ES2357776T3 - Moduladores de cannabionoides de tetrahidro piridinil pirazol. - Google Patents
Moduladores de cannabionoides de tetrahidro piridinil pirazol. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal, isómero o polimorfo del mismo, en la quelas líneas discontinuas entre las posiciones 2-3 y las posiciones 3a-7a en la fórmula (I) representan localizaciones para cada uno de los dos dobles enlaces presentes cuando X1R1 está presente; las líneas discontinuas entre las posiciones 3-3a y las posiciones 7a-1 en la fórmula (I) representan localizaciones para cada uno de los dos dobles enlaces presentes cuando X2R2 está presente; X1 está ausente o es alquileno inferior; X2 está ausente o es alquileno inferior; en la que solo uno de X1R1 y X2R2 está presente; X3 está ausente, o es alquileno inferior, alquilideno inferior o -NH-; X4 está ausente o es alquileno inferior; X5 está ausente o es alquileno inferior; X6 está ausente o es alquileno inferior; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), sulfonilalquilo, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en los que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), sulfonilalquilo, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en los que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior; R3 es -C(O)-Z1(R8), -SO2-NR9-Z2(R10) o -C(O)-NR11Z3(R12); R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior; R5 es hidrógeno, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi), formilo, acilo, acilarilo, carboxi, carbonilalcoxi, carbonilalcoxiarilo, carbamoílo, carbamoilalquilo, sulfonilalquilo, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, arilo, sulfonilarilo (opcionalmente sustituido en el arilo en una o más posiciones con alquilo, halógeno, hidroxi o alcoxi) o heterociclilo; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior; R7 es CH-arilo o CH-heterociclilo, en los que cada uno del arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; R8 es arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o heterociclilo; R9 es hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en las que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o heterociclilo; R11 es hidrógeno, alquilo inferior o acilo; R12 es hidrógeno o es arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o heterociclilo; cada uno de Z1 y Z2 está ausente o es alquilo; y, Z3 está ausente, o es -NH-, -SO2- o alquilo (estando el alquilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi), en donde inferior significa un radical de hasta 4 átomos de carbono e isómero significa estereoisómeros o isómeros geométricos.
Description
Moduladores de cannabinoides de tetrahidro
piridinil pirazol.
La presente invención se refiere a compuestos
moduladores de cannabinoides (CB) de
tetrahidro-piridinil pirazol, y a compuestos para su
uso en un procedimiento para tratar, mejorar o prevenir un síndrome;
trastorno o enfermedad mediados por un receptor de
cannabinoides.
Antes del descubrimiento de los receptores de
cannabinoides CB1 y CB2, el término cannabinoide se usaba para
describir los componentes biológicamente activos de cannabis
sativa, siendo los más abundantes
delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y
cannabidiol.
El THC es un agonista parcial moderadamente
potente de los receptores CB1 y CB2, y se considera el
"cannabinoide clásico", un término usado ahora para referirse a
otros análogos y derivados que están relacionados estructuralmente
con el núcleo de dibenzopirano tricíclico de THC. El término
"cannabinoide no clásico" se refiere a agonistas de
cannabinoides estructuralmente relacionados con cannabidiol.
Las investigaciones farmacológicas se han
centrado en moduladores selectivos del receptor CB de la clase
estructural pirazol, que incluyen SR 141716A (la sal monoclorhidrato
de SR 141716) y SR 144528.
Los moduladores de cannabinoides de pirazol
están entre las muchas clases estructurales diferentes que han
ayudado al desarrollo de la farmacología de CB, han ayudado a
determinar los efectos biológicos mediados por los receptores de
cannabinoides, conducirán a un refinamiento adicional de los
compuestos actuales y serán una fuente de nuevas clases químicas en
el futuro.
Ciertos compuestos (incluyendo SR 141716, SR
144528 y similares), que se clasificaron originalmente como
antagonistas selectivos, se considera ahora que actúan como
"agonistas inversos" en lugar de antagonistas puros. Los
agonistas inversos tienen la capacidad de disminuir el nivel
constitutivo de activación del receptor en ausencia de un agonista,
en lugar de solo bloquear la activación inducida por la unión del
agonista al receptor. La actividad constitutiva de los receptores CB
tiene implicaciones importantes, puesto que hay un nivel de
señalización continua por ambos CB1 y CB2, incluso en ausencia de un
agonista. Por ejemplo, SR141716A aumenta los niveles de proteína CB1
y sensibiliza las células hacia la acción agonista, indicando de
esta manera que los agonistas inversos pueden ser otra clase de
ligandos usados para modular el sistema endocannabinoide y las rutas
de señalización cadena abajo, activadas por los receptores CB.
Los avances en la síntesis de CB y ligandos
cannabimiméticos han promovido el desarrollo de la farmacología de
los receptores, y han proporcionado evidencia de la existencia de
sub-tipos adicionales de receptores de
cannabinoides. Sin embargo, sigue habiendo una necesidad actual de
identificar y desarrollar moduladores de receptor de cannabinoides
CB1 o CB2 para el tratamiento de una diversidad de síndromes,
trastornos y enfermedades modulados por el receptor CB.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula (I):
o una sal, isómero o polimorfo del
mismo, en la
que
las líneas discontinuas entre las posiciones
2-3 y las posiciones 3a-7a en la
fórmula (I) representan localizaciones para cada uno de los dos
dobles enlaces presentes cuando X_{1}R_{1} está presente;
las líneas discontinuas entre las posiciones
3-3a y las posiciones 7a-1 en la
fórmula (I) representan localizaciones para cada uno de los dos
dobles enlaces presentes cuando X_{2}R_{2} está presente;
X_{1} está ausente o es alquileno
inferior;
X_{2} está ausente o es alquileno
inferior;
en la que solo uno de X_{1}R_{1} y
X_{2}R_{2} está presente;
X_{3} está ausente, o es alquileno inferior,
alquilideno inferior o -NH-;
X_{4} está ausente o es alquileno
inferior;
X_{5} está ausente o es alquileno
inferior;
X_{6} está ausente o es alquileno
inferior;
- R_{1}
- se selecciona entre hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), sulfonilalquilo, arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, en los que cada uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior;
- R_{2}
- se selecciona entre hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), sulfonilalquilo, arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, en los que cada uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior;
- R_{3}
- es -C(O)-Z_{1}(R_{8}), -SO_{2}-NR_{9}-Z_{2}(R_{10}) o -C(O)-NR_{11}Z_{3}(R_{12});
- R_{4}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior;
- R_{5}
- es hidrógeno, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi), formilo, acilo, acilarilo, carboxi, carbonilalcoxi, carbonilalcoxiarilo, carbamoílo, carbamoilalquilo, sulfonilalquilo, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, arilo, sulfonilarilo (opcionalmente sustituido en el arilo en una o más posiciones con alquilo, halógeno, hidroxi o alcoxi) o heterociclilo;
- R_{6}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior;
- R_{7}
- es CH-arilo o CH-heterociclilo, en los que cada uno del arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
- R_{8}
- es arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o heterociclilo;
- R_{9}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R_{10}
- es hidrógeno, arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, en los que cada uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o heterociclilo;
- R_{11}
- es hidrógeno, alquilo inferior o acilo;
- R_{12}
- es hidrógeno o es arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o heterociclilo;
cada uno de Z_{1} y Z_{2} está
ausente o es alquilo;
y,
- Z_{3}
- está ausente, o es -NH-, -SO_{2}- o alquilo (estando el alquilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi).
\vskip1.000000\baselineskip
Un ejemplo de la presente invención es un
compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o polimorfo del mismo,
en la que X_{1} está ausente o es alquileno inferior y R_{1} se
selecciona entre alquilo (opcionalmente sustituido en una o más
posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), arilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, en
los que cada uno de arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{12} o heterociclilo está opcionalmente
sustituido en una o más posiciones con halógeno, alquilo
(opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno,
hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior.
Un ejemplo de la presente invención es un
compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o polimorfo del mismo,
en la que X_{1} está ausente o es alquileno inferior y R_{1} se
selecciona entre alquilo (opcionalmente sustituido en una o más
posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), fenilo o
ciclohexilo, en los que cada uno del fenilo o ciclohexilo está
opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno,
alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con
halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior.
Un ejemplo de la presente invención es un
compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o polimorfo del mismo,
en la que X_{1} está ausente o es alquileno inferior y R_{1} se
selecciona entre alquilo, fenilo o ciclohexilo, en los que el fenilo
está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con
halógeno.
Un ejemplo de la presente invención es un
compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o polimorfo del mismo,
en la que X_{3} está ausente; R_{3} es
-C(O)-Z_{1}(R_{8}); Z_{1} está
ausente o es alquilo; y R_{8} es heterociclilo opcionalmente
sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, amino, aminoalquilo,
alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido
en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior),
alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo,
arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o heterociclilo.
Un ejemplo de la presente invención es un
compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o polimorfo del mismo,
en la que X_{3} está ausente; R_{3} es
-C(O)-R_{8}; y R_{8} es
heterociclilo.
Un ejemplo de la presente invención es un
compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o polimorfo del mismo,
en la que X_{3} está ausente o es alquilideno inferior; R_{3} es
-SO_{2}-NR_{9}-Z_{2}(R_{10});
R_{9} es hidrógeno o alquilo inferior; Z_{2} está ausente o es
alquilo inferior; y R_{10} es arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{12} o heterociclilo.
Un ejemplo de la presente invención es un
compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o polimorfo del mismo,
en la que X_{3} está ausente o es alquilideno inferior; R_{3} es
-SO_{2}-NH-Z_{2}(R_{10});
Z_{2} está ausente o es alquilo inferior; y R_{10} es arilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo.
Un ejemplo de la presente invención es un
compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o polimorfo del mismo,
en la que X_{3} está ausente o es alquilideno inferior; R_{3} es
-C(O)-NR_{11}-Z_{3}(R_{12});
R_{11} es hidrógeno, alquilo inferior o acilo; Z_{3} está
ausente o es alquilo (estando el alquilo opcionalmente sustituido en
una o más posiciones con halógeno, hidroxi o carbonilalcoxi); y
R_{12} es hidrógeno o es arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{12} o heterociclilo, cada uno
opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, amino,
aminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más
posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi,
carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo,
sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o
heterociclilo.
Un ejemplo de la presente invención es un
compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o polimorfo del mismo,
en la que X_{3} está ausente; R_{3} es
-C(O)-NR_{11}-Z_{3}(R_{12});
R_{11} es hidrógeno o acilo; Z_{3} está ausente o es alquilo; y
R_{12} es hidrógeno o es fenilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{12} o heterociclilo, cada uno
opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, amino,
aminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más
posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi,
carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo,
sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o
heterociclilo.
Un ejemplo de la presente invención es un
compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o polimorfo del mismo,
en la que X_{3} está ausente; R_{3} es
-C(O)-NR_{11}-Z_{3}(R_{12});
R_{11} es hidrógeno o acilo; Z_{3} está ausente o es alquilo; y
R_{12} es hidrógeno o es fenilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{12} o heterociclilo, cada uno
opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, amino,
aminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más
posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior) o alcoxi.
Un ejemplo de la presente invención es un
compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o polimorfo del mismo,
en la que X_{4} está ausente; y R_{4} es hidrógeno.
Un ejemplo de la presente invención es un
compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o polimorfo del mismo,
en la que X_{5} está ausente o es alquileno inferior; y R_{5} es
hidrógeno, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente
sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi),
formilo, acilo, acilarilo, carboxi, carbonilalcoxi,
carbonilalcoxiarilo, carbamoílo, carbamoilalquilo, sulfonilalquilo,
sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, arilo, sulfonilarilo
(opcionalmente sustituido en el arilo en una o más posiciones con
alquilo, halógeno, hidroxi o alcoxi) o heterociclilo.
Un ejemplo de la presente invención es un
compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o polimorfo del mismo,
en la que X_{6} está ausente; y R_{6} es hidrógeno.
Un ejemplo de la presente invención es un
compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o polimorfo del mismo,
en la que R_{7} es CH-arilo opcionalmente
sustituido en el arilo en una o más posiciones con alcoxi inferior o
halógeno.
Un ejemplo de la presente invención es un
compuesto de fórmula (Ia):
o una sal, isómero o polimorfo del
mismo, en la que X_{1} está ausente o es alquileno inferior;
X_{3} está ausente; X_{5} está ausente o es alquileno inferior;
R_{1} se selecciona entre alquilo, arilo o cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, en los que el arilo está
opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno;
R_{3} es -C(O)-Z_{1}(R_{8}) o
-C(O)-NR_{11}-Z_{3}(R_{12});
R_{5} es hidrógeno, alquilo, formilo, acilo, carboxi,
carbonilalcoxi, carbonilalcoxiarilo, carbamoilalquilo,
carbamoildialquilo, sulfonilalquilo, sulfonilaminoalquilo,
sulfonilarilo (opcionalmente sustituido en el arilo en una o más
posiciones con
alquilo);
R_{7} es CH-arilo
opcionalmente sustituido en el arilo en una o más posiciones con
alcoxi inferior o halógeno; R_{8} es heterociclilo; R_{11} es
hidrógeno o acilo; R_{12} es arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{12} o heterociclilo, cada uno
opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, alquilo o alcoxi;
Z_{1} está ausente; y Z_{3} está ausente o es alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un ejemplo de la presente invención es un
compuesto de fórmula (Ia) o una sal, isómero o polimorfo del mismo,
en la que X_{1}R_{1}, X_{3}R_{3}, X_{5}R_{5} y R_{7}
se seleccionan dependientemente entre
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula (I) o una sal, isómero
o polimorfo de los mismos, incluyen aquellos seleccionados
entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa en el presente documento, los
siguientes términos tienen los siguientes significados:
El término "alquilo" significa un
radical hidrocarburo monovalente saturado, de cadena ramificada o
lineal de hasta 10 átomos de carbono. Alquilo típicamente incluye,
aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo,
heptilo y similares.
El término "alquilo inferior"
significa un radical alquilo de hasta 4 átomos de carbono. El punto
de unión puede ser en cualquier átomo de carbono del alquilo o
alquilo inferior y, cuando está sustituido adicionalmente, las
variables sustituyentes pueden ponerse en cualquier átomo de
carbono.
El término "alquileno" significa un
grupo de unión de hidrocarburo monovalente saturado, de cadena
ramificada o lineal, de hasta 10 átomos de carbono, en el que el
grupo de unión se obtiene mediante la retirada de un átomo de
hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono. Alquileno
típicamente incluye, aunque sin limitación, metileno, etileno,
propileno, isopropileno, n-butileno,
t-butileno, pentileno, hexileno, heptileno y
similares. El término "alquileno inferior" significa un
grupo de unión alquileno de hasta 4 átomos de carbono. El punto de
unión puede ser en cualquier átomo de carbono del alquileno o
alquileno inferior y, cuando está sustituido adicionalmente, las
variables sustituyentes pueden ponerse en cualquier átomo de
carbono.
El término "alquilideno" significa
un grupo de unión alquileno de 1 a 10 átomos de carbono que tiene al
menos un doble enlace formado entre dos átomos de carbono
adyacentes, en el que el doble enlace se obtiene mediante la
retirada de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de
carbono. Los átomos pueden estar orientados alrededor del doble
enlace en conformación cis (E) o trans (Z).
Alquilideno típicamente incluye, aunque sin limitación, metilideno,
vinilideno, propilideno, iso-propilideno,
metalileno, alilideno (2-propenilideno), crotileno
(2-butenileno), prenileno
(3-metil-2-butenileno)
y similares. El término "alquilideno inferior" significa
un radical o grupo de unión de 1 a 4 átomos de carbono. El punto de
unión puede ser en cualquier átomo de carbono del alquilideno o
alquilideno inferior y, cuando está sustituido adicionalmente, las
variables sustituyentes pueden ponerse en cualquier átomo de
carbono.
El término "alcoxi" significa un
radical alquilo, alquileno o alquilideno de hasta 10 átomos de
carbono unido mediante un átomo de oxígeno, con lo que el punto de
unión se forma mediante la retirada del átomo de hidrógeno de un
sustituyente hidróxido en un radical precursor. El término
"alcoxi inferior" significa un radical alquilo,
alquileno o alquilideno de hasta 4 átomos de carbono. Alcoxi
inferior típicamente incluye, aunque sin limitación, metoxi, etoxi,
propoxi, butoxi y similares. Cuando está sustituido adicionalmente,
las variables sustituyentes pueden ponerse en cualquier átomo de
carbono del alcoxi.
El término "cicloalquilo" significa
un radical o grupo de unión de un sistema de anillo de hidrocarburo,
saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, policíclico o con
puente. Un anillo de 3 a 20 átomos de carbono puede designarse
mediante cicloalquilo C_{3}-_{20}; un anillo de
3 a 12 átomos de carbono puede designarse mediante cicloalquilo
C_{3-12}, un anillo de 3 a 8 átomos de carbono
puede designarse mediante cicloalquilo C_{3-8} y
similares.
Cicloalquilo típicamente incluye, aunque sin
limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, indanilo, indenilo,
1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo,
5,6,7,8-tetrahidro-naftalenilo,
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo,
5,6,7,8,9,10-hexahidro-benzociclooctenilo,
fluorenilo, biciclo[2.2.1]heptilo,
biciclo[2.2.1]heptenilo,
biciclo[2.2.2]octilo,
biciclo[3.1.1]heptilo,
biciclo[3.2.1]octilo,
biciclo[2.2.2]octenilo,
biciclo[3.2.1]octenilo, adamantanilo,
octahidro-4,7-metano-1H-indenilo,
octahidro-2,5-metano-pentalenilo
(denominado también
hexahidro-2,5-metano-pentalenilo)
y similares. Cuando está sustituido adicionalmente, las variables
sustituyentes pueden ponerse en cualquier átomo de carbono del
anillo.
El término "heterociclilo" significa
un radical o grupo de unión de un sistema de anillo de hidrocarburo
saturado, parcialmente insaturado o insaturado, monocíclico,
policíclico o con puente, en el que al menos un átomo de carbono del
anillo se ha reemplazado con uno o más heteroátomos seleccionados
independientemente entre N, O o S. Un sistema de anillo de
heterociclilo incluye adicionalmente un sistema de anillo que tiene
hasta 4 átomos de nitrógeno como miembros del anillo o un sistema de
anillo que tiene de 0 a 3 átomos de nitrógeno como miembros del
anillo y 1 átomo de oxígeno o azufre como miembro del anillo. Cuando
lo permitan las valencias disponibles, hasta dos miembros del anillo
adyacentes puede ser un heteroátomo, siendo un heteroátomo nitrógeno
y el otro se selecciona entre N, O o S. Un radical heterociclilo se
obtiene mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un solo
átomo de carbono o nitrógeno del anillo. Un grupo de unión
heterociclilo se obtiene mediante la retirada de dos átomos de
hidrógeno de cada uno de los átomos de carbono o nitrógeno en el
anillo.
Heterociclilo típicamente incluye, aunque sin
limitación, furilo, tienilo, 2H-pirrol,
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
pirrolidinilo, pirrolilo, 1,3-dioxolanilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2-imidazolinilo
(denominado también
4,5-dihidro-1H-imidazolilo),
imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo,
pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo,
tiadiazolilo, tetrazolilo, 2H-pirano, 4H-pirano,
piridinilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo,
morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, azepanilo,
indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo,
benzo[b]furilo, benzo[b]tienilo,
1H-indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo,
4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo,
ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
1,8-naftiridinilo, pteridinilo, quinuclidinilo,
hexahidro-1,4-diazepinilo,
1,3-benzodioxolilo (conocido también como
1,3-metilendioxifenilo),
2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo
(conocido también como 1,4-etilendioxifenilo),
benzo-dihidro-furilo,
benzo-tetrahidro-piranilo,
benzo-dihidro-tienilo,
5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta(b)tienilo,
5,6,7-trihidro-4H-ciclohexa(b)tienilo,
5,6-dihidro-4H-ciclopenta(b)tienilo,
2-azabiciclo[2.2.1]heptilo,
1-aza-biciclo[2.2.2]octilo,
8-aza-biciclo[3.2.1]octilo,
7-oxabiciclo[2.2.1]heptilo y
similares.
El término "arilo" significa un
radical o grupo de unión de un sistema de anillo de hidrocarburo,
insaturado, monocíclico o policíclico, con electrones \pi
conjugados, de 6, 9, 10 ó 14 átomos de carbono. Un radical arilo se
obtiene mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un solo
átomo de carbono del anillo. Un grupo de unión arileno se obtiene
mediante la retirada de dos átomos de hidrógeno de cada uno de los
dos átomos de carbono en el anillo. Arilo típicamente incluye,
aunque sin limitación, fenilo, naftalenilo, azulenilo, antracenilo y
similares.
El término "acilo" significa un
radical de fórmula -C(O)-alquilo.
El término "alcoxiarilo" significa
un radical de fórmula
-O-alquil-arilo.
El término "alquilamino" significa
un radical de fórmula -alquil-NH_{2}.
El término "alquilaminoalquilo"
significa un radical de fórmula
-alquil-NH(alquilo) o
-alquil-N(alquil)_{2}-.
El término "aminoalquilo" significa
un radical de fórmula -NH(alquilo) o
-N(alquil)_{2}.
El término "carbamoílo" significa un
radical de fórmula -C(O)NH_{2}.
El término "carbamoilalquilo"
significa un radical de fórmula
-C(O)NH(alquilo) o
-C(O)N(alquil)_{2}.
El término "carbonilalcoxi"
significa un radical de fórmula
-C(O)O-alquilo.
El término "carboxi" significa un
radical de fórmula -C(O)OH o -CO_{2}H.
El término "formilo" significa un
radical de fórmula -C(O)H.
El término "halo" o
"halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "oxiarilo" significa un
radical de fórmula -O-arilo.
El término "sulfonilalquilo"
significa un radical de fórmula
-SO_{2}-alquilo.
El término "sulfonilamino" significa
un radical de fórmula -SO_{2}NH_{2}.
El término "sulfonilaminoalquilo"
significa un radical de fórmula -SO_{2}NH-alquilo
o -SO_{2}N(alquil)_{2}.
El término "sustituido" significa
que uno o más átomos de hidrógeno en una molécula nuclear, se han
reemplazado con uno o más radicales o grupos de unión, en los que el
grupo de unión, por definición, también está sustituido
adicionalmente. Un especialista en la técnica espera, óptimamente,
que la capacidad de un radical o grupo de unión particular de
reemplazar un átomo de hidrógeno de como resultado una molécula
nuclear químicamente estable.
La expresión "seleccionado
dependientemente" significa que una o más variables
sustituyentes están presentes en una combinación especificada (por
ejemplo, grupos de sustituyentes que aparecen comúnmente en una
lista tabulada).
La nomenclatura de sustituyentes usada en la
divulgación de la presente invención se obtuvo usando reglas de
nomenclatura bien conocidas por los especialistas en la técnica (por
ejemplo, IUPAC).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para
su uso en medicinas, las "sales farmacéuticamente aceptables"
de los compuestos de la presente invención se refieren a formas de
sal no tóxicas ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición
de ácidos que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución
del compuesto de acuerdo con a invención con una solución de un
ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido
acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
carbónico o ácido fosfórico.
Adicionalmente, cuando los compuestos de la
presente invención llevan un resto ácido adecuado, las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de
metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de
metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o magnesio; y
sales formadas con los ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo
sales de amonio cuaternario. De esta manera, las sales
representativas farmacéuticamente aceptables incluyen las
siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato,
bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, camsilato (o
camfosulfonato), carbonato, cloruro, clavulanato, citrato,
diclorhidrato, edetato, fumarato, gluconato, glutamato, hidrabamina,
bromhidrato, clorhidrato, yoduro, isetionato, lactato, malato,
maleato, mandelato, mesilato, nitrato, oleato, pamoato, palmitato,
fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, succinato,
tartrato, tosilato.
De esta manera, en los procedimientos de
tratamiento de la presente invención, el término
"administrar" abarcará los medios para tratar, mejorar o
prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad descritos en el
presente documento con un compuesto descrito específicamente o un
compuesto que obviamente podría incluirse dentro del alcance de la
invención, aunque no se describa específicamente, para ciertos de
los presentes compuestos.
La presente invención contempla compuestos de
diversos isómeros y mezclas de los mismos. El término
"isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma
composición y peso molecular pero que difieren en las propiedades
físicas y/o químicas. Dichas sustancias tienen el mismo número y
clase de átomos, pero difieren en estructura. La diferencia
estructural podría ser en la constitución (isómeros geométricos) o
en la capacidad para girar el plano de la luz polarizada
(estereoisómeros).
El término "estereoisómero" se
refiere a isómeros de idéntica constitución que difieren en la
disposición de sus átomos en el espacio. Los enantiómeros y
diastereómeros son estereoisómeros en los que un átomo de carbono
sustituido asimétricamente actúa como un centro quiral. El término
"quiral" se refiere a una molécula que no es
superponible sobre su imagen especular, lo que implica la ausencia
de un eje y un plano o centro de simetría. El término
"enantiómero" se refiere a una de un par de especies
moleculares que son imágenes especulares entre sí, y que no son
superponibles. El término "diastereómero" se refiere a
estereoisómeros que no están relacionados como imágenes especulares.
Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de los
sustituyentes alrededor de un átomo o átomos de carbono quirales.
Los símbolos "R" y "S" denotan las
configuraciones relativas de los sustituyentes alrededor de un átomo
o átomos de carbono quirales.
El término "racemato" o "mezcla
racémica" se refiere a un compuesto de cantidades equimolares
de dos especies enantioméricas, compuesto que carece de actividad
óptica. El término "actividad óptica" se refiere al
grado en el que una molécula quiral o mezcla no racémica de
moléculas quirales gira el plano de la luz polarizada.
El término "isómero geométrico" se
refiere a isómeros que difieren en la orientación de los átomos
sustituyentes en relación con un doble enlace
carbono-carbono, con un anillo de cicloalquilo o con
un sistema bicíclico con puente. Los átomos sustituyentes (distintos
de H), en cada lado de un doble enlace
carbono-carbono, pueden estar en una configuración E
o Z. En la configuración "E" (lados opuestos) o "silla",
los sustituyentes están en lados opuestos, en relación con el doble
enlace carbono-carbono; en la configuración "Z"
(mismo lado) o "bote", los sustituyentes están orientados en el
mismo lado, en relación con el doble enlace
carbono-carbono. Los átomos sustituyentes (distintos
de H) unidos a un anillo carbocíclico pueden estar en una
configuración cis o trans. En la configuración "cis", los
sustituyentes están en el mismo lado, en relación al plano del
anillo; en la configuración "trans", los sustituyentes están en
lados opuestos, en relación al plano del anillo. Los compuestos que
tienen una mezcla de especies "cis" y "trans" se denominan
"cis/trans". Los átomos sustituyentes (distintos de H) unidos a
un sistema bicíclico con puente pueden estar en una configuración
"endo" o "exo". En la configuración "endo", los
sustituyentes están unidos a un punto de enlace (no un enlace
terminal) hacia el mayor de los dos enlaces tipo puente restantes;
en la configuración "exo", los sustituyentes están unidos a un
punto de enlace hacia el menor de los dos enlaces tipo puente
restantes.
restantes.
Debe entenderse que los diversos sustituyentes
estereoisómeros, isómeros geométricos y mezclas de los mismos usados
para preparar los compuestos de la presente invención están
disponibles en el mercado, pueden prepararse sintéticamente a partir
de materiales de partida disponibles en el mercado o pueden
prepararse como mezclas isoméricas y después obtenerse como isómeros
resueltos usando técnicas bien conocidas por los especialistas
habituales en la técnica.
Los descriptores isoméricos "R", "S",
"S*", "R*", "E", "Z", "cis", "trans",
"exo" y "endo" se usan como se describe en el presente
documento para indicar configuración o configuraciones del átomo
relativas a una molécula nuclear, y se pretende usarlos como se
define en la bibliografía (IUPAC Recommendations for Fundamental
Stereochemistry (Sección E), Pure Appl. Chem., 1976, 45:
13-30).
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse como isómeros individuales por cualquiera de síntesis
específica para el isómero o resolverse a partir de una mezcla
isomérica. Las técnicas de resolución convencionales incluyen formar
la base libre de cada isómero de un par isomérico usando una sal
ópticamente activa (seguido de cristalización fraccionada y
regeneración de la base libre), formando un éster o amida de cada
uno de los isómeros de un par isomérico (seguido de separación
cromatográfica y retirada del auxiliar quiral) o resolviendo una
mezcla isomérica de un material de partida o un producto final
usando TLC preparativa (cromatografía de capa fina) o una columna
de HPLC quiral.
Adicionalmente, los compuestos de la presente
invención pueden tener uno o más polimorfos o formas cristalinas
amorfas y, como tales, se pretende incluirlos en el alcance de la
invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos
con agua (es decir, hidratos) o con disolventes orgánicos comunes, y
también se pretende incluirlos dentro del alcance de la presente
invención.
Durante cualquiera de los procedimientos para la
preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser
necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en
cualquiera de las moléculas afectadas. Esto puede conseguirse por
medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos
descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F.W.
McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Los grupos protectores pueden retirarse en una etapa posterior
conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Los receptores de cannabinoides CB1 y CB2
pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G (GCPR),
una super-familia de receptores con un patrón
distintivo de siete dominios transmembrana, que inhibe los canales
de calcio de tipo N y/o adenilato ciclasa para inhibir los canales
de calcio de tipo Q.
Los receptores CB1 están presentes en el SNC,
expresados predominantemente en regiones del cerebro asociadas con
la memoria y el movimiento, tales como el hipocampo (almacenamiento
de memoria), cerebelo (coordinación de la función motora, postura y
equilibrio), ganglios basales (control del movimiento), hipotálamo
(regulación térmica, liberación neuroendocrina, apetito), médula
espinal (nocicepción), corteza cerebral (emesis) y regiones
periféricas, tales como órganos linfoides (inmunicidad medida por
células e innata), células vasculares de músculo liso (presión
sanguínea), tracto gastrointestinal (antiinflamatoria innata en el
esófago, duodeno, yeyuno, íleon y colon, controlando la motilidad
esofágea y gastrointestinal), células de músculo liso del pulmón
(broncodilatación), cuerpo ciliar del ojo (presión intraocular).
Los receptores CB2 parecen expresarse
principalmente de forma periférica en el tejido linfoide
(inmunicidad mediada por células e innata), terminales nerviosos
periféricos (sistema nervioso periférico), células inmunes del bazo
(modulación del sistema inmune) y retina (presión intraocular). Se
ha encontrado ARNm de CB2 en el SNC en células granulares
cerebelares (coordinando la función motora). La evidencia
farmacológica y fisiológica también sugiere que haya otros subtipos
de receptor de cannabinoides que aún tienen que clonarse y
caracterizarse.
Cuando la activación o inhibición de un receptor
CB parece mediar diversos síndromes, trastornos o enfermedades, las
áreas potenciales de aplicación clínica incluyen, aunque sin
limitación, controlar el apetito, regular el metabolismo, diabetes,
reducir la presión intraocular asociada con glaucoma, tratar
trastornos sociales y del humor, tratar trastornos relacionados con
crisis convulsivas, tratar trastornos de toxicomanía, potenciar el
aprendizaje, cognición y memoria, controlar la contracción de
órganos y espasmos musculares, tratar trastornos del intestino,
tratar trastornos respiratorios, tratar trastornos de la actividad
locomotora o del movimiento, tratar trastornos inmunes e
inflamación, regular el crecimiento celular, uso en el tratamiento
del dolor, uso como un agente neuroprotector y similares.
De esta manera, los moduladores de receptor de
cannabinoides, incluyendo los compuestos de fórmula (I) o (Ia) de la
presente invención, son útiles para tratar, mejorar o prevenir un
síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un receptor de
cannabinoides incluyendo, aunque sin limitación, controlar el
apetito, regular el metabolismo, diabetes, presión intraocular
asociada con glaucoma, dolor, trastornos sociales y del humor,
trastornos relacionados con crisis convulsivas, trastornos de
toxicomanía, trastornos del aprendizaje, cognición y/o memoria,
trastornos del intestino, trastornos respiratorios, trastornos de la
actividad locomotora, trastornos del movimiento, trastornos inmunes
o trastornos por inflamación, controlar la contracción de órganos y
espasmos musculares, potenciar el aprendizaje, cognición y/o
memoria, regular el crecimiento celular, proporcionando
neuroprotección y similares.
\newpage
La presente invención se refiere a un compuesto
de la presente invención para su uso en un procedimiento para
tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad
mediado por un receptor de cannabinoides en un sujeto que lo
necesite, que comprende la etapa de administrar al sujeto una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
La presente invención se refiere a un compuesto
de la presente invención para su uso en un procedimiento para
tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad
mediado por un receptor de cannabinoides en un sujeto que lo
necesite, que comprende la etapa de administrar al sujeto una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (Ia) o una composición
del mismo.
La presente invención se refiere a un compuesto
de la presente invención para su uso en un procedimiento para
tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad
mediado por un receptor de cannabinoides en un sujeto que lo
necesite, que comprende la etapa de administrar al sujeto un
producto y/o terapia de combinación que comprende una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un agente terapéutico.
La presente invención se refiere a un compuesto
de la presente invención para su uso en un procedimiento para
tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad
mediado por un receptor de cannabinoides en un sujeto que lo
necesite, que comprende la etapa de administrar al sujeto un
producto y/o terapia de combinación que comprende una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmulas (Ia) y un agente terapéutico.
Los agentes terapéuticos contemplados para su
uso en un producto y/o terapia de combinación de la presente
invención incluyen un agente anticonvulsivo o anticonceptivo. Los
agentes anticonvulsivos incluyen, aunque no se limitan a,
topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valproico,
lamotrigina, gabapentina, fenitoína y similares y mezclas o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agentes
anticonceptivos incluyen, aunque no se limitan a, un anticonceptivo
sólo de progestágeno y anticonceptivos que incluyen tanto un
componente progestágeno como un componente estrógeno. La invención
incluye adicionalmente una composición farmacéutica en la que el
anticonceptivo es un anticonceptivo oral, y en la que el
anticonceptivo incluye opcionalmente un componente ácido fólico.
La invención también incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento de anticoncepción
en un sujeto, que comprende la etapa de administrar al sujeto una
composición, comprendiendo la composición un anticonceptivo y un
agonista inverso o compuesto antagonista del receptor CB1 de
fórmulas (I) o (Ia), reduciendo la composición el deseo de fumar en
el sujeto y/o ayudando al sujeto a perder peso.
La presente invención incluye moduladores de
receptor de cannabinoides útiles para tratar, mejorar o prevenir un
síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un receptor CB. La
utilidad de un compuesto de la presente invención o una composición
del mismo como un modulador de CB puede determinarse de acuerdo con
los procedimientos desvelados en el presente documento. El alcance
de dicho uso incluye tratar, mejorar o prevenir una pluralidad de
síndromes, trastornos o enfermedades mediados por receptor CB.
La presente invención también se refiere a un
compuesto de la presente invención para su uso en un procedimiento
para tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad
mediado por un receptor CB en un sujeto que lo necesite, en el que
el síndrome, trastorno o enfermedad está relacionado con el apetito,
metabolismo, diabetes, presión intraocular asociada con glaucoma,
trastornos sociales y del humor, crisis convulsivas, toxicomanía,
aprendizaje, cognición o memoria, contracción de órganos o espasmos
musculares, trastornos del intestino, trastornos respiratorios,
trastornos de la actividad locomotora o del movimiento, trastornos
inmunes e inflamación, crecimiento celular no regulado, tratamiento
del dolor, neuroprotección y similares.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso
como un modulador de receptor CB incluye un compuesto que tiene una
constante de inhibición media (Cl_{50}) para la actividad de unión
al receptor CB de entre aproximadamente 50 \muM a aproximadamente
0,01 nM; entre aproximadamente 25 \muM a aproximadamente 0,01 nM;
entre aproximadamente 15 \muM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 10 \muM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 1 \muM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,1 nM; o aproximadamente
0,1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso
como un modulador de receptor CB de la invención incluye un
compuesto que tiene una Cl_{50} de agonista de CB1 para la
actividad de unión de un agonista de CB1 de entre aproximadamente 50
\muM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 25 \muM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 15 \muM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 \muM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 \muM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 800 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 200 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM a
aproximadamente 0,1 nM; o aproximadamente 0,1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso
como un modulador de receptor CB de la invención incluye un
compuesto que tiene una Cl_{50} de antagonista de CB1 para la
actividad de unión de un antagonista de CB1 de entre aproximadamente
50 \muM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 25 \muM
a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 15 \muM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 \muM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 \muM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 800 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 200 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM a
aproximadamente 0,1 nM; o aproximadamente 0,1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso
como un modulador de receptor CB de la invención incluye un
compuesto que tiene una Cl_{50} de agonista de CB1 inverso para la
actividad de unión de un agonista inverso de CB1 de entre
aproximadamente 50 \muM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 25 \muM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 15 \muM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 10 \muM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 1 \muM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,1 nM; o
aproximadamente
0,1 nM.
0,1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso
como un modulador de receptor CB de la invención incluye un
compuesto que tiene una Cl_{50} de agonista de CB2 para la
actividad de unión de un agonista de CB2 de entre aproximadamente 50
\muM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 25 \muM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 15 \muM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 \muM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 \muM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 800 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 200 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM a
aproximadamente 0,1 nM; o aproximadamente 0,1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso
como un modulador de receptor CB de la invención incluye un
compuesto que tiene una Cl_{50} de antagonista de CB2 para la
actividad de unión de un antagonista de CB2 de entre aproximadamente
50 \muM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 25 \muM
a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 15 \muM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 \muM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 \muM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 800 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 200 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM a
aproximadamente 0,1 nM; o aproximadamente 0,1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso
como un modulador de receptor CB de la invención incluye un
compuesto que tiene una Cl_{50} de agonista inverso de CB2 para la
actividad de unión de un agonista inverso de CB2 de entre
aproximadamente 50 \muM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 25 \muM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 15 \muM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 10 \muM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 1 \muM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre
aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,1 nM; o
aproximadamente
0,1 nM.
0,1 nM.
La expresión "receptor de
cannabinoides" se refiere a uno cualquiera de los subtipos
conocidos o desconocidos hasta ahora de la clase de receptores de
cannabinoides que pueden unirse mediante un compuesto modulador de
cannabinoides de la presente invención; en particular, un receptor
de cannabinoides seleccionado entre el grupo constituido por un
receptor CB1 y un receptor CB2. El término "modulador"
se refiere adicionalmente al uso de un compuesto de la invención
como un agonista, antagonista o agonista inverso del receptor
CB.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un receptor CB en un sujeto que lo necesite, que comprende la etapa
de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la
presente invención o una composición del mismo, siendo el receptor
de cannabinoides un receptor CB1 o CB2; y siendo el compuesto un
agonista, antagonista o agonista inverso del receptor.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un receptor CB en un sujeto que lo necesite, que comprende la etapa
de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la
presente invención, en un producto y/o terapia de combinación con un
agente terapéutico, tal como un agente anticonvulsivo o
anticonceptivo o una composición del mismo, siendo el receptor de
cannabinoides un receptor CB1 o CB2; y siendo el compuesto un
agonista, antagonista o agonista inverso del receptor.
Debe entenderse que los agentes anticonceptivos
adecuados para su uso en un producto y/o terapia de combinación no
están limitados a anticonceptivos orales, sino que también incluyen
otros anticonceptivos disponibles habitualmente, tales como aquellos
que se administran por vía transdérmica, por inyección o por
implante.
\newpage
Excepto como se especifica adicionalmente,
"producto y/o terapia de combinación" significa una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) junto
con uno o más agentes terapéuticos. Las dosificaciones del compuesto
de fórmula (I) o (Ia) y el uno o más agentes terapéuticos se ajustan
cuando se combinan para conseguir una cantidad eficaz.
El término "sujeto", como se usa en
el presente documento, se refiere a un paciente, que puede ser un
animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser
humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o
experimentación, y que está en riesgo de (o que susceptible de)
desarrollar un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un
receptor CB.
El término "administrar" debe
interpretarse de acuerdo con la presente invención como que incluye
administrar terapéutica o profilácticamente una cantidad eficaz de
una composición o medicamento de la presente invención en momentos
diferentes durante el transcurso de una terapia o concurrentemente
como un producto en una forma combinada.
La administración profiláctica puede darse antes
de la manifestación de los síntomas característicos de un síndrome,
trastorno o enfermedad mediado por un receptor CB, de manera que el
síndrome, trastorno o enfermedad se trata, mejora, previene, o se
retrasa de otra manera en su evolución. Debe entenderse
adicionalmente la presente invención como que abarca todas las
pautas de tratamiento terapéutico o profiláctico usadas por los
especialistas en la técnica.
El término "cantidad eficaz" se
refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que
produce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos,
animal o humano, que está siendo buscada por un investigador,
veterinario, doctor en medicina, u otro médico, que incluye aliviar
los síntomas del síndrome, trastorno o enfermedad que se está
tratando. La cantidad eficaz de un compuesto de la invención es de
aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
Cuando en la presente invención se hace
referencia a la administración de una combinación de un compuesto de
fórmula (I) y un agente anticonvulsivo o anticonceptivo, el término
"cantidad eficaz" significa aquella cantidad de la
combinación de agentes tomados juntos de manera que el efecto
combinado suscita la respuesta biológica o medicinal deseada.
Como apreciarán los especialistas en la técnica,
las cantidades eficaces de los componentes que comprenden el
producto de combinación pueden optimizarse y combinarse
independientemente para conseguir un resultado sinérgico, con lo que
la patología se reduce más de lo que lo haría si los componentes del
producto de combinación se usaran en solitario.
Por ejemplo, la cantidad eficaz de un producto
y/o terapia de combinación que comprende la administración de un
compuesto de fórmula (I) y topiramato sería la cantidad del
compuesto de fórmula (I) y la cantidad de topiramato que cuando se
toman juntos o secuencialmente tienen un efecto combinado que es
eficaz. Además, un especialista en la técnica reconocerá que en el
caso de un producto y/o terapia de combinación con una cantidad
eficaz, como en el ejemplo anterior, la cantidad del compuesto de
fórmula (I) y/o la cantidad del anticonvulsivo (por ejemplo,
topiramato) individualmente puede ser eficaz o no.
Cuando en la presente invención se hace
referencia a la administración de un producto y/o terapia de
combinación, el presente compuesto y el agente anticonvulsivo o
anticonceptivo pueden co-administrarse por cualquier
medio adecuado, simultáneamente, secuencialmente o en una sola
composición farmacéutica. Cuando el presente compuesto o compuestos
y los componentes de agente anticonvulsivo o anticonceptivo se
administran por separado, el número de dosificaciones de cada
compuesto o compuestos dadas por día, pueden no ser necesariamente
iguales, por ejemplo cuando un compuesto puede tener una mayor
duración de actividad y, por lo tanto, se administrará menos
frecuentemente.
El compuesto o compuestos de fórmula (I) y el
agente o agentes anticonvulsivos o anticonceptivos pueden
administrarse por la misma vía de administración o una vía
diferente. El compuesto o compuestos de fórmula (I) y el agente o
agentes anticonvulsivos o anticonceptivos pueden administrarse por
la misma vía de administración o una vía diferente.
Son ejemplos adecuados de procedimientos de
administración la vía oral, intravenosa (iv), intramuscular (im), y
subcutánea (sc). Los compuestos pueden administrarse también
directamente al sistema nervioso incluyendo, aunque sin limitación,
las vías de administración intracerebral, intraventricular,
intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal
y/o peri-espinal, por suministro mediante agujas
intracraneales o intravertebrales y/o catéteres, con o sin
dispositivos de bombeo.
El compuesto o compuestos de fórmula (I) y el
agente o agentes anticonvulsivos o anticonceptivos pueden
administrarse de acuerdo con pautas simultáneas o alternas, en
momentos iguales o diferentes durante el transcurso de la terapia,
concurrentemente, en formas divididas o individuales.
Las dosificaciones óptimas a administrar pueden
determinarlas fácilmente los especialistas en la técnica, y variarán
con el compuesto particular usado, el modo de administración, la
potencia de la preparación y el avance de la patología. Además, los
factores asociados con el paciente particular que se está tratando,
incluyendo sexo, edad, peso del paciente, dieta, tiempo de
administración y enfermedades concomitantes, dará como resultado la
necesidad de ajustar las dosificaciones.
El término "síndrome, trastorno, o
enfermedad mediado por receptor CB" se refiere a síndromes,
trastornos o enfermedades asociados con una respuesta biológica
mediada por un receptor CB de manera que existe molestia o
disminución de la esperanza de vida del organismo.
Los síndromes, trastornos o enfermedades
mediados por receptor CB pueden ocurrir tanto en animales como en
seres humanos, e incluyen síndromes, trastornos o enfermedades
relacionados con apetito, metabolismo, diabetes, obesidad, presión
intraocular asociada con glaucoma, social, humor, crisis
convulsivas, toxicomanía, aprendizaje, cognición, memoria,
contracción de órganos, espasmos musculares, intestino,
respiratorio, actividad locomotora, movimiento, inmune, inflamación,
crecimiento celular, dolor o neurodegenerativos.
Los síndromes, trastornos o enfermedades
relacionados con el apetito incluyen obesidad, estado de sobrepeso,
anorexia, bulimia, caquexia, apetito mal regulado y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades
relacionados con la obesidad incluyen obesidad como resultado de la
genética, dieta, volumen de ingesta de alimentos, síndrome,
trastorno o enfermedad metabólica, trastorno o enfermedad
hipotalámica, edad, actividad reducida, distribución anormal de la
masa adiposa, distribución anormal del compartimento adiposo y
similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades
relacionados con el metabolismo incluyen síndrome metabólico,
dislipidemia, presión sanguínea elevada, diabetes, sensibilidad o
resistencia a insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia,
hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerosis,
hepatomegalia, esteatosis, niveles anormales de alanina
aminotransferasa, inflamación, aterosclerosis y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades
relacionados con la diabetes incluyen mala regulación de glucosa,
resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa,
hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensión, obesidad y
similares.
La diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus
no dependiente de insulina) es un trastorno metabólico (es decir, un
síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el metabolismo) en
el que una mala regulación de la glucosa y resistencia a la insulina
dan como resultado complicaciones médicas crónicas y a largo plazo
tanto para adolescentes como para adultos, afectando a los ojos,
riñones, nervios y vasos sanguíneos y puede conducir a ceguera,
enfermedad renal en fase final, infarto de miocardio o amputación de
miembros y similares. La mala regulación de la glucosa incluye la
incapacidad de fabricar suficiente insulina (secreción anormal de
insulina) y la incapacidad de usar eficazmente la insulina
(resistencia a la acción de la insulina en órganos y tejidos diana).
Los individuos que padecen diabetes mellitus tipo II tienen una
deficiencia relativa de insulina. Es decir, en dichos individuos,
los niveles de insulina en plasma son de normales a altos en
términos absolutos, aunque son menores que los predichos para el
nivel de glucosa en plasma que está presente.
La diabetes mellitus tipo II se caracteriza por
los siguiente indicios o síntomas clínicos: concentración de glucosa
en plasma persistentemente elevada o hiperglucemia; poliuria;
polidipsia y/o polifagia; complicaciones microvasculares crónicas,
tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía; y complicaciones
macrovasculares tales como hiperlipidemia e hipertensión. Estas
complicaciones micro- y macro-vasculares pueden
conducir a ceguera, enfermedad renal en fase final, amputación de
miembros e infarto de miocardio.
El Síndrome de Resistencia a Insulina (SRI)
(denominado también Síndrome X, Síndrome Metabólico o Síndrome
Metabólico X) es un trastorno que presenta factores de riesgo para
el desarrollo de diabetes tipo II y enfermedad cardiovascular,
incluyendo intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, resistencia
a la insulina, dislipidemia (por ejemplo, alto contenido de
triglicéridos, bajo contenido de colesterol HDL y similares),
hipertensión y obesidad.
Los síndromes, trastornos o enfermedades
sociales o del humor incluyen depresión, ansiedad, psicosis,
trastornos afectivos sociales o trastornos cognitivos y
similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades
relacionados con toxicomanía incluyen drogadicción, abstinencia de
drogas, alcoholismo, abstinencia del alcohol, abstinencia de
nicotina, adicción a la cocaína, abstinencia de cocaína, adicción a
la heroína, abstinencia de heroína y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades
relacionado con aprendizaje, cognición o memoria incluyen pérdida o
deterioro de la memoria como resultado de la edad, enfermedad,
efectos secundarios de medicaciones (acontecimientos adversos) y
similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades
relacionados con espasmos musculares incluyen esclerosis múltiple,
parálisis y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades
relacionados con la actividad locomotora y el movimiento incluyen
apoplejía, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, epilepsia y
similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades
relacionados con el intestino incluyen trastornos asociados con
fallos de motilidad intestinal (acompañados de dolor, diarrea o
estreñimiento o sin ellos), síndrome del intestino irritable (y
otras formas de fallos de motilidad intestinal y similares),
enfermedades inflamatorias del intestino (tales como colitis
ulcerosa, enfermedad de Crohn y similares) y enfermedad celiaca.
Los síndromes, trastornos o enfermedades
respiratorios incluyen trastorno pulmonar obstructivo crónico,
enfisema, asma, bronquitis y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades inmune
o relacionados con inflamación incluyen alergia, artritis
reumatoide, dermatitis, enfermedad autoinmune, inmunodeficiencia,
dolor neuropático crónico y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades
relacionados con el crecimiento celular incluyen proliferación
celular mal regulada en mamíferos, proliferación celular en cáncer
de mama, proliferación celular en cáncer de próstata y
similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades
relacionados con el dolor incluyen dolor mediado por rutas centrales
y periféricas, dolor de huesos y articulaciones, dolor asociado con
dolor de cabeza tipo migraña, dolor por cáncer, calambres
menstruales, dolor del parto y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades
neurodegenerativos incluyen enfermedad de Parkinson, esclerosis
múltiple, epilepsia, isquemia o lesión bioquímica secundaria
colateral a traumatismo craneal o lesión cerebral, inflamación
cerebral, lesión en el ojo o apoplejía y similares.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un agonista de receptor de cannabinoides en un sujeto que lo
necesite, que comprende la etapa de administrar al sujeto una
cantidad eficaz de un compuesto agonista de cannabinoides de la
presente invención o una composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un agonista de receptor de cannabinoides en un sujeto que lo
necesite, que comprende la etapa de administrar al sujeto una
cantidad eficaz de un compuesto agonista de cannabinoides de la
presente invención, en un producto y/o terapia de combinación con un
anticonvulsivo o una composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un agonista inverso de receptor de cannabinoides en un sujeto que lo
necesite, que comprende la etapa de administrar al sujeto una
cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de cannabinoides de
la presente invención o una composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un agonista inverso de receptor de cannabinoides en un sujeto que lo
necesite, que comprende la etapa de administrar al sujeto una
cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de cannabinoides de
la presente invención, en un producto y/o terapia de combinación con
un anticonvulsivo o una composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un agonista inverso de receptor de cannabinoides en un sujeto que lo
necesite, que comprende la etapa de administrar al sujeto una
cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de cannabinoides de
la presente invención, en un producto y/o terapia de combinación con
uno o más anticonceptivos o una composición de los mismos.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un antagonista de receptor de cannabinoides en un sujeto que lo
necesite, que comprende la etapa de administrar al sujeto una
cantidad eficaz de un compuesto antagonista de cannabinoides de la
presente invención o una composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un antagonista de receptor de cannabinoides en un sujeto que lo
necesite, que comprende la etapa de administrar al sujeto una
cantidad eficaz de un compuesto antagonista de cannabinoides de la
presente invención, en un producto y/o terapia de combinación con un
anticonvulsivo o una composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un antagonista de receptor de cannabinoides en un sujeto que lo
necesite, que comprende la etapa de administrar al sujeto una
cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto
antagonista de cannabinoides de la presente invención, en un
producto y/o terapia de combinación con uno o más anticonceptivos o
una composición de los mismos.
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La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un agonista del receptor CB1 en un sujeto que lo necesite, que
comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de
un compuesto agonista de CB1 de la presente invención o una
composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un agonista del receptor CB1 en un sujeto que lo necesite, que
comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de
un compuesto agonista de CB1 de la presente invención, en un
producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o una
composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un agonista inverso del receptor CB1 en un sujeto que lo necesite,
que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz
de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención o
una composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un agonista inverso del receptor CB1 en un sujeto que lo necesite,
que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz
de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención, en
un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o una
composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un agonista inverso del receptor CB1 en un sujeto que lo necesite,
que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz
de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención, en
un producto y/o terapia de combinación con uno o más anticonceptivos
o una composición de los mismos.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un agonista inverso del receptor CB1 relacionado con el apetito,
relacionado con la obesidad o relacionado con el metabolismo en un
sujeto que lo necesite, que comprende la etapa de administrar al
sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1
de la presente invención o una composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un agonista inverso del receptor CB1 relacionado con el apetito,
relacionado con la obesidad o relacionado con el metabolismo en un
sujeto que lo necesite, que comprende la etapa de administrar al
sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1
de la presente invención, en un producto y/o terapia de combinación
con un anticonvulsivo o una composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un agonista inverso del receptor CB1 relacionado con el apetito,
relacionado con la obesidad o relacionado con el metabolismo en un
sujeto que lo necesite, que comprende la etapa de administrar al
sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1
de la presente invención, en un producto y/o terapia de combinación
con uno o más anticonceptivos o una composición de los mismos.
Los síndromes, trastornos o enfermedades
relacionados con el apetito incluyen obesidad, estado de sobrepeso,
anorexia, bulimia, caquexia, apetito mal regulado y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades
relacionados con la obesidad incluyen obesidad como resultado de la
genética, dieta, volumen de ingesta de alimentos, síndrome,
trastorno o enfermedad metabólica, trastorno o enfermedad
hipotalámica, edad, actividad reducida, distribución anormal de la
masa adiposa, distribución anormal del compartimento adiposo y
similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades
relacionados con el metabolismo incluyen síndrome metabólico,
dislipidemia, presión sanguínea elevada, diabetes, sensibilidad o
resistencia a insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia,
hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerosis,
hepatomegalia, esteatosis, niveles anormales de alanina
aminotransferasa, inflamación, aterosclerosis y similares.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un antagonista del receptor CB1 en un sujeto que lo necesite, que
comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de
un compuesto antagonista de CB1 de la presente invención o una
composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un antagonista del receptor CB1 en un sujeto que lo necesite, que
comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de
un compuesto antagonista de CB1 de la presente invención, en un
producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o una
composición del mismo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un antagonista del receptor CB1 en un sujeto que lo necesite, que
comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de
un compuesto antagonista de CB1 de la presente invención, en un
producto y/o terapia de combinación con uno o más anticonceptivos o
una composición de los mismos.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un agonista del receptor CB2 en un sujeto que lo necesite, que
comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de
un compuesto agonista de CB2 de la presente invención o una
composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un agonista del receptor CB2 en un sujeto que lo necesite, que
comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de
un compuesto agonista de CB2 de la presente invención, en un
producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o una
composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un agonista inverso del receptor CB2 en un sujeto que lo necesite,
que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz
de un compuesto agonista inverso de CB2 de la presente invención o
una composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un agonista inverso del receptor CB2 en un sujeto que lo necesite,
que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz
de un compuesto agonista inverso de CB2 de la presente invención, en
un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o una
composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un antagonista del receptor CB2 en un sujeto que lo necesite, que
comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de
un compuesto antagonista de CB2 de la presente invención o una
composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por
un antagonista del receptor CB2 en un sujeto que lo necesite, que
comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de
un compuesto antagonista de CB2 de la presente invención, en un
producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o una
composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado
con el metabolismo, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado
con el apetito, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con
diabetes, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con la
obesidad o un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el
aprendizaje, la cognición o la memoria en un sujeto que lo necesite,
que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz
de un compuesto de la presente invención o una composición del
mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención para su uso en un procedimiento para tratar,
mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado
con el metabolismo, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado
con el apetito, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con
diabetes, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con la
obesidad o un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el
aprendizaje, la cognición o la memoria en un sujeto que lo necesite,
que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz
de un compuesto de la presente invención, en un producto y/o terapia
de combinación con un anticonvulsivo o una composición del
mismo.
La presente invención incluye una composición
farmacéutica o medicamento que comprende una mezcla de un compuesto
de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable
opcional.
La presente invención incluye una composición
farmacéutica o medicamento que comprende una mezcla de dos o más
compuestos de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente
aceptable opcional.
La presente invención también incluye una
composición farmacéutica o medicamento que comprende una mezcla de
un compuesto de fórmula (I), un anticonvulsivo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable opcional.
Dichas composiciones farmacéuticas son
particularmente útiles para tratar a un sujeto que padece un
síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el metabolismo, un
síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el apetito, un
síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con diabetes, un
síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con la obesidad, o un
síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el aprendizaje, la
cognición o la memoria.
\newpage
Los anticonvulsivos útiles en la presente
invención, junto con un compuesto de fórmula (I) o (Ia) incluyen,
aunque sin limitación, topiramato, análogos de topiramato,
carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína
y similares, y mezclas o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
El topiramato,
2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa
sulfamato, actualmente se comercializa para el tratamiento de crisis
convulsivas en pacientes con epilepsia parcial simple y compleja y
crisis convulsivas en pacientes con crisis convulsivas generalizadas
primarios o secundarios en Estados Unidos, Europa y muchos otros
mercados en todo el mundo. El topiramato actualmente está disponible
para administración oral en comprimidos redondos que contienen 25
mg, 100 mg o 200 mg de agente activo, y como cápsulas de salpicado
de 15 mg y 25 mg, para administración oral como cápsulas enteras, o
abiertas y salpicadas sobre alimentos blandos. La Patente de Estados
Unidos Nº 4.513.006, incorporada en el presente documento por
referencia, describe topiramato y análogos de topiramato, su
fabricación y uso para tratar la epilepsia. Además, el topiramato
puede prepararse por el procedimiento descrito en las Patentes de
Estados Unidos Nº 5.242.942 y 5.384.327, que se incorporan por
referencia en el presente documento. La expresión "análogos de
topiramato", como se usa en el presente documento, se refiere
a los compuestos de sulfamato de fórmula (I), que se desvelan en la
Patente de Estados Unidos Nº 4.513.006 (véase, por ejemplo, columna
1, líneas 36-65 del documento U.S. 4.513.006).
Para su uso en la presente invención, junto con
un compuesto de fórmula (I) o (Ia), el topiramato (o un análogo de
topiramato) puede administrarse en el intervalo de aproximadamente
10 a aproximadamente 1000 mg al día, preferentemente en el intervalo
de aproximadamente 10 a aproximadamente 650 mg al día, más
preferentemente en el intervalo de aproximadamente 15 a
aproximadamente 325 mg una o dos veces al día.
La carbamazepina,
5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamida,
es un anticonvulsivo y analgésico específico para la neuralgia
trigeminal, disponible para administración oral como comprimidos
masticables de 100 mg, comprimidos de 200 mg, comprimidos de LP
(liberación prolongada) de 100, 200, y 400 mg, y como una suspensión
de 100 mg/5 ml (cucharadita); la Patente de Estados Unidos Nº
2.948.718, que se incorpora en el presente documento por referencia
en su totalidad, describe carbamazepina y sus procedimientos de
uso.
Para su uso en la presente invención, junto con
un compuesto de fórmula (I) o (Ia), la carbamazepina puede
administrarse en el intervalo de aproximadamente 200 a
aproximadamente 1200 mg/día; preferentemente, aproximadamente 400
mg/día.
El ácido valproico, ácido
2-propilpentanoico o ácido dipropilacético, es un
agente antiepiléptico disponible en el mercado como cápsulas
elásticas blandas que contienen 250 mg de ácido valproico, y como un
jarabe que contiene el equivalente de 250 mg de ácido valproico por
cada 5 ml, como la sal sódica. El ácido valproico y diversas sales
farmacéuticamente aceptables se desvelan en la Patente de Estados
Unidos Nº 4.699.927, que se incorpora por referencia en el presente
documento en su totalidad.
Para su uso en la presente invención, junto con
un compuesto de fórmula (I) o (Ia), el ácido valproico puede
administrarse en el intervalo de aproximadamente 250 a
aproximadamente 2500 mg/día; preferentemente, aproximadamente 1000
mg/día.
La lamotrigina,
3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina,
es un fármaco antiepiléptico disponible en el mercado para
administración oral en forma de comprimidos que contienen 25 mg, 100
mg, 150 mg, y 200 mg de lamotrigina, y como comprimidos dispersables
masticables, que contienen 2 mg, 5 mg, o 25 mg de lamotrigina. La
lamotrigina y sus usos se describen en la Patente de Estados Unidos
Nº 4.486.354, que se incorpora por referencia en el presente
documento en su totalidad.
Para su uso en la presente invención, junto con
un compuesto de fórmula (I) o (Ia), la lamotrigina puede
administrarse en el intervalo de aproximadamente 50 a
aproximadamente 600 mg/día en una a dos dosis; preferentemente, de
aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg/día; más
preferentemente, aproximadamente 200 mg/día.
La gabapentina, ácido
1-(aminometil)ciclohexanoacético, está disponible en el
mercado para el tratamiento conjunto de epilepsia y para neuralgia
postherpética en adultos, en forma de cápsulas que contienen 100 mg,
300 mg, y 400 mg de gabapentina, comprimidos revestidos con película
que contienen 600 mg y 800 mg de gabapentina, y una solución oral
que contiene 250 mg/5 ml de gabapentina. La gabapentina y sus
procedimientos de uso se describen en las Patentes de Estados Unidos
Nº 4.024.175 y 4.087.544, incorporadas en el presente documento por
referencia en su totalidad.
Para su uso en la presente invención, junto con
un compuesto de fórmula (I) o (Ia), la gabapentina puede
administrarse en el intervalo de aproximadamente 300 a
aproximadamente 3600 mg/día en dos a tres dosis divididas;
preferentemente, aproximadamente 300 a aproximadamente 1800 mg/día;
más preferentemente, aproximadamente 900 mg/día.
La fenitoína sódica, sal
5,5-difenilhidantoína sódica, es un anticonvulsivo,
que está disponible en el mercado para administración oral en forma
de cápsulas, que contiene 100 mg, 200 mg o 300 mg de fenitoína
sódica.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Para su uso en la presente invención, junto con
un compuesto de fórmula (I) o (Ia), la fenitoína sódica puede
administrarse en el intervalo de aproximadamente 100 a
aproximadamente 500 mg/día; preferentemente, de aproximadamente 300
a aproximadamente 400 mg/día; más preferentemente, aproximadamente
300 mg/día.
La presente invención también incluye una
composición farmacéutica o medicamento que comprende una mezcla de
un compuesto de fórmula (I) o (Ia), uno o más anticonceptivos y un
vehículo farmacéuticamente aceptable opcional.
Los anticonceptivos adecuados para su uso en un
producto y/o terapia de combinación incluyen, por ejemplo, ORTHO
CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN®, ORTHO
TRI-CYCLEN LO®, y ORTHO EVRA®, todos disponibles en
Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ. Debe
entenderse también que los anticonceptivos adecuados para su uso en
la invención abarcan aquellos anticonceptivos que incluyen un
componente ácido fólico.
El fumar y/o la obesidad se han identificado
como factores de riesgo en mujeres que toman anticonceptivos orales.
Se ha descubierto que los antagonistas y agonistas inversos del
receptor CB1 son agentes terapéuticos útiles para reducir el deseo
de fumar, y para ayudar a los pacientes con trastornos alimentarios
a perder peso.
Por consiguiente, la invención incluye
adicionalmente un compuesto de la presente invención para su uso en
un procedimiento de reducción de los factores de riesgo asociados
con el fumar y/o la obesidad para mujeres que toman anticonceptivos,
coadministrando con un anticonceptivo al menos uno de un antagonista
y/o agonista inverso del receptor CB1 del compuesto receptor CB1 de
fórmula (I) o (Ia).
El uso de dichos compuestos o una composición
farmacéutica o medicamento de los mismos es para reducir el deseo de
fumar y/o ayudar a perder peso para pacientes que están tomando
anticonceptivos.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "composición" se refiere
a un producto que comprende los ingredientes especificados en las
cantidades especificadas, así como cualquier producto que se obtenga
como resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La
invención comprende adicionalmente mezclar uno o más de los
compuestos de la invención y un vehículo farmacéuticamente
aceptable; e incluye aquellas composiciones resultantes de dicho
procedimiento. Los procedimientos contemplados incluyen técnicas
farmacéuticas tanto tradicionales como modernas.
Las composiciones farmacéuticas de la invención,
como alternativa o además de un compuesto de fórmula (I) o (Ia),
pueden comprender una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula (I) o (Ia) o un profármaco o metabolito
farmacéuticamente activo de dicho compuesto o sal, mezclado con un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
El término "medicamento" se refiere
a un producto para su uso para tratar, mejorar o prevenir un
síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un receptor de
cannabinoides .
"Vehículo farmacéuticamente
aceptable" significa entidades moleculares y composiciones
que son de una pureza y calidad suficiente para su uso en la
formulación de una composición de la invención y que, cuando se
administran apropiadamente a un animal o un ser humano, no producen
una reacción adversa, alérgica u otra.
Puesto que tanto los usos clínicos como
veterinarios se incluyen igualmente dentro del alcance de la
presente invención, una formulación farmacéuticamente aceptable
incluiría una formulación de composición o medicamento para
cualquiera de un uso clínico o veterinario.
La presente invención incluye un procedimiento
para fabricar la composición o medicamento que comprende mezclar
cualquiera de los presentes compuestos y un vehículo
farmacéuticamente aceptable, e incluye aquellas composiciones o
medicamentos resultantes de dicho procedimiento. Se contemplan
procedimientos que incluyen técnicas farmacéuticas tanto
convencionales como no convencionales. Otros ejemplos incluyen una
composición o medicamento que comprende una mezcla de al menos dos
de los presentes compuestos en asociación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La composición o medicamento puede administrase
en una gran diversidad de formas farmacéuticas unitarias,
dependiendo del procedimiento de administración; en el que dichos
procedimientos incluyen (sin limitación) oral, sublingual, nasal
(inhalado o insuflado), transdérmico, rectal, vaginal, tópico (con o
sin oclusión), intravenoso (bolo o infusión) o por inyección (por
vía intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intratumoral o
parenteral) usando una forma farmacéutica adecuada, bien conocida
por los especialistas habituales en el área de la administración
farmacéutica. Por consiguiente, la expresión "unidad
posológica" o "forma farmacéutica", como
alternativa, se usa para referirse (sin limitación) a un comprimido,
píldora, cápsula, solución, jarabe, elixir, emulsión, suspensión,
supositorio, polvo, gránulo o solución estéril, emulsión o
suspensión (para inyección desde una ampolla o usando un dispositivo
tal como un auto-inyector o para su uso como un
aerosol, pulverizador o gota). Adicionalmente, la composición puede
proporcionarse en una forma adecuada para administración semanal o
mensual (por ejemplo, como una sal insoluble del compuesto activo
(tal como la sal decanoato), adaptada para proporcionar una
preparación de depósito para inyección intramuscular).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Al preparar una forma farmacéutica, el
ingrediente activo principal (tal como un compuesto de la presente
invención o una sal, racemato, enantiómero, o diastereómero
farmacéuticamente aceptable del mismo) se mezcla opcionalmente con
uno o más vehículos farmacéuticos (tales como un almidón, azúcar,
diluyente, agente de granulación, lubricante, emoliente,
aglutinante, agente disgregante y similares), uno o más excipientes
farmacéuticos inertes (tales como agua, glicoles, aceites,
alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes,
jarabe y similares), uno o más ingredientes de formación de
comprimidos convencionales (tales como almidón de maíz, lactosa,
sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio,
fosfato dicálcico, cualquiera de una diversidad de gomas y
similares) y un diluyente (tal como agua y similares) para formar
una composición homogénea (con lo que el ingrediente activo se
dispersa o suspende uniformemente por toda la mezcla), que puede
subdividirse fácilmente en unidades posológicas que contienen
cantidades iguales de un compuesto de la presente invención.
Los aglutinantes incluyen, sin limitación,
almidón, gelatina, azúcares naturales (tales como glucosa,
beta-lactosa y similares), edulcorantes de maíz y
gomas naturales y sintéticas (tales como goma arábiga, tragacanto,
oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato
sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares). Los agentes
disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, goma
de agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Debido a la facilidad de administración, los
comprimidos y cápsulas representan una forma farmacéutica unitaria
oral ventajosa, en la que se emplean vehículos farmacéuticos
sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden estar revestidos con
azúcar o con película o se les puede dar un revestimiento entérico
por técnicas convencionales. Los comprimidos pueden revestirse
también o combinarse de otra manera, proporcionando un efecto
terapéutico prolongado. Por ejemplo, la forma farmacéutica puede
comprender un componente de dosificación interno y otro de
dosificación externo, en la que el componente externo está en forma
de una envoltura sobre el componente interno. Los dos componentes
pueden estar separados, adicionalmente, por una capa, que resiste a
la disgregación en el estómago (tal como una capa entérica) y
permite que el componente interno pase intacto al duodeno o una capa
que retrasa o sostiene la liberación. Puede usarse una diversidad de
capas o materiales de revestimiento entéricos y no entéricos (tales
como ácidos poliméricos, gomas laca, alcohol acetílico, acetato de
celulosa y similares) o combinaciones de los mismos.
Las formas líquidas en las que un compuesto de
la presente invención puede incorporarse para la administración oral
incluyen (sin limitación), soluciones acuosas, jarabes adecuadamente
aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas (usando un agente de
dispersión o suspensión adecuado de goma sintética o natural, tal
como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano,
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
polivinil-pirrolidona, gelatina y similares),
emulsiones aromatizadas (usando un aceite comestible adecuado, tal
como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco,
aceite de cacahuete y similares), elixires y otras formas líquidas
similares con una diversidad de vehículos farmacéuticamente
aceptables.
Como se sabe también en la técnica, los
compuestos pueden administrarse, como alternativa, por vía
parenteral por inyección. Para administración parenteral, las
soluciones estériles o las suspensiones inyectables pueden ser
vehículos parenterales en los que se emplean vehículos líquidos
apropiados, agentes de suspensión y similares. Las soluciones
estériles son un vehículo parenteral preferido. Las preparaciones
isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados se
emplean cuando se desea administración intravenosa. Una formulación
parenteral puede consistir en el ingrediente activo disuelto en o
mezclado con el vehículo líquido inerte apropiado. Los vehículos
líquidos aceptables comprenden disolventes acuosos y similares, y
otros ingredientes opcionales para ayudar en la solubilidad o
conservación. Dichos disolventes acuosos incluyen agua estéril,
solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. Como
alternativa, puede emplearse un aceite no volátil estéril como un
agente disolvente. Otros ingredientes opcionales incluyen aceites
vegetales (tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de
algodón, aceite de sésamo y similares), disolventes orgánicos (tales
como solcetal, glicerol, formilo y similares), conservantes, agentes
de isotonizado, solubilizadores, estabilizadores, agentes de alivio
del dolor y similares. Una formulación parenteral se prepara
disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en el vehículo
líquido, con lo que la unidad de dosificación final contiene del
0,005 al 10% en peso del ingrediente activo.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía intranasal usando un vehículo intranasal
adecuado. Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía tópica usando un vehículo transdérmico tópico
adecuado o un parche transdérmico. La administración a través de un
sistema de suministro transdérmico requiere una pauta de
dosificación continua, en lugar de una intermitente.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse también mediante una composición de disolución rápida
o de liberación lenta, incluyendo la composición un vehículo
biodegradable de disolución rápida o de liberación lenta (tal como
un vehículo polimérico y similares) y un compuesto de la invención.
Los vehículos de disolución rápida o de liberación lenta se conocen
bien en la técnica, y se usan para formar complejos que capturan en
su interior un compuesto o compuestos activo y que se
degradan/disuelven rápidamente o lentamente en un entorno adecuado
(por ejemplo, acuoso, ácido, básico, etc.). Dichas partículas son
útiles porque se degradan/disuelven en fluidos corporales y liberan
el compuesto o compuestos activos en su interior. El tamaño de
partícula de un compuesto de la presente invención, vehículo o
cualquier excipiente usado en dicha composición puede ajustarse
óptimamente usando técnicas conocidas por los especialistas
habituales en la técnica.
La presente invención incluye una composición de
un compuesto de la presente invención o profármaco del mismo,
presente en una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz,
necesaria para el alivio sintomático a un sujeto que lo
necesite.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una cantidad profiláctica o terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la presente invención o profármaco del
mismo puede variar de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1 g
y puede estar constituida en cualquier forma adecuada para el
procedimiento y pauta de administración seleccionados para el
sujeto.
Dependiendo del sujeto y de la enfermedad a
tratar, la cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz para una
persona con un peso corporal medio de aproximadamente 70 kg por día,
puede variar de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 300
mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de
aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; o, de
aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg.
Una cantidad profiláctica o terapéuticamente
eficaz, y un procedimiento y pauta de administración óptimos, pueden
determinarlos fácilmente los especialistas en la técnica, y variará
dependiendo de factores asociados con el paciente particular a
tratar (edad, peso, dieta y tiempo de administración), la gravedad
de la afección a tratar, el compuesto y unidad posológica que se
esté empleando, el modo de administración y la potencia de la
preparación.
Las unidades posológicas pueden administrarse
para conseguir la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz en
una pauta de aproximadamente una vez al día a aproximadamente 5
veces al día. La unidad de dosificación preferida para la
administración oral es un comprimido que contiene 0,01, 0,05, 0,1,
0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 o 500
mg del ingrediente activo.
Un ejemplo de la presente invención incluye
compuestos representativos para su uso en los procedimientos y
composiciones farmacéuticas terapéuticos descritos en el presente
documento, seleccionados entre:
éster metílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1R)-1-fenil-etil-carbamoil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1R)-1-fenil-etil-carbamoil]-1,4,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-3-[(1S)-1-ciclohexil-etilcarbamoil]-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluorobenciliden)-1,4,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo
[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-3-[(1R)-1-ciclohexil-etilcarbamoil]-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1,4,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
[(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster bencílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1R)-1-fenil-etilcarbamoil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
[(1R)-(1-fenil-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-(1-fenil-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,
7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
5-etilamida
3-[(1R)-(1-fenil-etil)-amida]
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1,4,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
\global\parskip1.000000\baselineskip
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
5-etilamida
3-[(1-piridin-2-il-etil)-amida]
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
éster bencílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,
7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(R)-1-ciclohexil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metanosulfonil-4,5,6,
7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
3-{[(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida}
5-etilamida del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
5-etilamida
3-piperidin-1-ilamida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-[(1R)-1-feniletilcarbamoil]-1,4,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1,4,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-1,4,6,
7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-dimetilsulfamoil-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
5-etilamida
3-{[(1R)-1-fenil-etil]-amida}
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster etílico del ácido
(7E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1R)-1-fenil-etilcarbamoil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-acético,
éster etílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-[(1R)-1-feniletilcarbamoil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-formil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-formil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-(1-fenil-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-dimetilsulfamoil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster etílico del ácido
(7E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-[(1R)-1-feniletilcarbamoil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-acético,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo
[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
5-etilamida
3-piperidin-1-ilamida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1R)-1-fenil-etilcarbamoil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-dimetilsulfamoil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster etílico del ácido
(7E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-acético,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
5-etilamida
3-[(1-piridin-2-il-etil)-amida]
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-dimetilsulfamoil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster etílico del ácido
(7E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-acético,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1R)-1-fenil-etilcarbamoil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
5-etilamida
3-{[(1R)-1-fenil-etil]-amida}
del ácido
(7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(4-cloro-fenil)-5-dimetilsulfamoil-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster etílico del ácido
(7E)-[1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1R)-1-fenil-etilcarbamoil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-acético,
5-etilamida
3-[(1-piridin-2-il-etil)-amida]
del ácido
(7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(4-cloro-fenil)-5-metanosulfonil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-[(1R)-1-piridin-2-il-etilcarba-
moil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
moil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,
5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
[(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-[(1R)-1-piridin-2-il-etilcarbamoil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
[(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
5-etilamida
3-{[(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida}
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-1,4,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
[(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,
6,-7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
6,-7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilcarbamoil)-7-(4-metoxi-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1R)-1-piridin-2-il-etilcarba-
moil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
moil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
[(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metanosulfonil-4,5,
6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, o
6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, o
éster metílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(4-hidroxi-piperidin-1-ilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos representativos de la presente
invención pueden sintetizarse de acuerdo con los esquemas sintéticos
generales descritos a continuación, y se ilustran más
particularmente en los siguientes ejemplos sintéticos específicos.
Los esquemas generales y ejemplos específicos se ofrecen a modo de
ilustración; la invención no debería considerarse limitada por las
reacciones químicas y condiciones expresadas. Los procedimientos
para preparar los diversos materiales de partida usados en los
esquemas y ejemplos están dentro de las habilidades de las personas
versadas en la técnica. No se ha hecho ningún intento de optimizar
los rendimientos obtenidos en ninguna de las reacciones de ejemplo.
Un especialista en la técnica sabría cómo aumentar dichos
rendimientos por variaciones rutinarias en los tiempos,
temperaturas, disolventes y/o reactivos de reacción.
Las expresiones usadas en la descripción de la
invención son las usadas habitualmente y los especialistas en la
técnica las conocen. Cuando se usan en el presente documento, las
siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
- Comp
- compuesto
- EDCl
- 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- DCM
- diclorometano
- DMAP
- 4-dimetilamino-piridina
- EtOAc
- acetato de etilo
- KtOBu
- terc-butoxi potásico o terc-butóxido potásico
- LDA
- diisopropilamina de litio
- LiHMDS o LHMDS
- bis(trimetilsilil)amiduro de litio
- min(s)/h(s)
- minutos(s)/hora(s)
- N_{2}
- Nitrógeno
- TA/ta/t.a.
- temperatura ambiente
- TEA o Et_{3}N
- Trietilamina
- THF
- tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden morfolina y un catalizador (tal como
una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico
monohidrato y similares) a una solución de una
oxo-piperidina protegida (en la que PG se refiere a
un grupo protector tal como Boc, CBz, Fmoc, benzhidrilo y
similares), Compuesto A1, (en un disolvente tal como benceno y
similares) y se hace reaccionar a la temperatura de reflujo durante
aproximadamente 2 h. El compuesto A2 (en la que
Q-X_{a} es un grupo de reacción adecuado y en la
que ciertas porciones de Q-X_{a} se incorporan en
X_{7}R_{7} como un producto de la reacción) se añade gota a
gota, y la mezcla se hace reaccionar a la temperatura de reflujo
durante una noche proporcionando el Compuesto A3.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del Compuesto A3 (en un disolvente
tal como THF y similares) se añade gota a gota a una solución de
reactivo (tal como LHMDS, en un disolvente tal como THF y similares)
a -78ºC en una atmósfera inerte (usando un gas tal como nitrógeno y
similares) y se hace reaccionar, con agitación, a -78ºC durante
aproximadamente 1 h. Una solución del Compuesto A4 (en un disolvente
tal como THF y similares) se añade lentamente a -78ºC y la mezcla se
agita a -78ºC durante aproximadamente 1 h. La mezcla se deja
calentar a t.a., después se agita a t.a. durante una noche,
proporcionando el Compuesto A5, que se usa en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Una hidrazina anhidra, Compuesto A6, se añade a
una solución del Compuesto A5 (en un disolvente, tal como uno o más
de MeOH, EtOH, CH_{2}Cl_{2} y similares) y la mezcla se agita a
t.a. durante una noche, proporcionando el Compuesto A7.
El resto sustituyente X_{a}R_{a} en el
Compuesto A6 representa la posibilidad de que, después de la
separación de los isómeros, el grupo amina sustituido puede
encontrarse en la posición N^{1}, como X_{1}R_{1} o en la
posición N^{2}, como X_{2}R_{2}. El Compuesto A7 representa
una mezcla de isómeros, en la que está presente una mezcla de
isómeros X_{1}R_{1} y X_{2}R_{2}.
El clorhidrato o diclorhidrato de hidrazina,
Compuesto A6, puede convertirse en la base libre por procedimientos
conocidos por los especialistas en la técnica. En los ejemplos de la
presente invención, la base libre se prepara in situ (como se
muestra para fines ilustrativos en este Esquema) o por separado
(añadido después a la mezcla de reacción), por reacción con
K_{2}CO_{3}.
Como se ilustra en este Esquema, el Compuesto A6
puede estar sustituido adicionalmente con una diversidad de
sustituyentes X_{a}R_{a} (como se ha definido previamente en el
presente documento). En muchos casos, la hidrazina sustituida,
Compuesto A6, está disponible en el mercado. Cuando no está
disponible en el mercado, puede prepararse un Compuesto A6
particularmente sustituido, por procedimientos conocidos por los
especialistas en la técnica. Más específicamente, un resto
sustituyente X_{a}R_{a} halogenado se hace reaccionar con una
solución de hidrazina hidrato a reflujo y se usa sin purificación
adicional como el Compuesto A6.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla isomérica del Compuesto A7 se separa
(por cromatografía ultrarrápida o cromatografía sobre gel de sílice,
se eluye con una mezcla del disolvente adecuado, tal como una mezcla
de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 30% de EtOAc y
similares con hexano y similares) proporcionando un isómero
principal purificado, Compuesto A8, y un isómero minoritario,
Compuesto A9. El isómero principal, Compuesto A8, está sustituido en
la posición N^{1} con X_{1}R_{1} (X_{2}R_{2} está
necesariamente ausente). El isómero minoritario, Compuesto A9, está
sustituido en la posición N^{2} con X_{2}R_{2} (en la que
X_{1}R_{1} está ausente).
Se añade una solución acuosa de un agente
hidrolizante (tal como una solución acuosa de LiOH y similares en un
disolvente, tal como uno o más de THF, MeOH, EtOH y similares) a una
solución del Compuesto A8 (en un disolvente, tal como THF y
similares). La mezcla se agita a t.a. durante aproximadamente 4 hrs,
después se concentra, se diluye (usando agua y similares) y se
acidifica (a aproximadamente pH 4 usando un ácido, tal como HCl y
similares, que tiene una concentración de de aproximadamente 1 N a
aproximadamente 3 N) proporcionando el Compuesto A10.
Una solución de reactivo (tal como uno o más de
EDCl, HOBt, DMAP y similares) se añade en una porción a una solución
del Compuesto A10 (en un disolvente tal como DMF, CH_{2}Cl_{2} y
similares) y la mezcla se agita durante aproximadamente 30 mins. Una
solución de reactivo del Compuesto A11 (usando un reactivo tal como
Et_{3}N y similares) y un catalizador (tal como una cantidad
catalítica de DMAP y similares) se añaden a la mezcla del Compuesto
A10, que se agita durante una noche a t.a., proporcionando el
Compuesto A12.
Para fines de ilustración en este Esquema, el
resto sustituyente X_{3}R_{3}, Compuesto A12 (en el que X_{3}
está ausente y R_{3} es como se ha definido anteriormente)
incorpora la parte -C(O)- del sustituyente C_{3} del
Compuesto A10 y -NH- de la parte NH_{2} del Compuesto A11.
En general, el Compuesto A11 es una amina
sustituida disponible en el mercado. Cuando no está disponible en el
mercado, una amina particularmente sustituida, Compuesto A11, puede
prepararse por procedimientos conocidos por los especialistas en la
técnica.
Un agente de desprotección (tal como TFA y
similares, cuando PG es Boc) se añade lentamente a una solución del
Compuesto A12 (en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} y
similares), y la mezcla se agita a t.a. durante aproximadamente 1 h
proporcionando el Compuesto A13.
Una solución del Compuesto A13 (en un disolvente
tal como DCM y similares) se enfría en un baño de hielo. Un reactivo
(tal como TEA y similares) y el Compuesto A14 (en la que Q es un
grupo saliente, tal como halógeno) se añaden secuencial y
lentamente. La mezcla se deja calentar a t.a., después se agita
durante 1 h, proporcionando el Compuesto A15, representativo de un
compuesto de Fórmula (I).
Los ejemplos sintéticos que siguen en el
presente documento describen más completamente la preparación de los
compuestos particulares incluidos dentro del alcance de la presente
invención.
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Se añadieron morfolina (1,9 ml, 22 mmol) y una
cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico
monohidrato (20 mg) a una solución de éster
terc-butílico del ácido
4-oxo-piperidin-1-carboxílico,
Compuesto 1a (4,0 g, 20 mmol) en benceno (8 ml). La mezcla se
calentó a reflujo durante 2 h, después se añadió
p-fluorobenzaldehído, Compuesto 1b (2,1 ml, 20 mmol)
gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una
noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con
EtOAc, después se lavó con HCl 1 N (2 x) y salmuera. La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó dando un producto
bruto que se purificó en columna de gel de sílice con EtOAc al
15%/hexano, proporcionando éster terc-butílico del
ácido
3-(4-fluoro-benciliden)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico,
Compuesto 1c (1,7 g, 27,9%).
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Se añadió una solución del Compuesto 1c (1,4 g,
4,6 mmol) en THF (2 ml) a una solución de LHMDS (5,5 ml de solución
1,0 M en THF) en THF (10 ml) a -78ºC y la mezcla se agitó a -78ºC
durante 1 h. Se añadió lentamente oxalato de dietilo, Compuesto 1d
(0,62 ml, 4,6 mmol) en THF (2 ml) a -78ºC y después se agitó a la
misma temperatura durante 1 h. Se dejó que la mezcla se calentara
gradualmente a temperatura ambiente y después se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla se concentró y se recogió en
EtOAc (200 ml), después se lavó con HCl 1 N (2 x 100 ml) y salmuera.
La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó dando el
éster, Compuesto 1e (1,3 g, 70%) en forma de un aceite naranja que
se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se añadió
(2,4-dicloro-fenil)-hidrazina
anhidra, Compuesto 1f (0,52 g, 2,94 mmol) a una solución del
Compuesto 1e (1,2 g, 2,95 mmol) en etanol (30 ml) y se agitó a t.a.
durante una noche. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con
EtOAc, después se lavó con HCl 1 N y salmuera. La fase orgánica se
secó sobre sulfato sódico y se evaporó dando un producto bruto que
se purificó en una columna de gel de sílice con EtOAc al 30%/Hexano,
proporcionando 3-etil éster de
5-terc-butil éster del ácido
1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
Compuesto 1g (0,6 g, 37,5%).
El Compuesto 1g (0,6 g, 1,1 mmol) se disolvió en
THF (15 ml), después se añadieron LiOH acuoso (0,161 g en 5 ml de
agua) y etanol (1,7 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 4 h, después se concentró, se diluyó con agua (10 ml) y se
acidificó a pH 4 con HCl 1 N. La suspensión acuosa se extrajo con
EtOAc (50 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera, después se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó dando
5-terc-butil éster del ácido
1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
Compuesto 1h (0,55 g, 96%).
El Compuesto 1h (0,30 g, 0,58 mmol) se recogió
en DMF (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml, después se
añadieron EDCl (175 mg, 0,91 mmol) y HOBt (0,1 g, 0,74 mmol) en una
porción, y la mezcla se agitó durante 0,5 h. Se añadieron
(R)-(+)-\alpha-metil
bencilamina, Compuesto 1i (0,1 ml, 0,7 mmol), Et_{3}N (0,2 ml, 1,4
mmol) y una cantidad catalítica de
4-(dimetilamino)-piridina (5 mg). La mezcla se agitó
durante una noche a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc,
después se lavó con HCl 1 N (5 x 10 ml) y salmuera. La fase orgánica
se secó sobre sulfato sódico, después se concentró y se purificó en
columna de gel de sílice con EtOAc al 20%/Hexano dando el Compuesto
2 (0,3 g, 83%). EM 621.
El Compuesto 2 (0,3 g, 0,48 mmol) se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (8 ml) y se añadió TFA (4 ml) lentamente. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se
concentró. El aceite amarillo obtenido se disolvió en EtOAc (50 ml)
y se lavó con NaOH 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico y se evaporó dando el Compuesto 15 (0,24 g, 96%). EM
521.
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Una solución del Compuesto 15 (0,052 g, 0,1
mmol) disuelto en DCM (2 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se
añadieron TEA (0,04 ml, 0,29 mmol) y cloroformiato de metilo,
Compuesto 1j (9,9 mg, 0,1 mmol)) y la mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente, después se agitó durante 1 h. La mezcla se
concentró y se purificó en una placa preparativa de gel de sílice
usando EtOAc al 40%/Hexano dando el Compuesto 1 (46 mg, 80%). EM
579.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Siguiendo las etapas pertinentes en el
procedimiento del Ejemplo 1 y sustituyendo los materiales de
partida, reactivos y disolventes apropiados, se prepararon los
siguientes compuestos:
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(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
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Un especialista en la técnica puede preparar
compuestos adicionales de acuerdo con los procedimientos sintéticos
de la presente invención que difieran únicamente en los posibles
materiales de partida, reactivos y condiciones usadas en los
presentes procedimientos.
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Los siguientes ejemplos ilustran que los
compuestos de la presente invención son moduladores del receptor CB
útiles para tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o
enfermedad mediado por un receptor de cannabinoides en un sujeto que
lo necesite.
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Los receptores CB1 y CB2 humanos se expresaron
de forma estable en células SK-N-MC
transfectadas con pcDNA3 CB-1 (humano) o pcDNA3
CB-2 (humano). Las células se cultivaron en matraces
de cultivo celular T-180, en condiciones
convencionales de cultivo celular, a 37ºC en una atmósfera de
CO_{2} al 5%. Las células se recogieron por tripsinización y se
homogeneizaron en un tampón de homogenización (Tris 10 mM,
MgCl_{2} 0,2 mM, KCl 5 mM, con inhibidores tipo proteasa, de
aprotinina, leupeptina, pepstatina A y bacitracina) y se
centrifugaron (2000 g). El sobrenadante se centrifugó después en
sacarosa 2 M (31,300 g) produciendo un sedimento de membrana
semipurificado. El sedimento se resuspendió en homogenización y se
almacenó a -80ºC.
En el día del ensayo, el sedimento se descongeló
sobre hielo y se diluyó en tampón de ensayo
(Tris-HCl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 2,5 mM, 0,5
mg/ml de albúmina de suero bovino libre de ácido graso, pH 7,5). El
sedimento de membrana diluido se añadió con tampón, un compuesto de
ensayo o un vehículo patrón, y un compuesto de unión competitiva
radiomarcado (0,2 nM) a los pocillos de una placa de polipropileno
de 96 pocillos. La unión no específica se midió en los pocillos que
contenían un compuesto de referencia (10 uM). La placa se cubrió y
se incubó durante 90 minutos a 30ºC. Los contenidos se aspiraron
después en una placa inferior de filtro Packard Unifilter GF/C
prehumedecida con polietilenoimina al 0,5%. Los pocillos de la placa
de polipropileno se enjuagaron y se aspiraron siete veces con una
solución de solución salina al 0,9%-Tween 20 al 0,5%. La placa
Unifilter se secó, se añadió un cóctel de centelleo a cada pocillo y
los recuentos que representan la unión se cuantificaron en un
contador de centelleo TopCount.
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Para los compuestos ensayados se obtuvo un valor
de unión Cl_{50} a partir de estudios de inhibición porcentual en
los que se usaron diversas concentraciones de ensayo. El valor de
unión (en \muM) se calculó por regresión lineal.
Para los compuestos sin un valor de unión
Cl_{50}, el porcentaje de inhibición (%) se obtuvo a una
concentración de ensayo de 0,2 \muM.
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Los receptores CB1 y CB2 son receptores
acoplados a proteína G (GPCR) que influyen en la función celular a
través de la proteína Gi. Estos receptores modulan la actividad de
la adenilato ciclasa intracelular que, a su vez, produce la señal
intracelular del mensajero AMP-cíclico (AMPc).
En el momento inicial, o durante condiciones de
no unión a ligando, estos receptores son constitutivamente activos,
y suprimen tónicamente la actividad de la adenilato ciclasa. La
unión de un agonista provoca la activación adicional del receptor y
produce una supresión adicional de la actividad de la adenilato
ciclasa. La unión de un agonista inverso inhibe la actividad
constitutiva de los receptores y da como resultado un aumento en la
actividad de adenilato ciclasa.
Controlando la actividad intracelular de la
adenilato ciclasa, puede determinarse la capacidad de los compuestos
para actuar como agonistas o agonistas inversos.
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Los compuestos de ensayo se evaluaron en células
SK-N-MC que, usando procedimientos
de transfección convencionales, se transfectaron de forma estable
con ADNc humano para el receptor CB1 pcDNA3-CRE
\beta-gal y pcDNA3 (humano) o receptor CB2 pcDNA3
(humano). Expresando CRE \beta-gal, las células
produjeron \beta-galactosidasa en respuesta a la
activación del promotor CRE por AMPc. Las células que expresan CRE
\beta-gal y cualquiera del receptor CB1 o CB2
humano producirán menos \beta-galactosidasa cuando
se tratan con un agonista de CB1/CB2 y producirán más
\beta-galactosidasa cuando se tratan con un
agonista inverso de CB1/CB2.
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Las células se cultivaron en placas de 96
pocillos, en condiciones de cultivo celular convencionales, a 37ºC
en una atmósfera de CO_{2} al 5%. Después de 3 días, el medio se
retiró y se añadió un compuesto de ensayo en un medio (en el que el
medio se complementó con L-glutamina 2 mM, piruvato
sódico 1 M, FBS (suero bovino fetal) al 0,1%, con bajo contenido de
ácido graso y antibióticos) a la célula. Las placas se incubaron
después durante 30 minutos a 37ºC y las células de la placa se
trataron después con forskolina durante un periodo de
4-6 horas, después se lavaron y se lisaron. La
actividad de \beta-galactosidasa se cuantificó
usando un kit de reactivos disponible en el mercado (Promega Corp.
Madison, Wl) y un Lector de Placa Vmax (Molecular Devices, Inc).
\vskip1.000000\baselineskip
Para células que expresan CRE
\beta-gal y el receptor CB1, los agonistas de CB1
redujeron la actividad de \beta-galactosidasa de
una manera dependiente de la dosis y los agonistas inversos de CB1
aumentaron la actividad de \beta-galactosidasa de
una manera dependiente de la dosis.
El cambio en la actividad de
\beta-galactosidasa se determinó estableciendo un
valor de actividad de la célula tratada con vehículo como 100%, y
expresando la actividad de \beta-galactosidasa
medida en una célula tratada con compuesto correspondiente, como un
porcentaje de la actividad de la célula tratada con vehículo.
\vskip1.000000\baselineskip
El valor de CE_{50} para la actividad
funcional para los compuestos ensayados se calculó por regresión
lineal, y se obtuvo a partir de estudios en los que se usaron
concentraciones variables de compuesto.
Cuando el valor de CE_{50} no se obtuvo para
un compuesto de ensayo, el valor mostrado en % representa un cambio
en la actividad funcional y se obtuvo a partir de un estudio en el
que se usó una sola concentración de compuesto.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Para las células que expresan CRE
\beta-gal y el receptor CB2, los agonistas de CB2
redujeron la actividad de \beta-galactosidasa de
una manera dependiente de la dosis, y los agonistas inversos de CB2
aumentaron la actividad de \beta-galactosidasa de
una manera dependiente de la dosis.
El cambio en la actividad de
\beta-galactosidasa se determinó estableciendo un
valor de actividad de la célula tratada con vehículo como 100%, y
expresando la actividad de \beta-galactosidasa
medida en una célula tratada con compuesto correspondiente, como un
porcentaje de la actividad de la célula tratada con vehículo.
\vskip1.000000\baselineskip
El valor de CE_{50} (\muM) para la actividad
funcional para los compuestos ensayados se calculó por regresión
lineal, y se obtuvo a partir de estudios en los que se usaron
concentraciones variables de compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto de la administración aguda,
mono-dosis, de un compuesto de la invención se
ensaya en ratones ob/ob obesos, hiperfágicos. Los animales se
administran por vía oral (sonda) con compuesto de ensayo o con
vehículo. Se controla el peso corporal, los triglicéridos en plasma
y la glucosa en plasma.
Se espera que los animales a los que se
administró un compuesto de ensayo tengan una disminución
relativamente dependiente de la dosis en el peso corporal,
triglicéridos en plasma y glucosa en plasma, comparados con los
animales a los que se administró el vehículo.
\vskip1.000000\baselineskip
En el colon distal, el modelo de colitis por
aceite de mostaza se caracteriza por un patrón discontinuo de daño
epitelial a la mucosa, edema submucoso, infiltración de células
inflamatorias (incluyendo macrófagos, neutrófilos y linfocitos) en
la mucosa y la submucosa, aumento del peso en húmedo del colon,
contracción de la longitud del colon, diarrea e inflamación evidente
(véase, Kimball E.S., Palmer J.M., D'Andrea M.R., Hornby P.J. y Wade
P.R., Acute colitis induction by oil of mustard results in later
develpment of an IBS-like accelerated upper Gl
transit in mice. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2005,
288: G1266-1273).
\vskip1.000000\baselineskip
Se usan ratones CD-1 macho y
aceite de mostaza fresco (AM) (isotiocianato de alilo).
Los ratones se anestesian brevemente con
ketamina/xilasina y una solución de AM al 0,5% en etanol al 30% (50
\mul) se administra por vía intracolónica (hasta una profundidad
de 4 cm) mediante una jeringa (equipada con una aguja 22 G con punta
de bola).
Se administra por vía oral un compuesto de
ensayo un día antes de la inducción de la colitis para evaluar una
pauta profiláctica o un día después de la inducción para evaluar una
pauta terapéutica. Un compuesto de ensayo se administra por vía oral
al día siguiente.
Dos días después de la administración del AM, se
administra la última dosis del compuesto de ensayo.
Tres días después de la administración del AM,
los animales se sacrifican. Los colon se reseccionan, se examinan
para ver si hay señales de inflamación, se pesan después de la
retirada de los contenidos fecales y se mide la longitud desde el
extremo aboral del ciego hasta el ano. Los contenidos fecales se
examinan para ver si hay señales de diarrea. El colon distal entre
el primer y el cuarto centímetro se retira y se pone en formalina
tamponada neutra al 10% para el análisis histológico.
\vskip1.000000\baselineskip
A las observaciones macroscópicas de inflamación
del colon (una medida del daño al colon), peso y longitud del colon
y consistencia y aspecto de la deposición, se les asigna una
puntuación y se usa para evaluar la gravedad de la colitis.
Las cuatro puntuaciones de observación para cada
colon se combinan, con lo que una puntuación combinada de 0
representa un colon normal y una puntuación combinada de 15
representa un colon muy afectado. Se realizan análisis estadísticos
en Graphpad Prism 4.0 usando ANOVA.
\vskip1.000000\baselineskip
Los análisis histológicos de tejidos consisten
en teñir secciones de tejido embebidas en parafina con un colorante
de hematoxilina-eosina. Los tejidos los examina un
investigador usando microscopía óptica, que desconoce los grupos de
muestra.
\newpage
A las observaciones microscópicas del daño
epitelial, infiltración celular y daño o alteración de la
arquitectura del músculo liso (una medición del daño en el músculo)
se les asigna una puntuación, y se usan para evaluar la gravedad de
la colitis.
Las puntuaciones para cada colon se combinan,
con lo que una puntuación combinada de 0 representa un colon normal
y una puntuación combinada de 9 representa un colon muy afectado. Se
realizan análisis estadísticos en Graphpad Prism 4.0 usando
ANOVA.
\vskip1.000000\baselineskip
Cada uno de los resultados de la Puntuación
Macroscópia y la Puntuación Microscópica para cada grupo de
tratamiento en las pautas profiláctica y terapéutica se combinan en
una puntuación media y se expresan como % de inhibición de colitis
(% Inh).
\vskip1.000000\baselineskip
En el colon distal, el modelo de colitis DSS se
caracteriza por un patrón discontinuo de daño al epitelio de la
mucosa, infiltración de células inflamatorias (incluyendo
macrófagos, neutrófilos y linfocitos) en la mucosa y submucosa,
disminución del peso en húmedo del colon, contracción de la longitud
del colon y diarrea (véase, Blumberg R.S., Saubermann L.J. y Strober
W., Animal models of mucosal inflamation and their relation to human
inflammatory bowel disease, Current Opinion in Immunology, 1999,
Vol. 11: 648-656; Egger B.,
Bajaj-Elliott M., MacDonald T.T., Inglin R.,
Eysselein, V.E. y Buchler M.W., Characterization of acute murine
dextran sodim sulphate colitis: Cytokine profile and dose
dependency, Digestion, 2000, Vol. 62: 240-248;
Stevceva L, Pavli P., Husband A.J. y Doe, W.F., The inflammatory
infiltrate in the acute stage of the dextran sodium sulphate induced
colitis: B cell response differs depending on the percentage of DSS
used to induce it, BMC Clinical Pathology, 2001, Vol 1:
3-13; y Diaz-Granados, Howe K., Lu
J. y McKay D.M., Dextran sulfate sodium-induced
colonic histopathology, but not altered epithelial ion transport, is
reduced by inhibition of phosphodiesterase activity, Amer. J.
Pathology, 2000, Vol. 156: 2169-2177).
\vskip1.000000\baselineskip
A ratones Balb/c hembra se les proporciona una
solución de DSS al 5% (peso molecular 45 kD) en agua corriente a
discreción, durante un periodo de 7 días. La solución de DSS se
repone cada día y se mide la cantidad consumida.
A los ratones se les administra por vía oral un
compuesto de ensayo en el día de la inducción de la colitis y
después al día siguiente. Seis días después de la administración
inicial de DSS, se administra la última dosis del compuesto de
ensayo.
Siete días después de la administración inicial
de DSS, los animales se sacrifican. Los colon se reseccionan, se
examinan para ver si hay señales de inflamación, se pesan después de
la retirada de los contenidos fecales y se mide la longitud desde el
extremo aboral del ciego hasta el ano. Los contenidos fecales se
examinan para ver si hay señales de diarrea. El colon distal entre
el primer y el cuarto centímetro se retira y se pone en formalina
tamponada neutra al 10% para el análisis histológico.
\vskip1.000000\baselineskip
A las observaciones macroscópicas de inflamación
del colon (una medida del daño al colon), longitud del colon y
consistencia y aspecto de la deposición, se les asigna una
puntuación y se usa para evaluar la gravedad de la colitis.
Las tres puntuaciones de observación para cada
colon se combinan, con lo que una puntuación combinada de 0
representa un colon normal y una puntuación combinada de 11
representa un colon muy afectado. Se realizan análisis estadísticos
en Graphpad Prism 4.0 usando ANOVA.
\vskip1.000000\baselineskip
Los análisis histológicos de tejidos consisten
en teñir secciones de tejido embebidas en parafina con un colorante
de hematoxilina-eosina. Los tejidos los examina un
investigador usando microscopía óptica que desconoce los grupos de
muestra.
\vskip1.000000\baselineskip
A las observaciones microscópicas del daño
epitelial, infiltración celular y daño o alteración de la
arquitectura del músculo liso (una medición del daño en el músculo)
se les asigna una puntuación y se usan para evaluar la gravedad de
la colitis.
\newpage
Las puntuaciones para cada colon se combinan,
con lo que una puntuación combinada de 0 representa un colon normal
y una puntuación combinada de 9 representa un colon muy afectado. Se
realizan análisis estadísticos en Graphpad Prism 4.0 usando
ANOVA.
\vskip1.000000\baselineskip
Cada uno de los resultados de la Puntuación
Macroscópia y la Puntuación Microscópica para cada grupo de
tratamiento se combinan en una puntuación media y se expresan como %
de inhibición de colitis (% Inh).
Debe entenderse que la descripción anterior de
la invención y los diversos ejemplos de la misma han hecho hincapié
en ciertos aspectos. Otros numerosos equivalentes no elaborados o
analizados específicamente pueden estar, no obstante, dentro del
espíritu y alcance de la presente invención o de las siguientes
reivindicaciones, y se pretende que estén incluidos.
Claims (28)
1. Un compuesto que tiene una estructura de
acuerdo con la fórmula (I):
o una sal, isómero o polimorfo del
mismo, en la
que
las líneas discontinuas entre las posiciones
2-3 y las posiciones 3a-7a en la
fórmula (I) representan localizaciones para cada uno de los dos
dobles enlaces presentes cuando X_{1}R_{1} está presente;
las líneas discontinuas entre las posiciones
3-3a y las posiciones 7a-1 en la
fórmula (I) representan localizaciones para cada uno de los dos
dobles enlaces presentes cuando X_{2}R_{2} está presente;
X_{1} está ausente o es alquileno
inferior;
X_{2} está ausente o es alquileno
inferior;
en la que solo uno de X_{1}R_{1} y
X_{2}R_{2} está presente;
X_{3} está ausente, o es alquileno inferior,
alquilideno inferior o -NH-;
X_{4} está ausente o es alquileno
inferior;
X_{5} está ausente o es alquileno
inferior;
X_{6} está ausente o es alquileno
inferior;
R_{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
(opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno,
hidroxi o alcoxi inferior), sulfonilalquilo, arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{12} o heterociclilo, en los que cada
uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o
heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones
con halógeno, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, alquilo
(opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno,
hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior;
R_{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
(opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno,
hidroxi o alcoxi inferior), sulfonilalquilo, arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{12} o heterociclilo, en los que cada
uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o
heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones
con halógeno, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, alquilo
(opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno,
hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior;
R_{3} es
-C(O)-Z_{1}(R_{8}),
-SO_{2}-NR_{9}-Z_{2}(R_{10})
o
-C(O)-NR_{11}Z_{3}(R_{12});
R_{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo
(opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno,
hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior;
R_{5} es hidrógeno, alquilamino,
alquilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más
posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi), formilo, acilo,
acilarilo, carboxi, carbonilalcoxi, carbonilalcoxiarilo, carbamoílo,
carbamoilalquilo, sulfonilalquilo, sulfonilamino,
sulfonilaminoalquilo, arilo, sulfonilarilo (opcionalmente sustituido
en el arilo en una o más posiciones con alquilo, halógeno, hidroxi o
alcoxi) o heterociclilo;
R_{6} es hidrógeno, halógeno, alquilo
(opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno,
hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior;
R_{7} es CH-arilo o
CH-heterociclilo, en los que cada uno del arilo o
heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones
con hidroxi, oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
R_{8} es arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{12} o heterociclilo, cada uno
opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, halógeno,
amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilo
(opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno,
hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (opcionalmente sustituido en una
o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi,
carbamoílo, carbamoilalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o
heterociclilo;
R_{9} es hidrógeno o alquilo inferior;
R_{10} es hidrógeno, arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{12} o heterociclilo, en las que cada
uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o
heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi,
oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo,
alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con
halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (opcionalmente
sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi,
carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo, arilo, oxiarilo,
alcoxiarilo o heterociclilo;
R_{11} es hidrógeno, alquilo inferior o
acilo;
R_{12} es hidrógeno o es arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{12} o heterociclilo, cada uno
opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, halógeno,
amino, aminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más
posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi
(opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o
hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo,
sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o
heterociclilo;
cada uno de Z_{1} y Z_{2} está ausente o es
alquilo; y,
Z_{3} está ausente, o es -NH-, -SO_{2}- o
alquilo (estando el alquilo opcionalmente sustituido en una o más
posiciones con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi o
carbonilalcoxi), en donde inferior significa un radical de hasta 4
átomos de carbono e isómero significa estereoisómeros o isómeros
geométricos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una
sal, isómero o polimorfo del mismo, en el que X_{1} está ausente o
es alquileno inferior y R_{1} se selecciona entre alquilo
(opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno,
hidroxi o alcoxi inferior), arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{12} o heterociclilo, en los que cada
uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o
heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones
con halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más
posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o
alcoxi inferior.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o una
sal, isómero o polimorfo del mismo, en el que X_{1} está ausente o
es alquileno inferior y R_{1} se selecciona entre alquilo
(opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno,
hidroxi o alcoxi inferior), fenilo o ciclohexilo, en los que cada
uno del fenilo o ciclohexilo está opcionalmente sustituido en una o
más posiciones con halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en
una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior),
hidroxi o alcoxi inferior.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o una
sal, isómero o polimorfo del mismo, en el que X_{1} está ausente o
es alquileno inferior y R_{1} se selecciona entre alquilo, fenilo
o ciclohexilo, en los que el fenilo está opcionalmente sustituido en
una o más posiciones con halógeno.
5. El compuesto de la reivindicación 1 o una
sal, isómero o polimorfo del mismo, en el que X_{3} está ausente;
R_{3} es -C(O)-Z_{1}(R_{8});
Z_{1} está ausente o es alquilo; y R_{8} es heterociclilo
opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, amino,
aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilo
(opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno,
hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi,
carbamoílo, carbamoilalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o
heterociclilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1 o una
sal, isómero o polimorfo del mismo, en el que X_{3} está ausente;
R_{3} es -C(O)-R_{8}; y R_{8} es
heterociclilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1 o una
sal, isómero o polimorfo del mismo, en el que X_{3} está ausente o
es alquilideno inferior; R_{3} es
-SO_{2}-NR_{9}-Z_{2}(R_{10});
R_{9} es hidrógeno o alquilo inferior; Z_{2} está ausente o es
alquilo inferior; y R_{10} es arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{12} o heterociclilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1 o una
sal, isómero o polimorfo del mismo, en el que X_{3} está ausente o
es alquilideno inferior; R_{3} es
-SO_{2}-NH-Z_{2}(R_{10});
Z_{2} está ausente o es alquilo inferior; y R_{10} es arilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1 o una
sal, isómero o polimorfo del mismo, en el que X_{3} está ausente o
es alquilideno inferior; R_{3} es
-C(O)-NR_{11}-Z_{3}(R_{12});
R_{11} es hidrógeno, alquilo inferior o acilo; Z_{3} está
ausente o es alquilo (estando el alquilo opcionalmente sustituido en
una o más posiciones con halógeno, hidroxi o carbonilalcoxi); y
R_{12} es hidrógeno o es arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{12} o heterociclilo, cada uno
opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, amino,
aminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más
posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi,
carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo,
sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o
heterociclilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1 o una
sal, isómero o polimorfo del mismo, en el que X_{3} está ausente;
R_{3} es
-C(O)-NR_{11}-Z_{3}(R_{12});
R_{11} es hidrógeno o acilo; Z_{3} está ausente o es alquilo; y
R_{12} es hidrógeno o es fenilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{12} o heterociclilo, cada uno
opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, amino,
aminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más
posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi,
carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo,
sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo, arilo, oxiarilo, alcoxiarilo o
heterociclilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1 o una
sal, isómero o polimorfo del mismo, en el que X_{3} está ausente;
R_{3} es
-C(O)-NR_{11}-Z_{3}(R_{12});
R_{11} es hidrógeno o acilo; Z_{3} está ausente o es alquilo; y
R_{12} es hidrógeno o es fenilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{12} o heterociclilo, cada uno
opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, amino,
aminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más
posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior) o alcoxi.
12. El compuesto de la reivindicación 1 o una
sal, isómero o polimorfo del mismo, en el que X_{4} está ausente;
y R_{4} es hidrógeno.
13. El compuesto de la reivindicación 1 o una
sal, isómero o polimorfo del mismo, en el que X_{5} está ausente o
es alquileno inferior; y R_{5} es hidrógeno, alquilamino,
alquilaminoalquilo, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más
posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi), formilo, acilo,
acilarilo, carboxi, carbonilalcoxi, carbonilalcoxiarilo, carbamoílo,
carbamoilalquilo, sulfonilalquilo, sulfonilamino,
sulfonilaminoalquilo, arilo, sulfonilarilo (opcionalmente sustituido
en el arilo en una o más posiciones con alquilo, halógeno, hidroxi o
alcoxi) o heterociclilo.
14. El compuesto de la reivindicación 1 o una
sal, isómero o polimorfo del mismo, en el que X_{6} está ausente;
y R_{6} es hidrógeno.
15. El compuesto de la reivindicación 1 o una
sal, isómero o polimorfo del mismo, en el que R_{7} es
CH-arilo, opcionalmente sustituido en el arilo en
una o más posiciones con alcoxi inferior o halógeno.
16. El compuesto de la reivindicación 1 o una
sal, isómero o polimorfo del mismo, que es un compuesto de fórmula
(Ia):
o una sal, isómero o polimorfo del
mismo, en la que X_{1} está ausente o es alquileno inferior;
X_{3} está ausente; X_{5} está ausente o es alquileno inferior;
R_{1} se selecciona entre alquilo, arilo o cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, en los que el arilo está
opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno;
R_{3} es -C(O)-Z_{1}(R_{8}) o
-C(O)-NR_{11}-Z_{3}(R_{12});
R_{4} es hidrógeno; R_{5} es hidrógeno, alquilo, formilo, acilo,
carboxi, carbonilalcoxi, carbonilalcoxiarilo, carbamoilalquilo,
carbamoildialquilo, sulfonilalquilo, sulfonilaminoalquilo,
sulfonilarilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con
alquilo); R_{6} es hidrógeno; R_{7} es CH-arilo
opcionalmente sustituido en el arilo en una o más posiciones con
alcoxi inferior o halógeno; R_{8} es heterociclilo; R_{11} es
hidrógeno o acilo; R_{12} es arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{12} o heterociclilo, cada uno
opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, alquilo o alcoxi;
Z_{1} está ausente; y Z_{3} está ausente o es
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
17. El compuesto de la reivindicación 1 o una
sal, isómero o polimorfo del mismo seleccionado entre:
éster metílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1R)-1-fenil-etil-carbamoil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1R)-1-fenil-etil-carbamoil]-1,4,-
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-3-[(1S)-1-ciclohexil-etilcarbamoil]-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1,4,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo
[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-3-[(1R)-1-ciclohexil-etilcarbamoil]-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1,4,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
[(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster bencílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1R)-1-fenil-etilcarbamoil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
[(1R)-(1-fenil-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-(1-fenil-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,
7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
5-etilamida
3-[(1R)-(1-fenil-etil)-amida]
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1,4,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
5-etilamida
3-[(1-piridin-2-il-etil)-amida]
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
éster bencílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,
7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-e]piridin-3-carboxílico,
7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-e]piridin-3-carboxílico,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metanosulfonil-4,5,6,
7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
3-{[(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida}
5-etilamida del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
5-etilamida
3-piperidin-1-ilamida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-[(1R)-1-fenil-etilcarbamoil]-1,4,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1,4,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-dimetilsulfamoil-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
5-etilamida
3-{[(1R)-1-fenil-etil]-amida}
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster etílico del ácido
(7E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1R)-1-fenil-etilcarbamoil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-acético,
éster etílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-[(1R)-1-feniletilcarbamoil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-formil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-formil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-(1-fenil-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-dimetilsulfamoil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster etílico del ácido
(7E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-[(1R)-1-feniletilcarbamoil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-acético,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo
[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
5-etilamida
3-piperidin-1-ilamida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1R)-1-fenil-etilcarbamoil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-dimetilsulfamoil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster etílico del ácido
(7E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-acético,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
5-etilamida
3-[(1-piridin-2-il-etil)-amida]
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-dimetilsulfamoil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster etílico del ácido
(7E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-acético,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1R)-1-fenil-etilcarbamoil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
5-etilamida
3-{[(1R)-1-fenil-etil]-amida}
del ácido
(7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(4-cloro-fenil)-5-dimetilsulfamoil-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido
(7E)-2-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster etílico del ácido
(7E)-[1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1R)-1-fenil-etilcarbamoil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-acético,
5-etilamida
3-[(1-piridin-2-il-etil)-amida]
del ácido
(7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-1-(4-cloro-fenil)-5-metanosulfonil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
(1-piridin-2-il-etil)-amida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-[(1R)-1-piridin-2-il-etilcarba-
moil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
moil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,
5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
[(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-3-[(1R)-1-piridin-2-iletilcarbamoil]-1,
4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
[(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida
del ácido
(7E)-5-acetil-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
5-etilamida
3-{[(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida}
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-metoxi-benciliden)-1,4,6,
7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
[(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-metanosulfonil-7-(4-metoxi-benciliden)-4,5,
6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
éster metílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilcarbamoil)-7-(4-metoxi-benciliden)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
éster terc-butílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-[(1R)-1-piridin-2-iletilcarbamoil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico,
[(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico,
[(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida
del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-5-metanosulfonil-4,5,
6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, o
6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico, o
éster metílico del ácido
(7E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-3-(4-hidroxi-piperidin-1
ilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto de la reivindicación 1 para su
uso en un procedimiento para tratar, mejorar o prevenir un síndrome,
trastorno o enfermedad mediado por un receptor de cannabinoides en
un sujeto que lo necesite, que comprende la etapa de administrar al
sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación
1.
19. El compuesto de la reivindicación 18 en el
que el receptor de cannabinoides es un receptor CB1 o CB2; y, el
compuesto de la reivindicación 1 es un agonista, antagonista o
agonista inverso del receptor.
20. El compuesto de la reivindicación 18 en el
que el síndrome, trastorno o enfermedad está relacionado con
apetito, metabolismo, diabetes, presión intraocular asociada con
glaucoma, trastornos sociales y del humor, crisis convulsivas,
toxicomanía, aprendizaje, cognición o memoria, contracción de
órganos o espasmos musculares, trastornos del intestino, trastornos
respiratorios, trastornos de la actividad locomotora o del
movimiento, trastornos inmunes e inflamación, crecimiento celular no
regulado, tratamiento del dolor o neuroprotección.
21. El compuesto de la reivindicación 18 en el
que la cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 es de
aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
22. El compuesto de la reivindicación 18, en el
que el procedimiento comprende adicionalmente tratar, mejorar o
prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediados por un
agonista inverso del receptor CB1 relacionado con el apetito,
relacionado con la obesidad o relacionado con el metabolismo, en un
sujeto que lo necesite, que comprende la etapa de administrar al
sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1
de la reivindicación 1.
23. El compuesto de la reivindicación 22 en el
que la cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 es de
aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
24. El compuesto de la reivindicación 18, en el
que el procedimiento comprende adicionalmente la etapa de
administrar al sujeto un producto y/o terapia de combinación que
comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1
y un agente terapéutico.
25. El compuesto de la reivindicación 24 en el
que el agente terapéutico es un agente anticonvulsivo o
anticonceptivo.
26. El compuesto de la reivindicación 25 en el
que el anticonvulsivo es topiramato, análogos de topiramato,
carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína
y similares y mezclas o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
27. El compuesto de la reivindicación 25 en el
que el agente anticonceptivo es un anticonceptivo sólo de
progestágeno, un anticonceptivo que tiene un componente progestágeno
y un componente estrógeno, o un anticonceptivo oral que
opcionalmente tiene un componente ácido fólico.
28. Un compuesto de la reivindicación 1 para su
uso en un procedimiento de anticoncepción en un sujeto que comprende
la etapa de administrar al sujeto una composición, comprendiendo la
composición un anticonceptivo y un agonista inverso del receptor CB1
o un compuesto antagonista de la reivindicación 1, reduciendo la
composición el deseo de fumar en el sujeto y/o ayudando al sujeto a
perder peso.
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