, R<20>, R31,R3<2>og R<33>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av
• halogen, nitro, cyano, hydroksy, okso, karboksy, -CF3; eller
• -NR<10>R<U>; eller
• Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3.g-sykloalkyl, C3.g-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, C3.6-sykloalkyl-Ci-6-alkoksy, aryl-Ci-6-alkoksy, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, Ci-6-alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aryl-Ci-6-alkyltio, heteroaryl-Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkylsulfonyl, Ci-6-alkylsulfenyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, C3.6-sykloalkyl-Ci.6-alkyltio, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci-6-alkyl, Ci-e-alkoksy-Ci.e-alkyl, Ci.6-alkyltio-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyloksy, amino-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkyl, di-(Ci.6-alkyl)amino-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkylsulfamoyl, di(Ci.6-alkyl)sulfamoyl, Ci.6-alkylsulfinamoyl eller di(Ci-6-alkyl)sulfinamoyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fraR12;eller
-C(0)-R<27>, -C(0)-NR<13>R<14>, -Ci.6-alkyl-C(0)-NR13R1<4>; eller
• hvor to substituenter valgt fra R<3>, R<4>, R<5>og R<6>eller R<3>1,R31,R32og R<33>er knyttet til det samme eller tilstøtende og danner et radikal -0-(CH2)i-3-0-; R<10>og R<11>representerer uavhengig av hverandre hydrogen, Ci-6-alkyl, -C(0)-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci.6-alkyl, -C(0)-Ci.6-alkyl-C(0)OH, -S(0)2CH3eller aryl; R<27>er Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3-8-sykloalkyl, C3.8-sykloalkyl-C1.6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, Ci.6-alkoksy-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkyltio-Ci.6-alkyl, R<10>HN-Ci.6-alkyl, R<10>R<n->N-Ci.6-alkyl, R<10>R<11->N-S(O)2-Ci.6-alkyl, R<10>R<11->N-C(O)-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkyl-C(0)-NH-Ci-e-alkyl, aryl-C(0)-NH-Ci-6-alkyl, heteroaryl-C(0)-NH-Ci.6-alkyl, C3.8-sykloalkyl-C(0)-NH-Cx.6-alkyl, Ci.6-alkyl-S(0)2-NH-Ci.6-alkyl, aryl-S(0)2-NH-Ci.6-alkyl, heteroaryl-S(0)2-NH-Ci-6-alkyl eller C3-8-sykloalkyl-S(0)2-NH-Ci.6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>; R<12>er halogen, cyano, hydroksy, -C(0)-0-Ci-6-alkyl, karboksy, -CF3, Ci-6-alkyl, - S(0)2CH3eller _S(0)2NH2;R1<3>og R<14>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, aryl eller heteroaryl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fraR<15>; eller hvor R<13>og R<14>sammen med nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en heterosyklisk gruppe så som piperazin, homopiperazin eller morfolin; R<15>er halogen, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3, Ci.6-alkyl, -S(0)2CH3eller -S(0)2NH2;
A er heteroaryl som eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<7>, R<8>og R<9>;
R<7>, R<8>og R<9>er uavhengig av hverandre valgt fra
• halogen, karboksy, cyano, nitro, hydroksy, -CF3, -SCN; eller
• Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkylamino, Ci-6-alkylsulfonyl, Ci-6-alkylsulfenyl, -C(0)-0-Ci-6-alkyl, formyl, -C(0)-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-0-C(0)-Ci.6-alkyl, -NH-C(0)-Ci-6-alkyl, -Ci.6-alkoksy-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-S-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl eller hydroksy-Ci-6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller aryl, heteroaryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, aryl-Ci-6-alkoksy, heteroaryl-Ci-6-alkoksy, aryl-Ci-6-alkyltio, heteroaryl-Ci.6-alkyltio, heteroaryltio-Ci-6-alkyl, aryloksy, heteroaryloksy, aryltio, heteroaryltio, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryl-Ci-6-alkylamino som hver eventuelt kan være substituert i aryl- eller heteroarylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>; eller • C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkyenyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, C3-8-sykloalkenyl-Ci-6-alkyl, C3.6-sykloalkyl-Ci.6-alkoksy, C3.6-sykloalkyl-C1.6-alkyltio som hver eventuelt kan være substituert i sykloalkylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<18>; eller -NR<19>R<20>, -Ci.6-alkjyl-NR<19>R<20>, -Ci.6-alkyl-S-R<21>, -Ci.6-alkyl-S(0)-R<21>, -Ci.6-alkyl-S(0)2-R<21>eller -S(0)2-NR<19>R2°hvor hver alkyldel kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<25>; eller • -C(0)NR<22>R<23>, -Ci.6-alkyl-C(0)NR<22>R<23>eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<26>; eller hvor to av R<7>, R<8>og R<9>til sammen kan danne en C2-5-alkylenbro; R16,R1<7>og R<18>er uavhengig av hverandre Ci-6-alkyl, halogen, nitro, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3, karboksy-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, -Ci-6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, -NR<19>R<20>, -NHS(0)2CH3, -C(0)NR19R20, -S(0)2CH3eller -S(0)2NH2;
R1<9>og R<20>er uavhengig av hverandre hydrogen, Ci.6-alkyl, hydroksy-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, aryl, heteroaryl eller R<17>og R<18>kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet danne en heterosyklisk gruppe så som piperazin, homopiperazin eller morfolin;
R<21>er valgt fra
Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkyl eller hydroksy-Ci-6-alkyl; eller • aryl, heteroaryl, aryl-Ci-6-alkyl eller heteroaryl-Ci-6-alkyl hvor hver aryl- eller heteroarylgruppe eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>; eller • C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, C3-8-sykloalkenyl-Ci-6-alkyl.
R<22>og R<23>er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, Ci-6-alkyl, C3-8-sykloalkyl, aryl, heteroaryl eller hvor R22og R<23>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en heterosyklisk gruppe så som pyrrolidin, piperidin eller morfolin.
R<24>er halogen, nitro, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3, Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl eller karboksy-Ci-6-alkyl.
R<25>og R<26>er uavhengig av hverandre Ci-6-alkyl, halogen, nitro, cyano, hydroksy, - C(0)-0-Ci-6-alkyl, karboksy, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci.6-alkyl, - CF3, -S(0)2CH3eller -S(0)2NH2så vel som ethvert salt av disse forbindelsene med en farmasøytisk akseptabel syre eller base og eventuelle optiske isomerer eller blandinger av slike, inklusive en rasemisk blanding eller enhver tautomer form.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<1>C3-8-sykloalkyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotiofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksanyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R<3>,R4,R5ogR<6>.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<1>er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksenyl, sykloheptyl, sykloheptenyl, syklooktyl, bisyklo[3.2.1]oktyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, norpinyl, norbornyl, norkaryl, adamantyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotiofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksanyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R<3>, R<4>, R<5>og R<6>.
Det beskrives også forbindelser med formel II derR<1>er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, bisyklo[3.2.l]oktyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, adamantyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R<3>,R4,R5ogR<6>.
Det beskrives også forbindelser med formel II derR<1>er syklopropyl, sykloheksyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R<3>, R<4>, R<5>og R<6>.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<1>er valgt fra
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<1>er valgt fra Det beskrives også forbindelser med formel II der R<1>er valgt fra Det beskrives også forbindelser med formel II der R<1>er valgt fra
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<2>er C3-8-sykloalkyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotiofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksanyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R<3>0,R31,R32og R<33>.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<2>er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksenyl, sykloheptyl, sykloheptenyl, syklooktyl, bisyklo[3.2.1]oktyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, norpinyl, norbornyl, norkaryl, adamantyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotiofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksanyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R<3>0,R31,R32og R<33>.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<2>er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, bisyklo[3.2. l]oktyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, adamantyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R<3>0,R31,R32og R<33>.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<2>er syklopropyl, sykloheksyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R 30 , R 31 , R 32 og R 33.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<2>er valgt fra
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<2>er valgt fra Det beskrives også forbindelser med formel II der R<2>er valgt fra Det beskrives også forbindelser med formel II der R<2>er valgt fra
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<1>og R<2>begge er sykloheksyl.
Det beskrives også forbindelser med formel II derR3,R4, R<5>,R6,R<30>, R<31>, R<32>og R<33>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av
• halogen, okso, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3; eller
• -NR<10>R<U>; eller
• Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C3-8-sykloalkyl,C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, C3-6-sykloalkyl-Ci-6-alkoksy, aryl-Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, aryltio, Ci.6-alkylsulfonyl, -C(0)-0-Cx.6-alkyl eller Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>; eller • -C(0)-R<27>, -C(0)-NR<13>R<14>, -Ci_6-alkyl-C(0)-NR13R<14>; eller hvor to substituenter valgt fraR3, R<4>, R<5>og R6 eller R<3>0,R31,R32ogR33er knyttet til samme eller tilstøtende atomer og danner et radikal -0-(CH2)i-3-0-.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<3>, R<4>, R<5>,R6,R<30>, R<31>, R<32>og R<33>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av
• halogen, okso, -CF3; eller
• -NR<10>R<U>; eller
• Ci-6-alkyl, C3-8-sykloalkyl, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, aryl, aryl-Ci-6-alkyl,aryltio, Ci.6-alkylsulfonyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>; eller
• -C(0)-R<27>; eller
hvor to substituenter valgt fraR3, R<4>, R<5>og R6 eller R30,R<31>,R32og R<33>er knyttet til samme eller tilstøtende atomer og danner et radikal -0-(CH2)i-3-0-.
Det beskrives også forbindelser med formel II derR3,R4, R<5>,R6,R<30>, R<31>, R<32>og R<33>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av
• halogen, -CF3; eller
• metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert- butyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, fenyl, naftyl, benzyl, fenyletyl, metoksy, etoksy, fenyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, -C(0)-0-CH3, -C(0)-0-CH2CH3som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>; eller
• -C(0)-R<27>; eller
hvor to substituenter valgt fraR3, R<4>, R<5>og R6 eller R<30>, R<31>,R32og R<33>er knyttet til samme eller tilstøtende atomer og danner et radikal -0-(CH2)i.3-0-.
Det beskrives også forbindelser med formel II derR3,R4, R<5>,R6,R<30>, R<31>, R<32>ogR<33>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, -CF3, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller tert- butyl; hvor to substituenter valgt fra R<3>, R<4>, R5 og R<6>eller R30,R<31>,R32og R<33>er knyttet til samme eller tilstøtende atomer og danner et radikal -0-(CH2)i-3-0-.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<10>og R<11>uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, propyl, -C(0)-CH3, -C(0)-CH2CH3, - CH2C(0)OH, -CH2CH2C(0)OH,
-C(0)-CH2-C(0)OH, -C(0)-CH2CH2-C(0)OH, -S(0)2CH3eller fenyl.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<10>og R11 uavhengig av hverandre representerer hydrogen, metyl, etyl, -C(0)-CH3, -CH2C(0)OH, -C(O)-CH2-C(0)OH, -S(0)2CH3eller fenyl.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<10>og R<11>uavhengig av hverandre representerer hydrogen, metyl, etyl eller fenyl.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<27>er Ci-6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2.6-alkynyl, C3.g-sykloalkyl, C3.8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyltio-Ci-e-alkyl, R<10>HN-Ci.6-alkyl,R10R<n->N-Ci.6-alkyl, R<10>R<u->N-S(O)2-Ci.6-alkyl eller R<10>R<n->N-C(O)-Ci.6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R 12.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<27>er Ci.6-alkyl, C3.8-sykloalkyl, C3.8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, aryl, heteroaryl, heteroaryl-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, Ci.6-alkoksy-Ci.6-alkyl, R<10>HN-Ci.6-alkyl,R10R<n->N-Ci.6-alkyl, R<10>R<n->N-S(0)2-Ci.6-alkyl eller R<10>R<n->N-<C>(O)-Ci.6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<27>er metyl, etyl, propyl, n-butyl, isobutyl, 1,1,1-trifluoretyl, syklopropyl, syklopentyl, syklopropylmetyl, fenyl, pyridyl, tiofen, imidazol eller tiazol som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<27>er metyl, etyl, propyl, n-butyl, isobutyl, 1,1,1-trifluoretyl, syklopropyl, syklopentyl, syklopropylmetyl, fenyl eller pyridyl, tiofen, imidazol eller tiazol.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<12>er halogen, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3eller Ci-6-alkyl.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<12>er halogen, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3, metyl, etyl eller propyl.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<13>og R<14>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.6-alkyl, hydroksy-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, fenyl eller naftyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fraR<15>; eller R<13>og R<14>kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet danne en heterosyklisk gruppe så som piperazin, homopiperazin eller morfolin.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<13>og R<14>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, propyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, karboksymetyl, karboksyetyl, fenyl eller naftyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<15>; ellerR13og R<14>kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet danne en heterosyklisk gruppe så som piperazin, homopiperazin eller morfolin.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<13>og R<14>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, propyl eller fenyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<15>.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<15>er halogen, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3, metyl, etyl eller propyl.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<15>er halogen, hydroksy, karboksy, -CF3, metyl eller etyl.
Det beskrives også forbindelser med formel II der A er tiazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyridyl, 5,6-dihydro-4i/-syklopentatiazolyl eller 4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<7>, R<8>og R<9>.
Det beskrives også forbindelser med formel II der A er
Det beskrives også forbindelser med formel II der A er tiazolyl eller tiadiazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<7>, R<8>og R<9>.
Det beskrives også forbindelser med formel II der A er tiazolyl, 1,2,3-tiadiazolyl eller 1,3,4-tiadiazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R 7 , R 8 og R 9.
Det beskrives også forbindelser med formel II der A er
Det beskrives også forbindelser med formel II der A er
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<7>, R<8>og R<9>uavhengig av hverandre er valgt fra
• halogen, karboksy, cyano, nitro, hydroksy, -CF3, -SCN; eller
• Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkylamino, Ci-6-alkylsulfonyl, Ci.6-alkylsulfenyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, -C(0)-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-O-Ci-e-alkyl, -Ci.6-alkyl-0-C(0)-Ci.6-alkyl, -NH-C(0)-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkoksy-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-S-Ci.6-alkyl, C3.8-sykloalkyl-Ci.6-alkyl, C3.6-sykloalkyl-Ci.6-alkoksy, C3.6-sykloalkyl-Ci-6-alkyltio som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller • aryl, heteroaryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl-Ci.6-alkyl, aryl-Ci-6-alkoksy, heteroaryl-Ci-6-alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, heteroaryltio hvor hver eventuelt kan være substituert i aryl- eller heteroarylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>; eller • C3.g-sykloalkyl, C3.g-sykloalkenyl, C3.g-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, C3.g-sykloalkenyl-Ci-6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert i sykloalkylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<18>; eller • -NR<19>R<20>, -Ci.6-alkyl-NR<19>R<20>, -Ci.g-alkyl-S-R<21>, -Ci.6-alkyl-S(0)-R<21>, -Ci.6-alkyl-S(0)2-R<21>hvor hver eventuelt kan være substituert i alkylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<25>; eller • -C(0)NR<22>R<23>, -Ci-6-alkyl-C(0)NR<22>R<23>eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<26>; eller
hvor to av R 7 , R 8 og R 9 til sammen kan danne en C2-5-alkylenbro.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<7>, R<8>og R<9>uavhengig av hverandre er valgt fra
• halogen, karboksy, cyano eller -CF3; eller
• Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkylsulfonyl, -C(0)-0-Ci-e-alkyl, -C(0)-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-0-C(0)-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-0-C(0)-0-Ci-6-alkyl, -Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller • aryl, heteroaryl, aryl-Ci.6-alkyl, heteroaryl-Ci.6-alkyl hvor hver eventuelt kan være substituert i aryl- eller heteroarylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>; eller • C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert i sykloalkylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<18>; eller • -NR<19>R<20>, -Ci.6-alkyl-NR<19>R<20>hvor hver eventuelt kan være substituert i alkylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<25>; eller • -C(0)NR<22>R<23>, -Ci-6-alkyl-C(0)NR<22>R<23>eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<26>; eller
hvor to av R<7>, R<8>og R<9>til sammen kan danne en C2-5-alkylenbro.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<7>, R<8>og R<9>er uavhengig av hverandre valgt fra
• halogen, karboksy eller -CF3; eller
• Ci-e-alkyl, Ci-e-alkoksy, Ci-e-alkyltio, -Ci.6-alkyl-0-C(0)-0-Ci.6-alkyl, -Ci-6-alkyl-0-C(0)-Ci-6-alkyl eller -C(0)-0-Ci-6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller • fenyl, benzyl eller heteroaryltio hvor hver eventuelt kan være substituert i aryl-eller heteroarylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>; eller • syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl som hver eventuelt kan være substituert i sykloalkylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<18>; eller
hvor to av R<7>, R<8>og R<9>til sammen kan danne en C2-5-alkylenbro.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<7>, R<8>og R<9>uavhengig av hverandre er valgt fra halogen, karboksy, -CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert- butyl, metoksy, etoksy, -CH2-C(0)-0-CH3, -CH2- C(0)-0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2-0-C(0)-CH3, -CH2-0-C(0)-CH2CH3, -CH2CH2-0-C(0)-CH3, -CH2CH2-0-C(0)-CH2CH3, -C(0)-0-CH3eller -C(0)-0-CH2CH3som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller heteroaryltio, hvor heteroarylgruppen er pyridyl eller imidazolyl, hver eventuelt substituert i heteroarylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>. Det beskrives også forbindelser med formel II der R<7>, R<8>og R<9>uavhengig av hverandre er valgt fra Cl, F, Br, -CF3, metyl, etyl, metoksy, etoksy, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3eller -C(0)-0-CH2CH3; eller heteroaryltio, hvor heteroarylgruppen er pyridyl eller imidazolyl, hver eventuelt substituert i heteroarylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<16>, R17ogR<18>uavhengig av hverandre er valgt fra Ci-6-alkyl, halogen, hydroksy, karboksy, -CF3, karboksy-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-e-alkyl, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl eller - S(0)2CH3.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<16>, R17ogR<18>uavhengig av hverandre er valgt fra metyl, etyl, propyl, halogen, hydroksy, karboksy, -CF3, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, -CH2-C(0)-0-CH3, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, -C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH2CH2CH3eller -S(0)2CH3.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<16>, R17ogR<18>uavhengig av hverandre er valgt fra metyl, etyl, propyl, halogen, karboksy, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, -CH2-C(0)-0-CH3, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, -C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH2CH2CH3eller -S(0)2CH3.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<19>og R<20>uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, fenyl eller naftyl ellerR19og R<20>kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet danne en heterosyklisk gruppe så som piperazin, homopiperazin eller morfolin.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<19>og R20 uavhengig av hverandre er hydrogen, metyl, etyl, propyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, fenyl eller naftyl eller R<19>og R<20>kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet danne en heterosyklisk gruppe så som piperazin, homopiperazin eller morfolin.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<21>valgt fra
• Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl eller hydroksy-Ci-6-alkyl; eller
• fenyl, naftyl eller fenyl-Ci-6-alkyl aryldelen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>; eller
• C3-8-sykloalkyl eller C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl.
I en annen utførelse er R<21>valgt fra
• metyl, etyl, propyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl; eller • fenyl, naftyl eller fenyl-Ci-6-alkyl hvor aryldelen eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>; eller
• C3-8-sykloalkyl eller C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl.
I en annen utførelse er R<21>valgt fra
• metyl, etyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl; eller
• fenyl, naftyl eller fenyl-Ci-6-alkyl hvor aryldelen eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<22>og R<23>uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, metyl, etyl eller propyl.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<24>er halogen, hydroksy, karboksy, -CF3, metyl, etyl, propyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl eller hydroksypropyl.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<25>og R<26>uavhengig av hverandre er Ci-6-alkyl, halogen, hydroksy, karboksy eller -CF3.
Det beskrives også forbindelser med formel II der R<25>og R<26>uavhengig av hverandre er metyl, etyl, propyl, halogen, hydroksy, karboksy eller -CF3.
En forbindelse beskrives også her er en aktivator av glukokinase, når den er testet i den glukokinaseaktiveringsprøve (I) som er beskrevet her ved en glukosekonsentrasjon på 2 mM.
En forbindelse beskrives også her er en aktivator av glukokinase, når den er testet i den glukokinaseaktiveringsprøve (I) som er beskrevet her ved en glukosekonsentrasjon på fra 10 til 15 mM.
En forbindelse beskrives også her som i en konsentrasjon på 30 uM er i stand til å tilveiebringe minst 1,5, så som minst 1,7, for eksempel minst 2,0 gangers aktivering av glukokinase i den glukokinaseaktiveringsprøve (I) som er beskrevet her ved en glukosekonsentrasjon på 2 mM.
En forbindelse beskrives også her som i en konsentrasjon på 30 uM er i stand til å tilveiebringe minst 1,5, så som minst 1,7, for eksempel minst 2,0 gangers aktivering av glukokinase i den glukokinaseaktiveringsprøve (I) som er beskrevet her ved en glukosekonsentrasjon på fra 10 til 15 mM.
En forbindelse beskrives også her som i en konsentrasjon på 5 uM er i stand til å tilveiebringe minst 1,5, så som minst 1,7, for eksempel minst 2,0 gangers aktivering av glukokinase i den glukokinaseaktiveringsprøve (I) som er beskrevet her ved en glukosekonsentrasjon på 2 mM.
En forbindelse beskrives også her som i en konsentrasjon på 5 uM er i stand til å tilveiebringe minst 1,5, så som minst 1,7, for eksempel minst 2,0 gangers aktivering av glukokinase i den glukokinaseaktiveringsprøve (I) som er beskrevet her ved en glukosekonsentrasjon på fra 10 til 15 mM.
En forbindelse beskrives også her som gir en økende glukokinaseaktivitet og hvor økningen i glukokinaseaktiviteten som er tilveiebrakt av oppfinnelsen øker med økende konsentrasjoner av glukose.
En forbindelse beskrives også her som gir en økning i glukokinaseaktivitet i den glukokinaseaktiveringsprøve (I) som er beskrevet her ved en glukosekonsentrasjon på 15 mM og hvor økningen er signifikant høyere enn økningen i glukokinaseaktivitet som er tilveiebrakt av forbindelsen i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 5 mM.
En forbindelse beskrives også her som ved en konsentrasjon på 10 uM gir en økning i glukokinaseaktiviteten i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 15 mM og hvor økningen er signifikant høyere enn den økning i glukoseaktivitet som er tilveiebrakt av oppfinnelsen ved en forbindelseskonsentrasjon på 10 uM i glukokinaseaktiveringsprøve (I) som beskrevet her ved en glukosekonsentrasjon på 5 mM.
En forbindelse beskrives også her som i en konsentrasjon på 10 uM gir en økning i glukoseaktivitet i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 15 mM og hvor økningen er minst 1,1 ganger høyere, så som minst 1,2 ganger høyere, for eksempel minst 1,3 ganger høyere, så som minst 1,4 ganger høyere, for eksempel minst 1,5 ganger høyere, så som minst 1,6 ganger høyere, for eksempel minst 1,7 ganger høyere, så som minst 1,8 ganger høyere, for eksempel minst 1,9 ganger høyere, så som minst 2,0 ganger høyere enn økningen i glukokinaseaktivitet som er tilveiebrakt av forbindelsen ved en konsentrasjon på 10 uM i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 5 mM.
I En forbindelse beskrives også her hvor forbindelsen øker glukoseanvendelsen i leveren uten å indusere en økende insulinsekresjon som en respons på glukose.
En forbindelse beskrives også her hvor forbindelsen har signifikant høyere aktivitet i isolerte hepatocytter sammenlignet med aktiviteten av forbindelsen i Ins-1-celler.
En forbindelse beskrives også her hvor forbindelsen viser signifikant høyere aktivitet i isolerte hepatocytter målt som beskrevet i den her beskrevne glukokinaseaktivitetsprøve (II) sammenlignet med aktiviteten for forbindelsen i Ins-1-celler slik denne er målt som beskrevet i glukokinaseaktivitetsprøve (III).
En forbindelse beskrives også hvor forbindelsen har en aktivitet i isolerte hepatocytter målt som beskrevet i glukokinaseaktivitetsprøve (II) hvor aktiviteten er minst 1,1 ganger høyere, så som minst 1,2 ganger høyere, for eksempel minst 1,3 ganger høyere, så som minst 1,4 ganger høyere, for eksempel minst 1,5 ganger høyere, så som minst 1,6 ganger høyere, for eksempel minst 1,7 ganger høyere, så som minst 1,8 ganger høyere, for eksempel minst 1,9 ganger høyere, så som minst 2,0 ganger høyere, for eksempel min 3,0 ganger høyere, så som minst 4,0 ganger høyere, for eksempel minst 5,0 ganger høyere, så som minst 10 ganger høyere enn aktiviteten for forbindelsen i Ins-1-celler slik dette er målt som beskrevet i glukokinaseaktivitetsprøve (III).
En forbindelse beskrives også her hvor forbindelsen har ingen aktivitet i Ins-1-cellene slik dette er målt som beskrevet i glukokinaseaktivitetsprøve (III).
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse i følge oppfinnelsen her som er et middel som kan brukes ved behandlingen av en indikasjon valgt fra gruppen bestående av hyperglykemi, IGT, insulinresistenssyndrom, syndrom X, type 2 diabetes, type 1 diabetes, dyslipidemi, hypertensjon og overvekt.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som omfatter som aktiv bestanddel minst én forbindelse i følge oppfinnelsen, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter.
I en utførelse kan en slik farmasøytisk sammensetning forefinnes i en enhetsdoseringsform som omfatter fra omtrent 0,05 mg til omtrent 1000 mg, fortrinnsvis fra omtrent 0,1 mg til omtrent 500 mg og spesielt foretrukket fra omtrent 0,5 mg til omtrent 200 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Det beskrives videre anvendelse forbindelser beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av stoffskiftelidelser, for blodglukosesenkning, for behandling av hyperglykemi, for behandling av IGT, for behandling av syndrom X, for behandling av svekket fastende glukose (IFG), for behandling av type 2 diabetes, for behandling av type 1 diabetes, for å forsinke progresjonen av svekket glukosetoleranse (IGT) til type 2 diabetes, for å forsinke progresjonen av ikke-insulinkrevende type 2 diabetes til insulinkrevende type 2 diabetes, for behandling av dyslipidemi, for behandling av hyperlipidemi, for behandling av hypertensjon, for å senke matinntaket, for appetittregulering, for behandling av overvekt, for å regulere spiseatferd eller for å bedre sekresjonen av enteroinkretiner. Det beskrives videre anvendelse av forbindelser beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for adjuvantbehandling av type 1 diabetes for å hindre utvikling av diabetiske komplikasjoner.
Det beskrives også heri bruk av de beskrevne forbindelser for fremstillingen av et medikament for å øke antallet og/eller størrelsen på beta-celler hos en pattedyrpasient for behandling av beta-celledegenerering, da spesielt apoptose i beta-celler eller for å behandle funksjonell dyspepsi, da spesielt irriterbart tarmsyndrom.
Det beskrives også heri bruk av de beskrevne forbindelser anvendt i et regime som omfatter behandling med et ytterligere antidiabetisk middel.
Det beskrives også heri enhver av de ovennevnte anvendelser i et regime som omfatter behandling med et ytterligere antihyperlipidemisk middel.
Det beskrives også heri enhver av de ovennevnte anvendelser i et regime som omfatter behandling med et ytterligere antiovervektmiddel.
Det beskrives også heri enhver av de ovennevnte anvendelser i et regime som omfatter behandling med et ytterligere antihypertensivt middel.
Det beskrives også heri anvendelsen av en beskrevet forbindelse eller en farmasøytisk sammensetning som beskrevet ovenfor for behandlingen av en stoffskiftelidelse, for blodglukosesenkning, for behandlingen av hyperglykemi, for behandlingen av IGT, for behandlingen av syndrom X, for behandlingen av svekket fastende glukose (IFG), for behandlingen av type 2 diabetes, for behandlingen av type 1 diabetes, for å forsinke progresjonen av svekket glukosetoleranse (IGT) til type 2 diabetes, for å forsinke progresjonen av ikke-insulinkrevende type 2 diabetes til insulinkrevende type 2 diabetes, for behandlingen av dyslipidemi, for behandlingen av hyperlipidemi, for behandlingen av hypertensjon, for behandlingen eller profylaksen med hensyn til overvekt, for senkning av matinntak, for appetittregulering, for regulering av spiseatferd eller for å bedre sekresjonen av enteroinkretiner.
Det beskrives også heri anvendelsen av en av de beskrevne forbindelser eller en beskrevet farmasøytisk sammensetning som beskrevet ovenfor for adjuvant behandling av type 1 diabetes for å forebygge utviklingen av diabetiske komplikasjoner.
Det beskrives også heri anvendelsen av en av de beskrevne forbindelse eller en av de beskrevne farmasøytisk sammensetninger for å øke antallet og/eller størrelsen på beta-celler hos en pattedyrpasient for behandling av beta-celledegenerering, da spesielt apoptose av beta-celler, eller for behandling av funksjonell dyspepsi, da spesielt irriterbart tarmsyndrom-
Utførelse 1. Det beskrives her en forbindelse med den generelle formel (I)
hvor R er C3-8-sykloalkyl, C3-8-heterosyklyl eller kondensert aryl-C3-8-sykloalkyl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenterR3,R4, R<5>og R6;
R<2>er C3-8-sykloalkyl, C3-8-heterosyklyl eller kondensert aryl-C3-8-sykloalkyl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R 30 , R 31 , R 32ogR<33>;og
R<3>, R<4>, R<5>,R6,R30,R31,R3<2>og R<33>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av
halogen, nitro, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3; eller
. -NR<10>R<U>;
Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, C3.6-sykloalkyl-C1.6-alkoksy, aryl-Ci-6-alkoksy, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, Ci-6-alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aryl-Ci-6-alkyltio, heteroaryl-Ci.6-alkyltio, Ci.6-alkylsulfonyl, Ci.6-alkylsulfenyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, acyl, C3-6-sykloalkyl-Ci-6-alkyltio, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkoksy-Ci.6-alkyl, Cx.6-alkyltio-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyloksy, aroyl, heteroaroyl, amino-Ci-6-alkyl, Ci.6-alkylamino-Ci.6-alkyl, di(Ci.6-alkyl)amino-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkylsulfamoyl, di(Ci-6-alkyl)sulfamoyl, Ci-6-alkylsulfinamoyl eller di(Ci-6-alkyl)sulfinamoyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>; eller
• -C(0)-NR<13>R<14>, -Ci.6-alkyl-C(0)-NR13R<14>; eller
• hvor to substituenter valgt fraR3, R<4>, R<5>og R<6>eller R30,R<31>,R32og R<33>er knyttet til det samme eller tilstøtende atomer og til sammen danner et radikal -0-(CH2)i.3-0-; R<10>og R<11>representerer uavhengig av hverandre hydrogen, Ci-6-alkyl, -C(0)-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-e-alkyl, -C(0)-Ci.6-alkyl-C(0)OH, -S(0)2CH3eller aryl; R<27>er Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy,C2.6-alkenyl, C2.6-alkynyl, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, aryl-Ci-6-alkenyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyltio-Ci-6-alkyl, R<10>HN-Ci.6-alkyl, R^-N-d-e-alkyl, R<10>R<11->N-S(O)2-Ci.6-alkyl, R10Ru-N-C(O)-Ci-e-alkyl, Ci-6-alkyl-C(0)-NH-Ci.6-alkyl, aryl-C(0)-NH-Ci.6-alkyl, heteroaryl-C(0)-NH-Ci.6-alkyl, C3-8-sykloalkyl-C(0)-NH-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkyl-S(0)2-NH-Ci.6-alkyl, aryl-S(0)2-NH-Ci.6-alkyl, heteroaryl-S(0)2-NH-Ci.6-alkyl eller C3.8-sykloalkyl-S(0)2-NH-Ci-6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>; R<12>er halogen, cyano, hydroksy, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, karboksy, -CF3, Ci.6-alkyl, -S(0)2CH3eller -S(0)2NH2;R1<3>og R<14>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, aryl eller heteroaryl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<15>; eller hvor R13og R<14>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, kan danne en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom og hvor den heterosykliske ringen eventuelt kan inneholde ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; R<15>er halogen, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3, Ci.6-alkyl, -S(0)2CH3eller -S(0)2NH2;
A er heteroaryl, eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<7>, R<8>og R<9>;
R<7>, R<8>og R<9>er uavhengig av hverandre valgt fra
• halogen, karboksy, cyano, nitro, hydroksy, -CF3, -SCN; eller
• Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2.6-alkynyl, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, C1-6-alkylamino, Ci.6-alkylsulfenyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, -C(0)-Ci.6-alkyl, -Cx.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-0-C(0)-Ci.6-alkyl, -NH-C(0)-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkoksy-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-S-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci.6-alkyl eller hydroksy-Ci-6-alkyl som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller
aryl, heteroaryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, aryl-Ci-6-alkoksy,
heteroaryl-Ci-6-alkoksy, aryl-Ci-6-alkyltio, heteroaryl-Ci.6-alkyltio, heteroaryltio-Ci-6-alkyl, aryloksy, heteroaryloksy, aryltio, heteroaryltio, aryl-Ci-6-alkylamino som hver eventuelt kan være substituert på aryl- eller heteroarylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>; eller
C3.8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, C3.8-sykloalkenyl-Ci-6-alkyl, C3-6-sykloalkyl-Ci-6-alkoksy, C3.6-sykloalkyl-C1.6-alkyltio som hver eventuelt kan være substituert i sykloalkylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<18>; eller
-NR<19>R<20>, -Ci.6-alkyl-NR<19>R<20>, -Ci.6-alkyl-S-R<21>, -Ci.6-alkyl-S(0)-R<21>, -Cx.6-alkyl-S(0)2-R<21>, -S(0)2-R2<1>eller -S(0)2-NR<19>R20hvor hver alkyldel eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<25>; eller • -C(0)NR<22>R<23>, -Ci-6-alkyl-C(0)NR<22>R<23>, eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<26>; eller hvor to av R<7>, R<8>og R<9>til sammen kan danne en C2.s-alkylenbro;R16,R1<7>og R<18>er uavhengig av hverandre Ci-6-alkyl, halogen, nitro, cyano, hydroksy, karboksy, okso, -CF3, karboksy-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, -C1-6-alkyl-C(0)-Ci_6-alkyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, -NR<19>R<20>, -NHS(0)2CH3, -C(0)NR<19>R<20>, -S(0)2CH3eller -S(0)2NH2;
R<19>og R<20>representerer uavhengig av hverandre hydrogen, Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, aryl, heteroaryl, C3-8-heterosyklyl eller -S(0)2-Ci-6-alkyl som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R24; eller hvor R<19>og R<20>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom, og hvor denne heterosykliske ringen eventuelt kan inneholde ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel og hvor den heterosykliske ringen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>;
R<21>er valgt fra
Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkyl eller hydroksy-Ci-6-alkyl; eller
• aryl, heteroaryl, aryl-Ci-6-alkyl eller heteroaryl-Ci-6-alkyl, hvor aryl- eller heteroarylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>; eller • C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, C3-8- sykloalkenyl-Ci-6-alkyl;R<22>og R<23>er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen og Ci-6-alkyl, C3-8-sykloalkyl, aryl, heteroaryl eller hvor R22og R<23>til sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, danner en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom og hvor denne heterosykliske ringen eventuelt kan inneholde ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel og hvor den heterosykliske ringen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>; R<24>er halogen, nitro, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3, Ci.6-alkyl, hydroksy-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci-e-alkyl, -C(0)-Ci.6-alkyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl eller -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl; R<25>og R<26>er uavhengig av hverandre Ci.6-alkyl, halogen, nitro, cyano, hydroksy, -C(0)-0-Ci-6-alkyl, karboksy, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci-e-alkyl,
-CF3, -S(0)2CH3eller -S(0)NH2
så vel som ethvert salt av enhver slik forbindelse med en farmasøytisk akseptabel syre eller base eller enhver optisk isomer eller blanding av optiske isomerer inklusive en rasemisk blanding eller enhver tautomer form.
Utførelse 2. En forbindelse ifølge utførelse 1 hvor R<1>er C3-8-sykloalkyl, indanyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotiofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksanyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter R<3>, R<4>, R<5>og R<6>.
Utførelse 3. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 2 hvor R<1>er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksenyl, sykloheptyl, sykloheptenyl, syklooktyl, bisyklo[3.2.1]oktyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, norpinyl, norbornyl, norkaryl, adamantyl, indanyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotiofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksanyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R<3>,R4,R5ogR<6>.
Utførelse 4. En forbindelse ifølge utførelse 3 hvor R<1>er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, bisyklo[3.2.1]oktyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, adamantyl, indanyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl, som hver eventuelt er substituert med en eller flere av substituentene R<3>, R<4>, R<5>og R<6>.
Utførelse 5. En forbindelse ifølge utførelse 4 hvor R<1>er syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl, som hver eventuelt er substituert med en eller flere av substituentene R<3>, R<4>, R<5>og R<6>.
Utførelse 6. En forbindelse ifølge utførelse 5 hvor R<1>er valgt fra
Utførelse 7. En forbindelse ifølge utførelse 6 hvor R<1>er valgt fra Utførelse 8. En forbindelse ifølge utførelse 7 hvor R<1>er valgt fra Utførelse 9. En forbindelse ifølge utførelse 8 hvor R1 er valgt fra
Utførelse 10. En forbindelse ifølge utførelse 9 hvor R<1>er valgt fra
Utførelse 11. En forbindelse ifølge utførelse 10 hvor R<1>er valgt fra Utførelse 12. En forbindelse ifølge utførelse 10 hvor R<1>er valgt fra Utførelse 13. En forbindelse ifølge utførelse 10 hvor R<1>er valgt fra
Utførelse 14. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 13 hvor R er C3-8-sykloalkyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotiofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksanyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl, som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter R<3>0,R31,R32og R<33>.
Utførelse 15. En forbindelse ifølge utførelse 14 hvor R<2>er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksenyl, sykloheptyl, sykloheptenyl, syklooktyl, bisyklo[3.2.1]oktyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, norpinyl, norbornyl, norkaryl, adamantyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotiofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksanyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl, som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter R<3>0,R31,R32og R<33>.
Utførelse 16. En forbindelse ifølge utførelse 15 hvor R er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, bisyklo[3.2.l]oktyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, adamantyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl, som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter R<3>0,R31,R32og R<33>.
Utførelse 17. En forbindelse ifølge utførelse 16 hvor R<2>er syklopentyl, sykloheksyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl, som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter R , R , R og R .
Utførelse 18. En forbindelse ifølge utførelse 17 hvor R2 er valgt fra
Utførelse 19. En forbindelse ifølge utførelse 18 hvor R2 er valgt fra Utførelse 20. En forbindelse ifølge utførelse 19 hvor R2 er valgt fra Utførelse 21. En forbindelse ifølge utførelse 20 hvor R2 er valgt fra Utførelse 22. En forbindelse ifølge utførelse 21 hvor R2 er valgt fra Utførelse 23. En forbindelse ifølge utførelse 22 hvor R<2>er valgt fra
Utførelse 24. En forbindelse ifølge utførelse 22 hvor R<2>er valgt fra Utførelse 25. En forbindelse ifølge utførelse 22 hvor R2 er valgt fra
Utførelse 26. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 25 hvor R<1>og R<2>begge er sykloheksyl.
Utførelse 27. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 26 hvorR3,R4, R<5>,
6 30 31 32 33
R°, R , R , R~ og R uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av
• halogen, okso, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3; eller
• Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, C3.6-sykloalkyl-Ci.6-alkoksy, aryl-Ci.6-alkoksy, Ci.6-alkyltio, aryltio, -C(0)-0-Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkyl-C(0)-0-Ci-6-alkyl som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>; eller • -C(0)-R<27>, -S(0)2-R<27>, -C(0)-NR<13>R<14>, -Ci.6-alkyl-C(0)-NR13R1<4>; eller hvor to av substituentene R<3>, R<4>, R5 og R6 eller R<3>0,R31,R32og R<33>er knyttet til samme eller tilstøtende atomer og danner et radikal -0-(CH2)i-3-0-.
Utførelse 28. En forbindelse ifølge utførelse 27 hvorR3,R4, R<5>,R6,R<30>, R<31>, R<32>og R<33>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av
• halogen, okso, -CF3; eller
• NR<10>R<U>; eller
• Ci-6-alkyl, C3.8-sykloalkyl, Ci.6-alkoksy, Ci.6-alkyltio, aryl, aryl-Ci.6-alkyl, aryltio, -C(0)-0-Ci.6-alkyl eller Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>; eller
• -C(0)-R<27>eller -S(0)2-R<27>; eller
hvor to av substituenteneR3, R<4>, R5 og R6 ellerR30,R31,R<32>og R<33>er knyttet til samme eller tilstøtende atomer og danner et radikal -0-(CH2)i.3-0-.
Utførelse 29. En forbindelse ifølge utførelse 28 hvor R<3>, R<4>, R<5>, R6,R3<0>, R<31>, R<32>og R<33>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av
• halogen, okso, -CF3; eller
• metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert- butyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, fenyl, naftyl, benzyl, fenyletyl, metoksy, etoksy, propoksy, fenyltio, -C(0)-0-CH3eller -C(0)-0-CH2CH3som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>; eller
• -C(0)-R<27>eller -S(0)2-R<27>; eller
hvor to av substituenteneR3, R<4>, R<5>og R<6>ellerR30,R31,R<32>og R<33>er knyttet til samme eller tilstøtende atomer og danner et radikal -0-(CH2)i.3-0-.
Utførelse 30. En forbindelse ifølge utførelse 29 hvorR3,R4, R<5>,R6,R<30>, R<31>, R<32>og R<33>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av
• halogen, -CF3; eller
• metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert- butyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, fenyl, naftyl, benzyl, fenyletyl, metoksy, etoksy, propoksy, fenyltio, -C(0)-0-CH3eller -C(0)-0-CH2CH3som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>; eller
• -C(0)-R<27>eller -S(0)2-R<27>.
Utførelse 31. En forbindelse ifølge utførelse 30 hvorR3,R4, R<5>,R6,R<30>, R<31>, R<32>og R<33>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, -CF3, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller tert- butyl, -C(0)-R<27>eller -S(0)2-R<27>.
Utførelse 32. En forbindelse ifølge utførelse 28 hvor R<3>, R<4>, R<5>, R6,R3<0>, R<31>, R<32>og R<33>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av Ci-6-alkyl eller - C(0)-R<27>.
Utførelse 33. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 32 hvor R10ogR11uavhengig av hverandre representerer hydrogen, metyl, etyl, propyl, -C(0)-CH3, -C(0)-CH3CH3, -CH2C(0)OH, -CH2CH2C(0)OH, -C(0)-CH2-C(0)OH, -C(O)-CH2CH2-C(0)OPH, -S(0)2CH3eller fenyl.
Utførelse 34. En forbindelse ifølge utførelse 33 hvor R<10>og R<11>uavhengig av hverandre representerer hydrogen, metyl, etyl, -C(0)-CH3, -CH2C(0)OH, -C(O)-CH2-C(0)OH, -S(0)2CH3eller fenyl.
Utførelse 35. En forbindelse ifølge utførelse 34 hvor R<10>og R<11>uavhengig av hverandre representerer hydrogen, metyl, etyl eller fenyl.
Utførelse 36. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 35 hvor R<27>er Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, C2.6-alkenyl, C2.6-alkynyl, C3.g-sykloalkyl, C3.g-sykloalkyl-Ci-6- alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, aryl-C2-6-alkenyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci.e-alkyl, Ci.6-alkoksy-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkyltio-Ci.6-alkyl, R<10>HN-Ci.6-alkyl, R<10>R<n>N-Ci.6-alkyl, R<10>R<11>N-S(O)2-Ci.6-alkyl ellerR10R<n>N-C(O)-Ci.6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>.
Utførelse 37. En forbindelse ifølge utførelse 36 hvor R<27>er Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, aryl-C2-6-alkenyl, aryl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkoksy-Ci.6-alkyl, R<10>HN-Ci.6-alkyl, ^^"N-Ci-6-alkyl, R<10>R<11>N-S(O)2-Ci.6-alkyl eller ^V^-CCOJ-Ci-e-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>.
Utførelse 38. En forbindelse ifølge utførelse 37 hvor R<27>er Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, aryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, aryl-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkyl eller heteroaryl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>.
Utførelse 39. En forbindelse ifølge utførelse 38 hvor R<27>er metyl, etyl, propyl, n-butyl, isobutyl, 1,1,1-trilfuoretyl, syklopropyl, syklopentyl, syklopropylmetyl, fenyl, pyridyl, tiofen, imidazol eller tiazol som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>.
Utførelse 40. En forbindelse ifølge utførelse 39 hvor R 27 er metyl, etyl, propyl, n-butyl, isobutyl, 1,1,1-trilfuoretyl, syklopropyl, syklopentyl, syklopropylmetyl, fenyl eller pyridyl, tiofen, imidazol eller tiazol.
Utførelse 41. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 40 hvor R<12>er halogen, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3eller Ci.6-alkyl.
Utførelse 42. En forbindelse ifølge utførelse 41 hvor R<12>er halogen, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3, metoksy, metyl, etyl eller propyl.
Utførelse 43. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 42 hvor R13ogR14uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, fenyl eller naftyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<15>; eller hvor R<13>og R<14>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom og hvor den heterosykliske ringen eventuelt kan inneholde ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.
Utførelse 44. En forbindelse ifølge utførelse 43 hvor R<13>og R<14>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, propyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, karboksymetyl, karboksyetyl, fenyl eller naftyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<15>; eller hvor R13og R<14>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom og hvor den heterosykliske ringen eventuelt kan inneholde ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.
Utførelse 45. En forbindelse ifølge utførelse 44 hvor R<13>og R<14>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, propyl eller fenyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<15>.
Utførelse 46. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 44 hvor R<15>er halogen, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3, metyl, etyl eller propyl.
Utførelse 47. En forbindelse ifølge utførelse 46 hvor R<15>er halogen, hydroksy, karboksy, -CF3, metyl eller etyl.
Utførelse 48. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 47 hvor A er tiazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyridyl, benzotiazolyl, 5,6-dihydro-4i/-syklopentatiazolyl, 4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazolopyridyl, 6,7-dihydropyranotiazolyl eller 4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazolyl som eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<7>, R<8>og R<9>.
Utførelse 49. En forbindelse ifølge utførelse 48 hvor A er
Utførelse 50. En forbindelse ifølge utførelse 48 hvor A er tiazolyl eller tiadiazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<7>, R<8>og R<9>.
Utførelse 51. En forbindelse ifølge utførelse 50 hvor A er tiazolyl, l,2,4tiadiazolyl eller 1,3,4-tiadiazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<7>, R<8>og R<9>.
Utførelse 52. En forbindelse ifølge utførelse 51 hvor A er
Utførelse 53. En forbindelse ifølge utførelse 52 hvor A er Utførelse 54. En forbindelse ifølge utførelse 53 hvor A er
Utførelse 55. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 54 hvor R<7>, R<8>og R<9>uavhengig av hverandre er valgt fra
• halogen, karboksy, cyano, nitro, hydroksy, -CF3, -SCN; eller
• Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkylamino, Ci-6-alkylsulfenyl, -C(0)-0-Cx.6-alkyl, -C(0)-Cx.6-alkyl, -Cx.6-alkyl-C(0)-0-Cx.6-alkyl, -Cx.6-alkyl-0-C(0)-Cx.6-alkyl, -NH-C(0)-Cx.6-alkyl, -Cx.6-alkoksy-Cx.6-alkyl, -Cx.6-alkyl-S-Cx.6-alkyl, C3-8-sykloalkyl-Cx.6-alkyl, C3-6-sykloalkyl-Cx.6-alkoksy, C3-6-sykloalkyl-Cx.6-alkyltio som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller • aryl, heteroaryl, aryl-Cx.6-alkyl, heteroaryl-Cx.6-alkyl, aryl-Cx.6-alkoksy, heteroaryl-CX-6-alkoksy, heteroaryl-CX-6-alkyl, aryloksy, heteroaryloksy, heteroaryltio som hver eventuelt kan være substituert i aryl- eller heteroaryIdelen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>; eller • C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, C3-8-sykloalkyl-Cx.6-alkyl, C3-8-sykloalkenyl-Cx.6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert i sykloalkylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<18>; eller • -NR<19>R<20>, -Cx.6-alkyl-NR<19>R<20>, -Cx.6-alkyl-S-R<21>, -Cx.6-alkyl-S(0)-R<21>, -Cx.6-alkyl-S(0)2-R<21>, -S(0)2-R<21>eller -S(0)2-NR<19>R<20>som hver eventuelt kan være substituert i alkylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<25>; eller • -C(0)NR<22>R<23>, -Cx.6-alkyl-C(0)NR<22>R<23>eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<26>; eller
hvor to av R<7>, R<8>og R<9>til sammen kan danne en C2-5-alkylenbro.
Utførelse 56. En forbindelse ifølge utførelse 55 hvor R<7>, R<8>og R<9>uavhengig av hverandre er valgt fra
• halogen, karboksy, cyano eller -CF3; eller
• Cx.6-alkyl, C2.6-alkenyl, Cx.6-alkoksy, Cx.6-alkyltio, -C(0)-0-Cx.6-alkyl, -C(0)-Cx.6-alkyl, -Cx.6-alkyl-C(0)-0-Cx.6-alkyl, -Cx.6-alkyl-0-C(0)-Cx.6-alkyl, -Cx.6-alkoksy-
Ci-6-alkyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller • aryl, heteroaryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl-Ci.6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert i aryl- eller heteroaryldelen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>; eller • C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert i sykloalkylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<18>; eller • -NR<19>R<20>, -Ci.6-alkyl-NR<1>9R20, -S(0)2-<R21>eller -S(0)2-NR<19>R2°som hver eventuelt kan være substituert i alkylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<25>; eller • -C(0)NR<22>R<23>, -Ci-6-alkyl-C(0)NR<22>R<23>eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<26>; eller
hvor to av R<7>, R<8>og R<9>til sammen kan danne en C2.5-alkylenbro.
Utførelse 57. En forbindelse ifølge utførelse 56 hvor R<7>, R<8>og R<9>uavhengig av hverandre er valgt fra
• halogen, karboksy eller -CF3; eller
• Ci.e-alkyl, Ci.6-alkoksy, Ci.6-alkyltio, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-0-C(0)-Ci-6-alkyl eller -C(0)-0-Ci-6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller • fenyl, benzyl eller heteroaryltio hvor heteroaryl er pyridyl eller imidazolyl og hvor hver aryl eller heteroaryl eventuelt kan være substituert i aryl- eller heteroaryldelen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>; eller • syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl som hver eventuelt kan være substituert i sykloalkylgruppen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<18>; eller
• -C(0)NR<22>R<23>, -S(0)2-R<21>eller -S(0)-NR<19>R<20>; eller
hvor to av R<7>, R<8>og R<9>til sammen kan danne en C2.s-alkylenbro.
Utførelse 58. En forbindelse ifølge utførelse 57 hvor R<7>, R<8>og R<9>uavhengig av hverandre er valgt fra halogen, karboksy, -CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert- butyl, metoksy, etoksy,
-CH2-C(0)-0-CH3, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C(0)-
0-CH2CH3, -CH2-0-C(0)-CH3, -CH2-0-C(0)-CH2CH3, -CH2CH2-0-C(0)-CH3, -CH2CH2--0-C8o9-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, -C(0)-0-CH2CH3som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller heteroaryltio hvor heteroarylgruppen er pyridyl eller imidazolyl som hver eventuelt kan være substituert i heteroaryldelen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>; eller -S(0)2-R<21>.
Utførelse 59. En forbindelse ifølge utførelse 58 hvor R<7>, R<8>og R<9>uavhengig av hverandre er valgt fra Cl, F, Br, -CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, metyl, etyl, metoksy, etoksy, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3eller -C(0)-0-CH2CH3som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller heteroaryltio hvor heteroarylgruppen er pyridyl eller imidazolyl som hver eventuelt kan være substituert i heteroaryldelen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>.
Utførelse 60. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 59 hvor R16,R1<7>og R<18>uavhengig av hverandre er Ci-6-alkyl, halogen, hydroksy, okso, karboksy, -CF3, karboksy-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, -NR19R<20>, -C(0)NR<19>R<20>eller -S(0)2CH3.
Utførelse 61. En forbindelse ifølge utførelse 60 hvor R<16>, R17ogR<18>uavhengig av hverandre er metyl, etyl, propyl, halogen, hydroksy, okso, karboksy, -CF3, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, -CH2-C(0)-0-CH3, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, -C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH2CH2CH3eller -S(0)2CH3.
Utførelse 62. En forbindelse ifølge utførelse 61 hvor R<16>, R17ogR<18>uavhengig av hverandre er metyl, etyl, propyl, halogen, okso, karboksy, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, -CH2-C(0)-0-CH3, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, -C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH2CH2CH3eller -S(0)2CH3.
Utførelse 63. En forbindelse ifølge utførelse 60 hvor R<16>, R17ogR<18>uavhengig av hverandre er karboksy, -NR<19>R<20>eller -C(0)NR<19>R20.
Utførelse 64. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 63 hvor R19ogR20uavhengig av hverandre representerer hydrogen, Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, fenyl, naftyl, C3.8-heterosyklyl eller -S(0)2-Ci-6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R fyA ; eller hvor R i q og R 20 sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom og hvor den heterosykliske ringen eventuelt kan inneholde ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og hvor den heterosykliske ringen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>.
Utførelse 65. En forbindelse ifølge utførelse 64 hvor R<19>og R<20>uavhengig av hverandre representerer hydrogen, metyl, etyl, propyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, fenyl eller naftyl, eller hvor R<19>og R<20>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom og hvor den heterosykliske ringen eventuelt kan inneholde ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og hvor den heterosykliske ringen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>.
Utførelse 66. En forbindelse ifølge utførelse 64 hvor R<19>og R<20>uavhengig av
hverandre representerer hydrogen, Ci-6-alkyl, eller hvor R<19>og R<20>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom og hvor den heterosykliske ringen eventuelt kan inneholde ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og hvor den heterosykliske ringen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>.
Utførelse 67. En forbindelse ifølge utførelse 66 hvor R<19>og R<20>uavhengig av hverandre representerer hydrogen, metyl, etyl eller propyl, eller hvor R19ogR20sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom og hvor den heterosykliske ringen er pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, homopiperazinyl eller morfolinyl, og hvor den heterosykliske ringen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>.
Utførelse 68. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 67 hvor R<21>er valgt fra
• Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl eller hydroksy-Ci-6-alkyl; eller
• fenyl, naftyl eller fenyl-Ci-6-alkyl hvor aryldelen eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>; eller
• C3-8-sykloalkyl eller C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl.
Utførelse 69. En forbindelse ifølge utførelse 68 hvor R<21>er valgt fra
• metyl, etyl, propyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl; eller • fenyl, naftyl eller fenyl-Ci.6-alkyl hvor aryldelen eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>; eller
• C3-8-sykloalkyl eller C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl.
Utførelse 70. En forbindelse ifølge utførelse 69 hvor R<21>er valgt fra
• metyl, etyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl; eller
• fenyl, naftyl eller fenyl-Ci-6-alkyl hvor aryldelen eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>.
Utførelse 71. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 70 hvor R22ogR23uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, Ci.6-alkyl, C3.8-sykloalkyl, fenyl, naftyl, eller hvor R<22>og R<23>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom og hvor den heterosykliske ringen er pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, homopiperazinyl eller morfolinyl, og hvor den heterosykliske ringen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>.
Utførelse 72. En forbindelse ifølge utførelse 71 hvor R<22>og R23 uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, propyl, butyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, fenyl, naftyl, eller hvor R<22>og R<23>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom og hvor den heterosykliske ringen er pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, homopiperazinyl eller morfolinyl, og hvor den heterosykliske ringen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24.>
Utførelse 73. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 72 hvor R<24>er halogen, hydroksy, karboksy, -CF3, Ci.6-alkyl, hydroksy-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci_6-alkyl, -C(0)-Ci.6-alkyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl eller -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl.
Utførelse 74. En forbindelse ifølge utførelse 73 hvor R<24>er karboksy, Ci-6-alkyl, karboksy-Ci.e-alkyl, -C(0)-Ci.6-alkyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl eller -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci-e-alkyl.
Utførelse 75. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 74 hvor R25ogR26uavhengig av hverandre er Ci-6-alkyl, halogen, hydroksy, karboksy eller -CF3.
Utførelse 76. En forbindelse ifølge utførelse 75 hvor R<25>og R<26>uavhengig av hverandre er metyl, etyl, propyl, halogen, hydroksy, karboksy eller -CF3.
Utførelse 77. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 76 hvor forbindelsen er en aktivator av glukokinase når den testes i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 2 mM.
Utførelse 78. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 77 hvor forbindelsen er en aktivator av glukokinase når den testes i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på fra 10 til 15 mM.
Utførelse 79. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 78 hvor forbindelsen ved en konsentrasjon på 30 uM er i stand til å gi en minst 1,5 gangers, så som minst 1,7 gangers, for eksempel minst 2,0 gangers aktivering av glukokinase i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 2 mM.
Utførelse 80. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 79 hvor forbindelsen ved en konsentrasjon på 30 uM er i stand til å gi en minst 1,5 gangers, så som minst 1,7 gangers, for eksempel minst 2,0 gangers aktivering av glukokinase i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på fra 10 til 15 mM.
Utførelse 81. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 80 som ved en konsentrasjon på 5 uM er i stand til å gi en minst 1,5 gangers, så som minst 1,7 gangers, for eksempel minst 2,0 gangers aktivering av glukokinase i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 2 mM.
Utførelse 82. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 81 som ved en konsentrasjon på 5 uM er i stand til å gi en minst 1,5 gangers, så som minst 1,7 gangers, for eksempel minst 2,0 gangers aktivering av glukokinase i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på fra 10 til 15 mM.
Utførelse 83. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 82 hvor forbindelsen gir en økning av glukokinaseaktivitet og hvor økningen av glukokinaseaktivitet tilveiebrakt av forbindelsen øker med økende konsentrasjoner av glukose.
Utførelse 84. En forbindelse ifølge utførelse 83 som tilveiebringer en økende gluokinaseaktivitet i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 15 mM, og hvor økningen er signifikant høyere enn økningen i glukokinaseaktivitet tilveiebrakt av forbindelsen i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 5 mM.
Utførelse 85. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 83 til 84 hvor en forbindelseskonsentrasjon på 10 uM gir en økende glukokinaseaktivitet i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 15 mM og hvor økningen er signifikant høyere enn økningen av glukokinaseaktiviteten som tilveiebringes av forbindelsen ved en forbindelseskonsentrasjon på 10 uM i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 5 mM. Utførelse 86. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 83 til 84 hvor en forbindelseskonsentrasjon på 10 uM gir en økende glukokinaseaktivitet i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 15 mM hvor økningen er minst 1,1 ganger høyere, så som minst 1,2 ganger høyere, for eksempel minst 1,3 ganger høyere, så som minst 1,4 ganger høyere, for eksempel minst 1,5 ganger høyere, så som minst 1,6 ganger høyere, for eksempel minst 1,7 ganger høyere, så som minst 1,8 ganger høyere, for eksempel minst 1,9 ganger høyere, så som minst 2,0 ganger høyere enn økningen av glukokinaseaktiviteten som tilveiebringes av forbindelsen ved en forbindelseskonsentrasjon på 10 uM i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 5 mM.
Leverspesifitet
Utførelse 87. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 86 hvor forbindelsen øker glukoutnyttelsen i leveren uten å indusere en økende insulinsekresjon som en respons på glukose.
Utførelse 88. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 86 hvor forbindelsen har en signifikant høyere aktivitet i isolerte hepatocytter sammenlignet med aktiviteten av forbindelsen i Ins-1-celler.
Utførelse 89. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 87 til 88 hvor forbindelsen har signifikant høyere aktivitet i isolerte hepatocytter målt som beskrevet i glukokinaseaktivitetsprøve (II) sammenlignet med aktiviteten for forbindelsen i Ins-1-celler målt som beskrevet i glukokinaseaktivitetsprøve (III).
Utførelse 90. En forbindelse ifølge utførelse 89 hvor forbindelsen viser en aktivitet i isolerte hepatocytter målt som beskrevet i glukokinaseaktivitetsprøve (II) hvor aktiviteten er minst 1,1 ganger høyere, så som minst 1,2 ganger høyere, for eksempel minst 1,3 ganger høyere, så som minst 1,4 ganger høyere, for eksempel minst 1,5 ganger høyere, så som minst 1,6 ganger høyere, for eksempel minst 1,7 ganger høyere, så som minst 1,8 ganger høyere, for eksempel minst 1,9 ganger høyere, så som minst 2,0 ganger høyere, for eksempel minst 3,0 ganger høyere, så som minst 4,0 ganger høyere, for eksempel minst 5,0 ganger høyere, så som minst 10 ganger høyere enn aktiviteten av forbindelsen i Ins-1-celler målt som beskrevet i glukokinaseaktivitetsprøve (III).
Utførelse 91. En forbindelse ifølge utførelse 89 hvor forbindelsen viser ingen aktivitet i Ins-1-celler målt som beskrevet i glukokinaseaktivitetsprøve (III).
Utførelse 92. En fremgangsmåte for å forebygge hypoglykemi som omfatter å administrere en forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 91.
Utførelse 93. Anvendelsen av en forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 91 for fremstillingen av et medikament for å forebygge hypoglykemi.
Utførelse 94. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 91 som er et middel som kan brukes for behandlingen av en indikasjon valgt fra gruppen bestående av hyperglykemi, IGT, insulinresistenssyndrom, syndrom X, type 2 diabetes, type 1 diabetes, dyslipidemi, hypertensjon og overvekt.
Utførelse 95. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 94 for bruk som et medikament.
Utførelse 96. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 94 for behandling av hyperglykemi, for behandling av IGT, for behandling av insulinresistenssyndrom, for behandling av syndrom X, for behandling av type 2 diabetes, for behandling av type 1 diabetes, for behandling av dyslipidemi, for behandling av hypertensjon, for behandling av overvekt, for å senke matinntaket, for appetittregulering, for regulering av spiseatferd eller for å bedre sekresjonen av enteroinkretiner så som GLP-1.
Utførelse 97. En farmasøytisk sammensetning som omfatter som en aktiv bestanddel minst én forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 96 sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter.
Utførelse 98. En farmasøytisk sammensetning ifølge utførelse 97 i en enhetsdoseform som omfatter fra omtrent 0,05 mg til omtrent 1000 mg, fortrinnsvis fra omtrent 0,1 mg til omtrent 500 mg og spesielt foretrukket fra omtrent 0,5 mg til omtrent 200 mg av forbindelsen ifølge enhver av utførelsene 1 til 96.
Utførelse 99. Bruk av en forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 96 for å øke aktiviteten av glukokinase.
Utførelse 100. Bruk av en forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 96 for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en stoffskiftelidelse, for blodglukosesenkning, for behandlingen av hyperglykemi, for behandlingen av IGT, for behandlingen av syndrom X, for behandlingen av svekket fastende glukose (IFG), for behandlingen av type 2 diabetes, for behandlingen av type 1 diabetes, for å forsinke progresjonen av svekket glukosetoleranse (IGT) til type 2 diabetes, for å forsinke progresjonen av ikke-insulinkrevende type 2 diabetes til insulinkrevende type 2 diabetes, for behandlingen av dyslipidemi, for behandlingen av hyperlipidemi, for behandlingen av hypertensjon, for å senke matinntaket, for appetittregulering, for behandlingen av overvekt, for å regulere spiseatferd eller for å bedre sekresjonen av interoinkretiner.
Utførelse 101. Bruk av en forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 96 for fremstilling av et medikament for adjuvantbehandlingen av type 1 diabetes for å forebygge utvikling av diabetiske komplikasjoner.
Utførelse 102. Bruk av en forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 96 for fremstilling av et medikament for å øke antallet og/eller størrelsen på beta-celler hos et pattedyr for behandling av beta-celledegenerering, da spesielt apoptose i beta-celler eller for behandling av funksjonell dyspepsi, da spesielt irriterbart tarmsyndrom.
Utførelse 103. Bruk ifølge enhver av utførelsene 100 til 102 i et regime som omfatter behandling med et ytterligere antidiabetisk middel.
Utførelse 104. Bruk ifølge enhver av utførelsene 100 til 103 i et regime som omfatter behandling med et ytterligere antihyperlipidemisk middel.
Utførelse 105. Bruk ifølge enhver av utførelsene 100 til 104 i et regime som omfatter behandling med et ytterligere antiovervektmiddel.
Utførelse 106. Bruk ifølge enhver av utførelsene 100 til 105 i et regime som omfatter behandling med et ytterligere antihypertensivt middel.
Utførelse 107. Bruk av en forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 96 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge utførelse 97 eller utførelse 98 for behandlingen av en stoffskiftelidelse, for blodglukosesenkning, for behandlingen av hyperglykemi, for behandlingen av IGT, for behandlingen av syndrom X, for behandlingen av svekket fastende glukose (IFG), for behandlingen av type 2 diabetes, for behandlingen av type 1 diabetes, for å forsinke progresjonen av svekket glukosetoleranse (IGT) til type 2 diabetes, for å forsinke progresjonen av ikke-insulinkrevende type 2 diabetes til insulinkrevende type 2 diabetes, for behandlingen av dyslipidemi, for behandlingen av hyperlipidemi, for behandlingen av hypertensjon, for å senke matinntaket, for appetittregulering, for behandlingen av overvekt, for å regulere spiseatferd eller for å bedre sekresjonen av interoinkretiner.
Utførelse 108. Bruk av en forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 96 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge utførelse 97 eller utførelse 98 for adjuvantbehandlingen av type 1 diabetes for å hindre utviklingen av diabetiske komplikasjoner.
Utførelse 109. Bruk av en forbindelse ifølge enhver av utførelsene 1 til 96 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge utførelse 97 eller utførelse 98 for å øke antallet og/eller størrelsen på beta-celler hos et pattedyr for behandling av beta-celledegenerering, da spesielt apoptose i beta-celler eller for behandling av funksjonell dyspepsi, da spesielt irriterbart tarmsyndrom.
Utførelse Al. Det beskrives heri en forbindelse med den generelle formel (I)
hvor R er Cs.g-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, C3-8-heterosyklyl, C3.8-heterosykloalkenyl, kondensert aryl-C3-8-sykloalkyl eller kondensert heteroaryl-C3-s-sykloalkyl som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter R<3>, R<4>, R<5>og R<6>;
R2 er C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, C3-8-heterosyklyl, C3-8-heterosykloalkenyl, kondensert aryl-C3-8-sykloalkyl eller kondensert heteroaryl-C3-8-sykloalkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R " x n , R " xi , R " xo ogR<33>;og
R<3>,R<4>,R<5>, R<6>, R<30>, R31,R3<2>og R<33>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av
halogen, nitro, cyano, hydroksy, okso, karboksy, -CF3; eller
.-NR<10>R<n>;• Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3-8-sykloalkyl, C3.8-sykloalkyl-C1.6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, C3-6-sykloalkyl-Ci-6-alkoksy, aryl-Ci-6-alkoksy, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, Ci-6-alkyltio, aryltio, heteroaryltio, C3-8-sykloalkyltio, aryl-Ci.6-alkyltio, heteroaryl-Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkylsulfenyl, C3.6-sykloalkyl-C1.6-alkyltio, Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkoksy-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkyltio-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyloksy, amino-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkylamino-Ci.6-alkyl, di-(Ci-6-alkyl)amino-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkylsulfamoyl, di(Ci-6-alkyl)sulfamoyl, Ci-6-alkylsulfinamoyl eller di(Ci-6-alkyl)sulfinamoyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>; eller -C(0)-R<27>, -S(0)2-R<27>,-C(0)-NR<13>R<14>, -S(0)2-NR<13>R<14>, -Ci.6-alkyl-C(0)-NR<13>R<14>; eller • hvor to substituenter valgt fraR3, R<4>, R<5>og R<6>eller R<3>0,R31,R32og R<33>som er knyttet til det samme eller tilstøtende atomer kan danne et radikal -O-(CH2)i.3-0-; R<10>og R<11>representerer uavhengig av hverandre hydrogen, Ci-6-alkyl, -C(0)-Ci-6-alkyl, -C(0)-0-Cx.6-alkyl, karboksy-Ci.6-alkyl, -C(0)-Cx.6-alkyl-C(0)OH, -S(0)2-Ci-6-alkyl eller aryl; R<27>er Ci-6-alkyl, Ci.6-alkoksy, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3.8-sykloalkyl, C3.8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkenyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, aryloksy-Ci-6-alkyl, aryl-C2.6-alkenyl, heteroaryl, C3-8-heterosyklyl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, C3.8-heterosyklyl-Ci.6-alkyl, heteroaryloksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, karboksy-C2.6-alkenyl, Ci.6-alkoksy-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkoksy-Ci.6-alkenyl, C1.6-alkyltio-C1.6-alkyl, R<10>HN-Ci.6-alkyl, R<10>R<n->N-Ci.6-alkyl, R^-N-Cz-e-alkenyl, R<10>R<U>-N-S(0)2-Ci.6-alkyl, R10R11-N-C(O)-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkyl-C(0)-NH-Ci.6-alkyl, aryl-C(0)-NH-Ci.6-alkyl, heteroaryl-C(0)-NH-Ci.6-alkyl, C3-8-sykloalkyl-C(0)-NH-Ci.6-alkyl, Ci-6-alkyl-S(0)2-NH-Ci.6-alkyl, aryl-S(0)2-NH-Ci.6-alkyl, heteroaryl-S(0)2-NH-Ci-6-alkyl eller C3.8-sykloalkyl-S(0)2-NH-Ci.6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>; R<12>er halogen, cyano, hydroksy, -C(0)-0-Ci-6-alkyl, karboksy, -CF3, Ci-6-alkyl, Ci.6-alkoksy, -NR10R<n>, -S(0)2CH3eller -S(0)2NH2;R1<3>og R<14>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci.6-alkyl, aryl eller heteroaryl, som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fraR<15>; eller hvor R<13>og R<14>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet danner en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom og hvor den heterosykliske ringen eventuelt kan inneholde ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; R<15>er halogen, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3, Ci.6-alkyl, -S(0)2CH3eller -S(0)2NH2;
A er heteroaryl som eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<7>, R<8>og R<9>;
R<7>, R<8>og R<9>er uavhengig av hverandre valgt fra
• halogen, karboksy, cyano, nitro, hydroksy, -CF3, -SCN; eller
• Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2.6-alkynyl, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, C1-6-alkylamino, Ci.6-alkylsulfenyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, formyl, -C(0)-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-0-C(0)-Ci.6-alkyl, -NH-C(0)-Ci.6-alkyl, -Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkyl, -Ci-6-alkyl-S-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl eller hydroksy-Ci.6-alkyl som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller • aryl, heteroaryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, aryl-Ci-6-alkoksy, heteroaryl-Ci-6-alkoksy, aryl-Ci-6-alkyltio, heteroaryl-Ci.6-alkyltio, heteroaryltio-Ci-6-alkyl, heteroaryloksy-Ci-6-alkyl, aryloksy, heteroaryloksy, aryltio, heteroaryltio, aryl-Ci-6-alkylamino, -C(0)-aryl eller -C(0)-heteroaryl som hver eventuelt kan være substituert på aryl- eller heteroaryldelen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>; eller • C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, C3-8-sykloalkyltio, C3.8-sykloalkyl-C1.6-alkyl, C3-8-sykloalkenyl-Ci-6-alkyl, C3-6-sykloalkyl-Ci-6-alkoksy, C3-6-sykloalkyl-Ci-6-alkyltio som hver eventuelt kan være substituert på sykloalkyldelen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<18>; eller C3-8-heterosyklyl, C3-8-heterosyklyl-Ci-6-alkyl, C3-8-heterosyklyl-Ci-6-alkyltio, C3-8-heterosyklyltio, C3-8-heterosyklylamino-Ci-6-alkyl eller -C(0)-C3-8-heterosyklyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller -NR<19>R<20>, -Ci.6-alkyl-NR19R2<0>, -C2-6-alkenyl-NR19R2<0>, -Ci.6-alkyl-S-R21, -Ci.6-alkyl-S(0)-R<21>, -Ci.6-alkyl-S(0)2-R<21>, -S(0)2-R<21>eller -S(0)2-NR<19>R<20>hvor hver alkyldel kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R 25; eller • -C(0)NR<22>R<23>, -Ci.6-alkyl-C(0)NR<2>2R23, -Ci.6-alkyl-NH-NR22R<23>, -Ci_6-alkyl-NH-C(0)-Ci.6-alkyl-NR<22>R<23>som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<26>; eller hvor to av R<7>, R<8>og R<9>til sammen kan danne en C2.5-alkylenbro; og hvor denne eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; R16, R17 og R<18>er uavhengig av hverandre Ci-6-alkyl, halogen, nitro, cyano, hydroksy, karboksy, okso, -CF3, karboksy-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, -C1-6-alkyl-C(0)-Ci_6-alkyl, -Ci.6-alkyl-C(0)-NR<19>R<2>°, -C(0)-0-Ci_6-alkyl, -C(0)-Cx.6-alkyl-C(0)-Ci_6-alkyl, -NR<19>R<20>, -NHS(0)2Ci.6-alkyl, -C(0)NR<19>R<20>, -S(0)2Cx.6-alkyl eller -S(0)2NR<19>R<20>; R<19>og R<20>representerer uavhengig av hverandre hydrogen, Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, aryl, heteroaryl, C3-8-heterosyklyl, aryl-Ci-6-alkyl, C3.8-heterosyklyl-Ci-e-alkyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, -Cx.6-22 23
alkyl-NR"R" eller -S(0)2-Ci.6-alkyl som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R24, eller R<19>og R<20>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom, og hvor denne heterosykliske ringen
eventuelt kan inneholde ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel og hvor den heterosykliske ringen eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>;
R<21>er valgt fra
Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, karboksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkyl eller
hydroksy-Ci-6-alkyl; eller
aryl, heteroaryl, aryl-Ci-6-alkyl eller heteroaryl-Ci-6-alkyl, hvor aryl- eller heteroaryldelen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>; eller
C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, C3-8-sykloalkenyl-Ci-6-alkyl;
R 22 og R 23 er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen og Ci-6-alkyl, karboksy-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-C(0)-Ci.6-alkyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-S(0)2-Ci.6-alkyl, C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl; eller hvor R<22>og R<23>til sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, danner en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom og hvor denne heterosykliske ringen eventuelt kan inneholde ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel og hvor den heterosykliske ringen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>;
R<24>er halogen, nitro, cyano, hydroksy, karboksy, okso, -CF3, Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-e-alkyl, karboksy-Ci-e-alkyl, -C(0)-Ci-6-alkyl, -C(0)-C3.8-sykloalkyl, -C(0)-aryl,
-C(0)-heteroaryl, -C(0)-C3.8-heterosyklyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci-6-alkyl, aryl, heteroaryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, C3-8-sykloalkyl, C3-8-heterosyklyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, C3-8-heterosyklyl-Ci-6-alkyl, -Ci-6-alkyl-C(0)-C3.8-heterosyklyl, -C(0)-0-Ci.6-alkylaryl, -NH-S(0)2R<28>eller -S(0)2R<28>hvor hver sykliske gruppe eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<29>; R<25>og R<26>er uavhengig av hverandre Ci.6-alkyl, halogen, nitro, cyano, hydroksy, -C(0)-0-Ci-6-alkyl, karboksy, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci-e-alkyl, -CF3, -S(0)2CH3eller -S(0)2NH2;
R<28>er<C>i-e-alkyl, karboksy-Ci-e-alkyl, -Ci-6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, C3-8-sykloalkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl eventuelt substituert med Ci-6-alkyl, - NH2eller -N(CH3)2;
R<29>er halogen, nitro, cyano, hydroksy, karboksy, okso, -CF3, Ci-6-alkyl eller C1-6-alkoksy;
så vel som ethvert salt av en slik forbindelse med en farmasøytisk akseptabel syre eller base eller en eventuell optisk isomer eller blanding av optiske isomerer inklusive en rasemisk blanding eller enhver av tautomere former.
Utførelse A2. En forbindelse ifølge utførelse Al hvor R<1>er C3.8-sykloalkyl, C3.8-sykloalkenyl, indanyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotiofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksanyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R<3>,R4,R5ogR<6>.
Utførelse A3. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A2 hvor R<1>er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksenyl, sykloheptyl, sykloheptenyl, syklooktyl, bisyklo[3.2.1]oktyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, norpinyl, norbornyl, norkaryl, adamantyl, indanyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotiofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksanyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R<3>, R<4>, R<5>og R<6>.
Utførelse A4. En forbindelse ifølge utførelse A3 hvor R<1>er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksenyl, sykloheptyl, bisyklo[3.2.1]oktyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, adamantyl, indanyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R<3>, R<4>, R<5>og R<6>.
Utførelse A5. En forbindelse ifølge utførelse A4 hvor R<1>er syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksenyl, sykloheptyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter R<3>, R<4>, R<5>og R<6>.
Utførelse A6. En forbindelse ifølge utførelse A5 hvor R<1>er valgt fra
Utførelse A7. En forbindelse ifølge utførelse A6 hvor R<1>er valgt fra
Utførelse A8. En forbindelse ifølge utførelse A7 hvor R<1>er valgt fra Utførelse A9. En forbindelse ifølge utførelse A8 hvor R<1>er valgt fra Utførelse A10. En forbindelse ifølge utførelse A9 hvor R<1>er valgt fra Utførelse Al 1. En forbindelse ifølge utførelse A10 hvor R<1>er valgt fra Utførelse A12. En forbindelse ifølge utførelse A10 hvor R<1>er valgt fra Utførelse Al3. En forbindelse ifølge utførelse A10 hvor R<1>er valgt fra
Utførelse Al4. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til Al 3 hvor R<2>er C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotiofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksanyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter R<3>0,R31,R32og R<33>.
Utførelse Al 5. En forbindelse ifølge utførelse A14 hvor R<2>er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksenyl, sykloheptyl, sykloheptenyl, syklooktyl, bisyklo[3.2.1]oktyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, norpinyl, norbornyl, norkaryl, adamantyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotiofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksanyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter R<3>0,R31,R32og R<33>.
Utførelse Al6. En forbindelse ifølge utførelse Al 5 hvor R<2>er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksenyl, bisyklo[3.2.1]oktyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, adamantyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter R<30>,R31,R32ogR33.
Utførelse Al7. En forbindelse ifølge utførelse Al6 hvor R er syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksenyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter R 30,R31,R32ogR33.
Utførelse Al 8. En forbindelse ifølge utførelse Al 7 hvor R<2>er valgt fra
Utførelse Al9. En forbindelse ifølge utførelse Al8 hvor R<2>er valgt fra Utførelse A20. En forbindelse ifølge utførelse Al 9 hvor R<2>er valgt fra
Utførelse A21. En forbindelse ifølge utførelse A20 hvor R<2>er valgt fra
Utførelse A22. En forbindelse ifølge utførelse A21 hvor R<2>er valgt fra Utførelse A23. En forbindelse ifølge utførelse A22 hvor R<2>er valgt fra Utførelse A24. En forbindelse ifølge utførelse A22 hvor R<2>er valgt fra Utførelse A25. En forbindelse ifølge utførelse A22 hvor R<2>er valgt fra
Utførelse A26. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A25 hvor R<1>og R<2>begge er sykloheksyl.
Utførelse A27. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A25 hvor R<1>er
Utførelse A28. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A27 hvor R<3>, R<4>, R , R , R , R , R og R uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av
• halogen, okso, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3; eller
• -NR<10>R<n>; eller
• Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, C3-6-sykloalkyl-Ci-6-alkoksy, aryl-Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, aryltio, -C(0)-Cx.6-alkyl eller Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av
hverandre valgt fra R<12>; eller
-C(0)-R<27>, -S(0)2-R<27>, -C(0)-NR<13>R<14>, -S(0)2-NR<13>R<14>, -Ci.6-alkyl-C(0)-NR<13>R<14>; eller
hvor av substituentene valgt fra R<3>, R<4>, R<5>og R<6>eller R30,R3<1>, R32ogR33som er knyttet til samme eller tilstøtende atomer kan danne et radikal -0-(CH2)i-3-0-.
Utførelse A29. En forbindelse ifølge utførelse A28 hvor R<3>, R<4>, R<5>, R6,R3<0>, R<31>, R<32>og R<33>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av halogen, okso, -CF3; eller
-NR<10>R<n>; eller
• Ci-6-alkyl, C3-8-sykloalkyl, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, aryltio, -C(0)-0-Ci.6-alkyl eller Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>; eller
-C(0)-R<27>, -S(0)2-NR<13>R<14>, -S(0)2-R<27>; eller
hvor av substituentene valgt fra R<3>, R<4>, R<5>og R<6>eller R30,R3<1>, R32ogR33som er knyttet til samme eller tilstøtende atomer kan danne et radikal -0-(CH2)i.3-0-.
Utførelse A30. En forbindelse ifølge utførelse A29 hvor R<3>, R<4>, R<5>, R6,R3<0>, R<31>, R<32>og R<33>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av
• halogen, -CF3; eller
• metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert- butyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, fenyl, naftyl, benzyl, fenyletyl, metoksy, etoksy, propoksy, fenyltio, -C(0)-0-CH3eller -C(0)-0-CH2CH3som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>; eller
-C(0)-R<27>, -S(0)2-NR<13>R<14>eller -S(0)2-R<27>; eller
hvor av substituentene valgt fra R<3>, R<4>, R<5>og R<6>eller R30,R3<1>, R32ogR33som er knyttet til samme eller tilstøtende atomer kan danne et radikal -0-(CH2)i.3-0-.
Utførelse A31. En forbindelse ifølge utførelse A30 hvor R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<30>, R<31>, R<32>og R<33>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av halogen, -CF3; eller
metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert- butyl, syklopropyl, syklobutyl,
syklopentyl, sykloheksyl, fenyl, naftyl, benzyl, fenyletyl, metoksy, etoksy, propoksy, fenyltio, -C(0)-0-CH3eller -C(0)-0-CH2CH3som hver eventuelt
kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>; eller
-C(0)-R<27>, -S(0)2-NR<13>R<14>eller -S(0)2-R<27>.
Utførelse A32. En forbindelse ifølge utførelse A31 hvor R<3>, R<4>, R<5>, R6,R3<0>, R<31>, R<32>og R<33>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, -CF3, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert- butyl, metoksy, etoksy, propoksy, -C(0)-R<27>, - S(0)2-NR<1>3R<14>eller -S(0)2-R<27>.
Utførelse A33. En forbindelse ifølge utførelse A32 hvor R<3>, R<4>, R<5>, R6,R3<0>, R<31>, R<32>og R<33>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, -S(0)2-R<27>eller -C(0)-R<27>.
Utførelse A34. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A33 hvor R<10>og R<11>uavhengig av hverandre representerer hydrogen, metyl, etyl, propyl, -C(0)-CH3, -C(0)-CH2CH3, -CH2C(0)OH, -CH2CH2C(0)OH, -C(0)-CH2-C(0)OH, -C(O)-CH2CH2-C(0)OH, -S(0)2CH3eller fenyl.
Utførelse A35. En forbindelse ifølge utførelse A34 hvor R<10>og R<11>uavhengig av hverandre representerer hydrogen, metyl, etyl, -C(0)-CH3, CH2C(0)OH, -CH2-0(0)OH, -S(0)2CH3eller fenyl.
Utførelse A36. En forbindelse ifølge utførelse A35 hvor R10og R<11>uavhengig av hverandre representerer hydrogen, metyl, etyl eller fenyl.
Utførelse A37. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A36 hvor R<27>er Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, C2.6-alkenyl, C2.6-alkynyl, C3.g-sykloalkyl, C3.g-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, aryl-C2.6-alkenyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-e-alkyl, Ci.6-alkoksy-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkyltio-Ci.6-alkyl, R<10>HN-Ci-6-alkyl, ^^"N-Ci-6-alkyl, R10RnN-S(O)2-Ci.6-alkyl eller R^N-CCCO-Ci-e-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>.
Utførelse A38. En forbindelse ifølge utførelse A37 hvor R<27>er Ci.6-alkyl, Ci.6-alkoksy, C3.g-sykloalkyl, C3.g-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, aryl-C2.6-alkenyl, aryl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkyl, R<10>HN-Ci.6-alkyl, R^N-Ci.e-alkyl, R<10>R11N-S(O)2-Ci.6-alkyl ellerR10R<n>N-C(0)-Ci-6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>.
Utførelse A39. En forbindelse ifølge utførelse A38 hvor R<27>er Ci.6-alkyl, Ci.6-alkoksy, C3.g-sykloalkyl, C3.g-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, aryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, aryl-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl eller heteroaryl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>.
Utførelse A40. En forbindelse ifølge utførelse A39 hvor R<27>er metyl, etyl, propyl, n-butyl, isobutyl, 1,1,1-trilfuoretyl, syklopropyl, syklopentyl, syklopropylmetyl, fenyl, pyridyl, tiofen, imidazol eller tiazol som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<12>.
Utførelse A41. En forbindelse ifølge utførelse A40 hvor R<27>er metyl, etyl, propyl, n-butyl, isobutyl, 1,1,1-trilfuoretyl, syklopropyl, syklopentyl, syklopropylmetyl, fenyl eller pyridyl, tiofen, imidazol eller tiazol.
Utførelse A42. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A41 hvor R<12>er halogen, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3eller Ci-6-alkyl.
Utførelse A43. En forbindelse ifølge utførelse A42 hvor R<12>er halogen, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3, metoksy, metyl, etyl eller propyl.
Utførelse A44. En forbindelse ifølge utførelse A43 hvor R<12>er halogen, karboksy, metyl, etyl eller propyl.
Utførelse A45. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A44 hvor R 13 og R<14>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, fenyl eller naftyl hvor hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<15>; eller hvor R13og R<14>til sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet danner en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom, hvor den heterosykliske ringen eventuelt inneholder ett eller to heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.
Utførelse A46. En forbindelse ifølge utførelse A45 hvor R<13>og R<14>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, propyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, karboksymetyl, karboksyetyl, fenyl eller naftyl hvor hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fraR<15>; eller hvor R<13>og R<14>til sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet danner en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom, hvor den heterosykliske ringen eventuelt inneholder ett eller to heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.
Utførelse A47. En forbindelse ifølge utførelse A46 hvor R<13>og R<14>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, propyl eller fenyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<15>.
Utførelse A48. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A46 hvor R<15>er halogen, cyano, hydroksy, karboksy, -CF3, metyl, etyl eller propyl.
Utførelse A49. En forbindelse ifølge utførelse A48 hvor R<15>er halogen, hydroksy, karboksy, -CF3, metyl eller etyl.
Utførelse A50. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A49 hvor A er tiazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyridyl, benzotiazolyl, 5,6-dihydro-4i7-syklopentatiazolyl, 4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazolopyridyl, 6,7-dihydropyranotiazolyl eller 4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<7>, R<8>og R<9>.
Utførelse A51. En forbindelse ifølge utførelse A50 hvor A er
Utførelse A52. En forbindelse ifølge utførelse A50 hvor A er tiazolyl eller tiadiazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<7>, R<8>og R<9>.
Utførelse A53. En forbindelse ifølge utførelse A52 hvor A er tiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl eller 1,3,4-tiadiazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<7>, R<8>og R<9>.
Utførelse A54. En forbindelse ifølge utførelse A53 hvor A er
Utførelse A55. En forbindelse ifølge utførelse A54 hvor A er Utførelse A56. En forbindelse ifølge utførelse A55 hvor A er
Utførelse A57. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A56 hvor R<7>, R<8>og R<9>uavhengig av hverandre er valgt fra
• halogen, karboksy, cyano, nitro, hydroksy, -CF3, -SCN; eller
• Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkylamino, Ci-6-alkylsulfenyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, -C(0)-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-0-C(0)-Ci.6-alkyl, -NH-C(0)-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkoksy-Ci.6-alkyl, -Ci-6-alkyl-S-Ci-6-alkyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, C3.6-sykloalkyl-C1.6-alkoksy, C3-6-sykloalkyl-Ci-6-alkyltio som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller • aryl, heteroaryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, aryl-Ci-6-alkoksy, heteroaryl-Ci-6-alkoksy, heteroaryltio-Ci-6-alkyl, aryloksy, heteroaryloksy, heteroaryltio som hver eventuelt kan være substituert på aryl- eller heteroaryldelen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>; eller • C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkenyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, C3-8-sykloalkenyl-Ci-6-alkyl, som hver eventuelt kan være substituert på sykloalkyldelen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<18>; eller • C3-8-heterosyklyl, C3-8-heterosyklyl-Ci-6-alkyl, C3-8-heterosyklyltio eller - C(0)-C3.8-heterosyklyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller -NR<19>R<20>, -Ci.6-alkyl-NR<19>R<20>, -Ci.6-alkyl-S-R<21>, -Ci.6-alkyl-S(0)-R<21>, -Ci.6-alkyl-S(0)2-R<21>, -S(0)2-R<21>eller -S(0)2NR<19>R2°hvor hver alkyldel kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<25>; eller -C(0)NR<22>R<23>, -Ci.6-alkyl-C(0)NR<22>R<23>eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<26>; eller
hvor to av R<7>, R<8>og R<9>til sammen kan danne en C2.5-alkylenbro.
Utførelse A58. En forbindelse ifølge utførelse A57 hvor R<7>, R<8>og R<9>uavhengig av hverandre er valgt fra
halogen, karboksy, cyano eller -CF3; eller
Ci-e-alkyl, C2-6-alkenyl, Ci.6-alkoksy, Ci.6-alkyltio, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, -C(O)-Ci-e-alkyl, -Ci-6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-0-C(0)-Ci.6-alkyl, -Cx.6-alkoksy-Ci-6-alkyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller
• aryl, heteroaryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl-Ci-6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert på aryl- eller heteroaryldelen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>; eller • C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert på sykloalkyldelen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<18>; eller • C3-8-heterosyklyl, C3-8-heterosyklyl-Ci-6-alkyl eller -C(0)-C3-8-heterosyklyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller -NR<19>R<20>, -Ci.6-alkyl-NR<19>R<20>, -S(0)2-R<21>eller -S(0)2NR<19>R<2>° hvor hver alkyldel kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<25>; eller • -C(0)NR<22>R<23>, -Ci-6-alkyl-C(0)NR<22>R<23>som eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<26>; eller hvor to av R<7>, R<8>og R<9>til sammen kan danne en C2.5-alkylenbro.
Utførelse A59. En forbindelse ifølge utførelse A58 hvor R<7>, R<8>og R<9>uavhengig av hverandre er valgt fra
• halogen, karboksy eller -CF3; eller
• Ci-e-alkyl, Ci-e-alkoksy, Ci.6-alkyltio, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, -Cx.6-alkyl-0-C(0)-Ci-6-alkyl eller -C(0)-0-Ci-6-alkyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller • fenyl, benzyl eller heteroaryltio hvor heteroaryl er pyridyl eller imidazolyl og hvor hver aryl eller heteroaryl eventuelt er substituert på aryl- eller heteroaryldelen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>; eller • syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl som hver eventuelt kan være substituert på sykloalkyldelen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R 18; eller • pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl eller morfolinyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller
-C(0)NR<19>R<20>, -S(0)2-R<21>eller -S(0)2-NR<19>R<20>; eller
hvor to av R<7>, R<8>og R<9>til sammen kan danne en C2-5-alkylenbro.
Utførelse A60. En forbindelse ifølge utførelse A59 hvor R<7>, R<8>og R<9>uavhengig av hverandre er valgt fra halogen, karboksy, -CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert- butyl, metoksy, etoksy,
-CH2-C(0)-0-CH3, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2-0-C(0)-CH3, -CH2-0-C(0)-CH2CH3, -CH2CH2-0-C(0)-CH3, - CH2CH2-0-C(0)-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, -C(0)-0-CH2CH3som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller heteroaryltio hvor heteroarylgruppen er pyridyl eller imidazolyl som hver eventuelt er substituert på heteroaryldelen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>, eller pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl eller morfolinyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<16>eller -S(0)2-R<21.>Utførelse A61. En forbindelse ifølge utførelse A60 hvor R 7 , R 8 og R 9 uavhengig av hverandre er valgt fra Cl, F, Br, -CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, metyl, etyl, metoksy, etoksy, -CH2-C(0)-0-CH3, -C(0)-0-CH3eller -C(0)-0-CH2CH3som hver eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<16>; eller heteroaryltio hvor heteroarylgruppen er pyridyl eller imidazolyl som hver eventuelt er substituert på heteroaryldelen med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<17>, eller pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl eller morfolinyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<16>eller -S(0)2-R<21>. Utførelse A62. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A61 hvor R16,R17og R<18>uavhengig av hverandre er Ci-6-alkyl, halogen, hydroksy, okso, karboksy, -CF3, karboksy-Ci-e-alkyl, hydroksy-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl,
-C(0)-0-Ci.6-alkyl, -NR19R<20>, -C(0)NR<19>R<20>eller -S(0)2-Ci.6-alkyl.
Utførelse A63. En forbindelse ifølge utførelse A62 hvor R<16>, R17ogR<18>uavhengig av hverandre er metyl, etyl, propyl, halogen, hydroksy, okso, karboksy, -CF3, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, -CH2-C(0)-0-CH3, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, -C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH2CH2CH3eller -S(0)2CH3.
Utførelse A64. En forbindelse ifølge utførelse A63 hvor R<16>, R17ogR<18>uavhengig av hverandre er metyl, etyl, propyl, halogen, okso, karboksy, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, -CH2-C(0)-0-CH3, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, -C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH2CH2CH3eller -S(0)2CH3. Utførelse A65. En forbindelse ifølge utførelse A62 hvor R<16>, R17ogR<18>uavhengig av hverandre er Ci_6-alkyl, karboksy, -NR<19>R<20>, -C(0)-0-Cx.6-alkyl eller - C(0)NR<19>R20.
Utførelse A66. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A65 hvor R<19>og R<20>uavhengig av hverandre representerer Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, fenyl, naftyl, C3-8-heterosyklyl, fenyl-Ci-6-alkyl, C3.8-heterosyklyl-C1.6-alkyl, -C(0)-0-Ci-6-alkyl, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-NR<22>R<23>eller<->S(0)2-Ci-6-alkyl som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R 24 ; eller hvor R 19 og R 20 sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom og hvor den heterosykliske ringen inneholder ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og hvor den heterosykliske ringen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>.
Utførelse A67. En forbindelse ifølge utførelse A66 hvor R<19>og R<20>uavhengig av hverandre representerer hydrogen, metyl, etyl, propyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, fenyl, fenyl-Ci.6-alkyl, C3-8-heterpsyklyl-Ci.6-alkyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, -Ci-6-alkyl-NR<22>R<23>eller naftyl, eller hvor R<19>og R<20>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom og hvor den heterosykliske ringen inneholder ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og hvor den heterosykliske ringen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>.
Utførelse A68. En forbindelse ifølge utførelse A66 hvor R<19>og R<20>uavhengig av hverandre representerer hydrogen, Ci-6-alkyl, eller hvor R<19>og R20 sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom og hvor den heterosykliske ringen inneholder ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og hvor den heterosykliske ringen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>.
Utførelse A69. En forbindelse ifølge utførelse A68 hvor R19og R<20>uavhengig av hverandre representerer hydrogen, metyl, etyl eller propyl, eller hvor R19ogR20sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom og hvor den heterosykliske ringen inneholder er pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, homopiperazinyl eller morfolinyl, og hvor den heterosykliske ringen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>.
Utførelse A70. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A69 hvor R<21>er valgt fra • Ci-e-alkyl, karboksy-Ci-e-alkyl, -Ci.6-alkyl-NR<22>R<23>eller hydroksy-Ci.6-alkyl;
eller
• fenyl, naftyl eller fenyl-Ci-6-alkyl hvor aryldelen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>;
C3.8-sykloalkyl eller C3.8-sykloalkyl-Ci.6-alkyl.
Utførelse A71. En forbindelse ifølge utførelse A70 hvor R<21>er valgt fra
• metyl, etyl, propyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl; eller • fenyl, naftyl eller fenyl-Ci.6-alkyl hvor aryldelen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>;
C3-8-sykloalkyl eller C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl.
Utførelse A72. En forbindelse ifølge utførelse A71 hvor R<21>er valgt fra
• metyl, etyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl; eller
• fenyl, naftyl eller fenyl-Ci.6-alkyl hvor aryldelen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>; Utførelse A73. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A72 hvor R<22>og R<23>uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, -Ci-6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, -C(0)-Ci.6-alkyl, C3.8-sykloalkyl, fenyl, naftyl eller hvor R<22>og R<23>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom og hvor den heterosykliske ringen inneholder ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og hvor den heterosykliske ringen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>.
Utførelse A74. En forbindelse ifølge utførelse A73 hvor R22og R<23>uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, propyl, butyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, fenyl, naftyl eller hvor R<22>og R23 sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom og hvor den heterosykliske ringen er pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, homopiperazinyl eller morfolinyl, og hvor den heterosykliske ringen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>.
Utførelse A75. En forbindelse ifølge utførelse A74 hvor R<22>og R<23>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet kan danne en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring med nevnte nitrogenatom og hvor den heterosykliske ringen er pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, homopiperazinyl eller morfolinyl, og hvor den heterosykliske ringen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<24>.
Utførelse A76. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A75 hvor R<24>er halogen, hydroksy, karboksy, okso, -CF3, Ci.6-alkyl, hydroksy-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci-e-alkyl, -C(0)-Ci.6-alkyl, -C(0)-Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, aryl, heteroaryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, C3-8-sykloalkyl, C3-8-heterosyklyl, C3-8-sykloaikyl-Ci.6-alkyl, C3-8-heterosyklyl-Ci.6-alkyl, -C(0)-0-Ci-6-alkylaryl eller -S(0)2R<28>hvor arylgruppen er fenyl eller naftyl og heteroarylgruppen er pyridyl eller pyrimidyl, og hvor hver sykliske gruppe eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<29>.
Utførelse A77. En forbindelse ifølge utførelse A76 hvor R<24>er halogen, hydroksy, karboksy, okso, -CF3, Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, -C(O)-Ci-6-alkyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, aryl, heteroaryl, aryl-Ci.6-alkyl, heteroaryl-Ci.6-alkyl, C3.8-sykloalkyl, C3.8-heterosyklyl, C3.8-sykloalkyl-Ci-6-alkyl, C3.g-heterosyklyl-Ci-6-alkyl eller -S(0)2R<28>hvor arylgruppen er fenyl eller naftyl og heteroarylgruppen er pyridyl eller pyrimidyl, og hvor hver sykliske gruppe eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<29>.
Utførelse A78. En forbindelse ifølge utførelse A77 hvor R<24>er halogen, karboksy, okso, -CF3, Ci-g-alkyl, karboksy-Ci.g-alkyl, -C(0)-Ci.6-alkyl, -C(0)-0-Ci.6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, C3.g-sykloalkyl, C3.g-heterosyklyl, C3.g-heterosyklyl-Ci.6-alkyl eller -S(0)2R 28 hvor arylgruppen er fenyl eller naftyl og hvor hver sykliske gruppe eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<29>.
Utførelse A79. En forbindelse ifølge utførelse A78 hvor R<24>er karboksy, okso, Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, -C(0)-0-Ci-6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, C3.g-sykloalkyl, C3.g-heterosyklyl, C3.g-heterosyklyl-Ci-6-alkyl eller -S(0)2R<28>hvor arylgruppen er fenyl eller naftyl og hvor hver sykliske gruppe eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra R<29>.
Utførelse A80. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A79 hvor R<25>og R<26>uavhengig av hverandre er Ci.6-alkyl, halogen, hydroksy, karboksy eller -CF3.
Utførelse A81. En forbindelse ifølge utførelse A80 hvor R<25>og R<26>uavhengig av hverandre er metyl, etyl, propyl, halogen, hydroksy, karboksy eller -CF3.
Utførelse A82. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A81 hvor R<28>er Ci.6-alkyl, -Ci.6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl, fenyl, fenyl-Cx.6-alkyl, heteroaryl eventuelt substituert med Ci-6-alkyl eller -N(CH3)2, hvor heteroarylgruppen er imidazolyl, pyridyl eller pyrimidyl.
Utførelse A83. En forbindelse ifølge utførelse A82 hvor R<28>er Ci-6-alkyl, -Ci-6-alkyl-C(0)-0-Ci.6-alkyl eller -N(CH3)2.
Utførelse A84. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A83 hvor R29er halogen, karboksy, -CF3, Ci-6-alkyl eller av alkoksy.
Utførelse A85. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A84 hvor forbindelsen er en aktivator av glukokinase når den testes i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 2 mM.
Utførelse A86. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A85 hvor forbindelsen er en aktivator av glukokinase når den testes i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på fra 10 til 15 mM.
Utførelse A87. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A86 hvor
forbindelsen ved en konsentrasjon på 30 uM er i stand til å gi en minst 1,5 gangers, så som minst 1,7 gangers, for eksempel minst 2,0 gangers aktivering av glukokinase 1 den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på
2 mM.
Utførelse A88. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A87 hvor
forbindelsen ved en konsentrasjon på 30 uM er i stand til å gi en minst 1,5 gangers, så som minst 1,7 gangers, for eksempel minst 2,0 gangers aktivering av glukokinase i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på fra 10 til 15 mM.
Utførelse A89. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A88 som ved en konsentrasjon på 5 uM er i stand til å gi en minst 1,5 gangers, så som minst 1,7 gangers, for eksempel minst 2,0 gangers aktivering av glukokinase i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 2 mM.
Utførelse A90. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A89 som ved en konsentrasjon på 5 uM er i stand til å gi en minst 1,5 gangers, så som minst 1,7 gangers, for eksempel minst 2,0 gangers aktivering av glukokinase i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på fra 10 til 15 mM.
Utførelse A91. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A90 hvor forbindelsen gir en økning av glukokinaseaktivitet og hvor økningen av glukokinaseaktivitet tilveiebrakt av forbindelsen øker med økende konsentrasjoner av glukose.
Utførelse A92. En forbindelse ifølge utførelse A91 som tilveiebringer en økende gluokinaseaktivitet i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 15 mM, og hvor økningen er signifikant høyere enn økningen i glukokinaseaktivitet tilveiebrakt av forbindelsen i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 5 mM.
Utførelse A93. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene A91 til A92 hvor en forbindelseskonsentrasjon på 10 uM gir en økende glukokinaseaktivitet i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 15 mM og hvor økningen er signifikant høyere enn økningen av glukokinaseaktiviteten som tilveiebringes av forbindelsen ved en forbindelseskonsentrasjon på 10 uM i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 5 mM.
Utførelse A94. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene A91 til A93 hvor en forbindelseskonsentrasjon på 10 uM gir en økende glukokinaseaktivitet i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 15 mM hvor økningen er minst 1,1 ganger høyere, så som minst 1,2 ganger høyere, for eksempel minst 1,3 ganger høyere, så som minst 1,4 ganger høyere, for eksempel minst 1,5 ganger høyere, så som minst 1,6 ganger høyere, for eksempel minst 1,7 ganger høyere, så som minst 1,8 ganger høyere, for eksempel minst 1,9 ganger høyere, så som minst 2,0 ganger høyere enn økningen av glukokinaseaktiviteten som tilveiebringes av forbindelsen ved en forbindelseskonsentrasjon på 10 uM i den her beskrevne glukokinaseaktiveringsprøve (I) ved en glukosekonsentrasjon på 5 mM.
Utførelse A95. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A94 hvor forbindelsen øker glukoutnyttelsen i leveren uten å indusere en økende insulinsekresjon som en respons på glukose.
Utførelse A96. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A94 hvor forbindelsen har en signifikant høyere aktivitet i isolerte hepatocytter sammenlignet med aktiviteten av forbindelsen i Ins-1-celler.
Utførelse A97. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene A95 til A96 hvor forbindelsen har signifikant høyere aktivitet i isolerte hepatocytter målt som beskrevet i glukokinaseaktivitetsprøve (II) sammenlignet med aktiviteten for forbindelsen i Ins-1-celler målt som beskrevet i glukokinaseaktivitetsprøve (III).
Utførelse A98. En forbindelse ifølge utførelse A97 hvor forbindelsen viser en aktivitet i isolerte hepatocytter målt som beskrevet i glukokinaseaktivitetsprøve (II) hvor aktiviteten er minst 1,1 ganger høyere, så som minst 1,2 ganger høyere, for eksempel minst 1,3 ganger høyere, så som minst 1,4 ganger høyere, for eksempel minst 1,5 ganger høyere, så som minst 1,6 ganger høyere, for eksempel minst 1,7 ganger høyere, så som minst 1,8 ganger høyere, for eksempel minst 1,9 ganger høyere, så som minst 2,0 ganger høyere, for eksempel minst 3,0 ganger høyere, så som minst 4,0 ganger høyere, for eksempel minst 5,0 ganger høyere, så som minst 10 ganger høyere enn aktiviteten av forbindelsen i Ins-1-celler målt som beskrevet i glukokinaseaktivitetsprøve (III).
Utførelse A99. En forbindelse ifølge utførelse A97 hvor forbindelsen viser ingen aktivitet i Ins-1-celler målt som beskrevet i glukokinaseaktivitetsprøve (III).
Utførelse Al00. En fremgangsmåte for å forebygge hypoglykemi som omfatter å administrere en forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A99.
Utførelse Al01. Anvendelsen av en forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A99 for fremstillingen av et medikament for å forebygge hypoglykemi.
Utførelse Al 02. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A99 som er et middel som kan brukes for behandlingen av en indikasjon valgt fra gruppen bestående av hyperglykemi, IGT, insulinresistenssyndrom, syndrom X, type 2 diabetes, type 1 diabetes, dyslipidemi, hypertensjon og overvekt.
Utførelse A103. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A102 for bruk som et medikament.
Utførelse Al 04. En forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til Al 02 for behandling av hyperglykemi, for behandling av IGT, for behandling av insulinresistenssyndrom, for behandling av syndrom X, for behandling av type 2 diabetes, for behandling av type 1 diabetes, for behandling av dyslipidemi, for behandling av hypertensjon, for behandling av overvekt, for å senke matinntaket, for appetittregulering, for regulering av spiseatferd eller for å bedre sekresjonen av enteroinkretiner så som GLP-1.
Utførelse Al05. En farmasøytisk sammensetning som omfatter som en aktiv bestanddel minst én forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til Al 04 sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter.
Utførelse Al06. En farmasøytisk sammensetning ifølge utførelse Al05 i en enhetsdoseform som omfatter fra omtrent 0,05 mg til omtrent 1000 mg, fortrinnsvis fra omtrent 0,1 mg til omtrent 500 mg og spesielt foretrukket fra omtrent 0,5 mg til omtrent 200 mg av forbindelsen ifølge enhver av utførelsene 1 til 96.
Utførelse Al07. Bruk av en forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til Al04 for å øke aktiviteten av glukokinase.
Utførelse Al08. Bruk av en forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til Al04 for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en stoffskiftelidelse, for blodglukosesenkning, for behandlingen av hyperglykemi, for behandlingen av IGT, for behandlingen av syndrom X, for behandlingen av svekket fastende glukose (IFG), for behandlingen av type 2 diabetes, for behandlingen av type 1 diabetes, for å forsinke progresjonen av svekket glukosetoleranse (IGT) til type 2 diabetes, for å forsinke progresjonen av ikke-insulinkrevende type 2 diabetes til insulinkrevende type 2 diabetes, for behandlingen av dyslipidemi, for behandlingen av hyperlipidemi, for behandlingen av hypertensjon, for å senke matinntaket, for appetittregulering, for behandlingen av overvekt, for å regulere spiseatferd eller for å bedre sekresjonen av interoinkretiner.
Utførelse Al09. Bruk av en forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til Al04 for fremstilling av et medikament for adjuvantbehandlingen av type 1 diabetes for å forebygge utvikling av diabetiske komplikasjoner.
Utførelse Al 10. Bruk av en forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til Al 04 for fremstilling av et medikament for å øke antallet og/eller størrelsen på beta-celler hos et pattedyr for behandling av beta-celledegenerering, da spesielt apoptose i beta-celler eller for behandling av funksjonell dyspepsi, da spesielt irriterbart tarmsyndrom.
Utførelse Al 11. Bruk ifølge enhver av utførelsene Al08 til Al 10 i et regime som omfatter behandling med et ytterligere antidiabetisk middel.
Utførelse Al 12. Bruk ifølge enhver av utførelsene A108 til Al 11 i et regime som omfatter behandling med et ytterligere antihyperlipidemisk middel.
Utførelse Al 13. Bruk ifølge enhver av utførelsene A108 til Al 12 i et regime som omfatter behandling med et ytterligere antiovervektmiddel.
Utførelse Al 14. Bruk ifølge enhver av utførelsene Al 08 til Al 13 i et regime som omfatter behandling med et ytterligere antihypertensivt middel.
Utførelse Al 15. Bruk av en forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A104 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge utførelse 97 eller utførelse 98 for behandlingen av en stoffskiftelidelse, for blodglukosesenkning, for behandlingen av hyperglykemi, for behandlingen av IGT, for behandlingen av syndrom X, for behandlingen av svekket fastende glukose (IFG), for behandlingen av type 2 diabetes, for behandlingen av type 1 diabetes, for å forsinke progresjonen av svekket glukosetoleranse (IGT) til type 2 diabetes, for å forsinke progresjonen av ikke-insulinkrevende type 2 diabetes til insulinkrevende type 2 diabetes, for behandlingen av dyslipidemi, for behandlingen av hyperlipidemi, for behandlingen av hypertensjon, for å senke matinntaket, for appetittregulering, for behandlingen av overvekt, for å regulere spiseatferd eller for å bedre sekresjonen av interoinkretiner.
Utførelse Al 16. Bruk av en forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A104 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge utførelse 97 eller utførelse 98 for adjuvantbehandlingen av type 1 diabetes for å hindre utviklingen av diabetiske komplikasjoner.
Utførelse Al 17. Bruk av en forbindelse ifølge enhver av utførelsene Al til A104 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge utførelse 97 eller utførelse 98 for å øke antallet og/eller størrelsen på beta-celler hos et pattedyr for behandling av beta-celledegenerering, da spesielt apoptose i beta-celler eller for behandling av funksjonell dyspepsi, da spesielt irriterbart tarmsyndrom.
KOMBINASJONSBEHANDLING
Forbindelsene beskrevet heri kan bli administrert i kombinasjon med ett eller flere ytterligere aktive stoffer i ethvert egnet forhold. Slike ytterligere aktive midler kan velges fra antidiabetiske midler, antihyperlipidemiske midler, antiovervektsmidler, antihypertensive midler og midler for behandling av komplikasjoner som er et resultat av eller som er assosiert med diabetes.
Egnede antidiabetiske midler inkluderer insulin, GLP-1 (glukagonlignende peptid-1) -derivater så som av den typen som er beskrevet i WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S) som her er inkorporert som en referanse, så vel som oralt aktive hypoglykemiske midler.
Egnede oralt aktive hypoglykemiske midler inkluderer fortrinnsvis imidazoliner, sulfonylureaforbindelser, biguanider, meglitinider, oksadiazolidindioner, tiazolidindioner, insulinsensitiverende forbindelser a-glukosidasehemmere, midler som virker på den ATP-avhengige kalsiumkanalen i de pankreatiske /?-cellene, for eksempel kaliumkanalåpnere så som de som er beskrevet i WO 97/26265, WO 99/03861 og WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) som her er inkorporert som referanse, kaliumkanalåpnere så som ormitiglinid, kalsiumkanalblokkere så som nateglinid eller BTS-67582, glukagonantagonister av den type som er beskrevet i WO 99/01423 og WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S og Agouron Pharmaceuticals, Inc.) som alle her er inkorporert som en referanse, GLP-1 -agonister av den type som er beskrevet i WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S og Agouron Pharmaceuticals, Inc.) som her er inkorporert som en referanse, DPP-IV (dipeptidylpeptidase-IV)
-hemmere, PTPase (proteintyrosinfosfatase) -hemmere, hemmere av leverenzymer som inngår i stimuleringen av glukoneogenese og/eller glykogenolyse, glukoseopptaksmodulatorer, GSK-3 (glykogensyntasekinase-3) -hemmere, forbindelser som modifiserer lipidmetabolismen så som antihyperlipidemiske midler og antilipidemiske midler, forbindelser som senker matinntaket og PP AR
(peroksisomproliferatoraktivert reseptor) og RXR (retinoid X-reseptor) og agonister så som ALRT-268, LG-1268 eller LG-1069.
Forbindelsene i følge oppfinnelsen i kan bli administrert i kombinasjon med en sulfonylureaforbindelse, for eksempel tolbutamid, klorpropamid, tolazamid, glibenklamid, glipizid, glimepirid, glikazid eller glyburid.
Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan bli administrert i kombinasjon med et biguanid, for eksempel metformin.
Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan bli administrert i kombinasjon med et meglitinid, for eksempel repaglinid eller senaglinid/nateglinid.
Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan bli administrert i kombinasjon med en tiazolidindioninsulinsensitiverende forbindelse, for eksempel troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, isaglitazon, darglitazon, englitazon, CS-01 l/CI-1037 eller T 174 eller de forbindelsene som er beskrevet i WO 97/41097 (DRF-2344), WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 og WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation) som her inngår som referanser.
Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan bli administrert i kombinasjon med en insulinsensitiverende forbindelse, for eksempel så som GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 eller forbindelser som er beskrevet i WO 99/19313 (NN622/DRF-2725), WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) og WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 og WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S) som her er inkorporert som referanser.
Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan bli administrert i kombinasjon med en a-glukosidaseinhibitor, for eksempel voglibose, emiglitat, miglitol eller akarbose.
Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan bli administrert i kombinasjon med en glykogenfosforylasehemmer, for eksempel de forbindelser som er beskrevet i WO 97/090404 (Novo Nordisk A/S).
Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan bli administrert i kombinasjon med et middel som virker på den ATP-avhengige kalsiumkanalen i de pankreatiske fi-cellene, for eksempel tolbutamid, glibenklamid, glipizid, glikazid, BTS-67582 eller repaglinid.
Forbindelsene beskrevet heri kan bli administrert i kombinasjon med nateglinid.
Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan bli administrert i kombinasjon med antihyperlipidemisk middel eller et antilipidemisk middel, for eksempel kolestyramin, kolestipol, klofibrat, gemfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, probukol eller dekstrotyroksin.
Videre kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen administreres i kombinasjon med ett eller flere antiovervektsmidler eller appetittregulerende midler.
Slike midler kan velges fra gruppen bestående av CART (kokainamfetaminregulert transkript) -agonister, NPY (nevropeptid Y) -antagonister, MC3 (melanokortin 3)
-agonister, MC4 (melanokortin 4) -agonister, oreksinantagonister, TNF (tumornekrosefaktor) -agonister, CRF (kortikotropinfrigjørende faktor) -agonister, CRF BP (kortikotropinfrigj ørende faktorbindende protein) -antagonister, urokortinagonister, /8-adrenerge agonister så som CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 eller AZ-40140, MSH (melanocyttstimulerende hormon) -agonister, MCH (melanocyttkonsentrerende hormon) -antagonister, CCK (kolecystokinin) -agonister, serotoninreopptakshemmere (fluoksetin, seroksat eller citalopram), serotonin- og norepinefringjenopptakshemmere, 5HT (serotonin) -agonister, bombes inagonister, galaninantagonister, veksthormon, vekstfaktorer så som prolaktin eller placentalt laktogen, veksthormonfrigj ørende forbindelser, TRH (tyreotropinfrigj ørende hormon) -agonister, UCP 2 eller 3 (avkoblende protein 2 eller 3) -modulatorer, leptinagonister, DA (dopamin) -agonister (bromkriptin, dopreksin), lipase/amylasehemmere, PPAR-modulatorer, RXR-modulatorer, TR/?-agonister, adrenerge CNS-stimulerende midler, AGRP (agoutirelatert protein) -hemmere, H3 histaminantagonister av den type som er beskrevet i WO 00/42023, WO 00/63208 og WO 00/64884 som her er inkorporert som referanser, eksendin-4, GLP-1-agonister, ciliær nevrotof faktor og oksyntomodulin. Andre antiovervektsmidler er bupropion (antidepressivt middel), topiramat (antikrampemiddel), ecopipam (dopamin Dl/D5-antagonist) og naltrekson (opioid antagonist).
antiovervektsmiddelet kan være leptin.
Antiovervektsmiddelet kan være et serotonin- eller en
norepinefringjenopptakshemmer, for eksempel sibutramin.
Antiovervektsmiddelet kan være en lipasehemmer, for eksempel oristat.
Antiovervektsmiddelet kan være et adrenerg CNS-stimulerende middel, for eksempel deksamfetamin, amfetamin, fentermin, mazindolfenimetrazin, dietylpropion, fenfluramin eller deksfenfluramin.
De foreliggende forbindelsene kan videre administreres i kombinasjon med ett eller flere antihypertensive midler. Eksempler på antihypertensive midler er /^-blokkere så som alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol og metoprolol, ACE (angiotensinomdannende enzym) -hemmere så som benazepril, kaptopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, kinapril og ramipril, kalsiumkanalblokkere så som nifedipin, felodipin, nikardipin, isradipin, nimodipin, diltiazem og verapamil og a-blokkere så som doksazosin, urapidil, prazosin og terazosin. Det gjøres videre referanse til Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. utgave, Gennaro, Red., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
I en utførelse av den foreliggende oppfinnelsen blir de foreliggende forbindelsene administrert i kombinasjon med insulin, insulinderivater eller insulinanaloger.
I en utførelse av oppfinnelsen blir insulinet eller insulinderivatet valgt fra gruppen bestående av B29-NE<->myristoyl-des(B30) humant insulin, B29-NE<->palmitoyl-des(B30) humant insulin, B29-NE<->myristoyl humant insulin, B29-NE<->palmitoyl humant insulin, B28-NE<->myristoyl Lys<B>28Pro<B29>humant insulin, B28-NE<->palmitoylLysB2<8>Pro<B29>humant insulin, BSO-N^myristoyl-Thr^Lys<330>humant insulin, B30-NE<->pamitoyl-Thr<B29>Lys<B30>humant insulin, B29-NE<->(palmitoyl-y-glutamyl)-des(B30) humant insulin, B29-NE<->(N-litokolyl-y-glutamyl)-des(B30) humant insulin, B29-NE<->
(©-karboksyheptadekanoyl)-des(B30) humant insulin og B29-NE<->(co-karboksyheptadekanoyl) humant insulin.
I en annen utførelse av oppfinnelsen er insulinderivatet B29-NE<->myristoyl-des(B30) humant insulin.
I en ytterligere utførelse av oppfinnelsen er insulinet et syrestabilisert insulin. Det syrestabiliserte insulinet kan velges fra analoger av humant insulin med en av de følgende aminosyrerestsubstitusjonene:
A21G
A21G, B28K, D29P
A21G, B28D
A21G, B28E
A21G, B3K, B29E
A21G, desB27
A21G, B9E
A21G, B9E
A21G, B9D
A21G, Bl OE insulin.
I en ytterligere utførelse av oppfinnelsen er insulinet en insulinanalog. Insulinanalogen kan velges fra gruppen bestående av en analog hvor posisjon B28 er Asp, Lys, Leu, Val eller Ala og posisjon B29 er Lys eller Pro; og des(B28-B30), des(B27) eller des(B30) humant insulin.
I en annen utførelse er analogen en analog av humant insulin hvor posisjon B28 er Asp eller Lys og posisjon B29 er Lys eller Pro.
I en annen utførelse er analogen des(B30) humant insulin.
I en annen utførelse er insulinanalogen en analog av humant insulin hvor posisjon B28 er Asp.
I en annen utførelse er analogen er analog hvor posisjon B3 er Lys og posisjon B29 er Glu eller Asp.
I en annen utførelse er det GLP-1-derivat som skal brukes i kombinasjon med en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen valgt fra GLP-1 (1-37), eksendin-4(1-39), insulinotrope fragmenter av disse, insulinotrope analoger av dem og insulinotrope derivater av dem. Insulinotrope fragmenter av GLP-1 (1-3 7) er insulinotrope peptider hvor hele sekvensen er tilstede i sekvensen av GLP-1 (1-37) og hvor minst én terminal aminosyre er fjernet. Eksempler på insulinotrope fragmenter av GLP-1 (1-37) er GLP-1 (7-37) hvor aminosyrerestene i posisjonene 1-6 i GLP-l(l-37) er fjernet og GLP-l(7-36) hvor aminosyrerestene i posisjonene 1-6 og 37 i GLP-1 (1-37) er blitt fjernet. Eksempler på insulinotrope fragmenter av eksendin-4(l-39) er eksendin-4(l-38) og eksendin-4(l-31). Den insulinotrope egenskapen til en forbindelse kan bestemmes in vivo eller i in vitro prøver som er velkjente innen bioteknologien. For eksempel kan forbindelsen administreres et dyr hvoretter man kontrollerer insulinkonsentrasjonen over tid. Insulinotrope analoger av GLP-1 (1-37) og eksendin-4(l-39) refererer seg til de respektive molekyler hvor en eller flere aminosyrerester er byttet ut med andre aminosyrerester og/eller fra slike hvor en eller flere aminosyrerester er blitt fjernet og/eller fra slike hvor en eller flere aminosyrerester er blitt addert, under den forutsetning at nevnte analog enten er insulinotrop eller er et formedikament for en insulinotrop forbindelse. Eksempler på insulinotrope analoger av GLP-1 (1-37) er for eksempel Met<8->GLP-1(7-37) hvor alaninet i posisjon 8 er blitt erstattet med metionin og hvor aminosyrerestene i posisjon 1 til 6 er fjernet, og Arg<34->GLP-l(7-37) hvor valinet i posisjon 34 er blitt erstattet med arginin og hvor aminosyrerestene i posisjon 1 til 6 er blitt fjernet. Et eksempel på en insulinotrop analog av eksendin-4(l-39) er Ser<2>Asp<3->eksendin-4(l-39) hvor aminosyrerestene i posisjon 2 og 3 er blitt erstattet med henholdsvis serin og aspartinsyre (denne spesielle analogen er også kjent som eksendin-3). Insulinotrope derivater av GLP-1 (1-37), eksendin-4(l-39) og analoger av disse er hva som innenfor bioteknologien anses å være derivater av disse peptidene, det vil si ha minst én substituent som ikke er tilstede i det opprinnelige peptidmolekylet, under den forutsetning at nevnte derivat enten er insulinotropt eller er et formedikament for en insulinotrop forbindelse. Eksempler på substituenter er amider, karbohydrater, alkylgrupper og lipofile substituenter. Eksempler på insulinotrope derivater av GLP-1 (1-37), eksendin-4(l-39) og analoger av disse er GLP-1 (7-36)-amid, Arg<34>, Lys<26>(N<E->(y-Glu(N<a->heksadekanoyl)))-GLP-1(7-37) og Tyr<31->eksendin-4(l-31)-amid. Ytterligere eksempler på GLP-l(l-37), eksendin-4(l-39), insulintrope fragmenter av disse, insulinotrope analoger av disse og insulinotrope derivater av dem, er beskrevet i WO 98/08871, WO 99/43706, US 5424286 og WO 00/09666.
I et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelsen blir de foreliggende forbindelsene administrert i kombinasjon med en eller flere av de ovennevnte forbindelser, for eksempel i kombinasjon med metformin og en sulfonylureaforbindelse så som glyburid; en sulfonylurea og akarbose; nateglinid og metformin; akarbose og metformin; en sulfonylurea, metformin og troglitazon; insulin og en sulfonylurea; insulin og metformin; insulin, metformin og en sulfonylurea; insulin og troglitazon; insulin og lovastatin; osv.
Det er underforstått at enhver egnet kombinasjon av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen ved diett og/eller fysisk aktivitet, en eller flere av de ovennevnte forbindelser og eventuelt ett eller flere andre aktive stoffer eller bestanddeler anses å ligge innenfor den foreliggende oppfinnelsen. I en utførelse av den foreliggende oppfinnelsen omfatter den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen for eksempel en forbindelse ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med metformin og en sulfonylurea så som glyburid; en forbindelse ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med en sulfonylurea og akarbose; nateglinid og metformin; akarbose og metformin; en sulfonylurea, metformin og troglitazon; insulin og en sulfonylurea; insulin og metformin; insulin, metformin og en sulfonylurea; insulin og troglitazon; insulin og lovastatin; osv.
FARMASØYTISKE SAMMENSETNINGER
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter, enten som enkeltdoser eller som multiple doser. De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan formuleres med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler så vel som andre kjente adjuvanter og eksipienter i overensstemmelse med vanlig kjent teknikk, for eksempel som beskrevet i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. utgave, Gennaro, Red., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
De farmasøytiske sammensetningene kan spesielt formuleres for administrering på enhver egnet måte, for eksempel oralt, rektalt, nasalt, pulmonalt, topisk (inklusive bukalt og sublingualt), transdermalt, intracisternalt, intraperitonealt, vaginalt og parenteralt (inklusive subkutant, intramuskulært, intratekalt, intravenøst og intradermalt), hvor den orale administrasjonsmåten er foretrukket. Det er underforstått at den foretrukne administrasjonsveien vil være avhengig av pasientens generelle tilstand og alder, type av tilstand som skal behandles og den valgte aktive bestanddel.
Farmasøytiske sammensetninger for oral administrering inkluderer faste doseringsformer så som harde eller myke kapsler, flate piller, tabletter, vanlige piller, drops, pulvere og granulater. Når det måtte være ønskelig, kan de fremstilles med belegg så som enteriske belegg, eller de kan formuleres slik at de gir kontrollert frigjøring av den aktive bestanddelen så som vedvarende eller forlenget frigjøring, ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente.
Flytende doseringsformer for oral administrering inkluderer løsninger, emulsjoner, vandige eller oljeholdige suspensjoner, siruper og safter.
Farmasøytiske sammensetninger for parenteral administrering inkluderer sterile vandige og ikke-vandige injiserbare løsninger, dispersjoner, suspensjoner eller emulsjoner så vel som sterile pulvere som kan rekonstitueres til sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner før bruk. Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer også depotinjiserbare formuleringer.
Andre egnede administreringsformer inkluderer stikkpiller, sprayer, salver, kremer, geler, inhaleringspreparater, hudplastere, implanterbare preparater, osv.
En typisk oral dose vil ligge i området fra omtrent 0,001 til omtrent 100 mg/kg kroppsvekt pr dag, fortrinnsvis fra omtrent 0,01 til omtrent 50 mg/kg kroppsvekt pr dag og mer foretrukket fra omtrent 0,05 til omtrent 10 mg/kg kroppsvekt pr dag administrert i en eller flere doser, så som 1 til 3 doser. Den nøyaktige dosen vil være avhengig av frekvens og type av administrering, foruten pasientens kjønn, alder, vekt og generelle tilstand, den sykdom og graden av denne som behandles og eventuelle andre sykdommer som behandles, foruten andre faktorer som vil være innlysende for den behandlende legen.
Formuleringene kan hensiktsmessig opparbeides i enhetsdoser ved hjelp av fremgangsmåter som er velkjente innen den farmasøytiske industrien. En typisk enhetsdoseform for oral administrering en eller flere ganger pr dag så som 1 til 3 ganger pr dag kan inneholde fra 0,05 til omtrent 1000 mg, fortrinnsvis fra omtrent 0,1 til omtrent 500 mg og mer foretrukket fra omtrent 0,05 mg til omtrent 200 mg. For parenteral administrering, for eksempel intravenøst, intratekalt, intramuskulært eller lignende, så vil typiske doser være av størrelsesorden omtrent halvparten av de som anvendes for oral administrering. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir generelt anvendt som det frie stoffet eller som et farmasøytisk akseptabelt salt av dette. Eksempler er et syreaddisjonssalt av en forbindelse med en fri base og et baseaddisjonssalt av en forbindelse med en fri syre. Begrepet "farmasøytisk akseptable salter" refererer seg til ikke-toksiske salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som generelt fremstilles ved å reagere den frie basen med en egnet organisk eller uorganisk syre eller ved å reagere syren med en egnet organisk eller uorganisk base. Når en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen inneholder en fri base, så kan slike salter fremstilles på vanlig måte ved å behandle en løsning eller suspensjon av forbindelsen med en kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel syre. Når en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen inneholder en fri syre, så kan slike salter fremstilles på vanlig måte ved å behandle en løsning eller suspensjon av forbindelsen med en kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel base. Fysiologisk akseptable salter av en forbindelse med en hydroksygruppe inkluderer anionet av nevnte forbindelse i kombinasjon med et egnet kation, for eksempel et natrium- eller ammoniumion. Andre salter som ikke er farmasøytisk akseptable kan brukes ved fremstillingen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, og slike salter utgjør et ytterligere aspekt av oppfinnelsen.
For parenteral administrering kan det brukes løsninger av de nye forbindelsene med formel (I) i en steril vandig løsning, vandig propylenglykol eller sesam- eller jordnøttolje. Slike vandige løsninger bør bufres hvis dette er nødvendig og det flytende fortynningsmiddelet gjøres først isotont med tilstrekkelig saltløsning eller glukose. Vandige løsninger er spesielt godt egnet for intravenøs, intramuskulær, subkutan eller intraperitoneal administrering. De sterile vandige media som brukes lar seg alle lett fremstille ved hjelp av standard teknikker.
Egnede farmasøytiske bærere inkluderer faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile vandige løsninger eller forskjellige organiske løsemidler. Eksempler på faste bærere er laktose, terra alba, sukrose, syklodekstrin, talkum, gelatin, agar, pektin, akasie, magnesiumstearat, stearinsyre og lavere alkyletere av cellulose. Eksempler på flytende bærere inkluderer sirup, jordnøttolje, olivenolje, fosfolipider, fettsyrer, fettsyreaminer, polyoksyetylen og vann. På lignende måte kan bæreren eller fortynningsmiddelet innbefatte ethvert vedvarende frigjørende materiale av kjent type så som glyserylmonostearat og glyseryldistearat, enten alene eller i blanding med en voks. De farmasøytiske sammensetningene som dannes ved å kombinere de nye forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable bærere, lar seg lett administrere i en rekke forskjellige doseringsformer som er egnet for bruk i de ovenfor beskrevne administrasjonsveier eller -måter. Formuleringene kan hensiktsmessig tilveiebringes i enhetsdoseringsformer ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent innen den farmasøytiske industrien.
Formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelsen som er egnet for oral administrering kan tilveiebringes som diskrete enheter i form av kapsler eller
tabletter, som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddelen og som kan inkludere en egnet eksipient. Videre kan oralt tilgjengelige formuleringer være i form av et pulver eller granulater, en løsning eller suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske eller i en olje-i-vann- eller vann-i-olje flytende emulsjon.
Sammensetninger som er tenkt for oral anvendelse kan fremstilles på enhver kjent måte og slike sammensetninger kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtningsstoffer, smaksstoffer, fargestoffer og konserveringsmidler for å gi det farmasøytiske preparatet en elegant og smakelig utforming. Tablettene kan inneholde den aktive bestanddelen i blanding med ikke-toksiske farmasøytisk akseptable eksipienter som er egnet for fremstilling av tabletter. Disse eksipientene kan for eksempel være inerte fortynningsmidler så som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat og natriumfosfat; granulerings- og nedbrytningsmidler, for eksempel maisstivelse eller algininsyre; bindemidler som for eksempel stivelse, gelatin eller akasie; og smøremidler så som magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablettene kan være ubelagte eller de kan belegges ved hjelp av kjent teknikk for å forsinke nedbrytning og absorpsjon i fordøyelsessystemet, og derved gi en vedvarende virkning over et lengre tidsrom. Det kan i denne sammenhengen for eksempel brukes tidsforsinkende materialer så som glyserylmonostearat og glyseryldistearat. De kan også belegges ved hjelp av de teknikker som er beskrevet U.S. patent nr. 4,356,108, 4,166,452 og 4,265,874 som her er inkorporert som referanser, for å danne osmotiske terapeutiske tabletter for kontrollert frigjøring.
Formuleringer for oral bruk kan også være i form av harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddelen blandes med et inert fast fortynningsmiddel, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller en myk gelatinkapsel hvor den aktive bestanddelen blandes med vann eller et oljeaktivt medium, for eksempel jordnøttolje, flytende parafin eller olivenolje.
Vandige suspensjoner kan inneholde de aktive forbindelsene i blanding med eksipienter som er egnet for fremstilling av vandige suspensjoner. Slike eksipienter er suspenderingsmidler, for eksempel natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, gummi tragakant og gummi akasie; dispergeringsmidler eller fuktemidler som kan være et naturlig forekommende fosfatid så som lecitin, eller kondenseringsprodukter av et alkylenoksid med fettsyrer, for eksempel polyoksyetylenstearat eller kondenseringsprodukter av etylenoksid med langkjedede alifatiske alkoholer, for eksempel heptadekaetylenoksycetanol eller kondenseringsproduktene av etylenoksid med delvise estere avledet av fettsyrer og en heksitol så som polyoksyetylensorbitolmonooleat eller kondenseringsprodukter av etylenoksid og delvise estere avledet av fettsyrer og heksitolanhydrider, for eksempel poyetylensorbitanmonooleat. De vandige suspensjonene kan også inneholde ett eller flere fargestoffer, ett eller flere smaksstoffer, ett eller flere søtningsmidler så som sukrose eller sakkarin.
Oljeaktige suspensjoner kan opparbeides eller formuleres ved å suspendere den aktive bestanddelen i en vegetabilsk olje, for eksempel arakinolje, olivenolje, sesamolje eller jordnøttolje eller i en mineralolje så som flytende parafin. De oljeaktige suspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, for eksempel bivoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søtningsstoffene kan være de som er angitt ovenfor og smaksstoffer kan tilsettes for å gi et smakelig oralt preparat. Disse sammensetningene kan konserveres ved å tilsette et antioksidasjonsmiddel så som askorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granulater som er egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved å tilsette vann, vil gi den aktive forbindelsen i blanding med et dispergerende eller fuktemiddel, suspenderingsmiddel eller ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergeringsmidler eller fuktemidler og suspenderingsmidler er de som allerede er eksemplifisert i det foregående. Ytterligere eksipienter som for eksempel søtningsstoffer, smaksstoffer og fargestoffer, kan også være tilstede. De farmasøytiske sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan også være i form av olj e-i-vannemulsj oner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje, for eksempel olivenolje eller arakinolje eller en mineralolje, for eksempel en flytende parafin eller blandinger av slike. Egnede emulgeringsmidler kan være naturlig forekommende gummityper, for eksempel gummi akasie eller gummi tragakant, naturlig forekommende fosfatider, for eksempel soyabønneekstrakt, lecitin og estere eller delvise estere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, for eksempel sorbitanmonooleat og kondenseringsprodukter av nevnte delvise estere med etylenoksid, for eksempel polyoksyetylensorbitanmonooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtningsstoffer og smaksstoffer.
Siruper og safter kan formuleres med søtningsmidler, for eksempel glyserol, propylenglykol, sorbitol eller sukrose. Slike formuleringer kan også inneholde et lindrende middel, et konserveringsmiddel, foruten smaks- og fargestoffer. De farmasøytiske sammensetningene kan være i form av en steril injiserbar, vandig eller oljeholdig suspensjon. Suspensjonen kan formuleres ved hjelp av kjente fremgangsmåter ved å bruke egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler av den type som er beskrevet ovenfor. Det sterile injiserbare preparatet kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsemiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butandiol. Akseptable bærevæsker og løsemidler kan for eksempel være vann, Ringers løsning eller en isoton natriumkloridløsning. I tillegg er det mulig å bruke sterile, fikserte oljer som et løsemiddel eller suspenderende middel. For dette formålet kan enhver mild fiksert olje brukes ved å bruke syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg kan fettsyrer så som oljesyre brukes ved fremstillingen av injiserbare preparater.
Sammensetningene kan også være i form av stikkpiller for rektal administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Disse sammensetningene kan fremstilles ved å blande medikamentet med en egnet ikke-irriterende eksipient som er fast ved vanlig temperatur, men som er flytende ved den rektale temperaturen og vil således smelte i rektum for derved å frigjøre det aktive prinsippet. Slike stoffer inkluderer for eksempel kakaosmør og polyetylenglykoler.
For topisk bruk er det mulig å bruke kremer, salver, geleer, løsninger eller suspensjoner som inneholder forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. For dette formålet vil et topisk preparat også inkludere munnvann og gurglevann.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan også administreres i form av liposomleveringssystemer så som små unilamellære vesikler, store unilamellære vesikler og multilamellære vesikler. Liposomene kan dannes fra en rekke fosfolipider så som kolesterol, stearylamin og fosfatidylkoliner.
I tillegg kan enkelte forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen danne solvater med vann og vanlig kjente organiske løsemidler. Slike solvater inngår også i den foreliggende oppfinnelsen.
I en ytterligere utførelse er det således tilveiebrakt en farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller formedikament av denne, og en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, eksipienter eller fortynningsmidler.
Hvis en fast bærer brukes for oral administrering, så kan preparatet opparbeides i
tablettform, plasseres i harde gelatinkapsler i pulver- eller pelletform eller kan være i form av et drops eller en flat pastill. Mengden av den faste bæreren vil variere innenfor vide grenser, men vil vanligvis være fra omtrent 25 mg til omtrent 1 g. Hvis det anvendes en flytende bærer, så kan preparatet være i form av en sirup, emulsjon, myk gelatinkapsler eller en steril injiserbar væske så som vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon eller løsning.
En typisk tablett som kan fremstilles ved vanlig tabletteknikk kan inneholde:
Kjerne:
Belegg:
<*>Polakrilinkalium NF, tablettnedbrytningsmiddel, Rohm og Haas.
<**>Acylert monoglyserid som brukes som mykningsmiddel for filmbelegg.
Hvis det er ønskelig, kan den farmasøytiske sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfatte en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen i kombinasjon med ytterligere aktive stoffer eller medikamenter, for eksempel av den type som er angitt i det foregående.
Det beskrives heri også en fremgangsmåte for syntese av forbindelser som kan brukes som mellomprodukter ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) sammen med fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel (I). Forbindelsene kan lett fremstilles ifølge de etterfølgende reaksjonsskjemaer (hvor alle variabler er som definert tidligere hvis intet annet er angitt) ved å bruke lett tilgjengelige utgangsmaterialer, reagenser og vanlige syntesemetoder. I disse reaksjonene er det også mulig å bruke forskjellige varianter som i seg selv er kjente for personer med faglig innsikt, men som ikke detaljert er angitt i teksten.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan fremstilles som angitt i reaksjonsskjema 1. En reaksjon mellom et egnet primært amin (I) og et keton (II) under reduktive amineringsbetingelser ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent i litteraturen, gir det sekundære aminet (III). Forbindelse (III) kan omdannes til det tilsvarende urea (V) ved en reaksjon, for eksempel med karbonyldiimidazol og en egnet aminoheterosykel (IV) under standardbetingelser for syntese av ureaforbindelser. For mellomprodukter hvor R<1>eller R<2>inneholder en ytterligere aminofunksjonalitet, kan en egnet beskyttende gruppe (for eksempel Boe eller Cbz) brukes for eventuell etterfølgende avbeskyttelse og ytterligere manipulering (for eksempel amidkobling, reduktiv aminering, osv) ved å bruke standardmetoder som er beskrevet i litteraturen.
For mellomprodukter hvor R<1>eller R<2>inneholder en ytterligere alkoholfunksjonalitet, så kan en egnet beskyttende gruppe (for eksempel benzyl, tert-butyldimetylsilyl) brukes, hvoretter produktet eventuelt kan avbeskyttes og manipuleres ytterligere (for eksempel kobling) ved å bruke standardmetoder som er beskrevet i litteraturen.
For mellomprodukter hvor R<1>, R2 eller A inneholder en ytterligere karboksy funksjonalitet, så kan egnet forløper (for eksempel alkylester) brukes, noe som muliggjør avbeskyttelse og ytterligere manipulering (for eksempel syre- eller basehydrolyse, omdannelse til amider via reaksjon med aminer) ved å bruke standardmetoder som er beskrevet i litteraturen. Ytterligere manipulering av forbindelse (V) kan utføres som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene som er angitt i avsnittet med eksempler.
EKSEMPLER
HPLC-MS (Metode A)
De følgende instrumenter ble brukt:
Hewlett Packard serie 1100 Gl 312A Binpumpe
Hewlett Packard serie 1100 kolonnedel
Hewlett Packard serie 1100 G1315ADAD diodematrisedetektor Hewlett Packard serie 1100 MSD
Sedere 75 fordampende lysspredningsdetektor
Instrumentet er kontrollert av HP Chemstation programvare.
HPLC-pumpen er forbundet med to elueringsmiddelreservoarer som inneholder:
A: 0,01% TFA i vann
B: 0,01% TFA i acetonitril
Analysen ble utført ved 40°C ved å injisere et passende volum av prøven (fortrinnsvis 1 ul) i kolonnen som så elueres med en gradient av acetonitril.
HPLC-betingelsene, detektorinnstillingene og massespektrometerinnstillingene som ble brukt er gitt i den følgende tabellen.
Etter nevnte DAD ble strømmen delt, noe som ga tilnærmet 1 ml/minutt til ELS og 0,5 ml/minutt til MS.
NMR
Proton NMR-spektra ble målt ved omgivelsestemperatur ved å bruke Brucker Avance DPX 200 (200 MHz), Brucker Avance DPX 300 (300 MHz) og Brucker Avance DPX 400 (400 MHz) med tetrametylsilan som indre standard. Kjemiske skift (5) er gitt i ppm.
Generell fremgangsmåte (A)
Aminoheterosykelen (NH2A) hvor A er som definert ovenfor, kan omdannes ved å bruke standardfremgangsmåter fra litteraturen (for eksempel WO 2004/002481) til et acylimidazoniummellomprodukt med karbonyldiimidazol (CDI) i et løsemiddel så som diklormetan, dikloretan, tetrahydrofuran eller DMF. Behandling med R<X>R<2>NH hvor R<1>og R<2>er som definert ovenfor, gir forbindelsen med formel (I). Aminoheterosykelen (NH2A) eller det sekundære aminet (R<X>R<2>NH) er enten kommersielt tilgjengelige forbindelser eller forbindelser som kan fremstilles ved å anvende fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen, eller kan fremstilles som beskrevet i det relevante eksempelet og de generelle fremgangsmåtene.
Generell fremgangsmåte (B)
De forønskede aminene R<*>R<2>NH som er beskrevet i den generelle fremgangsmåte
(A) hvor R<1>og R<2>er som definert ovenfor, er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved en reduktiv aminering med et egnet primært amin og et keton som
vist nedenfor ved å anvende fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen (Org. Prep. Proced. Int. 1979, 11, 201).
Generell fremgangsmåte (C)
Fremstilling av l, l- disvkloalkvl- 3- heteroarylurea
En blanding av l,l'-karbonyldiimidazol (98 mg, 0,6 mmol), 0,6 mmol av en aminoheteroarylforbindelse og 5 mg 4-(iV,iV-dimetylamino)pyridin i 5 ml dikloretan ble holdt på 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt en løsning av 0,05 mmol disykloalkylamin i 2 ml dikloretan. Den resulterende suspensjonen ble holdt på 80°C i 3 timer og så konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silika, CH2CI2så 5-10% etylacetat i CH2CI2), noe som ga den forønskede ureaforbindelsen i et utbytte på 50-60%.
Generell fremgangsmåte (D)
Syntese av l, l- disvklo- 3-( 5- tiaalkyltiazol- 2- vnureaforbindelser
Hal = halogen
R<1>og R<2>, A og R<17>er som definert i forbindelseskravene.
Representativt eksempel.
En blanding av 1 mmol 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l,l-disykloalkylurea (eksempel 49), 2 mmol alkyltiol og 2 mmol DIEA i 5 ml DMF ble holdt på 80°C i 3 timer. Blandingen ble så helt over i 20 ml vann og ekstrahert med 3 x 25 ml etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 2 x 30 ml vann, med 30 ml saltløsning, tørket over vannfritt Na2SC>4og konsentrert i vakuum til en rest som inneholdt 3-(5-alkyltiotiazol-2-yl)-l,l-disykloheksylurea. Dette råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (silika, CH2CI2, så 5-20% etylacetat i CH2CI2), noe som ga 3-(5-alkyltiotiazol-2-yl)-l,l-disykloheksylurea i et utbytte på 35-45%.
Generell fremgangsmåte (£)
Syntese av l, l- disvkloalkvl- 3-( 5- tiaheteroaryltiazol- 2- vl) ureaforbindelser En blanding av 2 mmol aryltiol og 2 mmol tert.BuOK i 5 ml DMF ble rørt i 15 minutter. Denne løsningen ble så tilsatt 1 mmol 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l,l- disykloalkylurea (eksempel 49) og blandingen ble holdt på 80°C i 3 timer. Den ble så helt over i 20 ml vann og ble ekstrahert med 3 x 25 ml etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 2 x 30 ml vann, 30 ml saltløsning, tørket over vannfritt Na2SC>4og konsentrert i vakuum til en rest som inneholdt (5-aryltio-2-tiazolyl)-l,l-disykloheksylurea. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (silika, CH2CI2, så 5-20% etylacetat i CH2C12og så 2% MeOH i CH2C12), noe som ga den forønskede ureaforbindelsen i et utbytte på 25-45%.
Generell fremgangsmåte (F)
Hydrolyse av estere
1 mmol ester ble løst i en 1:1 blanding av THF og 5 ml metanol. Denne løsningen ble så tilsatt en 2 M løsning av LiOH (2 ml, 4 mmol). Blandingen ble rørt i 4-6 timer og ble så konsentrert. Resten ble fortynnet med 10 ml vann og det vandige
laget ble vasket med 2 x 10 ml etylacetat. Vannlaget ble surgjort med HC1 til pH 6,0 og den utfelte syren ble ekstrahert med 2 x 50 ml etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 2 x 20 ml vann, tørket over Na2SC>4og konsentrer i vakuum, noe som ga den tilsvarende karboksylsyren i et nesten kvantitativt utbytte.
Generell fremgangsmåte (G)
Syntese av acyl- eller sulfonvlpiperidinyKtiazolvDsvkloalkylureaforbindelser
Trinn 1. 10 g N-Boc-piperidon i en blanding av 50 ml MeOH og 50 ml THF ble tilsatt en ekvimolar mengde på 4,5 g av sykloalkylamin ved romtemperatur. Natriumcyanoborhydrid (6,3 g, 2 ekvivalenter) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Råproduktet ble filtrert gjennom celite, konsentrert i vakuum, på nytt løst/suspendert i eter og rørt i 1 time og så dekantert. Denne fremgangsmåten ble gjentatt 4 ganger, og de samlede eterfasene ble konsentrert i vakuum, noe som ga 4-sykloalkylaminopiperidin-l-karboksylsyre tert-butylester som en blekgul olje som ble brukt direkte i trinn 2.
Trinn 2. En ekvimolar blanding av 1,1-karbonyldiimidazol,
aminoheteroarylforbindelse (for eksempel 5-metylaminotiazol) og DMAP (5 mol%) i dikloretan ble holdt på 80°C i 4 timer og så avkjølt til romtemperatur. 1 ekvivalent av aminproduktet fra trinn 1 ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt over natten.
Opparbeiding og kromatografi (5% etylacetat i heksan) ga den forønskede Boc-beskyttede ureaforbindelsen.
Trinn 3. Boc-avbeskyttelse ble utført ved å bruke trifluoreddiksyre i DCM i 2 timer ved romtemperatur. Overskuddet av TFA og DCM ble fjernet i vakuum, noe som ga det urene aminet som ble brukt direkte i neste trinn.
Trinn 4. Acylering med enten en HOBt-aktivert karboksylsyre eller et sulfonylklorid gir det forønskede amid eller sulfonamid henholdsvis ved hjelp av etablerte og velkjente litteratursynteser.
Trinn 5. Hvis substituenten på aminoheteroarylgruppen inneholder en esterfunksjonalitet, så kan denne hydrolyseres ved å bruke litiumhydroksid i metanol, noe som gir den tilsvarende syren.
Generell fremgangsmåte (H)
Syntese av 5- tioalkvl/ 5- tioalkylaminosubstituerte tiazolylureaforbindelser
Trinn 1. En ekvimolar blanding av 1,1-karbonyldiimidazol, det passende 5-tiocyanatotiazol-2-ylaminet (kommersielt tilgjengelig eller fremstilt som beskrevet i J. Am. Chem. Soc 71, 4007, 1949 eller J. Med. Chem, 20, 572, 1977) og DMAP (5 mol%) i THF ble i 2 timer holdt på 60-70°C og så avkjølt til romtemperatur. Det sekundære aminet (1 ekvivalent; fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåte (C) eller den generelle fremgangsmåte (I)) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med vann og den organiske fasen ble isolert. Den vandige fasen ble ekstrahert med metylenklorid og de samlede organiske fasene ble tørket og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi (heptan:CH2Cl220:80 —» 0:100 eller heptan:CH2Cl2:EtOAc 20:80:0 0:0:100), noe som ga den forønskede (5-tiocyanatotiazol-2-yl)ureaforbindelsen.
Trinn 2. En ekvimolar blanding av 1,4-ditiotreitol (DTT) og den passende (5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea (fremstilt som beskrevet i trinn 1) i MeOH (4 ml/mmol) ble rørt i en nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble så tilsatt 3 ekvivalenter K2CO3og 1-3 ekvivalenter av det passende alkylhalogenidet. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur over natten og reaksjonen stoppet med tilsetning av vann. Blandingen ble så tilsatt CH2CI2og den organiske fasen ble isolert, mens den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2, hvoretter de samlede organiske fasene ble konsentrert i vakuum. Råproduktet ble løst i MeOH eller MeCN og renset ved reversfase preparativ HPLC (Gilson), noe som gir det forønskede produktet.
Generell fremgangsmåte (I)
Syntese av N- acylerte svkloalkylsvkloalkylaminoaminer
Trinn 1. En ekvimolar blanding av 4-piperidonmonohydrathydroklorid,
diisopropyletylamin og det passende acylkloridet i CH2CI2(1 ml/mmol) ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble tilsatt CH2CI2og de organiske fasene ble vasket to ganger med 1 N NaOH, 1 N HC1 og saltløsning, så konsentrert i vakuum, noe som ga det acylerte piperidonet som ble brukt direkte i trinn 2.
Trinn 2. En ekvimolar blanding av det acylerte piperidonet (fremstilt i trinn 1) og det passende sykloalkylaminet i THF:MeOH (1:1,2 ml/mmol) og 3 Å molekylære siler ble tilsatt natriumcyanoborhydrid (2 ekvivalenter) og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, noe som ga det urene sekundære aminet som ble filtrert gjennom celite, konsentrert i vakuum, på nytt løst/suspendert i eter, rørt i 1 time og så dekantert. Denne fremgangsmåten ble gjentatt 4 ganger og de samlede eterfasene ble konsentrert i vakuum, noe som ga det forønskede N-acylerte sykloalkylpiperidin-4-ylaminet.
Generell fremgangsmåte ( J ) for syntese av alkyl/ arylsulfoner: Aryl/alkylsulfanylderivatet av dialkyltiazolylurea (0,5 mmol) ble løst i 6 ml CH2C12og avkjølt til 0°C i et isbad. Løsningen ble tilsatt 10 mmol peroksyeddiksyre i 5 ml CH2C12. Blandingen ble rørt i 4 timer ved 0°C og fortynnet med 50 ml CH2C12. Det organiske laget ble vasket med 2 x 30 ml av en mettet løsning av NaHC03, 3x30 ml vann og 30 ml saltløsning, tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert i vakuum. Den urene blandingen ble renset ved kolonnekromatografi med CH2CI2og så 5-20% etylacetat i CH2CI2, noe som ga det tilsvarende sulfonet.
Generell fremgangsmåte ( K) for syntese av amider
En løsning av 2-(3,3-disykloalkylureido)tiazol-4-karboksylsyre eller 2-(3,3-disykloalkylureido)tiazol-5-karboksylsyre (0,60 mmol), DIEA (0,25 ml, 1,50 mmol) og TFFH (270 mg, 0,6 mmol) i 5 ml THF ble rørt i 30 minutter. Blandingen ble tilsatt amin eller aminosyreester (0,6 mmol), hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt i 12 timer ved romtemperatur. Den ble så konsentrert og renset ved flashkromatografi ved å bruke CH2CI2og etylacetat (4:1), noe som ga det tilsvarende amidet.
Generell fremgangsmåte ( L) for syntese av alkyl/ aryltiazolylureaforbindelser En løsning av 1 mmol l,l-disykloalkyl-3-(4-hydroksymetyltiazol-2-yl)urea i 5 ml DCM ble tilsatt 1,2 mmol PBr3ved 0°C og blandingen ble så rørt i 2 timer. Blandingen ble så langsomt tilsatt isvann og ekstrahert med 3 x 20 ml DCM. Det organiske laget ble vasket med 2 x 20 ml vann, 20 ml saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert, noe som ga l,l-disykloalkyl-3-(4-brommetyltiazol-2-yl)urea. Dette urene bromidet ble brukt som sådan i det neste trinnet.
En blanding av 2 mmol aryltiol og 2 mmol kalium tert-butoksid i 5 ml DMF ble rørt i 15 minutter. Løsningen ble så tilsatt l,l-disykloalkyl-3-(4-brommetyltiazol-2-yl)urea og blandingen ble holdt på 80°C i 3 timer. Den ble så helt over i 20 ml vann og ekstrahert med 3 x 25 ml etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 2x30 ml vann, 30 ml saltløsning, tørket over vannfritt Na2SC>4og konsentrert i vakuum, noe som ga en rest som inneholdt aryl/alkyltiazolylurea. Det urene produktet ble renset ved kolonnekromatografi (silika, CH2C12så 5-20% etylacetat i CH2C12og 2% metanol i CH2CI2), noe som ga den forønskede ureaforbindelsen.
Generell fremgangsmåte ( M) for fjerning av Boc- gruppe for å danne aminhydroklorider
0,5 ml av det Boc-beskyttede aminet ble tilsatt 2 ml av en 4 M løsning av HC1 i dioksan. Blandingen ble rørt i 30 minutter og ble så konsentrert, hvoretter resten ble vasket med vannfri eter og konsentrert, noe som ga aminhydrokloridet i nesten kvantitativt utbytte.
Generell fremgangsmåte ( N) for acylering av aminer
En løsning av 0,5 mmol amin/aminhydroklorid i DCM ble avkjølt til 0°C. Løsningen ble tilsatt 0,6 mmol acylklorid fulgt av 1,5 mmol DIEA. Blandingen ble så rørt i 2 timer og så konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silika, CH2C12så 5-20% etylacetat i CH2C12og deretter 2% MeOH i CH2C12), noe som ga det forønskede produktet.
Generell fremgangsmåte ( P) for reduktiv aminering
En blanding av 0,30 mmol l,l-dialkyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea og 2 ml tørkede pulveriserte molekylære siler i CH2CI2ble tilsatt 0,36 mmol av det passende alkylaminohydrokloridet. Blandingen ble rørt i 30 minutter, så tilsatt 0,39 mmol natriumtriacetoksyborhydrid og deretter rørt i fra 6 til 12 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 10 ml mettet vandig Na2HC3, ekstrahert en gang med 10 ml CH2CI2og en gang med 10 ml etylacetat. De samlede organiske ekstraktene ble så tørket over MgSC>4. Etter konsentrasjon til en uren olje, ble den forønskede tiazolureaforbindelsen renset ved kolonnekromatografi (silikagel og 5% etylacetat i CH2CI2, så 1% MeOH og 10% etylacetat i CH2C12 fulgt av 2% MeOH og 10% etylacetat i CH2C12), noe som ga produktet i et utbytte på fra 14 til 65%.
Generell fremgangsmåte ( O) for fremstillingen av sulfonamider
0,20 mmol aminhydroklorid og 0,40 mmol diisopropyletylamin (DIEA) ble blandet i 3 ml CH2CI2 og rørt ved omgivelsestemperatur. 0,30 mmol av det forønskede sulfonylkloridet ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt inntil reaksjonen var fullstendig (15-45 minutter). De flyktige komponentene ble fjernet ved redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel og 5% etylacetat i CH2CI2, så 1% MeOH og 10% etylacetat i CH2C12), noe som ga produktet i et utbytte på fra 44 til 87%.
Eksempel 1
l,l-disykloheksyl-3-tiazol-2-ylurea
En løsning av aminotiazol (50 mg, 0,5 mmol) i diklormetan ble tilsatt karbonyldiimidazol (81 mg, 0,5 mmol) og løsningen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. 1 ekvivalent disykloheksylamin ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Den ble så fortynnet med 8 ml etylacetat, vasket suksessivt med 3 ml 10% natriumhydrogensulfat, 3 ml vann, ble så tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, hvoretter resten ble renset ved HPLC (Gibson 1, X-terrakolonne; 0-100% CH3CN/H2O/0,l% TFA; 15 minutter; strøm 50 ml/minutt), noe som ga 52 mg av tittelproduktet.
<*>H NMR (DMSO-rfe): £7,28-7,35 (1H, m), 6,91-6,98 (1H, m), 3,35-3,60 (2H, m), 1,01-2,11 (20H, m); HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 308 (M+l); Rt = 4,07 min.
Eksempel 2
3-(5-klortiazol-2-yl)-l,l-disykloheksylurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåte (A) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og disykloheksylamin.
<X>H NMR (CDCI3): £8,20 (1H, bs), 7,15 (1H, s), 3,30-3,50 (2H, m), 0,80-2,00 (20H, m); HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 342,1 (M+); Rt = 5,41 min.
Eksempel 3
l,l-disykloheksyl-3-(4-metyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåte (A) ved å bruke 4-metyl-2-aminotiazol og disykloheksylamin.
<X>H NMR (CDCI3): £8,10 (1H, bs), 6,40 (1H, s), 3,35-3,55 (2H, m), 1,60-1,96 (14H, m), 1,05-1,50 (6H, m); HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 322,2 (M+l); Rt = 4,42 min.
Eksempel 4
l,l-disykloheksyl-3-(5-metyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåte (A) ved å bruke 5-metyl-2-aminotiazol og disykloheksylamin.
<*>H NMR (CDCI3): £7,93 (1H, bs), 6,92 (1H, s), 3,39-3,51 (2H, m), 1,58-1,92 (14H, m), 1,05-1,45 (6H, m); HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 322 (M+l); Rt = 4,22 min.
Eksempel 5
l,l-disykloheksyl-3-(5-metyl[l,3,4]tiadiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåte (A) ved å bruke 5-metyl-2-amino-l,3,4-tiadiazol og disykloheksylamin.
<X>H NMR (CDCI3): £8,31 (1H, bs), 3,35-3,55 (2H, m), 2,63 (3H, s), 1,55-1,95 (14H, m), 1,45 (6H, m); HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 323,2 (M+l); Rt = 4,46 min.
Eksempel 6
2-(3,3-disykloheksylureido)-4-metyltiazol-5-karboksylsyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåte (A) ved å bruke 4-metyl-5-karboksyetyl-2-aminotiazol og disykloheksylamin.
<X>H NMR (CDCI3): £8,05 (1H, bs), 4,25 (2H, q), 3,31-3,49 (2H, m), 2,55 (3H, s), 1,55-1,95 (14H, m), 1,11-1,45 (9H, m); HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 394,2 (M+); Rt = 5,61 min.
Eksempel 7
l-(4-metylsykloheksyl)-l-(tetrahydropyran-4-yl)-3-tiazol-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke aminotiazol og (4-metylsykloheksyl)-(tetrahydropyran-4-yl)amin.
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 324 (M+l); Rt = 3,36 min.
Eksempel 8
l-(4-tert-butylsykloheksyl)-3-(5-klortiazol-2-yl)-l-syklopentylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og (4-tert-butylsykloheksyl)syklopentylamin.
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 384 (M+); Rt = 6,28 min.
Eksempel 9
l-syklopentyl-l-(4-isopropylsykloheksyl)-3-tiazol-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke aminotiazol og (4-isopropylsykloheksyl)syklopentylamin.
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 336 (M+); Rt = 4,97 min.
Eksempel 10
l-bisykl[2.2.1]hept-2-yl-3-(4-klortiazol-2-yl)-l-syklopentylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og bisyklo[2.2.1]hept-2-ylsyklopentylamin.
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 340 (M+); Rt = 5,48 min.
Eksempel 11
l-(3,5-dimetylsykloheksyl)-l-(4-metylsykloheksyl)-3-tiazol-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke aminotiazol og (3,5-dimetylsykloheksyl)-(4-metylsykloheksyl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 350 (M+); Rt = 5,13 min.
Eksempel 12
4-(l-syklopentyl-3-tiazol-2-ylureido)-sykloheksankarboksylsyreetylester
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke aminotiazol og 4-syklopentylaminosykloheksankarboksylsyreetylester. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 366 (M+l); Rt = 3,84 min.
Eksempel 13
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)-l-(4-trifluormetylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og (4-metylsykloheksyl)-(4-trifluormetylsykloheksyl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 424 (M+l); Rt = 5,41 min.
Eksempel 14
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)-l-(tetrahydropyran-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og (4-metylsykloheksyl)-(tetrahydropyran-4-yl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 358 (M+); Rt = 4,64 min.
Eksempel 15
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)-l-(tetrahydrotiopyran-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og (4-metylsykloheksyl)-(tetrahydrotiopyran-4-yl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 374 (M+); Rt = 4,91 min.
Eksempel 16
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(l,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)-urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og (l,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-yl)-(4-metylsykloheksyl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 414 (M+); Rt = 4,70 min.
Eksempel 17
3-(5-klortiazol-2-yl)-l,l-bis-(4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og bis-(4-metylsykloheksyl)amin.
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 370 (M+); Rt = 5,78 min.
Eksempel 18
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-syklopentyl-l-(4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og syklopentyl(4-metylsykloheksyl)amin.
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 342 (M+l); Rt = 5,59 min.
Eksempel 19
l-(4-metylsykloheksyl)-3-tiazol-2-yl-l-(4-trifluormetylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og (4-metylsykloheksyl)-(4-trifluormetylsykloheksyl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 390 (M+l); Rt = 4,67 min.
Eksempel 20
3-(5-klortiazol-2-yl)-l,l-disyklopentylurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåte (A) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og disyklopentylamin.
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 314 (M+); Rt = 5,03 min.
Eksempel 21
3-(5-klortiazol-2-yl)-l,l-syklopentyl-l-(tetrahydrotiopyranyl-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og syklopentyl(tetrahydrotiopyran-4-yl)amin.
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 346 (M+l); Rt = 4,82 min.
Eksempel 22
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-syklopentyl-l-(tetrahydrotiopyran-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og syklopentyl(tetrahydropyran-4-yl)amin.
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 330 (M+); Rt = 4,09 min.
Eksempel 23
l,l-bis-(4-metylsykloheksyl)-3-tiazol-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke aminotiazol og bis-(4-metylsykloheksyl)amin.
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 336 (M+l); Rt = 4,88 min.
Eksempel 24
4-[3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)ureido]sykloheksankarboksyl-syreetylester
etylester.
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 429 (M+l); Rt = 5,21 min.
Eksempel 25
l-(4-tert-butylsykloheksyl)-l-(4-metylsykloheksyl)-3-tiazol-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og (4-tert-butylsykloheksyl)-(4-metylsykloheksyl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 378 (M+l); Rt = 5,84 min.
Eksempel 26
4-[3-(5-klortiazol-2-yl)-l-syklopentylureido]sykloheksankarboksylsyreetylester
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og 4-syklopentylaminosykloheksankarboksylsyreetylester. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 400 (M+); Rt = 5,08 min.
Eksempel 27
l-(4-isopropylsykloheksyl)-l-(4-metylsykloheksyl)-3-tiazol-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke aminotiazol og (4-isopropylsykloheksyl)-(4-metylsykloheksyl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 364 (M+l); Rt = 5,52 min.
Eksempel 28
l-bisyklo[2.2.1]hept-2-yl-3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og bisyklo[2.2.1]hept-2-yl-(4-metylsykloheksyl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 368 (M+l); Rt = 5,95 min.
Eksempel 29
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(4-isopropylsykloheksyl)-l-(4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og (4-isopropylsykloheksyl)-(4-metylsykloheksyl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 399 (M+l); Rt = 6,19 min.
Eksempel 30
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-syklopentyl-l-(l,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og syklopentyl(l ,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-yl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 386 (M+); Rt = 4,55 min.
Eksempel 31
l-syklopentyl-l-(4-metylsykloheksyl)-3-tiazol-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke aminotiazol og syklopentyl(4-metylsykloheksyl)amin.
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 308 (M+l); Rt = 4,25 min.
Eksempel 32
l-(4-metylsykloheksyl)-l-(tetrahydrotiopyran-4-yl)-3-tiazol-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke aminotiazol og (4-metylsykloheksyl)-(tetrahydrotiopyran-4-yl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 340 (M+l); Rt = 4,04 min.
Eksempel 33
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(3,5-dimetylsykloheksyl)-l-(4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og (3,5-dimetylsykloheksyl)-(4-metylsykloheksyl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 385 (M+l); Rt = 6,00 min.
Eksempel 34
4-[l-(4-metylsykloheksyl)-3-tiazol-2-ylureido]-sykloheksankarboksylsyreetyl-ester
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke aminotiazol og 4-(4-metylsykloheksylamino)sykloheksankarboksylsyreetylester. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 394 (M+l); Rt = 4,43 min.
Eksempel 35
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-syklopentyl-l-(3,5-dimetylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og (3,5-dimetylsykloheksyl)-(4-metylsyklopentyl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 356 (M+l); Rt = 5,86 min.
Eksempel 36
l-(4-tert-butylsykloheksyl)-3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og (4-tert-butylsykloheksyl)-(4-metylsykloheksyl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 412 (M+l); Rt = 6,44 min.
Eksempel 37
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-syklopentyl-l-(4-isopropylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og (4-tert-butylsykloheksyl)syklopentylamin.
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 370 (M+l); Rt = 6,20 min.
Eksempel 38
l-(4-metylsykloheksyl)-3-(5-metyltiazol-2-yl)-l-(tetrahydropyran-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-metyl-2-aminotiazol og (4-metylsykloheksyl)-(tetrahydropyran-4-yl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 338 (M+l); Rt = 3,50 min.
Eksempel 39
l-(4-metylsykloheksyl)-3-(5-metyltiazol-2-yl)-l-(tetrahydrotiopyran-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved a bruke 5-metyl-2-aminotiazol og (4-metylsykloheksyl)-(tetrahydrotiopyran-4-yl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 354 (M+l); Rt = 4,15 min.
Eksempel 40
l-(4-tert-butylsykloheksyl)-l-(4-metylsykloheksyl)-3-(5-metyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-metyl-2-aminotiazol og (4-tert-butylsykloheksyl)-(4-metylsykloheksyl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 392 (M+l); Rt = 5,81 min.
Eksempel 41
4-[l-(4-metylsykloheksyl)-3-(5-metyltiazol-2-yl)ureido]sykloheksankarboksyl-syreetylester
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-metyl-2-aminotiazol og 4-(4-metylsykloheksylamino)sykloheksankarboksylsyre-etylester.
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 408 (M+l); Rt = 4,44 min.
Eksempel 42
l-(2,3-dioksaspiro[4.5]dec-8-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)-3-(5-metyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-metyl-2-aminotiazol og (l,4-dioksasprio[4.5]dec-8-yl)-(4-metylsykloheksyl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 3,94 (M+l); Rt = 3,88 min.
Eksempel 43
l-(4-isopropylsykloheksyl)-l-(4-metylsykloheksyl)-3-(5-metyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-metyl-2-aminotiazol og (4-tert-butylsykloheksyl)-(4-metylsykloheksyl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 378 (M+l); Rt = 5,57 min.
Eksempel 44
l-(4-metylsykloheksyl)-3-(5-metyltiazol-2-yl)-l-(4-trifluormetylsykloheksyl)-urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-metyl-2-aminotiazol og (4-metylsykloheksyl)-(4-trifluormetylsykloheksyl)amin. HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 404 (M+l); Rt = 4,81 min.
Eksempel 45
l,l-bis-(4-merylsykloheksyl)-3-(5-metyltiazol-2-yl)urea
FrerrMilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-metyl-2-aminotiazol og bis(4-metylsykloheksyl)amin.
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 350 (M+l); Rt = 4,89 min.
Eksempel 46
[5-(3,3-disykloheksylureido)-[l,3,4]tiadiazol-2-yl]-eddisyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 2-amino[l,3,4]-5-eddiksyreetylester.
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 395 (M+l); Rt = 4,37 min.
Eksempel 47
2-(3,3-disykloheksylureido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-4-karboksylsyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-4-karboksylsyreetylester (fremstilt som beskrevet i Tet. Lett. 2001, 8911).
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 435 (M+l); Rt = 4,81 min.
Eksempel 48
l,l-disykloheksyl-3-(3-metyl-[l,2,4]tiadiazol-5-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 3-metyl-5-amino[l,2,4]tiadiazol.
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 323 (M+l); Rt = 4,24 min.
Eksempel 49
3-(5-bromtiazol-2-yl)-l,l-disykloheksylurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (C) ved å bruke disykloheksylamin og 2-amino-5-bromtiazol.
<X>H NMR (CDC13): 5 0,80-2,00 (m, 20H), 3,38 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 8,18 (br, 1H); HPLC-MS: m/ z = 387 (M+l).
Eksempel 50
2-(2,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karboksylsyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (C) ved å bruke disykloheksylamin og 2-aminotiazol-5-karboksylsyremetylester.
<X>H NMR (CDCI3): 6 1,02-1,90 (m, 20H), 3,41 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,08 (br, 1H); HPLC-MS: m/ z = 366 (M+l).
Eksempel 51
2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karboksylsyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra 2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karboksylsyremetylester.
<X>H NMR (DMSO-de): 6 1,02-1,87 (m, 20H), 3,42 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 11,02 (br, 1H); HPLC-MS: m/ z = 352 (M+l).
Eksempel 52
l,l-disykloheksyl-3-(5-metylsulfanyl[l,3,4]tiadiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (C) ved å bruke disykloheksylamin og 2-amino-5-metylsulfanyl-l,3,4-tiadiazol.
<X>H NMR (CDC13): 6 1,12-1,32 (m, 6H), 1,61-1,88 (m, 14H), 2,66 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 9,02 (br, 1H); HPLC-MS: m/ z = 355 (M+l).
Eksempel 53
l,l-disykloheksyl-3-(5-metansulfonyl[l,3,4]tiadiazol-2-yl)urea
0,5 mmol l,l-disykloheksyl-3-(5-metansulfanyl[l,3,4]tiadiazol-2-yl)urea ble løst i 6 ml CH2C12og avkjølt til 0°C på et isbad. Løsningen ble tilsatt 10 mmol pereddiksyre i 5 ml CH2CI2. Blandingen ble så rørt i 4 timer ved 0°C og fortynnet med 50 ml CH2CI2. Det organiske laget ble vasket med 2 x 30 ml av en mettet løsning av NaHCCh, 3 x 30 ml vann og 30 ml saltløsning, tørket over vannfritt Na2SC>4og konsentrert i vakuum. Den urene blandingen ble renset ved kolonnekromatografi med CH2CI2og så 5-20% etylacetat i CH2CI2, noe som ga 155 mg l,l-disykloheksyl-3-(5-metansulfonyl[l,3,4]tiadiazol-2-yl)urea.
<X>H NMR (CDCI3): 6 1,17-1,35 (m, 6H), 1,64-1,85 (m, 14H), 3,32 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 9,33 (br, 1H); HPLC-MS: m/ z = 387 (M+l).
Eksempel 54
[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]eddiksyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (D) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l,l-disykloheksylurea og metyltioglykolat.
<X>H NMR (CDCI3): 5 1,14-1,36 (m, 6H), 1,60-1,86 (m, 14H), 3,42 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,86 (br, 1H); HPLC-MS: m/ z = 412 (M+l).
Eksempel 55
[2-(2,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]eddiksyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra [2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]eddiksyremetylester.
<X>H NMR (DMSO-de): 6 1,12-1,96 (m, 20H), 3,38 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 11,6 (br, 1H); HPLC-MS: m/ z = 398 (M+l).
Eksempel 56
l,l-disykloheksyl-3-[5-(pyridin-2-ylsulfanyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (E) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l,l-disykloheksylurea og 2-merkaptopyridin.
HPLC-MS: m/ z = 417 (M+l).
Eksempel 57
2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]-lH-imidazol-4-karboksylsyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (E) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-y 1)-1,1 -disykloheksylurea og etyl-2-merkapto-1 H-imidazol-4-karboksylat.
<X>H NMR (CDC13): 6 1,09 (t, 3H), 1,23-1,33 (m, 6H), 1,60-1,82 (m, 14H), 3,34 (m, 4H), 4,29 (q, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,89 (br, 1H); HPLC-MS: m/ z = 478 (M+l).
Eksempel 58
2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]-lH-imidazol-4-karboksylsyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra 2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5 -ylsulfany 1] -1 H-imidazol-4-karboksylsyreetylester.
<X>H NMR (CDCI3): 6 1,04-1,96 (m, 20H), 3,40 (m, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,79 (br, 1H), 11,2 (br, 1H); HPLC-MS: m/ z = 450 (M+l).
Eksempel 59
2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]-3-metyl-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (E) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-1,1 -disykloheksylurea og etyl-2-merkapto-l -metyl-lH-imidazol-4-karboksylat.
<X>H NMR (CDCI3): 6 1,16 (t, 3H), 1,29-1,34 (m, 6H), 1,68-1,84 (m, 14H), 3,38 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,29 (q, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,93 (br, 1H); HPLC-MS: m/ z = 492 (M+l).
Eksempel 60
2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]-3-metyl-3H-imidazol-4-karboksylsyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra 2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]-3-metyl-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester.
<X>H NMR (DMSO-de): 6 1,17-1,89 (m, 20H), 3,38 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,61 (s, 1H); HPLC-MS: m/ z = 464 (M+l).
Eksempel 61
l,l-disykloheksyl-3-[5-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (E) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-1,1 -disykloheksylurea og 2-merkapto-l -metyl-lH-imidazol.
<X>H NMR (CDC13): 5 1,09-1,31 (m, 6H), 1,64-1,80 (m, 14H), 3,35 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,14 (br, 1H); HPLC-MS: m/ z = 420 (M+l).
Eksempel 62
l,l-disykloheksyl-3-pyrazin-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (C) ved å bruke disykloheksylamin og 2-aminopyrazin.
<X>H NMR (CDCI3): 5 1,15-1,36 (m, 6H), 1,65-1,86 (m, 14H), 3,49 (m, 2H), 6,99 (br, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 9,33 (s, 1H); HPLC-MS: m/ z = 303 (M+l).
Eksempel 63
2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-karboksylsyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (C) ved å bruke disykloheksylamin og etyl-2-amino-4-tiazolkarboksylat.
<X>H NMR (CDCI3): 6 8,12 (1H, s), 4,21 (3H, q), 3,30-3,45 (2H, m), 1,25-1,90 (23H, m); HPLC-MS: m/ z = 380 (M+l).
Eksempel 64
2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-karboksylsyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra 2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-karboksylsyreetylester.
<X>H NMR (CDCI3): 8 11,41 (1H, s), 7,92 (1H, s), 3,95 (2H, m), 1,15-1,90 (20H, m); HPLC-MS: m/ z = 352 (M+l).
Eksempel 65
Eddiksyre 2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-ylmetylester
r remstilt som beskrevet1den generelle tremgangsmaten (C) ved a bruke disykloheksylamin og eddiksyre-2-aminotiazol-4-ylmetylester.
<X>H NMR (CDCI3): 6 7,95 (1H, s), 6,81 (1H, s), 5,05 (2H, s), 3,40 (2H, m), 2,12 (3H, s), 1,15-1,90 (20H, m); HPLC-MS: m/ z = 380 (M+l).
Eksempel 66
l,l-disykloheksyl-3-(4-hydroksymetyltiazol-2-yl)urea
Eddiksyre-2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-ylmetylester (2,4 g, 6,3mmol) ble rørt med en løsning av kaliumkarbonat (0,9 g, 6,5 mmol) i en 2:1 blanding av metanol og vann ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble ekstrahert med 3x50 ml etylacetta og de samlede organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, noe som ga 2,0 g l,l-disykloheksyl-3-(4-hydroksymetyltiazol-2-yl)urea.
<X>H NMR (CDCI3): 6 8,95 (1H, s), 6,63 (1H, s), 4,60 (2H, s), 3,46 (2H, m), 1,15-1,90 (20H, m); HPLC-MS: m/ z = 338 (M+l).
Eksempel 67
Etyl {2- [disykloheksylureido]-5-imidazol-l-yltiazol-4-yl}eddiksyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 5-klor(2-amino-4-tiazolyl)eddiksyreetylester (fremstilt ved klorinering av 2-aminotiazol-4-eddiksyreetylester ved å bruke N-klorsuccinamid i eddiksyre ved romtemperatur i 3 timer).
HPLC-MS: m/ z = 460 (M+l).
Eksempel 68
Etyl {5-klor-2-[3-disykloheksylureido]tiazol-4-yl} acetat
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 5-klor(2-amino-4-tiazolyl)eddiksyreetylester (fremstilt ved klorinering av 2-aminotiazol-4-eddiksyreetylester ved å bruke N-klorsuccinamid i eddiksyre ved romtemperatur i 3 timer).
HPLC-MS: m/ z = 428 (M+l).
Eksempel 69
l,l-disykloheksyl-3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 3,4-dimetyl-2-aminotiazol.
HPLC-MS: m/ z = 336 (M+l).
Eksempel 70
l,l-disykloheksyl-3-[l,2,4]tiadiazol-4-ylurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 5-amino-l,2,4-tiadiazol.
HPLC-MS: m/ z = 309 (M+l).
Eksempel 71
l,l-disykloheksyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol. HPLC-MS: m/ z = 362 (M+l).
Eksempel 72
l,l-disykloheksyl-3-(5,6-dihydro-4H-syklopentatiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 2-amino-5,6-dihydro-4H-syklopentatiazol. HPLC-MS: m/ z = 349 (M+l).
Eksempel 73
3-(5-klorpyridin-2-yl)-l,l-disykloheksylurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 2-amino-5-klorpyridin.
HPLC-MS: m/ z = 336 (M+l).
Eksempel 74
[2-(3,3-disykloheksylureido)-5-klortiazol-4-yl]eddiksyre
Fremstilt fra etyl {5-klor-2-[3-disykloheksylureido]tiazol-4-yl}acetat ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F).
HPLC-MS: m/ z = 400 (M+l).
Eksempel 75
l,l-disykloheksyl-3-(3-metoksy[l,2,4]tiadiazol-5-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 3-metoksy-5-amino-l,2,4-tiadiazol.
HPLC-MS: m/ z = 339 (M+l).
Eksempel 76
l,l-disykloheksyl-3-(3-metylsulfanyl[l,2,4]tiadiazol-5-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 3-tiometoksy-5-amino-l,2,4-tiadiazol. HPLC-MS: m/ z = 355 (M+l).
Eksempel 77 (generell fremgangsmåte A)
[5-(3,3-disykloheksylureido)-[l,3,4]tiadiazol-2-yl] eddiksyre
Fremstilt fra etyl [5-(3,3-disykloheksylureido)-[l,3,4]tiadiazol-2-yl]eddiksyre som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F).
HPLC-MS: m/ z = 367 (M+l).
Eksempel 78
l-sykloheksyl-l-(tetrahydropyran-4-yl)-3-tiazol-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke aminotiazol og sykloheksyl(tetrahydropyran-4-yl)amin.
HPLC-MS: m/ z = 310 (M+l).
Eksempel 79
l-sykloheksyl-l-(tetrahydrotiopyran-4-yl)-3-tiazol-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke aminotiazol og sykloheksyl(tetrahydrotiopyran-4-yl)amin.
HPLC-MS: m/ z = 326 (M+l).
Eksempel 80
4-(l-sykloheksyl-3-tiazol-2-ylureido)sykloheksankarboksylsyreetylester
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke aminotiazol og 4-sykloheksylaminosykloheksankarboksylsyreetylester HPLC-MS: m/ z = 380 (M+l).
Eksempel 81
3-[4-(l-sykloheksyl-3-tiazol-2-ylureido)sykloheksyl]propionsyreetylester
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke aminotiazol og 3-(4-sykloheksylaminosykloheksyl)propionsyreetylester. HPLC-MS: m/ z = 408 (M+l).
Eksempel 82
l-sykloheksyl-l-(4-oksosykloheksyl)-3-tiazol-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke aminotiazol og 4-sykloheksylaminosykloheksanon.
HPLC-MS: m/ z = 322 (M+l).
Eksempel 83
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(tetrahydropyran-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og sykloheksyl(tetrahydropyran-4-yl)amin.
HPLC-MS: m/ z = 344 (M+l).
Eksempel 84
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(tetrahydrotiopyran-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og sykloheksyl(tetrahydrotiopyran-4-yl)amin.
HPLC-MS: m/ z = 360 (M+l).
Eksempel 85
4-[3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksylureido]sykloheksankarboksylsyreetylester
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og 4-sykloheksylaminosykloheksankarboksylsyreetylester. HPLC-MS: m/ z = 414 (M+l).
Eksempel 86
3- {4- [3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksylureido] sykloheksyl} propionsyreetylester
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og 3 -(4-sykloheksylaminosykloheksyl)propionsyreetylester. HPLC-MS: m/ z = 442 (M+l).
Eksempel 87
2-[3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksylureido]sykloheksankarboksylsyremetyl-ester
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og 2-sykloheksylaminosykloheksankarboksylsyreetylester. HPLC-MS: m/ z = 400 (M+l).
Eksempel 88
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(4-oksosykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og 4-sykloheksylaminosykloheksanon.
HPLC-MS: m/ z = 356 (M+l).
Eksempel 89
l-sykloheksyl-3-(5-metyltiazol-2-yl)-l-(tetrahydropyran-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-metyl-2-aminotiazol og sykloheksyl(tetrahydropyran-4-yl)amin.
HPLC-MS: m/ z = 324 (M+l).
Eksempel 90
l-sykloheksyl-3-(5-metyltiazol-2-yl)-l-(tetrahydrotiopyran-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-metyl-2-aminotiazol og sykloheksyl(tetrahydrotiopyran-4-yl)amin.
HPLC-MS: m/ z = 340 (M+l).
Eksempel 91
4-[l-sykloheksyl-3-(5-metyltiazol-2-yl)ureido]sykloheksankarboksylsyreetyl-ester
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-metyl-2-aminotiazol og 4-sykloheksylaminosykloheksankarboksylsyreetylester. HPLC-MS: m/ z = 394 (M+l).
Eksempel 92
3-{4-[l-sykloheksyl-3-(5-metyltiazol-2-yl)ureido]sykloheksyl}propionsyreetylester
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-metyl-2-aminotiazol og 3-(4-sykloheksylaminosykloheksyl)propionsyreetylester. HPLC-MS: m/ z = 422 (M+l).
Eksempel 93
l-sykloheksyl-3-(5-metyltiazol-2-yl)-l-(4-oksosykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-metyl-2-aminotiazol og 4-sykloheksylaminosykloheksanon.
HPLC-MS: m/ z = 336 (M+l).
Eksempel 94
l-sykloheksyl-l-piperidin-l-yl-3-tiazol-2-ylurea
Piperidin-l-ylamin (0,25 g, 2,5 mmol) og sykloheksanon (0,25 g, 2,5 mmol) ble løst i 5 ml MeOH og 0,25 ml eddiksyre. Tilnærmet 2/3 av mengden av NaCNBH3(0,46 g, 7,49 mmol) ble tilsatt reaksjonsblandingen som ble rørt i 1 time før den siste 1/3 ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer før flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Resten ble skilt mellom 50 ml EtOAc og 50 ml halvmettet natriumkarbonatløsning. Den organiske fasen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble løst i 5 ml 1,2-dikloretan (løsning 1).
En annen kolbe ble tilsatt 2-aminotiazol (0,25 g, 2,5 mmol) i 10 ml 1,2-dikloretan og CDI (0,40 g, 2,5 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 1 time før løsning 1 ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer før løsemiddelet ble fjernet i vakuum. Produktet ble skilt mellom 50 ml EtOAc og 50 ml 1 N HC1, hvoretter den organiske fasen ble vasket med 50 ml saltløsning og tørket over MgS04, noe som ga 520 mg 1-sykloheksyl-1-piperidin-l-y 1-3-tiazol-2-ylurea.
<X>H NMR (CDC13): £9,85 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,30-3,15 (m, 1H), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 2H), 1,90-1,60 (m, 12H), 1,35-1,10 (m, 5H).
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 309 (m+l); Rt = 3,91 min.
Eksempel 95
1-sykloheksyl- 1-py rrolidin- l-yl-3-tiazol-2-ylurea
Fremgangsmåte som i eksempel 94 ved å bruke pyrrolidin-l-ylamin og sykloheksanon.
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 295 (m+l); Rt = 3,60 min.
Eksempel 96
[2-(3,3-disykloheksylureido)-5-metyltiazol-4-yl]eddiksyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 5-metyl-(2-amino-4-tiazolyl)eddiksyreetylester.
HPLC-MS: m/ z = 409 (M+l).
Eksempel 97
[2-(3,3-disykloheksylureido)-5-etyltiazol-4-yl]eddiksyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 5-etyl-(2-amino-4-tiazolyl)eddiksyreetylester.
HPLC-MS: m/ z = 422 (M+l).
Eksempel 98 (generell fremgangsmåte A)
[2-(3,3-disykloheksylureido)-5-metyltiazol-4-yl]eddiksyre
Fremstilt fra [2-(3,3-disykloheksylureido)-5-metyltiazol-4-yl]eddiksyreetylester ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F).
HPLC-MS: m/ z = 380 (M+l).
Eksempel 99
4-[3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)ureido]sykloheksankarboksyl-syreetylester
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-klor-2-aminotiazol og 4-(4-metylsykloheksylamino)sykloheksankarboksylsyreetyl-ester.
HPLC-MS: m/ z = 428 (M+l).
Eksempel 100 (generell fremgangsmåte A)
l,l-disykloheksyl-3-(5-syklopropyl[l,3,4]tiadiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 2-amino-5-syklopropyl-l,3,4-tiadiazol.
HPLC-MS: m/ z = 349 (M+l).
Eksempel 101 (generell fremgangsmåte A)
l,l-disykloheksyl-3-(5-etylsulfanyl-[l,3,4]tiadiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 2-amino-5-etyltio-l,3,4-tiadiazol.
HPLC-MS: m/ z = 369 (M+l).
Eksempel 102 (generell fremgangsmåte A)
l,l-disykloheksyl-3-(5-trifluormetyl-[l,3,4]tiadiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 2-amino-5-trifluormetyl-l,3,4-tiadiazol.
HPLC-MS: m/ z = 377 (M+l).
Eksempel 103
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-piperidin-l-ylurea
1-sykloheksyl-l-piperidin-l-yl-3-tiazol-2-ylurea (50 mg, 0,16 mmol) fremstilt på en identisk måte som beskrevet i eksempel 94, ble løst i 1 ml DCM og NCS (26 mg, 0,19 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 dager før den ble tilsatt 20
ml DCM og 20 ml vann. Den organiske fasen ble tørket over MgSC>4, hvoretter løsemiddelet ble fjernet i vakuum. 1 ml MeCN ble tilsatt, hvorved produktet ble utfelt. Dette ble frafiltrert og tørket. Utbytte: 20 mg.
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 344 (M+l); Rt = 5,35 min.
Eksempel 104
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-morfolin-4-ylurea
Fremstilt på samme måte som i eksempel 94 ved å bruke morfolin-4-ylamin og sykloheksanon.
HPLC-MS (fremgangsmåte A): m/ z = 346 (M+l); Rt = 4,32 min.
Eksempel 105
[2-(3,3-disykloheksylureido)-5-etyltiazol-4-yl]eddiksyre
Fremstilt fra eksempel 97 ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F). HPLC-MS: m/ z = 394 (M+l).
Eksempel 106
[5-(3,3-disykloheksylureido)-[l,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl]eddiksyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og etyl 2-[5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl]tio]acetat.
HPLC-MS: m/ z = 427 (M+l).
Eksempel 107
6-(3,3-disykloheksylureido)nikotinsyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og metyl-6-aminonikotinat.
HPLC-MS: m/ z = 360 (M+l).
Eksempel 108
[2-(3,3-disykloheksylureido)-5-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)tiazol-4-yl]eddiksyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (E) ved å bruke {5-klor-2-[3-disykloheksylureido]tiazol-4-yl}acetat (eksempel 68) og 2-merkaptopyrimidin. HPLC-MS: m/ z = 504 (M+l).
Eksempel 109
[2-(3,3-disykloheksylureido)-5-fenylsulfanyltiazol-4-yl]eddiksyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (E) ved å bruke {5-klor-2-[3-disykloheksylureido]tiazol-4-yl}acetat (eksempel 68) og tiofenol. HPLC-MS: m/ z = 502 (M+l).
Eksempel 110
5-(3,3-disykloheksylureido)-[l,3,4]tiadiazol-2-karboksylsyre
5-(3,3-disykloheksylureido)-[ 1,3,4]tiadiazol-2-karboksylsyreetylester ble fremstilt fra disykloheksan og 5-amino-l,3,4-tiadiazolkarboksylsyreetylester ved å bruke de generelle fremgangsmåtene (A) og (B). Esterhydrolyse ble utført ved å bruke litiumhydroksid i metanol, noe som ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 309 (M+ -C02).
Eksempel 111
[5-(3,3-disykloheksylureido)-[l,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl]eddiksyre
Hydrolyse av [5-(3,3-disykloheksylureido)-[l,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl]eddiksyreetylester ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen.
Eksempel 112
l,l-disykloheksyl-3-(5-fenyl-[l,3,4]tiadiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 2-amino-5-fenyl-[l,3,4]tiadiazol.
HPLC-MS: m/ z = 385 (M+l).
Eksempel 113
[5-brom-2-(3,3-disykloheksylureido)-4-yl]eddiksyreetylester
[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-yl]eddiksyreetylester ble fremstilt fra disykloheksylamin og (2-amino-4-tiazolyl)eddiksyreetylester som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A). Denne forbindelsen ble tilsatt 1,3 ekvivalenter N-bromsuccinimid suspendert i eddiksyre og blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, resten ble løst i diklormetan, vasket med 10% natrium sulfat, vann og vandig natriumbikarbonat, saltløsning og så tørket over magnesiumsulfat. Flashkromatografi ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 472 (M+l).
Eksempel 114
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(tetrahydrofuran-(3i?)-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke (R)-sykloheksyl-(tetrahydrofuran-3-yl)amin og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 330 (M+l).
Eksempel 115
[2-(3,3-disykloheksylureido)-5-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)tiazol-4-yl]eddiksyre
Hydrolyse av [2-(3,3-disykloheksylureido)-5-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)tiazol-4-yl]eddiksyreetylester ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 476 (M+l).
Eksempel 116
{2- [3-syklopentyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido] -5-etyltiazol-4-yl} eddiksyre
{2- [3 -syklopentyl-3 -(4-mety lsykloheksyl)ureido] -5-etyltiazol-4-yl} eddiksyreetylester ble fremstilt fra syklopentyl-(4-metylsykloheksyl)amin og 5-etyl-2-aminotiazol-4-eddiksyreetylester ved å bruke de generelle fremgangsmåtene (A) og
(B). Hydrolyse ved å bruke fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 394 (M+l).
Eksempel 117
{2- [3,3-bis-(4-metylsykloheksyl)ureido]-5-etyltiazol-4-yl} eddiksyre
{2- [3 -syklopentyl-3 -(4-mety lsykloheksyl)ureido] -5-etyltiazol-4-yl} eddiksyreetylester ble fremstilt fra bis-(4-metylsykloheksyl)amin og 5-etyl-2-aminotiazol-4-eddiksyreetylester ved å bruke de generelle fremgangsmåtene (A) og (B). Hydrolyse ved å bruke fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 422 (M+l).
Eksempel 118
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)-l-(4-oksosykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 4-(4-metylsykloheksylamino)sykloheksanon og 5-klor-2-aminotiazol.
HPLC-MS: m/ z = 370 (M+l).
Eksempel 119
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-(5-klortiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 1 -
(4-sykloheksylaminopiperidin-l-yl)etanon og 5-klor-2-aminotiazol.
HPLC-MS: m/ z = 365 (M+l).
Eksempel 120
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-tiazol-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 1 -
(4-sykloheksylaminopiperidin-l-yl)etanon og 2-aminotiazol.
HPLC-MS: m/ z = 351 (M+l).
Eksempel 121
{2-[3-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-sykloheksylureido]tiazol-2-ylsulfanyl}eddiksyre etylester
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 1 -
(4-sykloheksylaminopiperidin-1 -yl)etanon og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyre-etylester.
HPLC-MS: m/ z = 469 (M+l).
Eksempel 122
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-(5-metyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 1 - (4-sykloheksylaminopiperidin-l-yl)etanon og 5-metyl-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 365 (M+l). Eksempel 123 {2-[3-sykloheksyl-3-(tetrahydrofuran-3(i?)-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyreetylester
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke (R)-sykloheksyl(tetrahydrofuran-3-yl)amin og etyl-2-[5-aminotiazol-2-yltio]acetat. HPLC-MS: m/ z = 414 (M+l).
Eksempel 124
{5-[3-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-sykloheksylureido]-[l,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl} eddiksy reetylester
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 1 -
(4-sykloheksylaminopiperidin-l-yl)etanon og etyl-2-[5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yltio]acetat.
HPLC-MS: m/ z = 470 (M+l).
Eksempel 125
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-(5-syklopropyl-[l,3,4]tiadiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 1 -
(4-sykloheksylaminopiperidin-l-yl)etanon og 2-amino-5-syklopropyl-l,3,4-tiadiazol.
HPLC-MS: m/ z = 392 (M+l).
Eksempel 126
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-(5-trifluormetyl-[l,3,4]tiadiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 1 -
(4-sykloheksylaminopiperidin-l-yl)etanon og 2-amino-5-trifluormetyl-l,3,4-tiadiazol.
HPLC-MS: m/ z = 420 (M+l).
Eksempel 127
{5-[3-syklopentyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]-[l,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl}-eddiksyre
{ 5- [3 -syklopentyl-3 -(4-mety lsykloheksyl)ureido] - [ 1,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl} - eddiksyreetylester ble fremstilt ved å bruke syklopentyl(4-metylsykloheksyl)amin og etyl-2-[5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yltio]acetat som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B). Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten
(F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 399,4 (M+l).
Eksempel 128
{5-[3-sykloheksyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]-[l,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl}-eddiksyre
{ 5- [3 -sykloheksyl-3 -(4-mety lsykloheksyl)ureido]- [ 1,3,4] tiadiazol-2-ylsulfanyl} - eddiksyreetylester ble fremstilt ved å bruke sykloheksyl(4-metylsykloheksyl)amin og etyl-2-[5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yltio]acetat som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B). Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten
(F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 413,5 (M+l).
Eksempel 129
3- [6-(3,3-disykloheksylureido)py ridin-3-yl] akrylsy reetylester
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyreetylester.
HPLC-MS: m/ z = 400,6 (M+l).
Eksempel 130
{5-[3-(4-metylsykloheksyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)ureido]-[l,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl} eddiksyre
{ 5- [3 -(4-metylsykloheksyl)-3 -(tetrahy dropyran-4-yl)ureido] - [ 1,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl} eddiksyreetylester ble fremstilt ved å bruke (4-metylsykloheksyl)-(tetrahydropyran-4-yl)amin og etyl-2-[5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yltio]acetat som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B). Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 415,5 (M+l).
Eksempel 131
l,l-disykloheksyl-3-(lH-imidazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 2-aminoimidazol.
HPLC-MS: m/ z = 292 (M+l).
Eksempel 132
{2-[3-sykloheksyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido5-etyltiazol-4-yl}eddiksyre
{2-[3-sykloheksyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]-5-etyltiazol-4-yl} eddiksyreetylester ble fremstilt fra sykloheksyl(4-metylsykloheksyl)amin og (2-amino-5-etyltiazol-4-yl)eddiksyreetylester ved å bruke de generelle fremgangsmåtene (A) og (B). Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen. HPLC-MS: m/ z = 408,6 (M+l). Eksempel 133 {5-[3-sykloheksyl-3-(tetrahydropyran-4-yl)ureido]-[l,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl} eddiksyre
{5- [3 -sykloheksyl-3 -(tetrahy dropyran-4-yl)ureido]- [ 1,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl} - eddiksyreetylester ble fremstilt ved å bruke sykloheksyl(tetrahydropyran-4-yl)amin og etyl-2-[5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yltio]acetat som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B). Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten
(F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 401,4 (M+l).
Eksempel 134
l,l-disykloheksyl-3-[5-(2-dimetylaminoetylsulfanyl)tiazol-2-yl]urea
3-(5-bromtiazol-2-yl)-l,l-disykloheksylurea (1,25 g, 3,24 mmol) (fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåten C) i 12 ml DMF ble tilsatt 2-dimetylaminoetantiol-hydroklorid (0,92 g, 6,47 mmol) og NaOH (0,97 ml, 9,7 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time før kolben ble satt inn i et kjøleskap og hensatt der i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble renset med preparativ HPLC. Fraksjonene ble oppsamlet og flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Resten ble løst i EtOAc, vasket med natriumkarbonat og tørket (MgS04). Utbytte 152 mg (11%).
<X>H NMR (CDC13): £7,35 (s, 1H), 2,76 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,0-1,0 (m, 22H).
HPLC-MS: m/ z = 412 (M+l).
Eksempel 135
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(l,l-dioksotetrahydrotiofen-3-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke sykloheksyl( 1,1 -dioksotetrahydrotiofen-3-yl)amin og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 379 (M+l).
Eksempel 136
2-[5-(3,3-disykloheksylureido)-[l,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl]-N-tiazol-2-ylacetamid
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-ylsulfanyl-N-tiazol-2-ylacetamid.
HPLC-MS: m/ z = 481 (M+l).
Eksempel 137
l-(l-butyrylpiperidin-4-yl)-3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksylurea
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-sykloheksylaminopiperidin-1-karboksylsyre tert-butylester og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 413 (M+l).
Eksempel 138
l-(l-propionylpiperidin-4-yl)-3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksylurea
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-sykloheksylaminopiperidin-1-karboksylsyre tert-butylester og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 399 (M+l).
Eksempel 139
{2-[3-sykloheksyl-3-(4-oksosykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyreetylester
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 4-(4-metylsykloheksylamino)sykloheksanon og etyl-2-[5-aminotiazol-2-yltio]acetat. HPLC-MS: m/ z = 440 (M+l).
Eksempel 140
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(l-syklopentankarbonylpiperidin-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-sykloheksylaminopiperidin-1-karboksylsyre tert-butylester og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 439 (M+l).
Eksempel 141
{2-[3-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-sykloheksylureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyre
Fremstilt fra {2-[3-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-sykloheksylureido]tiazol-5-ylsulfanyl} eddiksyreetylester ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F). HPLC-MS: m/ z = 441 (M+l).
Eksempel 142
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheptyl-3-tiazol-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-sykloheksylaminopiperidin-1-karboksylsyre tert-butylester og 2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 365 (M+l).
Eksempel 143
l,l-disykloheksyl-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 2-amino-5-(4-metylpiperazin-l-yl)tiazol.
HPLC-MS: m/ z = 406 (M+l).
Eksempel 144
{2-[3-sykloheksyl-3-(4-oksosykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyre
Fremstilt fra {2-[3-sykloheksyl-3-(4-oksosykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyreetylester ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F).
HPLC-MS: m/ z = 412 (M+l).
Eksempel 145
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-(5-klortiazol-2-yl)-l-syklopentylurea
Fremstilusøm beskrevet i den fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-syklopentylaminopiperidin-1-karboksylsyre tert-butylester og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 371 (M+l).
Eksempel 146
l-sykloheksyl-l-(l,l-dioksotetrahydrotiofen-3-yl)-3-tiazol-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke sykloheksyl( 1,1 -dioksotetrahydrotiofen-3-yl)amin og 2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 344 (M+l).
Eksempel 147
{5-[3-sykloheksyl-3-(4-oksosykloheksyl)ureido]-[l,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl}-eddiksyreetylester
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 4-sykloheksylaminosykloheksanon og etyl-2-[5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yltio]acetat. HPLC-MS: m/ z = 441 (M+l).
Eksempel 148
3-[2-(3,3-disykloheksylureido)-4-metyltiazol-5-ylsulfanyl]propionsyre
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 3-[2-(3,3-disykloheksylureido)-4-metyltiazol-4-ylsulfanyl]propionsyre og 3-(2-amino-4-metyltiazol-5-ylsulfanyl)propionsyreetylester.
HPLC-MS: m/ z = 426 (M+l).
Eksempel 149
{5-[3,3-bis-(4-metylsykloheksyl)ureido]-[l,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl}eddiksyre
{5- [3,3 -bis-(4-mety lsykloheksyl)ureido] - [ 1,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl} eddiksyreetylester ble fremstilt fra bis-(4-metylsykloheksyl)amin og etyl-2-[5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-yltio]acetat som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B). Hydrolyse ved å bruke fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 427 (M+l).
Eksempel 150
4-[3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksylureido]-N-ter^-butoksykarbonylpiperidin
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-syklopentylaminopiperidin-1-karboksylsyre tert-butylester og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 443 (M+l).
Eksempel 151
l-(4-aminosykloheksyl)-3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke (4-sykloheksylaminosykloheksyl)karbaminsyre tert-butylester og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 357 (M+l).
Eksempel 152
4-(l-sykloheksyl-3-tiazol-2-ylureido)-N-terf-butoksykarbonylpiperidin
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-syklopentylaminopiperidin-1-karboksylsyre tert-butylester og 2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 409 (M+l).
Eksempel 153
l-(l-benzoylpiperidin-4-yl)-3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksylurea
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-syklopentylaminopiperidin-1-karboksylsyre tert-butylester og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 447 (M+l).
Eksempel 154
[2-(3,3-disykloheksylureido)-4-metyltiazol-5-ylsulfanyl]eddiksyre
[2-(3,3-disykloheksylureido)-4-metyltiazol-5-ylsulfanyl]eddiksyreetylester ble fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke 3-metyl-5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 412 (M+l).
Eksempel 155
4-(3,3-disykloheksylureido)furazan-3-karboksylsyre
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 4-amino-3-furazankarboksylsyre.
HPLC-MS: m/ z = 337 (M+l).
Eksempel 156
[5-(3-sykloheksyl-3-syklopentylureido)-[l,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl]eddiksyre
[5-(3-sykloheksyl-3-syklopentylureido)-[l,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl]eddiksyreetylester ble fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke sykloheksylsyklopentylamin og etyl-2-[5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yltio]acetat. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 385 (M+l).
Eksempel 157
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-[l-(pyridin-4-karbonyl)piperidin-4-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-sykloheksylaminopiperidin-1-karboksylsyre tert-butylester og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 448 (M+l).
Eksempel 158
l-sykloheksyl-3-(5-syklopropyl-[l,3,4]tiadiazol-2-yl)-l-(4-oksosykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 4-sykloheksylaminosykloheksanon og 2-amino-5-syklopropyl-l,3,4-tiadiazol. HPLC-MS: m/ z = 363 (M+l).
Eksempel 159
4-[5-(3,3-disykloheksylureido)-[l,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl]smørsyre
4-[5-(3,3-disykloheksylureido)-[ 1,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl] smørsyreetylester ble fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåtene (A) ved å bruke disykloheksylamin og 4-(5-amino-[l,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl)smørsyreetylester. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen. HPLC-MS: m/ z = 427 (M+l). Eksempel 160 {5-[3-sykloheksyl-3-(4-oksosykloheksyl)ureido]-[l,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl}-eddiksyre
Hydrolyse av {5-[3-sykloheksyl-3 -(4-oksosykloheksyl)ureido] -[ 1,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl} eddiksyreetylester ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 413 (M+l).
Eksempel 161
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(l,l-dioksotetrahydro-l-tiopyran-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke sykloheksyl(l, 1 -dioksotiomorfolin-4-yl)amin og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 392 (M+l).
Eksempel 162
l-sykloheksyl-l-(4,4-dimetylsykloheksyl)-3-tiazol-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke sykloheksyl(4,4-dimetylsykloheksyl)amin og 2-aminotiazol.
HPLC-MS: m/ z = 336 (M+l).
Eksempel 163
[2-(3,3-disykloheksylureido)benzotiazol-6-yl] eddiksyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 2-aminobenztiazol-6-eddiksyre.
HPLC-MS: m/ z = 416 (M+l).
Eksempel 164
{2-[3-sykloheksyl-3-(tetrahydrofuran-(3R)-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyre
Hydrolyse av {2-[3-sykloheksyl-3-(tetrahydrofuran-(3R)-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyreetylester ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 386 (M+l).
Eksempel 165
3-(5-metyltiazol-2-yl)-l-(4-oksosykloheksyl)-l-(tetrahydropyran-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke 4-
(tetrahydropyran-4-ylamino)sykloheksanon og 2-amino-5-metyltiazol. HPLC-MS: m/ z = 339 (M+l).
Eksempel 166
[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-ylmetylsulfanyl]eddiksyre
[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-ylmetylsulfanyl]eddiksyreetylester fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og (2-aminotiazol-4-ylmetylsulfanyl)eddiksyreetylester (fremstilt ved en reaksjon mellom 4-klormetyltiazol-2-ylamin, etyl-2-merkaptoacetat og kaliumkarbonat i DNF i 1 time ved romtemperatur). Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 412 (M+l).
Eksempel 167
l-(4-tert-butoksykarbonylaminosykloheksyl)-3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke (4-sykloheksylaminosykloheksyl)karbaminsyre tert-butylester og 2-amino-5-klortiazol. HPLC-MS: m/ z = 457 (M+l).
Eksempel 168
l-(4-tert-butoksykarbonylaminosykloheksyl)-3-(tiazol-2-yl)-l-sykloheksylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke (4-sykloheksylaminosykloheksyl)karbaminsyre tert-butylester og 2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 423 (M+l).
Eksempel 169
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-[l-(4-fluorbenzoyl)piperidin-4-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-sykloheksylaminopiperidin-1-karboksylsyre tert-butylester og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 465 (M+l).
Eksempel 170
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-[l-(4-metoksybenzoyl)piperidin-4-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-sykloheksylaminopiperidin-1-karboksylsyre tert-butylester og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 477 (M+l).
Eksempel 171
[5-(3,3-disyklopentylureido)-[l,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl]eddiksyre
[5-(3,3-disyklopentylureido)-[l,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl]eddiksyreetylester ble fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke sykloheksylsyklopentylamin og etyl-2-[5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yltio]acetat. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen. HPLC-MS: m/ z = 371 (M+l). Eksempel 172 3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-[l-(2-metoksybenzoyl)piperidin-4-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-sykloheksylaminopiperidin-1-karboksylsyre tert-butylester og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 477 (M+l).
Eksempel 173
l,l-disykloheksyl-3-[4-metyl-5-(4-metylpiperazin-l-sulfonyl)tiazol-2-yl]urea
Trinn 1: Syntese av 4-metyl-5-(4-metylpiperazin-l-sulfonyl)tiazol-2-ylamin: N-acetamino-5-tiazolsulfonylklorid (0,9 g; 042 mmol) ble løst i 15 ml DCM og TEA (0,71 g; 7,07 mmol) og 1-metylpiperazin (0,42 g; 4,24 mmol) ble tilsatt (eksoterm reaksjon) under røring. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter, ble så tilsatt 15 ml vann og ekstrahert med 3 x 25 ml DCM. Den organiske fasen ble tørket, filtrert og fordampet i vakuum, og dette ga 1,1 g hvite krystaller av N-[5-(4-metylpiperazin-l-sulfonyl)tiazol-2-yl]acetamid.<X>H NMR (MeOD): £9,5 (br s; 1H); 3,2 (br t; 4H); 2,55 (br t; 4H); 2,50 (s; 3H); 2,32 (s; 3H); 2,29 (s; 3H).
Trinn 2: Den ovennevnte forbindelsen ble hydrolysert i 6 N HCl/MeOH (1:1) i et mikrobølgekar (20 ml). Reaksjonsblandingen ble holdt på 3000 @ 80°C x4 før
omdannelsen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt 10 ml DCM og rørt i 5 minutter. DCM-fasen ble fjernet og TLC viste ingen forbindelse i den organiske fasen som kunne fjerne nøytralt utgangsmateriale fra første trinn. Blandingen ble så tilsatt base inntil basisk pH. Ekstraksjon med 3 x 25 ml DCM, tørking med MgSC>4 og fordampning ga 532 mg hvite krystaller av 4-metyl-5-(4-metylpiperazin-l-sulfonyl)tiazol-2-ylamin.
HPLC-MS: m/ z = 277 (M+l).
Fremstilt i en mikrobølgeovn (EmrysOptimizer®). 4-metyl-5-(4-metylpiperazin-l-sulfonyl)tiazol-2-ylamin (0,04 g; 0,141 mmol), CDI (0,023 g; 0,141 mmol) og DMAP ble blandet med 1,5 ml dikloretan i et 2,5 ml mikrobølgekar. Reaksjonsblandingen ble behandlet i 600 sekunder ved 120°C og så tilsatt disykloheksylamin (0,025 g; 0,141 mmol) løst i 0,2 ml dikloretan som ble tilsatt gjennom luftespalten, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 600 sekunder ved 120°C. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og 25 ml DCM. Vannfasen ble ekstrahert med 3 x 25 ml DCM, tørket med MgSC>4, filtrert og fordampet i vakuum, noe som ga 84 mg av tittelforbindelsen som en gul olje. Rensing ved preparativ HPLC ga 3 mg (utbytte: 4%).
HPLC-MS: m/ z = 484 (M+l).
Eksempel 174
3-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]propionsyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (D) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-1,1 -disykloheksylurea og 3-merkaptopropionsyremetylester.
<X>H NMR (CDC13): 6 7,52 (br, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,61 (t, 3H), 1,05-1,84 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 426 (M+l).
Eksempel 175
3- [2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl] propionsyre
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (F) ved å bruke 3-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]propionsyremetylester.
<X>H NMR (DMSO-de): 6 12,62 (br, 1H), 9,86 (br, 1H), 7,94 (s, 1H), 3,51 (t, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 1,10-1,88 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 412 (M+l).
Eksempel 176
2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfonyl]-3-metyl-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester
Fremstilt fra 2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfony 1]-3-mety 1-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester (eksempel 59) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (J).
<X>H NMR (CDCI3): 6 9,23 (br, 1H), 8,15 (br, 1H), 7,69 (s, 1H), 4,35 (q, 2H), 4,27 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 1,70-1,86 (m, 16H), 1,36 (t, 3H), 1,10-1,48 (m, 4H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 524 (M+l).
Eksempel 177
2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfonyl]-3-metyl-3H-imidazol-4-karboksylsyre
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (F) ved å bruke 2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfonyl]-3-metyl-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester (eksempel 176).
<X>H NMR (DMSO-dg): 6 12,82 (br, 1H), 9,42 (br, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 1,02-1,96 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 496 (M+l).
Eksempel 178
2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfonyl]-lH-imidazol-4-karboksylsyreetylester
Fremstilt fra 2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfony 1]-1 H-imidazol-4-karboksylsyreetylester (eksempel 57) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (J).
<X>H NMR (CDC13): 6 9,34 (br, 1H), 8,10 (br, 1H), 7,79 (s, 1H), 4,36 (q, 2H), 3,43 (m, 2H), 1,15-1,86 (m, 23H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 510 (M+l).
Eksempel 179
2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfonyl]-lH-imidazol-4-karboksylsyre
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (F) ved å bruke 2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfonyl]-lH-imidazol-4-karboksylsyreetylester (eksempel 178).
<X>H NMR (DMSO-de): 6 12,34 (br, 1H), 9,28 (br, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 3,33 (m, 2H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 482 (M+l).
Eksempel 180
l,l-disykloheksyl-3-[5-(pyrimidin-2-sulfonyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt fra l,l-disykloheksyl-3-[5-(pyrimidin-2-sulfonyl)tiazol-2-yl]urea som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (J).
<X>H NMR (CDCI3): 6 9,18 (br, 1H), 8,92 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 3,45 (m, 2H), 1,15-1,85 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 450 (M+l).
Eksempel 181
[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-sulfonyl]eddiksyremetylester
Fremstilt fra [2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-sulfonyl]eddiksyremetylester (eksempel 54) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (J).
<X>H NMR (CDCI3): 6 7,96 (br, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,77 (s, 1H), 3,42 (m, 2H), 1,19-1,86 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 444 (M+l).
Eksempel 182
[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-sulfonyl]eddiksyre
Fremstilt som beskrevet i den fremgangsmåten (F) ved å bruke [2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-sulfonyl]eddiksyremetylester (eksempel 181).
<X>H NMR (DMSO-de): 6 12,12 (br, 1H), 8,22 (br, 1H), 7,95 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 1,08-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 430 (M+l).
Eksempel 183
l,l-disykloheksyl-3-[5-(4-metyl-4H-[l,2,4]triazol-3-sulfonyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt fra 1,1 -disykloheksyl-3-[5-(4-metyl-4H-[ 1,2,4]triazol-3-sulfanyl)tiazol-2-yl]urea som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (J).
<X>H NMR (CDCI3): 6 8,88 (br, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,11 (br, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 1,11-1,85 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 453 (M+l).
Eksempel 184
l,l-disykloheksyl-3-[5-(pyridin-2-sulfonyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt fra l,l-disykloheksyl-3-[5-(pyridin-2-sulfanyl)tiazol-2-yl]urea (eksempel 56) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (J).
<X>H NMR (CDCI3): 6 8,86 (br, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 1,16-1,84 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 449 (M+l).
Eksempel 185
2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]nikotinsyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (E) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-y 1)-1,1 -disykloheksylurea og 2-merkaptonikotinsyremetylester. HPLC-MS: m/ z = 475 (M+l).
Eksempel 186
2- [2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl] nikotinsy re
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra 2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]nikotinsyremetylester (eksempel 185).
<X>H NMR (DMSO-d6): 8 12,33 (br, 1H), 9,24 (br, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 1,05-1,97 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 461 (M+l).
Eksempel 187
3-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfonyl]propionsyremetylester
Fremstilt fra 3-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]propionsyremetyl-ester som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (J).
HPLC-MS: m/ z = 458 (M+l).
Eksempel 188
3- [2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfonyl] propionsyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra 3-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfonyl]propionsyremetylester (eksempel 187). HPLC-MS: m/ z = 444 (M+l).
Eksempel 189
3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(tetrahydropyran-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (C) ved a bruke sykloheksyl(tetrahydropyran-4-yl)amin og 5-brom-2-tiazolylamin.
<X>H NMR (CDC13): 6 9,22 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,05 (dd, 2H), 3,87 (br, 1H), 3,48 (t, 2H), 3,40 (br, 1H), 1,26-2,28 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 389 (M+l).
Eksempel 190
3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(tetrahydrotiopyran-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (C) ved å bruke sykloheksyl(tetrahydrotiopyran-4-yl)amin og 5-brom-2-tiazolylamin.<X>H NMR (CDCI3): 6 8,11 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,75 (m, 4H), 1,14-2,17 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 405 (M+l).
Eksempel 191
3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(l,l-dioksotetrahydrotiopyran-4-yl)urea
Fremstilt fra 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(tetrahydrotiopyran-4-yl)urea (eksempel 190) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (J).
HPLC-MS: m/ z = 437 (M+l).
Eksempel 192
{2-[3-sykloheksyl-3-(tetrahydropyran-4-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (D) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-y 1)-1 -sykloheksyl-1 -(tetrahydropyran-4-yl)urea og metyltioglykolat.
<X>H NMR (CDCI3): 6 8,26 (br, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,05 (dd, 2H), 3,89 (br, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,35 (m, 1H), 1,15-2,19 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 414 (M+l).
Eksempel 193
{2-[3-sykloheksyl-3-(tetrahydropyran-4-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra {2-[3-sykloheksyl-3-(tetrahydropyran-4-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyremetylester (eksempel 192).
<X>H NMR (DMSO-de): 6 12,44 (br, 1H), 8,5 (br, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,32-3,38 (m, 3H), 1,09-2,20 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 400 (M+l).
Eksempel 194
{2-[3-sykloheksyl-3-(tetrahydrotiopyran-4-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (D) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(tetrahydrotiopyran-4-yl)urea (eksempel 190) og metyltioglykolat.
HPLC-MS: m/ z = 430 (M+l).
Eksempel 195
{2-[3-sykloheksyl-3-(tetrahydrotiopyran-4-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra {2-[3-sykloheksyl-3-(tetrahydrotiopyran-4-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyremetylester.
<*>H NMR (DMSO-de): 6 12,34 (br, 1H), 11,2 (br, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,15-2,12 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 416 (M+l).
Eksempel 196
2-{2-[3-sykloheksyl-3-(tetrahydropyran-4-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-lH-imidazol-4-karboksylsyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (E) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(tetrahydropyran-4-yl)urea (eksempel 189) og etyl-2-merkapto-lH-imidazol-4-karboksylat.
HPLC-MS: m/ z = 480 (M+l).
Eksempel 195
2-{2-[3-sykloheksyl-3-(tetrahydropyran-4-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-lH-imidazol-4-karboksylsyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra 2-{2-[3-sykloheksyl-3-(tetrahydropyran-4-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-lH-imidazol-4-karboksylsyreetylester.
<X>H NMR (DMSO-de): 6 13,02 (br, 1H), 11,23 (br, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 1,21-2,40 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 452 (M+l).
Eksempel 198
3-{2-[3-sykloheksyl-3-(tetrahydrotiopyran-4-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-propionsyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (D) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(tetrahydrotiopyran-4-yl)urea (eksempel 190) og 3-merkaptopropionsyremetylester.
<X>H NMR (CDC13): 6 9,40 (br, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (br, 1H), 3,41 (br, 1H), 2,94 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,69 (dd, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,18-2,20 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 444 (M+l).
Eksempel 199
3-{2-[3-sykloheksyl-3-(tetrahydrotiopyran-4-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-propionsyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra 3-{2-[3-sykloheksyl-3-(tetrahydrotiopyran-4-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}propionsyre-metylester (eksempel 198).
<X>H NMR (DMSO-de): 6 12,40 (br, 1H), 8,42 (br, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,82 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,76 (dd, 2H), 2,57 (dd, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,20-2,23 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 430 (M+l).
Eksempel 200
2-{2-[3-sykloheksyl-3-(tetrahydrotiopyran-4-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-3-metyl-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (E) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(tetrahydrotiopyran-4-yl)urea (eksempel 190) og 2-merkapto-3-metyl-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester.
<X>H NMR (CDC13): 6 8,20 (br, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,29 (q, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,58 (br, 1H), 3,39 (br, 1H), 2,65-2,78 (m, 4H), 1,18-2,24 (m, 17H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 510 (M+l).
Eksempel 201
2-{2-[3-sykloheksyl-3-(tetrahydrotiopyran-4-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-3-metyl-3H-imidazol-4-karboksylsyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra 2-{2-[3-sykloheksyl-3-(tetrahydrotiopyran-4-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-3-metyl-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester (eksempel 200).
<X>H NMR (DMSO-de): 6 12,24 (br, 1H), 7,61 (br, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,55 (d, 2H), 1,04-1,89 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 482 (M+l).
Eksempel 202
3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-syklopentyl-l-(4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (C) ved å bruke syklopentyl(4-metylsykloheksyl)amin og 5-brom-2-tiazolylamin.
<X>H NMR (CDCI3): 6 8,50 (br, 1H), 7,26 (1H, s), 3,83 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 1,07-1,90 (m, 17H, m), 0,82-1,05 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 387 (M+l).
Eksempel 203
3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)-l-(tetrahydropyran-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (C) ved å bruke (4-metylsykloheksyl)-(tetrahydropyran-4-yl)amin og 5-brom-2-tiazolylamin.
<X>H NMR (CDCI3): 6 8,44 (br, 1H), 7,27 (1H, s), 4,02 (d, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,32 (m, 1H), 1,05-2,09 (m, 13H), 0,89-1,03 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 403 (M+l).
Eksempel 204
3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(4-trifluormetylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (C) ved å bruke sykloheksyl(4-trifluormetylsykloheksyl)amin og 5-brom-2-tiazolylamin.
<X>H NMR (CDCI3): 6 8,15 (br, 1H), 7,26 (1H, s), 3,70 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 1,15-2,07 (m, 19H), 0,89-1,03 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 455 (M+l).
Eksempel 205
{2- [3-syklopentyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido] tiazol-5-ylsulfanyl} eddiksyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (D) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl).
<X>H NMR (CDCI3): 6 8,15 (br, 1H), 7,26 (1H, s), 3,70 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 1,15-2,07 (m, 19H), 0,89-1,03 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 455 (M+l).
Eksempel 205
{2- [3-syklopentyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido] tiazol-5-ylsulfanyl} eddiksyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (D) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-syklopentyl-l-(4-metylsykloheksyl)urea (eksempel 202) og metyltioglykolat.
<X>H NMR (CDCI3): 6 8,44 (br, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,49 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 1,12-1,87 (m, 17H), 0,87-1,01 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 412 (M+l).
Eksempel 206
{2- [3-syklopentyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido] tiazol-5-ylsulfanyl} eddiksyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra {2-[3-syklopentyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyremetylester (eksempel 205).
<X>H NMR (DMSO-de): 6 11,94 (br, 1H), 8,42 (br, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 1,14-1,98 (m, 17H), 0,83-0,97 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 398 (M+l).
Eksempel 207
3-{2-[3-syklopentyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-propionsyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (D) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-syklopentyl-l-(4-metylsykloheksyl)urea (eksempel 202) og 3-merkaptopropionsyremetylester.
HPLC-MS: m/ z = 426 (M+l).
Eksempel 208
3-{2-[3-syklopentyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-propionsyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra 3-{2-[3-syklopentyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}propionsyremetyl-ester (eksempel 207).
<X>H NMR (DMSO-de): 6 11,44 (br, 1H), 8,54 (br, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,33 (s, 1H), 2,08 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 1,06-1,98 (m, 17H), 0,83-0,97 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 412 (M+l).
Eksempel 209
2-{2-[3-syklopentyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-lH-imidazol-4-karboksylsyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (E) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-syklopentyl-l-(4-metylsykloheksyl)urea (eksempel 202) og etyl-2-merkapto-lH-imidazol-4-karboksylat.
<X>H NMR (CDCI3): 6 9,22 (br, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,30 (q, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 1,34-1,82 (m, 20H), 0,78-0,98 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 478 (M+l).
Eksempel 210
2-{2-[3-syklopentyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-lH-imidazol-4-karboksylsyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra 2-{2-[3-syklopentyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-lH-imidazol-4-karboksylsyreetylester.
<X>H NMR (DMSO-d6): 6 12,92 (br, 1H), 11,94 (br, 1H), 7,82 (br, 1H), 7,56 (s, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 1,08-1,97 (m, 17H), 0,83-0,96 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 450 (M+l).
Eksempel 211
2-{2-[3-syklopentyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-3-metyl-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (E) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-syklopentyl-l-(4-metylsykloheksyl)urea (eksempel 202) og 2-merkapto-3-metyl-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester.
<X>H NMR (CDC13): 6 9,24 (br, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,28 (q, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 1,01-1,84 (m, 20H), 0,82-0,98 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 492 (M+l).
Eksempel 212
2-{2-[3-syklopentyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-3-metyl-3H-imidazol-4-karboksylsyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra 2-{2-[3-syklopentyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-3-metyl-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester.
<X>H NMR (DMSO-d6): 8 12,96 (br, 1H), 11,45 (br, 1H), 7,61 (br, 1H), 7,56 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 1,03-1,99 (m, 17H), 0,83-0,96 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 464 (M+l).
Eksempel 213
{2-[3-(4-metylsykloheksyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (D) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-y 1)-1 -(4-metylsykloheksy 1)-1 -(tetrahydropyran-4-yl)urea (eksempel 203) og metyltioglykolat.
<X>H NMR (CDC13): 6 8,28 (br, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 1,05-2,26 (m, 13H), 0,90-1,06 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 428 (M+l).
Eksempel 214
{2-[3-(4-metylsykloheksyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra {2-[3-(4-metylsykloheksyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyremetylester (eksempel 213).
<X>H NMR (DMSO-de): 6 12,2 (br, 1H), 7,6 (br, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,70 (br, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,35 (m, 3H), 1,02-2,26 (m, 13H), 0,84-0,99 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 414 (M+l).
Eksempel 215
3-metyl-2- {2- [3-(4-metylsykloheksyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)ureido] tiazol-5-ylsulfanyl}-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (E) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-y 1)-1 -(4-metylsykloheksy 1)-1 -(tetrahydropyran-4-yl)urea (eksempel 203) og 2-merkapto-3-metyl-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester.
<X>H NMR (CDCI3): 6 9,36 (br, 1H), 8,06 (br, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,30 (q, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 1,34-1,82 (m, 13H), 0,78-0,98 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 508 (M+l).
Eksempel 216
3-metyl-2- {2- [3-(4-metylsykloheksyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)ureido] tiazol-5-ylsulfanyl}-3H-imidazol-4-karboksylsyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra 3-metyl-2-{2-[3-(4-metylsykloheksyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester (eksempel 215).
<X>H NMR (DMSO-de): 6 12,26 (br, 1H), 7,8 (br, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 1,03-2,20 (m, 13H), 0,83-0,96 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 480 (M+l).
Eksempel 217
{2-[3-sykloheksyl-3-(4-trifluormetylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (D) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l -sykloheksyl-l-(4-trifluormetylsykloheksyl)urea (eksempel 204) og metyltioglykolat.
<X>H NMR (CDCI3): 6 7,62 (br, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 1,05-2,26 (m, 19H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 480 (M+l).
Eksempel 218
{2-[3-sykloheksyl-3-(4-trifluormetylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra {2-[3-sykloheksyl-3-(4-trifluormetylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyremetylester (eksempel 217).
<X>H NMR (DMSO-d6): 6 12,16 (br, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 1,05-2,21 (m, 19H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 466 (M+l).
Eksempel 219
3-{2-[3-sykloheksyl-3-(4-trilfuormetylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-propionsyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (D) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l -sykloheksyl-l-(4-trifluormetylsykloheksyl)urea (eksempel 204) og 3-merkaptopropionsyremetylester.
HPLC-MS: m/ z = 480 (M+l).
Eksempel 220
[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-yl]eddiksyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (C) ved å bruke disykloheksylamino og 2-aminotiazol-5-yl)eddiksyremetylester.
<X>H NMR (CDC13): 6 7,25 (s, 1H), 7,13 (br, 1H), 3,71 (s, 5H), 3,42 (m, 2H), 1,05-1,99 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 380 (M+l).
Eksempel 221
[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-yl]eddiksyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra [2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-yl]eddiksyremetylester (eksempel 220).<X>H NMR (DMSO-de): 6 12,16 (br, 1H), 7,29 (br, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 1,05-1,97 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 366 (M+l).
Eksempel 222
l,l-disykloheksyl-3-(4-formyltiazol-2-yl)urea
En løsning av l,l-disykloheksyl-3-(4-hydroksymetyltiazol-2-yl)urea (850 mg, 2,5 mmol) i 8 ml 4:1 DCM/DMSO ble tilsatt pyridinsvoveltrioksid (1,59 g, 10,0 mmol) og trietylamin (1,55 ml, 11,25 mmol) ved 0°C. Blandingen ble rørt i 6 timer og reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 50 ml vann, hvoretter lagene ble skilt. Det vandige laget ble ekstrahert med 2 x 50 ml DCM. De samlede organiske lagene ble vasket med vann, en mettet ammoniumkloridløsning, saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, noe som ga l,l-disykloheksyl-3-(4-formyltiazol-2-yl)urea (800 mg, 2,38 mmol).
<X>H NMR (CDC13): 6 9,78 (s, 1H), 8,2 (br, 1H), 7,74 (s, 1H), 3,45 (m, 2H), 1,20-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 336 (M+l).
Eksempel 223
[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-yl]eddiksyreetylester
Fremstilt i et utbytte på 63% som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (C) fra disykloheksylamin og etyl-2-amino-4-tiazolacetat.
<X>H NMR (CDCI3): 6 8,00 (br, 1H), 8,65 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 23H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 394 (M+l).
Eksempel 224
3-(4-cyanotiazol-2-yl)-l,l-disykloheksylurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (C) ved å bruke disykloheksylamino og 4-cyano-2-tiazolylamin.
<X>H NMR (4:1 CDCI3-CD3OD): 8 8,16 (br, 1H), 7,55 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 333 (M+l).
Eksempel 225
l,l-disykloheksyl-3-[4-(metansulfonylhydroksyiminometyl)tiazol-2-yl]urea
En løsning av 0,15 mmol 1,1-disykloheksy 1-3-[4-(hydroksyliminometyl)tiazol-2-yl]urea i 4 ml DCM ble tilsatt 0,15 mmol metansulfonylklorid og 0,15 ml DIEA. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter tilsatt 10 ml vann. Den ble så ekstrahert med 3 x 10 ml etylacetat, hvoretter de organiske ekstraktene ble vasket med 2 x 30 ml vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi (silika, EtOAc/heksaner 1:4 til EtOAc/heksaner 1:1), noe som ga det forønskede produktet i et utbytte på 30%.
<X>H NMR (4:1 CDCI3-CD3OD): 8 8,60 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,60 (br, 2H), 3,40 (s, 3H), 1,15-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 429 (M+l).
Eksempel 226
l,l-disykloheksyl-3-[4-(l-metyl-lH-tetrazol-4-ylsulfanylmetyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt i 20% utbytte som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (L) fra 1,1-disykloheksyl-3-(4-brommetyltiazol-2-yl)urea og l-metyl-5-merkaptotetrazol.
<X>H NMR (d6-aceton): 8 6,84 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,60 (br, 2H), 2,80 (br, 1H), 1,15-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 436 (M+l).
Eksempel 227
2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-ylmetylsulfanyl]-lH-imidazol-4-karboksylsyreetylester
Fremstilt i 20% utbytte som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (L) fra 1,1-disykloheksyl-3-(4-brommetyltiazol-2-yl)urea og 2-merkapto-lH-imidazol-4-karboksylsyreetylester.
HPLC-MS: m/ z = 492 (M+l).
Eksempel 228
N- [2-(3,3-disy kloheksylureido)tiazol-4-ylmetyl] metansulfonamid
En løsning av l,l-disykloheksyl-3-[4-(hydroksyiminometyl)tiazol-2-yl]ure (150 mg, 0,45 mmol) ble tilsatt boran-THF-kompleks (5,0 ml, 1,0 M) og blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Den ble så tilsatt en NaHC03-løsning og ekstrahert med 2 x 30 ml etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med 2 x 30 ml etylacetat, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, noe som ga det tilsvarende aminet. Dette aminet i 5,0 ml DCM ble tilsatt 0,1 ml metansulfonylanhydrid og 0,2 ml DIEA ved 0°C. Blandingen ble fordampet og råproduktet ble renset ved flashkromatografi (silika, CH2CH2-EtOAc 1:4), noe som ga 20 mg N-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-ylmetyl]metansulfonamid i et utbytte på 10%.
<X>H NMR (CD3OD): 8 6,90 (d, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,46 (br, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,15-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 415 (M+l).
Eksempel 229
l,l-disykloheksyl-3-[4-(pyridin-2-ylsulfanylmetyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (L) fra 1,1-disykloheksyl-3-(4-brommetyltiazol-2-yl)urea og 2-merkaptopyridin.
<X>H NMR (d6-DMSO): 8 8,40 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 431 (M+l).
Eksempel 230
l,l-disykloheksyl-3-[4-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylsulfanylmetyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (L) fra 1,1-disykloheksyl-3-(4-brommetyltiazol-2-yl)urea og 2-merkapto-1 -metyl-1 H-imidazol.
<X>H NMR (4:1 CDCI3-CD3OD): 8 7,21 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 434 (M+l).
Eksempel 231
{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karbonyl] amino} eddiksyremetylester
Fremstilt i et utbytte på 75% som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (K) ved å bruke 2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karboksylsyre og glysinmetylesterhydroklorid.
<X>H NMR (4:1 CDCI3-CD3OD): 8 8,06 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 4,24 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,46 (br, 2H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 423 (M+l).
Eksempel 232
l-{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karbonyl]amino}syklopropankarboksyl-syreetylester
Fremstilt i et utbytte på 82% som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (K) ved å bruke 2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-karboksylsyre og 1-aminosyklopropan-1 -karboksylsyreetylester.
<X>H NMR (d6-DMSO): 8 7,92 (s, 1H), 4,04 (q, 2H), 6,48 (d, 1H), 3,48 (m, 2H), 1,00-2,00 (m, 27H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 463 (M+l).
Eksempel 233
(S)-l-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karbonyl]piperidin-3-karboksylsyre
Fremstilt i et utbytte på 90% som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) ved hydrolyse av (S)-l-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karbonyl]piperidin-3-karboksylsyreetylester (eksempel 234).
<X>H NMR (d6-DMSO): 6 7,64 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 1,15-1,90 (m, 26H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 463 (M+l).
Eksempel 234
(S)-l-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karbonyl]piperidin-3-karboksylsyreetylester
Fremstilt i et utbytte på 98% (120 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (K) ved å bruke 2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-karboksylsyre og (S)-nipekotinsyreetylester.
<X>H NMR (4:1 CDC13-CD30D): 5 7,64 (s, 1H), 4,10 (d, 1H), 4,06 (q, 2H), 3,95 (d, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,20 (t, 1H), 1,35-1,90 (m, 20H), 1,15 (t, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 491 (M+l).
Eksempel 235
{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karbonyl] amino} eddiksyre
Fremstilt i et utbytte på 90% som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) ved hydrolyse av {[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karbonyl]amino}eddiksyremetylester (eksempel 231).
HPLC-MS: m/ z = 409 (M+l).
Eksempel 236
3- {[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karbonyl] amino} benzosyremetylester
Fremstilt i et utbytte på 21% som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (K) ved å bruke 2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-karboksylsyre og metyl-3-aminobenzoat.
<X>H NMR (d6-DMSO): 5 8,60 (t, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 485 (M+l).
Eksempel 237
3-(5-bromtiazol-2-yl)-l,l-bis-4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt i et utbytte på 52% som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (C) ved å bruke bis(4-metylsykloheksyl)amin og 2-amino-5-bromtiazol.
<X>H NMR (4:1 CDCI3-CD3OD): 8 7,95 (br, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,46 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 18H), 0,95-1,10 (to d, 6H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 415 (M+l).
Eksempel 238
{2-[3,3-bis(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyremetylester
Fremstilt i et utbytte på 41% som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (D) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l,l-bis-4-metylsykloheksyl)urea og metyltioglykolat.
<X>H NMR (CDCI3): 6 8,16 (br, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 18H), 0,91-1,05 (to d, 6H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 440 (M+l).
Eksempel 239
{2-[3,3-bis(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyre
Fremstilt i et utbytte på 85% som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra {2-[3,3-bis(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyremetylester (eksempel 238).
<X>H NMR (CDC13): 6 8,20 (br, 1H), 7,4 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 18H), 0,90-1,05 (to d, 6H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 426 (M+l).
Eksempel 240
[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylmetylsulfanyl]eddiksyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (K) fra 1,1-disykloheksyl-3-(4-brommetyltiazol-2-yl)urea og metyltioglykolat.
HPLC-MS: m/ z = 426 (M+l).
Eksempel 241
3-{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karbonyl]amino}propionsyreetylester
Fremstilt i et utbytte på 21% som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (K) ved å bruke 2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-karboksylsyre og beta-alaninetylesterhydroklorid.
HPLC-MS: m/ z = 451 (M+l).
Eksempel 242
3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (C) ved å bruke 4-metylsykloheksylsykloheksylamin og 2-amino-5-bromtiazol.
<X>H NMR (CDCI3): 6 8,0 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,48 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 19H), 0,88-1,05 (to d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 401 (M+l).
Eksempel 243
3-{2-[[3,3-bis(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}propionsyremetyl-ester
Fremstilt i et utbytte på 20% som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (D) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l,l-bis-4-metylsykloheksyl)urea (eksempel 237) og 3-merkaptopropionsyremetylester.
<X>H NMR (CDCI3): 6 8,16 (br, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,15-1,90 (m, 18H), 0,91-1,05 (2d, 6H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 454 (M+l).
Eksempel 244
3-{2-[3,3-bis(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}propionsyre
Fremstilt i et utbytte på 85% som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) ved hydrolyse av 3-{2-[3,3-bis(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}propionsyremetylester.
<X>H NMR (CDCI3): 6 7,27 (s, 1H), 3,75 (d, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,26 (t, 2H), 1,15-1,90 (m, 18H), 0,91-1,05 (to d, 6H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 440 (M+l).
Eksempel 245
4-{2-[3,3-bis(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}benzosyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (E) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l,l-bis-4-metylsykloheksyl)urea (eksempel 237) og 4-merkaptobenzosyremetylester.
<X>H NMR (CDCI3): 6 8,10 (br, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 1,15-2,00 (m, 18H), 0,93-1,05 (to d, 6H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 502 (M+l).
Eksempel 246
2-{2-[3-sykloheksyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-3-metyl-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (E) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-1 -(4-metylsykloheksyl)urea (eksempel 242) og 2-merkapto-3-metyl-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester.
<X>H NMR (4:1 CDCI3-CD3OD): 8 7,69 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,31 (q, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 19H), 1,35 (t, 3H), 0,90-1,10 (to d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 506 (M+l).
Eksempel 247
{2-[3-sykloheksyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (E) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-1 -(4-metylsykloheksyl)urea (eksempel 242) og metyltioglykolat.
<X>H NMR (CDCI3): 6 7,43 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,79 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,46 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 19H) ppm; 0,90-1,05 (to d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 426 (M+l).
Eksempel 248
3- {[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karbonyl] amino} propionsyre
Fremstilt i et utbytte på 90% som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra 3- {[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karbonyl]amino}propionsyremetylester (eksempel 241).
<X>H NMR (d6-DMSO): 6 7,80 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,56 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,76 (t, 2H), 1,15-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 423 (M+l).
Eksempel 249
4- {2-[3,3-bis(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}benzosyre
Fremstilt i et utbytte på 80% som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra 4-{2-[3,3-bis(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}benzosyreetylester (eksempel 245).
<X>H NMR (d6-aceton): 6 7,84 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 3,40 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 18H), 0,95-1,05 (to d, 6H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 488 (M+l).
Eksempel 250
{2-[3-sykloheksyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyre
Fremstilt i et utbytte på 88% som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra {2- [3 -sykloheksyl-3 -(4-mety lsykloheksyl)ureido]tiazol-5 -ylsulfany 1} eddiksyremetylester (eksempel 247).
<X>H NMR (4:1 CDC13-CD30D): 6 7,39 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,38 (utydelig på grunn av MeOH-topp), 1,15-1,90 (m, 19H), 0,95-1,05 (to d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 412 (M+l).
Eksempel 251
2-{2-[3-sykloheksyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-3-metyl-3H-imidazol-4-karboksylsyre
Fremstilt i et utbytte på 80% som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra 2-{2-[3-sykloheksyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-3-metyl-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester (eksempel 246).
<X>H NMR (4:1 CDC13-CD30D): 8 7,80 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 19H), 0,95-1,05 (to d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 478 (M+l).
Eksempel 252
l,l-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea
2-amino-5-formyltiazol (215 mg, 1,67 mmol), karbonyldiimidazol (275 mg, 1,70 mmol) og en katalytisk mengde DMAP ble oppvarmet i 5 ml THF ved 40°C i 2 timer. Løsningen ble så tilsatt disykloheksylamin (0,34 ml, 1,70 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 6 timer ved romtemperatur. Den ble så konsentrert og råproduktet ble renset ved flashkromatografi (silika, CD2Cl2-EtOAc, 4:1), noe som ga l,l-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea.
HPLC-MS: m/ z 336 (M+l).
Eksempel 253
2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karboksylsyremetoksymetylamid
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (K) ved å bruke 2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karboksylsyre og metoksymetylamin. HPLC-MS: m/ z 395 (M+l).
Eksempel 254
l,l-disykloheksyl-3-[5-(pyrrolidin-l-karbonyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (K) ved å bruke 2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karboksylsyre og pyrrolidin.
HPLC-MS: m/ z 405 (M+l).
Eksempel 255
(4-{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karbonyl]amino}fenyl)eddiksyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (K) ved å bruke 2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karboksylsyre og 4-aminofenyleddiksyreetylester. HPLC-MS: m/ z 513 (M+l).
Eksempel 256
(4-{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karbonyl]amino}fenyl)eddiksyre
Fremstilt i et utbytte på 80% som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra (4-{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karbonyl]amino}fenyl)eddiksyreetylester (eksempel 255).
HPLC-MS: m/ z 483 (M+l).
Eksempel 257
3- [2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-yl] akrylsyreetylester
En løsning av l,l-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (eksempel 252) (90 mg, 0,27 mmol) og (karbetoksymetylen)trifenylfosforan (102 mg, 0,30 mmol) i 5 ml
THF ble rørt ved 40°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble renset ved flashkromatografi (silika, CH2Cl2-EtOAc, 4:1), noe som ga 3-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-yl]akrylsyreetylester (75 mg) i et utbytte på 69%. HPLC-MS: m/ z 406 (M+l).
Eksempel 258
3-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-yl]propionsyreetylester
En løsning av 3-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-yl]akrylsyreetylester (eksempel 257) (75 mg, 0,18 mmol) i metanol ble tilsatt 150 mg Pd/C. Innholdet ble avgasset og plassert i en hydrogenatmosfære i 12 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celite og filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved flashkromatografi (silika, CH2Cl2-EtOAc 4:1), noe som ga 3-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-yl]propionsyreetylester (35 mg) i et utbytte på 47%.
HPLC-MS: m/ z 408 (M+l).
Eksempel 259
3- [2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-yl] propionsyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra 3-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-yl]propionsyreetylester (eksempel 258). HPLC-MS: m/ z 380 (M+l).
Eksempel 260
l,l-disykloheksyl-3-(5-metylisoksazol-3-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 3-amino-5-metylisoksazol.
HPLC-MS: m/ z = 306 (M+l).
Eksempel 261
{2-[3-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-sykloheptylureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 1 -(4-sykloheptylaminopiperidin-l-yl)etanon og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester.
HPLC-MS: m/ z = 455 (M+l).
Eksempel 262
{2-[3-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl} eddiksyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke l-[4-(4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-yl]etanon og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester.
HPLC-MS: m/ z = 455 (M+l).
Eksempel 263
{2-[3-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-syklopentylureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 1 -(4-syklopentylaminopiperidin-l-yl)etanon og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester.
HPLC-MS: m/ z = 427 (M+l).
Eksempel 264
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)-3-tiazol-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke l-[4-(4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-yl]etanon og 2-aminotiazol.
HPLC-MS: m/ z = 365 (M+l).
Eksempel 265
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke l-[4-(4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-yl]etanon og 2-amino-5-klortiazol. HPLC-MS: m/ z = 399 (M+l).
Eksempel 266
l,l-disykloheksyl-3-(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og 2-amino-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo(5,4-c)pyridin. HPLC-MS: m/ z = 378 (M+l).
Eksempel 267
l,l-disykloheksyl-3-(6,7-dihydro-4H-pyrano[4,3-d]tiazol-2-yl)urea
Trinn 1. Fremstilling av forløper 6,7-dihydro-4H-pyrano[4,3-d]tiazol-2-ylamin.
4,1 g 4-ketotetrahydropyran i 15 ml eter ble ved isbadtemperatur dråpevis tilsatt 6,5 g brom i løpet av 30 minutter. Etter 20 minutter ble det tilsatt etylacetat og natriumkarbonat. Den vandige fasen ble utskilt og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, på nytt oppløst i etanol og tilsatt 2,8 g tiourea. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time, avkjølt, hvoretter det forønskede produktet ble frafiltrert og vasket med eter, tørket i vakuum og brukt direkte i trinn 2.
Trinn 2. Ureakobling som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (C) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 365 (M+l).
Eksempel 268
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(l-metansulfonylpiperidin-3-yl)urea
Fremstilt fra 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksanon og 2-amino-5-klortiazol som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G).
HPLC-MS: m/ z = 422 (M+l).
Eksempel 269
(2-{3-sykloheksyl-3-[l-(2,2-dimetylpropionyl)pyrrolidin-3-yl]ureido}tiazol-5-ylsulfanyl)eddiksyre
Fremstilt fra 3-amino-l-Boc-pyrrolidin, sykloheksanon og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G). HPLC-MS: m/ z = 469 (M+l).
Eksempel 270
{2-[3-sykloheksyl-3-(l-sykopentankarbonylpyrrolidin-3-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl} eddiksyre
Fremstilt fra 3-amino-l-Boc-pyrrolidin, sykloheksanon og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G). HPLC-MS: m/ z = 481 (M+l).
Eksempel 271
(2-{3-sykloheksyl-3-[l-(tiofen-2-karbonyl)pyrrolidin-3-yl]ureido}tiazol-5-ylsulfanyl)eddiksyre
Fremstilt fra 3-amino-l-Boc-pyrrolidin, sykloheksanon og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G). HPLC-MS: m/ z = 495 (M+l).
Eksempel 272
{2-[3-(l-benzoylpyrrolidin-3-yl)-3-sykloheksylureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyre
Fremstilt fra 3-amino-l-Boc-pyrrolidin, sykloheksanon og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G). HPLC-MS: m/ z = 489 (M+l).
Eksempel 273
(2-{3-sykloheksyl-3-[l-(pyridin-3-karbonyl)pyrrolidin-3-yl]ureido}tiazol-5-ylsulfanyl)eddiksyre
Fremstilt fra 3-amino-l-Boc-pyrrolidin, sykloheksanon og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G). HPLC-MS: m/ z = 490 (M+l).
Eksempel 274
2-[5-(3,3-disykloheksylureido)-[l,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl]-2-metylpropionsyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamino og tert-butyl 2-[(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tio]-2-metylpropanoat.
HPLC-MS: m/ z = 427 (M+l).
Eksempel 275
N- {4- [3-(5-klortiazol-2-yl)- 1-sykloheksylureido] sy kloheksyl}acetamid
Fremstilt fra N-Boc-aminosykloheksanon, sykloheksylamin og 5-klor-2-aminotiazol ved å bruke den generelle fremgangsmåten (G).
HPLC-MS: m/ z = 399 (M+l).
Eksempel 276
N-{4-[3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksylureido]sykloheksyl}metansulfonamid
Fremstilt fra N-Boc-aminosykloheksanon, sykloheksylamin og 5-klor-2-aminotiazol ved å bruke den generelle fremgangsmåten (G).
HPLC-MS: m/ z = 435 (M+l).
Eksempel 277
l-(l-acetylpiperidin-3-yl)-3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksylurea
Fremstilt fra 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksanon og 5-klor-2-aminotiazol ved å bruke den generelle fremgangsmåten (G) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G).
HPLC-MS: m/ z = 384 (M+l).
Eksempel 278
l-(l-acetylpiperidin-3-yl)-l-sykloheksyl-3-(5-metyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt fra 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksanon og 5-metyl-2-aminotiazol ved å bruke den generelle fremgangsmåten (G) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G).
HPLC-MS: m/ z = 366 (M+l).
Eksempel 279
l-(l-acetylpiperidin-3-yl)-l-sykloheksyl-3-tiazol-2-ylurea
Fremstilt fra 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksanon og 2-aminotiazol ved å bruke den generelle fremgangsmåten (G) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten
(G).
HPLC-MS: m/ z = 351 (M+l).
Eksempel 280
{2-[3-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-sykloheksylureido]-5-metyltiazol-4-yl} eddiksyreetylester
Fremstilt fra 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksanon og 5-metyl-(2-amino-4-tiazolyl)eddiksyreetylester ved å bruke den generelle fremgangsmåten (G). HPLC-MS: m/ z = 451 (M+l).
Eksempel 281
{2-[3-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-sykloheksylureido]-5-klortiazol-4-yl} eddiksyreetylester
Fremstilt fra 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksanon og 5-klor-(2-amino-4-tiazolyl)eddiksyreetylester ved å bruke den generelle fremgangsmåten (G). HPLC-MS: m/ z = 471 (M+l).
Eksempel 282
N- [4-(l-sy kloheksyl-3-tiazol-2-ylureido)sykloheksyl] acetamid
Fremstilt fra N-Boc-aminosykloheksanon, sykloheksylamin og 2-aminotiazol ved å bruke den generelle fremgangsmåten (G).
HPLC-MS: m/ z = 365 (M+l).
Eksempel 283
N-[4-(l-sykloheksyl-3-tiazol-2-ylureido)sykloheksyl]metansulfonamid
Fremstilt fra N-Boc-aminosykloheksanon, sykloheksylamin og 2-aminotiazol ved å bruke den generelle fremgangsmåten (G).
HPLC-MS: m/ z = 401 (M+l).
Eksempel 284
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-[4-metyl-5-(4-metylpiperazin-l-sulfonyl)tiazol-2-yl] urea
Fremstilt som beskrevet i eksempel 173 ved å bruke 4-metyl-5-(4-metylpiperazin-l-sulfonyl)tiazol-2-ylamin og 1 -(4-sykloheksylaminopiperidin-1 -yl)etanon. HPLC-MS: m/ z = 527 (M+l).
Eksempel 285
l-syklobutyl-l-sykloheksyl-3-tiazol-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke sykloheksylsyklobutylamin og 2-aminotiazol.
HPLC-MS: m/ z = 281 (M+l).
Eksempel 286
l-sykloheptyl-l-sykloheksyl-3-tiazol-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke sykloheksylsykloheptylamin og 2-aminotiazol.
HPLC-MS: m/ z = 322 (M+l).
Eksempel 287
{2-[3-sykloheksyl-3-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyre
{2-[3-sykloheksyl-3-(^/*a«5-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyreetylester ble fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke sykloheksyl(frø«s-4-metylsykloheksyl)amin og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester. Hydrolyse ved hjelp av fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 322 (M+l).
Eksempel 288
l-syklopentyl-3-(5-metyltiazol-2-yl)-l-(l-propionylpiperidin-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, syklopentnon og 2-amino-5-metyltiazol.
HPLC-MS: m/ z = 365 (M+l).
Eksempel 289
l-(l-butyrylpiperidin-4-yl)-l-syklopentyl-3-(5-metyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, syklopentnon og 2-amino-5-metyltiazol.
HPLC-MS: m/ z = 401 (M+l).
Eksempel 290
l-(l-syklopentankarbonylpiperidin-4-yl)-l-syklopentyl-3-(5-metyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, syklopentnon og 2-amino-5-metyltiazol.
HPLC-MS: m/ z = 427 (M+l).
Eksempel 291
{2-[3-syklopentyl-3-(fra«s-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyre
{2-[3-syklopentyl-3-(r/*a«5-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyreetylester ble fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke syklopentyl(frø«s-4-metylsykloheksyl)amin og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten
(F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 398 (M+l).
Eksempel 292
{2-[3-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-sykloheksylureido]-5-metyltiazol-4-yl}eddiksyre
Fremstilt fra 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksanon og 5-metyl-(2-amino-4-tiazolyl)eddiksyreetylester ved å bruke den generelle fremgangsmåten (G). HPLC-MS: m/ z = 424 (M+l).
Eksempel 293
{2-[3-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-sykloheksylureido]-5-imidazol-l-yltiazol-4-yl} eddiksyre
Fremstilt fra 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksanon og 5-metyl-(2-amino-4-tiazolyl)eddiksyreetylester ved å bruke den generelle fremgangsmåten (G). HPLC-MS: m/ z = 475 (M+l).
Eksempel 294
{2-[3-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-sykloheksylureido]-5-klortiazol-4-yl}eddiksyre
Fremstilt fra 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksanon og 5-klor-(2-amino-4-tiazolyl)eddiksyreetylester ved å bruke den generelle fremgangsmåten (G). HPLC-MS: m/ z = 443 (M+l).
Eksempel 295
l,l-disykloheksyl-3-[5-(2-dimetylaminoetylsulfanyl)-4-metyltiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(4-metyl-5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea og dimetylaminoetylklorid. HPLC-MS: m/ z = 425 (M+l).
Eksempel 296
l,l-disykloheksyl-3-[5-(4-metylpiperazin-l-sulfonyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i eksempel 173 ved å bruke 5-(4-metylpiperazin-l-sulfonyl)tiazol-2-ylamin og disykloheksylamin.
HPLC-MS: m/ z = 527 (M+l).
Eksempel 297
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-syklopentyl-l-(l-propionylpiperidin-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, syklopentnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 385 (M+l).
Eksempel 298
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-[5-(4-metylpiperazin-l-sulfonyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i eksempel 173 ved å bruke 5-(4-metylpiperazin-l-sulfonyl)tiazol-2-ylamin og 1 -(4-sykloheksylaminopiperidin-1 -yl)etanon. HPLC-MS: m/ z = 513 (M+l).
Eksempel 299
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(fra«s-4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke l-[4-(frø«s-4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-yl]etanon og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 399 (M+l).
Eksempel 300
{2-[3-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-(fra«s-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl} eddiksyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke l-[4-(frø«s-4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-yl]etanon og (2-aminotiazol-5-ylsulfanyl)eddiksyreetylester.
HPLC-MS: m/ z = 455 (M+l).
Eksempel 301
2-(3,3-disykloheksylureido)-5-metylsulfanyltiazol-4-karboksylsyre
2-(3,3-disykloheksylureido)-5-metylsulfanyltiazol-4-karboksylsyreetylester ble fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 2-(3,3-disykloheksylureido)-5-tiocyanatotiazol-4-karboksylsyreetylester og metyljodid. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen. HPLC-MS: m/ z = 399 (M+l). Eksempel 302 l,l-disykloheksyl-3-[4-metyl-5-(2-piperidin-l-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(4-metyl-5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea og N-(2-kloretyl)piperidin. HPLC-MS: m/ z = 580 (M+l).
Eksempel 303
14-disykloheksyl-3-[4-metyl-5-(2-pyrrolidin-l-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(4-metyl-5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea og N-(2-kloretyl)pyrrolidin. HPLC-MS: m/ z = 566 (M+l).
Eksempel 304
l-(l-butyrylpiperidin-4-yl)-3-(5-klortiazol-2-yl)-l-syklopentylurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, syklopentnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 421 (M+l).
Eksempel 305
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(l-syklopentankarbonylpiperidin-4-yl)-l-syklopentylurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, syklopentnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 425 (M+l).
Eksempel 306
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-syklopentyl-l-(l-etansulfonylpiperidin-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, syklopentnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 421 (M+l).
Eksempel 307
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-syklopentyl-l-[l-(propan-l-sulfonyl)piperidin-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, syklopentnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 435 (M+l).
Eksempel 308
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-(4-metyl-5-metylsulfanyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) og (I). HPLC-MS: m/ z = 412 (M+l).
Eksempel 309
l,l-disykloheksyl-3-[4-metyl-5-(2-morfolin-4-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(4-metyl-5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea og N-(2-kloretyl)morfolin. HPLC-MS: m/ z = 582 (M+l).
Eksempel 310
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(l-pentanoylpiperidin-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-
1-Boc-piperidin, sykloheksnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 427 (M+l).
Eksempel 311
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-[l-(3-metylbutyryl)piperidin-4-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 427 (M+l).
Eksempel 312
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-[l-(2-metoksyacetyl)piperidin-4-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 415 (M+l).
Eksempel 313
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-[l-(3,3-dimetylbutyryl)piperidin-4-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 463 (M+l).
Eksempel 314
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-[l-(3-piperidin-l-ylpropionyl)piperidin-4-yljurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 483 (M+l).
Eksempel 315
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-[l-(2-pyridin-3-ylacetyl)piperidin-4-yljurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 462 (M+l).
Eksempel 316
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-[l-(3-syklopentylpropionyl)piperidin-4-yljurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 490 (M+l).
Eksempel 317
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-[l-(4-dimetylaminobutyryl)piperidin-4-yljurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 456 (M+l).
Eksempel 318
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-[l-(3,3,3-trifluorpropionyl)piperidin-4-yljurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 453 (M+l).
Eksempel 319
4-{4-[3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksylureido]piperidin-l-yl}-4-oksobutan-l-sulfonsyreamid
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 492 (M+l).
Eksempel 320
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-[l-(3-metoksypropionyl)piperidin-4-yljurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 429 (M+l).
Eksempel 321
l-sykloheksyl-3-(5-metyltiazol-2-yl)-l-(l-propionylpiperidin-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-
1-Boc-piperidin, sykloheksnon og 2-amino-5-metyltiazol.
HPLC-MS: m/ z = 379 (M+l).
Eksempel 322
l-(l-butyrylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-(5-metyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksnon og 2-amino-5-metyltiazol.
HPLC-MS: m/ z = 393 (M+l).
Eksempel 323
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-3-(5-metyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke l-[4-(frø«s-4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-yl]etanon og 2-amino-5-metyltiazol. HPLC-MS: m/ z = 379 (M+l).
Eksempel 324
l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-3-(5-metyltiazol-2-yl)-l-(propionylpiperidin-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-(4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester og 2-amino-5-metyltiazol.
HPLC-MS: m/ z = 393 (M+l).
Eksempel 325
l-(l-butyrylpiperidin-4-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-3-(5-metyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-(4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester og 2-amino-5-metyltiazol.
HPLC-MS: m/ z = 407 (M+l).
Eksempel 326
{2-[3-syklopentyl-3-(c/s-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G).
HPLC-MS: m/ z = 398 (M+l).
Eksempel 327
l-[l-(3-metoksypropionyl)piperidin-4-yl]-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-3-(5-metyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-(4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester og 2-amino-5-metyltiazol.
HPLC-MS: m/ z = 423 (M+l).
Eksempel 328
l-(4-metylsykloheksyl)-3-(rra«s-5-metyltiazol-2-yl)-l-[l-(2,2,2-trifluoracetyl)piperidin-4-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-(4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester og 2-amino-5-metyltiazol.
HPLC-MS: m/ z = 433 (M+l).
Eksempel 329
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-indan-2-ylurea
Fremstilt fra indan, sykloheksanon og 2-amino-5-metyltiazol som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B).
HPLC-MS: m/ z = 376 (M+l).
Eksempel 330
2-(3,3-disykloheksylureido)-4-metyltiazol-5-sulfonsyrepiperidin-4-ylamid
4-[2-(3,3-disykloheksylureido)-4-metyltiazol-5-sulfonylamino]piperidin-l-karboksylsyreetylester ble fremstilt som beskrevet i eksempel 173 ved å bruke etyl 4-amino-l-piperidinkarboksylat, disykloheksylamin og 2-acetylaminotiazol-5-sulfonylklorid. Reaksjon med 33% HBr i eddiksyre fulgt av kromatografi ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 484 (M+l).
Eksempel 331
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-[l-(2,2,2-trilfuoracetyl)piperidin-4-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 437 (M+l).
Eksempel 332
(S)-(2-{3-sykloheksyl-3-[l-(tiofen-2-karbonyl)pyrrolidin-3-yl]ureido}tiazol-5-ylsulfanyl)eddiksyre
Fremstilt fra (3S)-3-amino-l-Boc-pyrrolidin, sykloheksanon og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G). HPLC-MS: m/ z = 481 (M+l).
Eksempel 333
l-(l-benzensulfonylpiperidin-4-yl)-3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksylurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 483 (M+l).
Eksempel 334
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(l-metansulfonylpiperidin-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 421 (M+l).
Eksempel 335
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-[l-(l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)piperidin-4-yl] urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 487 (M+l).
Eksempel 336
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(l-etansulfonylpiperidin-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 435 (M+l).
Eksempel 337
trans-3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-[l-(2-fenyletensulfonyl)piperidin-4-yljurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 509 (M+l).
Eksempel 338
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-[l-(4-metoksybenzensulfonyl)piperidin-4-yljurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheksnon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 513 (M+l).
Eksempel 339
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-(5-metylsulfanyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (H) og (I) ved å bruke 4-[l-sykloheksyl-3-(5-metylsulfanyltiazol-2-yl)ureido]piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester og metyljodid.
HPLC-MS: m/ z = 397 (M+l).
Eksempel 340
l-sykloheksyl-3-(5-metyltiazol-2-yl)-l-[l-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrolidin-3-yljurea
Fremstilt fra 3-amino-l-Boc-pyrrolidin og sykloheksanon som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G).
HPLC-MS: m/ z = 397 (M+l).
Eksempel 341
l-(l-acetylpyrrolidin-3-yl)-l-sykloheksyl-3-(5-metyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt fra 3-amino-l-Boc-pyrrolidin, sykloheksanon og 2-amino-5-metyltiazol som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G).
HPLC-MS: m/ z = 351 (M+l).
Eksempel 342
[2-(3-sykloheksyl-3-indan-2-ylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]eddiksyre
Fremstilt fra indan, sykloheksanon og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B).
HPLC-MS: m/ z = 432 (M+l).
Eksempel 343
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-l-(l-propionylpiperidin-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-(4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 413 (M+l).
Eksempel 344
l-(l-butyrylpiperidin-4-yl)-3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-(4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 427 (M+l).
Eksempel 345
l-sykloheksyl-3-(5-metylsulfanyltiazol-2-yl)-l-[l-(tiofen-2-karbonyl)piperidin-4-yl]urea
4-[l-sykloheksyl-3-(5-metylsulfanyltiazol-2-yl)ureido]piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester ble fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (H) og (I) ved å bruke 4-[l-sykloheksyl-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)ureido]piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester, ditioerytritol og metyljodid. Fjerning av Boc-gruppen
og N-acylering ved å bruke tiofen-2-karboksylsyre som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G), trinnene 3 og 4, ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 466 (M+l).
Eksempel 346
l-(l-butyrylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-(5-metylsulfanyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (H) og (I) ved å bruke 1 -
(l-butyrylpiperidin-4-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanaotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og metyljodid.
HPLC-MS: m/ z = 426 (M+l).
Eksempel 347
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-[5-(2-morfolin-4-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl] urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (H) og (I) ved å bruke 1 -
(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl), ditioerytritol og N-(2-kloretyl)morfolin.
HPLC-MS: m/ z = 497 (M+l).
Eksempel 348
l-sykloheksyl-3-[5-(2-morfolin-4-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl]-l-[l-(tiofen-2-karbonyl)piperidin-2-yl] urea
4-{l-sykloheksyl-3-[5-(2-morfolin-4-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl]ureido}piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester ble fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (H) og (I) ved å bruke 4-[l-sykloheksyl-3-(5-tiocyanatotiazo-2-yl)ureido]piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester, ditioerytritol og N-(2-kloretyl)morfolin. Fjerning av Boc-gruppen og N-acylering ved å bruke tiofen-2-karboksylsyre som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G), trinnene 3 og 4,
ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 565 (M+l).
Eksempel 349
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-[l-(3-metylbutyryl)piperidin-4-yl]-l-(fra«s-4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-(4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 441 (M+l).
Eksempel 350
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-[l-(2-metoksyacetyl)piperidin-4-yl]-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-(4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 429 (M+l).
Eksempel 351
l,l-disykloheksyl-3-[5-(2-piperidin-l-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og l-(2-kloretyl)piperidin.
HPLC-MS: m/ z = 566 (M+l).
Eksempel 352
l,l-disykloheksyl-3-[5-(2-pyrrolidin-l-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og l-(2-kloretyl)pyrrolidin.
HPLC-MS: m/ z = 556 (M+l).
Eksempel 353
l,l-disykloheksyl-3-[5-(2-morfolin-4-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og N-(2-kloretyl)morfolin.
HPLC-MS: m/ z = 568 (M+l).
Eksempel 354
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(6-oksopiperidin-3-yl)urea
Fremstilt fra (4S)-aminovalerolaktam, sykloheksanon og 2-amino-5-klortiazol som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B).
HPLC-MS: m/ z = 357 (M+l).
Eksempel 355
l-(l-butyrylpiperidin-4-yl)-l-sykloheptyl-3-(5-metyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt fra sykloheptylamin, N-Boc-piperidon og 2-amino-5-metyltiazol som
beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G).
HPLC-MS: m/ z = 407 (M+l).
Eksempel 356
l-sykloheptyl-3-(5-metyltiazol-2-yl)-l-(l-propionylpiperidin-4-yl)urea
Fremstilt fra sykloheptylamin, N-Boc-piperidon og 2-amino-5-metyltiazol som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G).
HPLC-MS: m/ z = 393 (M+l).
Eksempel 357
l-sykloheptyl-l-(l-syklopentankarbonylpiperidin-4-yl)-3-(5-metyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt fra sykloheptylamin, N-Boc-piperidon og 2-amino-5-metyltiazol som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G).
HPLC-MS: m/ z = 433 (M+l).
Eksempel 358
l-sykloheptyl-l-(l-metansulfonylpiperidin-4-yl)-3-(5-metyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt fra sykloheptylamin, N-Boc-piperidon og 2-amino-5-metyltiazol som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G).
HPLC-MS: m/ z = 415 (M+l).
Eksempel 359
l-sykloheptyl-3-(5-metyltiazol-2-yl)-l-[l-(propan-l-sulfonyl)piperidin-4-yl]urea
Fremstilt fra sykloheptylamin, N-Boc-piperidon og 2-amino-5-metyltiazol som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G).
HPLC-MS: m/ z = 443 (M+l).
Eksempel 360
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-syklopentyl-l-(l-metansulfonylpiperidin-4-yl)urea
Fremstilt fra sykloheptylamin, N-Boc-piperidon og 2-amino-5-metyltiazol som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G).
HPLC-MS: m/ z = 407 (M+l).
Eksempel 361
l-sykloheptyl-l-(l-etansulfonylpiperidin-4-yl)-3-(5-metyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt fra sykloheptylamin, N-Boc-piperidon og 2-amino-5-metyltiazol som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G).
HPLC-MS: m/ z = 429 (M+l).
Eksempel 362
[2-(3-sykloheksyl-3-syklopentylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]eddiksyre
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke syklopentylsykloheksylamin 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester. HPLC-MS: m/ z = 384 (M+l).
Eksempel 363
l-syklopentyl-3-(5-metyltiazol-2-yl)-l-(l-fenylmetansulfonylpiperidin-4-yl)urea
Fremstilt fra sykloheptylamin, N-Boc-piperidon og 2-amino-5-metyltiazol som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G).
HPLC-MS: m/ z = 415 (M+l).
Eksempel 364
[2-(3-sykloheptyl-3-sykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]eddiksyre
[2-(3-sykloheptyl-3-sykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]eddiksyreetylester ble fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke sykloheksylsykloheptylamin og 5 -aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen. HPLC-MS: m/ z = 412 (M+l). Eksempel 365 {2-[3-sykloheptyl-3-(fra«s-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyre
{2-[3-sykloheptyl-3-(r/*a«5-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyreetylester ble fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke sykloheptyl(frø«s-4-metylsykloheksyl)amin og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten
(F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 426 (M+l).
Eksempel 366
l-(l-syklopentankarbonylpiperidin-4-yl)-l-(^ra/is-4-metylsykloheksyl)-3-(5-metyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-( trans- 4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester og 2-amino-5-
klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 434 (M+l).
Eksempel 367
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-[5-(2-dietylaminoetylsulfanyl)tiazol-2-yl]-l-(fra«s-4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (H) og (I) ved å bruke 1 -
(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-(^/*a«5-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og 2-dietylaminoetantiol.
HPLC-MS: m/ z = 496 (M+l).
Eksempel 368
{2-[3-sykloheksyl-3-(^ra«s-4-propoksysykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyre i følge oppfinnelsen
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) og (F) ved å brukefr*a«s-4-propoksysykloheksyl]sykloheksylamin og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester.
HPLC-MS: m/ z = 456 (M+l).
Eksempel 369
3-{2-[3-sykloheksyl-3-(^ra/is-4-propoksysykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-propionsyre i følge oppfinnelsen
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) og (F) ved å bruke frø«s-4-propoksysykloheksyl]sykloheksylamin og 5-aminotiazol-2-merkaptopropionsyreetylester.
HPLC-MS: m/ z = 470 (M+l).
Eksempel 370
3-{2-[3-sykloheksyl-3-(4-trilfuormetylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-propionsyre
Fremstilt i et utbytte på 80% (383 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten F fra 3-{2-[3-sykloheksyl-3-(4-trifluormetylsykloheksyl)ureido]-tiazol-5-ylsulfanyl}propionsyremetylester (494 mg, 1,0 mmol).
<X>H NMR (aceton-d6): 8 7,39 (br, 1H), 7,31 (s, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 2,93 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,06-2,01 (m, 18H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 480 (M+l).
Eksempel 371
7>a«s-3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt i et utbytte på 60% (240 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten C ved å brukefrøws-4-metylsykloheksylsykloheksylamin (195 mg, 1,0 mmol) og 2-amino-5-bromtiazol (179 mg, 1,0 mmol).
<X>H NMR (CDC13): 8 8,4 (br, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,48 (m, 2H), 1,12-1,99 (m, 2H), 0,90 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 401 (M+l).
Eksempel 372
Trans-l-sykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt i et utbytte på 40% (140 mg) som beskrevet for l,l-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea ved å bruke sykloheksyl(fr*a«s-4-metylsykloheksyl)amin (195 mg, 1,0 mmol) og 2-amino-5-formyltiazol (128 mg, 1,0 mmol).
<X>H NMR (CDCI3): 6 9,9 (s, 1H), 8,92 (br, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,42 (m, 2H), 1,04-1,92 (m, 19H), 0,90 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 350 (M+l).
Eksempel 373
l-sykloheksyl-3-(5-hydroksymetyltiazol-2-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)urea
En løsning av l-sykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)-l-(frø«s-4-metylsykloheksyl)urea (175 mg, 0,5 mmol) i MeOH ble tilsatt natriumborhydrid (38 mg, 1 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter og så helt over i 25 ml vann. Det vandige laget ble ekstrahert med 2 x 20 ml etylacetat og ble så vasket med 2 x 20 ml vann, 20 ml saltløsning, tørket over vannfritt Na2S04og konsentrert, noe som ga frø«s-l-sykloheksyl-3-(5-hydroksymetyltiazol-2-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)urea i et utbytte på 90% (158 mg).
<X>H NMR (CDCI3): 6 9,20 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,63 (br, 1H), 3,43 (m, 2H), 1,04-1,85 (m, 19H), 0,89 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 352 (M+l).
Eksempel 374
(^-2-tert-butoksykarbonylamino-3-{2-[frans-3-sykloheksyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}propionsyremetylester
Fremstilt i et utbytte på 60% (333 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (D) ved å bruke frø«s-3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(4-metylsykloheksyl)urea (400 mg, 1,0 mmol) og N-(tert-butoksykarbonyl)-Z-cysteinmetylester (470 mg, 2,0 mmol).
<X>H NMR (CDCI3): 6 7,39 (br, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,16 (m, 2H), 1,64-1,82 (m, 16H), 1,44 (s, 9H), 1,1-1,43 (m, 3H), 0,90 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 555 (M+l).
Eksempel 375
(^-2-tert-butoksykarbonylamino-3-{2-[frans-3-sykloheksyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}propionsyre
Fremstilt i et utbytte på 70% (95 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-{2-[fr*a«s-3-sykloheksyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}propionsyremetyl-ester (139 mg, 0,25 mmol).
HPLC-MS: m/ z = 541 (M+l).
Eksempel 376
(S)-2-{2-[3-sykloheksyl-3-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-1-metoksykarbonyletylammoniumklorid
Fremstilt i et utbytte på 75% (86 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (M) fra (5)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-{2-[(3-sykloheksyl-3-(frø«s-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}propionsyremetylester (139 mg, 0,25 mmol).
HPLC-MS: m/ z = 456 (M+l).
Eksempel 377
(^)-l-karboksy-2-{2-[3-sykloheksyl-3-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}etylammoniumklorid
Fremstilt i et utbytte på 70% (77 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (M) fra (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-{2-[(frø«s)-3-sykloheksyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}propionsyre (135
mg, 0,25 mmol).
HPLC-MS: m/ z = 442 (M+l).
Eksempel 378
4-{l-sykloheksyl-3-[5-(4-etansulfonylpiperazin-l-ylmetyl)tiazol-2-yl]ureido}-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester
Fremstilt i et utbytte på 50% (299 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (B) fra 4-[l-sykloheksyl-3-(formyltiazol-2-yl)ureido]piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester (436 mg, 1,0 mmol) og 1-etansulfonylpiprazin-hydroklorid (215 mg, 1,0 mmol). 4-[l-sykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)ureido]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester (50%, 218 mg) ble fremstilt som beskrevet i fremgangsmåten for l,l-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea ved å bruke 4-sykloheksylaminopiperidin-1-karboksylsyre tert-butylester (282 mg, 1,0 mmol) og 2-amino-5-formyltiazol (128 mg, 1,0 mmol).
HPLC-MS: m/ z = 599 (M+l).
Eksempel 379
4- {l-sykloheksyl-3- [5-(4-dimetylsulfamoylpiperazin-l-ylmetyl)tiazol-2-yl]ureido}piperidin- 1-karboksylsyre tert-butylester
Fremstilt i et utbytte på 55% (338 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (B) fra 4-[l-sykloheksyl-3-(formyltiazol-2-yl)ureido]piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester (436 mg, 1,0 mmol) og piperazin-1 -sulfonsyredimetylamidhydroklorid (230 mg, 1,0 mmol).
HPLC-MS: m/ z = 614 (M+l).
Eksempel 380
4-{2-[3-sykloheksyl-3-(l-syklopentankarbonylpiperidin-4-yl)ureido]tiazol-5-ylmetyl}piperazin-l-sulfonsyredimetylamid
Fremstilt i et utbytte på 75% (229 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (N) fra 4-{l-sykloheksyl-3-[5-(4-dimetylsulfamoylpiperazin-l-ylmetyl)tiazol-2-yl]ureido}piperidiniumklorid (275 mg, 0,5 mmol) og syklopentankarbonylklorid (80 mg, 0,6 mmol).
<X>H NMR (CDC13): 6 7,52 (br, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,76 (d, 2H), 4,04 (d, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,87-3,10 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 2,52 (m, 4H), 1,15-2,14 (m, 22H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 610 (M+l).
Eksempel 381
4-{2-[3-(l-butyrylpiperidin-4-yl)-3-sykloheksylureido]tiazol-5-ylmetyl}piperazin-l-sulfonsyredimetylamid
Fremstilt i et utbytte på 70% (204 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (N) fra 4-{l-sykloheksyl-3-[5-(4-dimetylsulfamoylpiperazin-l-ylmetyl)tiazol-2-yl]ureido}piperidiniumklorid (275 mg) og butyrylklorid (64 mg, 0,6 mmol).
<X>H NMR (CDCI3): 6 7,30 (br, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 3,94 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,06 (t, 1H), 2,83 (s, 6H), 2,52 (m, 4H), 2,32 (t, 2H), 1,05-2,21 (m, 16H), 0,95 (t, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 584 (M+l).
Eksempel 382
l-sykloheksyl-l-(l-syklopentankarbonylpiperidin-4-yl)-3-[5-(4-etansulfonylpiperazin-l-ylmetyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt i et utbytte på 65% (193 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (N) fra 4-{l-sykloheksyl-3-[5-(4-etansulfonylpiperazin-l-ylmetyl)tiazol-2-yl]ureido}piperidiniumklorid (268 mg, 0,5 mmol) og syklopentankarbonylklorid (80 mg, 0,6 mmol).
<X>H NMR (CDCI3): 6 7,52 (br, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,78 (d, 2H), 4,06 (d, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,87-3,03 (m, 3H), 2,54 (m, 4H), 1,54-2,12 (m, 20H), 1,36 (t, 3H), 1,05-1,32 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 595 (M+l).
Eksempel 383
Trans- l-sykloheksyl-3-[5-(4-etansulfonylpiperazin-l-ylmetyl)tiazol-2-yl]-l-(4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt i et utbytte på 60% (307 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (B) fra trans-l-sykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)urea (349 mg, 1,0 mmol) og 1-etansulfonylpiperazinhydroklorid (215 mg, 1,0 mmol).
<X>H NMR (CDC13): 6 7,60 (br, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,93 (q, 2H), 2,56 (m, 4H), 1,60-1,99 (m, 16H), 1,36 (t, 3H), 0,95-1,35 (m, 3H), 0,88 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 512 (M+l).
Eksempel 384
7>a«s-4-{2-[3-sykloheksyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylmetyl}-piperazin-l-sulfonsyredimetylamid
Fremstilt i et utbytte på 62% (326 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (B) fra frø«s-l-sykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)urea (349 mg, 1,0 mmol) og piperazin- 1-sulfonsyredimetylamidhydroklorid (230 mg, 1 mmol).
<X>H NMR (CDCI3): 6 7,58 (br, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,82 (s, 6H), 2,52 (m, 4H), 1,01-1,99 (m, 19H), 0,89 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 527 (M+l).
Eksempel 385
7>a«s-4-(4-{2-[3-sykloheksyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylmetyl}-piperazin-l-sulfonyl)propionsyremetylester
Fremstilt i et utbytte på 60% (326 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (B) fra frø«s-l-sykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)urea (349 mg, 1,0 mmol) og 4-(2-metoksykarbonyletansulfonyl)-piperazin-l-iumklorid (273 mg, 1,0 mmol).
<X>H NMR (CDC13): 6 7,22 (br, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,28 (br, 4H), 3,23 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,54 (br, 4H), 1,02-1,94 (m, 19H), 0,88 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 570 (M+l).
Eksempel 386
7>a«s-3-(4-{2-[3-sykloheksyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylmetyl}-piperazin-l-sulfonyl)propionsyre
Fremstilt i et utbytte på 80% (223 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra frø«s-3-(4-{2-[3-sykloheksyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylmetyl}-piperazin-l-sulfonyl)propionsyre-metylester (285 mg, 0,5 mmol).
<X>H NMR (DMSO-de): 6 7,08 (s, 1H), 6,78 (br, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,14 (br, 4H), 2,46 (t, 2H), 2,40 (br, 4H), 1,11-1,87 (m, 19H), 0,84 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 556 (M+l).
Eksempel 387
7>a«s-3-(4-{2-[3-sykloheptyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylmetyl}-piperazin-l-sulfonyl)propionsyremetylester
Fremstilt i et utbytte på 65% (380 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (B) fra frø«s-l-sykloheptyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)urea (364 mg, 1,0 mmol) og 4-(2-metoksykarbonyletansulfonyl)-piperazin-l-iumklorid (273 mg, 1 mmol).
<X>H NMR (CDCI3): 6 7,52 (br, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,28 (br, 4H), 3,22 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,55 (br, 4H), 1,05-2,1 (m, 21H), 0,88 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 584 (M+l).
Eksempel 388
7>a«s-3-(4-{2-[3-sykloheptyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylmetyl}-piperazin-l-sulfonyl)propionsyre
Fremstilt i et utbytte på 75% (214 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra ^/*a«5-3-(4-{2-[3-sykloheptyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylmetyl}-piperazin-l-sulfonyl)propionsyremetyl-ester (293 mg, 0,5 mmol).
<X>H NMR (DMSO-de): 6 7,07 (br, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,49 (br, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,14 (br, 4H), 2,431 (t, 2H), 2,41 (br, 4H), 0,88-2,12 (m, 21H), 0,84 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 570 (M+l).
Eksempel 389
3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-[l-(2-fluorfenyl)piperidin-4-yl]urea
Fremstilt i et utbytte på 50% (241 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (C) fra sykloheksyl[l-(2-fluorfenyl)piperidin-4-yl]amin (276 mg, 1,0 mmol) og 5-bromtiazol-2-ylamin (179 mg, 1,0 mmol).
<X>H NMR (CDC13): 6 8,12 (br, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,95-7,09 (m, 4H), 3,83 (m, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,42 (br, 1H), 3,40 (t, 1H), 2,77 (t, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,68-2,21 (m, 10H), 1,17-1,41 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 482 (M+l).
Eksempel 390
3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(4-fenylsykloheksyl)urea
Fremstilt i et utbytte på 50% (232 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (C) fra sykloheksyl(4-fenylsykloheksyl)amin (257 mg, 1,0 mmol) og 5-bromtiazol-2-ylamin (179 mg, 1,0 mmol).
<X>H NMR (CDCI3): 6 8,20 (br, 1H), 7,06-7,25 (m, 6H), 3,68 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 1,56-2,51 (m, 17H), 1,14-1,35 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 463 (M+l).
Eksempel 391
l,l-disykloheksyl-3-[5-(isopropylaminometyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (100 mg, 0,30 mmol), isopropylamin (30 ul, 0,36 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (101 mg, 0,48 mmol) som ga 47 mg (42%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £7,12 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,94 (br, 1H), 3,42 (br, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,83 (m, 6H), 1,68 (m, 6H), 1,07-1,38 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 379 (M+l).
Eksempel 392
l,l-disykloheksyl-3-(5-syklopentylaminometyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (100 mg, 0,30 mmol), syklopentylamin (45 ul, 0,45 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (102 mg, 0,48 mmol) som ga 45 mg (37%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £7,08 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,40 (br, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,49-1,75 (m, 8H), 1,78-1,98 (m, 8H), 1,04-1,36 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 405 (M+l).
Eksempel 393
4- {[2-(3,3-disy kloheksylureido)tiazol-5-ylmetyl] amino} benzosyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (160 mg, 0,48 mmol), eddiksyre (27 ul, 0,48 mmol), metyl 4-aminobenzoat (144 mg, 0,95 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (303 mg, 1,43 mmol) som ga 106 mg (47%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDC13): £8,17 (br, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,60 (d, 2H), 4,47 (s, 3H), 3,85 (m, 3H), 3,42 (m, 2H), 1,78-1,84 (m, 8H), 1,62-1,74 (m, 6H), 1,24-1,38 (m, 4H), 1,10-1,22 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 471 (M+l).
Eksempel 394
(4-{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylmetyl]amino}fenyl)eddiksyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (100 mg, 0,298 mmol), eddiksyre (17 ul, 0,29 mmol), (4-aminofenyl)eddiksyreetylester (14 mg, 0,45 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (101 mg, 0,48 mmol) som ga 43 mg (30%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £7,19 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 4,38 (br, 2H), 4,11 (q, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,40 (br, 1H), 1,77-1,86 (m, 8H), 1,60-1,74 (m, 6H), 1,09-1,35 (m, 11H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 499 (M+l).
Eksempel 395
4-({[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylmetyl]amino}metyl)benzosyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved a bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (150 mg, 0,42 mmol), eddiksyre (24 ul, 0,42 mmol), 4-aminometylbenzosyremetylester (170 mg, 0,84 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (268 mg, 1,27 mmol) som ga 74 mg (36%) av det forønskede produktet etter rensing.
HPLC-MS: m/ z = 499 (M+l).
Eksempel 396
{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylmetyl] amino} eddiksyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (31 mg, 0,095 mmol), glysinmetylesterhydroklorid (24 mg, 0,20 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (61 mg, 0,286 mmol) som ga 15 mg (39%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDC13): £7,14 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,42 (m, 3H), 3,00 (br, 1H), 1,78-1,40 (m, 6H), 1,53-1,75 (m, 10H), 1,11-1,40 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 409 (M+l).
Eksempel 397
l-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylmetyl]pyrrolidin-2(i?)-karboksylsyre-benzylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (75 mg, 0,223 mmol), pyrrolidin-2(i?)-karboksylsyrebenzylesterhydroklorid (73 mg, 0,31 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (71 mg, 0,335 mmol) som ga 92 mg (78%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £7,49 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 5,16 (q, 2H), 4,54 (m, H), 3,87 (dd, 2H), 3,39 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 1,91-2,12 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 6H), 1,64-1,76 (m, 8H), 1,12-1,40 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 525 (M+l).
Eksempel 398
l-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylmetyl]pyrrolidin-2(i?)-karboksylsyre
l-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylmetyl]pyrrolidin-2(i?)-karboksylsyre-benzylester (50 mg, 0,095 mmol) ble blandet med 25 mg palladium på karbon i MeOH. Vakuum ble påsatt for å avgasse blandingen. Reaksjonsblandingen ble underkastet hydrogenering og kraftig røring inntil ingen ester kunne påvises (36 timer). Etter filtrering og konsentrering ble det oppnådd 35 mg (84%) av den rene syren ved gniing.
HPLC-MS: m/ z = 435 (M+l).
Eksempel 399
l,l-disykloheksyl-3-[5-(3-oksopiperazin-l-ylmetyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (40 mg, 0,12 mmol), 2-piperazinon (18 mg, 0,18 mmol), eddiksyre (7 ul, 0,12 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (38 mg, 0,18 mmol) som ga 20 mg (40%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDC13): £7,14 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,62 (br, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,69 (m, 2H), 1,79-1,87 (m, 6H), 1,62-1,73 (m, 6H), 1,12-1,39 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 420 (M+l).
Eksempel 400
l,l-disykloheksyl-3-[5-(3-oksopyrazolidin-l-ylmetyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (42 mg, 0,125 mmol), 3-pyrazolidinon-hydroklorid (23 mg, 0,188 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (40 mg, 0,188 mmol) som ga 8 mg (16%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £8,07 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,45 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,07 (m, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,19 (2H), 1,83 (m, 4H), 1,68 (6H), 1,12-1,40 (8H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 406 (M+l).
Eksempel 401
{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylmetyl]amino}eddiksyre tert-butylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (67 mg, 0,20 mmol), glysin tert-butylesterhydroklorid (50 mg, 0,30 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (59 mg, 0,28 mmol) som ga 62 mg (68%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £7,14 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,68 (br, 1H), 1,59-1,93 (m, 12H), 1,46 (s, 9H), 1,10-1,39 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 451 (M+l).
Eksempel 402
{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylmetyl] amino} eddiksyre
{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylmetyl]amino}eddiksyre tert-butylester (14 mg, 0,03 mmol) ble oppløst i metylenklorid. Hydrogenklorid (100 ul, 4 N i dioksan) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur inntil ingen ester kunne påvises. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og konsentrert. Den resulterende resten ble løst i en minimal mengde metylenklorid, utfelt med dietyleter og dekantert. Dette ble gjentatt, noe som ga 9 mg (69%) av den forønskede forbindelsen. HPLC-MS: m/ z = 395 (M+l). Eksempel 403 l-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylmetyl]pyrrolidin-3-karboksylsyre-benzylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (67 mg, 0,20 mmol), pyrrolidin-3-karboksylsyrebenzylesterhydroklorid (50 mg, 0,25 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (55 mg, 0,26 mmol) som ga 52 mg (50%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £7,34 (m, 5H), 7,11 (s, 1H), 5,12 (d, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,95-3,09 (m, 2H), 2,65-2,78 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,00-2,15 (m, 2H), 1,61-1,88 (m, 12H), 1,10-1,37 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 525 (M+l).
Eksempel 404
l-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylmetyl]pyrrolidin-3-karboksylsyre
l-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylmetyl]pyrrolidin-3-karboksylsyrebenzyl-ester (30 mg, 0,057 mmol) ble blandet med 20 mg palladium på karbon i MeOH. Vakuum ble påsatt for å avgasse blandingen. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert og kraftig rørt inntil ingen ester kunne påvises (24 timer). Etter filtrering og konsentrering ble den rene syren oppnådd ved gniing.
HPLC-MS: m/ z = 435 (M+l).
Eksempel 405
l,l-disykloheksyl-3-(5-morfolin-4-ylmetyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (100 mg, 0,30 mmol), eddiksyre (18 ul, 0,30 mmol), morfolin (78 ul, 0,90 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (70 mg, 0,33 mmol) som ga 42 mg (34%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDC13): £7,02 (s, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 1,78-1,89 (m, 8H), 1,60-1,74 (m, 8H), 1,11-1,40 (m, 4H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 407 (M+l).
Eksempel 406
4-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylmetyl]morfolin-2-karboksylsyre
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (P) og (F) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (70 mg, 0,21 mmol) og morfolin-2-karboksylsyrebenzylesterhydroklorid (77 mg, 0,30 mmol).
HPLC-MS: m/ z = 407 (M+l).
Eksempel 407
l,l-disykloheksyl-3-(5-tiomorfolin-4-ylmetyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (60 mg, 0,18 mmol), eddiksyre (11 ul, 0,18 mmol), tiomorfolin (21 ul, 0,22 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (38 mg, 0,20 mmol) som ga 7 mg (9%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDC13): £7,02 (s, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 1,79-1,92 (m, 8H), 1,62-1,77 (m, 8H), 1,12-1,42 (m, 4H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 423 (M+l).
Eksempel 408
l,l-disykloheksyl-3-[5-(l,l-dioksotiomorfolin-4-ylmetyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (67 mg, 0,20 mmol), 1,1-diokso-tiomorfolinhydroklorid (52 mg, 0,30 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (51 mg, 0,24 mmol) som ga 16 mg (18%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £7,12 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,03 (m, 8H), 1,78-1,96 (m, 6H), 1,61-1,78 (m, 6H), 1,09-1,45 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 455 (M+l).
Eksempel 409
l,l-disykloheksyl-3-[5-(4-oksopiperidin-l-ylmetyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (34 mg, 0,10 mmol), 4-piperidonhydroklorid (46 mg, 0,30 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (25 mg, 0,12 mmol) som ga 5 mg (12%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £7,99 (br, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,79-1,91 (m, 8H), 1,62-1,75 (m, 8H), 1,09-1,41 (m, 4H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 419 (M+l).
Eksempel 410
l,l-disykloheksyl-3-[5-(4-propionylpiperazin-l-ylmetyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (60 mg, 0,18 mmol), 1-piperazinyl-1-propanon (39 mg, 0,22 mmol), katalytisk eddiksyre og natriumtriacetoksyborhydrid (47 mg, 0,22 mmol) som ga 12 mg (15%) av det forønskede produktet etter rensing. HPLC-MS: m/ z = 463 (M+l).
Eksempel 411
4- [2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylmetyl] piperazin- 1-karboksylsyre tert-butylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (1,0 g, 3,0 mmol), piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (838 mg, 4,5 mmol), eddiksyre (40 ul, 0,6 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (765 mg, 3,6 mmol) som ga 835 mg (55%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDC13): £7,98 (br, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 1,58-1,92 (m, 12H), 1,47 (s, 9H), 1,07-1,44 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 506 (M+l).
Eksempel 412
l,l-disykloheksyl-3-[5-(4-metansulfonylpiperazin-l-ylmetyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (50 mg, 0,15 mmol), 4-metansulfonyl-piprazinhydroklorid (45 mg, 0,23 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (40 mg, 0,19 mmol) som ga 28 mg (38%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £7,92 (br, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,58 (m, 4H), 1,76-1,84 (m, 6H), 1,60-1,72 (m, 6H), 1,10-1,43 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 484 (M+l).
Eksempel 413
l,l-disykloheksyl-3-[5-(4-etansulfonyl-l-piperazinylmetyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (100 mg, 0,30 mmol), etansulfonylpiperazinhydroklorid (128 mg, 0,60 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (83 mg, 0,39 mmol) som ga 66 mg (44%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £7,98 (br, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,94 (q, 2H), 2,56 (m, 4H), 1,65-1,92 (m, 12H), 1,16-1,44 (m, 11H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 498 (M+l).
Eksempel 414
l,l-disykloheksyl-3-{5-[4-(propan-l-sulfonyl)pipreazin-l-ylmetyl]tiazol-2-yljurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (100 mg, 0,30 mmol), etansulfonylpiperazinhydroklorid (128 mg, 0,60 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (83 mg, 0,39 mmol) som ga 66 mg (44%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £7,98 (br, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,94 (q, 2H), 2,56 (m, 4H), 1,65-1,92 (m, 12H), 1,16-1,44 (m, 11H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 498 (M+l).
Eksempel 414
l,l-disykloheksyl-3-{5-[4-(propan-l-sulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]tiazol-2-yljurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (50 mg, 0,15 mmol), 1-propansulfonyl-piperazinhydroklorid (52 mg, 0,23 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (48 mg, 0,23 mmol) som ga 21 mg (27%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDC13): £7,99 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 1,77-1,91 (m, 8H), 1,48-1,76 (m, 10H), 1,13-1,40 (m, 8H), 1,07 (t, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 512 (M+l).
Eksempel 415
l,l-disykloheksyl-3-{5-[4-(propan-2-sulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]tiazol-2-yljurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (Q) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-piperazin-l-ylmetyltiazol-2-yl)ureahydroklorid (36 mg, 0,08 mmol), DIEA (42 ul, 0,24 mmol) og propan-2-sulfonylklorid (18 ul, 0,16 mmol) som ga 18 mg (44%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £7,10 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,39 (m, 6H), 3,27 (m, 4H), 3,16 (m, 1H), 2,52 (m, 4H), 1,59-1,96 (m, 12H), 1,04-1,40 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 512 (M+l).
Eksempel 416
3-{5-[4-(butan-l-sulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]tiazol-2-yl}-l,l-disykloheksylurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (Q) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-piperazin-l-ylmetyltiazol-2-yl)ureahydroklorid (30 mg, 0,06 mmol), DIEA (32 ul, 0,18 mmol) og butan-1-sulfonylklorid (16 ul, 0,12 mmol) som ga 19 mg (61%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £7,13 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,42 (m, 6H), 3,28 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 1,31-1,94 (m, 22H), 0,78-1,06 (m, 4H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 526 (M+l).
Eksempel 417
3-[5-(4-benzensulfonylpiperazin-l-ylmetyl)tiazol-2-yl]-l,l-disykloheksylurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (Q) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-piperazin-l-ylmetyltiazol-2-yl)ureahydroklorid (36 mg, 0,08 mmol), DIEA (42 ul, 0,24 mmol) og benzensulfonylklorid (20 ul, 0,16 mmol) som ga 37 mg (68%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDC13): £7,74 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 1,78-1,86 (m, 8H), 1,63-1,72 (m, 8H), 1,23-1,38 (m, 4H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 546 (M+l).
Eksempel 418
l,l-disykloheksyl-3-[5-(4-fenylmetansulfonylpiperazin-l-ylmetyl)tiazol-2-yljurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (Q) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-piperazin-l-ylmetyltiazol-2-yl)ureahydroklorid (26 mg, 0,05 mmol), DIEA (26 ul, 0,15 mmol) og alfa-toluensulfonylklorid (20 mg, 0,10 mmol) som ga 8 mg (29%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £8,05 (br, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,08 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 1,77-1,88 (m, 6H), 1,56-1,75 (m, 6H), 1,10-1,39 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 560 (M+l).
Eksempel 419
l,l-disykloheksyl-3-{5-[4-(l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]tiazol-2-yl}urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (Q) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-piperazin-l-ylmetyltiazol-2-yl)ureahydroklorid (27 mg, 0,055 mmol), DIEA (29 ul, 0,17 mmol) og N-metylimidazol-4-sulfonylklorid (20 mg, 0,11 mmol) som ga 20 mg (66%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDC13): £8,04 (br, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,56 (m, 4H), 1,44-1,91 (m, 12H), 1,08-1,44 (m, 6H), 0,86 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 550 (M+l).
Eksempel 420
Propan-2-sulfonsyre {l-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylmetyl]piperidin-4-yl}amid
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (21 mg, 0,07 mmol), propan-2-sulfonsyrepiperidin-4-ylamidhydroklorid (17 mg, 0,077 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (19 mg, 0,09 mmol) som ga 4 mg (11%) av det forønskede produktet etter rensing.
HPLC-MS: m/ z = 526 (M+l).
Eksempel 421
4- [2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylmetyl] piperazin-1-sulfonsyredimetylamid
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (84 mg, 0,25 mmol), piperazin-1-sulfonsyredimetylamidhydroklorid (115 mg, 0,50 mmol) og
natriumtriacetoksyborhydrid (70 mg, 0,33 mmol) som ga 54 mg (42%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £7,09 (s, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,81 (s, 6H), 2,51 (m, 4H), 1,77-1,91 (m, 6H), 1,61-1,73 (m, 6H), 1,09-1,41 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 513 (M+l).
Eksempel 422
4- [2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylmetyl] piperazin- 1-karboksylsyre tert-butylester
2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karboksylsyre (176 mg, 0,50 mmol), piperazinkarboksylsyre tert-butylester (140 mg, 0,75 mmol) og HBTU (285 mg, 0,75 mmol) ble tilsatt en 25 ml reaksjonskolbe. 5 ml DMF og DIEA (175 ul, 1,0 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt under nitrogen ved omgivelsestemperatur over natten. Den ble så fortynnet med 10 ml EtOAc og tilsatt 10 ml mettet vandig NH4C1. Etter separasjon og ekstraksjon med 2 x 5 ml etylacetat, ble de samlede organiske ekstrakter tørket under MgS04. Rensing med silikagel og 10% EtOAc i CH2C12ga 187 mg (72%) av den forønskede forbindelsen.
<X>H NMR (CDCI3): £8,08 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,18 (m, 6H), 1,63-1,89 (m, 14H), 1,48 (s, 9H), 1,12-1,39 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 520 (M+l).
Eksempel 423
4- [2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karbonyl] piperazin- 1-karboksylsy redi-metylamid
2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karboksylsyre (53 mg, 0,15 mmol), piperazinsulfonsyredimetylamidhydroklorid (44 mg, 0,19 mmol) og HBTU (74 mg, 0,19 mmol) ble tilsatt en 10 ml reaksjonskolbe. 1,5 ml DMF og DIEA (65 ul, 0,38 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt under nitrogen ved omgivelsestemperatur over natten. Den ble så fortynnet med 5 ml EtOAc og tilsatt 5 ml NH4CI. Etter separasjon og ekstraksjon med 2 x 5 ml EtOAc ble de samlede organiske ekstrakter tørket over MgS04. Rensing ved silikagel (10% EtOAc og 1% MeOH i CH2C12) ga 53 mg (67%) av den forønskede forbindelsen.
<X>H NMR (CDCI3): £8,13 (br, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,46 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,86 (s, 6H), 1,62-1,93 (m, 14H), 1,13-1,42 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 527 (M+l).
Eksempel 424
{1- [2-(3,3-disy kloheksylureido)tiazol-5-ylmetyl] py rrolidin-3-yl}sulfonsyredimetylamid
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (40 mg, 0,12 mmol), pyrrolidin-3-aminosulfonsyredimetylamidhydroklorid (34 mg, 0,15 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (32 mg, 0,15 mmol) som ga 36 mg (59%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDC13): £8,31 (br, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,69 (br, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,76 (s, 6H), 2,55 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,61-1,93 (m, 16H), 1,10-1,41 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 513 (M+l).
Eksempel 425
Etansulfonsyre {l-[2-(3,3-disykoheksylureido)tiazol-5-ylmetyl]pyrrolidin-3-yljamid
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (50 mg, 0,15 mmol), etansulfonsyre-pyrrolidin-3-ylamidhydroklorid (41 mg, 0,19 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (40 mg, 0,19 mmol) som ga 35 mg (47%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £8,46 (br, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,22 (br, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,00 (q, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,76 (1H), 2,56 (1H), 2,21-2,34 (m, 2H), 1,60-1,95 (m, 19H), 1,33 (t, 3H), 1,18 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 498 (M+l).
Eksempel 426
l,l-disykloheksyl-3-{5-[(l-etansulfonylpyrrolidin-3-ylamino)metyl]tiazol-2-yljurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1,1- disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (50 mg, 0,15 mmol), 3-amino-l-pyrrolidinetansulfonamidhydroklorid (41 mg, 0,19 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (40 mg, 0,19 mmol) som ga 15 mg (20%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDC13): £8,28 (br, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,37-3,62 (m, 6H), 3,17 (m, 1H), 3,03 (m, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,63-1,88 (m, 12H), 1,33 (t, 3H), 1,12-1,38 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 498 (M+l).
Eksempel 427
4-[3-(5-formyltiazol-2-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)ureido]piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (C) ved å bruke 5-formyl-2-aminotiazol (1,88 g, 14,6 mmol), 4-(4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester (4,32 mg, 14,6 mmol), katalytisk DMAP, CDI (2,60 g, 1,1 mmol) og THF med oppvarming til 65°C som ga 1,77 g (27%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £9,91 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,75 (m, 4H), 1,53-1,82 (m, 8), 1,46 (s, 9H), 1,62-1,83 (m, 4H), 0,85-1,15 (m, H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 451 (M+l).
Eksempel 428
4-[3-[5-(4-etansulfonylpiperazin-l-ylmetyl)tiazol-2-yl]-l-(4-metylsykloheksyl)ureido]piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 4-[3-(5-formyltiazol-2-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)ureido]piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester (200 mg, 0,45 mmol), piperazinetansulfonamidhydroklorid (125 mg, 0,58 mmol), trietylamin (80 ul, 0,58 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (113 mg, 0,53 mmol) som ga 160 mg (58%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £9,37 (br, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,35 (m, 5H), 2,96 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,61 (m, 4H), 1,82-2,21 (m, 6H), 1,63 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,38 (m, 4H), 1,05 (d, 3H), 0,92 (m, 1H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 613 (M+l).
Eksempel 429
l-(l-syklopentankarbonylpiperidin-4-yl)-3-[5-(4-etansulfonylpiperazin-l-ylmetyl)tiazol-2-yl]-l-(4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (N) ved å bruke 3-[5-(4-etansulfonylpiperazin-1 -ylmetyl)tiazol-2-y 1] -1 -(4-metylsykloheksy 1)-1 -piperidin-4-ylureahydroklorid (48 mg, 0,078 mmol), TEA (24 ul, 0,17 mmol) og syklopentankarbonylklorid (11 ul, 0,086 mmol) som ga 19 mg (40%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £8,22 (br, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,68 (m, 3H), 3,31 (m, 4H), 2,97 (m, 3H), 2,56 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 1,45-2,05 (m, 21H), 1,37 (t, 3H), 0,87-1,10 (m, 4H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 609 (M+l).
Eksempel 430
3-[5-(4-etansulfonylpiperazin-l-ylmetyl)tiazol-2-yl]-l-[l-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-4-yl]-l-(4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (N) ved å bruke 3-[5-(4-etansulfonylpiperazin-1 -ylmetyl)tiazol-2-y 1] -1 -(4-metylsykloheksy 1)-1 -piperidin-4-ylureahydroklorid (46 mg, 0,075 mmol), TEA (26 ul, 0,19 mmol) og 4-fluorbenzoylklorid (10 ul, 0,083 mmol) som ga 41 mg (86%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £8,07 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,11 (m, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,32 (m, 5H), 2,73-3,13 (m, 6H), 2,55 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,48-1,87 (m, 8H), 1,37 (t, 3H), 0,90-1,13 (m, 4H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 635 (M+l).
Eksempel 431
4- [3- [5-(4-dimetylsulfamoylpiperazin- l-ylmetyl)tiazol-2-yl] -1-(4-metylsykloheksyl)ureido]piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 4-[3-(5-formyltiazol-2-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)ureido]piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester (202 mg, 0,45 mmol), piperazinetansulfonsyredimetylamidhydroklorid (132 mg, 0,58 mmol), trietylamin (80 ul, 0,58 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (118 mg, 0,53 mmol) som ga 110 mg (39%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDC13): £8,43 (br, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,65 (m, 3H), 3,26 (m, 4H), 2,82 (s, 6H), 2,74 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,57-2,03 (m, 8H), 1,49 (s, 9H), 1,26 (m, 2H), 1,05 (d, 3H), 0,80-0,97 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 628 (M+l).
Eksempel 432
4-{2-[3-(l-syklopentankarbonylpiperidin-4-yl)-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]-tiazol-5-ylmetyl}piperazin-l-sulfonsyredimetylamid
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (N) ved å bruke 4-{2-[3-(4-metylsykloheksyl)-3-piperidin-4-ylureido]tiazol-5-ylmetyl}piperazin-l-sulfonsyredimetylamidhydroklorid (50 mg, 0,088 mmol), TEA (31 ul, 0,22 mmol) og syklopentankarbonylklorid (13 ul, 0,11 mmol) som ga 27 mg (49%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £8,62 (br, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,05 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,82 (s, 6H), 2,53 (m, 4H), 1,38-2,19 (m, 21H), 1,05 (d, 3H), 0,81-0,98 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 624 (M+l).
Eksempel 433
4- {2-[3-[l-(4-fluorbenzoyl)piperidin-4-yl]-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5- ylmetyl}piperazin-l-sulfonsyredimetylamid
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (N) ved å bruke 4-{2-[3-(4-metylsykloheksyl)-3-piperidin-4-ylureido]tiazol-5-ylmetyl}piperazin-l-sulfonsyredimetylamidhydroklorid (47 mg, 0,083 mmol), TEA (26 ul, 0,19 mmol) og 4-fluorbenzoylklorid (10 ul, 0,083 mmol) som ga 39 mg (73%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDC13): £8,17 (br, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 4,82 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,27 (m, 5H), 3,03 (m, 1H), 2,82 (s, 6H), 2,53 (m, 4H), 2,32 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,36-1,87 (m, 6H), 1,15 (m, 4H), 1,05 (d, 3H), 0,80-0,99 (m, 1H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 650 (M+l).
Eksempel 434 (TTP-00212496)
{4- [2-(3,3-disy kloheksylureido)tiazol-5-karbonyl] piperazin-1-yl} eddiksyreetylester
2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karboksylsyre (53 mg, 0,15 mmol), 1-morfolin-4-yl-2-piperazin-l-yletanon (39 mg, 0,23 mmol) og HBTU (74 mg, 0,19 mmol) ble tilsatt en 25 ml reaksjonskolbe. 2 ml DMF og DIEA (52 ul, 0,30 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt under nitrogen ved omgivelsestemperatur over natten. Blandingen ble så fortynnet med 10 ml EtOAc og tilsatt 10 ml mettet vandig NH4C1. Etter separasjon og ekstraksjon med 2 x 5 ml EtOAc ble de samlede organiske ekstrakter tørket over MgS04. Rensing med silikagelkromatografi (10% EtOAc og 1% MeOH i CH2CI2) ga 37 mg (49%) av den forønskede forbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 506 (M+l).
Eksempel 435
{4- [2-(3,3-disy kloheksylureido)tiazol-5-karbonyl] piperazin- 1-yl} eddiksyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) ved å bruke {4-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karbonyl]piperazin-1 -yl} eddiksyreetylester (16 mg, 0,32 mmol), noe som ga 6 mg (39%) av den forønskede forbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 478 (M+l).
Eksempel 436
l,l-disykloheksyl-3-{5-[4-(2-morfolin-4-yl-2-oksoetyl)piperazin-l-karbonyl]tiazol-2-yl}urea
2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karboksylsyre (53 mg, 0,15 mmol), 1-morfolin-4-yl-2-piperazin-l-yletanon (42 mg, 0,19 mmol) og HBTU (71 mg, 0,19 mmol) ble tilsatt en 25 ml reaksjonskolbe. 2 ml DMF og DIEA (65 ul, 0,37 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt under nitrogen ved omgivelsestemperatur over natten. Blandingen ble så fortynnet med 10 ml EtOAc og tilsatt 10 ml mettet vandig NH4C1. Etter separasjon og ekstraksjon med 2 x 5 ml EtOAc ble de samlede organiske ekstrakter tørket over MgS04. Rensing med silikagelkromatografi (10% EtOAc og 1% MeOH i CH2C12) ga 17 mg (31%) av den forønskede forbindelsen.
<X>H NMR (CDCI3): £8,26 (br, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,82 (s, 2), 3,65 (m, 8H), 3,33 (m, 6H), 2,58 (m, 4H), 1,59-2,17 (m, 12H), 1,12-1,20 (m, 6H), 0,80-0,92 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 547 (M+l).
Eksempel 437
4-[3-{5-[4-(2-metoksykarbonylacetyl)piperazin-l-ylmtyl]tiazol-2-yl}-l-(4-metylsykloheksyl)ureido]piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 4-[3-(5- formyltiazol-2-yl)-l-(4-metylsykloheksyl)ureido]piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester (68 mg, 0,15 mmol), 3-okso-3-piperazin- 1-ylpropionsyremetylester-hydroklorid (54 mg, 0,19 mmol), trietylamin (80 ul, 0,58 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (38 mg, 0,18 mmol) som ga 23 mg (25%) av det forønskede produktet etter rensing.
HPLC-MS: m/ z = 628 (M+l).
Eksempel 438
3-(4-{2-[3-(l-butyrylpiperidin-4-yl)-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylmetyl}piperazin-l-yl)-3-oksopropionsyremetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (N) ved å bruke 3-(4-{2-[3-(4-metylsykloheksyl)-3-piperidin-4-ylureido]tiazol-5-ylmetyl}piperazin-l-yl)-3-oksopropionsyremetylesterhydroklorid (17 mg, 0,032 mmol), TEA (10 ul, 0,050 mmol) og 1-butyrylklorid (5 ul, 0,039 mmol) som ga 12 mg (65%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDC13): £8,67 (br, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,63 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,46 (m, 4H), 2,32 (t, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,53-1,81 (m, 6H), 1,46 (m, 2H), 1,24 (m, 4H), 1,05 (m, 2H), 0,98 (t, 3H), 0,79-0,94 (m, 1H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 591 (M+l).
Eksempel 439
l-sykloheptyl-3-[5-(4-etansulfonylpiperazin-l-ylmeryl)tiazol-2-yl]-l-(fra«s-4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1 - sykloheptyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)-l-(4-trans-metylsykloheksyl)urea (100 mg, 0,28 mmol), etansulfonylpiperazinhydroklorid (68 mg, 0,30 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (70 mg, 0,33 mmol) som ga 18 mg (13%) av det forønskede produktet etter rensing.
<X>H NMR (CDCI3): £7,89 (br, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,93 (m, 3H), 2,55 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,46-1,83 (m, 12H), 1,37 (t, 3H), 1,20-1,35 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (m, 1H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 526 (M+l).
Eksempel 440
4-{2-[3-sykloheptyl-3-(4-trans-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylmetyl}-piperazin-l-sulfonsyredimetylamid
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (P) ved å bruke 1 - sykloheptyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)-l-(4-trans-metylsykloheksyl)urea (100 mg, 0,28 mmol), piperazinsulfonsyredimetylamidhydroklorid (69 mg, 0,30 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (70 mg, 0,33 mmol) som ga 16 mg (11%) av det forønskede produktet etter rensing.
HPLC-MS: m/ z = 526 (M+l).
Eksempel 441
l-sykloheptyl-3-(5-hydroksymetyltiazol-2-yl)-l-(fra«s-4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt ved å bruke l-sykloheptyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)-l-(4-trans-metylsykloheksyl)urea (20 mg, 0,055 mmol) og litiumborhydrid (45 ul, 2 M i THF) i 1 ml MeOH. Rensing uten opparbeiding (silikagel, 10% EtOAc og 2% MeOH i CH2CI2) ga 20 mg (99%) av den forønskede forbindelsen.
<X>H NMR (CDCI3): £8,90 (br, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,73 (br, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,65-1,83 (m, 8H), 1,43-1,65 (m, 7H), 1,21-1,43 (m, 2H), 0,99-1,14 (m, 2H), 0,90 (d, 3H), 0,85-0,89 (m, 1H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 366 (M+l).
Eksempel 442
l,l-disykloheksyl-3-(5-hydroksymetyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt ved å bruke 1,1 -disykloheksyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea (50 mg, 0,15 mmol) og litiumborhydrid (95 ul, 2 M i THF) i 1 ml MeOH. Rensing uten opparbeiding (silikagel, 10% EtOAc og 2% MeOH i CH2C12) ga 49 mg (97%) av den forønskede forbindelsen.
<X>H NMR (CDC13): £8,12 (br, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 1,60-2,07 (m, 12H), 1,09-1,42 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 338 (M+l).
Eksempel 443
{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-karbonyl] amino} eddiksyremetylester
Fremstilt i et utbytte på 30% (76 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (K) fra 2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-karboksylsyre (210 mg, 0,6 mmol) og glysinmetylester (HCl-salt, 75 mg, 0,6 mmol).
<X>H NMR (CDCI3): £8,06 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 4,24 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 423 (M+l).
Eksempel 444
l,l-disykloheksyl-3-[4-(morfolin-4-karbonyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt i et utbytte på 24% (61 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (K) fra 2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-karboksylsyre (210 mg, 0,6 mmol) og morfolin (52 mg, 0,60 mmol).
<X>H NMR (rf6-DMSO): £8,10 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 421 (M+l).
Eksempel 445
2(S)-{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-karbonylamino)propionsyremetyl-ester
Fremstilt i et utbytte på 17% (44 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (K) fra 2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-karboksylsyre (210 mg, 0,6 mmol) og (S)-alaninmetylester (HCl-salt, 84 mg, 0,6 mmol).
<X>H NMR (CDC13): £8,00 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,79 (q, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 1,60-1,90 (m, 14H), 1,52 (d, 3H), 1,10-1,40 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 437 (M+l).
Eksempel 446
2(S)-{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-karbonylamino)propionsyre
Fremstilt i et utbytte på 94% (36 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (K). Hydrolyse av 2(S)-{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-karbonyl]amino}propionsyremetylester (40 mg, 0,09 mmol).
<X>H NMR (4:1 CDCI3-CD3OD): £8,00 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 1,60-1,90 (m, 14H), 1,55 (d, 3H), 1,10-1,40 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 423 (M+l).
Eksempel 447
2-{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-karbonylamino)eddiksyre
Fremstilt i et utbytte på 95% (56 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) ved hydrolyse av 2-{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-karbonyl]amino}eddiksyremetylester (60 mg, 0,14 mmol).
<X>H NMR (4:1 CDCI3-CD3OD): £8,06 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 4,17 (d, 2H), 3,37 (m, 2H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 409 (M+l).
Eksempel 448
l,l-disykloheksyl-3-[4-(pyridin-2-yloksymetyl)tiazol-4-yl]urea
l,l-disykloheksyl-3-(4-hydroksymetyltiazol-2-yl)urea (180 mg, 0,5 mmol) ble løst i 5,0 ml vannfri DMF og ble så behandlet med NaH (60 mg, 1,50 mmol) i 30 minutter ved romtemperatur. Etter tilsetning av 2-brompyridin (70 ul, 0,75 mmol) ble den resulterende løsningen holdt på 95°C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen fortynnet med 20 ml vann og ekstrahert med 2 x 20 EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med 2 x 10 ml vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert til en gul olje. Etter flashkromatografi ble det forønskede produktet oppnådd i et utbytte på 25 mg (11,5%).
<X>H NMR (d6-DMSO): £ 10,80 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 415 (M+l).
Eksempel 449
l,l-disykloheksyl-3-[4-(pyridin-2-yloksymetyl)tiazol-4-yl]urea
Fremstilt i kvantitativt utbytte (1,85 g) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) ved hydrolyse av [2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-yl]eddiksyreetylester (2,0 g, 5,1 mmol).
<X>H NMR (4:1 CDCI3-CD3OD): £6,60 (s, 1H), 3,46 (m, 4H), 1,15-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 366 (M+l).
Eksempel 450
{{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-ylmetyl]karbamoyl}metyl}karbaminsyre tert-butylester
Fremstilt i et utbytte på 29% (40 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (K) fra 3-(4-aminometyltiazol-2-yl)-1,1-disykloheksylurea (96 mg, 0,28 mmol) og Boc-glysin (60 mg, 0,30 mmol)
<X>H NMR (CDCI3): £6,80 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,29 (d, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,43 (s, 1H), 2,80 (s, 2H), 1,15-1,90 (m, 20H), 1,10 (s, 9H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 494 (M+l).
Eksempel 451 (TTP-00203346)
l,l-disykloheksyl-3-(4-morfolin-4-ylmetyltiazol-2-yl)urea
l,l-disykloheksyl-3-(4-morfolin-4-ylmetyltiazol-2-yl)urea ble fremstilt i et utbytte på 30% (30 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten A fra 1,1-disykloheksyl-3-(4-formyltiazol-2-yl)urea (101 mg, 0,3 mmol) og morfolin (30 ul, 0,3 mmol) ved å bruke natriumtriacetoksyborhydrid som reduksjonsmiddel. HPLC-MS: m/ z = 407 (M+l).
Eksempel 452
l,l-disykloheksyl-3-{4-[2-(pyridin-2-yloksy)etyl]tiazol-2-yl}urea
l,l-disykloheksyl-3-{4-[2-(pyridin-2-yloksy)etyl]tiazol-2-yl}urea ble fremstilt fra natriumsaltet av l,l-disykloheksyl-3-[4-(2-hydroksyetyl)tiazol-2-yl]urea (50 mg, 0,14 mmol; 0,5 mmol NaH, DMF som løsemiddel) og 2-brompyridin (20 mg, 0,14 mmol). Etter vandig opparbeiding ble den resulterende oljen renset på silikagel, og dette ga l,l-disykloheksyl-3-{4-[2-(pyridin-2-yloksy)etyl]tiazol-2-yl}urea i et utbytte på 20 mg (33%).
<X>H NMR (CDC13): £8,08 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,50 (t, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,10 (t, 2H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 429 (M+l).
Eksempel 453
2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-ylmetylsulfanyl]-lH-imidazol-4-karboksylsyre
2- [2-(3,3 -disykloheksy lureido)tiazol-4-ylmetylsulfanyl]-1 H-imidazol-4-karboksylsyreetylester ble fremstilt i et utbytte på 20% som beskrevet i den generelle fremgangsmåten L fra l,l-disykloheksyl-3-(4-brommetyltiazol-2-yl)urea og 2-merkapto-lH-imidazol-4-karboksylsyreetylester. Esteren (30 mg, 0,06 mmol)
ble hydrolysert ved hjelp av den generelle fremgangsmåten F, noe som ga 2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-ylmetylsulfanyl]-lH-imidazol-4-karboksylsyre i et utbytte på 80% (22 mg).
HPLC-MS: m/ z = 464 (M+l).
Eksempel 454
3- {[2-(3,3-disy kloheksylureido)tiazol-5-karbonyl] amino} benzosyre
3- {[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karbonyl]amino}benzosyre ble fremstilt i et utbytte på 40% som beskrevet i den generelle fremgangsmåten F fra 3-{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karbonyl]amino}benzosyremetylester som på sin side ble fremstilt i et utbytte på 21% som beskrevet i den generelle fremgangsmåten H ved å bruke 2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-4-karboksylsyre og metyl-3-aminobenzoat.
HPLC-MS: m/ z = 471 (M+l).
Eksempel 455
4- [2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]benzosyremetylester
Fremstilt i et utbytte på 20% (47 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (E) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l,l-bis-4-metylsykloheksyl)urea og 4-merkaptobenzosyremetylester.
<*>H NMR (CDC13): 6 8,10 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 474 (M+l).
Eksempel 456
4- [2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl] benzosyre
Fremstilt i et utbytte på 85% (24 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (E) fra 4-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]benzosyremetylester (30 mg, 0,06 mmol).
<X>H NMR (CDCI3): 6 7,83 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,22 (d, 2H), 3,60 (m, 2H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 460 (M+l).
Eksempel 457
{4- [2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl] fenyl} eddiksy remetylester
Fremstilt i et utbytte på 15% (37 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (E) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l,l-bis-4-metylsykloheksyl)urea og 4-merkaptobenzeneddiksyremetylester.
<X>H NMR (CDCI3): 6 8,00 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 488 (M+l).
Eksempel 458
{4- [2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl] fenyl} eddiksyre
Fremstilt i et utbytte på 90% (18 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra {4-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]fenyl}eddiksyremetylester (21 mg, 0,04 mmol).
<X>H NMR (d6-DMSO): 5 7,49 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,32 (m, 2H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 474 (M+l).
Eksempel 459
3-{2-[3-sykloheksyl-3-(4-transmetylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-yl}akrylsyreetylester
En løsning av sykloheksyl(trans-4-metylsykloheksyl)-3-(5-formyltiazol-2-yl)urea
(350 mg, 1,00 mmol) og (karbetoksymetylen)trifenylfosforan (420 mg, 1,20 mmol) i 5 ml THF ble rørt ved 50°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble renset ved flashkromatografi (silika, CÆkCb-EtOAc, 4:1), noe som ga 3-{2-[3-sykloheksyl-3-(4-transmetylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-yl}akrylayre-etylester (300 mg) i et utbytte på 73%.
<X>H NMR (CDC13): 6 8,20 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,06 (d, 1H), 4,23 (q, 2H), 3,40 (m, 2H), 1,50-2,00 (m, 12H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,30 (t, 3H), 1,0-1,20 (m, 5H), 0,91 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 420 (M+l).
Eksempel 460
3- {2- [3-sy kloheksyl-3-(4-transmerylsykloheksyl)ureido] tiazol-5-yl} propionsy re
3-{2-[3-sykloheksyl-3-(4-transmetylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-yl}akrylsyreetylester (200 mg, 0,48 mmol) ble redusert med hydrogen (ved et trykk på omkring 3,8 kg/cm<2>, trykkreaksjonskar) over 300 mg Pd/C, noe som ga 3-{2-[3-sykloheksyl-3-(4-transmetylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-yl}propionsyreetylester (110 mg) etter rensing (silikagel, 20% etylacetat i heksaner).
100 mg 3-{2-[3-sykloheksyl-3-(4-transmetylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-yl}propionsyreetylester ble hydrolysert ved hjelp av fremgangsmåten i F ved å bruke NaOH, noe som ga 85 mg (91% utbytte) av 3-{2-[3-sykloheksyl-3-(4-transmetylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-yl}propionsyre.
<X>H NMR (d6-DMSO): 6 6,94 (s, 1H), 4,4 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 1,10-1,90 (m, 19H), 0,85 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 394 (M+l).
Eksempel 461
2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karboksylsyre(2-metansulfonyletyl)amid
Fremstilt i et utbytte på 75% (170 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) fra 2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-karboksylsyre (175 mg, 0,5 mmol) og 2-aminoetylmetylsulfon (HCl-salt, 80 mg, 0,5 mmol).
<X>H NMR (CDCI3): 6 7,83 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 3,88 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 457 (M+l).
Eksempel 462
2-[3-sykloheksyl-3-(4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-karboksylsyremetyl-ester
Fremstilt i et utbytte på 69% (8,3 g) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (C) fra sykloheksyl(4-metylsykloheksyl)amin (6,2 g, 32 mmol) og metyl-2-aminotiazol-5-karboksylat (5,0 g, 31,6 mmol).
<X>H NMR (CDC13): 6 8,00 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 1,15-2,00 (m, 19H), 1,02 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 380 (M+l).
Eksempel 463
{2-[sykloheksyl-3-(4-fenylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyremetylester
Fremstilt i et utbytte på 60% (292 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (D) fra 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-1 -(4-fenylsykloheksyl)urea (463 mg, 1,0 mmol) og metyltioglykolat (212 mg, 2,0 mmol).
<X>H NMR (CDCI3): 6 8,16 (br, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,18-7,38 (m, 5H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (br, 1H), 3,44 (br, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,17-2,02 (m, 18H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 488 (M+l).
Eksempel 464
{2-[sykloheksyl-3-(4-fenylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyre
Fremstilt i et utbytte på 80% (190 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra {2-[sykloheksyl-3-(4-fenylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyremetylester (244 mg, 0,5 mmol).
<X>H NMR (CDCI3): 6 12,02 (br, 1H), 8,32 (br, 1H), 7,14-7,39 (m, 6H), 3,45 (m, 4H), 2,19 (m, 1H), 1,07-1,96 (m, 18H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 474 (M+l).
Eksempel 465
l,l-bis-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-(5-bromtiazol-2-yl)urea
Fremstilt i et utbytte på 65% (76 mg) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (N) fra 3-(5-abromtiazol-2-yl)-l,l-dipiperidin-4-ylurea (97 mg, 0,25 mmol) og acetylklorid (78 mg, 1 mmol).
<X>H NMR (CDCI3): 6 7,38 (br, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,76 (m, 4H), 3,90 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,34 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 473 (M+l).
Eksempel 466
l-sykloheptyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)-l-(trans-4-metylsykloheksyl)urea
2-amino-5-formyltiazol (2,56 g, 20,0 mmol), karbonyldiimidazol (3,25 g, 20,0 mmol) og en katalytisk mengde DMAP ble holdt på 50°C i 3 timer i 60 ml THF. Løsningen ble tilsatt sykloheptyl(fr*a«s-4-metylsykloheksyl)amin (4,18 g, 20,0 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 6 timer ved romtemperatur. Den ble så konsentrert og råproduktet ble renset ved flashkromatografi (silika, CH2CI2-EtOAc, 4:1), noe som ga l-sykloheptyl-3-(5-formyltiazol-2-yl)-l-(trans-4-metylsykloheksyl)urea (2,3 g, 31% utbytte).
HPLC-MS: m/ z = 364 (M+l).
Eksempel 467
l-(l-butyrylpiperidin-4-yl)-3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheptylurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-sykloheptylaminopiperidin-1-karboksylsyre tert-butylester og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 427 (M+l).
Eksempel 468
[2-(3-sykloheptyl-3-syklopentylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]eddiksyre
[2-(3-sykloheptyl-3-syklopentylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]eddiksyreetylester fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke sykloheptylsyklopentylamin og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen. HPLC-MS: m/ z = 398 (M+l). Eksempel 469 [2-(3-syklobutyl-3-sykloheptylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]eddiksyre [2-(3-sykloheptyl-3-syklobutylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]eddiksyreetylester fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke sykloheptylsyklobutylamin og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen. HPLC-MS: m/ z = 384 (M+l). Eksempel 470 {2-[3-syldobutyl-3-(fra/fs-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl} eddiksyre
{2-[3-sykobutyl-3-(^/*a«5-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl} eddiksyreetylester fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke syklobutyl(frø«s-4-metylsykloheksyl)amin og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten
(F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 384 (M+l).
Eksempel 471
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheptyl-l-(l-etansulfonylpiperidin-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheptanon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 449 (M+l).
Eksempel 472
{[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-yl]metylamino} eddiksyreetylester
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke disykloheksylamin og [(2-aminotiazol-5-yl)metylamino]eddiksyreetylester. HPLC-MS: m/ z = 867 (2M+Na).
Eksempel 473
3-[2-(3-syklobutyl-3-sykloheptylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]propionsyre
[2-(3-sykloheptyl-3-syklobutylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]propionsyreetylester fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke sykloheptylsyklobutylamin og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen. HPLC-MS: m/ z = 398 (M+l). Eksempel 474 3-[2-(3-sykloheptyl-3-syklopentylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]propionsyre
[2-(3-sykloheptyl-3-syklopentylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]propionsyreetylester fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke
sykloheptylsyklopentylamin og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen. HPLC-MS: m/ z = 412 (M+l).
Eksempel 475
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(l-syklobutankarbonylpiperidin-4-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-{ trans- 4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 439 (M+l).
Eksempel 476
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(l-syklopentankarbonylpiperidin-4-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-{ trans- 4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 453 (M+l).
Eksempel 477
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-l-(l-pentanoylpiperidin-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-{ trans- 4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 442 (M+l).
Eksempel 478
2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-sulfonsyre (2-dimetylaminoetyl)amid
Fremstilt som beskrevet i eksempel 173 ved å bruke disykloheksylamin, N-acetamino-5-tiazolsulfonylklorid og 2-dimetylaminoetylamin. HPLC-MS: m/ z = 458 (M+l).
Eksempel 479
2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-sulfonsyre (2-dietylaminoeryl)amid
Fremstilt som beskrevet i eksempel 173 ved å bruke disykloheksylamin, N-acetamino-5-tiazolsulfonylklorid og 2-dietylaminoetylamin.
HPLC-MS: m/ z = 486 (M+l).
Eksempel 480
2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-sulfonsyre (2-morfolin-4-yletyl)amid
Fremstilt som beskrevet i eksempel 173 ved å bruke disykloheksylamin, N-acetamino-5-tiazolsulfonylklorid og l-(2-aminoetyl)piperidin. HPLC-MS: m/ z = 501 (M+l).
Eksempel 481
l-syldoheksyl-l-(fran-4-hydroksysykloheksyl)-3-tiazol-2-ylurea
En reaksjon mellom [r/*a«5-4-(tert-butyldimetylsilanyloksy)sykloheksyl]syklohelsyl-amin og 2-aminotiazol ved å bruke den generelle fremgangsmåten (A), ga l-[^/*a«5-4-(tert-butyldimetylsilanyloksy)sykloheksyl]-l-sykloheksyl-3-tiazol-2-y lurea. Fjerning av den beskyttende silylgruppen ved å tilsette 1,1 ekvivalenter tetrabutylammoniumklorid i THF i 1 time ved romtemperatur fulgt av
flashkromatografi, ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 324 (M+l).
Eksempel 482
l,l-disykloheksyl-3-[5-(2-dietylaminoetylsulfanyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-tiacyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og 2-dietylaminoetantiol.
HPLC-MS: m/ z = 439 (M+l).
Eksempel 483
l,l-disykloheksyl-3-[5-(2-dimetylaminopropylsulfanyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-tiacyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og 2-dimetylamino-l-propylklorid.
HPLC-MS: m/ z = 425 (M+l).
Eksempel 484
l,l-disykloheksyl-3-[5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetylsulfanyl)tiazol-2-yljurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-tiacyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og 2-klormetyl-2-imidazolin.
HPLC-MS: m/ z = 422 (M+l).
Eksempel 485
3-[5-(2-azepan-l-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl]-l,l-disykloheksylurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-tiacyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og 2-(heksametylenimino)etylklorid.
HPLC-MS: m/ z = 465 (M+l).
Eksempel 486
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheptyl-l-(l-fenylmetansulfonylpiperidin-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheptanon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 511 (M+l).
Eksempel 487
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-(5-metansulfonyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt ved å oksidere l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-(5-metansulfanyltiazol-2-yl)urea (eksempel 339) ved å bruke montmorillonittleire, okson (2,5 ekvivalenter) i 16 timer ved romtemperatur i diklormetan. Tittelforbindelsen ble renset ved HPLC.
HPLC-MS: m/ z = 430 (M+l).
Eksempel 488
l,l-disykloheksyl-3-[4-metyl-5-(2-morfolin-4-yletansulfonyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt ved å oksidere l,l-disykloheksyl-3-[4-metyl-5-(2-morfolin-4- yletansulfanyl)tiazol-2-yl]urea (eksempel 309) ved å bruke montmorillonittleire, okson (2,5 ekvivalenter) i 16 timer ved romtemperatur i diklormetan. Tittelforbindelsen ble renset ved HPLC.
HPLC-MS: m/ z = 500 (M+l).
Eksempel 489
l,l-disykloheksyl-3-[4-metyl-5-(2-piperidin-l-yletansulfonyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt ved å oksidere l,l-disykloheksyl-3-[4-metyl-5-(2-piperidin-l-yletansulfonyl)tiazol-2-yl]urea (eksempel 302) ved å bruke montmorillonittleire, okson (2,5 ekvivalenter) i 16 timer ved romtemperatur i diklormetan. Tittelforbindelsen ble renset ved HPLC.
HPLC-MS: m/ z = 498 (M+l).
Eksempel 490
{2-[3-sykloheksyl-3-(6-oksopiperidin-3(S)-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyre
{2-[3-sykloheksyl-3-(6-oksopiperidin-3(S)-yl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl} eddiksyreetylester ble fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 5-sykloheksylaminopiperidin-2-on og (2-aminotiazol-5-ylsulfanyl)-eddiksyreetylester. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 413 (M+l).
Eksempel 491
l,l-disykloheksyl-3-(5-etensulfonyl-4-metyltiazol-2-yl)urea
Et sekundært produkt fremstilt ved å oksidere eksempel 309 ved å bruke montmorillonittleire, okson (2,5 ekvivalenter) i 16 timer ved romtemperatur i
diklormetan. Tittelforbindelsen ble renset ved HPLC.
HPLC-MS: m/ z = 412 (M+l).
Eksempel 492
(2-{3-sykloheksyl-3-[l-(tiofen-2-karbonyl)pyrrolidin-3(R)-yl]ureido}tiazol-5-ylsulfanyl)eddiksyre
Fremstilt på identisk måte som eksempel 271 ved å bruke 3(R)-amino-l-Boc-pyrrolidin.
HPLC-MS: m/ z = 495 (M+l).
Eksempel 493
3-(S-klortiazol-2-yl)-l-sykloheptyl-l-[l-(propan-l-sulfonyl)piperidin-4-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheptanon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 463 (M+l).
Eksempel 494
3-(S-klortiazol-2-yl)-l-sykloheptyl-l-(l-syklopentankarbonylpiperidin-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheptanon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 453 (M+l).
Eksempel 495
3-[2-(3-sykloheksyl-3-indan-2-ylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]propionsyre
Fremstilt på identisk måte som eksempel 342 ved å bruke indan, sykloheksanon og 5-aminotiazol-2-merkaptopropionsyreetylester.
HPLC-MS: m/ z = 446 (M+l).
Eksempel 496
3-{2-[3-syklobutyl-3-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-propionsyre
3-{2-[3-syklobutyl-3-(r/*a«5-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-propionsyreetylester fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke syklobutyl(fr*a«s-4-metylsykloheksyl)amin og 5-aminotiazol-2-merkaptopropionsyreetylester. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsåten
(F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 398 (M+l).
Eksempel 497
3-{2-[3-syklopentyl-3-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-propionsyre
3-{2-[3-syklopentyl-3-(^/*a«5-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-propionsyreetylester fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke syklopentyl(fra«s-4-metylsykloheksyl)amin og 5-aminotiazol-2-merkaptopropionsyreetylester. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsåten
(F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 412 (M+l).
Eksempel 498
3-{2-[3-sykloheptyl-3-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-propionsyre
3 - {2- [3 -syklohepty 1-3 -(frøws-4-metylsykloheksy l)ureido]tiazol-5-y lsulfanyl} - propionsyreetylester fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke sykloheptyl(fra«s-4-metylsykloheksyl)amin og 5-aminotiazol-2-merkaptopropionsyreetylester. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsåten
(F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 440 (M+l).
Eksempel 499
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(l-syklopropankarbonylpiperidin-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-sykloheksylaminopiperidin-1-karboksylsyre tert-butylester og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 411 (M+l).
Eksempel 500
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(l-syklobutankarbonylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksylurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-sykloheksylaminopiperidin-1-karboksylsyre tert-butylester og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 447 (M+l).
Eksempel 501
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-[l-(2-syklopropylacetyl)piperidin-4-yljurea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-sykloheksylaminopiperidin-1-karboksylsyre tert-butylester og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 447 (M+l).
Eksempel 502
4- {4- [3-(5-klortiazol-2-yl)- 1-sykloheksylureido] piperidin- l-yl}-4-oksosmørsy re
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-sykloheksylaminopiperidin-1 -karboksylsyre tert-butylester og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 443 (M+l).
Eksempel 503
l,l-disykloheksyl-3-{5-[2-(lH-tetrazol-5-yl)etylsulfanyl]tiazol-2-yl}urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1,1-disykloheksyl-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og 5-(2-kloretyl)-lH-tetrazol.
HPLC-MS: m/ z = 437 (M+l).
Eksempel 504
l-(l-acetylpiperidin-3-yl)-3(S)-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 1 -
(3(S)-sykloheksylaminopiperidin-l-yl)etanon og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 385 (M+l).
Eksempel 505
{2-[3-(l-acetylpiperidin-3(S)-yl)-3-sykloheksylureido]tiazol-5-ylsulfanyl} eddiksyre
{2- [3 -(1 -acety lpiperidin-3 (S)-yl)-3 -sykloheksylureido]tiazol-5-ylsulfanyl} - eddiksyreetylester fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og
(B) ved å bruke l-(3(S)-sykloheksylaminopiperidin-l-yl)etanon og (2-aminotiazol-5-ylsulfanyl)eddiksyreetylester. Hydrolyse ved å bruke den generelle
fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 411 (M+l).
Eksempel 506
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(4,4-difluorsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke sykloheksyl(4,4-difluorsykloheksyl)amin og 5-klor-2-aminotiazol.
HPLC-MS: m/ z = 378 (M+l).
Eksempel 507
3-(5-klortiazol-2-yl)-l(l-syklopropankarbonylpiperidin-4-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-{ trans- 4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 425 (M+l).
Eksempel 508
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-[5-(2-pyrrolidin-l-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl] urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (H) og (I) ved å bruke 1 -
(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og N-(2-kloretyl)pyrrolidin.
HPLC-MS: m/ z = 480 (M+l).
Eksempel 509
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-[5-(2-azepan-l-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl]-l-sykloheksylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (H) og (I) ved å bruke 1 -
(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og 2-(heksametylenimino)etylklorid.
HPLC-MS: m/ z = 508 (M+l).
Eksempel 510
1- (l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-[5-(2-dietylaminoetylsulfanyl)tiazol-2- yl]urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (H) og (I) ved å bruke 1 -
(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og 2-dietylaminoetantiol.
HPLC-MS: m/ z = 482 (M+l).
Eksempel 511
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-(fra«s-4-metylsykloheksyl)-3-[5-(2-piperidin-l-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl] urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (H) og (I) ved å bruke 1 -
(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-(r/*a«5-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og N-(2-kloretyl)piperidin.
HPLC-MS: m/ z = 508 (M+l).
Eksempel 512
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-3-[5-(2-pyrrolidin-l-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl] urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (H) og (I) ved å bruke 1 -
(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-(r/*a«5-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og N-(2-kloretyl)pyrrolidin.
HPLC-MS: m/ z = 494 (M+l).
Eksempel 513
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-3-[5-(2-morfolin-4-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl] urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (H) og (I) ved å bruke 1 -
(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-(r/*a«5-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og N-(2-kloretyl)morfolin.
HPLC-MS: m/ z = 510 (M+l).
Eksempel 514
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-[5-(2-azepan-l-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl]-l-(fra«s-4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (H) og (I) ved å bruke 1 -
(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-(^/*a«5-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og 2-(heksametylenimino)etylklorid.
HPLC-MS: m/ z = 522 (M+l).
Eksempel 515
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-(5-klortiazol-2-yl)-l-indan-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke indan, N-acetylpiperidin-4-on og 5-klor-2-aminotiazol.
HPLC-MS: m/ z = 419 (M+l).
Eksempel 516
{2-[3-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-indan-2-ylureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyre
{2-[3-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-indan-2-ylureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyreetylester ble fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke indan, N-acetylpiperidin-4-on og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetyl-ester. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 475 (M+l).
Eksempel 517
{2-[3-sykloheksyl-3-(4,4-difluorsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyre
{2-[3-sykloheksyl-3-(4,4-difluorsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl} eddiksyreetylester ble fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke sykloheksyl(4,4-difluorsykloheksyl)amin og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten
(F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 434 (M+l).
Eksempel 518
l-sykloheksyl-3-(5-metylsulfanyltiazol-2-yl)-l-[l-(tiofen-2-karbonyl)pyrrolidin-3(R)-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1 - sykloheksyl-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)-l-[l-(tiofen-2-karbonyl)pyrrolidin-3(R)-yl]urea, ditioerytritol og metyljodid.
HPLC-MS: m/ z = 451 (M+l).
Eksempel 519
l-sykloheksyl-l-(frans-4-merylsyldoheksyl)-3-[5-(2-morfolin-4-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl] urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1 - sykloheksyl-l-(frø«s-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og N-(2-kloretyl)morfolin.
HPLC-MS: m/ z = 468 (M+l).
Eksempel 520
l-sykloheksyl-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-3-[5-(2-piperidin-l-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl] urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1 - sykloheksyl-l-(frø«s-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og N-(2-kloretyl)piperidin.
HPLC-MS: m/ z = 466 (M+l).
Eksempel 521
3-[5-(2-azepan-l-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl]-l-sykloheksyl-l-(fra«s-4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1 - sykloheksyl-l-(^ra«5-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og 2-(heksametylenimino)etylklorid.
HPLC-MS: m/ z = 480 (M+l).
Eksempel 522
3-{2-[3-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-(fra«s-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl} propionsyre
3 - {2- [3 -(1 -acetylpiperidin-4-yl)-3-( trans- 4- mety lsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}propionsyreetylester ble fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke l-[4-(4-metylsykoheksylamino)piperidin-l-yl]etanon og 3-(2-aminotiazol-5-ylsulfanyl)propionsyreetylester. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 469 (M+l).
Eksempel 523
3-{2-[3-sykloheksyl-3-(tfrans-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyljpropionsyre
{2-[3-sykloheksyl-3-(frø«s-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}propionsyreetylester ble fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke sykloheksyl(frø«s-4-metylsykloheksyl)amin og 5-aminotiazol-2-merkaptopropionsyreetylester. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 426 (M+l).
Eksempel 524
3-[2-(3-sykloheksyl-3-syklopentylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]propionsyre
{2-[3-syklopentyl-3-(frø«s-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}propionsyreetylester ble fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke syklopentyl(frø«s-4-metylsykloheksyl)amin og 5-aminotiazol-2-merkaptopropionsyreetylester. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 398 (M+l).
Eksempel 525
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheptyl-l-(l-propionylpiperidin-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheptanon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 413 (M+l).
Eksempel 526
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheptyl-l-(l-metansulfonylpiperidin-4-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-amino-l-Boc-piperidin, sykloheptanon og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 435 (M+l).
Eksempel 527
l-sykloheksyl-3-[5-(2-dietylaminoetylsulfanyl)tiazol-2-yl]-l-(fra«s-4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1 - sykloheksyl-l-(frø«s-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og 2-klortrietylamin.
HPLC-MS: m/ z = 454 (M+l).
Eksempel 528
l-sykloheksyl-l-(trans-4-metylsykloheksyl)-3-[5-(3-morfolin-4-ylpropylsulfanyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1 - sykloheksyl-l-(^ra«5-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og 4-(3-klorpropyl)morfolin.
HPLC-MS: m/ z = 482 (M+l).
Eksempel 529
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-[5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetylsulfanyl)-tiazol-2-yl]-l-(tfra/is-4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1 - sykloheksyl-l-(^ra«5-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og 3-kloretyl-2-imidazolin.
HPLC-MS: m/ z = 479 (M+l).
Eksempel 530
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-3-[5-(3-aminopropylsulfanyl)tiazol-2-yl]-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1 - sykloheksyl-l-(frø«s-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og 3-klorpropylamin.
HPLC-MS: m/ z = 454 (M+l).
Eksempel 531
{2-[3-syklopentyl-3-(4-trifluormetylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) fra {2-[3-syklopentyl-3-(4-trifluormetylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyremetylester. HPLC-MS: m/ z = 452 (M+l).
Eksempel 532
l,l-disykloheksyl-3-[5-(2-okso-2-piperidin-l-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl]urea
Produktet fra eksempel 55 (0,1 mmol) i 2 ml dimetylformamid ble tilsatt 1,2 ekvivalenter DHOBt og 1 ekvivalent ED AC. Etter 1 times røring ble det tilsatt 1 ekvivalent piperidin og 1 ekvivalent diisopropyletylamin. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 10 ml EaOAc og 5 ml 10% NaHS04, ble så blandet og skilt. Den organiske fasen ble vasket med 3 ml vann, 3 ml mettet NaHC03, 3 ml saltløsning, tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrer i vakuum. Rensing ved HPLC ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 465 (M+l).
Eksempel 533
l,l-disykloheksyl-3-[5-(2-morfolin-4-yl-2-oksoetylsulfanyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 532 ved å bruke morfolin. HPLC-MS: m/ z = 467 (M+l).
Eksempel 534
2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]-N,N-dietylacetamid
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 532 ved å bruke dietylamin. HPLC-MS: m/ z = 453 (M+l).
Eksempel 535
4- {2- [2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl] acetyl} piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 532 ved å bruke tert- butyl- l-piperazinkarboksylat.
HPLC-MS: m/ z = 566 (M+l).
Eksempel 536
N-benzyl-2-[2-(3,3-disykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]acetamid
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 532 ved å bruke benzylamin. HPLC-MS: m/ z = 487 (M+l).
Eksempel 537
l-(l-butyrylpiperidin-4-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-3-[5-(2-morfolin-4-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl] urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (H) og (I) ved å bruke 1 -
(l-butyrylpiperidin-4-yl)-l-(r/*a«5-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og N-(2-kloretyl)morfolin.
HPLC-MS: m/ z = 539 (M+l).
Eksempel 538
3- [5-(2-aze<p>an-l-<y>let<y>lsulfan<y>l)tiazol-2-<y>l]-l-(l-but<y>r<y>l<p>i<p>eridin-4-<y>l)-l-(fra«s-4- metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (H) og (I) ved å bruke 1 -
(l-butyrylpiperidin-4-yl)-l-(^/*a«5-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og 2-(heksametylenimino)etylklorid.
HPLC-MS: m/ z = 452 (M+l).
Eksempel 539
l-(l-butyrylpiperidin-4-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-3-[5-(2-pyrrolidin-l-yletansulfanyl)tiazol-2-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (H) og (I) ved å bruke 1 -
(l-butyrylpiperidin-4-yl)-l-(^/*a«5-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og N-(2-kloretyl)pyrrolidin.
HPLC-MS: m/ z = 525 (M+l).
Eksempel 540
l-(l-butyrylpiperidin-4-yl)-3-[5-(2-dietylaminoetylsulfanyl)tiazol-2-yl]-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (H) og (I) ved å bruke 1 -
(l-butyrylpiperidin-4-yl)-l-(^/*a«5-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-
yl)urea, ditioerytritol og 2-dietylaminoetantiol.
HPLC-MS: m/ z = 526 (M+l).
Eksempel 541
l-(l-butyrylpiperidin-4-yl)-l-(frans-4-metylsykloheksyl)-3-(5-metansulfanyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (H) og (I) ved å bruke 1 -
(l-butyrylpiperidin-4-yl)-l-(^/*a«5-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og jodmetan.
HPLC-MS: m/ z = 441 (M+l).
Eksempel 542
l-[l-(2-syklopropylacetyl)piperidin-4-yl]-l-(fra«s-4-metylsykloheksyl)-3-(5-metyltiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-{ trans- 4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester og 2-amino-5-metyltiazol.
HPLC-MS: m/ z = 419 (M+l).
Eksempel 543
l-(l-acetylpyrrolidin-3(S)-yl)-l-sykloheksyl-3-[5-(2-morfolin-4-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl] urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1 - sykloheksyl-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)-1 -[ 1 -(acetyl)pyrrolidin-3(S)-yl]urea og N-(2-kloretyl)morfolin.
HPLC-MS: m/ z = 482 (M+l).
Eksempel 544
l-(l-acetylpyrrolidin-3(R)-yl)-l-sykloheksyl-3-[5-(2-pyrrolidin-l-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl] urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1 - sykloheksyl-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)-1 -[ 1 -(acetyl)pyrrolidin-3(R)-yl]urea og N-(2-kloretyl)pyrrolidin.
HPLC-MS: m/ z = 466 (M+l).
Eksempel 545
l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-3-(5-metyltiazol-2-yl)-l-[l-(3,3,3-trifluorpropionyl)piperidin-4-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-{ trans- 4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester og 2-amino-5-metyltiazol.
HPLC-MS: m/ z = 447 (M+l).
Eksempel 546
{2-[3-sykloheksyl-3-(fra«s-4-hydroksysykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyre
Fremstilt som beskrevet i eksempel 381 ved å bruke [ trans- 4-( tert-butyldimetylsilanyloksy)sykloheksyl]sykloheksylamin og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester.
HPLC-MS: m/ z = 414 (M+l).
Eksempel 547
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(frans-4-hydroksysykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i eksempel 381 ved å bruke |7rø«s-4-(tert-butyldimetylsilanyloksy)sykloheksyl]sykloheksylamin og 5-klor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 358 (M+l).
Eksempel 548 {2-[3-syldoheksyl-3-(frans-4-metoksysykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanylj-eddiksyre i følge oppfinnelsen
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å brukefrø«s-4-metoksysykloheksyl]sykloheksylamin og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester.
HPLC-MS: m/ z = 428 (M+l).
Eksempel 549
l-sykloheptyl-3-[5-(2-dietylaminoetylsulfanyl)-4-metyltiazol-2-yl]-l-(fra«s-4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke ditioerytritol og N-(2-kloretyl)morfolin.
HPLC-MS: m/ z = 481 (M+l).
Eksempel 550
l-sykloheptyl-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-3-[4-metyl-5-(2-pyrrolidin-l-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl] urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke ditioerytritol og N-(2-kloretyl)pyrrolidin.
HPLC-MS: m/ z = 479 (M+l).
Eksempel 551
l-sykloheptyl-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-3-[4-metyl-5-(2-piperidin-l-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl] urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke ditioerytritol og N-(2-kloretyl)piperidin.
HPLC-MS: m/ z = 493 (M+l).
Eksempel 552
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-l-[l-(3,3,3-trifluorpropionyl)piperidin-4-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-{ trans- 4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 467 (M+l).
Eksempel 553
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-[l-(2-syklopropylacetyl)piperidin-4-yl]-l-(4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 4-( trans- 4-metylsykloheksylamino)piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester og 2-amino-5-klortiazol.
HPLC-MS: m/ z = 439 (M+l).
Eksempel 554
4-[3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)ureido]piperidin-l-karboksylsyredimetylamid
En løsning av 0,8 mmol 3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(før«s-4-metylsykloheksyl)-lpiperidin-4-ylurea fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G), trinnene 1-3 og 1,2 ekvivalenter DIPEA i 10 ml dioksan ble tilsatt 1,2 ekvivalenter dimetylkarbamoylklorid i 1 ml dioksan. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur, konsentrert i vakuum og renset ved flashkromatografi, noe som ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 428 (M+l).
Eksempel 555
2-(3,3-disykloheksylureido)-4-metyltiazol-5-sulfonsyre (l-metylpiperidin-4-yl)amid
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 173 ved å bruke disykloheksylamin og 4-metyltiazol-5-sulfonsyre (l-metylpiperidin-4-yl)amid.
HPLC-MS: m/ z = 499 (M+l).
Eksempel 556
4-[3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(^ra/is-4-metylsykloheksyl)ureido]piperidin-l-sulfonsyredimetylamid
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 554 ved å bruke 3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(fr*a«s-4-metylsykloheksyl)-1 -piperidin-4-ylurea og dimetylsulfamoylklorid. HPLC-MS: m/ z = 464 (M+l).
Eksempel 557
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-l-[l-(propan-l-sulfonyl)piperidin-4-yl] urea
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 554 ved å bruke 3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(fr*a«s-4-metylsykloheksyl)-1 -piperidin-4-ylurea og propansulfonylklorid. HPLC-MS: m/ z = 463 (M+l).
Eksempel 558
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-l-[l-(morfolin-4-karbonyl)piperidin-4-yl]urea
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 554 ved å bruke 3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(fr*a«s-4-metylsykloheksyl)-1 -piperidin-4-ylurea og 4-morfolinkarbonylklorid. HPLC-MS: m/ z = 470 (M+l).
Eksempel 559
N-(4-{4-[3-((5-klortiazol-2-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)ureido]piperidin-l-sulfonyl}fenyl)acetamid
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 554 ved å bruke 3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(fr*a«s-4-metylsykloheksyl)-1 -piperidin-4-ylurea og N-acetylsulfanilylklorid. HPLC-MS: m/ z = 554 (M+l).
Eksempel 560
l,l-disykloheksyl-3-{5-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)-2-oksoetylsulfanyl]tiazol-2-yljurea
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 532 ved å bruke 1-benzylpiperazin. HPLC-MS: m/ z = 480 (M+l).
Eksempel 561
3-{5-[2-(4-benzylpiperazin-l-yl)-2-oksoetylsulfanyl]tiazol-2-yl}-l,l-disykloheksylurea
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 532 ved å bruke 1-benzylpiperazin. HPLC-MS: m/ z = 456 (M+l).
Eksempel 562
l,l-disykloheksyl-3-{5-[2-okso-2-(4-fenylpiperazin-l-yl)etylsulfanyl]tiazol-2-yljurea
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 532 ved å bruke 1-fenylpiperazin. HPLC-MS: m/ z = 542 (M+l).
Eksempel 563
l,l-disykloheksyl-3-{5-[2-okso-2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)etylsulfanyl]tiazol-2-yl}urea
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 532 ved å bruke l-(2-pyrimidinyl)piperazin.
HPLC-MS: m/ z = 544 (M+l).
Eksempel 564
l,l-disykloheksyl-3-{5-[2-okso-2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)etylsulfanyl]tiazol-2-yl}urea
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 532 ved å bruke l-(2-pyridinyl)piperazin.
HPLC-MS: m/ z = 543 (M+l).
Eksempel 565
l,l-disykloheksyl-3-{5-[2-okso-2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-l-yl)etylsulfanyl]tiazol-2-yl}urea
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 532 ved å bruke l-(4-pyridinyl)piperazin.
HPLC-MS: m/ z = 543 (M+l).
Eksempel 566
l,l-disykloheksyl-3-{5-[2-(4-syklopentylpiperazin-l-yl)-2-oksoetylsulfanyl]tiazol-2-yl}urea
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 532 ved å bruke 1-syklopentylpiperazin. HPLC-MS: m/ z = 534 (M+l).
Eksempel 567
l,l-disykloheksyl-3-(5-{2-okso-2-[4-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)piperazin-l-yl]etylsulfanyl}tiazol-2-yl)urea
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 532 ved å bruke l-(2-tetrahydrofurfuryl)piperazin.
HPLC-MS: m/ z = 550 (M+l).
Eksempel 568
l,l-disykloheksyl-3-{5-[2-(4-etylpiperazin-l-yl)-2-oksoetylsulfanyl]tiazol-2-yljurea
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 532 ved å bruke 1-etylpiperazin. HPLC-MS: m/ z = 494 (M+l).
Eksempel 569
4-[3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(^ra/is-4-metylsykloheksyl)ureido]piperidin-l-karboksylsyredietylamid
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 554 ved å bruke 3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(fr*a«s-4-metylsykloheksyl)-1 -piperidin-4-ylurea og dietylkarbamoylklorid. HPLC-MS: m/ z = 456 (M+l).
Eksempel 570
3-[2-(3-sykloheptyl-3-sykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]propionsyre
[2-(3-sykloheptyl-3-sykloheksylureido)tiazol-5-ylsulfanyl]propionsyreetylester fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (A) ved å bruke sykloheptylsykloheksylamin og 5-aminotiazol-2-merkaptoeddiksyreetylester. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen. HPLC-MS: m/ z = 426 (M+l). Eksempel 571 l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-[5-(2-piperidin-l-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl] urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (H) og (I) ved å bruke 1 -
(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og N-(2-kloretyl)piperidin.
HPLC-MS: m/ z = 494 (M+l).
Eksempel 572
l-sykloheksyl-l-(tfrans-4-metylsyldoheksyl)-3-[5-(2-pyrrolidin-l-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl] urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1 - sykloheksyl-l-(frø«s-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og N-(2-kloretyl)pyrrolidin.
HPLC-MS: m/ z = 452 (M+l).
Eksempel 573
l,l-disykloheksyl-3-[5-(2-okso-2-piperazin-l-yletylsulfanyl)tiazol-2-yl]urea
0,1 mmol av produktet fra eksempel 55 i 2 ml dimetylformamid ble tilsatt 1,2 ekvivalenter DHOBt og 1 ekvivalent ED AC. Etter røring i 1 time ble det tilsatt 1 ekvivalent piperazin og 1 ekvivalent diisopropyletylamin. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 10 ml EtOAc og 5 ml 10% NaHS04, blandet og skilt. Den organiske fasen ble vasket med 3 ml vann, 3 ml mettet NaHC03, 3 ml saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ved HPLC ga tittelforbindelsen. HPLC-MS: m/ z = 466 (M+l). Eksempel 574 3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-l-[l-(piperidin-l-karbonyl)piperidin-4-yl]urea
Fremstilt på samme måte som i eksempel 554 ved å bruke 3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(fr*a«s-4-metylsykloheksyl)-1 -piperidin-4-ylurea og 1 -piperidinkarbonylklorid. HPLC-MS: m/ z = 468 (M+).
Eksempel 575
3-{2-[3-sykloheksyl-3-(4,4-difluorsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-propionsyre
En reaksjon mellom Boc-aminosykloheksanon og DAST i DCM i 24 timer ved romtemperatur ga (4,4-difluorsykloheksyl)karbaminsyre tert-butylester etter flashkromatografi. Boc-avbeskyttelse ved å bruke TFA fulgt av en reduktiv aminering med sykloheksanon ved å bruke den generelle fremgangsmåten (B) ga sykloheksyl(4,4-difluorsykloheksyl)amin. Behandling med CDI og 5-aminotiazol-2-merkaptopropionsyreetylester ved å bruke den generelle fremgangsmåten (A), ga 3-{2- [3 -sykloheksyl-3 -(4,4-difluorsykloheksy l)ureido]tiazol-5-y lsulfanyl} - propionsyreetylester som ble hydrolysert ved å bruke den generelle fremgangsmåten
(F), noe som ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 448 (M+l).
Eksempel 576
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-l-[l-(propan-l-sulfonyl)-piperidin-4-yl]urea
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(frø«s-4-metylsykloheksyl)-l-piperidin-4-y lurea og 3-klorpropan-1-sulfony lklorid.
HPLC-MS: m/ z = 463 (M+l).
Eksempel 577
l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-sykloheksyl-3-(5-fluortiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke 1 -
(4-sykloheksylaminopiperidin-1 -yl)etanon og 5-fluor-2-aminotiazol.
HPLC-MS: m/ z = 391 (M+23).
Eksempel 578
l,l-disykloheksyl-3-(5-fluortiazol-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke disykloheksylamin og 5-fluor-2-aminotiazol.
HPLC-MS: m/ z = 326 (M+l).
Eksempel 579
l-sykloheksyl-3-(5-fluortiazol-2-yl)-l-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke sykloheksyl(frø«s-4-metylsykloheksyl)amin og 5-fluor-2-aminotiazol. HPLC-MS: m/ z = 340 (M+l).
Eksempel 580
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksyl-l-(3-cyanosykloheksyl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke sykloheksyl(3-cyanosykloheksyl)amin og 5-klor-2-aminotiazol.
HPLC-MS: m/ z = 367 (M+).
Eksempel 581
6- {4- [3-(5-klortiazol-2-yl)- 1-sykloheksylureido] piperidin- l-yl}-6-oksoheksansyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-(5-klortiazol-2-yl)-1 -(frøws-4-metylsykloheksy 1)-1 -piperidin-4-ylurea og adipinsyre. HPLC-MS: m/ z = 471 (M+).
Eksempel 582
l-sykloheksyl-l-(2-merylsykloheksyl)-3-tiazol-2-ylurea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke sykloheksyl(2-metylsykloheksyl)amin og 2-aminotiazol.
HPLC-MS: m/ z = 322 (M+).
Eksempel 583
5-{4-[3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksylureido]piperidin-l-yl}-5-oksopentansyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-(5-klortiazol-2-yl)-1 -(frøws-4-metylsykloheksy 1)-1 -piperidin-4-ylurea og glutarsyre. HPLC-MS: m/ z = 457 (M+).
Eksempel 584
2-{2-[3-sykloheksyl-3-(^ra/is-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-propionsyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1 - sykloheksyl-l-(frø«s-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og etyl-2-brompropionat.
HPLC-MS: m/ z = 428 (M+l).
Eksempel 585
7-{4-[3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheksylureido]piperidin-l-yl}-7-oksoheptansyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (G) ved å bruke 3-(5-klortiazol-2-yl)-l-(frø«s-4-metylsykloheksyl)-l-piperidin-4-y lurea og pimelinsyre. HPLC-MS: m/ z = 485 (M+).
Eksempel 586
(2-{3-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-3-[l-(morfolin-4-karbonyl)piperidin-4-yl]ureido}tiazol-5-ylsulfanyl)eddiksyre
(2-{3-(^m«5-4-metylsykloheksyl)-3-[l-(morfolin-4-karbonyl)piperidin-4-yl]ureido}tiazol-5-ylsulfanyl)eddiksyreetylester ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 554 ved å bruke {2-[3-(fr*a«s-4-metylsykloheksyl)-3-piperidin-4-ylureido]tiazol-5-ylsulfanyl} eddiksyreetylester og 4-morfolinkarbonylklorid. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen. HPLC-MS: m/ z = 526 (M+). Eksempel 587 2-{2-[3-sykloheksyl-3-(fra«s-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-2-metylpropionsyre i følge oppfinnelsen
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1 - sykloheksyl-l-(frø«s-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og etyl-2-brom-2-metylpropionat.
HPLC-MS: m/ z = 441 (M+l).
Eksempel 588
l-{2-[3-sykloheksyl-3-(^ra/is-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-syklobutankarboksylsyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1 - sykloheksyl-l-(^/*a«5-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea, ditioerytritol og etyl-1-bromsyklobutankarboksylat.
HPLC-MS: m/ z = 453 (M+l).
Eksempel 589
{2-[3-(dimetylsulfamoylpiperidin-4-yl)-3-(fra/is-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyre
{2-[3-(dimetylsulfamoylpiperidin-4-yl)-3-(^/*a«5-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyreetylester ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 554 ved å bruke {2-[3-(^/*a«5-4-metylsykloheksyl)-3-piperidin-4-ylureido]tiazol-5-ylsulfanyl} eddiksyreetylester og dimetylsulfamoylklorid. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 520 (M+l).
Eksempel 590
{2-[3-(l-dimetylkarbamoylpiperidin-4-yl)-3-(frans-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyre
{2- [3 -(1 -dimetylkarbamoylpiperidin-4-yl)-3 -(frøws-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyreetylester ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 554 ved å bruke {2-[3-(fr*a«s-4-metylsykloheksyl)-3-piperidin-4-ylureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyreetylester og dimetylkarbamoylklorid. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 484 (M+l).
Eksempel 591
2-{2-[3-sykloheksyl-3-(fra«s-4-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}-3-metylsmørsyre
Fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (H) ved å bruke 1 - sykloheksyl-l-(frø«s-4-metylsykloheksyl)-3-(5-tiocyanatotiazol-2-yl)urea,
ditioerytritol og etyl-2-bromisovalerat.
HPLC-MS: m/ z = 455 (M+l).
Eksempel 592
l,l-disykloheksyl-3-(5-metylsulfanylpyrazin-2-yl)urea
Fremstilt som beskrevet i de generelle fremgangsmåtene (A) og (B) ved å bruke disykloheksylamin og 5-metylsulfanylpyrazin-2-ylamin.
HPLC-MS: m/ z = 349 (M+l).
Eksempel 593
4-[2-(3,3-disykloheksylureido)-4-metyltiazol-5-sulfonylamino]piperidin-l-karboksylsyreetylester
Fremstilt som beskrevet i eksempel 173 ved å bruke etyl 4-amino-l-piperidinkarboksylat, disykloheksylamin og 2-acetylaminotiazol-5-sulfonylklorid. HPLC-MS: m/ z = 556 (M+l).
Eksempel 594
l-sykloheks-3-enyl-l-sykloheksyl-3-tiazol-2-ylurea
Sykloheks-3-enylsykloheksylamin ble fremstilt ved reduktiv aminering av sykloheks-3-enylamin og sykloheksanon ved å bruke den generelle fremgangsmåten (B). En reaksjon med karbonyldiimidazol og 2-aminotiazol ved å bruke den generelle fremgangsmåten (A) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 306 (M+l).
Eksempel 595
3-(5-klortiazol-2-yl)-l-sykloheks-3-enyl-l-sykloheksylurea
Sykloheks-3-enylsykloheksylamin ble fremstilt ved reduktiv aminering av sykloheks-3-enylamin og sykloheksanon ved å bruke den generelle fremgangsmåten (B). En reaksjon med CDI og 5-klor-2-aminotiazol ved å bruke den generelle fremgangsmåten (A) ga tittelforbindelsen.
HPLC-MS: m/ z = 341 (M+l).
Eksempel 596
l,l-disykloheksyl-3-(5-{2-[4-(4-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]-2-oksoetylsulfanyl}tiazol-2-yl)urea
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 532 ved å bruke l-(4-metoksofenyl)piperazin.
HPLC-MS: m/ z = 583 (M+l).
Eksempel 597
3- {5- [2-(4-acetylpiperazin- l-yl)-2-oksoetylsulfanyl] tiazol-2-yl}-1,1-disykloheksylurea
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 532 ved å bruke 1-acetylpiperazin. HPLC-MS: m/ z = 508 (M+l).
Eksempel 598
3-{5-[2-(4-benzo[l,3]dioksol-5-ylpiperazin-l-yl)-2-oksoetylsulfanyl]tiazol-2-yl}-1,1-disykloheksylurea
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 532 ved å bruke l-benzo[l,3]dioksol-5-ylpiperazin.
HPLC-MS: m/ z = 586 (M+l).
Eksempel 599
l,l-disykloheksyl-3-(5-{2-[4-(l-metylpiperidin-4-ylmetyl)piperazin-l-yl]-2-oksoetylsulfanyl}tiazol-2-yl)urea
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 532 ved å bruke l-(N-metyl-4-piperidinmetyl)piperazin.
HPLC-MS: m/ z = 577 (M+l).
Eksempel 600
l,l-disykloheksyl-3-(5-{2-[4-(l-metylpiperidin-4-yl)piperazin-l-yl]-2-oksoetylsulfanyl}tiazol-2-yl)urea
Fremstilt på lignende måte som i eksempel 532 ved å bruke l-(l-metyl-4-piperidinyl)piperazin.
HPLC-MS: m/ z = 563 (M+l).
Eksempel 601
3-(2-{3-(^ra«s-4-metylsykloheksyl)-3-[l-(morfolin-4-karbonyl)piperidin-4-yl]ureido}tiazol-5-ylsulfanyl)propionsyre
3-(2-{3-(^m«5-4-metylsykloheksyl)-3-[l-(morfolin-4-karbonyl)piperidin-4-yl]ureido}tiazol-5-ylsulfanyl)propionsyreetylester ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 554 ved å bruke 3-{2-[3-(frø«s-4-metylsykloheksyl)-3-piperidin-4-ylureido]tiazol-5-ylsulfanyl} propionsyreetylester og 4-morfolinkarbonylklorid. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen. HPLC-MS: m/ z = 541 (M+l). Eksempel 602 3-{2-[3-(l-dimetylsulfamoylpiperidin-4-yl)-3-(tfrans-4-metylsykloheksyl)-ureido] tiazol-5-ylsulfanyl} propionsy re 3 - {2- [3 -(1 -dimetylsulfamoylpiperidin-4-yl)-3 -(frøws-4-metylsykloheksy 1)-ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}propionsyreetylester ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 554 ved å bruke 3-{2-[3-(frø«s-4-metylsykloheksyl)-3-piperidin-4-ylureido]tiazol-5-ylsulfanyl} propionsyreetylester og dimetylsulfamoylklorid. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen. HPLC-MS: m/ z = 535 (M+l). Eksempel 603 3-{2-[3-(l-dimetylkarbamoylpiperidin-4-yl)-3-(fra«s-4-metylsykloheksyl)-ureido] tiazol-5-ylsulfanyl} propionsy re
3-{2-[3-(l-dimetylkarbamoylpiperidin-4-yl)-3-(^/*a«5-4-metylsykloheksyl)-ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}propionsyreetylester ble fremstilt på lignende måte som i
eksempel 554 ved å bruke 3-{2-[3-(frø«s-4-metylsykloheksyl)-3-piperidin-4-ylureido]tiazol-5-ylsulfanyl} propionsyreetylester og dimetylkarbamoylklorid. Hydrolyse ved å bruke den generelle fremgangsmåten (F) ga tittelforbindelsen. HPLC-MS: m/ z = 499 (M+l).
Eksempel 604
3-(5-bromtiazol-2-yl)-1- [l-(2-fluorfenyl)piperidin-4-yl] - l-(4-trans-m ety lsy kloh eksy 1) urea
Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 227 mg (46%) på samme måte som den generelle fremgangsmåten (C) ved å bruke 5-brom-2-aminotiazol (180 mg, 1,0 mmol), [l-(2-fluorfenyl)piperidin-4-yl]-(4-frø«s-metylsykloheksyl)amin (300 mg, 1,0 mmol), katalytisk DMAP og CDI (163 mg, 1,0 mmol) i dikloretan.
<X>H NMR (CDC13): 6 8,12 (br, 1H), 7 (s, 1H), 4 (s, 2H), 3 (m, 2H), 1 (m, 12H), 1 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 497 (M+l).
Eksempel 605 (TTP-00214142)
{2-[3-[l-(2-fluorfenyl)piperidin-4-yl]-3-(4-^ra«s-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl} eddiksyremetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 49 mg (27%) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (D) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-[l-(2-fluorfenyl)piperidin-4-yl]-l-(4-trans-metylsykloheksyl)urea (170 mg, 0,34 mmol), metyltioglykolat (122 ul, 1,37 mmol) og pulverisert K2C03(332 mg, 2,40 mmol) som basen.
<X>H NMR (CDCI3): 6 8,28 (br, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,92-7,09 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,52 (d, 2H), 3,40 (m, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 1,42 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,91 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 521 (M+l).
Eksempel 606
{2-[3-[l-(2-fluorfenyl)piperidin-4-yl]-3-(4-^ra«s-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl} eddiksyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt (17 mg, 58%) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) ved å bruke {2-[3-[l-(2-lfuorfenyl)piperidin-4-yl]-3-(4-frø«s-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}eddiksyremetylester (30 mg, 0,057 mmol) og litiumhydroksid.
HPLC-MS: m/ z = 507 (M+l).
Eksempel 607
3-{2-[3-[l-(2-fluorfenyl)piperidin-4-yl]-3-(4-rra«s-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}propionsyremetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt (42 mg, 36%) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (D) ved å bruke 3-(5-bromtiazol-2-yl)-l-[l-(2-fluorfenyl)piperidin-4-yl]-l-(4-trans-metylsykloheksyl)urea (107 mg, 0,22 mmol), metyltiopropionat (72 ul, 0,65 mmol) og pulverisert K2CO3(180 mg, 1,29 mmol) som basen.
<X>H NMR (CDCI3): 6 8,33 (br, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,91-7,11 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,53 (d, 2H), 3,41 (m, 1H), 2,93 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,60-1,88 (m, 5H), 1,45 (m, 2H), 1,10 (m, 2H), 0,92 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/ z = 535 (M+l).
Eksempel 608
3-{2-[3-[l-(2-fluorfenyl)piperidin-4-yl]-3-(4-rra«s-metylsykloheksyl)ureidoltiazol-5-ylsulfanyl}propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt (8 mg, 60%) som beskrevet i den generelle fremgangsmåten (F) ved å bruke 3-{2-[3-[l-(2-fluorfenyl)piperidin-4-yl]-3-(4-fr*a«s-metylsykloheksyl)ureido]tiazol-5-ylsulfanyl}propionsyremetylester (15 mg, 0,028 mmol) og litiumhydroksid.
HPLC-MS: m/ z = 535 (M+l).
FARMAKOLOGISKE METODER
Glukokinaseaktivitetsprøve (I)
Glukokinaseaktivitet ble bedømt spektrometrisk koblet til glukose 6-fosfatdehydrogenase for å bestemme forbindelsesaktivering av glukokinase. Den endelige prøven inneholder 50 mM Hepes, pH 7,1, 50 mM KC1, 5 mM MgCl2, 2 mM ditiotreitol, 0,6 mM NADP, 1 mM ATP, 0,195 uM G-6-P dehydrogenase (fra Roche, 127 671), 15 nM rekombinant human glukokinase. Glukokinasen er human leverglukokinase N-terminalt avkortet med en N-terminal His-tag ((His)g-VEQILA....Q466) og ble uttrykt i E. coli som et løselig protein med en enzymatisk aktivitet som lar seg sammenligne med leverekstrahert GK.
Rensingen av den His-taggede humane glukokinasen (hGK) ble utført som følger: Cellepelleten fra 50 ml E. coli-kultur ble på nytt suspendert i 5 ml
ekstraksjonsbuffer A (25 mM HEPES, pH 8,0, 1 mM MgCl<2>, 150 mM NaCl, 2 mM merkaptoetanol) med tilsetning av 0,25 mg/ml av lysozym og 50 ug/ml natriumazid. Etter 5 minutter ved romtemperatur ble det tilsatt 5 ml av ekstraksjonsbuffer B (1,5 M NaCl, 100 mM CaCl2, 100 mM MgCl2, 0,02 mg/ml DNase 1, proteasehemmertablett (Complete® 1697498): 1 tablett pr 20 ml buffer). Ekstraktet ble så sentrifugert ved 15000 g i 30 minutter. Den resulterende supernatanten ble påsatt en 1 ml metallgelataffinitetskromatografi (MCAC) -kolonne som var ladet med Ni<2+>. Kolonnen ble vasket med 2 volumer buffer A inneholdende 20 mM imidazol og det bundne His-taggende hGK ble deretter eluert ved å bruke en 20 minutters gradient med fra 20 til 500 mM imidazol i buffer A. De forskjellige fraksjonene ble undersøkt ved å bruke SDS-gelelektroforese, og de fraksjonene som inneholdt hGK (MW: 52 KDa) ble slått sammen. Til slutt ble det brukt et gelfiltreringstrinn for endelig rensing og bufferutbytting. hGK-holdige fraksjoner ble påsatt en Superdex 75 (16/60) gelfiltreringskolonne og eluert med buffer B (25 mM HEPES, pH 8,0, 1 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1 mM ditiotreitol). Det rensede hGK ble undersøkt ved SDS-gelelektroforese og MALDI massespektrometri og til slutt ble det tilsatt 20% glyserol før frysing. Utbyttet fra 50 ml E. coli-kulturen var generelt 2-3 mg hGK med en renhet på >90%.
Den forbindelsen som skulle testes ble tilsatt brønnen i en slutt 2,5% DMSO-konsentrasjon i en tilstrekkelig mengde til å gi den forønskede konsentrasjonen av forbindelsen, for eksempel 1, 5, 10, 25 eller 50 uM. Reaksjonen starter etter at glukose er tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 2, 5, 10 eller 15 mM. Prøven bruker en 96 brønners UV-plate med et endelig prøvevolum på 200 ul/brønn. Platen ble innkubert ved 25°C i 5 minutter og kinetikker ble målt ved 340 nm i en SpectraMax hvert 30. sekund i 5 minutter. Resultatene for hver forbindelse ble uttrykt som ganger aktivering av glukokinaseaktivitet sammenlignet med aktiviteten for glukokinaseenzymet i en prøve uten at forbindelsen er tilsatt, etter at det var fratrukket en "blank" prøve, som er uten glukokinaseenzym og uten forbindelse. Forbindelsene i hvert av eksemplene hadde aktivering av glukokinase i denne prøven. En forbindelse som ved en konsentrasjon ved eller under 30 uM gir 1,5 ganger høyere glukokinaseaktivitet enn resultatet fra prøven uten forbindelsen, blir ansett å være en aktivator av glukokinase.
Glukosefølsomheten for forbindelsene ble målt ved en forbindelseskonsentrasjon på 10 uM og glukosekonsentrasjoner på 5 og 15 mM.
Glukokinaseaktivitetsprøve (II)
Bestemmelse av glykogenavleiring i isolerte rottehepatocytter:
Hepatocytter ble isolert fra rotter som hadde fått for ad libitum ved hjelp av en totrinns perfusjonsteknikk. Cellelevedyktighet, bedømt ved trypanblåtteksklusjon, var konsistent større enn 80%. Cellene ble utplatet på kollagenbelagte 96 brønners plater i et basalt medium (medium 199 (5,5 mM glukose) supplert med 0,1 uM deksametason, 100 enheter/ml penicillin, 100 mg/ml streptomycin, 2 mM L-glutaminsyre og 1 nM insulin) med 4% FCS ved en celletetthet på 30000 celler/brønn. Mediet ble erstattet med basalt medium etter 1 time etter den første utplatingen for å fjerne døde celler. Mediet ble forandret etter 24 timer til basalmediet supplert med 9,5 mM glukose og 10 nM insulin for å indusere glykogensyntese og eksperimentene ble utført den neste dagen. Hepatocyttene ble vasket to ganger med forvarmet (37°C) buffer A (117,6 mM NaCl, 5,4 mM KC1, 0,82 mM Mg2S04, 1,5 mM KH2P04, 20 mM HEPES, 9 mM NaHC03, 0,1% vekt/volum HSA og 2,25 mM CaCl2, pH 7,4 ved 37°C) og innkubering i 100 ul buffer A som inneholdt 15 mM glukose og økende konsentrasjoner av testforbindelsen, for eksempel 1, 5, 10, 25, 50 eller 100 uM i 180 minutter. Glykogeninnholdet ble målt ved å bruke standard prosedyrer (Agius, L. et al, Biochem J. 266, 91-102 (1990). En forbindelse som når den ble brukt i denne prøven gir en signifikant økning av glykogeninnholdet sammenlignet med resultatene fra en prøve uten forbindelsen, ble ansett å ha aktivitet i denne prøven.
Glukokinaseaktivitetsprøve (III)
Stimulering av insulinsekresjon ved glukokinaseaktivatorer i INS-lE-celler Den glukoseresponsive /^-cellelinjen INS-1E ble dyrket som beskrevet av Asfari M et al., Endocrinology, 130, 167-178 (1992). Cellene ble så utsådd i 96 brønners kulturplater og dyrket til en tetthet på tilnærmet 5 x IO4 pr brønn. Stimulering av glukoseavhengig insulinsekresjon ble testet ved innkubering i 2 timer i Krebs Ringer Hepesbuffer ved glukosekonsentrasjoner på fra 2,5 til 15 mM, med eller uten tilsetning av glukokinaseaktiverende forbindelser i konsentrasjoner på for eksempel 1,5, 10, 25, 50 eller 100 uM, hvoretter supernatantene ble oppsamlet for måling av insulinkonsentrasjoner ved ELISA (n = 4). En forbindelse, når den ble testet i denne prøven, ga en signifikant økning med hensyn til insulinsekresjon som en respons på glukose sammenlignet med resultatene fra prøven uten forbindelsen, ble ansett å ha aktivitet i denne prøven.

Claims (16)

1. Forbindelse, karakterisert vedat forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av {2-[3-sykloheksyl-3-(trans-4-propoksysykloheksyl)-ureido]-tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyre;
3 - {2- [3 -sykloheksy 1-3 -(trans-4-propoksysykloheksyl)-ureido] -tiazol-5-y lsulfanyl} - propionsyre; {2-[3-sykloheksyl-3-(trans-4-metoksysykloheksyl)-ureido]-tiazol-5-ylsulfanyl}-eddiksyre; og 2-{2-[3-sykloheksyl-3-(trans-4-metylsykloheksyl)-ureido]-tiazol-5-ylsulfanyl}-2-metylpropionsyre; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse i følge krav 1, karakterisert vedat forbindelsen er {2-[3-sykloheksyl-3-(<y>rø«s-4-propoksysykloheksyl)-ureido]-tiazol-5-yl-sulfanyl}-eddiksyre eller et farmasøytisk salt derav.
3. Forbindelse i følge krav 2, karakterisert vedat forbindelsen er {2-[3-sykloheksyl-3-(yrø«s-4-propoksysykloheksyl)-ureido]-tiazol-5-yl-sulfanyl}-eddiksyre.
4. Forbindelse i følge krav 1 karakterisert vedat forbindelsen er 3-{2-[3-sykloheksyl-3-(fr*a«s-4-propoksysykloheksyl)-ureido]-tiazol-5-ylsulfanyl}-propionsyre eller et farmasøytisk salt derav.
5. Forbindelse i følge krav 4, karakterisert vedat forbindelsen er 3-{2-[3-sykoheksyl-3-(frø«s-4-propoksysykloheksyl)-ureido]-tiazol-5-ylsulfanyl}-propionsyre.
6. Forbindelse i følge krav 1 karakterisert vedat forbindelsen er {2-[3-sykloheksyl-3-(fr*a«s-4-metoksysykloheksyl)-ureido]-tiazol-5-yl-sulfanyl}-eddiksyre eller et farmasøytisk salt derav.
7. Forbindelse i følge krav 6, karakterisert vedat forbindelsen er {2-[3-sykloheksyl-3-(yrø«s-4-metoksysykloheksyl)-ureido]-tiazol-5-yl-sulfanyl}-eddiksyre.
8. Forbindelse i følge krav 1, karakterisert vedat forbindelsen er 2-{2-[3-sykloheksyl-3-(fr*a«s-4-metyl-sykloheksyl)-ureido]-tiazol-5-ylsulfanyl}-2-metylpropionsyre eller et farmasøytisk salt derav.
9. Forbindelse i følge krav 8, karakterisert vedat forbindelsen er 2-{2-[3-sykloheksyl-3-(fr*a«s-4-metyl-sykloheksyl)-ureido]-tiazol-5-ylsulfanyl}-2-metylpropionsyre.
10. Kombinasjon, karakterisert vedat kombinasjonen omfatter en forbindelse i følge hvilket som helst av kravene 1-9 og en eller flere ytterligere aktive forbindelser.
11. Kombinasjon i følge krav 10, karakterisert vedat nevnte ytterligere forbindelser er valg fra gruppen bestående av anti-diabetismidler, anti-hyperlipemimidler, anti-fedmemidler, midler mot høyt blodtrykk og midler for behandling av komplikasjoner forårsaket eller assosiert med diabetes.
12. Kombinasjon i følge krav 11, karakterisert vedat den ytterligere forbindelsen er metformin.
13. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat preparatet omfatter en forbindelse i følge hvilket som helst av kravene 1 til 9 eller en kombinasjon i følge hvilket som helst av kravene 10 til 12, og en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler.
14. Farmasøytisk preparat i følge krav 13 i en enhetsdoseform,karakterisert vedat preparatet omfatter fra omtrent 0.05 mg til omtrent 1000 mg, eller fra omtrent 0.1 mg til omtrent 500 mg, eller fra omtrent 0.5 mg til omtrent 200 mg av forbindelsen.
15. Forbindelse i følge hvilket som helst av kravene 1-9, eller kombinasjon i følge hvilket som helst av kravene 10-12, eller farmasøytisk preparat i følge hvilket som helst av kravene 13-14 for behandling av en indikasjon valg fra gruppen bestående av hyperglykemi, IGT, insulinresistenssyndrom, syndrom X, type 2 diabetes, type 1 diabetes, dyslipidemi, hypertensjon og fedme.
16. Anvendelse av en forbindelse i følge hvilket som helst av kravene 1 - 9 for fremstilling av et medikament for behandling av hyperglykemi, IGT, Syndrome X, type 2 diabetes, type 1 diabetes, dyslipidemi, hyperlipidemi, hypertensjon, eller fedme.
NO20063351A 2004-01-06 2006-07-19 Forbindelser, kombinasjoner omfattende nevnte forbindelse og en eller flere ytterligere aktive forbindelser, farmasøytisk preparat omfattende nevnte forbindelse, samt forbindelsen, kombinasjonen og det farmasøytiske preparatets anvendelse i behandling av sykdom NO337003B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200400013 2004-01-06
DKPA200401272 2004-08-23
DKPA200401897 2004-12-07
PCT/DK2005/000002 WO2005066145A1 (en) 2004-01-06 2005-01-06 Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20063351L NO20063351L (no) 2006-09-20
NO337003B1 true NO337003B1 (no) 2015-12-21

Family

ID=34753321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20063351A NO337003B1 (no) 2004-01-06 2006-07-19 Forbindelser, kombinasjoner omfattende nevnte forbindelse og en eller flere ytterligere aktive forbindelser, farmasøytisk preparat omfattende nevnte forbindelse, samt forbindelsen, kombinasjonen og det farmasøytiske preparatets anvendelse i behandling av sykdom

Country Status (20)

Country Link
US (5) US7598391B2 (no)
EP (2) EP1723128B1 (no)
JP (2) JP4834840B2 (no)
KR (2) KR101126225B1 (no)
CN (1) CN102516240A (no)
AU (1) AU2005203930C1 (no)
BR (1) BRPI0506662B8 (no)
CA (1) CA2551324C (no)
CY (1) CY1113736T1 (no)
DK (1) DK1723128T3 (no)
ES (1) ES2399052T3 (no)
HK (1) HK1103074A1 (no)
IL (2) IL176257A (no)
MX (1) MXPA06007667A (no)
NO (1) NO337003B1 (no)
PL (1) PL1723128T3 (no)
PT (1) PT1723128E (no)
RU (1) RU2386622C9 (no)
SI (1) SI1723128T1 (no)
WO (1) WO2005066145A1 (no)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5186219A (en) * 1984-11-08 1993-02-16 Earth Resources Consultants, Inc. Cylinder rupture vessel
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
CZ2004747A3 (cs) * 2001-12-21 2004-11-10 Novo Nordisk A/S Deriváty amidů jako GK aktivátory
MXPA05000130A (es) * 2002-06-27 2005-02-17 Novo Nordisk As Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005066145A1 (en) 2004-01-06 2005-07-21 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
TW200630337A (en) * 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
WO2007006760A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Novo Nordisk A/S Dicycloalkyl urea glucokinase activators
EP1904438B1 (en) * 2005-07-08 2012-02-29 Novo Nordisk A/S Dicycloalkylcarbamoyl ureas as glucokinase activators
ES2422383T3 (es) * 2005-07-14 2013-09-11 Novo Nordisk As Activadores de urea glucoquinasa
NZ566877A (en) 2005-09-29 2010-05-28 Sanofi Aventis Phenyl-1,2,4-oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
AR058277A1 (es) * 2005-12-09 2008-01-30 Solvay Pharm Gmbh N- sulfamoil - piperidin - amidas, composiciones farmaceuticas que las comprenden y procedimiento para su preparacion
WO2007110449A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200812963A (en) 2006-04-13 2008-03-16 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8791264B2 (en) 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
JP2010515701A (ja) * 2007-01-09 2010-05-13 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレアグルコキナーゼアクチベーター
EP2099777B1 (en) 2007-01-11 2015-08-12 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
WO2008124118A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
US8765736B2 (en) 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
NZ587126A (en) * 2008-02-06 2011-12-22 Daiichi Sankyo Co Ltd Novel phenylpyrrole derivative
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US20130281708A1 (en) * 2010-03-18 2013-10-24 Takeda California, Inc. Process for the Production of 2-Amino-5-Fluorothiazole
JP5909482B2 (ja) 2010-03-31 2016-04-26 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 細胞の再プログラム
PL2576524T3 (pl) * 2010-05-26 2018-03-30 Vtv Therapeutics Llc Zastosowanie metforminy w skojarzeniu z aktywatorem glukokinazy i kompozycje zawierające metforminę i aktywator glukokinazy
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
CN102718703B (zh) * 2011-03-31 2016-09-14 中国医学科学院药物研究所 Gk和ppar双重激动活性的含有二甲基的芳基脲类衍生物
EP2781521A4 (en) 2011-10-19 2015-03-04 Kowa Co NOVEL COMPOUND OF SPIROINDOLINE AND THERAPEUTIC AGENT CONTAINING THE SAME
JP6234443B2 (ja) 2012-05-17 2017-11-22 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー 糖尿病治療のためのグルコキナーゼ活性化因子組成物
CN112263552A (zh) * 2013-03-04 2021-01-26 Vtv治疗有限责任公司 包括葡糖激酶活化剂的固体组合物及其制备和使用方法
EP2964198A2 (en) * 2013-03-04 2016-01-13 vTv Therapeutics LLC Stable glucokinase activator compositions
WO2014159234A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Merck Patent Gmbh Glycosidase inhibitors
CA2948876A1 (en) 2014-05-21 2015-11-26 Allergan, Inc. Imidazole derivatives as formyl peptide receptor modulators
AU2015308437C1 (en) 2014-08-28 2020-11-05 Asceneuron Sa Glycosidase inhibitors
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
MA43680A (fr) 2016-02-25 2018-11-28 Asceneuron Sa Inhibiteurs de glycosidases
MX2018010192A (es) 2016-02-25 2019-01-31 Asceneuron S A Inhibidores de glucosidasa.
EA201891438A1 (ru) 2016-02-25 2019-01-31 Асенейрон С. А. Кислотно-аддитивные соли производных пиперазина
EP3672959A1 (en) 2017-08-24 2020-07-01 Asceneuron SA Linear glycosidase inhibitors
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
CN112040945A (zh) 2018-06-12 2020-12-04 Vtv治疗有限责任公司 葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途
US11731972B2 (en) 2018-08-22 2023-08-22 Asceneuron Sa Spiro compounds as glycosidase inhibitors
US11795165B2 (en) 2018-08-22 2023-10-24 Asceneuron Sa Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
US20230106983A1 (en) 2020-02-18 2023-04-06 Vtv Therapeutics Llc Sulfoxide and sulfone glucokinase activators and methods of use thereof
WO2021252311A1 (en) * 2020-06-08 2021-12-16 Vtv Therapeutics Llc Salts or co-crystals of {2-[3-cyclohexyl-3-(trans-4-propoxy-cyclohexyl)-ureido]-thiazol-5-ylsulfanyl}-acetic acid and uses thereof
WO2021252309A1 (en) * 2020-06-08 2021-12-16 Vtv Therapeutics Llc Crystalline forms of {2-[3-cyclohexyl-3-(trans-4-propoxy- cyclohexyl)-ureido]-thiazol-5-ylsulfanyl} -acetic acid and and uses thereof
WO2023225300A2 (en) * 2022-05-20 2023-11-23 Emory University Compounds and pharmaceutical compositions useful for managing sickle cell disease and conditions related thereto

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003055482A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators

Family Cites Families (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7428A (no)
US589769A (en) * 1897-09-07 Port end for metallurgical furnaces
DD29937A (no)
DE191979C (no) 1929-11-02
US2712630A (en) * 1951-11-20 1955-07-05 Schlumberger Well Surv Corp Methods and apparatus for electrical logging of wells
GB771147A (en) 1954-06-04 1957-03-27 Merck & Co Inc Derivatives of urea
US3152136A (en) 1958-10-30 1964-10-06 Dow Chemical Co Dinitroaroyl-nu-pyridyl amides
US3067250A (en) 1959-01-26 1962-12-04 Dow Chemical Co 4-aryl, 1, 1-di propynyl-semicarbazides
US3317534A (en) 1963-10-30 1967-05-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzamidopyrimidines
US3551442A (en) 1965-04-06 1970-12-29 Pechiney Saint Gobain Thiazole derivatives
US3424762A (en) * 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H Certain 3-ureidopyrrolidines
ZA6706928B (no) 1967-03-23
CH493195A (de) 1968-01-23 1970-07-15 Ciba Geigy Schädlingsbekämpfungsmittel
US4175081A (en) 1968-02-01 1979-11-20 Mobil Oil Corporation 5-Substituted thiadiazole ureas
GB1195672A (en) 1968-02-01 1970-06-17 Mobil Oil Corp Novel Urea Derivatives and Herbicides containing the same
FR7428M (no) 1968-05-06 1969-11-12
CH502762A (de) 1968-07-17 1971-02-15 Agripat Sa Neue Thiadiazolyl-harnstoffe enthaltendes herbizides Mittel
GB1266769A (no) 1969-08-15 1972-03-15
BE754783A (fr) 1969-08-15 1971-02-12 May & Baker Ltd Derives thiazolyl a usage herbicide leur preparation et les compositions qui les contiennent
GB1318291A (en) 1970-04-15 1973-05-23 Shell Int Research Carboxamide derivatives and fungicidal compositions containing them
NL7106557A (no) 1970-06-15 1971-12-17
IT960595B (it) 1971-06-16 1973-11-30 Hispaco Ag Navetta per tessitura
US3887709A (en) 1971-09-16 1975-06-03 Zdzislaw Brzozowski 2-Pyrazoline-1-carboxamide sulfonamide derivatives useful as hypoglycemic agents
US3862163A (en) 1971-10-14 1975-01-21 Schering Ag Phenoxycarboxylic acid amides
DE2151766C3 (de) 1971-10-14 1981-03-19 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen N-Thiazolinyl-phenoxycarbonsäureamide
US3874873A (en) 1972-03-27 1975-04-01 Fmc Corp Herbicidal compositions based on 1,2,3-thiadiazol-5-yl ureas
IL44058A (en) 1973-02-02 1978-10-31 Ciba Geigy Ag 3amino-1,2,4-benzotriazine 1,4-di-noxide derivatives, their preparation and compositions for the control of microorganisms containing them
US3844873A (en) * 1973-02-28 1974-10-29 S Dalske Christmas tree construction
JPS5614643B2 (no) 1973-07-02 1981-04-06
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
PL106114B1 (pl) 1976-12-31 1979-11-30 Akad Medyczna Sposob wytwarzania nowych n-(4-/2-/pirazolo-1-karbonamido/-etylo/-benzenosulfonylo)-mocznikow
DE2712630A1 (de) 1977-03-23 1978-09-28 Bayer Ag 1,3,4-thiadiazol-2-yl-harnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
DE2716324A1 (de) 1977-04-07 1978-10-12 Schering Ag 1,2,3-thiadiazol-3-in-5-yliden- harnstoffe, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende mittel mit wachstumsregulatorischer wirkung fuer pflanzen
JPS6033109B2 (ja) 1977-04-28 1985-08-01 塩野義製薬株式会社 尿素誘導体の合成法
US4241072A (en) 1979-01-18 1980-12-23 Merck & Co., Inc. Substituted ureas and processes for their preparation
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4356108A (en) 1979-12-20 1982-10-26 The Mead Corporation Encapsulation process
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
IL72093A0 (en) 1983-06-20 1984-10-31 Lilly Co Eli N'-substituted(3-alkyl-5-isothiazolyl)urea derivatives
US4694004A (en) 1984-07-09 1987-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4808722A (en) 1985-10-31 1989-02-28 Fmc Corporation Pyridinylurea N-oxide compounds and agricultural uses
JPS6456660A (en) 1987-05-11 1989-03-03 Sumitomo Chemical Co Urea derivative or its salt, production thereof and germicide for agriculture and horticulture containing said derivative or salt thereof as active ingredient
JPH0453257Y2 (no) 1987-09-30 1992-12-15
WO1991004027A1 (en) 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
IE68593B1 (en) 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2021258C1 (ru) 1991-02-28 1994-10-15 Агролинц Агрархемикалиен ГмбХ Способ получения несимметрично дизамещенных мочевин
US5371086A (en) 1991-03-15 1994-12-06 The Green Cross Corporation Aminopyridine compounds
JPH05294935A (ja) 1991-03-15 1993-11-09 Green Cross Corp:The アミノピリジン系化合物
JPH04334374A (ja) 1991-05-07 1992-11-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ−（２−チアゾリル）尿素誘導体、その製造方法および該化合物を含有する殺虫剤
SK142694A3 (en) 1992-05-28 1995-06-07 Pfizer N-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acylcoenzyme a:cholesterol-acyltransferase, pharmaceutical preparations contains these compounds and use
JP3176137B2 (ja) 1992-07-02 2001-06-11 大正製薬株式会社 ビウレット誘導体
JPH06102611A (ja) 1992-09-22 1994-04-15 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
WO1994014801A1 (en) 1992-12-29 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US5849769A (en) 1994-08-24 1998-12-15 Medivir Ab N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
US5556969A (en) 1994-12-07 1996-09-17 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives
US6579314B1 (en) 1995-03-10 2003-06-17 C.R. Bard, Inc. Covered stent with encapsulated ends
WO1996040629A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Tyrphostin-like compounds for the treatment of cell proliferative disorders or cell differentiation disorders
US5846990A (en) 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
CZ120398A3 (cs) 1995-09-08 1998-12-16 Novo Nordisk A/S Použití 2-alkylpyrrolidinových derivátů pro přípravu léčiva pro léčbu diabetu, 2-alkylpyrrolidiné deriváty
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
GB9526560D0 (en) 1995-12-27 1996-02-28 Bayer Ag Use of 2-Amino-Heterocycles
JP3071832B2 (ja) 1996-01-17 2000-07-31 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 縮合した１，２，４−チアジアジン及び縮合した１，４−チアジン誘導体、これらの製造および使用
CA2197364A1 (en) 1996-02-15 1997-08-16 Toshikazu Suzuki Phenol compound and process for preparing the same
CA2247286A1 (en) 1996-02-26 1997-08-28 Hirohiko Hasegawa Sulfonylureidopyrazole derivatives
WO1997041120A1 (en) 1996-07-26 1997-11-06 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE122009000079I2 (de) 1996-08-30 2011-06-16 Novo Nordisk As Novo Alle Glp-1 derivate
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
EP0958296B1 (en) 1996-12-31 2003-07-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5846985A (en) 1997-03-05 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
AU2930797A (en) 1997-05-02 1997-11-19 Dr. Reddy's Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SE9702001D0 (sv) 1997-05-28 1997-05-28 Astra Pharma Prod Novel compounds
BR9810378A (pt) 1997-07-01 2000-08-29 Novo Nordisk As Composto,uso do mesmo, composição farmacêutica, e, processos de tratar a diabete do tipo i ou do tipo ii, de tratar a hiperglicemia, e de diminuir a glicose do sangue em um mamìfero
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
EP1000066A1 (en) 1997-07-16 2000-05-17 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
US6268384B1 (en) 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
US6225346B1 (en) 1997-10-24 2001-05-01 Sugen, Inc. Tyrphostin like compounds
WO1999019313A1 (en) 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0102101A3 (en) 1997-11-10 2002-11-28 Bristol Myers Squibb Co Protein tyrosine kinase inhibitor benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
JP4402176B2 (ja) 1997-11-14 2010-01-20 興和株式会社 新規アミド化合物及びこれを含有する医薬
WO1998045292A1 (en) 1997-12-02 1998-10-15 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione and oxazolidinedione derivatives having antidiabetic, hypolipidaemic and antihypertensive properties
WO1999032111A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
CZ299156B6 (cs) 1997-12-22 2008-05-07 Bayer Corporation Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
EP1060191B1 (en) 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S Derivatives of glp-1 analogs
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
US6407124B1 (en) 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
ES2335066T3 (es) 1998-08-10 2010-03-18 The Government Of The Usa, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Diferenciacion de celulas no productoras de insulina en celulas productoras de insulina glp-1 o exendina-4 y utilizaciones de las mismas.
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
EP1123279A1 (en) 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
AU6325599A (en) 1998-10-21 2000-05-08 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds, their preparation and use
AU6325899A (en) 1998-10-21 2000-05-08 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds, their preparation and use
JP2002527502A (ja) 1998-10-21 2002-08-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規化合物、それらの調製及び使用
WO2000023415A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
JP2002527520A (ja) 1998-10-21 2002-08-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規化合物、その製造及び使用
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
CA2348879A1 (en) 1998-11-02 2000-05-11 Welfide Corporation Pyrrolidine compound and pharmaceutical use thereof
WO2000035455A1 (en) * 1998-12-15 2000-06-22 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as igf-1 receptor antagonists
JP2002533347A (ja) 1998-12-18 2002-10-08 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 融合１，２，４−チアジアジン誘導体、その製造及び使用
WO2000041121A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Ccrewards.Com Method and arrangement for issuance and management of digital coupons and sales offers
EP1147094A1 (en) 1999-01-15 2001-10-24 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
AU3033100A (en) 1999-01-18 2000-08-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted imidazoles, their preparation and use
ES2232427T3 (es) 1999-03-08 2005-06-01 Bayer Healthcare Ag Derivados de tiazolilurea y su uso como agentes antivirales.
US6610846B1 (en) 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
RU2242469C2 (ru) * 1999-03-29 2004-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Активаторы глюкокиназы
PL350669A1 (en) 1999-03-29 2003-01-27 Hoffmann La Roche Glucokinase activators
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
JP2002542245A (ja) 1999-04-16 2002-12-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 置換イミダゾール、それらの製造および使用
HUP0200758A3 (en) 1999-04-16 2003-07-28 Reddys Lab Ltd Dr Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2000063193A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Dr. Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
AU2953699A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Dr. Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
WO2000063209A1 (en) 1999-04-20 2000-10-26 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
EP1171431A1 (en) 1999-04-20 2002-01-16 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
AU3958200A (en) 1999-04-20 2000-11-02 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
HUP0200807A3 (en) 1999-04-20 2003-03-28 Novo Nordisk As Substituted propionic acid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
AU3957600A (en) 1999-04-26 2000-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidyl-imidazole derivatives, their preparations and therapeutic uses
US6503949B1 (en) 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
TWI283240B (en) 1999-06-30 2007-07-01 Daiichi Seiyaku Co VLA-4 inhibitor compounds
US6114365A (en) 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
KR100691217B1 (ko) 1999-09-09 2007-03-12 구미아이 가가쿠 고교 가부시키가이샤 피리미딘 유도체 및 그것을 함유하는 제초제
US6353111B1 (en) 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
CN1422262A (zh) 2000-02-07 2003-06-04 艾博特股份有限两合公司 2－苯并噻唑基脲衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
ATE286036T1 (de) 2000-05-03 2005-01-15 Hoffmann La Roche Heteroaromatische alkynylphenyl-verbindungen als glukokinase-aktivatoren
ATE304011T1 (de) * 2000-05-03 2005-09-15 Hoffmann La Roche Hydantoin-enthaltende glucokinase aktivatoren
DK1283830T3 (da) 2000-05-08 2008-08-25 Hoffmann La Roche Para-amin-substituerede phenylamidglucokinase-aktivatorer
KR100548901B1 (ko) 2000-05-08 2006-02-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환된 페닐아세트아미드 및 그의 글루코키나제활성화제로서의 용도
KR20080064908A (ko) 2000-06-28 2008-07-09 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 카르베딜올
ES2243547T3 (es) 2000-07-20 2005-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bencenacetamida sustituida para alfa-acilo y alfa heteroatomos como activador de glucokinasa.
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
US20020173507A1 (en) 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
US20030022891A1 (en) * 2000-12-01 2003-01-30 Anandan Palani MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
DE60117059T2 (de) 2000-12-06 2006-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Kondensierte heteroaromatische glucokinaseaktivatoren
EA200300622A1 (ru) 2001-01-31 2003-12-25 Пфайзер Продактс Инк. Производные амидов тиазолил-, оксазолил, пирролил- и имидазолилкислот, полезные в качестве ингибиторов изоферментов pde4
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
ES2254611T3 (es) 2001-05-11 2006-06-16 Pfizer Products Inc. Derivados de tiazol.
EP1408950B1 (en) 2001-07-11 2007-04-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
US6881746B2 (en) 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
DE60221627D1 (de) 2001-12-21 2007-09-20 Virochem Pharma Inc Thiazolderivate und ihre Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen durch Flaviviren
MXPA05000130A (es) 2002-06-27 2005-02-17 Novo Nordisk As Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.
TW200505894A (en) 2003-08-08 2005-02-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide derivative
WO2005066145A1 (en) 2004-01-06 2005-07-21 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
JP4334374B2 (ja) 2004-03-05 2009-09-30 株式会社東芝 被ばく線量評価方法、被ばく線量評価システムおよび被ばく線量評価プログラム
CN101014597A (zh) 2004-04-02 2007-08-08 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作rock和其他蛋白激酶抑制剂的吖吲哚
WO2007006760A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Novo Nordisk A/S Dicycloalkyl urea glucokinase activators
ES2422383T3 (es) 2005-07-14 2013-09-11 Novo Nordisk As Activadores de urea glucoquinasa
JP2010515701A (ja) 2007-01-09 2010-05-13 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレアグルコキナーゼアクチベーター
EP2099777B1 (en) 2007-01-11 2015-08-12 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003055482A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators

Also Published As

Publication number Publication date
EP1723128B1 (en) 2012-11-07
KR20060124671A (ko) 2006-12-05
JP5415477B2 (ja) 2014-02-12
AU2005203930B2 (en) 2011-07-14
DK1723128T3 (da) 2013-02-18
JP2011201892A (ja) 2011-10-13
CA2551324C (en) 2012-11-27
RU2386622C2 (ru) 2010-04-20
RU2006122209A (ru) 2008-02-20
US20100204288A1 (en) 2010-08-12
BRPI0506662A (pt) 2007-05-15
EP2444397A1 (en) 2012-04-25
USRE45183E1 (en) 2014-10-07
AU2005203930A1 (en) 2005-07-21
HK1103074A1 (en) 2007-12-14
MXPA06007667A (es) 2006-09-01
NO20063351L (no) 2006-09-20
KR101196313B1 (ko) 2012-11-07
US7598391B2 (en) 2009-10-06
IL213808A0 (en) 2011-07-31
IL176257A0 (en) 2006-10-05
BRPI0506662B1 (pt) 2018-10-09
BRPI0506662B8 (pt) 2021-05-25
KR101126225B1 (ko) 2012-04-12
IL176257A (en) 2012-04-30
JP4834840B2 (ja) 2011-12-14
AU2005203930C1 (en) 2012-02-23
US20090216013A1 (en) 2009-08-27
US20110060019A1 (en) 2011-03-10
PL1723128T3 (pl) 2013-04-30
CY1113736T1 (el) 2016-06-22
JP2007517812A (ja) 2007-07-05
US7851636B2 (en) 2010-12-14
KR20120007090A (ko) 2012-01-19
CN102516240A (zh) 2012-06-27
EP1723128A1 (en) 2006-11-22
PT1723128E (pt) 2013-02-27
US20070054897A1 (en) 2007-03-08
ES2399052T3 (es) 2013-03-25
CA2551324A1 (en) 2005-07-21
US8263634B2 (en) 2012-09-11
WO2005066145A1 (en) 2005-07-21
RU2386622C9 (ru) 2021-04-21
SI1723128T1 (sl) 2013-04-30
US7872139B2 (en) 2011-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO337003B1 (no) Forbindelser, kombinasjoner omfattende nevnte forbindelse og en eller flere ytterligere aktive forbindelser, farmasøytisk preparat omfattende nevnte forbindelse, samt forbindelsen, kombinasjonen og det farmasøytiske preparatets anvendelse i behandling av sykdom
JP4881559B2 (ja) 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体
RU2340605C2 (ru) Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
KR101446973B1 (ko) 우레아 글루코키나제 활성제
JP2009500377A (ja) ジシクロアルキルウレア型グルコキナーゼ活性化剤
CN1910166B (zh) 杂芳基脲及其作为葡糖激酶活化剂的用途
AU2011232797A1 (en) Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: VTV THERAPEUTICS LLC, US

CREP Change of representative

Representative=s name: MURGITROYD & COMPANY, MANNERHEIMVAEGEN 12 B, 5TR