CN104356014B - 具有抗癌活性的大黄素单链双季铵盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抗癌活性的大黄素单链双季铵盐及其制备方法,其为双保护6位大黄素双季铵盐或双脱保护6位大黄素双季铵盐;是将1,4-二碘丁烷与甲基双辛基叔胺或甲基双癸基叔胺反应,得到碘丁基季铵盐;将双保护溴代大黄素或双脱保护溴代大黄素与二甲胺反应,得到双保护大黄素叔胺或双脱保护大黄素叔胺,再将其与碘丁基季铵盐发生亲核取代反应,得到所述大黄素单链双季铵盐。体外癌细胞抑制试验表明,所得大黄素单链双季铵盐均具有良好的抗癌活性,其中双脱保护6位大黄素双季铵盐可有效抑制肝癌HepG2的生长,且对正常细胞毒副作用较小,证明大黄素单链双季铵盐可作为抗恶性肿瘤的药物,尤其适于肝癌的治疗,具有较大的应用前景。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种具有抗癌活性的大黄素单链双季铵盐及其制备方法。
背景技术
大黄素(1,3,8-三羟基-6-甲基蒽醌,emodin)是从蓼科植物中分离出来的天然蒽醌衍生物,其结构式为:。现代医学已证实,大黄素具有光谱抗癌活性,对肝癌、胃癌等几十种癌细胞均有抑制作用。但其本身仍存在一些缺点,如水溶性差、抗癌活性不够高,达不到直接成药的要求。因此,对大黄素进行化学修饰,提高其水溶性和抗癌活性,是将其发展为抗癌新药的主要研究方向。王聪慧等(王聪慧、张风森、杜华东等,《双长链大黄素季铵盐衍生物的合成及抗癌活性研究》,福州大学学报(自然科学版),2011,39(3))已发现在大黄素上引入长碳链季铵盐可以显著提高大黄素的抗癌活性,表明长碳链季铵盐是大黄素的良好药效团。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的大黄素单链双季铵盐及其制备方法,通过在大黄素6位上引入双季铵盐长链,以进一步提高大黄素抗癌活性。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种具有抗癌活性的大黄素单链双季铵盐,为双保护6位大黄素双季铵盐,其结构式如下:
,
其中,R1=R2=C8H17或C10H21;
或为双脱保护6位大黄素双季铵盐,其结构式如下:
。
所述具有抗癌活性的大黄素单链双季铵盐的制备方法,是将1,4-二碘丁烷与甲基双辛基叔胺或甲基双癸基叔胺反应,得到碘丁基季铵盐;将双保护溴代大黄素(1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌)或双脱保护溴代大黄素(1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌)与过量的二甲胺反应,得到双保护大黄素叔胺或双脱保护大黄素叔胺,再将其与合成的碘丁基季铵盐发生亲核取代反应,得到所述大黄素单链双季铵盐。
其合成路线如下图所示:
其具体包括以下步骤:
1)碘丁基季铵盐的合成:将甲基双辛基叔胺或甲基双癸基叔胺溶解于乙二醇单甲醚,在100℃搅拌条件下缓缓滴入1,4-二碘丁烷,反应12h后冷却至室温,旋蒸除去溶剂后,所得固体经硅胶柱层析,以二氯甲烷和丙酮为洗脱剂,按体积比45:1→30:1→15:1→10:1进行梯度洗脱,得到N-(4-碘丁基)-N-甲基-N-辛基辛烷-1-碘化铵(1a)或N-(4-碘丁基)-N-甲基-N-癸基癸烷-1-碘化铵(1b);
2)溴代大黄素的合成:将大黄素溶于丙酮,加入无水碳酸钾,在回流状态下慢慢滴加硫酸二甲酯,回流反应24h,冷却至室温并旋蒸除去部分溶剂后,加入水搅拌30min后抽滤,滤饼用丙酮洗涤,得黄色产物三甲基大黄素;将三甲基大黄素溶于CCl4,加入引发剂过氧化苯甲酰(BPO)和溴代试剂丁二酰亚胺(NBS),回流反应25h,冷却至室温后析出固体,经CCl4、水和丙酮洗涤后经硅胶柱层析,以二氯甲烷为洗脱剂,分离得到双保护溴代大黄素;将双保护溴代大黄素的冰醋酸溶液回流加热,在氮气保护下滴加约10倍摩尔量的质量分数为40%的氢溴酸溶液,回流反应6h后析出大量固体,将反应混合物倒入冰水中,抽滤,经硅胶柱层析,以二氯甲烷为洗脱剂,分离得到双脱保护溴代大黄素;
3)大黄素叔胺的合成:在KOH、TEBA和水的混合溶液中,加入质量分数为33%的二甲胺水溶液,再加入溶解于氯仿中的双保护溴代大黄素或双脱保护溴代大黄素,室温搅拌反应4h,反应结束后,将溶液用氯仿萃取3次,合并有机层,旋蒸除去溶剂后,所得固体经硅胶柱层析,以二氯甲烷-丙酮为洗脱剂,按体积比45:1→30:1→15:1→10:1→5:1→2~3:1进行梯度洗脱,得到双保护大黄素叔胺或双脱保护大黄素叔胺;
4)大黄素单链双季铵盐的合成:将所得双保护大黄素叔胺(2)或双脱保护大黄素叔胺(3)和乙二醇甲醚在氮气保护下加热回流20min,再加入碘丁基季铵盐(1a或1b),继续反应24h;反应溶液旋蒸除去溶剂后,所得固体经硅胶柱层析,以二氯甲烷-乙醇为洗脱剂,按体积比45:1→30:1→15:1→10:1→5:1→3:1进行梯度洗脱,得到双保护6位大黄素双季铵盐(4a-4b)或双脱保护6位大黄素双季铵盐(5a-5b)。
所述大黄素单链双季铵盐可用于制备癌症治疗药物;所述癌症包括肝癌HepG2。
本发明的显著优点在于:本发明所制得的大黄素单链双季铵盐的抗癌活性优于大黄素单季铵盐。体外癌细胞抑制实验表明所得大黄素单链双季铵盐可有效杀伤肝癌HepG2细胞,同时对正常细胞(HELF,肺成纤维细胞)的毒性较小,具有良好的抗癌活性,将其用于肿瘤治疗具有良好的应用前景。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解,下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明,但是本发明不仅限于此。
实施例1:碘丁基季铵盐的合成
取甲基双辛基叔胺或甲基双癸基叔胺0.45mL,置于50mL三口烧瓶中,加入15mL乙二醇甲醚,100℃加热搅拌,缓慢滴加0.25mL1,4-二碘丁烷,反应12h后冷却至室温,旋蒸除去溶剂后,所得固体经硅胶柱层析,以二氯甲烷-丙酮为洗脱剂,按体积比45:1→30:1→15:1→10:1进行梯度洗脱,得到碘丁基季铵盐1a或1b,其表征数据如下:
N-(4-碘丁基)-N-甲基-N-辛基辛烷-1-碘化铵(1a):红褐色固体,产率75%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.58(t,J=5.6Hz,2H,CH 2I),3.43(t,J=1.6Hz,2H,N+CH 2(CH2)3I),3.39(s,3H,N+CH 3),3.34(t,J=5.6Hz,4.0H,2×N+CH 2(CH2)8CH3),1.95(m,4H,(CH 2)2CH2I),1.69(m,4H,2×N+CH2CH 2(CH2)5CH3),1.33[m,20H,2×N(CH2)2(CH 2)5CH3],0.90(t,J=7.2Hz,6H,2×N+(CH2)7CH 3)。ESI-MSm/z:438.31(M-I)+。
N-(4-碘丁基)-N-甲基-N-癸基癸烷-1-碘化铵(1b):淡黄色固体,产率77%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.64(t,J=7.2Hz,2H,CH 2I),3.48(t,J=5.6Hz,2H,N+CH 2(CH2)3I),3.38(s,3H,N+CH3),3.32(t,J=7.2Hz,4H,2×N+CH 2(CH2)8CH3),2.00-1.90(m,4H,(CH 2)2CH2I),1.73-1.66(m,4H,2×N+CH2CH 2(CH2)7CH3),1.38-1.26(m,28H,2×N+(CH2)2(CH 2)7CH3),0.89(t,J=7.2Hz,6H,2×N+(CH2)9CH 3)。ESI-MSm/z:494.35(M-I-)+。
实施例2:双保护溴代大黄素的合成
将1.6g(5.9mmol)大黄素溶于200ml丙酮,加入10g(73mmol)无水碳酸钾,在回流状态下慢慢滴加4ml(43mmol)硫酸二甲酯,回流反应24h,冷却至室温并旋蒸除去部分溶剂后,加入水80ml搅拌30min后抽滤,滤饼用丙酮洗涤,得亮黄色固体三甲基大黄素1.34g;将0.8g(2.56mmol)三甲基大黄素溶于60mlCCl4,加入0.20g引发剂过氧化苯甲酰(BPO)和1.6g(9.0mmol)溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺(NBS),于三口烧瓶中回流反应25h,冷却至室温得黄色固体,分别用少量的CCl4、水和丙酮洗涤后经硅胶柱层析,以二氯甲烷为洗脱剂分离得到黄色固体双保护溴代大黄素0.83g,产率83%,产物表征数据如下:
3-溴甲基-1,6,8-三甲氧基-9,10-蒽醌(双保护溴代大黄素):m.p.217-219℃;IR(KBr)ν max/cm-1:3436,1662,1597,1314,1253,1021,943。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,1H,J=1.2Hz,Ar-H),7.33(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),7.11(d,1H,J=1.2Hz,Ar-H),6.78(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),4.52(s,2H,-CH2),4.02(s,3H,OCH3),3.97(s,3H,OCH3),3.96(s,3H,OCH3)。
实施例3:双保护大黄素叔胺的合成
将实施例2合成的双保护溴代大黄素100mg(0.26mmol)溶于氯仿中,倒入50mL的三口烧瓶中,并加入140mg(2.5mmol)KOH、5mL水、50mgTEBA(苄基三乙基氯化铵,作为相转移催化剂),和0.35mL质量浓度33%的二甲胺水溶(2.6mmol),室温搅拌反应4h,反应结束后,将溶液用15mL氯仿萃取3次,合并有机层,旋蒸除去溶剂后,所得固体经硅胶柱层析,以二氯甲烷-丙酮为洗脱剂,按体积比45:1→30:1→15:1→10:1→5:1→2:1进行梯度洗脱,得双保护大黄素叔胺2(64.7mg,0.18mmol),产物表征数据如下:
3-[(二甲氨基)甲基]-1,6,8-三甲氧基-9,10-蒽醌(2):淡黄色固体,产率69%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.74(d,J=0.4Hz,1H,Ar-H),7.46(s,1H,Ar-H),7.35(d,J=2.4Hz,1H,Ar-H),6.80(d,J=2.4Hz,1H,Ar-H),4.04(s,3H,-OCH3),3.99(s,3H,-OCH3),3.98(s,3H,-OCH3),3.60(s,2H,ArCH2N),2.35(s,6H,2×NCH3)。ESI-MSm/z:356.05(M+H)+。
实施例4:双保护6位大黄素双季铵盐的合成
在50mL三口烧瓶中加入实施例3制备的双保护大黄素叔胺20.23mmol和15mL乙二醇甲醚,氮气保护下控温80℃,加热回流后加入实施例1制备的碘丁基季铵盐(1a或1b)0.23mmol,继续反应24h;反应溶液旋蒸除去溶剂后,所得固体经硅胶柱层析,以二氯甲烷-乙醇为洗脱剂,按体积比45:1→30:1→15:1→10:1→5:1→3:1进行梯度洗脱,得双保护6位大黄素双季铵盐4a-4b,产物表征数据如下:
N1,N1,N4-三甲基-N4,N4-二辛基-N1-[(4,5,7-三甲氧基-9,10-蒽醌-2-基)甲基]丁烷-1,4-二碘化铵(4a):橙红色固体,产率35%,m.p:141-143℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.04(s,1H,Ar-H),7.79(s,1H,Ar-H),7.09(s,1H,Ar-H),6.70(s,1H,Ar-H),5.09(s,2H,ArCH2N+),4.13(t,3H,与4.09的峰重叠,N+CH2),4.09(s,3H,OCH3),3.93(s,6H,2×OCH3),3.86(t,J=6.4Hz,2H,ArCH2N+CH 2),3.46-3.29(m,4H,2×N+CH2),3.39(s,6H,2×N+CH3),3.27(s,3H,N+CH3),2.39(m,2H,ArCH2N+CH2CH 2),2.18(m,2H,ArCH2N+(CH2)2CH 2),1.76(m,4H,2×N+CH2CH 2),1.38-1.27(m,20H,2×N+CH2(CH 2)5CH3),0.87(t,J=6.4Hz,6H,2×N+(CH2)7CH 3)。ESI-MSm/z:333.3(M-2I)2+;ESI-HRMSm/z:333.2486,calcd.(M-2I)2+;found333.2491。
N1,N1,N4-三甲基-N4,N4-二癸基-N1-[(4,5,7-三甲氧基-9,10-蒽醌-2-基)甲基]丁烷-1,4-二碘化铵(4b):产率37%,m.p:174-176℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.03(s,1H,Ar-H),7.81(s,1H,Ar-H),7.20(d,J=1.6Hz,1H,Ar-H),6.75(d,J=2.0Hz,1H,Ar-H),5.06(s,2H,ArCH2N+),4.16(t,J=8.0Hz,2H,N+CH2),4.12(s,3H,OCH3),3.96(s,6H,2×OCH3),3.86(t,J=8.0Hz,2H,N+CH2),3.36(s,6H,2×N+CH3),3.38-3.32(m,4H,2×N+CH2),3.26(s,3H,N+CH3),2.42(m,2H,ArCH2N+CH2CH 2),2.20(m,2H,ArCH2N+(CH2)2CH 2),1.76(m,4H,2×N+CH2CH 2),1.39-1.27(m,28H,2×N+(CH2)2(CH 2)7CH3),0.89(t,J=7.2Hz,6H,2×N+(CH2)9CH 3)。ESI-MSm/z:361.35(M-2I)2+;ESI-HRMSm/z:361.2799,calcd.(M-2I)2+;found361.2804。
实施例5:双脱保护溴代大黄素的合成
100mL三口烧瓶中加入280.7mg(0.72mmol)实施例2合成的双保护溴代大黄素,30mL冰乙酸,回流加热,并在氮气保护下滴加5mL质量分数为40%的氢溴酸溶液,继续回流反应6h,析出大量橙色固体;反应结束后将混合物倒入150mL冰水中,搅拌后抽滤,固体烘干,经硅胶柱层析,以二氯甲烷为洗脱剂,分离得到224.3mg双脱保护溴代大黄素,产率85.8%,产物表征数据如下:
3-溴甲基-1,8-二羟基-6-甲氧基-9,10-蒽醌(双脱保护溴代大黄素)m.p.246-247℃;IR(KBr)ν max/cm-1:3435,3080,1667,1633,1486,1328,1262,763。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.23(s,H,OH),12.17(s,H,OH),7.82(d,1H,J=1.6Hz,Ar-H),7.40(d,1H,J=1.6Hz,Ar-H),7.30(d,1H,J=1.6Hz,Ar-H),6.71(d,1H,J=2.8Hz,Ar-H),4.47(s,2H,CH2-N),3.95(s,3H,OCH3)。
实施例6:双脱保护大黄素叔胺的合成
将实施例5合成的双拖保护溴代大黄素250mg(0.69mmol)溶于氯仿中,倒入50mL的三口烧瓶中,并加入465mg(8.30mmol)KOH、5mL水、125mgTEBA(苄基三乙基氯化铵,作为相转移催化剂),并加入0.95mL质量浓度33%的二甲胺水溶(6.9mmol),室温搅拌反应4h,反应结束后,慢慢加入HAc溶液调节pH至接近中性,然后用15mL氯仿萃取3次,合并有机层,旋蒸除去溶剂后,所得固体经硅胶柱层析,以二氯甲烷-丙酮为洗脱剂,按体积比45:1→30:1→15:1→10:1→5:1→3:1进行梯度洗脱,得双脱保护大黄素叔胺3(192mg,0.59mmol),产物表征数据如下:
3-[(二甲基氨基)甲基]-1,8-二羟基-6-甲氧基-9,10-蒽醌(3):浅红色固体,产率85%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.34(s,1H,Ar-OH),12.17(s,1H,Ar-OH),7.80(s,1H,Ar-H),7.42(d,J=2.8Hz,1H,,Ar-H),7.31(s,1H,Ar-H),6.73(d,J=2.8Hz,1H,Ar-H),3.97(s,3H,OCH3),3.52(s,2H,ArCH2N),2.31(s,6H,2×NCH3)。ESI-MSm/z:328.13(M+H)+。
实施例7:双脱保护6位大黄素双季铵盐的合成
在50mL三口烧瓶中加入实施例6制备的双脱保护大黄素叔胺3120mg(0.37mmol)和15mL乙二醇甲醚,氮气保护下控温120℃,加热回流后加入实施例1制备的碘丁基双癸基季铵盐(1a-1b)0.37mmol,继续反应24h;反应溶液旋蒸除去溶剂后,所得固体经硅胶柱层析,以二氯甲烷-乙醇为洗脱剂,按体积比45:1→30:1→15:1→10:1→5:1→3:1进行梯度洗脱,得双脱保护6位大黄素双季铵盐(5a-5b),产物表征数据如下:
化合物5a,橙红色固体,产率39%;m.p.201-203℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.19(s,1H,Ar-OH),12.10(s,1H,Ar-OH),7.81(s,1H,Ar-H),7.59(s,1H,Ar-H),7.36(d,J=2.0Hz,1H,Ar-H),6.73(d,J=2.0Hz,1H,Ar-H),4.91(s,2H,ArCH2N+),3.99(s,3H,OCH3),3.86(m,4H,2×N+CH2),3.54(t,J=2.4Hz,2H,ArCH2N+CH 2),3.34(t,2H,与3.31的峰重叠,N+CH2),3.31(s,6H,2×N+CH3),3.23(s,3H,N+CH3),2.24(m,2H,ArCH2N+CH2CH 2),2.04(m,2H,ArCH2N+(CH2)2CH 2),1.78(m,4H,2×N+CH2CH 2),1.42-1.28(m,20H,2×N+CH2(CH 2)5CH3),0.91(t,J=8.0Hz,6H,2×N+(CH2)7CH 3)。ESI-MSm/z:319(M-2I)2+。HRMS(ESI)m/z:319.2329,calcd.(M-2I)2+;found319.2336。
化合物5b,橙红色固体,产率36%;m.p.233-235℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.13(s,1H,Ar-OH),12.06(s,1H,Ar-OH),7.80(s,1H,Ar-H),7.63(s,1H,Ar-H),7.28(d,J=4.0Hz,1H,Ar-H),6.70(d,J=4.0Hz,1H,Ar-H),4.99(s,2H,ArCH2N+),3.98(s,3H,OCH3),3.87(t,J=7.6Hz,2H,ArCH2N+CH 2),3,71(m,2H,N+CH2),3.39(m,4H,与3.34的峰重叠,2×N+CH2),3.34(s,6H,2×N+CH3),3.25(s,3H,N+CH3),2.43(m,2H,ArCH2N+CH2CH 2),2.24(m,2H,ArCH2N+(CH2)2CH 2),1.78(m,4H,2×N+CH2CH 2),1.44-1.28(m,28H,2×N+CH2CH2(CH 2)7CH3),0.90(t,J=8.0Hz,6H,2×N+(CH2)9CH 3)。ESI-MSm/z:347(M-2I)2+。HRMS(ESI)m/z:=347.2642,calcd.(M-2I)2+;found347.2646。
实施例8:单链双季铵盐对癌细胞增殖抑制实验
将双保护6位大黄素双季铵盐(4a和4b)与双脱保护6位大黄素双季铵盐(5a和5b)作为受试药物,用培养基将药物稀释;取肝癌细胞Hep2和正常细胞HELF,将其密度调整为1×105个/ml,接种于96孔板,每孔100μl,置37℃、5%CO2培养箱中培养24h;移去旧的培养基,加入受试药物,每孔100μl,另设空白对照组和大黄素组,每组设3个复孔。药物作用24h后,吸弃含药培养基,于每孔中加入无血清、无酚红1640培养基100μl,再加入MTT溶液10μl,继续孵育4h,终止培养;小心吸弃96孔板孔内上清液,每孔加入100μlDSMO,振荡10min,在酶标仪上于570nm波长处测定各孔光吸收值(OD值),计算半数抑制浓度IC50值。结果如表1所示。
表1处理后癌细胞和正常细胞的活性(IC50,μmol/L)
实验结果表明,大黄素单链双季铵盐4a、4b和5b均显示了对肝癌细胞的抗癌活性,其中,双脱保护6位大黄素双季铵盐5b对HepG2肝癌细胞具有显著的抑制活性,其抗癌活性比母体大黄素高10倍以上,而其对正常细胞HELF毒性较小,具有较好的应用前景。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰,皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (2)
1.一种具有抗癌活性的大黄素单链双季铵盐的制备方法,其特征在于:将1,4-二碘丁烷与甲基双辛基叔胺或甲基双癸基叔胺反应,得到碘丁基季铵盐;将双保护溴代大黄素或双脱保护溴代大黄素与过量的二甲胺反应,得到双保护大黄素叔胺或双脱保护大黄素叔胺,再将其与合成的碘丁基季铵盐发生亲核取代反应,得到所述大黄素单链双季铵盐;
其具体包括以下步骤:
1)碘丁基季铵盐的合成:将甲基双辛基叔胺或甲基双癸基叔胺溶解于乙二醇单甲醚,在100℃搅拌条件下缓缓滴入1,4-二碘丁烷,反应12h后冷却至室温,旋蒸除去溶剂后,所得固体经硅胶柱层析梯度洗脱,得到N-(4-碘丁基)-N-甲基-N-辛基辛烷-1-碘化铵或N-(4-碘丁基)-N-甲基-N-癸基癸烷-1-碘化铵;
2)溴代大黄素的合成:以大黄素为原料合成双保护溴代大黄素或双脱保护溴代大黄素;
3)大黄素叔胺的合成:在KOH、TEBA和水的混合溶液中,加入质量分数为33%的二甲胺水溶液,再加入溶解于氯仿中的双保护溴代大黄素或双脱保护溴代大黄素,室温搅拌反应4h,反应结束后,将溶液用氯仿萃取3次,合并有机层,旋蒸除去溶剂后,所得固体经硅胶柱层析梯度洗脱,得到双保护大黄素叔胺或双脱保护大黄素叔胺;
4)大黄素单链双季铵盐的合成:将所得双保护大黄素叔胺或双脱保护大黄素叔胺和乙二醇甲醚在氮气保护下加热回流20min,再加入碘丁基季铵盐,继续反应24h;反应溶液旋蒸除去溶剂后,所得固体经硅胶柱层析梯度洗脱,得到所述双保护6位大黄素双季铵盐或双脱保护6位大黄素双季铵盐;
所述双保护6位大黄素双季铵盐的结构式如下:
,
其中,R1=R2=C8H17或C10H21;
所述双脱保护6位大黄素双季铵盐的结构式如下:
。
2.根据权利要求1所述具有抗癌活性的大黄素单链双季铵盐的制备方法,其特征在于:步骤1)所述梯度洗脱是以二氯甲烷-丙酮为洗脱剂,按体积比45:1、30:1、15:1、10:1混合后依次进行洗脱;
步骤3)所述梯度洗脱是以二氯甲烷-丙酮为洗脱剂,按体积比45:1、30:1、15:1、10:1、5:1、2~3:1混合后依次进行洗脱;
步骤4)所述梯度洗脱是以二氯甲烷-乙醇为洗脱剂,按体积比45:1、30:1、15:1、10:1、5:1、3:1混合后依次进行洗脱。
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