CN104072395A - 一种异硫氰酸酯及其制备方法与抗癌应用 - Google Patents

一种异硫氰酸酯及其制备方法与抗癌应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一系列新颖的异硫氰酸酯衍生物，其特征在于有如下结构通式：。另外提供一条简单快速合成异硫氰酸酯的工艺路线，利用常规有机碱、二硫化碳、乙酰氯，在低温或室温环境下反应可制得发明所述的系列化合物，且分离提纯简单易行，产率高。本发明的一系列衍生物，对肿瘤细胞有明显的杀伤效果，特别化合物1和2，对人胰腺癌、胃癌、肠癌、鼻咽癌、肝癌、脑胶质瘤、抗顺铂的肺癌、白血病或黑色素瘤都有明显抑制活性。

Description

一种异硫氰酸酯及其制备方法与抗癌应用
技术领域
本发明涉及化学衍生物领域，更具体地，涉及一种异硫氰酸酯及其制备方法。背景技术
    异硫氰酸酯是一类重要的天然产物，主要存在于西洋菜和西兰花等十字花科蔬菜中。这些含有异硫氰酸酯的蔬菜一般具有一定的肿瘤预防作用。其他课题组以及我们团队在异硫氰酸酯特别是苯乙基异硫氰酸酯(PEITC)的抗肿瘤作用研究上进行了大量工作。越来越多的研究结果表明PEITC以及类似物能够高效杀死癌细胞，这引起了科学家的重视。合成新颖抗肿瘤活性更高的异硫氰酸酯引起了我们的研究兴趣。
    目前异硫氰酸酯的合成方法存大多使用剧毒的硫光气或者价格昂贵的试剂，限制了这些化合物的大规模生产。最近有人报道使用对甲苯磺酰氯(TsCl)或者二甲基二氯硅烷成功制备了异硫氰酸酯（J. Org. Chem. 2007, 3969-3971；CN1880302A）。我们在最初的研究中使用这两种试剂可以制备部分异硫氰酸，但是在实验过程中也发现它们存在一些不足。在制备极性较小的异硫氰酸酯时，过量的对甲苯磺酰氯由于过于稳定以及极性很小，给极性较小产品的分离和纯化带来很大困难，容易污染产品。另一试剂二甲基二氯硅烷挥发性比较强，对眼睛以及呼吸道产生强烈刺激。基于异硫氰酸酯潜在的抗肿瘤活性以及目前合成方法的局限性，寻找异硫氰酸酯的新的简易制备方法具有重要意义。 
发明内容
    以下对本发明方案结合反应式作进一步的阐释，所列的反应式仅为理论推导所得，其不能作为本发明保护范围的限制。 
    本发明提供一种新型的异硫氰酸酯，结构通式如结构式（I）所示： 
（I）
     所述的R1和R2至少有一个为氢但不同时为氢，
     所述的n为1~3，
     所述的R1和R2为-H、、、、或，
     所述的R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、苯基、2-吡啶基、苄基或苯乙基，
     所述的R4为氧原子、碳原子、氮甲基、氮乙基、氮丙基。
     所述的R2优选为、、或。 
     所述的R3优选为甲基、戊基、乙基、丙基、丁基或已基。 
     所述的R4优选为碳原子、氧原子或氮甲基。 
以下为优选的16种化合物： 
    另外提供一种异氰酸酯的制备方法，包括以下步骤， 
S1. 将对应的含有芳香基的胺溶于有机溶剂，再滴入有机碱，然后滴入溶有二硫化碳的有机溶剂，
S2. 在温度为0℃，反应5~15分钟后，室温搅拌15~30分钟，
S3.在温度为0℃下，加入Y，然后室温反应15~30分钟，
S4. 淬灭反应，纯化，即得。
所述的有机碱为三甲胺、三乙胺或碳酸钾；所述的溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷；所述的Y为乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯或磺酰氯，优选为乙酰氯。 
反应式推导如下反应式1所示： 
所述的含有芳香基的胺为与前述异硫氰酸酯对应的胺，通式为以下结构式（II）：
(II)
     所述的R1和R2至少有一个为氢但不同时为氢，
     所述的n为1~3，
     所述的R1和R2为-H、、、、或，
     所述的R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、苯基、2-吡啶基、苄基或苯乙基，
     所述的R4为氧原子、氮甲基、氮乙基、氮丙基。
     更进一步提供异氰酸酯在制备抗癌药物中的应用。 
     所述化合物1在制备人胰腺癌、胃癌、肠癌、鼻咽癌、肝癌、脑胶质瘤或白血病药物中的应用。 
     所述化合物2在制备人胰腺癌、胃癌、肠癌、鼻咽癌、肝癌、脑胶质瘤、抗顺铂的肺癌、白血病或黑色素瘤的药物中的应用。 
本发明提供的有益效果如下： 
1. 发明了一系列新的异硫氰酸酯化合物
2. 发明了一种新的合成异硫氰酸酯的方法，具有广普、快速、高效率的特征。
3. 发现所发明的化合物在多种肿瘤细胞中具有明显杀伤效果，在抗肿瘤药物应用中具有很大可能性。 
4. 化合物2对人胰腺癌、胃癌、肠癌、鼻咽癌、肝癌、脑胶质瘤、抗顺铂的肺癌、白血病或黑色素瘤的总体抑制效果最好，在抗肿瘤药物应用中具有良好前景。 
附图说明
图1: 药物分别为1微摩尔每升的化合物1、2和PEITC，在给药72小时后影响人肠癌细胞DLD1聚集的对照图。 
图2: 药物分别为1微摩尔每升的化合物1、2和PEITC，在给药72小时后引起人肠癌细胞DLD1凋亡的对照图。 
具体实施方式
    下面结合附图和具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。 
实施例一，乙酰氯介导的苯乙基异硫氰酸酯(PEITC)的制备方法 
冰水浴下，往苯乙胺（200mg，1.65 mmol）的四氢呋喃（2.5 mL）溶液中分别滴加三乙胺（0.71 mL，5.45 mmol）以及二硫化碳（0.11 mL，1.82 mmol）四氢呋喃（1.5 mL）溶液。冰水浴下反应15分钟后，反应液升至室温并继续搅拌1小时。然后，在冰水浴下滴加乙酰氯（0.18 mL，2.47 mmol）。室温下反应1小时后，冰水浴下往反应液滴加1M盐酸（5 mL）淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取（15 mL x 3），合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤（5 mL x 1），然后用无水硫酸钠干燥。过滤干燥的有机相，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析进行纯化（乙酸乙酯/石油醚=1/20）得到苯乙基异硫氰酸酯（252 mg，产率94%）。
当乙酸酐、苯酰氯以及磺酰氯作为亲电试剂时，在同样的条件下进行反应得到苯乙基异硫氰酸酯的产率分别达到96%，42%和80% （表1）。从这些数据可以看出，除了苯酰氯外，乙酰氯、乙酸酐以及磺酰氯都给出了比文献或专利报道的对甲苯磺酰氯以及二甲基二氯硅烷要高或者相当的产率。同时，我们还使用碳酸钾作为碱代替三乙胺，以乙酰氯作为亲电试剂，也得到了85%的反应产率。这一新的发明提供了一种高效和简便的异硫氰酸酯制备方法。 
表1：相对于报道的对甲苯磺酰氯以及二甲基二氯硅烷， 
 
考虑到乙酰氯容易处理，所以我们随后使用乙酰氯在相同的条件下进行了其它异硫氰酸酯的制备，并取得了很好的结果（表二）。这些数据表明了本专利中的亲电体特别是乙酰氯能够高效简便的制备异硫氰酸酯，避免了使用对甲苯磺酰氯对低极性产物带来的分离问题以及使用二甲基二氯硅烷刺激性很强的问题。
表2：异硫氰酸酯的制备以及产率 
实施例二，化合物1的合成 
通过化合物1a，使用乙酰氯，采用合成PEITC的同样条件制备得到化合物1。化合物1的结构表征为：1HNMR(400Hz,CDCl3):δ8.01(d,2H,J=8.2Hz,)，7.29(d,2H,J=8.2Hz)，3.91(s,3H)，3.75（t,2H,J=6.8Hz），3.04(t,2H,J=6.8Hz)ppm；13CNMR(100Hz,CDCl3):δ166.9,142.4,130.2,129.3,129.0,52.2,46.0,36.5ppm。MS(ESI,m/z)221.0(M+H+)。 
化合物1a的制备过程：0.5ml 乙酰氯加入到5ml甲醇中，常温搅拌0.5h后，加入4-(2-氨基乙基)苯甲酸盐酸盐S1（500mg, 2.48mmol）。65℃回流2h, 旋干，加入10ml乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液，萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥得到黄色液体1a（440mg, 99%）。 
实施例三，化合物2的合成 
通过化合物2a，使用乙酰氯，采用合成PEITC的同样条件制备得到化合物2。化合物2的结构表征为：1HNMR(400Hz,CDCl3):δ7.67(d,2H,J=8.0Hz)，7.21(d,2H,J=8.0Hz)，6.04(s,1H)，3.68（t,2H,J=6.4Hz），3.43(t,2H,J=6.4Hz)，2.96(t,2H,J=6.4Hz)；1.20(t,3H,J=7.2Hz)ppm；13CNMR(100Hz,CDCl3):δ167.1,140.6,134.0,129.1,127.5,46.2,36.4,35.1,15.0ppm。MS(ESI,m/z)235.1(M+H+),263.1(M+NH4 +),469.2(2M+H+)。 
化合物2a的制备过程：4-(2-氨基乙基)苯甲酸盐酸盐S1（200mg,, 0.99mmol）和Boc2O(260mg, 1.19mmol) 溶解于3ml 四氢呋喃中，在冰浴下滴加1M的氢氧化钠溶液2ml, 常温反应2小时后，用1M盐酸中和至酸性，乙酸乙酯萃取三次，有机相收集并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到白色的固体2c（240mg, 产率91%）。 
2c溶解于15ml 二氯甲烷，往溶液中快速加入HOBt（183mg, 1.35mmol）和三乙胺(0.25ml, 1.98mmol), 冰浴下快速加入EDCI(259mg, 1.35mmol), 常温搅拌0.5小时；冰浴下滴加70%乙胺溶液(0.15ml, 1.81mmol), 常温搅拌1小时后，加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取3次，饱和氯化钠洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩液体用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯/石油醚=2:1）得到白色固体2b（223mg, 产率85%）。2b溶解于3ml 二氯甲烷中，加入三氟乙酸0.3ml, 常温搅拌1小时后，旋干，加入15ml二氯甲烷和1ml水，用碳酸氢钠固体中和至碱性，二氯甲烷萃取4次（15ml*4），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体2a（142mg, 产率97%）。 
实施例四，化合物3的合成 
通过化合物3a，使用乙酰氯，采用合成PEITC的同样条件制备得到化合物3。化合物3的结构表征为：1HNMR(400Hz,CDCl3):δ7.68(d,2H,J=8.0Hz),7.20(d,2H,J=8.0Hz),6.23(s,1H),3.68(t,2H,J=6.8Hz),3.34(dd,2H,J=6.8,13.6Hz),2.95(t,2H,J=6.8Hz),1.57(dd,2H,J=7.2,14.4Hz),0.91(t,3H,J=7.2Hz)ppm;13CNMR(100Hz,CDCl3):δ167.2,140.6,134.0,129.1,127.5,46.2,419,36.4,23.0,11.5ppm。 
化合物3a的制备：2c（200mg, 0.75mmol）溶解于10ml 二氯甲烷，往溶液中快速加入HOBt（112mg, 0.83mmol）和三乙胺(0.22ml, 1.66mmol), 冰浴下快速加入EDCI(217mg, 1.13mmol), 常温搅拌0.5小时；冰浴下滴加丙胺溶液(0.14ml, 1.66mmol), 常温搅拌1小时后，加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取3次，饱和氯化钠洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩液体用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯/石油醚=2:1）得到白色固体3b（220mg, 产率95%）。3b溶解于3ml 二氯甲烷中，加入三氟乙酸0.3ml, 常温搅拌1小时后，旋干，加入15ml二氯甲烷和1ml水，用碳酸氢钠固体中和至碱性，二氯甲烷萃取4次（15ml*4），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体3a（135mg, 产率99%）。 
实施例五，化合物4的合成 
通过化合物4a，使用乙酰氯，采用合成PEITC的同样条件制备得到化合物4。化合物4的结构表征为：1HNMR(400Hz,CDCl3):δ7.78(d,2H,J=7.6Hz),7.57(d,2H,J=8.0Hz),7.32-7.07(m,5H),3.70(t,2H,J=6.8Hz),2.98(t,2H,J=6.8Hz)ppm;13CNMR(100Hz,CDCl3):δ165.5,141.3,138.0,134.1,129.4,127.7,124.8,120.4,46.1,36.4ppm。 
化合物4a的制备：2c（200mg, 0.75mmol）溶解于10ml 二氯甲烷，往溶液中快速加入HOBt（112mg, 0.83mmol）和三乙胺(0.22ml, 1.66mmol), 冰浴下快速加入EDCI(217mg, 1.13mmol), 常温搅拌0.5小时；冰浴下滴加苯胺溶液, 常温搅拌1小时后，加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取3次，饱和氯化钠洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩液体用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯/石油醚=2:1）得到白色固体4b（270mg, 产率95%）。4b溶解于4ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸0.4ml，常温搅拌1小时后，旋干，加入15ml二氯甲烷和1ml水，用碳酸氢钠固体中和至碱性，二氯甲烷萃取4次（15ml*4），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体4a（110mg, 产率60%）。 
实施例六，化合物5的合成 
通过化合物5a，使用乙酰氯，采用合成PEITC的同样条件制备得到化合物5。化合物5的结构表征为：1HNMR(400Hz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.39(d,1H,J=8.4Hz),8.31(d,1H,J=4.0Hz),7.93(d,2H,J=8.0Hz),7.78(dt,1H,J=1.6,8.4Hz),7.37(d,2H,J=8.0Hz),7.09(m,1H),3.79(t,2H,J=7.2Hz),3.08(t,2H,J=7.2Hz)ppm。MS(ESI,m/z)284.1(M+H+)。 
化合物5a的制备：2c（100mg, 0.38mmol）和2-氨基吡啶（39mg, 0.41mmol）溶解于4ml二氯甲烷，往溶液中快速加入三乙胺(0.08ml, 0.57mmol)和EDCI(88mg, 0.45mmol), 常温搅拌过夜后，加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取3次，饱和氯化钠洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩液体用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯/石油醚=1:1），得到5b。5b溶解于2ml 二氯甲烷中，加入三氟乙酸0.2ml, 常温搅拌1小时后，旋干，加入15ml二氯甲烷和1ml水，用碳酸氢钠固体中和至碱性，二氯甲烷萃取4次（15ml*4），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到5a。 
实施例七，化合物6的合成 
通过化合物6a，使用乙酰氯，采用合成PEITC的同样条件制备得到化合物6。化合物6的结构表征为：1HNMR(400Hz,CDCl3):δ7.67(d,2H,J=8.0Hz),7.25-7.16(m,7H),6.39(s,1H),4.54(d,2H,J=5.6Hz),3.64(t,2H,J=6.8Hz),2.92(t,2H,J=6.8Hz)ppm；13CNMR(100Hz,CDCl3):δ166.9,140.8,138.1,133.4,129.0,128.8,127.9,127.6,127.5,46.1，44.2，36.3. 
化合物6a的制备：2c（300mg,1.13mmol）溶解于10ml二氯甲烷，往溶液中快速加入HOBt（168mg,1.24mmol）和三乙胺(0.44ml,3.39mmol),冰浴下快速 加入EDCI(325mg,1.70mmol),常温搅拌0.5小时；冰浴下滴加苯乙胺（0.25ml,2.26mmol），常温搅拌2小时后，加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取3次，饱和氯化钠洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩液体用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯/石油醚=1:1）得到白色固体6b（408mg,产率99%）。6b溶解于4ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸0.4ml,常温搅拌1小时后，旋干，加入15ml二氯甲烷和1ml水，用碳酸氢钠固体中和至碱性，二氯甲烷/甲醇（1/10）萃取4次（15ml*4），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体6a（274mg,产率97%）。 
实施例八，化合物7的合成 
通过化合物7a，使用乙酰氯，采用合成PEITC的同样条件制备得到化合物7。化合物7的结构表征为：1HNMR(400Hz,CDCl3):δ7.60(d,2H,J=8.0Hz),7.27-7.16(m,7H),6.13(s,1H),3.68-3.62(m,4H),2.94(t,2H,J=6.8Hz),2.86(t,2H,J=6.8Hz)ppm；13CNMR(100Hz,CDCl3):δ167.2,140.8,139.0,133.8,129.1,128.9,128.8,127.5,126.7,46.1,41.3,36.4，35.8ppm. 
化合物7a的制备：2c（300mg,1.13mmol）溶解于10ml二氯甲烷，往溶液中快速加入HOBt（168mg,1.24mmol）和三乙胺(0.44ml,3.39mmol),冰浴下快速加入EDCI(325mg,1.70mmol),常温搅拌0.5小时；冰浴下滴加苯乙胺（0.29ml,2.26mmol），常温搅拌2小时后，加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取3次，饱和氯化钠洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩液体用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯/石油醚=1:1）得到白色固体7b（395mg,产率93%）。7b溶解于4ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸0.4ml,常温搅拌1小时后，旋干，加入15ml二氯甲烷和1ml水，用碳酸氢钠固体中和至碱性，二氯甲烷/甲醇（1/10）萃取4 次（15ml*4），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体7a（281mg,产率100%）。 
实施例九，化合物8的合成: 
通过化合物8a，使用乙酰氯，采用合成PEITC的同样条件制备得到化合物8。化合物8的结构表征为：1HNMR(400Hz,CDCl3):δ7.22-7.34(m,4H),3.72(t,2H,J=6.8Hz),3.52(brs,2H),3.24(brs,2H),2.99(t,2H,J=6.8Hz),1.10-1.24(m,6H)ppm； 13CNMR(100Hz,CDCl3):δ171.1,138.2,136.3,129.0,126.9,46.2,43.4,39.4,36.3,14.3,13.0ppm. 
化合物8a的制备：2c（200mg,0.75mmol）溶解于10ml二氯甲烷，往溶液中快速加入HOBt（112mg,0.83mmol）和三乙胺(0.22ml,1.66mmol),冰浴下快速加入EDCI(217mg,1.13mmol),常温搅拌0.5小时；冰浴下滴加二乙胺溶液(0.18ml,1.66mmol),常温搅拌1小时后，加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取3次，饱和氯化钠洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩液体用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯/石油醚=2:1）得到白色固体8b（221mg,产率92%）。8b溶解于3ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸0.3ml,常温搅拌1小时后，旋干，加入15ml二氯甲烷和1ml水，用碳酸氢钠固体中和至碱性，二氯甲烷萃取4次（15ml*4），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体8a（131mg,产率97%）。 
实施例十，化合物9的合成 
通过化合物9a，使用乙酰氯，采用合成PEITC的同样条件制备得到化合物9化合物9的结构表征为：1HNMR(400Hz,CDCl3):δ7.39(d,2H,J=8.0Hz),7.26(d,2H,J=8.0Hz),3.44-3.76(m,10H),3.02(t,3H,J=6.4Hz)ppm；13CNMR(100Hz,CDCl3):δ170.1,139.0,134.3,129.0,127.7,66.9,46.1,36.2ppm。MS(ESI,m/z)277.2(M+H+)。 
化合物9a的制备：2c（150mg, 0.57mmol）溶解于10ml 二氯甲烷，往溶液中快速加入DMPA（10mg）和三乙胺(0.25ml, 1.87mmol), 冰浴下快速加入EDCI(163mg, 0.85mmol), 常温搅拌0.5小时；冰浴下滴加吗啡啉 (0.11ml, 1.24mmol), 常温搅拌45min后，加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取3次，饱和氯化钠洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩液体用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯/石油醚=2:1）得到白色固体9b（175mg, 产率93%）。9b溶解于3ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸0.3ml, 常温搅拌1小时后，旋干，加入15ml二氯甲烷和1ml水，用碳酸氢钠固体中和至碱性，二氯甲烷萃取4次（15ml*4），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体9a（90mg, 产率76%）。 
实施例十一，化合物10的合成 
通过化合物10a，使用乙酰氯，采用合成PEITC的同样条件制备得到化合物10。化合物10的结构表征为：1HNMR(400Hz,CDCl3):δ7.16-7.30(m,4H),3.38-3.72(m,4H),3.65(t,2H,J=6.8Hz),2.92(t,2H,J=6.8Hz),2.32-2.41(m,4H),2.24(s,3H)ppm；13CNMR(100Hz,CDCl3):δ170.2,139.0,134.8,129.1,127.8,55.2,46.2,46.0,36.4,21.2ppm. 
化合物10a的制备：2c（350mg,1.32mmol）溶解于10ml二氯甲烷，往溶液中快速加入HOBt（197mg,1.45mmol）和三乙胺(0.85ml,6.60mmol),冰浴下快速加入EDCI(379mg,1.98mmol),常温搅拌0.5小时；冰浴下滴加1-甲基哌嗪(219mg,2.19mmol)水溶液,常温搅拌2h后，加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取3次，饱和氯化钠洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩液体用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯）得到白色固体10b（448mg,产率98%）。10b溶解于8ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸0.8ml,常温搅拌1小时后，旋干，加入30ml二氯甲烷和1ml水，用碳酸氢钠固体中和至碱性，二氯甲烷萃取6次（15ml*6），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体10a（141mg,产率45%）。 
实施例十二，化合物11的合成: 
通过化合物11a，使用乙酰氯，采用合成PEITC的同样条件制备得到化合物 11。化合物11的结构表征为：1HNMR(400Hz,CDCl3):δ9.90(s,1H)，7.52(d,2H,J=8.2Hz)，7.19(d,2H,J=8.2Hz），3.86（t,2H,J=6.4Hz），2.89（t,2H,J=6.4Hz），2.03（s,3H）ppm；13CNMR(100Hz,DMSO):δ167.9，137.8，131.8，128.9，118.8，45.8，34.6，23.7ppm。MS(ESI,m/z)221.1(M+H+),441.1(2M+H+)。 
化合物11a的制备：4-氨基苯乙腈（300mg, 2.27mmol），DMAP(30mg)，Et3N(0.6ml, 4.54mmol)溶解于6ml二氯甲烷中，冰浴下，滴加乙酸酐（0.33ml, 3.40mmol），搅拌5min后，升至室温，反应3h；加入3ml水和10ml二氯甲烷，萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶层析柱纯化（乙酸乙酯：石油醚=1：1），得到白色固体11c(371mg, 94%)。11c与Boc2O溶解于10ml乙酸乙酯中，加入钯碳，在氢气氛围下，常温搅拌过夜，得到11b；11b加入0.5mlTFA和4ml DCM, 常温搅拌2h, 旋干，加入20ml二氯甲烷和2ml水，用碳酸氢钠固体中和至碱性，二氯甲烷萃取4次（15ml*4），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到11a。 
实施例十三，化合物12的合成: 
通过化合物12a，使用乙酰氯，采用合成PEITC的同样条件制备得到化合物12。化合物12的结构表征为：1HNMR(400Hz,CDCl3):δ7.42-7.96(m,4H),3.92(s,3H),3.76(t,2H,J=6.8Hz),3.04(t,2H,J=6.8Hz)ppm；13CNMR(100Hz,CDCl3):δ166.8,137.4,133.4,130.7,129.8,128.9,128.5,52.2,46.1,36.2ppm. 
化合物12a的制备：0.5ml乙酰氯加入到5ml甲醇中，常温搅拌0.5h后，加入3-羧基苯甲醛S3。65℃回流2h,旋干，加入10ml乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶 液，萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥得到黄色液体12d。12d,硝基甲烷、乙醇和水混合，冰浴下滴加氢氧化钠（0.2equiv）溶液，反应2h,滴加1M盐酸溶液至中性，二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到12c。12c（316mg,1.40mmol）溶解于4ml乙酸酐中，加入三乙胺（0.4ml,2.81mmol），常温搅拌1h,乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶层析柱纯化（乙酸乙酯/石油醚=1:3），得到浅绿色固体12b(215mg,74%)。12b、硅胶粉、异丙醇和二氯甲烷混合，搅拌下加入硼氢化钠，搅拌30min，冰浴下加入1MHCl，搅拌20min后，过滤，收集滤液，滤液用饱和氯化钠溶液洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，钯碳氢化还原，得到12a(160mg,产率88%)。 
实施例十四，化合物13的合成: 
通过化合物13a，使用乙酰氯，采用合成PEITC 的同样条件制备得到化合物13。化合物13的结构表征为：1H NMR(400Hz,CDCl3): δ7.69-7.33(m, 4H), 6.57(s, 1H), 3.71(dd, 2H, J=6.8, 11.2Hz), 3.47(m, 2H), 2.99(dd, 2H, J=6.4, 11.2Hz), 1.23(t, 3H, J=8.0Hz) ppm；13C NMR (100Hz, CDCl3): δ167.4, 137.5, 135.6, 131.8, 129.1, 127.6, 126.0, 46.3, 36.4, 35.1, 14.9 ppm.
化合物13a的制备：3-羧基苯甲醛S3溶解于10ml二氯甲烷，往溶液中快速加入HOBt和三乙胺, 冰浴下快速加入EDCI, 常温搅拌0.5小时；冰浴下滴加70%乙胺溶液，常温搅拌1h后，加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取3次，饱和氯化钠洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩液体用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=1:1）得到白色固体13d(参考2b)。13d, 硝基甲烷(24 equiv)、乙醇和水混合，冰浴下滴加氢氧化钠（0.2 equiv）溶液，反应2h, 滴加1M 盐酸溶液至中性，二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到13c。13c（413mg, 1.73mmol） 溶解于4.5ml乙酸酐中，加入三乙胺（0.45ml, 3.47mmol），常温搅拌1h, 乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶层析柱纯化（乙酸乙酯/石油醚=1:3），得到浅绿色固体13b(341mg, 90%)。13b、二氧化硅、异丙醇和二氯甲烷混合，搅拌下加入硼氢化钠，搅拌30min，冰浴下加入1M HCl，搅拌20min后，过滤，收集滤液，滤液用饱和氯化钠溶液洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，钯碳氢化还原，得到13a(276mg, 产率93%)。
实施例十五，化合物14的合成 
通过化合物14a，使用乙酰氯，采用合成PEITC 的同样条件制备得到化合物14。化合物14的结构表征为：1H NMR(400Hz,CDCl3): δ 7.71（d, 2H, J=8.0Hz）， 7.25（d, 2H, J=8.0Hz）， 6.10（s, 1H）， 3.53-3.46（m, 4H）， 2.80（t, 2H, J=6.8Hz），2.03（dd, 2H, J=6.8, 14.4Hz） 1.25（t, 3H, J=7.2Hz） ppm；13C NMR (100Hz, CDCl3): δ167.4， 143.7， 133.0， 128.7， 127.4,  44.2，35.0， 32.5， 31.2， 15.0 ppm。MS (ESI, m/z) 249.1 (M+H+), 497.2 (2M+H+)。
化合物14a的制备：称取N-乙基-4-醛基苯甲酰胺（180mg, 1.02mmol）和三苯基膦乙腈（367mg, 1.22mmol）溶解于10ml 二氯甲烷中，加热40℃回流3h后，旋干溶剂，硅胶层析柱纯化（乙酸乙酯：石油醚=1:5—1:1），得到N-乙基-4-(2-氰基乙烯基)苯甲酰胺（160mg, 产率79%）。加入10ml Boc2O(470mg, 1.2mmol)的四氢呋喃溶液和50mg Raney-Ni, 在氢气环境，室温下搅拌过夜。过滤，硅胶层析柱纯化(乙酸乙酯：石油醚=1:1)，得到白色固体（124mg）；溶解于3ml 二氯甲烷中，加入三氟乙酸0.3ml, 常温搅拌1小时后，旋干，加入15ml二氯甲烷和1ml水，用碳酸氢钠固体中和至碱性，二氯甲烷萃取3次（15ml*3），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到14a（71mg, 产率100%）。 
实施例十六，化合物15的合成 
通过化合物15a，使用乙酰氯，采用合成PEITC 的同样条件制备得到化合物15。化合物15的结构表征为：1H NMR(400Hz,CDCl3): δ7.14-7.32(m, 9H)，4.59(s, 2H) ppm；13C NMR(100Hz, CDCl3): δ136.0,  133.7,  131.8，130.8,  129.7,  128.6,  126.6，126.6,  47.3 ppm.
化合物15a的制备：根据文献Buchwald, S. L. etal. Org. lett.2002, 35.利用苯硫醇和对碘苯甲腈合成15c。15c(394mg, 1.86mmol), Boc2O(488mg, 2.24mmol)溶解在8ml THF中，加入50mg Raney-Ni, 氢气氛围下，常温搅拌过夜，过滤，旋干，硅胶层析柱纯化（乙酸乙酯：石油醚=1:10），得到15b；加入0.3ml TFA和3ml二氯甲烷，常温搅拌0.5h, 旋干，加入10ml二氯甲烷和1ml水，碳酸氢钠固体中和至碱性，二氯甲烷萃取3-4次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物15a。
实施例十七，化合物16的合成 
通过化合物16a，使用乙酰氯，采用合成PEITC 的同样条件制备得到化合物16。化合物16的结构表征为：1H NMR(400Hz,CDCl3): δ7.41-7.17(m, 9H), 4.66(s, 2H) ppm；13C NMR (100Hz, CDCl3): δ137.7， 135.3，134.4，132.0，130.0，129.6，129.4，128.9，128.3，128.2，127.7，126.8，125.1 ppm.
化合物16a的制备：根据文献Buchwald, S. L. etal. Org. lett.2002, 35.利用苯硫醇和间碘苯甲腈合成16c。16c(394mg, 1.86mmol), Boc2O(488mg, 2.24mmol)溶解在8ml THF中，加入50mg Raney-Ni, 氢气氛围下，常温搅拌过夜，过滤，旋干，硅胶层析柱纯化（乙酸乙酯：石油醚=1:10），得到16b；加入0.3ml TFA和3ml二氯甲烷，常温搅拌0.5h, 旋干，加入10ml二氯甲烷和1ml水，碳酸氢钠固体中和至碱性，二氯甲烷萃取3-4次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物16a。
实施例十八    实施例2~17所分别得到的化合物1-16的抗肿瘤效果： 
    体外MTT方法测定药物分子对肿瘤细胞的杀伤效果：取对数期生长的人肿瘤细胞，消化离心并计数，使细胞密度在3x104个左右，将细胞接种在96孔板，即每孔接种3000个细胞，待细胞贴壁后，加入含不同浓度的DPI类似物的培养液（每个药物浓度设三个复孔，另设空白孔进行调零，DPI类似物中DMSO的浓度控制在0.1%以内），在二氧化碳培养箱中孵育72小时后，加入5mg/ml 的MTT，作用4小时之后，加入200ul DMSO溶解紫色的甲瓚（活细胞的数量与甲瓚的生产量成正比），室温摇床上震荡10分钟之后，用酶标仪检测96-孔板在波长为570纳米的吸光度值，实验重复三次。细胞生存率的计算公式为：药物治疗组的平均吸光度值/对照组的平均吸光度值x100%，IC50为1-16导致50%肿瘤细胞死亡时的药物浓度，用Prism软件计算IC50值并绘制细胞生存曲线图。
化合物1-16在体外MTT实验中显著杀伤人肠癌DLD1、胃癌HGC27和胰腺癌Panc1等。除此之外，化合物1-2在体外MTT实验中还显著杀伤人肝癌（SK-Hep1、Huh-7、HepG2），白血病（ML-1、HL-60、 Molm13），胃癌7901和神经胶质瘤U87； 化合物2在体外MTT实验中还显著杀伤了人胰腺癌Apsc1，骨髓瘤8226，抗顺铂肺癌A549/DDP和肺癌NCI-H460。 
对比被广泛研究的苯乙基异硫氰酸酯，本专利发明的大部分化合物表现了更高的活性，特别是化合物2的抗肿瘤活性最好，人肠癌DLD1、食管癌HGC27以及胰腺癌HGC27的半抑制浓度IC50分别可达0.63，0.46以及2.04微摩尔每升。 
表3：化合物1-16引起人肠癌DLD1、胃癌HGC27以及胰腺癌Panc1 50%死亡的浓度（IC50，单位为μM），注：PEITC作为对照。 
化合物\癌细胞 DLD1 HGC27 Panc1
PEITC 3.55±0.55 2.95±0.41 10.80±0.25
1 1.23±0.04 1.09±0.07 4.55±0.32
2 0.63±0.09 0.46±0.02 2.04±0.21
3 0.47±0.04 0.15±0.01 2.43±0.38
4 0.86±0.27 0.34±0.00 2.78±0.72
5  1.50±0.18 0.77±0.18 4.70±0.27
6 0.91±0.16 0.72±0.08 2.14±0.79
7 1.45±0.13 0.82±0.06 4.06±0.57
8 0.81±0.04 0.62±0.04 2.25±0.21
9 2.77±0.03 1.68±0.00 3.76±0.05
10 3.92 ± 0.10 2.37 ± 0.43 6.24 ± 0.13
11 1.30±0.12 0.93±0.41 2.68±0.21
12 1.31±0.35 0.74±0.01 5.78±0.56
13 1.34±0.04 0.84±0.06 3.52±0.11
14 1.66±0.06 1.47±0.10 5.08±0.02
15  5.23±0.17 2.73±0.29   14.24±0.50
16 1.25±0.06 3.44±0.23 6.12±0.13
  
表4：化合物1-2引起人肝癌（SK-Hep1，Huh-7，HepG2）、白血病（ML-1，HL-60，Molm13）、胃癌7901以及神经胶质瘤U87 50%死亡的浓度（IC50，单位为μM）, 
 
表5: 化合物2引起人胰腺癌Apsc1、骨髓瘤8226、抗顺铂肺癌A549/DDP以及肺癌NCI-H460 50%死亡的浓度（IC50，单位为μM）
 
化合物1和2还能够显著影响人肠癌细胞DLD1生长聚集以及引起癌细胞凋亡。

Claims (10)

1.一种异硫氰酸酯，其特征在于，结构通式如结构式（I）所示：
（I）
     所述的R1和R2至少有一个为氢但不同时为氢，
     所述的n为1~3，
     所述的R1和R2为-H、、、、或，
     所述的R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、苯基、2-吡啶基、苄基或苯乙基，
     所述的R4为氧原子、碳原子、氮甲基、氮乙基、氮丙基。
2.根据权利要求1所述的异硫氰酸酯，其特征在于，所述的R2为、、或。
3.根据权利要求1所述的异硫氰酸酯，其特征在于，所述的R3为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或已基。
4.根据权利要求1所述的异硫氰酸酯，其特征在于，所述的R4为碳原子、氧原子或氮甲基。
5.根据权利要求1所述的异硫氰酸酯，其特征在于，所述的异硫氰酸酯为
。
6.一种根据权利要求1至5任一所述的异氰酸酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤，
S1. 将对应的含有芳香基的胺溶于有机溶剂，再滴入有机碱，然后滴入溶有二硫化碳的有机溶剂，
S2. 在温度为0℃，反应5~15分钟后，室温搅拌15~30分钟，
S3.在温度为0℃下，加入Y，然后室温反应15~30分钟，
S4. 淬灭反应，纯化，即得。
7.根据权利要求6所述的异氰酸酯的制备方法，所述的有机碱为三甲胺、三乙胺或碳酸钾；所述的溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷；所述的Y为乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯或磺酰氯。
8.根据权利要求1~5所述的异氰酸酯在制备抗癌药物中的应用。
9.根据权利要求5所述的异氰酸酯的应用，其特征在于，所述化合物1在制备人胰腺癌、胃癌、肠癌、鼻咽癌、肝癌、脑胶质瘤或白血病药物中的应用。
10.根据权利要求5所述的异氰酸酯的应用，其特征在于，所述化合物2在制备人胰腺癌、胃癌、肠癌、鼻咽癌、肝癌、脑胶质瘤、抗顺铂的肺癌、白血病或黑色素瘤的药物中的应用。
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