CN102173997A - 抗肝癌、胃癌和子宫颈癌的大黄素衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗肝癌、胃癌和子宫颈癌的大黄素衍生物及其制备方法,其在制备抗癌药物中的应用。通过体外癌细胞抑制实验表明,本发明的大黄素二正辛基季铵盐可以有效杀死肝癌HepG2、胃癌BGC、胃癌AGS、子宫颈癌Hela等癌细胞;体内动物实验表明,其对小鼠恶性肿瘤H22的生长具有显著的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及一类具有抗肝癌、胃癌和子宫颈癌的大黄素衍生物及其制备方法。
技术背景
大黄素(1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-蒽醌)是蓼科植物中含量较高的蒽醌化合物,广泛存在于大黄、虎杖、决明子和何首乌等中药中,具有多种生物活性.如抗感染、抗病毒、免疫抑制、保肝、抗肿瘤、抑制细胞增生、诱导细胞凋亡、阻止肿瘤的转移等,尤其具有较强的抗菌和抗肿瘤作用。但大黄素本身具有毒性高,生物活性不够好及生物活性机理不是很明确等缺点,大黄素目前还没有用于临床方面的报道。随着对其药理作用的深入研究,大黄索良好的临床应用前景。因为大黄素具有良好的抗肿瘤作用,经修饰的某些大黄素衍生物表现出更好的抗癌活性。因此以大黄素为母体,对其进行修饰改造是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗肝癌、胃癌和子宫颈癌的大黄素衍生物及其制备方法和应用。
合成路线如下所示(以表示Br-为例,):
上述的化合物1-5分别代表 大黄素、1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌、1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌、1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌、甲基二正辛基-[2-(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵。
(1) 大黄素与硫酸二甲酯在K2CO3存在下反应,生成1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌;
(2) 1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌与N-溴代丁二酰亚胺反应,生成1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌;
(3) 1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌与氢溴酸反应,生成1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌;
(4) 1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌与N-甲基二正辛胺反应,合成大黄素二正辛基季铵盐,其结构式如上述所示的化合物5。
具体步骤如下:
(1)1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌的合成:取1.6g大黄素溶解于100~200ml丙酮中,加入8~12g无水碳酸钾,加热至回流,在回流的状态下慢慢滴加4~8ml (CH3O)2SO2,回流16~24h,冷却至室温,浓缩,加入40~100ml水搅拌30min,抽滤,用丙酮洗涤,得到黄色粉末粗产品,硅胶柱层析分离得到1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌;
(2)1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成:取0.8g 1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌,1.2~1.6g N-溴代丁二酰亚胺(NBS),0.20~0.3g 过氧化苯甲酰和60~160ml的CCl4加入三口烧瓶中,加热回流15~25h,冷却至室温,过滤,滤渣分别用CCl4,H2O和丙酮洗涤,再用硅胶柱层析分离得到1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌;
(3)1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成:100mL三口烧瓶中加入280~800mg 1,3,8-三甲氧基-6溴甲基-蒽醌、30~50mL冰乙酸,加热至回流;在氮气保护下滴加5~9mL 47%(重量比)氢溴酸水溶液,继续回流反应4~6 h;反应物倒入200~300mL 冰水中,搅拌后抽滤,滤渣烘干,用硅胶柱层析分离得到1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌;
(4)甲基二正辛基-[2-(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵的合成:100mL三口瓶中加入125~500mg1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌、50~150mL氯仿和127.9~468 mg N-甲基二正辛胺;在氮气保护下回流反应,用TLC跟踪反应进程,15~24 h后反应结束;旋转蒸发除去溶剂,浓缩物在硅胶层析柱上先用氯仿再用体积比为1:1的氯仿-乙醇逐渐梯度洗脱,从最后的洗脱液中分离得到甲基二正辛基-[2-(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵。
其中步骤(1)、(2)所述硅胶柱层析的洗脱液为二氯甲烷;步骤(3)所述硅胶柱层析的洗脱液为氯仿。
所述大黄素二正辛基季铵盐在制备治疗癌症药物中的应用。所述癌症包括肝癌、胃癌、子宫颈癌和恶性肿瘤。
通过体外癌细胞抑制实验表明,本发明的大黄素二正辛基季铵盐可以有效杀死肝癌HepG2、胃癌BGC、胃癌AGS、子宫颈癌Hela等癌细胞;体内动物实验表明,其对小鼠恶性肿瘤H22的生长具有显著的抑制作用。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做进一步说明,但是本发明不仅限于此。
实施例1:中间产物2 (1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌)的合成a
取1.6g (5.8mmol)大黄素1溶解于120ml丙酮中,加入12g (87mmol)无水碳酸钾,在回流的状态下慢慢滴加8ml (87mmol)的(CH3O)2SO2,回流24h,冷却室温,浓缩溶液,加入100ml水搅拌30min,抽滤,用少量冷的丙酮洗涤,得到黄色粉末粗产品,硅胶柱层析分离得到亮黄色固体1.52g,产率82.6%。产物结构经1H NMR、IR、熔点确定。中间产物2的表征数据如下:
m.p. 226~228℃; IR(KBr)ν max/cm-1: 2941,2843,1662,1601,1322,1241,1022,759. 1HNMR (400MHz, CDCl3), δ: 7.65(s, 1H, Ar-H), 7.34(d, 1H, J=2.4Hz, Ar-H), 7.11(s, 1H, Ar-H), 6.78(d, 1H, J=2.0Hz, Ar-H), 4.00(s, 3H, OCH3), 3.97(s, 3H, OCH3), 3.96(s, 3H, OCH3), 2.48(s, 3H, CH3).
实施例2:中间产物2 (1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌)的合成b
取1.6g (5.9mmol)大黄素1溶解于200ml丙酮中,加入10g(73mmol)无水碳酸钾,在回流的状态下慢慢滴加4ml (43mmol)的(CH3O)2SO2,回流24h,冷却室温,浓缩溶液,加入80ml水搅拌30min,抽滤,用少量冷的丙酮洗涤,得到黄色粉末粗产品,硅胶柱层析分离得到亮黄色固体1.34g,产率72.8%。
实施例3:中间产物2 (1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌)的合成c
取1.6g (5.9mmol)大黄素1溶解于180ml丙酮中,加入10g(73mmol)无水碳酸钾,在回流的状态下慢慢滴加4ml (43mmol)的(CH3O)2SO2,回流20h,冷却室温,浓缩溶液,加入60ml水搅拌30min,抽滤,用少量冷的丙酮洗涤,得到黄色粉末粗产品,硅胶柱层析分离得到亮黄色固体1.30g,产率70.6%。
实施例4:中间产物3 (1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌)的合成a
取0.8g实施例1制备的化合物2(2.56mmol),1.6g N-溴代丁二酰亚胺(NBS) (9.0mmol),0.20g 过氧化苯甲酰(BPO)和60ml的CCl4加入三口烧瓶中,加热回流25h,冷却室温,过滤得到黄色固体,分别用少量的CCl4,H2O和丙酮洗涤,得到黄色固体,用硅胶柱层析分离得到黄色固体0.83g,产率83%。产物结构经1H NMR、IR、熔点确定。中间产物3的表征数据:
m.p.217.0~219.0℃; IR(KBr)ν max/cm-1:3436,1662,1597,1314,1253,1021,943. 1HNMR (400MHz, CDCl3), δ:7.83(d, 1H, J=1.2Hz, Ar-H), 7.33(d, 1H, J=2.4Hz, Ar-H), 7.11(d, 1H, J=1.2Hz, Ar-H), 6.78(d, 1H, J=2.4Hz, Ar-H), 4.52(s, 2H,-CH2), 4.02(s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3).
实施例5:中间产物3 (1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌)的合成b
取0.8g实施例2制备的化合物2(2.56mmol),1.2g N-溴代丁二酰亚胺(NBS) (6.74mmol),0.24g BPO和100ml的CCl4加入三口烧瓶中,加热回流18h,冷却室温,过滤得到黄色固体,分别用少量的CCl4,H2O和乙醇洗涤,得到黄色固体,用硅胶柱层析分离得到黄色固体0.84g,产率84%。
实施例6:中间产物3 (1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌)的合成c
取0.8g实施例3制备的化合物2(2.56mmol),1.60g N-溴代丁二酰亚胺(NBS) (9.0mmol),0.30g BPO和160ml的CCl4加入三口烧瓶中,加热回流15h,冷却室温,过滤得到黄色固体,分别用少量的CHCl3,H2O和乙醇洗涤,得到黄色固体,用硅胶柱层析分离得到黄色固体0.80g,产率80%。
实施例7:化合物4 (1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌) 合成a
100mL三口烧瓶中加入280.7mg ( 0.72mmol) 实施例4制备的1,3,8-三甲氧基-6溴甲基-蒽醌,30mL冰乙酸,加热至回流。在氮气保护下滴加5mL 氢溴酸( 47%水溶液 )。加完之后,继续回流反应6 h,析出大量橙色固体,结束反应。混合物倒入200mL 冰水中,搅拌后抽滤,固体烘干,用硅胶柱层析得到224.3mg纯品,产率85.8%。
化合物4的表征数据如下:
m.p.246~247℃; IR(KBr), ν max/cm-1: 3435, 3080, 1667, 1633, 1486, 1328, 1262, 763. 1H NMR(400MHz, CDCl3), δ: 12.23(s, H, OH), 12.17(s, H, OH), 7.82(d, 1H, J=1.6Hz, Ar-H), 7.40(d, 1H, J=1.6Hz, Ar-H), 7.30(d, 1H, J=1.6Hz, Ar-H), 6.71(d, 1H, J=2.8Hz, Ar-H), 4.47(s, 2H, CH2-N), 3.95(s, 3H, OCH3).
实施例8:化合物4 (1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌) 合成b
100mL三口烧瓶中加入800mg ( 2.05mmol) 实施例5制备的1,3,8-三甲氧基-6溴甲基-蒽醌,50mL冰乙酸,加热至回流。在氮气保护下滴加9mL 氢溴酸( 47%水溶液 )。加完之后,继续回流反应5 h,析出大量橙色固体,结束反应。混合物倒入300mL 冰水中,搅拌后抽滤,固体烘干,用硅胶柱层析得到641.2mg纯品,产率86.2%。
实施例9:化合物5 (甲基二正癸基-[2-(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵即本发明的大黄素衍生物) 合成a
100mL三口瓶中加入125.0mg(0.34mmol)实施例7制备的 化合物4 (1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌),50mL氯仿和122.8 mg (0.48mmol) N-甲基二正辛胺。在氮气保护下回流反应,用TLC跟踪反应进程,24 h后反应结束。旋转蒸发除去溶剂,剩余物在硅胶层析柱上先用氯仿再用氯仿-乙醇逐渐梯度洗脱,分离得到产品144.1mg,得率48.6%
化合物5的表征数据如下:
m.p.102.2-103.6℃; IR(KBr), ν max/cm-1: 3433, 2925, 2854, 1678, 1629, 1611, 1482, 1224, 1164, 759. 1H NMR(400MHz, CD3COCD3), δ: 12.10(s, 1H, OH), 12.07(s, 1H, OH), 7.87(s, 1H, Ar-H), 7.75(s, 1H, Ar-H), 7.33(d, 1H, J=2.4Hz, Ar-H), 6.69(d, 1H, J=2.4Hz, Ar-H), 5.22(s, 2H, CH2-N), 3.96(s, 3H, OCH3), 3.50(s, 4H, CH 2-N-CH 2), 3.35(s, 3H, N-CH3), 1.26~1.58(m, 24H, 2×(CH2)6), 0.89(t, 6H, J=7.2Hz, 2×CH3). 元素分析,C33H48BrNO5. H2O%,实测值(计算值),% : C 62.30 (62.26);H 7.70(7.92) ;N 2.13 (2.20)。
实施例10:化合物5(甲基二正辛基-[2-(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵即本发明的大黄素衍生物) 合成b
250mL三口瓶中加入500.0mg(1.38mmol) 实施例8制备的化合物4 (1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌),150mL氯仿和450.2 mg (1.76mmol) N-甲基二正辛胺在氮气保护下回流反应,用TLC跟踪反应进程,20 h后反应结束。旋转蒸发除去溶剂,剩余物在硅胶层析柱上先用氯仿再用氯仿-乙醇逐渐梯度洗脱,分离得到产品484.2mg,得率44.5%
实施例11:化合物5体外对肿瘤细胞增殖抑制作用实验
将肝癌HepG2、胃癌BGC、胃癌AGS、子宫颈癌Hela等4种癌细胞和正常人胚肺成纤维细胞HELF细胞的密度分别调整为1.5×105/ml,接种于96孔培养板,每孔100??l,置37℃, 5% CO2培养箱中培养24h;移去旧培养基,加入受试衍生物(化合物5)(用培养基将受试衍生物存储液稀释,设定不同作用浓度),每孔100??L,另设空白对照组和大黄素组,每组设4个复孔。药物作用24 h后,吸弃含药培养基,于每孔中加入无血清、无酚红1640培养基100 ??L,再加入MTT溶液10 ??L,继续孵育4 h,终止培养;小心吸弃96孔板孔内上清液,每孔加入150 ??L DMSO,振荡10 min,于490 nm波长处在酶标仪上测定各孔光吸收值(OD值),计算半数抑制浓度IC50值。结果如表1所示。
表1化合物5和大黄素对不同肿瘤细胞的增殖抑制作用
mean(±SD fold, n≥4),compared with 大黄素 ,*P<0.05;**P<0.01.
应用SPSS16.0软件进行数据处理并计算癌细胞增殖的半数抑制浓度(IC50),结果见表1。如表1结果所示,所合成的化合物5对不同的肿瘤细胞均具有不同程度的增殖抑制作用;对于同一种细胞,大黄素和化合物5对细胞作用的IC50差异很大。如化合物5对肝癌HepG2的IC50为5.44??mol/L,而大黄素对肝癌HepG2的IC50>100,是化合物5的20多倍。其中,化合物5对胃癌AGS细胞的IC50最小,达2.06??mol/L,对其他癌细胞的IC50也均小于6??mol/L;而其对正常人胚肺成纤维细胞HELF的IC50相对较大,达12.08??mol/L,证明其对癌细胞具有一定的特异选择性。
实施例12:化合物5对荷瘤小鼠肿瘤生长抑制实验
按常规方法接种H22肿瘤细胞:取腹腔传代6~8 d生长良好的乳白色腹水,用生理盐水稀释至1×107个/mL,以0.2 mL接种于小鼠右腋皮下,接种后动物随机分组。实验分为8组,每组12只,阴性对照组给予生理盐水、阳性对照组为环磷酰胺(CTX)组,30mg/kg,每三天给一次,化合物5分为低中高三个剂量组,剂量分别为15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg ,于接种24 h后灌胃给药,每天一次,连续8d。于第8d称体重,颈椎脱臼处死动物。剥离肿瘤组织,用滤纸吸干后称重。计算肿瘤抑制率。抑瘤率=(1-实验组瘤重/阴性对照组瘤重)×100%。结果如表2所示。
表2 小鼠移植性实体瘤抑瘤实验
从表2可看出,化合物5中剂量的抑瘤率达52.1%,其剂量为30 mg/kg,跟阳性对照CTX的剂量相同;而高剂量抑瘤率下降,说明从中剂量起,随着浓度提高,抑瘤率达平台期。该结果表明化合物5对此肿瘤模型有很好的抑瘤作用。
Claims (7)
3.一种如权利要求2所述的抗肝癌、胃癌和子宫颈癌的大黄素衍生物的制备方法,其特征在于:所述方法包括以下步骤:
(1)大黄素与硫酸二甲酯在K2CO3存在下反应,生成1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌;
(2)1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌与N-溴代丁二酰亚胺反应,生成1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌;
(3)1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌与氢溴酸反应,生成1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌;
(4)1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌与N-甲基二正辛胺反应,合成大黄素二正辛基季铵盐。
4.根据权利要求3所述的抗肝癌、胃癌和子宫颈癌的大黄素衍生物的制备方法,其特征在于:具体步骤如下:
(1)1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌的合成:取1.6g大黄素溶解于100~200ml丙酮中,加入8~12g无水碳酸钾,加热至回流,在回流的状态下慢慢滴加4~8ml (CH3O)2SO2,回流16~24h,冷却至室温,浓缩,加入40~100ml水搅拌30min,抽滤,用丙酮洗涤,得到黄色粉末粗产品,硅胶柱层析分离得到1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌;
(2)1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成:取0.8g 1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌,1.2~1.6g N-溴代丁二酰亚胺(NBS),0.20~0.3g 过氧化苯甲酰和60~160ml的CCl4加入三口烧瓶中,加热回流15~25h,冷却至室温,过滤,滤渣分别用CCl4,H2O和丙酮洗涤,再用硅胶柱层析分离得到1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌;
(3)1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成:100mL三口烧瓶中加入280~800mg 1,3,8-三甲氧基-6溴甲基-蒽醌、30~50mL冰乙酸,加热至回流;在氮气保护下滴加5~9mL 47%(重量比)氢溴酸水溶液,继续回流反应4~6 h;反应物倒入200~300mL 冰水中,搅拌后抽滤,滤渣烘干,用硅胶柱层析分离得到1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌;
(4)甲基二正辛基-[2-(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵的合成:100mL三口瓶中加入125~500mg1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌、50~150mL氯仿和127.9~468 mg N-甲基二正辛胺;在氮气保护下回流反应,用TLC跟踪反应进程,15~24 h后反应结束;旋转蒸发除去溶剂,浓缩物在硅胶层析柱上先用氯仿再用体积比为1:1的氯仿-乙醇逐渐梯度洗脱,从最后的洗脱液中分离得到甲基二正辛基-[2-(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵。
5.根据权利要求4所述的抗肝癌、胃癌和子宫颈癌的大黄素衍生物的制备方法,其特征在于:步骤(1)、(2)所述硅胶柱层析的洗脱液为二氯甲烷;步骤(3)所述硅胶柱层析的洗脱液为氯仿。
6.一种如权利要求1或2所述的抗肝癌、胃癌和子宫颈癌的大黄素衍生物在制备治疗癌症药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的抗肝癌、胃癌和子宫颈癌的大黄素衍生物的应用,其特征在于:所述癌症包括肝癌、胃癌、子宫颈癌和恶性肿瘤。
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2011
- 2011-02-24 CN CN201110045000XA patent/CN102173997A/zh active Pending
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