KR20060006935A - 2-아실아미노-4-페닐티아졸 유도체, 그의 제조 방법 및치료학적 응용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)을 갖는 2-아실아미노-4-페닐티아졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법 및 그의 치료학에서의 응용에 관한 것이다.
2-아실아미노-4-페닐티아졸 유도체, 케모카인, 면역염증성 질환, 바이러스성 질환, 세균성 질환, 심장 병변, 비만
Description
본 발명은 2-아실아미노-4-페닐티아졸 유도체, 그의 제조 및 치료학적 응용에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
상기 식 중:
- R1은 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로에틸, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, (C3-C8)시클로알킬옥시, 알릴옥시, 시클로프로필메톡시 또는 (C1-C4)알킬티오기를 나타내고;
- R2는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C8)알킬, 트리플루오로에틸, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C3-C10)시클로알킬, 페닐, (C1-C8)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 알릴옥시, (C3-C8)시클로알킬메톡시, (C3-C8)시클로알킬옥시 또는 (C3-C8)시클로알킬메틸기를 나타내며;
- R3는 다음에서 선택된 기를 나타내고:
a) a1) -O-(C2-C4)alk-A;
a2) -O-(C1-C4)alk-B;
a3) -O-E;
b) - (C1-C4)alk-A;
c) -B;
d) d1) -(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A;
d2) -(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B;
e) e1) -CONR4-(C2-C4)alk-A;
e2) -CONR4-(C1-C4)alk-B;
e3) -CONR4-E;
f) f1) -CO-D-(C1-C2)alk-A;
f2) -CO-G-A;
- R4는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내며;
- A는 NR5R6기를 나타내고;
- B는 
를 나타내며;
- D는 
를 나타내고;
- E는 
를 나타내며;
- G는 
를 나타내고;
- R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬, 알릴, (C2-C4)alk-O- (C1-C4)알킬, (C2-C4)alk-OH, (C1-C3)alk-CON(R4)2, (C2-C3)alk-NHCO-(C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬메틸, -CO-(C1-C4)알킬, 피롤리디닐(-CO-(C1-C4)알킬기로 치환될 수 있음), 벤질, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라닐메틸, 디메틸테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로푸릴메틸기를 나타내거나; 또는
- R5 및 R6는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 퍼히드로아제피닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 트로파닐, 퀴누클리디닐, 2-아자비시클로[2,2,1]헵타닐, 2-아자-비시클로[2,2,2]옥타닐에서 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고, 상기 헤테로시클릭 라디칼은 치환되지 않거나 페닐, 할로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 포름아미도 또는 트리플루오로아세틸아미노기, -NR4R7기, 테트라히드로피란-4-일아미노, -CON(R4)2, -CONR4R'4, -CH2CON(R4)2, (C1-C4)알킬-CONR4-, (C3-C8)시클로알킬-CONR4-, (C1-C4)알킬-OCONR4-, (C3-C8)시클로알킬-OCONR4-, ((C1-C4)알킬-OCO)2N- 또는 (C1-C4)알킬-COO-로 치환되거나; 또는 하나 이상의 메틸기로 치환되며;
- R'4는 -CONR4R'4를 갖는 탄소 원자에 결합된 (CH2)s기를 나타내고;
- R7은 수소 원자, (C1-C4)알킬 또는 -SO2CH3기를 나타내거나, R4 및 R7은 그 들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 라디칼을 구성하며;
- p는 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고;
- q는 0, 1 또는 2를 나타내며;
- r은 1 또는 2를 나타내고;
- s는 2 또는 3을 나타내며;
- p + q는 5 이하이고;
- p + r은 5 이하이며;
- alk는 알킬렌을 나타내고, 단 R1 및 R2는 동시에 수소 원자가 아니다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 상기 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다. 유사하게, 축방향 및 수평 방향, 엔도 및 엑소 입체이성질체, 및 이들의 혼합물도 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물은 염기 또는 산 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 그러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
상기 염은 약제학적으로 허용되는 산을 이용하여 유리하게 제조되지만, 화학식 (I)의 화합물을 정제 또는 단리하는데 유용한 다른 산의 염들도 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉, 하나 이상의 물 분자 또는 용매와의 결합 또는 조합 형태로 존재할 수도 있다. 그러한 수화물 및 용매화물도 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 문맥에서, 다음 용어들은 다음에 주어진 의미를 갖는다:
- 할로겐 원자: 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드;
- 알킬기: 1 내지 4 개의 탄소 원자, 또는 적절하다면 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지화된 1가의 포화 지방족기. 그 예로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, t-펜틸기 등을 들 수 있다;
- 시클로알킬기: 3 내지 8 개의 탄소 원자, 또는 적절하다면 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는, 다리를 가질 수 있는 고리형 알킬기. 그 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 아다만틸기를 들 수 있다;
- 알콕시기: 알킬기가 상기 정의된 바와 같은 -O-알킬 라디칼;
- 알킬렌기: 1 내지 3 개의 탄소 원자, 또는 적절하다면 2 내지 3 또는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지화된 2가의 포화 지방족기.
본 발명의 대상인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 하기 화학식 (I')에 해당하는 첫 번째 하위군의 화합물을 언급할 수 있다:
상기 식 중:
- R1은 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로에틸, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, (C3-C8)시클로알킬옥시, 알릴옥시, 시클로프로필메톡시 또는 (C1-C4)알킬티오기를 나타내고;
- R2는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C8)알킬, 트리플루오로에틸, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C3-C10)시클로알킬, 페닐, (C1-C8)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 알릴옥시, (C3-C8)시클로알킬메톡시, (C3-C8)시클로알킬옥시 또는 (C3-C8)시클로알킬메틸기를 나타내며;
- R3는 다음에서 선택된 기를 나타내고:
a) a1) -O-(C2-C4)alk-A;
a2) -O-(C1-C4)alk-B;
a3) -O-E;
b) - (C1-C4)alk-A;
c) -B;
d) d1) -(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A;
d2) -(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B;
e) e1) -CONR4-(C2-C4)alk-A;
e2) -CONR4-(C1-C4)alk-B;
e3) -CONR4-E;
f) f1) -CO-D-(C1-C2)alk-A;
f2) -CO-G-A;
- R4는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내며;
- A는 NR5R6기를 나타내고;
- B는 
를 나타내며;
- D는 
를 나타내고;
- E는 
를 나타내며;
- G는 
를 나타내고;
- R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬, 알릴, (C2-C4)alk-O-(C1-C4)알킬, (C2-C4)alk-OH, (C1-C3)alk-CON(R4)2, (C2-C3)alk-NHCO-(C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬메틸, 벤질, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라닐메틸, 디메틸테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로푸릴메틸기를 나타내거나; 또는
- R5 및 R6는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 퍼히드로아제피닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 트로파닐, 퀴누클리디닐, 2-아자비시클로[2,2,1]헵타닐, 2-아자비시클로[2,2,2]옥타닐에서 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고, 상기 헤테로시클릭 라디칼은 치환되지 않거나 페닐, 할로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 포름아미도 또는 트리플루오로아세틸아미노기, -NR4R7기, 테트라히드로피란-4-일아미노, -CON(R4)2, -CONR4R'4, -CH2CON(R4)2, (C1-C4)알킬-CONR4-, (C1-C4)알킬-OCONR4- 또는 (C1-C4)알킬-COO-로 치환되거나; 또는 하나 이상의 메틸기로 치환되며;
- R'4는 -CONR4R'4를 갖는 탄소 원자에 결합된 (CH2)s기를 나타내고;
- R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내거나, R4 및 R7은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐기를 구성하며;
- p는 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고;
- q는 0, 1 또는 2를 나타내며;
- r은 1 또는 2를 나타내고;
- s는 2 또는 3을 나타내며;
- p + q는 5 이하이고;
- p + r은 5 이하이며;
- alk는 알킬렌을 나타내고, 단 R1 및 R2는 동시에 수소 원자가 아니다.
본 발명의 대상인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 다음과 같이 정의되는 두 번째 하위군의 화합물을 언급할 수 있다:
R1은 페닐의 2-위치이고(이거나) R2는 5-위치이고(이거나) R3는 다른 페닐의 4-위치이며; 따라서, 더욱 특별하게는 하기 화학식(Ia)의 화합물을 언급할 수 있다:
상기 식 중, R1, R2 및 R3는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
이들 화합물 중에서, 화학식 (Ia)의 또 다른 하위군의 화합물은
- R1이 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시, 알릴옥시, 시클로프로필메톡시 또는 (C1-C4)알킬티오기를 나타내고(나타내거나),
- R2가 할로겐 원자, (C1-C8)알킬, 트리플루오로메틸, (C3-C10)시클로알킬, 페닐, (C1-C8)알콕시, 알릴옥시, (C3-C8)시클로알킬메톡시, (C3-C8)시클로알킬옥시 또는 (C3-C8)시클로알킬메틸기를 나타내고(나타내거나),
- R3이 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 a), b), c), d), e) 및 f)에서 선택된 기를 나타내는 것들이다.
더욱 특별하게는, 상기 화합물들 중,
- R1이 (C1-C4)알콕시, 시클로프로필메톡시 또는 (C1-C4)알킬티오기를 나타내고(나타내거나),
- R2가 할로겐 원자, (C1-C8)알킬, 트리플루오로메틸, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C1-C8)알콕시기를 나타내고(나타내거나),
- R3이 f2 또는 e2를 나타내는 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 화합물 중에서, 특별히 다음 화합물이 언급될 수 있다:
- 4-((4-[3-(R)-(아세틸아미노)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일)카르보닐)-N-[4-(5-부틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아미드;
- 에틸 (1-(1-(4-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카바모일)피페리딘-4-일)카바메이트;
- N-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(3-(R)-아세틸아미노피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(테트라히드로피란-4-일아미노)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(2-(테트라히드로피란-4-일아미노)에톡시)벤즈아미드;
- N-(4-(5-에틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(3-(테트라히드로피란-4-일아미노)프로필)벤즈아미드;
- N-(4-(5-시클로헥실-2-에톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-N'-피롤리딘-2-일메틸테레프탈아미드;
- N-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(3-(R)-(시클로프로판카르보닐아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(3-(R)-이소부티릴아미노피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(3-(R)-히드록시피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-N'-((S)-(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)테레프탈아미드;
- N-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(3-히드록시아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(3-(S)-아세틸아미노피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-에틸-2-에톡시페닐)티아졸-2-일)-N'-피페리딘-3-일테레프탈아미드;
- N-(4-(5-에틸-2-에톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(3-(R)-히드록시피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-에틸-2-에톡시페닐)티아졸-2-일)-N'-((S)-(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)테레프탈아미드;
- N-(4-(5-시클로헥실-2-에톡시페닐)티아졸-2-일)-N'-((S)-(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)테레프탈아미드;
- N-(4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-N'-((S)-(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)테레프탈아미드;
- N-(4-(5-시클로펜틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(테트라히드로피란-4-일아미노)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(테트라히드로피란-4-일아미노)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(3-(R)-아세틸아미노피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(3-(R)-포르밀아미노피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(3-(S)-히드록시메틸피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-프로필-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(3-(R)-아세틸아미노피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-시클로펜틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(3-(R)-아세틸아미노피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- 에틸 1-(1-(4-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카바모일)벤조일)피페리딘-4-일)피롤리딘-3-(R)-일프로피오네이트;
- N-(4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(3-(R)-프로피오닐아미노피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(3-(R)-부티릴아미노피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-시클로헥실-2-에톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(3-(R)-아세틸아미노피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-에틸-2-에톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-에틸-2-에톡시페닐)티아졸-2-일)-N'-((R)-(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)테레프탈아미드;
- 메틸 1-(1-(4-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카바모일)피페리딘-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트;
- N-(4-(5-시클로펜틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(3-(R)-프로피오닐아미노피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-부틸-2-에톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(3-(R)-프로피오닐아미노피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- N-(4-(5-시클로펜틸-2-에톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(3-(R)-프로피오닐아미노피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드;
- 에틸 1-(1-(4-(4-(5-시클로펜틸-2-에톡시-페닐)티아졸-2-일카바모일)피페리딘-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트.
화학식 (I) 화합물의 일부는 이하의 실시예에서 알 수 있듯이, 화학식 (I)의 다른 화합물의 제조를 위한 중간체의 역할을 하기도 한다.
이하의 본문에서, "보호기 Pg"라는 용어는 먼저 히드록실 또는 아민과 같은 반응성 작용기를 합성 도중 보호되도록 하고, 나중에 합성 종료 시에 원래의 반응성 작용기를 재생시키는 기를 의미한다. 보호기의 예 및 보호 및 탈보호 방법의 예가 문헌["Protetive Groups in Organic Synthesis", Green 등, 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에 주어져 있다.
이하의 본문에서 "이탈기"라는 용어는 전자쌍을 상실하면서 이종분해성 (heterolytic) 결합을 파괴함으로써 분자로부터 쉽게 절단될 수 있는 기를 의미한다. 따라서, 상기 기는 예를 들면 치환 반응 도중 또 다른 기로 쉽게 치환될 수 있다. 그러한 이탈기는 예를 들면 할로겐, 또는 메실, 토실, 트리플레이트, 아세틸 등과 같은 활성화된 히드록실기이다. 이탈기의 예 및 이들을 제조하기 위한 참고문헌은 문헌["Advanced Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, pp. 310-316]에 주어져 있다.
본 발명에 따르면, 일반식 (I)의 화합물은 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.
이 방법은 하기 화학식 (II)의 산의 작용성 유도체를 하기 화학식 (III)의 2-아미노티아졸 유도체로 처리한 다음, 적절하다면, 그렇게 수득된 하기 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 변환시키는 것을 특징으로 한다:
(상기 식 중, R'3은 화학식 (I)에서 정의된 R3 또는 R3의 전구체를 나타낸다.)
(상기 식 중 R'1 및 R'2는 각각 화학식 (I)에서 정의된 R1 및 R2 또는 R1 및 R2의 전구체를 나타낸다.)
(상기 식 중, R'1, R'2 및 R'3는 각각 R1, R2 및 R3 또는 R1, R2 및 R3의 전구 체이다.)
"R1, R2 또는 R3의 전구체"라는 표현은 하나 이상의 화학 반응에 의해 R1, R2 또는 R3으로 변환될 수 있는 치환체를 의미한다.
"화학식 (II)의 산의 작용성 유도체"라는 표현은 산 염화물, 혼합 또는 대칭성 무수물, 또는 예를 들면 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)를 이용하여 적절하게 활성화된 산을 의미한다.
첫 번째 단계는 디클로로메탄, 아세토니트릴, THF 또는 DMF와 같은 비양성자성 용매 중의 염기성 매질에서 수행된다.
화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II) 화합물의 치환체 R3 또는 R'3의 종류에 의존하여 변하는 공지의 방법에 의해 제조된다.
다음 반응식에서, 각각 R1 및 R2 또는 R1 및 R2의 전구체를 나타내는 R'1 및 R'2는 후속 단계에서 당업자에게 공지된 반응을 이용하여 변환될 수 있다.
R'1, R'2 및(또는) R'3 치환체 중 하나 이상이 아민 또는 히드록실 작용기를 함유하는 기일 경우, 상기 작용기들은 중간에 보호될 수 있다; 아민 작용기는 예를 들면 알카노일, 벤질, t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오레 닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 기에 의해 보호될 수 있고; 히드록실 작용기는 예를 들면 에테르 또는 에스테르 형태로 보호될 수 있다.
R3이 화학식 (I)에서 정의된 a)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해, R3이 a)를 나타내는 화학식 (II)의 화합물을 a1)에 대하여 예시된 하기 반응식 1을 수행한 다음, 본 발명에 따르는 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
Y = 이탈기
R = (C1-C4)알킬.
상기 방법은 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction, Bull. Chem. Soc. Japan, 1967, 40, 2380)에 의해 화학식 (V)의 화합물에서 이탈기 Y를 히드록실기로 치환하는 것 외에는 반응식 1에 따라 수행될 수도 있다.
그렇지 않으면, R3이 a)를 나타내는 화학식 (I) 화합물을 제조하기 위해, 하기 반응식 2에 따라, R3의 전구체인 R'3기를 함유하는 화학식 (IV) 화합물을 제조한 다음, 후속 단계에서 이를 R3기로 변환할 수도 있다:
Y: 이탈기.
Pg: t-부틸, 벤조일 또는 아릴술포닐과 같은 산소 보호기.
화학식 (V)의 화합물을 화학식 Y-E(E는 전술한 바와 같고, 치환체 R5가 질소 보호기로 치환될 수 있음)의 화합물로 치환함으로써, R3 = a3)인 화학식 (I)의 화합물이 수득된다.
R3가 a)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R3의 전구체인 R'3기를 포함하는 화합물로부터 출발하여 하기 반응식 3에 따라 제조될 수도 있다:
마지막 단계에서, 아민의 첨가는 문헌[Synth. Commun., 1998, 28 (10), 1897-1905, J. Org. Chem., 1992, 57 (11), 3218-3225, J. Org. Chem, 1996, 61, 3849-3862, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5595-5598]에 따라 수행된다.
R3의 전구체인 R'3을 함유하는 화학식 (IV)의 화합물로부터 R3가 a)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 또 다른 방법을 하기 반응식 4에 나타낸다:
R' = 메틸 또는 톨릴
THP = 테트라히드로피란-2-일.
산화에 의한 화학식 (XVIII) 화합물의 변환은 예를 들면 스원(Swern) 산화에 의해 수행될 수 있다.
R'3 = a1)인 화학식 (II) 화합물의 제조의 예를 이하에 기재한다:
상기 수득된 화합물 (XX)로부터 출발하여, 상기 1차 아민을 적절하게 치환함으로써 다양한 화합물 (II)가 제조될 수 있다.
R3가 a2) 또는 a3)인 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해, 상기 방법은 R3 = a2) 또는 a3)인 화학식 (II) 화합물을 화학식 (III) 화합물에 작용시켜 수행될 수도 있다; 상기 화학식 (II) 화합물은 a2)에 대하여 예시된 하기 반응식 5a에 따라 제조된다:
하기 화학식의 산은 화학식 (III)의 아미노티아졸에 작용하여 R'3 = c)인 화학식 (IV) 화합물의 제조를 가능하게 한다:
R3이 b)인 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해, R3 = b)인 화학식 (II) 화합물을 화학식 (III) 화합물에 작용시킴으로써 상기 방법이 수행될 수 있고; 상기 화학식 (II) 화합물 또는 그의 에스테르는 하기 반응식 6에 의해 제조된다:
R3이 b)인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 3의 단계를 반복하면서 이를 본 경우에 적응시킨 하기 반응식 7에 따르는 방법을 수행함으로써 제조될 수도 있다:
R3이 b)((C1-C4)alk = (CH2)3)를 나타내는 화학식 (I) 화합물이 제조되는 특정 경우에, R'3이 b)의 전구체인 화학식 (IV)의 화합물이 하기 반응식 8에 의해 화학식 (I)의 화합물로 변환될 수 있다.
화학식 (XXVII)의 화합물은 화학식 (III) 화합물에 대한 요오도벤조산의 작용에 이어, 그와 같이 수득된 하기 화학식 (XXVIIa)의 화합물에 2-프로펜-1-올을 작용시킴으로써 수득될 수도 있다:
R3이 b)인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 9에 의해 제조될 수도 있다:
Hal: 할로겐 원자, 바람직하게는 염소.
유사하게, R3 = b)인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 10에 의해 제조된 화학식 (II)의 화합물로부터 제조될 수도 있다:
R3 = c)인 화학식 (II)의 화합물은 문헌[Syn. Lett., 1998, 4, 379-380]에 의해 제조될 수 있다.
R3이 d)인 화학식 (I) 화합물의 제조 방법은 R3 = b)인 화합물 (I)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 수행된다.
R3가 치환된 아미드기 e) 및 f)인 화학식 (I) 화합물을 제조하기 위해, 상기 방법은 R3 = e1)인 경우를 예시하고 있는 하기 반응식 11 또는 12에 의해 수행될 수 있다:
상기 방법에 따라서, 화학식 (XXXIIIa) 화합물을 출발 물질로 사용하여, 이를 화학식 NHR4-(C2-C4)alk-A의 디아민과 반응시키면, R3 = e1)인 화학식 (I) 화합물이 직접 수득된다.
R3가 f2)이고 G가 피페리딘기를 나타내는 특정 경우에, 상기 방법은 하기 반 응식 13에 의해 수행될 수 있다:
그 후 상기 수득된 화합물을 당업자에게 공지된 방법에 따라 탈보호 및 아민 NR'5R'6의 작용기화에 의해, NR5R6가 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 화합물로 변환시킬 수 있다.
화학식 (XXXVIII)의 화합물은 하기 반응식에 의해 화학식 (XXXIIIa)의 화합물로부터 제조될 수도 있다:
R3가 f2)이고 G가 피페리디닐기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해, 상기 방법은 하기 반응식 14에 따라 수행될 수도 있다:
상기 수득된 화합물(XXXXI)에서 출발하여, 상기 1차 아민 작용기를 적절하게 치환함으로써 R3 = f2)인 다양한 화학식 (I)의 화합물이 제조될 수 있다.
예를 들면, 테트라히드로피란-4-온의 작용에 의해, R3이 하기 화학식의 기인 화학식 (I)의 화합물이 제조된다:
R3 = e) 또는 f)인 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해, 상기 방법은 R3 = f2)이고 G가 피페리딘을 나타내는 경우를 예시하는 하기 반응식 15에 의해 수행되거나:
상기 첫 번째 단계를 전화하여, 상기 방법은 하기 반응식 16에 따라 수행되거나:
하기 반응식의 또 다른 대체 방법에 따라서 수행될 수 있다:
Ph = 페닐
THP = 테트라히드로피란-4-일.
반응식 14, 15 및 16에 나타낸 방법에서, 사용될 수 있는 질소 보호기는 나타낸 바와 같이 Boc이거나, 임의의 다른 적합한 보호기 Gp, 예를 들면, 포르밀 또 는 아세틸과 같은 알카노일기, 벤질기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)기, 또는 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시-카르보닐(Boc)기이다.
화학식 (III)의 아미노티아졸은 EP 518 731, EP 611 766 및 WO 99/15525에 기재된 것들과 같은 공지 방법에 의해 제조된다.
일반적으로, 티오우레아는 하기 반응식에 따라 화학식 (4)의 할로 케톤과 반응한다.
치환체 R'1 및 R'2는 상기 언급된 의미를 가지며, 즉, R'1 및 R'2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 R1 및 R2를 나타내거나, R1 및 R2의 전구체를 나타내고; Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬, 염소 또는 요오드를 나타낸다.
화학식 (4)의 할로 케톤은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 브로모 케톤은 에틸 아세테이트, 염소화된 용매 또는 이들의 혼합물, 그렇지 않으면 알코올과 같은 유기 용매 중에서 하기 화학식 (5)의 아세토페논 유도체에 브롬, 브롬화 제2구리 또는 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(PTT)를 작용시킴으로써 수득될 수 있다:
상기 식 중, R'1 및 R'2는 상기 언급된 의미를 갖는다.
화학식 (5)의 아세토페논 유도체가 시판되지 않을 경우, 이는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다:
- AlCl3 또는 TiCl4 같은 루이스 산의 존재 하에서 R'1 및 R'2로 치환된 벤젠에 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물을 반응시키는 프리델-크라프츠(Fiedel-Crafts) 반응;
- 예를 들면 부틸리튬의 작용에 의한 벤젠의 탈보호 후, 팔라듐의 존재 하에서 R'1 및 R'2로 치환된 벤젠에 아세틸 클로라이드를 작용시킨 다음, 염화 아연 또는 요오드화 망간을 첨가함. 이 방법은 R'2 = R2 = (C1-C4)퍼플루오로알킬인 화학식 (5)의 아세토페논 유도체를 제조하는데 사용될 수 있다.
- 프라이즈(Fries) 재배열: 하기 화학식 (6)의 아세톡시벤젠 유도체로부터 출발하여, 루이스 산의 작용에 의해 하기 화학식 (7)의 히드록시아세토페논 유도체를 수득함:
상기 히드록실 작용기는 후속 단계에서 (C1-C8)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 알릴옥시, (C3-C8)시클로알킬메톡시 또는 (C3-C8)시클로알킬옥시와 같은 -O-Z기로 변환될 수 있는 R'1기에 해당한다.
R'1의 R1로의 변환은 화학식 (III)의 아미노티아졸 또는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 수행될 수 있다.
R'1 및 R'2로 치환된 벤젠 유도체는 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들면, R1이 상기 정의된 바와 같은 -O-Z기인 화합물을 제조하기 위해, 상기 방법은 하기 방식으로 수행된다:
할로벤젠 유도체는 하기 반응식 19에 의해 치환될 수도 있다:
R2가 (C1-C4)퍼플루오로알킬을 나타내는 특정 경우에, 상기 방법은 하기 반응식 20에 의해 수행될 수도 있다:
R'3이 화학식 (I)에 대하여 a)로 정의되는 에테르기인 R3을 나타내는 화학식 (II)의 산이 특히 문헌[Arch. Pharm., 1962, 295, 292-304; Eur. J. Med. Chem., 1994, 26 (9), 675-686; J. Med. Chem., 2002, 45 (16), 3406-3417] 및 WO-02/53534; WO-01/00206; WO-96/21656; WO-00/39087; EP-A-62504; EP-A-393 607; EP-A-997 465에 기재되어 있다.
R'3이 화학식 (I)에 대하여 정의된 b) 또는 c)인 R3을 나타내는 화학식 (II)의 산은 일반적으로 신규 화합물이다. 4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸벤조산 에스테르 및 4-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸-벤조산 에스테르는 문헌[Pesticide Sciences, 1995, 44 (1), 96-102]에 기재되어 있다.
따라서, 본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 (IIb)의 화합물이다:
상기 식 중, R'3은
b): (C1-C4)alk-A, 또는
c): B에서 선택된 R3를 나타내고, 여기에서 A 및 B는 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같고, 단 (C1-C4)alk가 메틸렌을 나타낼 경우 B는 피페리디닐이 아니거나; R'3은 R3의 전구체, 특히, 존재할 수 있는 아민 및(또는) 히드록실 작용기가 보호된 기를 나타낸다.
화학식 (IIb)의 산의 에스테르, 특히 (C1-C4) 지방족 에스테르 또는 치환되 지 않았거나 페닐에 메톡시기가 치환된 벤질 에스테르 또한 신규 화합물이고, 본 발명의 일부를 형성한다.
R'3이 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같은 e) 또는 f)인 R3을 나타내는 화학식 (II)의 산은 일반적으로 신규 화합물이다. R3이 e1)을 나타내는 화학식 (II)의 화합물은 문헌 WO-98/56760 및 US 5 411 984에 기재되어 있다.
따라서, 본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 (IIe)의 화합물이다:
상기 식 중, R'3은 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같은 e2), e3), f1), f2), f3), f4), f5) 및 f6)에서 선택된 R3을 나타내거나; R'3은 R3의 전구체, 특히, 존재할 수 있는 아민 및(또는) 히드록실 작용기가 보호된 기를 나타낸다.
화학식 (IIe)의 산의 에스테르, 특히 (C1-C4) 지방족 에스테르 또는 치환되지 않았거나 페닐에 메톡시기가 치환된 벤질 에스테르 또한 신규 화합물이며, 본 발명의 일부를 형성한다.
특히, 하기 화학식 (XXXXV 또는 XXXXIII)의 산, 및 화학식 (XXXXIV)의 (C1-C4)알킬 에스테르 또는 치환되지 않았거나 페닐에 메톡시기가 치환된 벤질 에스테르는 신규 화합물이며, 본 발명의 구체적인 대상을 구성한다.
(XXXXV 또는 XXXXIII)
상기 식 중 G'p는 수소, 또는 Boc, Fmoc, 벤질옥시카르보닐, 벤질 또는 (C1-C4)알카노일과 같은 질소 보호기를 나타낸다.
화학식 (XXXXV)의 화합물을 제조하는데 유용한 화학식 (XXXXVI), (XXXXVII) 및 (XXXXVIII)의 중간체 화합물 또한 신규 화합물이다.
따라서, 본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 (XXXXVIIIa)의 화합물이다:
상기 식 중, 아민 작용기는 유리된 것이거나, Fmoc, 벤질, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 (C1-C4)알카노일기와 같은 보호기로 보호된 것이다.
화학식 (III)의 2-아미노티아졸은 일반적으로 공지되어 있고, 특히 다음 문헌으로부터 알려져 있다: EP-A-819 681, EP-A-44442 또는 문헌[Indian J. Chem., section B, 1987, 26B (3), 287-289].
화학식 (IV)의 중간체 화합물, 즉, 화학식 (X, XIII, XIV, XVII, XVIII, XIX, XXVI, XXVII, XXVIIa, XXIX, XXXIII, XXXIIIa, XXXIV, XXXIVa, XXXVIII, XXXX 및 XXXXIX)의 화합물은 신규 화합물이며, 본 발명의 또 다른 대상을 구성한다.
또한, R'3기가 보호된 아민 작용기, 즉, -NR5기 대신 -NGp기를 포함하는 화학식 (IV)의 중간체 화합물도 신규 화합물이다.
또한, 본 발명의 대상은 하기 화학식 (IV)의 화합물이다:
<화학식 IV>
상기 식 중:
- R'1 및 R'2는 각각 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 R1 및 R2 또는 R1 및 R2의 전구체를 나타내고; 더욱 특별하게는, R'1 및 R'2는 각각 R1 및 R2를 나타내며;
- R'3은 다음에서 선택된 기를 나타낸다:
· -OPg, 여기에서 Pg는 t-부틸, 벤조일 또는 아릴술포닐(페닐술포닐, 톨릴술포닐 또는 나프틸술포닐)과 같은 보호기임;
· -O-(C1-C3)alk-Q, 여기에서 Q는 디메톡시메틸, 디에톡시메틸 또는 포르밀기임;
· -O-(C2-C4)alk-OX, 여기에서 X는 수소 원자, 테트라히드로피라닐기 또는 SO2R'기를 나타내고, R'는 메틸 또는 톨릴기임;
· - (C1-C3)alk-Q;
· - (C1-C4)alk-Hal, 여기에서 Hal은 할로겐 원자를 나타냄;
· -I;
· -COOH; R이 수소 원자, (C1-C4)알킬 또는 치환되지 않거나 페닐에 메톡시기가 치환된 벤질기를 나타내는 -COOR;
· -CONH-(C1-C3)alk-Q;
· 
;
· 
, 여기에서 Gp는 Fmoc, (C1-C4)알카노일, 벤질, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐과 같은 질소 보호기를 나타냄;
· 
;
· a) a1) -O-(C2-C4)alk-A';
a2) -O-(C1-C4)alk-B';
a3) -O-E';
· b) - (C1-C4)alk-A';
· c) -B';
· d) d1) -(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A';
d2) -(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B';
· e) e1) -CONR4-(C2-C4)alk-A';
e2) -CONR4-(C1-C4)alk-B';
e3) -CONR4-E';
· f) f1) -CO-D-(C1-C2)alk-A';
f2) -CO-G-A';
상기 식 중:
- A', B' 및 E'는 각각 R5가 Gp로 치환된 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같은 A, B 및 E를 나타내고;
- Gp는 Boc, Fmoc, (C1-C4)알카노일, 벤질옥시카르보닐 또는 벤질과 같은 질소 보호기를 나타낸다.
더욱 특별하게는, 본 발명은
- R'1은 페닐의 2-위치에 있고, 화학식 (I)에 대하여 정의된 R1이며;
- R'2는 페닐의 5-위치에 있고, 화학식 (I)에 대하여 정의된 R2이며;
- R'3은 다른 페닐의 4-위치에 있고, 상기 정의된 바와 같은, 화학식 (IV)의 화합물에 관한 것이다.
이하의 제조예 및 실시예는 본 발명에 따르는 특정 화합물의 제조를 예시한다. 이들 실시예는 제한적인 것이 아니며, 단지 본 발명을 설명하는 것이다. 예시된 화합물의 번호는 이하의 표에 주어진 것들을 의미한다. 명세서에서 다음의 약어가 사용된다:
RT: 실온
dec.: 분해
DCM: 디클로로메탄
DMF: 디메틸포름아미드
Et3N: 트리에틸아민
BOP: 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(디메틸-아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Boc: t-부틸옥시카르보닐
에테르: 에틸 에테르
MTBE: 메틸 t-부틸 에테르
Me: 메틸
Et: 에틸
Pr: 프로필
Bu: 부틸
Pn: 펜틸
Hex: 헥실
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
THP: 테트라히드로피란-4-일.
화합물들은 다음에 의해 특정된다:
양성자 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼은 DMSO-d6 피크를 기준으로 사용하여 DMSO-d6에서 200 MHz로 기록된다. 화학적 이동 δ는 ppm으로 표시된다. 관찰된 신호는 다음과 같이 표시된다: s: 단일피크; bs: 넓은 단일피크; d: 이중피크; dd: 이중의 이중피크; t: 삼중피크; dt: 이중의 삼중피크; q: 사중피크; m: 해석되지 않은 피크; mt: 다중피크.
이하의 제조예 및 실시예에서 합성된 모든 화합물에 대하여, 기록된 NMR 스펙트럼이 예상된 구조에 부합하는지를 점검하였다.
본 발명에 따르는 화합물을 LC/UV/MS (액체 크로마토그래피/ UV 검출/ 질량 분광학) 커플링에 의해 분석하였다. 분자 피크(MH+) 및 체류 시간(t)이 측정되었 다.
워터즈(Waters)로부터 판매되는 기기 및 3.5 μm 입자를 갖는 2.1 x 50 mm의 컬럼을 실온에서 0.4 ml/분의 유량으로 사용하였다.
용리액은 다음과 같이 제조되었다:
- 용매 A: 물에 용해된 0.005% 트리플루오로아세트산 (TFA)
- 용매 B: 아세토니트릴 중 0.005% TFA.
| 구배 | 시간 (분) | %B |
| 0 | 0 | |
| 10 | 90 | |
| 15 | 90 | |
| 15.5 | 0 | |
| 20 | 0 |
UV 검출은 210 ± 8 nm에서 수행되었고, 질량 검출은 양성 모드에서 전자 이온화(전자분무 이온화 또는 ESI) 후에 수행되었다.
화학식 (
III
)의 중간체의 제조
제조예 1.1
4-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)-1,3-티아졸-2-아민
A) 1-(2-히드록시-5-프로폭시페닐)에탄온
100 ml의 아세톤에 현탁된 10 g의 2,5-디히드록시아세토페논을 500 ml들이 둥근 바닥 플라스크에 넣고 9.14 g의 무수 K2CO3를 가한 다음, 12.4 g의 프로필 요오다이드를 가하였다. 반응 매질을 30 시간 동안 환류시켰다. 실온까지 식힌 후, 상기 매질을 셀라이트(Celite(R))를 통해 여과한 다음 농축시켰다. 수득된 갈색 오 일을 EtOAc에 녹이고, 여과하고, 물, 2M HCl 용액 및 이어서 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 증발시켜 검정색 페이스트를 수득하였다. 이 페이스트를 클로로포름에 녹이고, 여과하였다. 매질을 농축시켜 11.4 g의 검정색 고체를 수득하였다. 이 고체를 무수 에탄올에 녹였다. 이 용액을 10 분 동안 냉동기에 두었다; 고체가 침전되어 나오며, 이를 여과에 의해 수집하였다. 여액을 농축시키고, 에탄올에 녹이고, 냉동기에서 냉각시킨 다음, 다시 여과하였다. 이러한 작업을 4 회 더 반복하여, 예상한 화합물 8.35 g을 분말 형태로 수득하였다.
B) 1-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)에탄온
350 ml의 DMF에 용해시킨 상기 고체 35 g의 용액에 49.8 g의 K2CO3를 가한 다음, 22.4 ml의 메틸 요오다이드를 가하였다. 반응 매질을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 실온까지 식힌 후, 상기 매질을 셀라이트(R)를 통해 여과하고, 에테르로 희석하고, 2M HCl 용액으로 세척하였다. 수성 층을 에테르로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 묽은 수산화 나트륨 용액으로 세척한 다음, 물과 포화된 NaCl 용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 증발시켜, 35.55 g의 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 115℃에서 감압 하에 증류하여, 예상한 화합물 32.8 g을 오일 형태로 수득하였다.
C) 2-브로모-1-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)에탄온
메탄올 100 ml에 용해시킨 이전 단계에서 수득된 오일 16.4 g의 용액에 4.8 ml의 브롬을 적가하였다. 매질을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 증발시켰다. 수득된 오일을 디클로로메탄에 녹이고, 물로 3 회 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 24.5 g의 갈색 오일을 수득하였다.
D) 4-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)-1,3-티아졸-2-아민
200 ml의 에탄올에 용해시킨 이전 단계에서 제조된 브로모 케톤 42 g의 용액에 24.5 g의 티오우레아를 가하였다. 매질을 1 시간 30 분 동안 환류시켰다. 다음, 상기 매질을 12 시간 동안 냉장고에 두었다가 여과하였다. 이렇게 하여 수집된 고체를 소량의 차가운 에탄올에 이어 에테르로 헹구었다. 25 g의 히드로브로마이드가 회수되었다.
상기 고체를 물/디클로로메탄 혼합물에 현탁시키고, 수산화 나트륨을 가하여 염기를 회복시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 증발시켰다. 수득된 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 12 g의 예상한 생성물을 분말 형태로 수득하였다. m.p. = 76℃.
제조예 1.2
4-(5-부틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-아민
A) 4-부틸페닐 아세테이트
10 g의 4-n-부틸페놀, 10 ml의 Ac2O 및 8 ml의 피리딘의 용액을 10 ml의 디클로로메탄 중에서 환류 하에 교반하였다. 2 시간 후, 매질을 실온까지 식히고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척한 다음 1M HCl 용액으로 세척하고, 포화된 CuSO4 용액으로 세척한 후, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 증발 후, 10.8 g 의 예상한 화합물이 오일 형태로 회수되었다.
B) 1-(5-부틸-2-히드록시페닐)에탄온
100 ml들이 둥근 바닥 플라스크에서 상기 오일 5 g에 3.22 g의 AlCl3를 소량씩 가하였다. 매질을 130℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온까지 식힌 후, 35% HCl로 산성화된 빙냉된 물의 용액을 상기 조 반응 생성물 위에 부었다. 매질을 초음파욕 중에 두었다. EtOAc를 가하자, 15 분 후 매질이 용해되었다. 수성 층을 EtOAc로 3 회 추출하고, 유기층을 물에 이어 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고 증발시켜 4.5 g의 황색 오일을 수득하였다.
C) 1-(5-부틸-2-메톡시페닐)에탄온
10 ml의 DMF에 용해시킨 상기 오일 1 g의 용액에 1.44 g의 K2CO3에 이어 0.648 ml의 메틸 요오다이드를 가하였다. 매질을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온까지 식힌 후, 상기 매질을 셀라이트(R)를 통해 여과하고, 에테르로 희석한 다음, 2M HCl용액으로 세척하였다. 수성 층을 에테르로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 묽은 수산화 나트륨 용액으로 세척한 다음, 물과 포화된 NaCl 용액으로 2 회 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 증발시켜, 1.27 g의 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 크로마토그래피로 정제하여 0.66 g의 예상한 화합물을 수득하였다.
D) 4-(5-부틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-아민
10 ml의 메탄올에 용해시킨 이전 단계에서 수득된 생성물 0.66 g의 용액에 0.19 ml의 브롬을 가하였다. 매질을 10 분 동안 교반한 다음 증발시키고, 디클로로메탄에 녹였다. 유기층을 물로 3 회 세척한 다음, MgSO4로 건조시켰다. 증발 후 0.79 g의 예상한 생성물을 회수하였다. 이 화합물을 0.46 g의 티오우레아 존재 하에서 에탄올 5 ml에 용해시키고, 이 매질을 2 시간 30 분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시키는 도중 고체가 침전되었다. 이렇게 수집된 고체를 소량의 차가운 에탄올에 이어 에테르로 헹구었다. 0.6 g의 히드로브로마이드가 회수되었다.
상기 고체를 물/디클로로메탄 혼합물에 현탁시키고, 수산화 나트륨을 가하여 염기를 회복시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 증발시켜, 0.34 g의 황색 오일을 수득하였는데, 이는 서서히 결정화되었다. 모액을 증발시킨 다음, 물/디클로로메탄 혼합물에서 교반하고, 수산화 나트륨을 첨가하여 염기를 회복시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 증발시켰다. 수득된 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 0.18 g의 예상한 화합물을 수득하였다; m.p. = 48℃.
제조예 1.3
4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-아미노-1-시클로헥실-4-메톡시벤젠
A) 60 ml의 DMF에 용해시킨 5 g의 4-시클로헥실페놀 용액에 7.84 g의 K2CO3 를 가한 다음, 3.53 ml의 메틸 요오다이드를 가하였다. 상기 매질을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온까지 식힌 후, 매질을 셀라이트(R)를 통해 여과한 다음 에테르로 희석하고, 물로 가수분해하였다. 수성 층을 산성화한 다음, 3 x 50 ml의 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 묽은 수산화 나트륨 용액으로 세척한 다음, 물과 포화된 NaCl 용액으로 2 회 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 증발시켜, 4.31 g의 예상한 화합물을 고체의 형태로 수득하였다. m.p. = 67℃.
B) 1-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)에탄온
40 ml 디클로로메탄 중 5.6 g AlCl3의 현탁액을 -10℃까지 냉각시켰다. 3 ml의 AcCl 및 이전 단계에서 수득된 화합물 4 g을 가하였다. 매질을 -10℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 35% HCl과 혼합된 얼음이 담긴 비커 내에 부었다. 침강에 의한 상 분리 후, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 증발시켜, 4.54 g의 예상한 화합물을 수득하였다.
C) 4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-아민
25 ml의 메탄올에 용해시킨 이전 단계에서 수득된 생성물 4.5 g의 용액에 1.16 ml의 브롬을 적가하였다. 매질을 실온에서 30 분 동안 교반하자 매우 큰 점성을 갖게 되었다. 5 ml의 메탄올을 더 가한 다음, 3.23 g의 티오우레아를 가하였다. 상기 매질을 2 시간 동안 환류하였다. 실온까지 식힌 후, 고체가 침전되었다. 고체를 수집한 다음, 소량의 차가운 메탄올로 헹구었다. 고체를 물/디클로로메탄 혼합물에 현탁시키고, 수산화 나트륨을 가하여 염기를 회복시켰다. 수성 층 을 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 증발시켜, 3.33 g의 예상한 화합물을 고체 형태로 수득하였다. m.p. = 113℃.
제조예 1.24
4-(5-펜타플루오로에틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일아민
A) 1-메톡시-4-펜타플루오로에틸벤젠
8.3 g의 포타슘 펜타플루오로프로피오네이트 및 9.8 g의 CuI를 딘-스탁(Dean-Stark) 장치 및 응축기가 장착된 500 ml 들이 3구 플라스크 내에 비활성 분위기 하에서 도입하였다. 90 ml의 DMF 및 110 ml의 톨루엔을 가하였다. 매질을 질소 하에 140℃까지 가열하고, 80 ml의 톨루엔을 증류 제거하였다. 상기 매질을 실온까지 식힌 다음, 질소를 살포함으로써 탈산소화하였다. 6 g의 요오도아니솔을 가하고, 155℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 실온까지 식힌 후, 상기 매질을 물/에틸 에테르 혼합물 200 ml로 희석하였다. 상기 매질을 셀라이트(R)를 통해 여과하였다. 유기상을 물로 3 회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 증발시켜, 4.3 g의 갈색 오일을 수득하였다.
B) 1-(2-메톡시-5-펜타플루오로에틸페닐)에탄온
50 ml의 무수 THF 중 3.5 g의 1-메톡시-4-펜타플루오로에틸벤젠의 용액에 헥산 중 2.5 M BuLi 7.4 ml를 -70℃에서 가하였다. 상기 매질을 -70℃에서 30 분에 이어 0℃에서 45 분 동안 교반하였다. 다음, 에테르 중 염화 아연의 1M 용액 15.5 ml를 가하였다. 0℃에서 10 분 동안 교반 후, 1.33 ml의 아세틸 클로라이드를 가 하였다. 상기 매질을 질소를 이용하여 탈산소화하고, 5 ml의 무수 THF 중 벤질(클로로)비스(트리페닐포스핀)팔라듐 332 mg을 도입하였다. 매질을 0℃에서 2 시간 30분에 이어 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 매질을 2.5M HCl 용액 위에 부은 다음, 에테르로 추출하였다. 유기상을 5% NaHCO3 수용액 및 물에 이어 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고 증발시킨 후, 조 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2.25 g의 백색 고체를 수득하였다.
m.p. = 47℃.
C) 4-(2-메톡시-5-펜타플루오로에틸페닐)티아졸-2-일아민
10 ml의 메탄올 중 이전 단계에서 수득된 생성물 2.25 g의 용액에 8 ml의 메탄올에 용해된 0.5 ml의 브롬을 가하였다. 매질을 10 분 동안 교반한 다음 증발시키고, 디클로로메탄에 녹였다. 유기상을 물로 3 회 세척한 다음, MgSO4로 건조시켰다. 증발 후 2.63 g의 브롬화된 생성물을 회수하였다. 상기 화합물을 1.25 g의 티오우레아 존재 하에서 메탄올 15 ml에 용해시키고, 매질을 2 시간 동안 환류하였다. 실온까지 냉각시키는 도중 고체가 침전되었다. 이렇게 수집된 고체를 에틸 에테르로 헹구었다. 고체를 물/디클로로메탄 혼합물에 현탁시키고, 수산화 나트륨을 가하여 염기를 회복시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시킨 다음 증발시켜, 1.63 g의 황색 고체를 수득하였다.
m.p. = 125℃
상기 방법에 따라 작업하여, 하기 표 1에 기재된 화학식 (III)의 화합물을 제조하였다.
제조예 2.1
N-(Boc), N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민
A) 1-벤질-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (XXXXVI)
건조 질소 하에서 50 ml의 1,2-디클로로에탄에 19 g의 4-아미노-1-벤질피페리딘을 넣고, 20 ml의 1,2-디클로로-에탄 중 10 g의 테트라히드로피란-4-온을 가하였다; 10 분 동안 교반한 후, 29.6 g의 NaBH(OAc)3를 가하고, 혼합물을 1 일 동안 교반하였다. 10% Na2CO3 용액 및 EtOAc를 반응 매질에 가하면, 침강에 의해 상이 분리되었다. 유기상을 10% Na2CO3 용액에 이어 포화된 NaCl 용액으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 23.4 g의 예상한 화합물이 수득되었다. m.p. = 60℃.
B) 1-벤질-N-Boc, N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민
100 ml의 EtOAc에 이전 단계에서 수득된 화합물 14.92 g을 넣고, 상기 용액을 얼음욕에서 냉각시키고, 30 ml의 EtOAc 중 12.46 g의 (Boc)2O를 가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 4 일 동안 가열한 다음, 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 매질을 물로 세척하고 (3 회), MgSO4로 건조시킨 다음 증발시켰다. 수득된 오일은 결정화되었고, 이 고체를 펜탄으로부터 분쇄하고, 여과해내고, 60℃에서 P2O5로 건조시켰다. 15.9 g의 예상한 화합물이 수득되었다; m.p. = 104℃.
C) N-(Boc), N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민
100 ml의 MeOH에 1 g의 10% 탄소상 팔라듐과 함께 이전 단계에서 수득된 화합물 15.8 g을 넣고, 상기 혼합물을 대기압 하에서 30℃에서 1 일 동안 수소화하였다. 매질을 셀라이트(R)를 통해 여과한 다음, MeOH로 헹구었다. 여액을 증발시킨 후, 결정화되는 11.15 g의 예상한 화합물이 수득되었다. m.p. = 125℃.
화학식 (
II
)의 중간체의 제조
제조예 3.1
4-(2,2-디에톡시에톡시)벤조산
(II): R3' = 4-OCH2CH(OEt)2
A) 메틸 4-(2,2-디에톡시에톡시)벤조에이트
100 ml의 THF 중 10 g의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 22.71 g의 K2CO3를 함유하는 혼합물을 100℃에서 5 분 동안 가열하고 실온까지 식힌 다음, 15.54 g의 2-브로모-1,1-디에톡시에탄을 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간에 이어 100℃에서 32 시간 동안 교반하고, 다시 실온으로 돌아오도록 두었다. 무기 물질을 여과해 낸 다음 DMF로 헹구었다. 여액을 증발시킨 다음 DCM에 녹이고, 물에 이어 (3 회) 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조 및 증발시켰다. 16.68 g의 예상한 화합물(이론적 질량을 초과하는)이 수득되었다.
B) 4-(2,2-디에톡시에톡시)벤조산
이전 단계에서 수득된 에스테르 8.08 g을 16 ml의 5N NaOH와 함께 50 ml의 메탄올에 넣고 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물에 녹인 다음, 1.2M HCl을 pH = 3이 되도록 가하였다; 이 혼합물을 여과하고 물로 헹구어 침전물을 수득하고, 이를 진공 하에서 건조시켰다. 여액을 DCM으로 2 회 추출한 다음, MgSO4로 건조시켰다. 총 7.29 g의 예상한 화합물을 수득하였다.
제조예 3.2
4-((4-(N-Boc)테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피페리딘-1-일)카르보닐)벤조산, 트리에틸아민 염
A) 메틸 4-((4-N-Boc아미노)피페리딘-1-일카르보닐)벤조에이트
5.39 g의 테레프탈산 모노메틸 에스테르, 40 ml의 CH3CN, 6 ml의 Et3N, 14.8 g의 BOP 및 5 g의 4-(N-Boc아미노)피페리딘을 함유하는 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 반응 매질을 EtOAc로 희석한 다음, 10% Na2CO3 용액으로 4 회에 이어 물로 4 회 세척하였다. 수득되는 용액을 MgSO4로 건조시킨 다음 농축 건고시키고, Et2O/시클로헥산 혼합물에 녹였다. 수득되는 용액을 여과한 다음 건조시켜, 6.66 g의 예상한 화합물을 수득하였다. m.p. = 128-130℃.
B) 메틸 4-((4-아미노피페리딘-1-일)카르보닐)벤조에이트 히드로클로라이드
이전 단계에서 수득된 화합물 17.66 g을 디옥산 중 HCl의 4M 용액 120 ml에, 실온에서 교반하면서 2 시간 동안 넣었다. 에테르를 가하고, 1 시간 동안 교반을 더 계속하였다. 혼합물을 여과하고, 에테르로 세척한 다음 건조시켜, 15 g의 예상한 화합물을 수득하였다. m.p. = 236-238℃.
C) 메틸 4-((4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피페리딘-1-일)카르보닐)벤조에이트
50 ml의 DMF 중 이전 단계에서 수득된 화합물 15 g, 5 g의 테트라히드로-4H-피란-4-온 및 4 ml의 Et3N을 함유하는 혼합물을 밤새 교반하였다. 1.36 ml의 AcOH, 12.7 g의 NaBH(OAc)3 및 50 ml의 DMF를 가하고, 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 매질을 농축 건고시킨 다음 DCM에 녹이고, 10% Na2CO3 용액으로 세척하였다. 침강에 의해서 상이 분리되면, 유기상을 물로 세척하고 (3 회), MgSO4로 건조시킨 다음, 농축 건고시켰다. 9.5 g의 예상한 화합물이 고체 형태로 수득되었다. m.p. = 129℃.
D) 메틸 4-((4-((N-Boc)테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피페리딘-1-일)카르보닐)벤조에이트
12 ml의 DCM 중에 이전 단계에서 수득된 화합물 3.16 g을 함유하는 혼합물을 4.5 g의 Boc2O 및 1.65 ml의 Et3N의 존재 하에서 10 시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 식힌 후, 이를 pH = 2의 완충 용액(3 회)에 이어 물로 (3 회) 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시킨 다음 농축 건고하여, 4.63 g의 예상한 화합물을 수득하였다.
E) 4-((4-(N-Boc)테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피페리딘-1-일)카르보닐)벤조산, Et3N 염
이전 단계에서 수득된 화합물 4 g을 메탄올 중 5N NaOH 용액 100 ml에서 48 시간 동안 교반하였다. MeOH를 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 물에 녹이고, 수성 상을 DCM으로 세척한 다음, HCl를 이용하여 pH = 3 까지 산성화하였다. 수득되는 상을 여과하고, 에테르로 세척하고, 수득되는 고체를 DCM/물/Et3N에 녹였다. 수성 상을 DCM으로 추출한 다음, MgSO4로 건조시키고 농축 건고하여, 700 mg의 예상한 화합물을 고체 형태로 수득하였다. MH+ = 433.3; t = 6.71.
상응하는 유리 산이 제조되었다: m.p. = 190℃, MH+ = 433.3; t = 6.70.
제조예 3.3
4-(4-((R)-3-(N-Boc)-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤조산
A) t-부틸 (1-(벤질피페리딘-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
5 ml의 디클로로에탄에 용해시킨 4.6 g의 (3R)-(3-t-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘의 용액에 6 ml의 디클로로에탄 중 4.66 g의 1-벤질-4-피페리돈을 가하였다. 실온에서 20 분 후, 매질을 20℃ 미만의 온도로 유지하면서 7.31 g의 NaBH(OAc)3을 가한 다음, 20 ml의 디클로로에탄을 가하여 고화되는 매질을 용해시켰다. 매질을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 10% Na2CO3 수용액을 가하여 가수분해한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 침강에 의한 상 분리 후, 유기상을 10% Na2CO3 용액에 이어 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 에테르로부터 분쇄하고 여과한 다음, 에테르로 헹구고 건조시켜, 7.38 g의 백색 고체를 수득하였다.
m.p. = 118℃
B) (t-부틸 1-피페리딘-4-일피롤리딘-3-일)카바메이트
50 ml의 메탄올에 용해시킨 전술한 화합물 7.37 g의 용액을 대기압 및 실온에서 1 g의 10% Pd/C 존재 하에서 12 시간 동안 수소화하였다. 매질을 셀라이트(R)를 통해 여과하고, 고체를 메탄올로 헹구었다. 여액을 증발 제거한 후, 분쇄 후 고화되는 5.2 g의 오일이 수득되었으며, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
C) 메틸 4-(4-((R)-3-(N-Boc)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤조에이트
35 ml의 아세토니트릴에 용해시킨 이전 단계에서 수득된 화합물 4.75 g의 용액에 3.8 g의 테레프탈산 모노메틸 에스테르를 가한 다음, 9.4 g의 BOP에 이어 2.2 g의 트리에틸아민을 가하였다. 매질을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 2 회에 이어 10% Na2CO3 수용액으로 2 회 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 증발시킨 후, 8.62 g의 조 생성물이 회수되었으며, 이를 에테르/에틸 아세테이트 혼합액으로부터 분쇄하였다. 여과 후, 5.28 g의 예상한 생성물이 수집되었다.
D) 4-(4-((R)-3-(N-Boc)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤조산
20 ml의 메탄올에 용해시킨 이전 단계에서 수득된 에스테르 5.05 g의 용액에 1.17 g의 수산화 나트륨을 가하였다. 매질을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음 증발시키고, 이를 물에 녹였다. 수성 상을 에테르로 세척한 다음, pH = 5가 되도록 산성화하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시킨 다음 농축하였다. 수성 상을 증발시킨 다음, 에탄올을 이용한 공비 증류에 의해 건조시켰다. 잔류물을 에탄올에 녹이고, 셀라이트(R)를 통해 여과한 다음, 여액을 증발시켰다. 두 개의 조 생성물을 합하여 3.65 g의 예상한 산을 수득하였다.
t = 4.7 분에서 MH+ = 418
화학식 (
IV
)의 중간체의 제조
제조예 4.1.1
N-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일)-4-((4-옥소피페리딘-1-일)카르보닐)벤즈아미드
8 ml의 아세토니트릴 중 제조예 1.2에서 생성된 아미노티아졸 0.86 g, 1 g의 4-((4-옥소-피페리딘-1-일)카르보닐)벤조산 및 0.6 ml의 Et3N을 함유하는 현탁액을 실온에서 3 일 동안 교반하고, 1.9 g의 BOP를 가하였다. 형성된 침전을 여과해 낸 다음, 0.3 ml의 CH3CN에 이어 1 ml의 에테르로 세척하여, 0.85 g의 예상한 화합물을 수득하였다.
m.p. = 184℃
화합물(XXXVIII)은 다음 방법에 따라서 제조될 수도 있다.
50 ml의 아세토니트릴에 용해시킨 4.2.1에 기재된 방법에 의해 제조된 10.4 g의 산의 용액에 4.7 g의 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물을 가한 다음, 15.7 g의 BOP를 가하였다. 0℃에서, 13.3 ml의 DIPEA를 가하고, 온도를 실온까지 되돌아오게 두었다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 매질을 여과하고, 고체를 아세토니트릴로 헹군 다음 여액을 농축시키고, 디클로로메탄에 녹였다. 유기상을 10% Na2CO3 및 0.5M HCl에 이어 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. 상기 유기상을 MgSO4로 건조시킨 후, 11.33 g의 예상한 생성물을 회수하였다.
유사한 방식으로 작업하여, 하기 표 2에 기재된 화합물을 제조하였다.
제조예 4.2.1
4-(((4-(5-부틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일)아미노)카르보닐)벤조산
(XXXIIIa): R1 = 2-OMe; R2 = 5-nBu; R'3 = 4-COOH
제조예 1.2에서 생성된 아미노티아졸 5 g, 4.12 g의 메틸 4-카르복시벤조에이트에 이어 1.85 ml의 Et3N, 25 ml의 CH3CN 및 10.13 g의 BOP를 함께 혼합하고, 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 형성된 침전을 여과해낸 다음, 아세토니트릴로 세척하였다. 침전물을 EtOAc와 포화된 Na2CO3 용액의 혼합물에 녹였다. 침강에 의한 상 분리 후, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조 및 농축시켰다. 3.18 g의 예상한 화합물이 메틸 에스테르의 형태로 수득되었다. 상기 에스테르를 34 ml의 MeOH에 현탁시키고, 5.3 ml의 5N 수산화 나트륨을 가하였다. 실온에서 5 일 동안 교반한 후, 반응 매질을 농축 건고시켰다. 수득된 고체를 5 ml의 물에 용해시킨 다음, 50 ml의 EtOAc로 2 회 세척하였다. 1M HCl을 이용하여 수성 상을 pH = 2까지 산성화하고, 형성된 침전물을 여과해낸 다음 에테르로 세척하였다. 건조 후, 2.78 g의 예상한 화합물이 검의 형태로 수득되었다. m.p. = 160℃.
상기 제조예에 대하여 기재된 대로 작업하여, 하기 표 3에 기재된 중간체 화합물을 제조하였다.
NMR: 제조예 4.2.8.: 1.2 ppm:t:3H; 1.6 ppm:t:3H; 1.7 ppm:s:9H; 2.7 ppm:m:2H; 4.2 ppm:q:2H; 7.0-7.2 ppm:m:2H; 7.8 ppm:s:1H; 8.0-8.3 ppm:m:5H; 12.9 ppm:bs:1H.
NMR: 제조예 4.2.13.: 1.2 ppm:t:3H; 2.6 ppm:q:2H; 3.9 ppm:s:6H; 7.0-7.2 ppm:m:2H; 7.7 ppm:s:1H; 8.0-8.4 ppm:m:5H; 12.8 ppm:bs:1H.
NMR: 제조예 4.2.14.: 1.2 ppm:t:3H; 2.7 ppm:q:2H; 3.9 ppm:s:3H; 7.0-7.2 ppm:m:2H; 7.7 ppm:s:1H; 8.0-8.4 ppm:m:5H; 12.6-13 ppm:bs:1H; 13.2-13.5 ppm:bs:1H.
제조예 4.3.1
N-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일)-4-(2-클로로에틸)벤즈아미드
(XXIX): R1 = 2-OMe; R2 = 5-nBu; R'3 = 4-(CH2)2Cl
제조예 1.2에서 생성된 아미노티아졸 3 g, 10 ml의 CH3CN, 2.54 g의 4-(2-클로로에틸)벤조산, 1.11 ml의 Et3N 및 6.1 g의 BOP를 함유하는 혼합물을 제조하고, 이를 48 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 EtOAc로 희석한 다음, 포화된 Na2CO3 용액 (2 회) 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축 건고시켰다. EtOH로부터 분쇄 후, 형성된 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축 건고시켜 7.7 g의 예상한 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을, 톨루엔/시클로헥산(9/1;v/v)에서 순수한 톨루엔에 이르는 구배로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
전술한 바와 같이 작업하여, 하기 표 4에 기재된 화학식 (XXIX)의 화합물을 제조하였다.
NMR: 제조예 4.3.1.: 0.85 ppm:t:3H; 1.05-1.6 ppm:m:4H; 2.5-2.6 ppm:m:2H; 3.0 ppm:m:2H; 3.8-4.0 ppm:m:5H; 7.0 ppm:m:2H; 7.4-7.6 ppm:d:2H; 7.7 ppm:s:1H; 8.0 ppm:m:3H; 12.6 ppm:bs:1H.
NMR: 제조예 4.3.2.: 1.2 ppm:t:3H; 2.7 ppm:q:2H; 3.2 ppm:t:2H; 4.0 ppm:m:5H; 7.0-7.2 ppm:m:2H; 7.6 ppm:d:2H; 7.8 ppm:s:1H; 8.0-8.3 ppm:m:3H; 12.7 ppm:bs:1H.
제조예 4.4.1
N-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일)-4-(3-옥소프로필)벤즈아미드
R1 = 2-OMe; R2 = 5-nBu; R'3 = 4-(CH2)2CHO
A) N-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일)-4-요오도벤즈아미드
제조예 1.2에서 수득된 6.62 g의 아미노티아졸, 75 ml의 CH3CN, 7.53 g의 4-요오도벤조산, 4.2 ml의 Et3N 및 13.45 g의 BOP를 함유하는 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 형성된 생성물을 여과해낸 다음 CH3CN으로 헹구었다. 침전물을 DCM에 다시 용해시키고, 7% NaOH 용액(2 회)으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 병행하여, CH3CN 중의 여액을 증발시키고 DCM에 녹인 다음, 7% NaOH 용액으로 4 회 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 예상한 화합물 총 16.81 g이 수득되었다. MH+ = 492; t = 12.01 분.
B) N-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일)-4-(3-옥소프로필)벤즈아미드
이전 단계에서 수득된 화합물 2 g을 0.79 g의 4Å 분자 체, 0.42 ml의 알릴 알코올, 1.31 g의 건조된 테트라(n-부틸)암모늄 브로마이드 및 0.85 g의 건조된 NaHCO3와 함께 15 ml의 DMF에 넣었다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 50 mg의 Pd(OAc)2을 가하고, 실온에서 20 시간 동안 건조 질소 하에 교반을 계속하였다. 수득되는 혼합물을 셀라이트(R)를 통해 여과하고 DMF로 헹군 다음, 물과 에테르를 가하였다. 침강에 의한 상 분리 후, 수성 상을 에테르로 3 회 더 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 2 g의 예상한 화합물을 수득하였다.
전술한 바와 같이 작업하여, 화학식 (XXVII)의 화합물 및 상기 제조예의 단계 A에 기재된 바와 같은 그의 요오도 전구체를 제조하였다.
제조예 4.5
N-(4-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-옥소에틸)테레프탈아미드 히드로클로라이드
(XXXIVa), HCl: R1 = 2-OMe; R2 = 5-OnPr; R'3 = 4-CONHCH2CHO
A) N-(2,2-디메톡시에틸)-N'-(4-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)-1,3-티아졸-2-일)테레프탈아미드
제조예 4.2.3에서 수득된 화합물 2.6 g, 30 ml의 CH3CN, 1.61 ml의 Et3N, 0.53 ml의 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 및 2.56 g의 BOP를 함유하는 혼합물을 실온에서 3 시간 반 동안 교반하였다. 여과 후, 여과 케이크를 CH3CN에 이어 DCM으로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 CH3CN으로 분쇄 및 여과하여, 2 g의 예상한 화합물을 수득하였다.
B) N-(4-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-옥소에틸)테레프탈아미드 히드로클로라이드
이전 단계에서 수득된 화합물 0.2 g을 건조 질소 하에 2 ml의 디옥산에 넣고, 상기 혼합물을 용해되도록 환류 하에 가열한 다음 실온까지 식히고, 디옥산 중 4M HCl 3 ml를 가한 후, 상기 혼합물을 7 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전을 질소 하에 여과해내어 0.15 g의 예상한 화합물을 수득하였다.
제조예 4.6
4-(2-히드록시에톡시)-N-(4-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
(XVIII): R1 = 2-OMe; R2 = 5-OnPr; R'3 = 4-O(CH2)2OH.
A) 메틸 4-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)벤조에이트
400 ml의 DMF 중 40 g의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 90.84 g의 K2CO3을 함유하는 혼합물을 100℃까지 가열하고, 8 시간 동안 계속 가열하면서 71.47 g의 2-(2-브로모-에톡시)테트라히드로-2H-피란을 서서히 가하였다. 무기 물질을 여과 제거하고 DMF로 헹구었다. 여액을 진공 하에 증발시킨 다음 DCM에 녹이고, 물로 3 회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 증발시켰다. 77.66 g의 예상한 화합물이 수득되었다.
B) 4-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)벤조산
400 ml의 MeOH 중 이전 단계에서 수득된 생성물 77.66 g 및 135 ml의 5M NaOH를 함유하는 혼합물을 실온에서 건조 질소 하에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 매질을 증발시킨 다음 물에 녹이고, HCl을 가하여 pH = 5로 산성화하였다. 수득되는 혼합물을 여과한 다음, 물로 헹구었다. 여액을 DCM으로 2 회 추출한 다음, MgSO4로 건조 및 증발시켰다. 72 g의 예상한 화합물이 수득되었다.
C) N-(4-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)-1,3-티아졸-2-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)벤즈아미드
(XVII): R'3 = 4-O(CH2)2-OTHP
제조예 1.1에서 수득된 화합물 3.83 g, 30 ml의 CH3CN, 이전 단계에서 수득된 산 4.63 g, 7.69 g의 BOP 및 2.4 ml의 Et3N을 함유하는 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과해내고, CH3CN으로 헹군 다음, 60℃에서 P2O5로 건조시켰다. 5.5 g의 예상한 화합물이 수득되었다. m.p. = 114℃.
D) 4-(2-히드록시에톡시)-N-(4-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
이전 단계에서 수득된 화합물 5.41 g을 디옥산 중 4M HCl 25 ml에 넣고, 30 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과해낸 다음 디옥산 및 에테르로 헹구고, 60℃에서 P2O5로 건조시켰다. 4.6 g의 예상한 화합물이 수득되었다.
제조예 4.7
N-(4-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)-1,3-티아졸-2-일)-4-(2-옥소에톡시)벤즈아미드
(XIV): R1 = OMe; R2 = OnPr; R'3 = 4-OCH2CHO
A) 4-(2,2-디에톡시에톡시)-N-(4-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
40 ml의 CH3CN 중에 제조예 1.1에서 수득된 화합물 4.56 g 및 제조예 3.1에서 수득된 벤조산 유도체 5.26 g을 함유하는 혼합물을 9.16 g의 BOP 및 2.9 ml의 Et3N과 함께 3 일 동안 교반하였다. 증발 후, 잔류물을 DCM에 녹이고, 물로 3 회 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 수득된 생성물을 톨루엔/EtOAc 혼합물(95/5; v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 에테르에 녹이고, 여과해내고 헹군 다음, 60℃에서 P2O5로 건조시켜 6.12 g의 예상한 화합물을 수득하였다. m.p. = 107℃.
B) N-(4-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)-1,3-티아졸-2-일)-4-(2-옥소에톡시)벤즈아미드
이전 단계에서 수득된 화합물 1.52 g을 3.8 ml의 포름산에 넣고, 50℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온까지 식힌 후, 물을 가한 다음 상기 혼합물을 여과하고, 물로 헹구고, 60℃에서 P2O5로 건조시켰다. 1.25 g의 예상한 화합물이 수득되었다.
제조예 4.7a
N-(4-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)-1,3-티아졸-2-일)-4-(2-옥소에톡시)벤즈아미드
0.36 ml의 DMSO 및 5 ml의 DCM 중 제조예 4.6에서 수득된 화합물 0.4 g을 함유하는 혼합물을 건조 질소 하에서 -60℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 0.83 ml의 Et3N을 가하고, 온도를 실온까지 되돌아오게 두었다. 무기 물질을 여과해낸 다음, DCM으로 세척하였다. 여액을 물, 10% Na2CO3 용액에 이어 포화된 NaCl 용액으로 2 회 세척하였다. 수득되는 용액을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 0.39 g의 예상한 화합물이 수득되었다.
제조예 4.8
2-(4-(((4-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)-1,3-티아졸-2-일)아미노)카르보닐)페녹시)에틸메탄술포네이트
5 ml의 DCM, 0.28 ml의 Et3N 및 120 μl의 CH3SO2Cl 중에 제조예 4.6에서 수득된 화합물 0.4 g을 함유하는 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키면서 1 시간 반 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해내고, DCM으로 헹구었다. 여액을 물로 3 회 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, DCM으로 헹구고, 증발시켜 0.38 g의 예상한 화합물을 수득하였다.
실시예 1: 화합물 65
N-[4-(5-부틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4((4-[2-(S)-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일)카르보닐)벤즈아미드
2 ml의 DCM 및 5 방울의 CH3COOH에 용해시킨 제조예 4.1.1의 화합물 82 mg 및 45 mg의 (S)-프롤리놀을 함유하는 용액을 30 분 동안 교반한 다음, 100 mg의 NaBH(OAc)3을 가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 매질을 200 ml의 EtOAc로 희석한 다음, Na2CO3로 2 회 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 수득된 생성물을 5 ml의 에테르 존재 하에 초음파 처리한 다음 여과하여, 70 mg의 예상한 화합물을 수득하였다. m.p. = 199℃.
NMR 스펙트럼: 0.85 ppm:t:3H; 1.1-2 ppm:m:12H; 2.2-4.6 ppm:m:15H; 6.8-7.2 ppm:dd:2H; 7.45 ppm:d:2H; 7.65 ppm:s:1H; 7.95 ppm:s:1H; 8.1 ppm:d:2H; 12.6 ppm:bs:1H.
실시예 2: 화합물 120
4-((4-[3-(R)-(아세틸아미노)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일)카르보닐)-N-[4-(5-부틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아미드
제조예 4.1.1에서 수득된 화합물 0.25 g, 0.13 g의 (3R)-3-아세트아미도피롤리딘 및 2 ml의 DCM을 함유하는 혼합물을 건조 질소 하에 두고 15 분 동안 교반한 다음, 0.22 g의 NaBH(OAc)3 및 8 방울의 AcOH를 가하고, 실온에서 3 시간 50 분 동안 교반을 계속하였다. 10% Na2CO3 용액 및 EtOAc를 가하였다. 침강에 의한 상 분리 후, 유기상을 10% Na2CO3로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 에테르 중에서 분쇄한 다음 여과하고, 에테르로 헹구고, 60℃에서 P2O5로 건조시켰다. 0.25 g의 예상한 화합물이 수득되었다. m.p.>200℃ dec.
NMR 스펙트럼: 0.85 ppm:t:3H; 1-2.1 ppm:m:13H; 2.1-4.5 ppm:m:15H; 6.8-7.2 ppm:dd:1H; 7.45 ppm:d:2H; 7.65 ppm:s:1H; 7.85 ppm:d:1H; 8.15 ppm:d:2H; 12.65 ppm:bs:1H.
실시예 3: 화합물 107
N-[4-(5-부틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-((4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐)벤즈아미드 디히드로클로라이드
2 ml의 CH3CN 및 0.78 g의 BOP 중에 제조예 4.2.1의 화합물 0.6 g, 6 ml의 CH3CN, 0.31 ml의 에틸디이소프로필아민, 0.27 g의 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘을 함유하는 혼합물을 실온에서 9 일 동안 교반하였다. 용매를 증발제거한 후, 매질을 EtOAc에 녹이고, 10% Na2CO3 수용액(3 회)에 이어 포화된 NaCl 용액으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 DCM/MeOH(100/3 v/v)로 용리함으로써 크로마토그래피하여 0.43 g의 염기를 수득하였다. m.p. = 128℃, MH+ = 547.4; t = 6.83.
수득된 염기를 DCM에 녹인 다음, 히드로클로릭 에테르를 가하였다. 여과 및 건조 후 0.44 g의 예상한 화합물이 수득되었다.
NMR 스펙트럼: 0.85 ppm:t:3H; 1.05-2 ppm:m:12H; 2.25 ppm:m:1H; 2.5 ppm:t:2H; 2.8-4.40 ppm:m:12H; 6.95 ppm:d:1H; 7.05 ppm:dd:1H; 7.5 ppm:d:2H; 7.65 ppm:s:1H; 7.95 ppm:d:1H; 8.15 ppm:d:1H; 12.55 ppm:bs:1H.
실시예 4: 화합물 68
N-[4-(5-부틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-((4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피페리딘-1-일)카르보닐)벤즈아미드 디히드로클로라이드
제조예 4.2.1의 화합물 0.3 g을 3 ml의 CH3CN에 넣고, 153 μl의 에틸디이소프로필아민, 제조예 2.1에서 수득된 아민 0.25 g 및 0.39 g의 BOP를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 여과하고, 에테르로 헹군 다음, 60℃에서 P2O5로 건조시켰다. 0.36 g의 예상한 화합물이 수득되었다. m.p. = 152℃.
B)
이전 단계에서 수득된 화합물 0.35 g을 디옥산 중 4M HCl 3 ml에 넣고, 실온에서 35 분 동안 교반하였다. 에테르를 가하고, 혼합물을 여과하고, 에테르로 세척한 다음, 60℃에서 P2O5로 건조시켰다. 0.32 g의 예상한 화합물이 수득되었다. m.p. = 181℃.
NMR 스펙트럼: 0.85 ppm:t:3H; 1.25 ppm:sext:2H; 1.15-1.90 ppm:m:10H; 2.5 ppm:t:2H; 2.65-4.70 ppm:m:15H; 6.95 ppm:d:1H; 7.05 ppm:dd:1H; 7.45 ppm:d:2H; 7.65 ppm:s:1H; 7.95 ppm:d:1H; 8.1 ppm:d:2H; 9.3 ppm:bs:1H; 12.65 ppm:bs:1H.
하기 표 6에 기재된 중간체 화합물로부터 출발하여, 산성 매질에서 처리함으로써 실시예 4, 단계 B에 따르는 방법을 수행하여, 본 발명에 따르는 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
실시예 4a: 화합물 68
N-[4-(5-부틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-((4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피페리딘-1-일)카르보닐)벤즈아미드 디히드로클로라이드
A)
제조예 1.2에서 수득된 화합물 370 mg, 3 ml의 CH3CN, 378 mg의 BOP 및 제조예 3.2에서 수득된 화합물 151 mg을 함유하는 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 EtOAc로 희석한 다음, 10% Na2CO3 수용액으로 3 회에 이어 NaCl 수용액으로 3 회 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시킨 다음, 농축 건고시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르에 녹이고, 여과한 다음 건조시켜, 325 mg의 예상한 화합물을 수득하였다. m.p. = 152℃.
B)
디옥산 중 4M HCl 3 ml 중 이전 단계로부터 수득된 화합물 320 mg을 1 시간 동안 교반하였다. 에테르를 가하고 혼합물을 여과한 다음, 고체를 에테르로 세척하고 건조시켜, 259 mg의 예상한 화합물을 수득하였다. m.p. = 181℃.
실시예 5: 화합물 161
4-[3-(3-(아세틸아미노)피롤리딘-1-일)프로파노일]-N-[4-(5-부틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아미드
3 ml의 DMF 및 897.3 mg의 피롤리딘-3-아세트아미드 중 제조예 4.3.1에서 수득된 화합물 0.3 g, 0.12 g의 KI, 0.06 g의 NaHCO3를 함유하는 혼합물을 50℃에서 2 일 동안 교반하였다. 상기 매질을 농축 건고시킨 다음, DCM에 녹였다. 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 2 회 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 농축 건고시켰다. MTBE의 존재 하에서 생성물이 결정화되었다. 여과 및 건조 후, 0.02 g의 예상한 화합물이 수득되었다. m.p. = 112℃.
실시예 6: 화합물 185
N-[4-(5-에틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-[N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)글리실]벤즈아미드 트리히드로클로라이드
3 ml의 CH3CN 중 제조예 4.3.5에서 수득된 화합물 0.25 g 및 1 ml의 CH3CN 중 0.21 g의 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘을 함유하는 혼합물을 5 시간 반 동안 환류시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM에 녹여 물로 3 회 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 수득된 생성물을 DCM/MeOH(100/5; v/v)로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하였다.
수득된 화합물을 DCM에 녹이고, 히드로클로릭 에테르를 가하고, 형성된 침전을 여과해내어 에테르로 헹구었다. 이것을 60℃에서 P2O5로 건조시켜 0.17 g의 예상한 화합물을 수득하였다. m.p. = 163℃ (dec).
실시예 7: 화합물 182
N-[4-(5-부틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로필]벤즈아미드
3 ml의 DCM 중 제조예 4.4.1에서 수득된 화합물 0.38 g 및 1 ml의 DCM 중 0.15 g의 4-아미노테트라히드로피란을 함유하는 혼합물을 질소 하에 두었다. 15 분 동안 교반 후, 0.31 g의 NaBH(OAc)3를 가하고, 6 시간 동안 교반을 계속하였다. 10% Na2CO3 용액 및 EtOAc를 가하고, 침강에 의해 상이 분리되면, 유기상을 10% Na2CO3 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 수득된 생성물을 DCM/MeOH(100/4 v/v)로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 0.11 g의 예상한 화합물이 수득되었다.
실시예 8: 화합물 95
N-[4-(5-에틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N'-(2-피롤리딘-1-일에틸)테레프탈아미드
2 ml의 CH3CN, 0.38 g의 BOP 및 1 ml의 DMF 중 제조예 4.2.14에서 수득된 화합물 0.3 g, 3 ml의 CH3CN, 0.25 ml의 에틸디이소프로필아민, 98 mg의 1-(2-아미노에틸)피롤리딘을 함유하는 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 생성물을 여과해내고, CH3CN으로 헹군 다음, 60℃에서 P2O5로 건조시켰다. 0.22 g의 예상한 화합물이 수득되었다. m.p. = 170℃.
실시예 9: 화합물 9
4-[2-(2-(S)-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에톡시]-N-[4-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아미드
제조예 4.7의 화합물 0.2 g, 3 ml의 DCM, 112 μl의 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올, 0.2 g의 NaBH(OAc)3 및 5 방울의 CH3CO2H를 함유하는 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 포화된 Na2CO3 용액, 물 및 DCM을 상기 반응 매질에 가하면 침강에 의해 상이 분리되었다. 유기상을 물로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물(100/2, v/v)로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 100 mg의 예상한 화합물이 수득되었다.
MH+ = 511; t = 5.72 분
[α]D 20 = -11.2° (c = 0.848, DMSO)
실시예 10: 화합물 183
N-[4-(5-부틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-[(4-테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸]벤즈아미드
1 ml의 CH3CN 중 제조예 4.3.4에서 수득된 화합물 0.25 g, 제조예 2.1에서 수득된 화합물 0.34 g을 함유하는 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 생성물을 여과해내고, CH3CN에 이어 에테르로 헹군 다음, 60℃에서 P2O5로 건조시켰다. 0.35 g의 예상한 화합물이 수득되었다.
B)
이전 단계에서 수득된 화합물 0.34 g을 3 ml의 4M HCl/디옥산에 넣고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 생성물을 여과한 다음, 에테르로 헹구고, 60℃에서 P2O5로 건조시켰다. 수득되는 고체를 EtOAc/10% Na2CO3 혼합물에 녹였다. 침강에 의해 상이 분리된 후, 유기상을 10% Na2CO3에 이어 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(90/3; v/v)로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 예상된 화합물 93 mg을 수득하였다.
MH+ = 562, t = 5.8 분.
실시예 11: 화합물 17
N-[2-(2-(S)-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸]-N'-[4-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)-1,3-티아졸-2-일]테레프탈아미드
2 ml의 DCM 중 제조예 4.5에서 수득된 화합물 0.13 g을 건조 질소 하에 54 mg의 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올과 혼합하였다. 15 분 동안 교반 후, 107 mg의 NaBH(OAc)3 및 5 방울의 AcOH를 가하고, 4 시간 동안 교반을 계속하였다. 포화된 Na2CO3 용액, 물 및 DCM을 상기 반응 매질에 가하면 침강에 의해 상이 분리된다. 수성 상을 DCM으로 다시 추출하고, 추출물을 포화된 NaCl로 2 회 세척하였다. 유기상을 합하고, MgSO4로 건조시켰다. 부분적으로 증발시킨 후, CH3CN 및 에테르를 가하고, 형성된 침전을 여과해내어 45℃에서 P2O5로 건조시켰다. 57 mg의 예상한 화합물을 고체 형태로 수득하였다. m.p. = 168℃ (dec.).
실시예 12: 화합물 14a
N-(4-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)-1,3-티아졸-2-일)-4-(2-피페리딘-1-일에톡시)벤즈아미드 디히드로클로라이드
3 ml의 DMF 중 제조예 4.8에서 수득된 화합물 0.19 g, 62 mg의 K2CO3 및 38 mg의 피페리딘을 함유하는 혼합물을 80℃에서 2 시간 40 분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 식도록 둔 다음, DCM과 물을 가하였다. 반응 매질을 물에 이어 묽은 NaOH 용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(100/2; v/v)로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 상기 혼합물을 DCM에 녹인 다음 히드로클로릭 에테르를 가하고, 여과하고, 에테르로 세척하였다. 60℃에서 P2O5로 건조시킨 후, 54 mg의 예상한 화합물이 수득되었다.
NMR 스펙트럼: 화합물 14a: 0.97 ppm:t:3H; 1.2-2.0 ppm:m:8H; 2.9-3.1 ppm:m:2H; 3.4-3.6 ppm:m:4H; 3.8-4.0 ppm:m:5H; 4.49 ppm:t:2H; 6.88 ppm:dd:1H; 7.02 ppm:d:1H; 7.13 ppm:d:2H; 7.74 ppm:s:1H; 7.77 ppm:d:1H; 8.17 ppm:d:2H; 10.4 ppm:bs:1H; 12.5 ppm:bs:1H.
실시예 13: 화합물 186
에틸 (1-(1-(4-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카바모일)피페리딘-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
A) t-부틸 (1-(1-(4-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카바모일)피페리딘-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
3 ml의 디클로로에탄에 용해시킨 제조예 4.1.1에서 수득된 화합물 0.4 g의 용액에 0.3 g의 (3R)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)피롤리돈을 가한 다음, 0.35 g의 NaHB(OAc)3을 가하였다. 상기 반응 매질에 3 방울의 아세트산을 가하고, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 상기 매질을 가수분해한 다음 디클로로메탄으로 희석하고, 1M 수산화 나트륨으로 3 회 세척하였다. 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 증발시켜, 0.37 g의 예상한 화합물을 수득하였다. 이와 같이 수득된 조 생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제된 조 생성물 분획의 경우 m.p. = 104℃.
B) 4-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-N-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)벤즈아미드
9 ml의 디클로로메탄에 용해시킨 2.7 g의 화합물 151의 용액에 3 ml의 트리플루오로아세트산을 0℃에서 가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 되돌아오게 두었다. 실온에서 2 시간 후, 상기 매질을 증발시킨 다음, 디클로로메탄에 3 회 녹이고 증발시켰다. 수득된 오일을 디클로로메탄에 녹인 다음, 10% Na2CO3 용액으로 처리하였다. 유기상을 10% Na2CO3 용액에 이어 포화된 NaCl 용액으로 세척한 다음, MgSO4로 건조 및 증발시켜 2.18 g의 베이지색 고체를 수득하였다. 상기 유리 염기를 디클로로메탄/메탄올 혼합물로부터 분쇄에 의해 정제하여 1.9 g의 예상한 생성물을 수득하였다. 클로로포름/메탄올 혼합물 중 상기 유리 염기의 용액에 에테르 중 2M 염산 용액을 서서히 가하여 히드로클로라이드를 수득하였다. 상기 현탁액을 증발시킨 다음 진공 하에서 건조시켜, 2 g의 히드로클로라이드를 수득하였다.
m.p. = 188℃.
C) 에틸 (1-(1-(4-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카바모일)피페리딘-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
7 ml의 디클로로메탄 중 염기 형태인 2 g의 화합물 152의 용액에 0.46 g의 에틸 클로로포르메이트를 가하였다. 매질을 0℃로 냉각시켰다. 다음, 0.7 g의 디이소프로필에틸아민을 적가하였다. 매질을 실온으로 되돌아올 때까지 교반하였다. 상기 매질을 물로 가수분해한 다음, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 몰 농도의 수산화 나트륨 용액으로 세척한 다음, 물에 이어 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시킨 다음 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.7 g의 예상한 생성물을 수득하였다.
m.p. = 126℃.
수득된 고체를 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 에테르 중 염산 2 M 용액을 서서히 가함으로써 염화하였다. 증발 후, 1.72 g의 히드로클로라이드를 수집하였다. m.p. = 178℃
실시예 14: 화합물 187
N-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(3-메탄술포닐아미노피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드
에틸 아세테이트와 DMF의 1/1 혼합액 2 ml 중 0.14 g의 염기 형태인 화합물 152의 용액에 57 mg의 메탄술포닐 클로라이드 및 0.14 ml의 트리에틸아민을 가하였다. 실온에서 24 시간 후, 상기 매질을 여과한 다음 증발시키고, 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 2 회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 65 mg의 백색 고체를 수득하였다.
m.p. = 125℃.
실시예 15: 화합물 153
N-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(3-프로피오닐아미노피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드
0.5 ml의 에틸 아세테이트 중 0.1 g의 염기 형태인 화합물 152의 용액에 0.04 g의 프로피온산 무수물 및 0.05 ml의 트리에틸아민을 가하였다. 실온에서 2 시간 후, 상기 매질을 디클로로메탄에 희석하였다. 유기상을 물과 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조 및 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 67 mg을 수득하였다.
m.p. = 128℃.
실시예 16: 화합물 188
1-(1-(4-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카바모일)벤조일)피페리딘-4-일)피롤리딘-3-일 아세테이트
1 ml의 디클로로메탄에 용해시킨 0.2 g의 화합물 66의 용액에 73 mg의 아세트산 무수물을 가하였다. 실온에서 2 시간 후, 아세트산 무수물 73 mg을 더 가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 매질을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 10% Na2CO3 용액으로 3 회 세척하고, 이어서 물 및 포화된 NaCl 용액으로 세척한 다음, MgSO4로 건조 및 증발시켜 194 mg의 백색 고체를 수득하였다.
m.p. = 99℃.
실시예 17: 화합물 189
4-(4-(1-아세틸피롤리딘-3-일아미노)피페리딘-1-카르보닐)-N-4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)벤즈아미드
A) t-부틸 3-(1-(4-(4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카바모일)벤조일)피페리딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
2 ml의 디클로로메탄 중 0.23 g의 (S)-3-아미노-1-N-Boc-피롤리딘 및 제조예 4.1.1에서 수득된 화합물 0.5 g의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 0.43 g의 NaHB(OAc)3 및 8 방울의 아세트산을 상기 반응 혼합물에 가하였다. 반응 매질을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 매질을 물을 가하여 가수분해한 다음 디클로로메탄으로 희석하고, 몰 농도의 수산화 나트륨으로 3 회 세척하였다. 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 증발시켜, 0.65 g의 예상한 화합물을 수득하였다. 이와 같이 수득된 조 생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용할 수 있다.
t = 7.3 분에서 MH+ = 662.
B) N-4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)-4-(4-(피롤리딘-3-일아미노)피페리딘-1-카르보닐)벤즈아미드
2 ml의 디클로로메탄 중 이전 단계에서 수득된 화합물 0.61 g의 용액에 2 ml의 히드로클로릭 에테르를 가하였다. 실온에서 4 시간 30 분 후, 상기 매질을 증발시켰다. 조 생성물을 에테르로부터 분쇄하고 여과해낸 다음, 에테르로 헹구고 건조시켜, 0.51 g의 예상한 화합물을 수득하였다.
t = 5.83 분에서 MH+ = 562.
C) 4-(4-(1-아세틸피롤리딘-3-일아미노)피페리딘-1-카르보닐)-N-4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)벤즈아미드
디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물 중 이전 단계에서 수득된 화합물 0.5 g의 현탁액을 10% Na2CO3 용액으로 처리하였다. 침강에 의한 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트에 이어 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시킨 다음 증발시켰다.
이렇게 하여 0.37 g의 유리 염기가 회수되는데, 이를 2 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 0.062 ml의 아세트산 무수물을 가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 30 분 동안 교반하였다. 매질을 증발시킨 다음 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 0.3 g의 예상한 생성물을 수득하였다.
6.68 분에서 MH+ = 604.
하기 표는 본 발명에 따르는 화합물의 몇 가지 예의 화학 구조 및 물성을 보여준다. 이 표에서
- "염" 란의 "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내고, "HCl"은 히드로클로라이드 형태의 화합물을 나타내고;
- Me, Et, nPr, iPr, nBu, iBu, tBu 및 nHex는 각각 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸 및 n-헥실기를 나타내며;
- Ph 및 Bn은 각각 페닐 및 벤질기를 나타내고;
- THP는 테트라히드로피란-4-일을 나타낸다.
화합물들은 표의 마지막에 주어진 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼, 그들의 융점(m.p.), 또는 질량 스펙트럼: MH+ 및 분으로 표시된 체류 시간(t)에 의해 특정된다.
NMR 스펙트럼: 화합물 1: 0.98 ppm:t:3H; 1.24 ppm:t:6H; 1.72 ppm:sext:2H; 3.1-3.3 ppm:m:4H; 3.4-3.6 ppm:m:2H; 3.8-4.0 ppm:m:5H; 4.50 ppm:t:2H; 6.87 ppm:dd:1H; 7.04 ppm:d:1H; 7.16 ppm:d:2H; 7.7-7.8 ppm:m:2H; 8.16 ppm:d:2H; 10.6 ppm:bs:1H; 12.5 ppm:bs:1H.
NMR 스펙트럼: 화합물 33: 1.00 ppm:t:3H; 1.26 ppm:t:6H; 1.74 ppm:sext:2H; 2.9-3.5 ppm:m:8H; 3.8-4.0 ppm:m:5H; 6.88 ppm:dd:1H; 7.04 ppm:d:1H; 7.5 ppm:d:2H; 7.7-7.8 ppm:m:2H; 8.14 ppm:d:2H.
NMR 스펙트럼: 화합물 67: 0.80 ppm:t:3H; 0.95-1.95 ppm:m:12H; 2.45 ppm:t:2H; 2.55-4.4 ppm:m:13H; 6.95 ppm:d:1H; 7.05 ppm:dd:1H; 7.45 ppm:d:2H; 7.65 ppm:s:1H; 7.90 ppm:s:1H; 8.1 ppm:d:2H.
NMR 스펙트럼: 화합물 69: 1.1 ppm:t:3H; 1.15-1.90 ppm:m:4H; 2.20-4.50 ppm:m:17H; 6.95 ppm:d:1H; 7.05 ppm:dd:1H; 7.45 ppm:d:2H; 7.60 ppm:s:1H; 7.95 ppm:s:1H; 8.1 ppm:d:2H; 12.65 ppm:bs:1H.
NMR 스펙트럼: 화합물 70: 0.85-1.95 ppm:m:11H; 2.30-4.4 ppm:m:15H; 6.95 ppm:d:1H; 7.05 ppm:dd:1H; 7.40 ppm:d:2H; 7.60 ppm:s:1H; 7.90 ppm:s:1H; 8.1 ppm:d:2H.
본 발명에 따르는 화합물의 케모카인 수용체의 활성에 미치는 조절 작용을 측정하기 위해 약리학적 시험을 수행하였다.
케모카인은 전구염증성 시토카인 패밀리에 속하는 저분자량 단백질이며, 백혈구 및 내피 세포의 주화성에 관여한다. 케모카인은 다수의 생물학적 과정을 제어하며, 스트레스 상태, 손상 또는 감염 중에 나타나는 염증성 장애와 관련되어 있다; 케모카인 작용의 조절은 천식, 관절염, 알레르기, 자가면역 질환, 죽상동맥경화증 또는 혈관형성과 같은 병변을 예방 또는 치료하는 것을 가능하게 한다 (C.D. Paavola 등, J. Biol. Chem., 1998, 273, (50), 33157-33165).
분별가능한 케모카인 중에, CC 케모카인의 군에 속하며 그 작용이 CCR2b 수용체에 의해 매재되는 hMCP-1(인체 단핵세포 화학주성 단백질)이 있다.
인체 CCR2b 수용체를 발현하는 세포에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 저해 활성을 측정하였다. CCR2b 수용체의 활성의 50%를 저해하는 천연 작용제 hMCP-1의 농도(IC50)는 0.57 nM이다. 본 발명에 따르는 화합물은 일반적으로 0.1 μM 미만의 IC50 값을 갖는다.
예를 들면, 화합물 12는 0.081 μM의 IC50 값을 가지고; 화합물 244는 0.088 μM의 IC50 값을 가지며; 화합물 203은 0.093 μM의 IC50 값을 갖는다.
화학주성의 저해는 문헌[A. Albini 등, Cancer Res., 1987, 47, 3239-3245]에 의해 기재된 것으로부터 변경된 기술을 이용하여 인체 THP-1 단핵세포(DSMZ - 독일로부터 판매되는)에 대하여도 측정되었다. 이러한 조건 하에서, hMCP-1은 6 nM의 IC50 값을 갖는다. 본 발명에 따르는 화합물은 일반적으로 1 μM 미만의 IC50 값을 갖는다.
본 발명에 따르는 화합물에 의한 화학주성의 저해는 그들의 케모카인 수용체 및 특히 CCR2b에 대한 길항제 활성의 신호이다.
따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 케모카인, 특히 hMCP-1 작용의 길항제이다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물의 HIV-1 Bal 바이러스로 감염된 PBMC(말초 혈액 단핵세포)에 대한 저해 활성이 문헌[V. Dolle 등, J. Med. Chem., 2000, 43, 3949, 3962]에 기재된 것으로부터 변경된 기술에 따라 측정되었다. 이 기술에 따르면, PMBC를 HIV-1 Bal로 감염시킨 다음, 시험 화합물을 배양액에 5일 동안 가하였다. 상기 노출의 종료 시, 세포에서 바이러스 복제 수준과 상호연관되는 역전사효소의 함량을 상청액 중에서 측정하였다.
이러한 조건 하에서, 바이러스 복제를 저해하는 기준 분자인 AZT는 0.1 μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 본 발명에 따르는 화합물도 일반적으로 0.1 μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 예를 들면, 화합물 104는 0.063 μM의 IC50 값을 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 의약품, 특히 케모카인 작용의 길항제인 의약품의 제조를 위해 사용될 수 있다.
따라서, 또 다른 국면에 따르면, 본 발명의 대상은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약품이다.
상기 의약품은 특히
- 급성 및 만성 면역염증성 질환 및 증후군, 예를 들면 죽상동맥경화증, 재협착, 만성 폐 질환, 특히 COPD (만성 폐쇄성 폐 질환); 호흡 곤란 증후군; 기관지 과다활동; 대장염; 규폐증; 섬유증 병변, 폐 섬유증 및 낭성 섬유증; 바이러스성 또는 세균성 감염, AIDS, 수막염, 말라리아, 나병, 결핵, 헤르페스 및 거대세포 바이러스 감염; 패혈 쇼크, 패혈증 및 내독소성 쇼크; 이식편 거부; 골다공증 및 골관절염과 같은 뼈의 병변; 결막염; 비정형 또는 접촉성 피부염; 습진, 사구체 신염; 췌장염; 궤양성 대장염, 자가면역 질환, 예를 들면 류마티스성 관절염, 다발 경화증, 근위축 측삭경화증, 크론 병, 홍반 루푸스, 공피증 및 건선; 파킨슨 병; 알쯔하이머 병; 당뇨병; 악액질; 비만;
- 통증, 특히 신경병증 및 염증성 통증의 치료;
- 알레르기성 질환, 예를 들면 알레르기성 호흡기 질환, 천식, 비염, 폐 과민 및 지연 과민;
- 혈관형성 과정이 수반되는 질병 및 장애, 예를 들면 암(종양 내 혈관형성) 및 망막 질환(연령-관련 황반 변성: ARMD);
- 심장 병변: 혈액순환 쇼크; 심장 허혈; 허혈후 재수혈 발작; 심근 경색증, 관상동맥 혈전증, 심부전 및 협심증과 같은 각종 병변의 예방 및 치료에서 치료적 용도로 사용될 수 있다.
또 다른 국면에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약제학적 조성물은 본 발명에 따르는 1종 이상의 화합물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 유효량 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 약제학적 형태 및 원하는 투여 방식에 따라, 당업자에게 공지된 통상의 부형제에서 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육 내, 정맥 내, 국소적, 부분적, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 약제학적 조성물에서, 화학식 (I)의 활성 성분, 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 장애 또는 질환의 예방 및 치료를 위해 인체 및 동물에 표준 약제학적 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 정제, 연질 또는 경질 캡슐, 분말, 과립 및 경구용 용액 또는 현탁액, 설하, 구강 내, 기관 내, 안구 내 및 비강 내 투여 형태와 같은 경구 경로 형태, 흡입을 위한 형태, 국소적, 경피적, 피하, 근육 내 또는 정맥 내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식물을 포함한다. 국소적 적용을 위해, 본 발명에 따르는 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따르는 화합물의 정제 형태의 단위 투여 형태는 다음 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따르는 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
소듐 크로스카라멜로오스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2.25 mg
스테아르산 마그네슘 3.0 mg
경구 경로를 통해 하루에 투여되는 활성 성분의 용량은 1 회 이상의 투여량 복용으로 0.1 내지 1000 mg/kg일 수 있다.
더 높거나 더 낮은 투여량이 적합한 특별한 경우가 있을 수 있다; 그러한 투여량은 본 발명의 맥락에서 벗어나지 않는다. 통상의 실시에서, 각 환자에 대하여 적절한 투여량은 투여 방식, 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
또 다른 국면에 따르면, 본 발명은 또한, 환자에게 본 발명에 따르는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급된 병변의 치료 방법에 관한 것이다.
Claims (17)
- 염기 또는 산부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 (I)의 화합물.<화학식 I>
상기 식 중:- R1은 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로에틸, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, (C3-C8)시클로알킬옥시, 알릴옥시, 시클로프로필메톡시 또는 (C1-C4)알킬티오기를 나타내고;- R2는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C8)알킬, 트리플루오로에틸, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C3-C10)시클로알킬, 페닐, (C1-C8)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 알릴옥시, (C3-C8)시클로알킬메톡시, (C3-C8)시클로알킬옥시 또는 (C3-C8)시클로알킬메틸기를 나타내며;- R3는 다음에서 선택된 기를 나타내고:a) a1) -O-(C2-C4)alk-A;a2) -O-(C1-C4)alk-B;a3) -O-E;b) - (C1-C4)alk-A;c) -B;d) d1) -(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A;d2) -(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B;e) e1) -CONR4-(C2-C4)alk-A;e2) -CONR4-(C1-C4)alk-B;e3) -CONR4-E;f) f1) -CO-D-(C1-C2)alk-A;f2) -CO-G-A;
- R4는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내며;- A는 NR5R6기를 나타내고;- B는를 나타내며;
- D는를 나타내고;
- E는를 나타내며;
- G는를 나타내고;
- R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬, 알릴, (C2-C4)alk-O-(C1-C4)알킬, (C2-C4)alk-OH, (C1-C3)alk-CON(R4)2, (C2-C3)alk-NHCO-(C1-C4)알킬, (C3- C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬메틸, -CO-(C1-C4)알킬, 피롤리디닐(-CO-(C1-C4)알킬기로 치환될 수 있음), 벤질, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라닐메틸, 디메틸테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로푸릴메틸기를 나타내거나; 또는- R5 및 R6는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 퍼히드로아제피닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 트로파닐, 퀴누클리디닐, 2-아자비시클로[2,2,1]헵타닐, 2-아자-비시클로[2,2,2]옥타닐에서 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고, 상기 헤테로시클릭 라디칼은 치환되지 않거나 페닐, 할로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 포름아미도 또는 트리플루오로아세틸아미노기, -NR4R7기, 테트라히드로피란-4-일아미노, -CON(R4)2, -CONR4R'4, -CH2CON(R4)2, (C1-C4)알킬-CONR4-, (C3-C8)시클로알킬-CONR4-, (C1-C4)알킬-OCONR4-, (C3-C8)시클로알킬-OCONR4-, ((C1-C4)알킬-OCO)2N- 또는 (C1-C4)알킬-COO-로 치환되거나; 또는 하나 이상의 메틸기로 치환되며;- R'4는 -CONR4R'4를 갖는 탄소 원자에 결합된 (CH2)s기를 나타내고;- R7은 수소 원자, (C1-C4)알킬 또는 -SO2CH3기를 나타내거나, R4 및 R7은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 라디칼을 구성하며;- p는 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고;- q는 0, 1 또는 2를 나타내며;- r은 1 또는 2를 나타내고;- s는 2 또는 3을 나타내며;- p + q는 5 이하이고;- p + r은 5 이하이며;- alk는 알킬렌을 나타내고, 단 R1 및 R2는 동시에 수소 원자가 아니다. - 제1항에 있어서, 염기 또는 산부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 (I')의 화합물.<화학식 I'>
상기 식 중:- R1은 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로에틸, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, (C3-C8)시클로알킬옥시, 알릴옥시, 시클로프로필메톡시 또는 (C1-C4)알킬티오기를 나타내고;- R2는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C8)알킬, 트리플루오로에틸, 퍼플루오로 (C1-C4)알킬, (C3-C10)시클로알킬, 페닐, (C1-C8)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 알릴옥시, (C3-C8)시클로알킬메톡시, (C3-C8)시클로알킬옥시 또는 (C3-C8)시클로알킬메틸기를 나타내며;- R3는 다음에서 선택된 기를 나타내고:a) a1) -O-(C2-C4)alk-A;a2) -O-(C1-C4)alk-B;a3) -O-E;b) - (C1-C4)alk-A;c) -B;d) d1) -(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A;d2) -(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B;e) e1) -CONR4-(C2-C4)alk-A;e2) -CONR4-(C1-C4)alk-B;e3) -CONR4-E;f) f1) -CO-D-(C1-C2)alk-A;f2) -CO-G-A;
- R4는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내며;- A는 NR5R6기를 나타내고;- B는를 나타내며;
- D는를 나타내고;
- E는를 나타내며;
- G는를 나타내고;
- R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬, 알릴, (C2-C4)alk-O-(C1-C4)알킬, (C2-C4)alk-OH, (C1-C3)alk-CON(R4)2, (C2-C3)alk-NHCO-(C1-C4)알킬, (C3- C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬메틸, 벤질, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라닐메틸, 디메틸테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로푸릴메틸기를 나타내거나; 또는- R5 및 R6는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 퍼히드로아제피닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 트로파닐, 퀴누클리디닐, 2-아자비시클로[2,2,1]헵타닐, 2-아자비시클로[2,2,2]옥타닐에서 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고, 상기 헤테로시클릭 라디칼은 치환되지 않거나 페닐, 할로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 포름아미도 또는 트리플루오로아세틸아미노기, -NR4R7기, 테트라히드로피란-4-일아미노, -CON(R4)2, -CONR4R'4, -CH2CON(R4)2, (C1-C4)알킬-CONR4-, (C1-C4)알킬-OCONR4- 또는 (C1-C4)알킬-COO-로 치환되거나; 또는 하나 이상의 메틸기로 치환되며;- R'4는 -CONR4R'4를 갖는 탄소 원자에 결합된 (CH2)s기를 나타내고;- R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내거나, R4 및 R7은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐기를 구성하며;- p는 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고;- q는 0, 1 또는 2를 나타내며;- r은 1 또는 2를 나타내고;- s는 2 또는 3을 나타내며;- p + q는 5 이하이고;- p + r은 5 이하이며;- alk는 알킬렌을 나타내고, 단 R1 및 R2는 동시에 수소 원자가 아니다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 염기 또는 산부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 (Ia)의 화합물.<화학식 Ia>
상기 식 중, R1, R2 및 R3는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다. - 제3항에 있어서,- R1이 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시, 알릴옥시, 시클로프로필메톡시 또는 (C1-C4)알킬티오기를 나타내고(나타내거나),- R2가 할로겐 원자, (C1-C8)알킬, 트리플루오로메틸, (C3-C10)시클로알킬, 페 닐, (C1-C8)알콕시, 알릴옥시, (C3-C8)시클로알킬메톡시, (C3-C8)시클로알킬옥시 또는 (C3-C8)시클로알킬메틸기를 나타내고(나타내거나),- R3이 제1항에서 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같은 a), b), c), d), e) 및 f)에서 선택된 기를 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물.
- 제4항에 있어서,- R1이 (C1-C4)알콕시, 시클로프로필메톡시 또는 (C1-C4)알킬티오기를 나타내고(나타내거나),- R2가 할로겐 원자, (C1-C8)알킬, 트리플루오로메틸, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C1-C8)알콕시기를 나타내고(나타내거나),- R3이 f2 또는 e2를 나타내는, 염기 또는 산부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 (Ia)의 화합물.
- 하기 화학식 (II) 산의 작용성 유도체를 하기 화학식 (III)의 2-아미노티아졸 유도체로 처리한 다음, 적절하다면, 그렇게 수득된 하기 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 변환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 화합물의 제조 방법.<화학식 II>
(상기 식 중, R'3은 화학식 (I)에서 정의된 R3 또는 R3의 전구체를 나타낸다.)<화학식 III>
(상기 식 중 R'1 및 R'2는 각각 제1항의 화학식 (I)에서 정의된 R1 및 R2 또는 R1 및 R2의 전구체를 나타낸다.)<화학식 IV>
(상기 식 중, R'1, R'2 및 R'3는 각각 R1, R2 및 R3 또는 R1, R2 및 R3의 전구체이다.) - 하기 화학식 (IIb)의 화합물, 또는 그의 (C1-C4) 지방족 에스테르 또는 치환되지 않았거나 페닐에 메톡시기가 치환된 그의 벤질 에스테르.<화학식 IIb>
상기 식 중, R'3은b): (C1-C4)alk-A, 또는c): B에서 선택된 R3를 나타내고, 여기에서 A 및 B는 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같고, 단 (C1-C4)alk가 메틸렌을 나타낼 경우 B는 피페리디닐이 아니거나; R'3은 존재할 수 있는 아민 및(또는) 히드록실 작용기가 보호된 R3의 전구체를 나타낸다. - 하기 화학식 (IIe)의 화합물, 또는 그의 (C1-C4) 지방족 에스테르 또는 치환되지 않았거나 페닐에 메톡시기가 치환된 그의 벤질 에스테르.<화학식 IIe>
상기 식 중, R'3은 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같은 e2), e3), f1), f2), f3), f4), f5) 및 f6)에서 선택된 R3을 나타내거나; R'3은 존재할 수 있는 아민 및(또는) 히드록실 작용기가 보호된 R3의 전구체를 나타낸다. - 하기 화학식 (XXXXV 또는 XXXXIII)의 산, 또는 화학식 (XXXIV)의 (C1-C4)알킬 에스테르 또는 치환되지 않았거나 페닐에 메톡시기가 치환된 그의 벤질 에스테르.<화학식 XXXXV 또는 XXXXIII>
상기 식 중, G'p는 수소, 또는 Boc, Fmoc, 벤질옥시카르보닐, 벤질 또는 (C1-C4)알카노일에서 선택된 질소 보호기를 나타낸다. - 하기 화학식 (XXXXVIIIa)의 화합물:<화학식 XXXXVIIIa>
상기 식 중, 아민 작용기는 유리된 것이거나, Fmoc, 벤질, t-부톡시카르보 닐, 벤질옥시카르보닐 또는 (C1-C4)알카노일기와 같은 보호기로 보호된 것이다. - 하기 화학식 (IV)의 화합물:<화학식 IV>
상기 식 중:- R'1 및 R'2는 각각 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 R1 및 R2 또는 R1 및 R2의 전구체를 나타내고;- R'3은 다음에서 선택된 기를 나타낸다:· -OPg, 여기에서 Pg는 t-부틸, 벤조일 또는 아릴술포닐(페닐술포닐, 톨릴술포닐 또는 나프틸술포닐)과 같은 보호기임;· -O-(C1-C3)alk-Q, 여기에서 Q는 디메톡시메틸, 디에톡시메틸 또는 포르밀기임;· -O-(C2-C4)alk-OX, 여기에서 X는 수소 원자, 테트라히드로피라닐기 또는 SO2R'기를 나타내고, R'는 메틸 또는 톨릴기임;· - (C1-C3)alk-Q;· - (C1-C4)alk-Hal, 여기에서 Hal은 할로겐 원자를 나타냄;· -I;· -COOH; R이 수소 원자, (C1-C4)알킬 또는 치환되지 않거나 페닐에 메톡시기가 치환된 벤질기를 나타내는 -COOR;· -CONH-(C1-C3)alk-Q;·;
·;
·;
· a) a1) -O-(C2-C4)alk-A';a2) -O-(C1-C4)alk-B';a3) -O-E';· b) - (C1-C4)alk-A';· c) -B';· d) d1) -(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A';d2) -(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B';· e) e1) -CONR4-(C2-C4)alk-A';e2) -CONR4-(C1-C4)alk-B';e3) -CONR4-E';· f) f1) -CO-D-(C1-C2)alk-A';f2) -CO-G-A';
상기 식 중:- A', B' 및 E'는 각각 R5가 Gp로 치환된 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같은 A, B 및 E를 나타내고;- Gp는 Boc, Fmoc, (C1-C4)알카노일, 벤질옥시카르보닐 또는 벤질과 같은 질소 보호기를 나타낸다. - 제11항에 있어서,- R'1은 페닐의 2-위치에 있고, 화학식 (I)에 대하여 정의된 R1이며;- R'2는 페닐의 5-위치에 있고, 화학식 (I)에 대하여 정의된 R2이며;- R'3은 다른 페닐의 4-위치에 있고, 제11항에서 정의된 바와 같은, 화학식 (IV)의 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화학식 (I) 화합물의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 또는 수화물이나 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약품.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 화합물의, 케모카인이 관여하는 임의의 질병을 치료 및 예방하기 위한 의약품의 제조를 위한 용도.
- 제15항에 있어서, 죽상동맥경화증, 알레르기성 질환, 및 혈관형성 과정이 관여하는 질환과 같은 급성 또는 만성 면역염증성 질환 및 증상을 예방 및 치료하기 위한 용도.
- 제15항에 있어서, 바이러스성 또는 세균성 질환, 심장 병변 및 비만을 예방 및 치료하기 위한 용도.
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