CN103819350A - 一种能提高大黄素活性氧产生能力的化学修饰方法 - Google Patents

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CN103819350A CN201410082633.1A CN201410082633A CN103819350A CN 103819350 A CN103819350 A CN 103819350A CN 201410082633 A CN201410082633 A CN 201410082633A CN 103819350 A CN103819350 A CN 103819350A
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李圆芳
姜美红
邵敬伟
郑艳艳
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Abstract

本发明涉及一种通过提高大黄素的活性氧(ROS)产生能力而提高其抗癌活性的化学修饰方法。实验证明：依照本发明对大黄素进行化学修饰后得到的一系列大黄素季铵盐对皮肤癌A375、肝癌HepG2、胃癌AGS等3种癌细胞都有较好的抗癌活性，其抗癌活性和活性氧(ROS)产生能力都远远超过大黄素，而且实验证明了对大黄素衍生物而言，ROS产生能力和抗癌活性呈现正相关。经过本发明设计的方法化学修饰该类药物对癌细胞具有一定的选择性杀伤作用，有较好的发展为抗癌药物的前景。

Description

一种能提高大黄素活性氧产生能力的化学修饰方法
技术领域
本发明涉及一种能提高大黄素活性氧（ROS）产生能力的化学修饰方法。
背景技术
大黄素具有广谱抗癌活性，但其抗癌活性不足以直接成药，需通过化学修饰提高其抗癌活性。大黄素自身的抗癌活性来源于能嵌入DNA和产生活性氧(ROS)。由于活性氧是诱导癌细胞凋亡的一个主要因素，因此通过提高大黄素的活性氧产生能力来提高其抗癌活性是大黄素化学修饰的一个重要研究内容。活性氧是在线粒体中产生的，所以提高活性氧产生能力的一个方法是使大黄素衍生物能够顺利进入癌细胞线粒体。已知癌细胞的线粒体膜电位高于正常细胞，所以带正电荷的化合物更容易被癌细胞的膜电位推入线粒体基质。另外，足够的亲脂性也是通过线粒体内膜所需要的。基于这些思路，本专利提供了一种在大黄素上引入含长碳链季铵盐的方法，并证明了引入长碳链季铵盐的大黄素确实具有了更高的活性氧产生能力和抗癌活性，而且活性氧产生能力和抗癌活性之间存在正相关，因此通过提高活性氧产生能力来提高大黄素的抗癌活性思路可行。
发明内容
本发明的内容是合成一系列大黄素长碳链季铵盐的合成方法，该方法涉及的合成路线如下式所示：
Figure 2014100826331100002DEST_PATH_IMAGE001
一种通过提高大黄素的活性氧(ROS)产生能力而提高其抗癌活性的化学修饰方法，包括以下步骤：
（1）大黄素与硫酸二甲酯在K2CO3存在下反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌，然后与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)发生自由基取代反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌(以下简称未脱单溴)，备用；
（2）1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌与氢溴酸在不同温度下反应，分别生成1-羟基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌(以下简称单脱单溴)和1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌(以下简称双脱单溴)，备用；
（3）溴代正壬烷与甲胺水溶液进行亲核取代反应，生成甲基壬基仲胺，再与溴代辛烷(或溴代壬烷，溴代癸烷)继续进行亲核取代反应，生成甲基辛基壬胺(或甲基双壬基叔胺，甲基壬基癸胺)等一系列叔胺。另外，溴代正壬烷与二甲胺水溶液反应也得到一个叔胺，为二甲基壬基叔胺；
（4）取未脱单溴、单脱单溴和双脱单溴等三种单溴与前述合成得到的四种叔胺反应，得到十二种大黄素长碳链季铵盐，其通式结构如式(I)所示。
Figure 499310DEST_PATH_IMAGE002
具体步骤如下：
（1）1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌(即未脱单溴2)的合成：取大黄素溶解于丙酮中，加入无水碳酸钾，在回流的状态下慢慢滴加(CH3O)2SO2，大黄素：无水碳酸钾：(CH3O)2SO2的物质的量比为1：10：10；回流24h，冷却至室温，浓缩，加入150ml水搅拌30min，抽滤，用丙酮洗涤，得到黄色粉末粗产品，硅胶柱层析用二氯甲烷洗脱分离得到1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌；取1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌：N-溴代丁二酰亚胺：过氧化苯甲酰质量比为1.2：2.2：0.2，和CCl4加入三口烧瓶中，加热回流24h，冷却至室温，过滤，固体物分别用CCl4，H2O和丙酮洗涤后，再用硅胶柱层析二氯甲烷洗脱分离得到1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；
（2）1-羟基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌（即单脱单溴(3)）的合成：三口烧瓶中加入1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌、冰乙酸和氯仿，在氮气保护下按每0.85mmol滴加6mL 40%氢溴酸水溶液，滴加完毕后继续室温搅拌反应36h；结束反应后用氯仿萃取反应液，旋蒸除去氯仿后，残留物经柱层析用二氯甲烷洗脱分离得到橙色固体1-羟基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；
（3）1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌（即双脱单溴(4)）的合成：三口瓶中加入1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌、冰乙酸，在氮气保护下加热至110°C，缓慢滴加按每0.72mmol滴加5mL 40%氢溴酸水溶液；滴加完毕后，继续反应6h，析出大量橙色固体；结束反应，将反应物倒入冰水中，搅拌后抽滤，固体烘干，用硅胶柱层析三氯甲烷洗脱分离得到橙色固体1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；
（4）含壬基叔胺6a-6c的合成：40%(m/m)甲胺水溶液、溴代正壬烷和乙醇按50：15：15的体积比混合，与室温下搅拌反应5h，然后用蒸馏水洗涤反应混合液3次，除去未反应和过量的甲胺；水洗液用氯仿萃取，将洗涤后剩余的有机相与氯仿萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去氯仿后得淡黄色粘稠液体，即粗产品N甲基壬胺；经硅胶柱层析，洗脱剂二氯甲烷/乙醇=20:1，v/v分离得到无色粘稠液体N甲基壬胺；取N-甲基壬胺与溴代烷在NaOH存在下于乙醇中回流搅拌5h；所述溴代烷为溴代辛烷、溴代壬烷和溴代癸烷，N-甲基壬胺：溴代烷：NaOH的物质的量的比为1:1:1;用蒸馏水洗涤除去产物3次，水洗液用氯仿萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸后得淡黄色液体，硅胶柱层析洗脱剂二氯甲烷分离得无色液体含壬基叔胺6a-6c；所述的含壬基叔胺6a-6c如式II所示；
Figure 2014100826331100002DEST_PATH_IMAGE003
 II；
（5）N，N-二甲基壬胺6d的合成：33%(m/m)二甲胺水溶液与溴代正壬烷以物质的量1:1的比例在乙醇中回流反应5h后；蒸馏水洗涤反应液3次以除去未反应和过量的二甲胺，水洗液用氯仿萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸后得淡黄色液体，硅胶柱层析洗脱剂二氯甲烷分离得无色液体N，N-二甲基壬胺6d；
（6）长碳链大黄素季铵盐7a-7l的合成：取单溴与含壬基叔胺6a-6d以1：1的物质的量比在氯仿中回流反应24h；反应液旋蒸后经硅胶柱层析以二氯甲烷/乙醇从50:1到15:1梯度洗脱得到亮黄色(未脱系列)、橙黄色(单脱系列)和紫红色(双脱系列)固体；所述的单溴为1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；1-羟基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌或1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌。
通过体外癌细胞抑制实验表明，本发明合成得到的大黄素长碳链季铵盐7a-7l可以有效杀死皮肤癌A375、肝癌HepG2、胃癌AGS等3种癌细胞。通过活性氧产生能力测试实验则表明，抗癌活性最好的7i的活性氧产生能力是大黄素的3倍，而抗癌活性不好的7l的活性氧产生能力不到大黄素的1.5倍，表明活性氧产生能力与抗癌活性呈现正相关。因为活性氧的产生通常伴随线粒体膜电位的下降，本专利还进行了癌细胞加药后线粒体膜电位测试，结果表明随着加药浓度提高，癌细胞线粒体膜电位呈现下降趋势。
附图说明
图1化合物7i在A375细胞线粒体中的定位. A 细胞中线粒体的分布；B 药物7i在细胞中分布；（3）C ：A和B两图叠加效果；（D）明场，作为参照
图2大黄素及其衍生物活性氧产生能力测试结果
图3不同浓度下大黄素季铵盐7i作用后A375细胞线粒体膜电位（ΔΨm）变化。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例 1
1. 未脱单溴2 (1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌)的合成：
取3.0g (11.0mmol)大黄素溶解于200ml丙酮中，加入15g (109mmol)无水碳酸钾，在回流的状态下慢慢滴加10ml (109mmol)的(CH3O)2SO2，回流24h，冷却至室温，浓缩，加入150ml水搅拌30min，抽滤，用丙酮洗涤，得到黄色粉末粗产品，硅胶柱层析（二氯甲烷洗脱）分离得到1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌2.8g(8.9mmol)，产率81%。取1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌1.21g(3.88mmol)，2.2g N-溴代丁二酰亚胺(NBS) (12.4mmol)，0.20g 过氧化苯甲酰(BPO，引发剂)和90mlCCl4加入三口烧瓶中，加热回流24h，冷却至室温，过滤，固体物分别用CCl4，H2O和丙酮洗涤，再用硅胶柱层析（二氯甲烷洗脱）分离得到黄色固体1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌0.67g(1.72mmol)，产率44.3%；
m.p.217.0-219.0°C; IR(KBr)ν max/cm-1:3436,1662,1597,1314,1253,1021,943. 1HNMR (400MHz, CDCl3), δ:7.83(d, 1H, J=1.2Hz, Ar-H), 7.33(d, 1H, J=2.4Hz, Ar-H), 7.11(d, 1H, J=1.2Hz, Ar-H), 6.78(d, 1H, J=2.4Hz, Ar-H), 4.52(s, 2H,-CH2), 4.02(s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3).
2.单脱单溴3 (1-羟基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌)的合成：
三口烧瓶中加入331mg ( 0.85mmol)实施例1制备的未脱单溴2、30mL冰乙酸和15mL氯仿，在氮气保护下滴加6mL 氢溴酸( 40%水溶液 )，滴加完毕后继续室温搅拌反应36h。结束反应后用氯仿萃取反应液，旋蒸除去氯仿后，残留物经柱层析(洗脱剂二氯甲烷)分离得到橙色固体(单脱单溴3)240mg(63.8mmol)，产率75.1%。实际得到的单脱单溴3是等量的1-羟基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌和8-羟基-1,3-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的混和物，反应流程式中为了简便，仅写出1-羟基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的结构。
mp: 197-199°C (documental value: 199-201°C [8]); IR (KBr) υ: 3435, 3050, 2943, 2846, 1676, 1633, 1596, 1327, 1214, 922, 596-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.17 (s, 1.0H, OH), 13.12(s, 1.0H, OH), 7.95 (d, J=1.6Hz,1.0H, Ar-H),  7.77 (d, J=1.6Hz,1.0H, Ar-H), 7.48 (d, J=2.4Hz, 1.0H, Ar-H), 7.37 (d, J=1.6Hz, 1.0H, Ar-H), 7.33 (d, J=2.4Hz, 1.0H, Ar-H), 7.29 (d, J=1.6Hz, 1.0H, Ar-H), 6.81 (d, J=2.8Hz,1.0H, Ar-H), 6.72 (d, J=2.4Hz, 1.0H, Ar-H), 4.54 (s, 2.0H, Ar-CH2-Br), 4.46 (s, 2.0H, Ar-CH2-Br), 4.09 (s, 3.0H, OCH3), 4.04 (s, 3.0H, OCH3), 4.00 (s, 3.0H, OCH3), 3.92 (s, 3.0H, OCH3).
3. 双脱单溴4 (1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌)的合成：
       三口瓶中加入281mg (0.72mmol)实施例1制备的未脱单溴2、30mL冰乙酸，在氮气保护下加热至110°C，缓慢滴加氢溴酸( 40%水溶液 )5mL。滴加完毕后，继续反应6h，析出大量橙色固体。结束反应，将反应物倒入200mL 冰水中，搅拌后抽滤，固体烘干，用硅胶柱层析（氯仿洗脱）分离得到橙色固体(双脱单溴4)224mg(0.62mmol)，产率85.9%。
m.p.246~247°C; IR(KBr), ν max/cm-1: 3435, 3080, 1667, 1633, 1486, 1328, 1262, 763. 1H NMR(400MHz, CDCl3), δ: 12.23(s, H, OH), 12.17(s, H, OH), 7.82(d, 1H, J=1.6Hz, Ar-H), 7.40(d, 1H, J=2.4Hz, Ar-H), 7.30(d, 1H, J=1.6Hz, Ar-H), 6.71(d, 1H, J=2.8Hz, Ar-H), 4.47(s, 2H, ArCH2Br), 3.95(s, 3H, OCH3).
4. N-甲基壬胺(5)的制备：
50mL甲胺水溶液(质量浓度40%)与15mL溴代正壬烷(16g，0.077mol)和15mL乙醇与室温下搅拌反应5h，然后用80mL蒸馏水洗涤反应混合液3次，除去未反应和过量的甲胺。水洗液用氯仿萃取(30mL×3)，将洗涤后剩余的有机相与氯仿萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去氯仿后得淡黄色粘稠液体，即粗产品N甲基壬胺(5)，经硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷/乙醇=20:1，v/v)分离得到无色粘稠液体N甲基壬胺(5)11.5g(0.073mol)，产率94.0%，表征数据如下：
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.69 (s, 1H, -NH), 2.61 (t, J = 6.8Hz, 2H, -NCH2-), 2.45 (s, 3H, -NCH3), 1.53 (m, 2H, -NCH2CH 2-), 1.26 (m, 12H, 6×-CH2-), 0.87 (t, J = 6.8Hz, 3H, -CH3); ESI-MS, m/z: 158.18[M+H]+.
5. N-甲基-N-辛基壬胺(6a)、N-甲基-N-壬基壬胺(6b)和N-甲基-N-壬基癸胺(6c)的制备：
取实施例4制备的N-甲基壬胺(5) 0.015mol与0.015mol溴代烷(溴代辛烷、溴代壬烷和溴代癸烷)在6gNaOH(0.015mol)存在下于15mL乙醇中回流搅拌5h。用20mL蒸馏水洗涤除去无机盐3次，水洗液用氯仿萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸后得淡黄色液体，硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷)分离得无色液体6a-6c，产率94-95%，表征数据如下：
N-甲基-N-辛基壬胺(6a): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.33 (m, 4H, -CH 2NCH 2-), 2.23 (s, 3H, -NCH3), 1.48 (m, 4H, 2×-NCH2CH 2-), 1.29 (m, 22H, 11×-CH2-), 0.90 (m, 6H, 2×-CH3); ESI-MS, m/z: 270.37[M+H]+.
N-甲基-N-壬基壬胺(6b): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.33 (t, J = 7.2Hz, 4H, -CH 2NCH 2-), 2.22 (s, 3H, -NCH3), 1.47 (m, 4H, 2×-NCH2CH 2-), 1.27 (m, 24H, 12×-CH2-), 0.88 (t, J = 7.2Hz, 6H, 2×-CH3); ESI-MS, m/z: 284.34[M+H]+.
N-甲基-N-壬基癸胺(6c): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.32 (t, J = 7.6Hz, 4H, -CH 2NCH 2-), 2.22 (s, 3H, -NCH3), 1.47 (m, 4H, 2×-NCH2CH 2-), 1.28 (m, 26H, 13×-CH2-), 0.89 (t, J = 6.8Hz, 6H, 2×-CH3); ESI-MS, m/z: 298.39[M+H]+.
6.N,N-二甲基壬胺的合成(6d)：
4mL二甲胺水溶液(质量浓度33%)与5mmol溴代正壬烷在10mL乙醇中回流反应5h后。30mL蒸馏水洗涤反应液3次以除去未反应和过量的二甲胺，水洗液用氯仿萃取，剩余有机相与氯仿萃取 合并，用无水硫酸钠干燥，旋蒸后得淡黄色液体，硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷)分离得无色液体6d，产率95%，表征数据如下：
N,N-二甲基壬胺(6d): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.61 (t, J = 8.8Hz, 4H, -CH 2NCH 2-), 3.51 (s, 6H, -N(CH3)2), 1.73 (m, 2H, -NCH2CH 2-), 1.23 (m, 12H, 6×-CH2-), 0.84 (t, J = 7.2Hz, 3H, -CH3); ESI-MS, m/z: 172.24[M+H]+.
7. 未脱保护大黄素季铵盐(7a-7d)的合成:
取步骤1制备未脱单溴(2)0.26mmol，与步骤5和6制备的叔胺(6a-6d) 0.26mmol在35mL氯仿中回流反应24h。反应液旋蒸后经硅胶柱层析(二氯甲烷/乙醇从50:1到15:1梯度洗脱)得到亮黄色固体，得率60-70%，表征数据如下：
N-辛基-N-[(4,5,7-三甲氧基-9,10-蒽醌-2-基)甲基]-N-甲基壬烷-1-溴化铵(7a): m. p.: 87-88°C; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.58 (d, J = 1.0Hz, 1H, Ar-H), 7.68 (d, J=1.5Hz, 1H, Ar-H), 7.31 (d, J=2.5Hz,1H, Ar-H), 6.81 (d, J=2.5Hz, 1H, Ar-H), 5.21 (s, 2H, ArCH2N+), 4.17 (s, 3H, -OCH3), 3.99 (s, 3H, -OCH3), 3.98(s, 3H, -OCH3), 3.45 (t, J=8.0Hz, 4H, -CH2N+CH2-), 3.31 (s, 3H, -N+CH3), 1.83-1.76(m, 4H, 2×-N+CH2CH 2-), 1.42-1.31 (m, 22H, 11×-CH2-), 0.90 (m, 6H, 2×-CH3); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 183.1, 180.8, 164.0, 161.8, 160.2, 135.8, 134.6, 132.9, 124.7, 124.5, 121.3, 117.9, 105.3, 102.2, 64.5, 60.9, 57.7, 56.4, 55.9, 53.4, 48.1, 31.7, 31.6, 29.3, 29.2, 29.1, 29.0, 26.3, 22.6, 22.5, 21.8, 14.0; Anal. Calcd for C36H54BrNO5·0.6H2O: C 64.39, H 8.29, N 2.09; Found: C 64.32, H 8.58, N 2.17; ESI-MS m/z 580.52 (M-Br)+ .
N-壬基-N-[(4,5,7-三甲氧基-9,10-蒽醌-2-基)甲基]-N-甲基壬烷-1-溴化铵(7b): m. p.: 89-90°C; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.60 (s,1H, Ar-H), 7.67 (s, 1H, Ar-H), 7.32 (d, J=2.0Hz, 1H, Ar-H), 6.82 (d, J=2.0Hz, 1H, Ar-H), 5.13 (s, 2H, ArCH2N+), 4.19 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 3.48 (t, J=5.5Hz, 4H, -CH2N+CH2-); 3.22 (s, 3H, -N+CH3), 1.87-1.49 (m, 4H, 2×-N+CH2CH 2-), 1.50-1.28 (m, 24H, 12×-CH2-), 0.91 (t, J=7.0 Hz, 6H, 2×-CH3); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 183.2, 180.8, 164.1, 161.8, 160.3, 135.8, 134.6, 132.7, 124.9, 124.6, 121.0, 118.1, 105.4, 102.1, 64.0, 60.9, 58.4, 58.2, 56.4, 55.9, 47.9, 31.7, 29.3, 29.2, 29.1, 26.3, 22.6, 14.0; Anal. Calcd for C37H56BrNO5·2H2O: C 62.52, H 8.51, N 1.97; Found: C 62.53, H 8.41, N 2.06; ESI-MS m/z 594.44 (M-Br)+.
N-壬基-N-[(4,5,7-三甲氧基-9,10-蒽醌-2-基)甲基]-N-甲基癸烷-1-溴化铵(7c): m. p.: 75-76°C; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.49 (s,1H, Ar-H), 7.67 (d, J=0.8Hz, 1H, Ar-H), 7.29 (s,1H, Ar-H), 6.78 (d, J=2.4Hz, 1H, Ar-H), 5.24 (s, 2H, ArCH2N+), 4.16 (s, 3H, -OCH3), 3.97 (s, 6H, 2×-OCH3), 3.45 (t, J=8.0Hz, 4H, -CH 2N+CH 2-). 3.30 (s, 3H, -N+CH3), 1.86-1.80 (m, 4H, 2×-N+CH2CH 2-), 1.41-1.27 (m, 26H, 13×-CH2-), 0.89 (t, J=6.0Hz, 6H, 2×-CH3); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 183.2, 180.9, 164.1, 161.8, 160.3, 135.9, 134.6, 132.7, 124.9, 124.6, 121.0, 118.1, 105.4, 102.1, 64.1, 60.8, 58.1, 56.4, 55.9, 48.0, 31.8, 31.7, 29.3, 29.2, 29.1, 26.3, 22.6, 14.0; Anal. Calcd for C38H58BrNO5·1.65H2O: C 63.52, H 8.60, N 1.95; Found: C 63.54, H 8.50, N 1.91; ESI-MS m/z 608.56 (M-Br)+ .
N,N-二甲基-N-[(4,5,7-三甲氧基-9,10-蒽醌-2-基)甲基]壬烷-1-溴化铵(7d): m.p.: 143-144°C; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.30 (s,1H, Ar-H), 7.74 (s, 1H, Ar-H), 7.23 (d, J=2.0Hz,1H, Ar-H), 6.74 (d, J=2.0Hz, 1H, Ar-H), 5.30 (s, 2H, ArCH2N+), 4.13 (s, 3H, -OCH3), 3.96(s, 6H, 2×-OCH3), 3.58 (s, 2H, -N+CH2-), 3.81 (s, 6H, 2×-N+CH3), 1.88 (m, 2H, -N+CH2CH 2-), 1.39-1.26 (m,12H, 6×-CH2-), 0.87(t, J=6.8Hz, 3H, -CH3); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 183.0, 180.7, 164.1, 161.8, 160.2, 135.8, 134.7, 132.8, 124.9, 124.1, 121.6, 117.9, 105.3, 102.2, 66.2, 64.7, 57.9, 56.4, 55.9, 50.2, 31.7, 29.3, 29.2, 29.0, 26.3, 23.0, 22.6, 21.8, 14.0; Anal. Calcd for C29H40BrNO5·0.5H2O: C 60.94, H 7.23, N 2.45; Found: C 60.71, H 7.08, N 2.27; ESI-MS m/z 482.46 (M-Br)+ .
8. 单脱保护大黄素季铵盐(7e-7h)的合成:
取步骤2制备单脱单溴(3)0.26mmol，与步骤5、6制备的叔胺(6a-6d) 0.26mmol在35mL氯仿中回流反应24h。反应液旋蒸后经硅胶柱层析(二氯甲烷/乙醇从50:1到15:1梯度洗脱)得到黄色固体，得率60-70%。其中7e，7g和7h都是含有两个同分异构体的混和物，在层析柱上无法分离。以7e为例，两个异构体分别表示为7e1和7e2。7e-7h表征数据如下：
N-辛基-N-[(4-羟基-5,7-二甲氧基-9,10-蒽醌-2-基)甲基]-N-甲基壬烷-1-溴化铵(7e1)和N-辛基-N-[(5-羟基-4,7-二甲氧基-9,10-蒽醌-2-基)甲基]-N-甲基壬烷-1-溴化铵(7e2)，核磁谱图显示两者比例为1:0.4。m. p.: 92-94°C; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.11 (s, 0.4H, -OH), 13.07(s, 1H, OH), 8.78 (s, 0.4H, Ar-H), 7.78 (s, 0.4H, Ar-H), 7.75 (s,1H, Ar-H), 7.73 (s, 1H, Ar-H), 7.46 (d, J=2.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.32 (s, 0.4H, Ar-H), 6.83 (d, J=2.4Hz, 1H, Ar-H), 6.74 (s,0.4H, Ar-H), 5.26 (s, 0.8H, ArCH2N+), 5.16 (s, 2H, ArCH2N+), 4.25 (s, 1.2H, OCH3), 4.14 (s, 1.2H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 3.50 (m, 5.6H, -CH 2N+CH 2-), 3.36 (s, 3H, -N+CH3), 3.33 (s, 1.2H, -N+CH3), 1.82 (m, 5.6H, 2×-N+CH2CH 2-), 1.42-1.31 (m, 30.8H, 22× -CH2-), 0.90 (m, 8.4H, 2×-CH3); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 186.5, 186.2, 181.6, 181.3, 165.7, 165.6, 165.3, 163.2, 162.4, 161.3, 136.9, 135.4, 134.7, 134.5, 133.6, 132.8, 129.4, 125.2, 122.4, 121.8, 121.4, 117.6, 114.5, 111.3, 107.5, 106.7, 104.7, 104.3, 63.90, 61.2, 61.0, 58.7, 56.6, 56.2, 55.9, 48.3, 48.2, 31.7, 29.7, 29.3, 29.2, 29.1, 26.4, 22.7, 22.6, 14.0; Anal. Calcd for C35H52BrNO5·1.5H2O: C 62.40, H 8.23, N 2.08; Found: C 62.36, H 8.31, N 2.06; ESI-MS m/z 566.42 (M-Br)+.
N-壬基-N-[(4-羟基-5,7-二甲氧基-9,10-蒽醌-2-基)甲基]-N-甲基壬烷-1-溴化铵(7f): m. p.: 90-91°C; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 13.07 (s, 1H, OH), 8.74 (s, 1H, Ar-H) 7.78 (s,1H, Ar-H), 7.32 (d, J=2.51 Hz, 1H, Ar-H), 6.75 (d, J=2.5Hz, 1H, Ar-H), 5.31 (s, 2H, ArCH2N+), 4.25 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 3.48 (t, J=7.5Hz, 4H, -CH 2N+CH 2-). 3.32 (s, 3H, -N+CH3), 1.88-1.80 (m, 4H, 2×-N+CH2CH 2-), 1.43-1.30 (m, 24H, 12×-CH2-), 0.91(t, J=7.5Hz, 6H, 2×-CH3); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 186.6, 181.5, 165.8, 163.3, 162.5, 137.0, 134.6, 132.9, 129.4, 121.6, 117.7, 114.6, 104.7, 104.4, 64.1, 60.8, 56.6, 56.1, 48.1, 31.7, 31.6, 29.3, 29.2, 29.1, 29.0, 26.3, 22.6, 14.0; Anal. Calcd for C36H54BrNO5·1.4H2O: C 63.04, H 8.35, N 2.04; Found: C 63.08, H 8.25, N 2.06; ESI-MS m/z 580.43 (M-Br)+.
N-壬基-N-[(4-羟基-5,7-二甲氧基-9,10-蒽醌-2-基)甲基]-N-甲基癸烷-1-溴化铵(7g1)和N-壬基-N-[(5-羟基-4,7-二甲氧基-9,10-蒽醌-2-基)甲基]-N-甲基癸烷-1-溴化铵(7g2)，核磁谱图显示两者比例为1:1。m. p. : 67-69°C; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.99 (s, 2H, 2×OH), 8.55 (s, 1H, Ar-H), 7.77 (s,1H, Ar-H), 7.73 (d, J=2.4Hz, 1H, Ar-H), 7.69 (s, 1H, Ar-H), 7.33 (d, J=2.4Hz, 1H, Ar-H), 7.23 (d, J=2.4Hz, 1H, Ar-H), 6.75 (d, J=2.4Hz, 1H, Ar-H), 6.67 (d, J=2.4Hz, 1H, Ar-H), 5.35 (s, 2H, ArCH2N+), 5.23 (s, 2H, ArCH2N+), 4.19 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.49 (t, J=4.8Hz ,8H, 2 ×-CH 2N+CH 2-), 3.34 (s, 3H, -N+CH3), 3.29 (s, 3H, -N+CH3), 1.92-1.81 (m, 8H, 4×-N+CH2CH 2-), 1.43-1.30 (m, 52H, 26×-CH2-), 0.89 (t, J=6.8Hz, 12H, 4×-CH3); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 186.6, 186.2, 181.6, 181.4, 165.7, 165.6, 165.3, 163.3, 162.5, 161.2, 136.9, 135.4, 134.8, 134.5, 133.6, 132.8, 131.7, 129.3, 125.0, 121.6, 121.4, 117.7, 114.6, 111.3, 107.4, 106.7, 104.7, 104.3, 64.0, 63.8, 61.1, 60.8, 58.4, 56.6, 56.1, 55.9, 48.2, 48.1, 31.8, 29.3, 29.2, 29.1, 26.3, 22.6, 14.0; Anal. Calcd for C37H56BrNO5·0.9H2O: C 64.32, H 8.43, N 2.03; Found: C 64.35, H 8.48, N 1.91; ESI-MS m/z 594.36(M-Br)+.
N,N-二甲基-N-[(4-羟基-5,7-二甲氧基-9,10-蒽醌-2-基)甲基]壬烷-1-溴化铵(7h1)和N,N-二甲基-N-[(5-羟基-4,7-二甲氧基-9,10-蒽醌-2-基)甲基]壬烷-1-溴化铵(7h2)，核磁谱图显示两者比例为1:0.7。m. p. : 214-216°C; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:13.50 (s, 0.7H, -OH), 12.87 (s, 1H, OH), 8.33 (s, 1H, Ar-H),  7.08 (s, 1H, Ar-H), 7.66 (s,0.7H, Ar-H), 7.65 (s, 0.7H, Ar-H), 7.12 (s, 1H, Ar-H), 7.03 (s, 0.7H, Ar-H), 6.65 (s,1H, Ar-H), 5.44 (s, 1.4H, ArCH2N+), 5.29 (s, 2H, ArCH2N+), 4.16-4.05 (m, 5.1H, -OCH3), 3.97 (s, 5.1H, OCH3), 3.60 (m, 3.4H, -N+CH2-), 3.40 (s, 10.2H, 2×-N+CH3), 1.90 (m, 3.4H, -N+CH2CH 2-), 1.39-1.26 (m, 20.4H, 6×-CH2-), 0.88 (m, 5.1H, -CH3); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 186.2, 185.9, 181.1, 180.7, 165.7, 163.1, 162.2, 161.7, 161.2, 160.7, 136.4, 135.5, 134.8, 132.6, 131.6, 129.2, 126.1, 126.0, 124.8, 122.9, 121.9, 117.4, 114.0, 111.6, 107.3, 104.6, 104.3, 101.8, 66.0, 65.88, 64.98, 64.7, 57.0, 56.5, 56.2, 53.4, 50.2, 31.7, 29.4, 29.3, 29.0, 26.4, 23.0, 22.6, 14.0; Anal. Calcd for C29H40BrNO5·0.5H2O: C 61.31, H 6.98, N 2.55; Found: C 61.75, H 6.84, N 2.38; ESI-MS m/z 468.44 (M-Br)+.
9. 双脱保护大黄素季铵盐(7i-7l)的合成:
取步骤3制备的双脱单溴(4)0.26mmol，与步骤5、6制备的叔胺(6a-6d) 0.26mmol在35mL氯仿中回流反应24h。反应液旋蒸后经硅胶柱层析(二氯甲烷/乙醇从50:1到25:1梯度洗脱)得到紫红色固体，得率60-70%，表征数据如下：
N-辛基-N-[(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌-2-基)甲基]-N-甲基壬烷-1-溴化铵(7i): m. p. : 135-138°C; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.07 (s, 1H, OH), 12.04 (s, 1H, OH), 7.84 (s,1H, Ar-H), 7.77 (s, 1H, Ar-H), 7.31 (d, J=2.4Hz, 1H, Ar-H), 6.69 (d, J=2.4Hz, 1H, Ar-H), 5.27 (s, 2H, ArCH2N+), 3.97 (s, 3H, OCH3), 3.50 (t, J=8.0 Hz ,4H, -CH 2N+CH 2-), 3.35 (s, 3H, -N+CH3), 1.84 (m, 4H, 2×-N+CH2CH 2-), 1.42-1.30 (m, 22H, 11×-CH2,), 0.90 (t, J=6.0Hz, 6H, 2×-CH3); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 189.9, 180.1, 167.0, 165.5, 162.2, 136.2, 134.3, 133.4, 129.7, 122.9, 116.4, 109.7, 108.8, 106.8, 63.8, 61.0, 56.2, 48.2, 31.7, 29.3, 29.1, 26.3, 22.6, 14.0; Anal. Calcd for C34H50BrNO5·0.6H2O: C 63.46, H 8.02, N 2.18; Found: C 63.48, H 7.88, N 1.93; ESI-MS m/z 552.51 (M-Br)+.
N-壬基-N-[(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌-2-基)甲基]-N-甲基壬烷-1-溴化铵(7j): m. p. : 110-112°C; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.09 (s, 1H, OH), 12.07 (s, 1H, OH), 7.89 (s,1H, Ar-H), 7.77 (s, 1H, Ar-H), 7.33 (d, J=2.0Hz, 1H, Ar-H), 6.69 (d, J=2.0Hz, 1H, Ar-H), 5.23 (s, 2H, ArCH2 +N), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.47 (m, 4H,-CH 2N+CH 2-); 3.34 (s, 3H, -N+CH3), 1.88-1.74 (m, 4H, 2×-N+CH2CH 2-), 1.43-1.26 (m, 24H, 12×-CH2-), 0.88 (t, J=6.8Hz, 6H, 2×-CH3); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 189.9, 180.1, 167.1, 165.6, 162.1, 136.2, 134.3, 133.4, 129.6, 122.9, 116.4, 109.7, 108.8, 106.8, 63.7, 61.0, 56.2, 53.4, 48.2, 31.7, 29.4, 29.2, 29.1, 26.3, 22.7, 22.6, 14.0; Anal. Calcd for C35H52BrNO5·1.3H2O: C 62.73, H 8.21, N 2.09; Found: C 62.78, H 8.00, N 1.87; ESI-MS m/z 566.50 (M-Br)+.
N-壬基-N-[(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌-2-基)甲基]-N-甲基癸烷-1-溴化铵(7k): m. p. : 110-112°C; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.12 (s, 1H, OH), 12.08 (s, 1H, OH), 7.88 (s,1H, Ar-H), 7.78 (s, 1H, Ar-H), 7.35 (d, J=2.4Hz, 1H, Ar-H), 6.71 (d, J=2.0Hz, 1H, Ar-H), 5.25 (s, 2H, ArCH2N+), 3.97 (s, 3H, OCH3), 3.51(s, 4H,-CH 2N+CH 2-), 3.35 (s, 3H, -N+CH3), 1.86-1.78 (m, 4H, 2×-N+CH2CH 2-), 1.42-1.29 (m, 26H, 13×-CH2), 0.90 (t, J=6.8Hz, 6H, 2×-CH3); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 190.0, 180.3, 167.1, 165.6, 162.2, 136.0, 134.4, 133.5, 129.7, 122.8, 116.5, 109.8, 108.9, 106.8, 65.8, 61.0, 56.2, 48.4, 31.8, 31.7, 29.4, 29.3, 29.2, 29.1, 26.3, 22.7, 22.6, 14.0; Anal. Calcd for C36H54BrNO5·1.4H2O: C 63.04, H 8.35, N 2.04; Found: C 63.06, H 7.97, N 2.06; ESI-MS m/z 580.38 (M-Br)+
N,N-二甲基-N-[(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌-2-基)甲基]壬烷-1-溴化铵(7l): m. p. : 160-162°C; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 12.00 (s, 2H, OH), 7.79 (s,1H, Ar-H), 7.76 (s, 1H, Ar-H), 7.21 (d, J=2.5Hz, 1H, Ar-H), 6.64 (d, J=2.5Hz, 1H, Ar-H), 5.29 (s, 2H, ArCH2N+), 3.96 (s, 3H, OCH3), 3.58 (t, J=8.0Hz, 2H, -N+CH2-), 3.41 (s, 6H, 2×-N+CH3), 1.90-1.87 (m, 2H, -N+CH2CH 2-), 1.40-1.28 (m, 12H, 6×-CH2-), 0.89 (t, J=7.0Hz, 3H, -CH3); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 190.0, 180.3, 167.1, 165.6, 162.2, 136.4, 134.4, 133.5, 129.5, 123.1, 116.6, 109.7, 108.9, 106.8, 66.7, 64.6, 63.8, 56.2, 53.4, 51.4, 50.2, 31.8, 31.6, 29.3, 29.2, 29.1, 26.3, 23.0, 22.8, 22.6, 14.0; Anal. Calcd for C27H36BrNO5·0.4H2O: C 59.87, H 6.85, N 2.59; Found: C 59.85, H 7.15, N 2.67; ESI-MS m/z 454.37 (M-Br)+.
实施例2 
大黄素季铵盐7a-7l体外细胞活性测试
将皮肤癌A375、胃癌AGS、肝癌HepG2等3种癌细胞和正常人胚肺成纤维细胞HELF细胞密度调整为1.5×105/ml，接种于96孔培养板，每孔100μl，置37°C， 5% CO2培养箱中培养24h；移去旧培养基，加入受试衍生物（用培养基将受试衍生物存储液稀释，设定不同作用浓度），每孔100μL。药物作用24 h后，吸弃含药培养基，于每孔中加入无血清、无酚红1640培养基100 μL，再加入MTT溶液10 μL，继续孵育4 h，终止培养；小心吸弃96孔板孔内上清液，每孔加入150 μL DMSO，振荡10 min，于490 nm波长处在酶标仪上测定各孔光吸收值(OD值)，计算半数抑制浓度IC50值。结果如下表所示，其中紫杉醇为阳性对照药。

Claims (2)

1.一种通过提高大黄素的活性氧产生能力而提高其抗癌活性的化学修饰方法，包括以下步骤：
（1）大黄素与硫酸二甲酯在K2CO3存在下反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌，然后与N-溴代丁二酰亚胺发生自由基取代反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌，备用；
（2）1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌与氢溴酸在不同温度下反应，分别生成1-羟基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌和1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌，备用；
（3）溴代正壬烷与甲胺水溶液进行亲核取代反应，生成甲基壬基仲胺，再与溴代辛烷、溴代壬烷或溴代癸烷继续进行亲核取代反应，生成甲基辛基壬胺、甲基双壬基叔胺或甲基壬基癸胺；溴代正壬烷与二甲胺水溶液反应也得到一个叔胺，为二甲基壬基叔胺；
（4）取1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌、1-羟基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌和1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌与前述合成得到的四种叔胺反应，得到十二种大黄素长碳链季铵盐，其通式结构如式(I)所示。
Figure 894597DEST_PATH_IMAGE001
2.如权利要求1所述的方法，具体步骤如下：
（1）1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成：取大黄素溶解于丙酮中，加入无水碳酸钾，在回流的状态下慢慢滴加(CH3O)2SO2，大黄素：无水碳酸钾：(CH3O)2SO2的物质的量比为1：10：10；回流24h，冷却至室温，浓缩，加入150ml水搅拌30min，抽滤，用丙酮洗涤，得到黄色粉末粗产品，硅胶柱层析用二氯甲烷洗脱分离得到1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌；取1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌：N-溴代丁二酰亚胺：过氧化苯甲酰质量比为1.2：2.2：0.2，和CCl4加入三口烧瓶中，加热回流24h，冷却至室温，过滤，固体物分别用CCl4，H2O和丙酮洗涤后，再用硅胶柱层析二氯甲烷洗脱分离得到1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；
（2）1-羟基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成：三口烧瓶中加入1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌、冰乙酸和氯仿，在氮气保护下按每0.85mmol滴加6mL 40%氢溴酸水溶液，滴加完毕后继续室温搅拌反应36h；结束反应后用氯仿萃取反应液，旋蒸除去氯仿后，残留物经柱层析用二氯甲烷洗脱分离得到橙色固体1-羟基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；
（3）1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成：三口瓶中加入1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌、冰乙酸，在氮气保护下加热至110℃，缓慢滴加按每0.72mmol滴加5mL 40%氢溴酸水溶液；滴加完毕后，继续反应6h，析出大量橙色固体；结束反应，将反应物倒入冰水中，搅拌后抽滤，固体烘干，用硅胶柱层析三氯甲烷洗脱分离得到橙色固体1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；
（4）含壬基叔胺6a-6c的合成：40%(m/m)甲胺水溶液、溴代正壬烷和乙醇按50：15：15的体积比混合，与室温下搅拌反应5h，然后用蒸馏水洗涤反应混合液3次，除去未反应和过量的甲胺；水洗液用氯仿萃取，将洗涤后剩余的有机相与氯仿萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去氯仿后得淡黄色粘稠液体，即粗产品N甲基壬胺；经硅胶柱层析，洗脱剂二氯甲烷/乙醇=20:1，v/v分离得到无色粘稠液体N甲基壬胺；取N-甲基壬胺与溴代烷在NaOH存在下于乙醇中回流搅拌5h；所述溴代烷为溴代辛烷、溴代壬烷和溴代癸烷，N-甲基壬胺：溴代烷：NaOH的物质的量的比为1:1:1;用蒸馏水洗涤除去产物3次，水洗液用氯仿萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸后得淡黄色液体，硅胶柱层析洗脱剂二氯甲烷分离得无色液体含壬基叔胺6a-6c；所述的含壬基叔胺6a-6c如式II所示；
Figure 2014100826331100001DEST_PATH_IMAGE002
 II；
（5）N，N-二甲基壬胺的合成：33%(m/m)二甲胺水溶液与溴代正壬烷以物质的量1:1的比例在乙醇中回流反应5h后；蒸馏水洗涤反应液3次以除去未反应和过量的二甲胺，水洗液用氯仿萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸后得淡黄色液体，硅胶柱层析洗脱剂二氯甲烷分离得无色液体N，N-二甲基壬胺；
（6）长碳链大黄素季铵盐的合成：取单溴与含壬基叔胺6a-6c或N，N-二甲基壬胺以1：1的物质的量比在氯仿中回流反应24h；反应液旋蒸后经硅胶柱层析以二氯甲烷/乙醇从50:1到15:1梯度洗脱得到相应的亮黄色、橙黄色和紫红色固体；所述的单溴为1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；1-羟基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌或1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌。
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