CN102942552A - 3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类新的3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽类衍生物及其制备方法，属于化学合成领域。本发明以6-羟基-2-萘羧酸和芳香醛为原料，经过系列反应合成了一系列3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽类衍生物。本发明还提供3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明所合成的化合物经体外的药理活性筛选，表明本发明的化合物对肿瘤细胞有抑制增殖作用，部分化合物的抑制作用显著，IC50小于1μM；体内实验表明部分化合物能抑制动物肿瘤的生长。本发明设计合理，制备方法简便，实用性强。

Description

3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法和应用，特别涉及涉及3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽类衍生物的制备方法和用途，属于化学合成领域。
背景技术
近年来，我国恶性肿瘤患者死亡率呈持续上升趋势，多种常见恶性肿瘤死亡率较高。传统的化疗药物有较大的毒副作用，抑制肿瘤细胞的同时也损伤正常细胞，这给肿瘤患者带来较大的痛苦。因此获得高效低毒的抗肿瘤药物一直是诸多研究者所关注的焦点。
氧杂蒽，尤其是二苯并氧杂蒽的合成是当前研究的热点，这主要归结于这类化合物具有广泛的生理和药理活性，例如此类物质具有抗病毒、抗菌、抗炎、抗肿瘤、光敏治疗的致敏剂和拮抗氯苯唑胺的肌松弛作用。
本发明利用6-羟基-2-萘羧酸和芳香醛为原料经过系列反应合成了一系列的3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽类衍生物，并进行了初步的药理学实验。通过体外抗肿瘤活性测试发现本发明化合物具有良好的抑制肿瘤细胞增殖的活性，而且对小鼠体内的瘤体生长也有抑制作用，表明此类化合物具有开发成为抗肿瘤药物的前景，此发明为开发抗肿瘤药物提供了新思路。
发明内容
本发明的目的是提供一类3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽类衍生物及其制备方法，此类化合物可以用于制备抗肿瘤的药物。
本发明提供了一类具有良好的抗肿瘤活性的3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a,j]并氧杂蒽类衍生物，其特征在于具有如下式I所示的结构：
Figure BDA00002325179400021
式I
其中
R1为-H，2-F，4-F，2-Cl，4-Cl，2-Br，4-Br，3-NO2，4-NO2，2-CH3或4-CH3；
R2为-COOH，-CH2OH，-CH2NHCH2CH2OH，-CONHCH2CH2OH，-CH2NHCH2CH2Cl，-CONHCH2CH2Cl，-CH2NH2,-CONH2，-CH2NHCH3，-CONHCH3，-CH2N(CH3)2，-CON(CH3)2，-CH2NHCH2CH3，-CONHCH2CH3，-CH2N(CH2CH3)2，-CON(CH2CH3)2，-CH2NHCH2CH2CH3，-CONHCH2CH2CH3，-CH2NHCH2CH(CH3)2，-CONHCH2CH(CH3)2，-CH2NHC6H11，-CONHC6H11，-CH2NHC6H5，-CONHC6H5，-CH2NHCH2CH2NH2，-CONHCH2CH2NH2，-CH2NHNH2，-CONHNH2，-CH2NHOH或-CONHOH。
其次，本发明还提供了3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽类衍生物的制备方法，步骤如下：
（1）14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸（化合物2）的制备：
6-羟基-2-萘羧酸（化合物1）和芳香醛在酸性溶剂中发生缩合反应生成14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸（化合物2）；
（2）14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二甲醇（化合物3）的制备：
14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸（化合物2）和二氯亚砜生成中间体酰氯，酰氯经氢化铝锂还原得到14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二甲醇（化合物3）；
（3）3,11-二氯甲基-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽（化合物4）的制备：
14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二甲醇（化合物3）与二氯亚砜反应生成3,11-二氯甲基-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽（化合物4）。
（4）N3,N11-二(2-氯乙基)-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二甲胺（化合物5）的制备：
化合物4再与有机胺或氨生成N3,N11-二(2-氯乙基)-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二甲胺（化合物5）；其化学反应式如下所示：
Figure BDA00002325179400031
其中
R1为-H，2-F，4-F，2-Cl，4-Cl，2-Br，4-Br，3-NO2，4-NO2，2-CH3或4-CH3；
R3为-NHCH2CH2OH，NHCH2CH2Cl，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHCH2CH3，-N(CH2CH3)2，-NHCH2CH2CH3，-NHCH2CH(CH3)2，-NHC6H11或-NHC6H5。
在本发明中，优选的，步骤（1）中是将6-羟基-2-萘羧酸和芳香醛按物质的量2:1比例混合后加入酸性溶剂中，室温搅拌10-20min，然后加热回流0.5-2h，用薄层色谱监测反应，反应结束后，将反应体系冷却到室温，过滤，沉淀分别用醋酸和蒸馏水洗涤，干燥得到14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽-3,11-二羧酸（化合物2），其中所述的酸性溶剂为乙酸、盐酸、硫酸中的一种或几种混合，更优选的所述的酸性溶剂为冰醋酸和浓硫酸按照体积比10-50:1比例混合制成。
在本发明中，优选的，步骤（2）中是将14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽-3,11-二羧酸、氯仿和一滴DMF加到三颈瓶中，在室温搅拌下滴加二氯亚砜的氯仿溶液，然后将反应体系加热至回流，反应2-6小时后，蒸去溶剂，得到中间产物酰氯，将酰氯溶于干燥的四氢呋喃或者乙醚溶液中，冷却到0℃，向其中加入氢化铝锂，加入的氢化铝锂的物质的量是14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽-3,11-二羧酸的2-3倍，反应5～15min，用薄层色谱监控反应，用四氢呋喃和水等体积混合液淬灭反应，用10%NaOH溶解沉淀，再采用乙酸乙酯进行萃取。而后乙酸乙酯层用蒸馏水洗至中性，干燥，蒸去溶剂得白色粉末，即14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽-3,11-二甲醇（化合物3）。
在本发明中，优选的，步骤（3）中是将4-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽-3,11-二甲醇加入氯仿中，滴加二氯亚砜，室温反应20-40min，用薄层色谱监控反应，蒸去溶剂得白色固体，即3,11-二氯甲基-14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽（化合物4）。
在本发明中，优选的，步骤（4）中是将3,11-二氯甲基-14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽的氯仿溶液滴加到有机胺或氨的氯仿溶液中，室温反应6-40h，用薄层色谱监控反应，反应液加入蒸馏水萃取3次，氯仿层干燥，蒸出溶剂得浅黄色固体，再用石油醚-乙酸乙酯重结晶得白色粉末，即N3,N11-二(2-氯乙基)-14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽-3,11-二甲胺（化合物5）。
本发明的另外一种制备权利要求1所述的3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽类衍生物的方法，其特征在于包括以下步骤：6-羟基-2-萘羧酸和芳香醛在酸性溶剂中发生缩合反应生成14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽-3,11-二羧酸（化合物2），化合物2和二氯亚砜生成中间体酰氯，以氯仿或二氯甲烷为溶剂，酰氯与有机胺或氨生成14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽3,11-二甲酰胺（化合物6）；化学反应是如下所示：
其中
R1为-H，2-F，4-F，2-Cl，4-Cl，2-Br，4-Br，3-NO2，4-NO2，2-CH3或4-CH3；
R3为-NHCH2CH2OH，NHCH2CH2Cl，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHCH2CH3，-N(CH2CH3)2，-NHCH2CH2CH3，-NHCH2CH(CH3)2，-NHC6H11，-NHC6H5，-NHCH2CH2NH2，-NHNH2或-NHOH。
在本发明中，优选的，所述的酸性溶剂是指乙酸、盐酸、硫酸中的一种或几种混合，更优选的，所述的酸性溶剂为冰醋酸和浓硫酸按照体积比10-50:1比例混合制成，所述的缩合反应的反应温度0-80℃。
在本发明中，优选的，是将14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸、氯仿和一滴DMF加到三颈瓶中，在室温搅拌下滴加二氯亚砜的氯仿溶液，然后将反应体系加热至回流，反应2-6h后，蒸去溶剂，得到中间产物酰氯，将酰氯的氯仿溶液滴加到有机胺或氨的氯仿溶液中，室温反应2-6小时，过滤得到沉淀，依次用氯仿和蒸馏水洗涤，然后干燥得到14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽3,11-二甲酰胺。
本发明的第三个目的是提供二苯并氧杂蒽类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。体外筛选发现该类化合物对多种肿瘤细胞株，包括白血病NB4细胞、人肝癌SK-HEP-1细胞、人肝癌HepG2细胞、人肝癌SMMC-7721细胞、人宫颈癌HeLa细胞等均有抑制增殖作用，其中多个化合物对各种肿瘤细胞株的半数抑制浓度（IC50）达到μM级，与阳性药三氧化二砷相比，个别化合物显示了更高的抑制肿瘤细胞增殖的活性。体内试验结果表明，部分化合物可明显抑制荷H22肝癌小鼠实体瘤的生长。
本发明设计合理，制备方法简便，适于实用。
具体实施方法
本发明的3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽类衍生物的制备方法，步骤如下：
（1）14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸（化合物2）的制备：
将6-羟基-2-萘羧酸（化合物1）和芳香醛按物质的量2:1和酸性溶液（冰醋酸和浓硫酸体积比10-50:1）室温搅拌10-20min，然后加热回流0.5-2h，用薄层色谱监测反应，反应结束后，将反应体系冷却到室温，过滤，沉淀分别用醋酸和蒸馏水洗涤，干燥得到化合物2。
（2）14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二甲醇（化合物3）的制备：
将化合物2、氯仿和一滴DMF加到三颈瓶中，在室温搅拌下滴加二氯亚砜的氯仿溶液，然后将反应体系加热至回流，反应2-6小时后，蒸去溶剂，得到中间产物酰氯，将酰氯溶于干燥的四氢呋喃（或者乙醚）冷却到0℃，向其中加入一定量的氢化铝锂（其物质的量是化合物2的2-3倍），反应5～15min，用薄层色谱监控反应，用四氢呋喃和水等体积混合液淬灭反应，用10%NaOH溶解沉淀，再采用乙酸乙酯进行萃取。而后乙酸乙酯层用蒸馏水洗至中性，干燥，蒸去溶剂得白色粉末（化合物3）。
（3）3,11-二氯甲基-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽（化合物4）的制备：
化合物3加入氯仿中，滴加二氯亚砜，室温反应20-40min，用薄层色谱监控反应，蒸去溶剂得白色固体（化合物4）。
（4）N3,N11-二(2-氯乙基)-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二甲胺（化合物5）的制备：
化合物4的氯仿溶液滴加到有机胺或氨的氯仿溶液中，室温反应6-40h，用薄层色谱监控反应，反应液加入蒸馏水萃取3次，氯仿层干燥，蒸出溶剂得浅黄色固体，再用石油醚-乙酸乙酯重结晶得白色粉末（化合物5）。
化合物2-5的制备反应式如下：
Figure BDA00002325179400061
其中
R1为-H，2-F，4-F，2-Cl，4-Cl，2-Br，4-Br，3-NO2，4-NO2，2-CH3，4-CH3；
R3为-NHCH2CH2OH，NHCH2CH2Cl，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHCH2CH3，-N(CH2CH3)2，-NHCH2CH2CH3，-NHCH2CH(CH3)2，-NHC6H11，-NHC6H5,
（5）14-芳基-14H-二苯并[a,j]并氧杂蒽3,11-二甲酰胺（化合物6）的制备：
将化合物2、氯仿和一滴DMF加到三颈瓶中，在室温搅拌下滴加二氯亚砜的氯仿溶液，然后将反应体系加热至回流，反应2-6h后，蒸去溶剂，得到中间产物酰氯，将酰氯的氯仿溶液滴加到有机胺或氨的氯仿溶液中，室温反应2-6小时，过滤得到沉淀，依次用氯仿和蒸馏水洗涤，然后干燥得到化合物6。反应式：
Figure BDA00002325179400062
其中
R1为-H，2-F，4-F，2-Cl，4-Cl，2-Br，4-Br，3-NO2，4-NO2，2-CH3或4-CH3；
R3为-NHCH2CH2OH，NHCH2CH2Cl，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHCH2CH3，-N(CH2CH3)2，-NHCH2CH2CH3，-NHCH2CH(CH3)2，-NHC6H11，-NHC6H5，-NHCH2CH2NH2，-NHNH2或-NHOH。
下面本发明将结合实施例对本发明作进一步的说明。以下的实施例是解释本发明的，而不是以任何方式限制本发明的。
实施例1：14-(4-氟苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸(2c)的制备:
将6-羟基-2-萘羧酸3.76g(20mmol)、对氟苯甲醛1.30g(10.5mmol)和21ml混酸(20ml冰醋酸和1ml浓硫酸)室温搅拌十分钟，然后加热回流1h，用薄层色谱监测反应，反应结束后，将反应体系冷却到室温，过滤，沉淀分别用醋酸和蒸馏水洗涤，干燥得到白色粉末3.96g，收率85.3%。熔点：﹥300℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ:8.77(d，J=9.0Hz，2H，1，13-H)，8.62(d，J=1.4Hz，2H，4，10-H)，8.16(d，J=9.0Hz，2H，5，9-H)，8.07(dd，J=9.0，1.4Hz，2H，2，12-H)，7.66(d，J=9.0Hz，2H，6，8-H)，7.68-7.59(m，2H，2'，6'-H)，6.99(t，J=8.8Hz，2H，3'，5'-H)，6.82(s，1H，14-H)。
实施例2：14-(4-溴苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸(2g)的制备:
操作过程同实施例1，只是用对溴苯甲醛替代对氟苯甲醛，得到白色粉末(2g)，收率85.6%。熔点：﹥300℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ:8.76(d，J=8.8Hz，2H，1，13-H)，8.63(br.s，2H，4，10-H)，8.19(d，J=8.9Hz，2H，5，9-H)，8.07(br.d，J=8.8，2H，2，12-H)，7.68(d，J=8.9Hz，2H，6，8-H)，7.59(d，J=6.9Hz，2H，2'，6'-H)，7.37(d，J=6.5Hz，2H，3'，5'-H)，6.82(s，1H，14-H)。
实施例3：N3,N11-二(2-羟乙基)-14-(4-氟苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二酰胺(6Ac)的制备:
将14-(4-氟苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸(化合物2c)0.93g(2mmol)、20ml氯仿和一滴DMF加到三颈瓶中，滴加二氯亚砜(2.2mL，30mmol)的8ml氯仿的溶液，然后将反应体系加热至回流，反应4h后，蒸去溶剂，得到中间体酰氯，将酰氯的20ml氯仿溶液再滴加到2-氨基乙醇(0.49g，8mmol)的25ml氯仿的溶液中，用薄层色谱监测反应，室温反应5h，过滤得到沉淀，依次用氯仿和蒸馏水洗涤，然后减压干燥得到白色固体1.01g，收率92.0%。熔点：268-269℃。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ:8.75(d，J=9.0Hz，2H，1，13-H)，8.62(t，J=5.5Hz，2H，NH×2)，8.49(br.s，2H，4，10-H)，8.07-8.03(m，4H，5，9，2，12-H)，7.69-7.61(m，4H，6，8，2'，6'-H)，6.98(t，J=8.8Hz，2H，3'，5'-H)，6.83(s，1H，14-H)，4.79(t，J=5.1Hz，2H，OH×2)，3.64-3.50(m，4H，NHCH2CH2OH×2)，3.45-3.34(m，4H，NHCH2CH2OH×2)。
实施例4：N3,N11-二(2-羟乙基)-14-(2-氯苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二甲酰胺(6Ad)的制备:
操作过程同实施例3，只是用14-(2-氯苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸替代14-(4-氟苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸，得到白色粉末(6Ad)，产率85.5%。熔点:295-297℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ:8.64-8.56(m，4H，1，13-H，NH×2)，8.47(d，J=1.3Hz,，2H，4，10-H)，8.07-8.04(m，4H，5，9，2，12-H)，7.61(d，J=8.9Hz，2H，6，8-H)，7.51(br.d，J=7.8Hz，1H，6'-H)，7.32(dd，J=7.9，1.2Hz，1H，3'-H)，7.16-7.00(m，2H，4'，5'-H)，6.84(s，1H，14-H)，4.75(t，J=5.6Hz，2H，OH×2)，3.54(q，J=6.0Hz，4H，NHCH2CH2OH×2)，3.38-3.34(m，4H，NHCH2CH2OH×2)。
实施例5：N3,N11-二(2-羟乙基)-14-(4-氯苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二甲酰胺(6Ae)的制备:
操作过程同实施例3，只是用14-(4-氯苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸替代14-(4-氟苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸，得到白色粉末(6Ad)，产率91.5%。熔点：202-203℃。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ:8.72(d，J=9.0Hz，2H，1，13-H)，8.60(t，J=5.5Hz，2H，NH×2)，8.47(s，2H，4，10-H)，8.06-8.03(m，4H，5，9，2，12-H)，7.65-7.61(m，4H，6，8，2'，6'-H)，7.21(d，J=8.5Hz，2H，3'，5'-H)，6.81(s，1H，14-H)，4.76(t，J=5.5Hz，2H，OH×2)，3.56-3.50(m，4H，NHCH2CH2OH×2)，3.40-3.34(m，4H，NHCH2CH2OH×2)。
实施例6：N3,N11-二(2-羟乙基)-14-(4-溴苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二甲酰胺(6Ag)的制备:
操作过程同实施例3，只是用14-(4-溴苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸替代14-(4-氟苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸，得到白色粉末(6Ad)，产率88.8%。熔点：252-254℃。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ:8.73(d，J=9.0Hz，2H，1，13-H)，8.62(t，J=5.5Hz，2H，NH×2)，8.49(s，2H，4，10-H)，8.07-8.04(m，4H，5，9，2，12-H)，7.63(d，J=9.0Hz，2H，6，8-H)，7.59(d，J=8.4Hz，2H，2'，6'-H)，7.35(d，J=8.2Hz，2H，3'，5'-H)，6.81(s，1H，14-H)，4.78(t，J=5.5Hz，2H，OH×2)，3.58-3.52(m，4H，NHCH2CH2OH×2)，3.42-3.36(m，4H，NHCH2CH2OH×2)。
实施例7：N3,N11-二(2-羟乙基)-14-(3-硝基苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二甲酰胺(6Ah)的制备:
操作过程同实施例3，只是用14-(3-硝基苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸替代14-(4-氟苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸，得到白色粉末(6Ad)，产率88.9%。熔点：299-300℃。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ:8.82(d，J=9.0Hz，2H，1，13-H)，8.71-8.54(m，3H，2'-H，NH×2)，8.49(d，J=1.5Hz，2H，4，10-H)，8.10-8.05(m，5H，5，9，2，12，6'-H)，7.87(dd，J=8.2，1.6Hz，1H，4'-H)，7.68(d，J=8.9Hz，2H，6，8-H)，7.47(t，J=8.0Hz，1H，5'-H)，7.04(s，1H，14-H)，4.77(t，2H，J=5.6Hz，OH×2)，3.54(q，4H，J=6.0Hz，NHCH2CH2OH×2)，3.46-3.21(m，4H，NHCH2CH2OH×2)。
实施例8：N3,N11-二(2-羟乙基)-14-(4-硝基苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二甲酰胺(6Ai)的制备:
操作过程同实施例3，只是用14-(4-硝基苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸替代14-(4-氟苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸，得到白色粉末(6Ad)，产率90.5%。熔点：228-230℃。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ:8.75(d，J=8.4Hz，2H，1，13-H)，8.63(br.s，2H，NH×2)，8.49(s，2H，4，10-H)，8.15-7.98(m，6H，5，9，2，12，2'，6'-H)，7.94(d，J=7.2Hz，2H，3'，5'-H)，7.66(d，J=8.7Hz，2H，6，8-H)，7.00(s，1H，14-H)，4.79(br.s，2H，OH×2)，3.54(s，4H，NHCH2CH2OH×2)，3.38(s，4H，NHCH2CH2OH×2)。
实施例9：N3,N11-二(2-羟乙基)-14-(4-甲苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二甲酰胺(6Aj)的制备:
操作过程同实施例3，只是用14-(4-甲基苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸替代14-(4-氟苯基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸，得到白色粉末(6Ad)，产率89.8%。熔点：﹥300℃。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ:8.72(d，J=8.8Hz，2H，1，13-H)，8.60(br.s，2H，NH×2)，8.47(s，2H，4，10-H)，8.12-7.99(m，4H，5，9，2，12-H)，7.62(d，J=8.8Hz，2H，6，8-H)，7.49(d，J=7.6Hz，2H，2'，6'-H)，6.93(d，J=7.5Hz，2H，3'，5'-H)，6.74(s，1H，14-H)，4.78(t，J=5.1Hz，2H，OH×2)，3.62-3.50(m，4H，NHCH2CH2OH×2)，3.43-3.32(m，4H，NHCH2CH2OH×2)，2.04(s，3H，CH3)。
实施例10：二苯并氧杂蒽类衍生物的抗肿瘤活性实验
（1）二苯并氧杂蒽类衍生物的体外抗肿瘤活性实验，具体实验步骤如下：
①将对数生长期的肿瘤细胞（白血病NB4细胞、人肝癌SK-HEP-1细胞、人肝癌HepG2细胞、人宫颈癌HeLa细胞等）用含10%小牛血清、1%青霉素和链霉素的RPMI1640培养基稀释成1×103～6×103个/mL。
②96孔板每孔加入细胞悬液100μL，在37℃、5%CO2培养箱中培养24h。
③药物溶于小体积的DMSO中，再以培养基稀释至需要的浓度，样品设置6个浓度梯度，同时以临床治疗白血病的抗肿瘤药物As2O3为阳性对照。
④加入样品培养48h后，采用MTT法对合成的目标化合物进行体外抗肿瘤活性筛选。
⑤弃去带样品的培养液，补充100μL培养液。每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL，37℃反应4h后，除去上清液，每孔加入100μL DMSO，振荡10min，使结晶物充分溶解。采用酶联免疫检测仪在490nm（贴壁细胞）或570nm（悬浮细胞）测量各孔的吸光值（OD值）。
⑥根据公式计算抑制率：
抑制率（%）=(OD对照组－OD样品组)/(OD对照组－OD空白校零组)×100%，根据不同样品浓度下的抑制率，利用SPSS软件计算出求出IC50值，其结果如下表1所示。
表1、二苯并氧杂蒽类衍生物对肿瘤细胞的体外抑制作用
Figure BDA00002325179400101
Figure BDA00002325179400111
（2）二苯并氧杂蒽类衍生物的体内抗肿瘤活性实验，具体实验步骤如下：
H22肝癌细胞株在KM小鼠腹腔中传代，取传代后7d的腹水，用无菌生理盐水调整细胞浓度为每毫升1×107个。常规消毒后，取细胞悬液0.2mL接种于KM小鼠右侧腋窝皮下。接种后小鼠随机分为4组，每组10只，分别为模型对照组、6Ae治疗高剂量组（20mg/kg）、6Ae治疗低剂量组（10mg/kg）、环磷酰胺组（20mg/kg）。每天腹腔注射给药一次，模型对照组给予生理盐水，连续给药10天后，停药，称小鼠体重，并解剖取瘤块称重量，计算肿瘤抑制百分率，其结果如下表2所示。
抑瘤率%=（对照组瘤重-治疗组瘤重）/对照组瘤重×100%
表2、二苯并氧杂蒽类衍生物6Ae对荷瘤小鼠肿瘤生长的影响
Figure BDA00002325179400112
本发明的化合物具有较明显的体内肿瘤抑制作用，具有被开发成为抗肿瘤药物的价值。
以上所述仅为本发明的优选实施例，对本发明而言仅是说明性的，而非限制性的；本领域普通技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效变更，但都将落入本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽类衍生物，其特征在于具有式I所示的结构：
Figure FDA00002325179300011
式I
其中
R1为-H，2-F，4-F，2-Cl，4-Cl，2-Br，4-Br，3-NO2，4-NO2，2-CH3或4-CH3；
R2为-COOH，-CH2OH，-CH2NHCH2CH2OH，-CONHCH2CH2OH，-CH2NHCH2CH2Cl，-CONHCH2CH2Cl，-CH2NH2,-CONH2，-CH2NHCH3，-CONHCH3，-CH2N(CH3)2，-CON(CH3)2，-CH2NHCH2CH3，-CONHCH2CH3，-CH2N(CH2CH3)2，-CON(CH2CH3)2，-CH2NHCH2CH2CH3，-CONHCH2CH2CH3，-CH2NHCH2CH(CH3)2，-CONHCH2CH(CH3)2，-CH2NHC6H11，-CONHC6H11，-CH2NHC6H5，-CONHC6H5，-CH2NHCH2CH2NH2，-CONHCH2CH2NH2，-CH2NHNH2，-CONHNH2，-CH2NHOH或-CONHOH。
2.一种制备权利要求1所述的3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽类衍生物的方法，其特征在于包括以下步骤：
Figure FDA00002325179300012
（1）14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸（化合物2）的制备：
6-羟基-2-萘羧酸（化合物1）和芳香醛在酸性溶剂中发生缩合反应生成14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸（化合物2）；
（2）14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二甲醇（化合物3）的制备：
14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸（化合物2）和二氯亚砜生成中间体酰氯，酰氯经氢化铝锂还原得到14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二甲醇（化合物3）；
（3）3,11-二氯甲基-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽（化合物4）的制备：
化合物3与二氯亚砜反应生成3,11-二氯甲基-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽（化合物4）。
（4）N3,N11-二(2-氯乙基)-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二甲胺（化合物5）的制备：
化合物4再与有机胺或氨生成N3,N11-二(2-氯乙基)-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二甲胺（化合物5）；
其中
R1为-H，2-F，4-F，2-Cl，4-Cl，2-Br，4-Br，3-NO2，4-NO2，2-CH3或4-CH3；
R3为-NHCH2CH2OH，NHCH2CH2Cl，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHCH2CH3，-N(CH2CH3)2，-NHCH2CH2CH3，-NHCH2CH(CH3)2，-NHC6H11或-NHC6H5。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤（1）中是将6-羟基-2-萘羧酸和芳香醛按物质的量2:1比例混合后加入酸性溶剂中，室温搅拌10-20min，然后加热回流0.5-2h，用薄层色谱监测反应，反应结束后，将反应体系冷却到室温，过滤，沉淀分别用醋酸和蒸馏水洗涤，干燥得到14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸，其中所述的酸性溶剂为乙酸、盐酸、硫酸中的一种或几种混合，优选的所述的酸性溶剂为冰醋酸和浓硫酸按照体积比10-50:1比例混合制成。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤（2）中是将14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸、氯仿和一滴DMF加到三颈瓶中，在室温搅拌下滴加二氯亚砜的氯仿溶液，然后将反应体系加热至回流，反应2-6小时后，蒸去溶剂，得到中间产物酰氯，将酰氯溶于干燥的四氢呋喃或者乙醚溶液中，冷却到0℃，向其中加入氢化铝锂，加入的氢化铝锂的物质的量是14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸的2-3倍，反应5～15min，用薄层色谱监控反应，用四氢呋喃和水等体积混合液淬灭反应，用10%NaOH溶解沉淀，再采用乙酸乙酯进行萃取，而后乙酸乙酯层用蒸馏水洗至中性，干燥，蒸去溶剂得白色粉末，即14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二甲醇。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤（3）中是将4-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二甲醇加入氯仿中，滴加二氯亚砜，室温反应20-40min，用薄层色谱监控反应，蒸去溶剂得白色固体，即3,11-二氯甲基-14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤（4）中是将3,11-二氯甲基-14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽的氯仿溶液滴加到有机胺或氨的氯仿溶液中，室温反应6-40h，用薄层色谱监控反应，反应液加入蒸馏水萃取3次，氯仿层干燥，蒸出溶剂得浅黄色固体，再用石油醚-乙酸乙酯重结晶得白色粉末，即N3,N11-二(2-氯乙基)-14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽-3,11-二甲胺。
7.一种制备权利要求1所述的3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽类衍生物的方法，其特征在于包括以下步骤：6-羟基-2-萘羧酸和芳香醛在酸性溶剂中发生缩合反应生成14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽-3,11-二羧酸（化合物2），化合物2和二氯亚砜生成中间体酰氯，以氯仿或二氯甲烷为溶剂，酰氯与有机胺或氨生成14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽3,11-二甲酰胺（化合物6）；
Figure FDA00002325179300031
其中
R1为-H，2-F，4-F，2-Cl，4-Cl，2-Br，4-Br，3-NO2，4-NO2，2-CH3或4-CH3；
R3为-NHCH2CH2OH，NHCH2CH2Cl，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHCH2CH3，-N(CH2CH3)2，-NHCH2CH2CH3，-NHCH2CH(CH3)2，-NHC6H11，-NHC6H5，-NHCH2CH2NH2，-NHNH2或-NHOH。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述的酸性溶剂是指乙酸、盐酸、硫酸中的一种或几种混合，优选的所述的酸性溶剂为冰醋酸和浓硫酸按照体积比10-50:1比例混合制成，所述的缩合反应的反应温度0-80℃。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于将14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽-3,11-二羧酸、氯仿和一滴DMF加到三颈瓶中，在室温搅拌下滴加二氯亚砜的氯仿溶液，然后将反应体系加热至回流，反应2-6h后，蒸去溶剂，得到中间产物酰氯，将酰氯的氯仿溶液滴加到有机胺或氨的氯仿溶液中，室温反应2-6小时，过滤得到沉淀，依次用氯仿和蒸馏水洗涤，然后干燥得到14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽3,11-二甲酰胺。
10.根据权利要求1所述的3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103396386A (zh) * 2013-07-04 2013-11-20 哈尔滨医科大学 双取代二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃类衍生物及其制备方法和应用
CN104072471A (zh) * 2014-07-22 2014-10-01 安徽工业大学 一种绿色催化制备14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽类衍生物的方法
CN111465605A (zh) * 2017-12-19 2020-07-28 巴斯夫欧洲公司 氰基芳基取代的苯并(噻)呫吨化合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997006178A1 (en) * 1995-08-04 1997-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine nucleosides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997006178A1 (en) * 1995-08-04 1997-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine nucleosides

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ASISH K. BHATTACHARYA: "Synthesis and in vitro study of 14-aryl-14H-dibenzo[a.j]xanthenes as cytotoxic agents", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
GORDON W. REWCASTLE: "Potential Antitumor Agents. 62. Structure-Activity Relationships for Tricyclic Compounds Related to the Colon Tumor Active Drug 9-0~0-9H-xanthene-4-acetic Acid", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
KURT BRASS: "Ober die Kondensation von Aldehyden mit P-Oxy-naphthoesaure (bzw.-anilid) und uber die Spaltung von Dinaphthyl-methanen", 《BERICHTE DER DEUTSCHEN CHEMISCHEN GESELLSCHAFT (A AND B SERIES)》 *
RODICA-MARIANA ION: "THE SPECTROSCOPY AND ASSOCIATED PHOTODYNAMIC ACTIVITY OF SOME 14-ALKYL-14H-DIBENZO[a,j]XANTHENE DERIVATIVES", 《THE THIRD INTERNET PHOTOCHEMISTRY AND PHOTOBIOLOGY CONFERENCE》 *
梁晓天: "氧杂蒽-2-羧酸及氧杂蒽酮-2-羧酸类衍生物的合成", 《药学学报》 *
楚惠元: "无溶剂条件下煤基活性炭负载硫酸作为固体酸催化合成14-烷基(芳基)-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽类化合物", 《有机化学》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103396386A (zh) * 2013-07-04 2013-11-20 哈尔滨医科大学 双取代二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃类衍生物及其制备方法和应用
CN103396386B (zh) * 2013-07-04 2015-09-16 哈尔滨医科大学 双取代二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃类衍生物及其制备方法和应用
CN104072471A (zh) * 2014-07-22 2014-10-01 安徽工业大学 一种绿色催化制备14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽类衍生物的方法
CN104072471B (zh) * 2014-07-22 2016-03-16 安徽工业大学 一种绿色催化制备14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽类衍生物的方法
CN111465605A (zh) * 2017-12-19 2020-07-28 巴斯夫欧洲公司 氰基芳基取代的苯并(噻)呫吨化合物

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