JP2008518008A - テトラヒドロピリジニルピラゾールカンナビノイドモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、その全部がそして全ての目的のために引用することにより本明細書に組み込まれる、2004年10月27日に出願された米国仮特許出願第60/622641号の利益を請求する。
本発明は式(I):
式(I)における2〜3位および3a〜7a位間の点線は、X1R1が存在する場合に存在する2個の二重結合の各々の位置を表し;
式(I)における3〜3a位および7a〜1位間の点線は、X2R2が存在する場合に存在する2個の二重結合の各々の位置を表し;
式(I)における7位とX7R7との間の点線は、二重結合の位置を表し;
X1は存在しないかもしくは低級アルキレンであり;
X2は存在しないかもしくは低級アルキレンであり;
ここで、X1R1およびX2R2の一方のみが存在し;
X3は存在しないか、低級アルキレン、低級アルキリデンもしくは−NH−であり;
X4は存在しないかもしくは低級アルキレンであり;
X5は存在しないかもしくは低級アルキレンであり;
X6は存在しないかもしくは低級アルキレンであり;
7位とX7R7との間の点線が存在しない場合、X7は存在しないかもしくは低級アルキレンであり;
7位とX7R7との間の点線が存在する場合、X7は存在せず;
R1は水素、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、スルホニルアルキル、アリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルから選択され、ここで、アリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルは、各々場合によりハロゲン、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよく;
R2は水素、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、スルホニルアルキル、アリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルから選択され、ここで、アリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルは、各々場合によりハロゲン、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよく;
R3は−C(O)−Z1(R8)、−SO2−NR9−Z2(R10)もしくは−C(O)−NR11−Z3(R12)であり;
R4は水素、ハロゲン、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、ヒドロキシもしくは低級アルコキシであり;
R5は水素、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていて
もよい)、ホルミル、アシル、アシルアリール、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルボニルアルコキシアリール、カルバモイル、カルバモイルアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アリール、スルホニルアリール(場合によりアルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置でアリール上で置換されていてもよい)もしくはヘテロサイクリルであり;
R6は水素、ハロゲン、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、ヒドロキシもしくは低級アルコキシであり;
7位とX7R7との間の点線が存在しない場合、X7は存在しないかもしくは低級アルキレンであり、そしてR7は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、アリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルは、各々場合によりヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよく;
7位とX7R7との間の点線が存在する場合、X7は存在せず、そしてR7はCH−アリールもしくはCH−ヘテロサイクリルであり、ここで、アリールもしくはヘテロサイクリルは、各々場合によりヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよく;
R8は、各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、アルコキシ(場合によりハロゲンもしくはヒドロキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルで置換されていてもよいアリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであり;
R9は水素もしくは低級アルキルであり;
R10は水素、アリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、アリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルは、各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、アルコキシ(場合によりハロゲンもしくはヒドロキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルで置換されていてもよく;
R11は水素、低級アルキルもしくはアシルであり;
R12は水素であるかまたは各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、アルコキシ(場合によりハロゲンもしくはヒドロキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルで置換されていてもよいアリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであり;
Z1およびZ2は各々存在しないかもしくはアルキルであり;そして
Z3は存在しないか、−NH−、−SO2−もしくはアルキル(ここで、アルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシもしくはカルボニルアルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)である]
の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体に関する。
)−NR11−Z3(R12)であり;R11が水素、低級アルキルもしくはアシルであり;Z3が存在しないかもしくはアルキル(ここで、アルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはカルボニルアルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)であり;そしてR12が水素であるかまたは各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルにより置換されていてもよいアリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルである式(I)の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。
多形体である。
X1は存在しないかもしくは低級アルキレンであり;X3は存在せず;X5は存在しないかもしくは低級アルキレンであり;7位とX7R7との間の点線が存在しない場合、X7は存在せず;7位とX7R7との間の点線が存在する場合、X7は存在せず;R1はアルキル、アリールもしくはC3〜C12シクロアルキルから選択され、ここで、アリールは場合によりハロゲンにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよく;R3は−C(O)−Z1(R8)もしくは−C(O)−NR11−Z3(R12)であり;R5は水素、アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルボニルアルコキシアリール、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノアルキル、スルホニルアリール(場合によりアルキルにより1つもしくはそれ以上の位置でアリール上で置換されていてもよい)であり;7位とX7R7との間の点線が存在しない場合、R7は水素であり;7位とX7R7との間の点線が存在する場合、R7は場合により低級アルコキシもしくはハロゲンにより1個もしくはそれ以上の位置でアリール上で置換されていてもよいCH−アリールであり;R8はヘテロサイクリルであり;R11は水素もしくはアシルであり;R12は各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、アルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいアリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであり;Z1は存在せず;そしてZ3は存在しないかもしくはアルキルである]
の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。
本明細書において用いる場合、以下の用語は下記の意味を有する:
ル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル、フルオレニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクテニル、ビシクロ[3.2.1]オクテニル、アダマンタニル、オクタヒドロ−4,7−メタノ−1H−インデニル、オクタヒドロ−2,5−メタノ−ペンタレニル(ヘキサヒドロ−2,5−メタノ−ペンタレニルとも呼ばれる)などが包含されるがこれらに限定されるものではない。さらに置換される場合、置換基変記号は任意の環炭素原子上に置かれることができる。
本発明の化合物は、製薬学的に許容しうる塩の形態で存在することができる。薬剤における使用に関して、本発明の化合物の「製薬学的に許容しうる塩」は無毒の酸性/陰イオ
ン性もしくは塩基性/陽イオン性塩形態をさす。
化学構造の異性体をさす。鏡像異性体およびジアステレオマーは、非対称的に置換された炭素原子がキラル中心として役割を果たす立体異性体である。「キラル」という用語は、その鏡像上に重ねて置くことができない分子をさし、対称の軸および面もしくは中心の欠如を意味する。「鏡像異性体」という用語は、相互の鏡像でありそして重ねて置くことができない1対の分子種の一方をさす。「ジアステレオマー」という用語は、鏡像として関係していない立体異性体をさす。「R」および「S」という記号は、キラル炭素原子(1つもしくは複数)の周りの置換基の立体配置を表す。「R*」および「S*」という記号は、キラル炭素原子(1つもしくは複数)の周りの置換基の相対立体配置を示す。
らに、化合物のあるものは水(すなわち、水和物)もしくは一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そしてそのようなものもまた本発明の範囲内に包含されるものとする。
CB1およびCB2カンナビノイド受容体は、N型カルシウムチャンネルをそして/もしくはQ型カルシウムチャンネルを阻害するためにアデニル酸シクラーゼを阻害する、7個の膜貫通ドメインの特徴的パターンを有する受容体スーパーファミリー、Gタンパク質共役受容体(GCPR)ファミリーに属する。
は、約50μM〜約0.01nMの間;約25μM〜約0.01nMの間;約15μM〜約0.01nMの間;約10μM〜約0.01nMの間;約1μM〜約0.01nMの間;約800nM〜約0.01nMの間;約200nM〜約0.01nMの間;約100nM〜約0.01nMの間;約80nM〜約0.01nMの間;約20nM〜約0.01nMの間;約10nM〜約0.1nMの間;もしくは約0.1nMのCB受容体結合活性の平均阻害定数(IC50)を有する化合物が包含される。
もしくは平均寿命の減少があるようにCB受容体により媒介される生物学的反応と関連する症候群、障害もしくは疾患をさす。
代謝に関連する症候群、障害もしくは疾患には、メタボリック症候群、異常脂質血症、上昇した血圧、糖尿病、インシュリン感受性もしくは抵抗性、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肝腫、脂肪症、異常なアラニンアミノトランスフェラーゼレベル、炎症、アテローム性動脈硬化症などが包含される。
アンタゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
る製薬学的組成物もしくは薬剤が包含される。
ロ酸を含有する軟カプセル剤として、そしてナトリウム塩として5mL当たり250mgのバルプロ酸の同等物を含有するシロップとして市販されている抗痙攣薬である。バルプロ酸および様々な製薬学的に許容しうる塩は、その全部が本明細書に引用することにより組み込まれる米国特許第4,699,927号に開示される。
EVRA(R)が包含される。また、本発明における使用に適当な避妊薬には、葉酸成
分を含む避妊薬が包含されることも理解されるべきである。
「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含んでなる生成物、ならびに特定量の特定成分の組み合わせに直接もしくは間接的に由来する任意の生成物をさす。本発明はさらに、本発明の化合物の1つもしくはそれ以上および製薬学的に許容しうる担体を混合することを含んでなり;そしてそのような方法から得られる組成物を包含する。意図される方法には、伝統的および現代的製薬学的技術の両方が包含される。
膣、局所(閉鎖したもしくはしない)、静脈内(ボーラスもしくは注入)または注射用(腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内もしくは非経口)が包含される(これらに限定されるものではない)。従って、「投与単位」もしくは「投与形態物」という用語は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤、懸濁剤、座薬、散剤、顆粒剤または滅菌した液剤、乳剤もしくは懸濁剤(アンプルからのもしくは自己注射器のような装置を用いる注入のためのまたはエアロゾル、スプレーもしくはドロップとしての使用のための)をさす(限定されるものではない)ために代わりに用いられる。さらに、組成物は、毎週もしくは毎月の投与に適当な形態(例えば、筋肉内注射用のデポー製剤を提供するために適合させた活性化合物の不溶性塩(デカン酸塩のような)として)で提供することができる。
10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250もしくは500mgの有効成分を含有する錠剤である。
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチル−カルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチル−カルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(7E)−5−アセチル−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−3−[(1S)−1−シクロヘキシル−エチルカルバモイル]−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−5−アセチル−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
(7E)−3−[(1R)−1−シクロヘキシル−エチルカルバモイル]−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−5−アセチル−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸ベンジルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−(1−フェニル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−(トルエン−4−スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−(1−フェニル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−エチルアミド3−[(1R)−(1−フェニル−エチル)−アミド]、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−(1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−5−アセチル−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−(1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−エチルアミド3−[(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド]、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−(1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸ベンジルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−(トルエン−4−スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−(トルエン−4−スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸3−{[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド}5−エチルアミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−エチルアミド3−ピペリジン−1−イルアミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−(1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ジメチルスルファモイル−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルホニル−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−エチルアミド3−{[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド}、
(7E)−5−アセチル−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−酢酸エチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ホルミル−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−ホルミル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ジメチルスルファモイル−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−(1−フェニル−エチル)−アミド、
(7E)−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−酢酸エチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルホニル−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
(7E)−5−アセチル−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾ
ロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−エチルアミド3−ピペリジン−1−イルアミド、
(7E)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ジメチルスルファモイル−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
(7E)−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−酢酸エチルエステル、
(7E)−5−アセチル−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−エチルアミド3−[(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド]、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−(1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルホニル−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ジメチルスルファモイル−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−(1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−酢酸エチルエステル、
(7E)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−5−アセチル−1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−エチルアミド3−{[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド}、
(7E)−1−(4−クロロ−フェニル)−5−ジメチルスルファモイル−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−[1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3
−[(1R)−1−フェニル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−酢酸エチルエステル、
(7E)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−エチルアミド3−[(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド]、
(7E)−1−(4−クロロ−フェニル)−5−メタンスルホニル−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−(1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−5−アセチル−1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−アミド、
(7E)−5−アセチル−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−5−アセチル−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−エチルアミド3−{[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチル]−アミド}、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルホニル−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c
]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチル]−アミド、(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イルカルバモイル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
1−ベンジル−3−[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
1−ベンジル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
1−ベンジル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
1−ベンジル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸ベンジルエステル、
5−アセチル−1−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−アミド、
1−ベンジル−5−プロピオニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−アミド、
1−フェニル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
1−フェニル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
1−ブチル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
1−シクロヘキシル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
1−シクロヘキシル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
1−シクロヘキシル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
1−シクロヘキシル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸ベンジルエステル、
1−シクロヘキシル−5−プロピオニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−アミド、
5−アセチル−1−シクロヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−アミド、
1−シクロヘキシル−5−(トルエン−4−スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−アミド、
1−ベンジル−5−(トルエン−4−スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチル]−アミド、もしくは
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル
から選択される本明細書に記載の治療方法および製薬学的組成物における使用のための代表的化合物が包含される。
本発明の代表的な化合物は、以下に記述する一般的な合成スキームに従って合成することができ、そしてその後に続く特定の合成実施例においてさらに特に説明される。一般的なスキームおよび特定の実施例は説明のために提供され;本発明は、表される化学反応および条件により限定されると解釈されるべきではない。スキームおよび実施例において使用する様々な出発材料を製造する方法は、当該技術分野に精通している者の技量の十分に範囲内である。実施例反応のいずれかにおいて得られる収量を最適化するためにいかなる試みもなされていない。当業者は、反応時間、温度、溶媒および/もしくは試薬における所定のバリエーションによってそのような収量を上げる方法を知っている。
Cpd 化合物
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチ
ルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−ジメチルアミノ−ピリジン
EtOAc 酢酸エチル
KtOBu カリウムtert−ブトキシもしくはカリウムt
ert−ブトキシド
LDA リチウムジイソプロピルアミン
LiHMDSもしくはLHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
min(s)/hr(s) 分/時間
N2 窒素
RT/rt/r.t. 室温
TEAもしくはEt3N トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
塩基に転化することができる。本発明の実施例において、遊離塩基は、K2CO3との反応によりin situで(このスキームにおいて例示目的のために示されるように)もしくは別個に(次に反応混合物に加えられる)製造される。
合物を約30分間攪拌する。化合物A11の試薬溶液(Et3Nなどのような試薬を用いる)および触媒(触媒量のDMAPなどのような)を化合物A10混合物に加え、それをr.t.で一晩攪拌して化合物A12を生成せしめる。
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチル−カルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル(Cpd1)
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチル−カルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(Cpd2)
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボ
ン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド(Cpd15)
mmol)をエタノール(30mL)中の化合物1e(1.2g、2.95mmol)の溶液に加え、そしてr.t.で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、そして残留物をEtOAcで希釈し、次に1N HClおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させて粗生成物を生成せしめ、それを30%のEtOAc/ヘキサンでシリカゲルカラム上で精製して、1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−tert−ブチルエステル3−エチルエステル化合物1g(0.6g、37.5%)を生成せしめた。
以下の実施例は、本発明の化合物が処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるカンナビノイド受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止するために有用なCB受容体モジュレーターであることを説明する。
CB1もしくはCB2アゴニストもしくは逆アゴニストの結合アッセイ
ヒトCB1およびCB2受容体は、pcDNA3 CB−1(ヒト)もしくはpcDNA3 CB−2(ヒト)でトランスフェクションしたSK−N−MC細胞において安定に発現された。細胞を5%CO2大気において37℃で標準的な細胞培養条件下でT−180細胞培養フラスコ中で培養した。細胞をトリプシン処理により採取し、そして均質化バッファー(プロテアーゼインヒビターアプロチニン、ロイペプチン、ペプスタチンAおよびバシトラシンを有する、10mM Tris、0.2mM MgCl2、5mM KCl)において均質化し、そして遠心分離した(2000g)。次に上清を2Mのショ糖において遠心分離して(31,300g)半精製膜ペレットを生成せしめた。ペレットを均質化状態で再懸濁し、そして−80℃で保存した。
の食塩水−0.5%のTween 20溶液で7回吸引した。Unifilterプレートを乾燥させ、シンチレーションカクテルを各ウェルに加え、そして結合を表す計数をTopCountシンチレーションカウンターにおいて定量した。
試験した化合物について、IC50結合値は様々な試験濃度を用いるパーセント阻害研究から得られた。結合値(μM単位)は線形回帰により計算した。
細胞内アデニル酸シクラーゼ活性へのCB1もしくはCB2アゴニストおよび逆アゴニスト効果の細胞に基づく機能的アッセイ(functional cell−based assay)
CB1およびCB2受容体は、Giタンパク質を介して細胞機能に影響を及ぼすGタンパク質共役受容体(GPCR)である。これらの受容体は細胞内アデニル酸シクラーゼの活性を調節し、それは次に細胞内シグナルメッセンジャーサイクリック−AMP(cAMP)を生成する。
標準的なトランスフェクション方法を用いて、pcDNA3−CRE β−galおよびpcDNA3 CB1受容体(ヒト)もしくはpcDNA3 CB2受容体(ヒト)のヒトcDNAで安定にトランスフェクションしたSK−N−MC細胞において試験化合物を評価した。CRE β−galを発現することにより、細胞はcAMPによるCREプロモーター活性化に応答してβ−ガラクトシダーゼを生産した。CRE β−galおよびヒトCB1もしくはCB2受容体のいずれかを発現する細胞は、CB1/CB2アゴニストで処理した場合により少ないβ−ガラクトシダーゼを生産し、そしてCB1/CB2逆アゴニストで処理した場合により多くのβ−ガラクトシダーゼを生産する。
細胞を5%CO2大気中で37℃で標準的な細胞培養条件下で96ウェルプレートにおいて培養した。3日後に、培地を取り除き、そして培地(ここで、培地には2mMのL−グルタミン、1Mのピルビン酸ナトリウム、0.1%の低脂肪酸FBS(ウシ胎仔血清)および抗生物質を補足した)中の試験化合物を細胞に加えた。プレートを37℃で30分間インキュベーションし、そして次にプレート細胞をホルスコリンで4〜6時間の期間にわたって処理し、次に洗浄し、そして溶解した。β−ガラクトシダーゼ活性は、市販されているキット試薬(Promega Corp.Madison、WI)およびVmax
Plate Reader(Molecular Devices、Inc)を用いて定量した。
CRE β−galおよびCB1受容体を発現する細胞について、CB1アゴニストはβ−ガラクトシダーゼ活性を用量に依存して減少し、そしてCB1逆アゴニストはβ−ガラクトシダーゼ活性を用量に依存して増加した。
試験した化合物の機能活性のEC50値は線形回帰により計算され、そして各種化合物濃度を用いる研究から得られた。
CRE β−galおよびCB2受容体を発現する細胞について、CB2アゴニストはβ−ガラクトシダーゼ活性を用量に依存して減少し、そしてCB2逆アゴニストはβ−ガラクトシダーゼ活性を用量に依存して増加する。
試験した化合物の機能活性のEC50値(μM単位)は線形回帰により計算され、そして各種化合物濃度を用いる研究から得られた。
急性処置(Ob/Obマウス)
本発明の化合物の急性単一用量投与の効果を過食肥満ob/obマウスにおいて試験する。動物に試験化合物もしくは賦形剤のいずれかを経口投与する(強制飼養)。体重、血漿トリグリセリドおよび血漿グルコースをモニターする。
カラシナ油で誘導される結腸炎モデル
遠位結腸において、カラシナ油結腸炎モデルは、不連続パターンの粘膜上皮損傷、粘膜下浮腫、粘膜および粘膜下への炎症細胞(マクロファージ、好中球およびリンパ球を包含する)の浸潤、結腸の増加した湿重量、結腸長の収縮、下痢ならびに明白な炎症を特徴とする(Kimball E.S.,Palmer J.M.,D’Andrea M.R.,Hornby P.J.and Wade P.R.,Acute colitis induction by oil of mustard results inlater development of an IBS−like accelerated upper GI transit in mice,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.,2005,288:G1266−1273を参照)。
オスCD−1マウスおよびカラシナの精製油(OM)(イソチオシアン酸アリル)を用いる。
結腸炎症(結腸損傷の指標)、結腸重量および長さならびに便の硬さおよび外観の巨視的観察にスコアを与え、そして結腸炎重症度を評価するために用いる。
組織の組織学的分析は、ヘマトキシリン−エオシン色素でパラフィン包埋組織切片を染色することからなる。組織は、サンプル群が分からない調査官により光学顕微鏡を用いて調べられる。
上皮損傷、細胞浸潤および平滑筋構造の損傷もしくは改変(筋肉損傷の指標)の顕微鏡的観察にスコアを与え、そして結腸炎重症度を評価するために用いる。
予防的および治療的処方計画における各処置群の巨視的スコアおよび顕微鏡的スコア結果を各々平均スコアに合わせ、そして結腸炎の%阻害(%Inh)として表す。
デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)で誘導される結腸炎モデル
遠位結腸において、DSS結腸炎モデルは、不連続パターンの粘膜上皮損傷、粘膜および粘膜下への炎症細胞(マクロファージ、好中球およびリンパ球を包含する)の浸潤、結腸の減少した湿重量、結腸長の収縮ならびに下痢を特徴とする(Blumberg R.S.,Saubermann L.J.and Strober W.,Animal models of mucosal inflammation and their
relation to human inflammatory bowel disease,Current Opinion in Immunology,1999,Vol.11:648−656;Egger B.,Bajaj−Elliott M.,MacDonald T.T.,Inglin R.,Eysselein,V.E.and Buchler M.W.,Characterization of acute murine dextran sodium sulphate colitis:Cytokine profile and dose dependency,Digestion,2000,Vol.62:240−248;Stevceva L.,Pavli P.,Husband A.J.and Doe,W.F.,The inflammatory infiltrate in the acute stage of the dextran sulphate sodium induced colitis:B cell response differs depending on the percentage of DSS used to induce it,BMC Clinical Pathology,2001,Vol 1: 3−13;およびDiaz−Granados,Howe K.,Lu J.and McKay D.M.,Dextran sulfate sodium−induced colonic histopathology,but not altered epithelial ion transport,is reduced by inhibition of phosphodiesterase activity,Amer.J.Pathology,2000,Vol.156:2169−217
7を参照)。
メスBalb/cマウスに7日の期間にわたって任意に水道水中5%のDSS(45kDの分子量)の溶液を与える。DSS溶液を毎日補給し、そして消費した量を測定する。マウスに結腸炎誘導の日に、そして次にその後毎日試験化合物を経口投与する。最初のDSS投与後6日で、最後の試験化合物用量を投与する。
結腸炎症(結腸損傷の指標)、結腸長ならびに便の硬さおよび外観の巨視的観察にスコアを与え、そして結腸炎重症度を評価するために用いる。
組織の組織学的分析は、ヘマトキシリン−エオシン色素でパラフィン包埋組織切片を染色することからなる。組織は、サンプル群が分からない調査官により光学顕微鏡を用いて調べられる。
上皮損傷、細胞浸潤および平滑筋構造の損傷もしくは改変(筋肉損傷の指標)の顕微鏡的観察にスコアを与え、そして結腸炎重症度を評価するために用いる。
9の合わせたスコアは最大に罹患した結腸を表す。統計分析は、ANOVAを用いてGraphpad Prism 4.0において行う。
各処置群の巨視的スコアおよび顕微鏡的スコア結果を各々平均スコアに合わせ、そして結腸炎の%阻害(%Inh)として表す。
Claims (29)
- 式(I):
式(I)における2〜3位および3a〜7a位間の点線は、X1R1が存在する場合に存在する2個の二重結合の各々の位置を表し;
式(I)における3〜3a位および7a〜1位間の点線は、X2R2が存在する場合に存在する2個の二重結合の各々の位置を表し;
式(I)における7位とX7R7との間の点線は、二重結合の位置を表し;
X1は存在しないかもしくは低級アルキレンであり;
X2は存在しないかもしくは低級アルキレンであり;
ここで、X1R1およびX2R2の一方のみが存在し;
X3は存在しないか、低級アルキレン、低級アルキリデンもしくは−NH−であり;
X4は存在しないかもしくは低級アルキレンであり;
X5は存在しないかもしくは低級アルキレンであり;
X6は存在しないかもしくは低級アルキレンであり;
7位とX7R7との間の点線が存在しない場合、X7は存在しないかもしくは低級アルキレンであり;
7位とX7R7との間の点線が存在する場合、X7は存在せず;
R1は水素、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、スルホニルアルキル、アリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルから選択され、ここで、アリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルは、各々場合によりハロゲン、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよく;
R2は水素、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、スルホニルアルキル、アリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルから選択され、ここで、アリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルは、各々場合によりハロゲン、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよく;
R3は−C(O)−Z1(R8)、−SO2−NR9−Z2(R10)もしくは−C(O)−NR11−Z3(R12)であり;
R4は水素、ハロゲン、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、ヒドロキシもしくは低級アルコキシであり;
R5は水素、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、ホルミル、アシル、アシルアリール、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルボニルアルコキシアリール、カルバモイル、カルバモイルアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アリール、スルホニルアリール(場合によりアルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置でアリール上で置換されていてもよい)もしくはヘテロサイクリルであり;
R6は水素、ハロゲン、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、ヒドロキシもしくは低級アルコキシであり;
7位とX7R7との間の点線が存在しない場合、X7は存在しないかもしくは低級アルキレンであり、そしてR7は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、アリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルは、各々場合によりヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよく;
7位とX7R7との間の点線が存在する場合、X7は存在せず、そしてR7はCH−アリールもしくはCH−ヘテロサイクリルであり、ここで、アリールもしくはヘテロサイクリルは、各々場合によりヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよく;
R8は、各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、アルコキシ(場合によりハロゲンもしくはヒドロキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルで置換されていてもよいアリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであり;
R9は水素もしくは低級アルキルであり;
R10は水素、アリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、アリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルは、各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、アルコキシ(場合によりハロゲンもしくはヒドロキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルで置換されていてもよく;
R11は水素、低級アルキルもしくはアシルであり;
R12は水素であるかまたは各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、アルコキシ(場合によりハロゲンもしくはヒドロキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルで置換されていてもよいアリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであり;
Z1およびZ2は各々存在しないかもしくはアルキルであり;そして
Z3は存在しないか、−NH−、−SO2−もしくはアルキル(ここで、アルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシもしくはカルボニルアルコ
キシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)である]
の構造を有する化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。 - X1が存在しないかもしくは低級アルキレンであり、そしてR1がアルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、アリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルから選択され、ここで、アリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルが、各々場合によりハロゲン、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい請求項1の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
- X1が存在しないかもしくは低級アルキレンであり、そしてR1がアルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、フェニルもしくはシクロヘキシルから選択され、ここで、フェニルもしくはシクロヘキシルが場合によりハロゲン、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい請求項1の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
- X1が存在しないかもしくは低級アルキレンであり、そしてR1がアルキル、フェニルもしくはシクロヘキシルから選択され、ここで、フェニルが場合によハロゲンにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい請求項1の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
- X3が存在せず;R3が−C(O)−Z1(R8)であり;Z1が存在しないかもしくはアルキルであり;そしてR8が場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルで置換されていてもよいヘテロサイクリルである請求項1の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
- X3が存在せず;R3が−C(O)−R8であり;そしてR8がヘテロサイクリルである請求項1の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
- X3が存在しないかもしくは低級アルキリデンであり;R3が−SO2−NR9−Z2(R10)であり;R9が水素もしくは低級アルキルであり;Z2が存在しないかもしくは低級アルキルであり;そしてR10がアリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルである請求項1の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
- X3が存在しないかもしくは低級アルキリデンであり;R3が−SO2−NH−Z2(R10)であり;Z2が存在しないかもしくは低級アルキルであり;そしてR10がアリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルである請求項1の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
- X3が存在しないかもしくは低級アルキリデンであり;R3が−C(O)−NR11−
Z3(R12)であり;R11が水素、低級アルキルもしくはアシルであり;Z3が存在しないかもしくはアルキル(ここで、アルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはカルボニルアルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)であり;そしてR12が水素であるかまたは各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルで置換されていてもよいアリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルである請求項1の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。 - X3が存在せず;R3が−C(O)−NR11−Z3(R12)であり;R11が水素もしくはアシルであり;Z3が存在しないかもしくはアルキルであり;そしてR12が水素であるかまたは各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルにより置換されていてもよいフェニル、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルである請求項1の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
- X3が存在せず;R3が−C(O)−NR11−Z3(R12)であり;R11が水素もしくはアシルであり;Z3が存在しないかもしくはアルキルであり;そしてR12が水素であるかまたは各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)もしくはアルコキシにより置換されていてもよいフェニル、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルである請求項1の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
- X4が存在せず;そしてR4が水素である請求項1の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
- X5が存在しないかもしくは低級アルキレンであり;そしてR5が水素、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル(場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)、ホルミル、アシル、アシルアリール、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルボニルアルコキシアリール、カルバモイル、カルバモイルアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アリール、スルホニルアリール(場合によりアルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより1つもしくはそれ以上の位置でアリール上で置換されていてもよい)もしくはヘテロサイクリルである請求項1の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
- X6が存在せず;そしてR6が水素である請求項1の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
- 7位とX7R7との間の点線が存在せず、X7が存在せず;そしてR7が水素である請求項1の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
- 7位とX7R7との間の点線が存在し、X7が存在せず;そしてR7が場合により低級アルコキシもしくはハロゲンにより1つもしくはそれ以上の位置でアリール上で置換されていてもよいCH−アリールである請求項1の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
- 式(Ia):
X1は存在しないかもしくは低級アルキレンであり;X3は存在せず;X5は存在しないかもしくは低級アルキレンであり;7位とX7R7との間の点線が存在しない場合、X7は存在せず;7位とX7R7との間の点線が存在する場合、X7は存在せず;R1はアルキル、アリールもしくはC3〜C12シクロアルキルから選択され、ここで、アリールは場合によりハロゲンにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよく;R3は−C(O)−Z1(R8)もしくは−C(O)−NR11−Z3(R12)であり;R4は水素であり;R5は水素、アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルボニルアルコキシアリール、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノアルキル、スルホニルアリール(場合によりアルキルにより1つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい)であり;R6は水素であり;7位とX7R7との間の点線が存在しない場合、R7は水素であり;7位とX7R7との間の点線が存在する場合、R7は場合により低級アルコキシもしくはハロゲンにより1つもしくはそれ以上の位置でアリール上で置換されていてもよいCH−アリールであり;R8はヘテロサイクリルであり;R11は水素もしくはアシルであり;R12は各々場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシ、アルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいアリール、C3〜C12シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであり;Z1は存在せず;そしてZ3は存在しないかもしくはアルキルである]
の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体をさらに含んでなる請求項1の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。 - (7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチル−カルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチル−カルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(7E)−5−アセチル−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−3−[(1S)−1−シクロヘキシル−エチルカルバモイル]−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−5−アセチル−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
(7E)−3−[(1R)−1−シクロヘキシル−エチルカルバモイル]−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−5−アセチル−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸ベンジルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−(1−フェニル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−(トルエン−4−スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−(1−フェニル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−エチルアミド3−[(1R)−(1−フェニル−エチル)−アミド]、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−(1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−5−アセチル−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−(1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−エチルアミド3−[(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド]、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−(1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸ベンジルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)
−5−(トルエン−4−スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−(トルエン−4−スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸3−{[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド}5−エチルアミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−エチルアミド3−ピペリジン−1−イルアミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−(1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ジメチルスルファモイル−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルホニル−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−エチルアミド3−{[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド}、
(7E)−5−アセチル−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−
ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−酢酸エチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ホルミル−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−ホルミル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ジメチルスルファモイル−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−(1−フェニル−エチル)−アミド、
(7E)−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−酢酸エチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルホニル−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
(7E)−5−アセチル−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−エチルアミド3−ピペリジン−1−イルアミド、
(7E)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ジメチルスルファモイル−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
(7E)−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−酢酸エチルエステル、
(7E)−5−アセチル−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−エチルアミド3−[(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド]、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−(1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルホニル−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ジメチルスルファモイル−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−(1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−酢酸エチルエステル、
(7E)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−5−アセチル−1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−エチルアミド3−{[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド}、
(7E)−1−(4−クロロ−フェニル)−5−ジメチルスルファモイル−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド、
(7E)−[1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−フェニル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−酢酸エチルエステル、
(7E)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−エチルアミド3−[(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド]、
(7E)−1−(4−クロロ−フェニル)−5−メタンスルホニル−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−(1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−5−アセチル−1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(7E)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イルカルバモイル)−1,4,6,
7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−アミド、
(7E)−5−アセチル−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(7E)−5−アセチル−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−エチルアミド3−{[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチル]−アミド}、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルホニル−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチル]−アミド、(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イルカルバモイル)−7−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
1−ベンジル−3−[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
1−ベンジル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
1−ベンジル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
1−ベンジル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−
5−カルボン酸ベンジルエステル、
5−アセチル−1−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−アミド、
1−ベンジル−5−プロピオニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−アミド、
1−フェニル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
1−フェニル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
1−ブチル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
1−シクロヘキシル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
1−シクロヘキシル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
1−シクロヘキシル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
1−シクロヘキシル−3−(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸ベンジルエステル、
1−シクロヘキシル−5−プロピオニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−アミド、
5−アセチル−1−シクロヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−アミド、
1−シクロヘキシル−5−(トルエン−4−スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−アミド、
1−ベンジル−5−(トルエン−4−スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチル]−アミド、
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチル]−アミド、
もしくは
(7E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジリデン)−3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルカルバモイル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル.
から選択される請求項1の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。 - 請求項1の化合物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるカンナビノイド受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止するための方法。
- カンナビノイド受容体がCB1もしくはCB2受容体であり;そして請求項1の化合物が該受容体のアゴニスト、アンタゴニストもしくは逆アゴニストである請求項19の方法。
- 症候群、障害もしくは疾患が食欲、代謝、糖尿病、緑内障関連眼圧、社会および気分障害、発作、薬物乱用、学習、認知もしくは記憶、臓器収縮もしくは筋痙攣、腸疾患、呼吸器疾患、自発運動もしくは運動障害、免疫および炎症疾患、調節されていない細胞増殖、疼痛管理または神経保護に関連する請求項19の方法。
- 請求項1の化合物の有効量が約0.001mg/kg/日〜約300mg/kg/日である請求項19の方法。
- 請求項1のCB1逆アゴニスト化合物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるCB1受容体逆アゴニストに媒介される食欲に関連する、肥満に関連するもしくは代謝に関連する症候群、障害もしくは疾患を処置すること、改善することもしくは防止することをさらに含んでなる請求項19の方法。
- 請求項1の化合物の有効量が約0.001mg/kg/日〜約300mg/kg/日である請求項23の方法。
- 請求項1の化合物の有効量および治療薬を含んでなる組み合わせ製品および/もしくは治療を患者に投与する段階をさらに含んでなる請求項19の方法。
- 治療薬が抗痙攣薬もしくは避妊薬である請求項25の方法。
- 抗痙攣薬がトピラメート、トピラメートのアナログ、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン、フェニトインなどおよびその混合物もしくは製薬学的に許容しうる塩である請求項26の方法。
- 避妊薬がプロゲスチンのみの避妊薬、プロゲスチン成分とエストロゲン成分を有する避妊薬、もしくは場合により葉酸成分を有する経口避妊薬である請求項26の方法。
- 組成物が避妊薬および請求項1のCB1受容体逆アゴニストもしくはアンタゴニスト化合物を含んでなり、組成物が患者における喫煙への衝動を減らしそして/もしくは患者が減量することを助ける、組成物を患者に投与する段階を含んでなる患者における避妊の方法。
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EP2993174A1 (en) * | 2014-09-08 | 2016-03-09 | Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt GmbH | Pyrazolopyridine derivatives and their use in therapy |
EP4059934A1 (en) | 2016-09-09 | 2022-09-21 | Novartis AG | Compounds and compositions as inhibitors of endosomal toll-like receptors |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002012242A2 (en) * | 2000-08-10 | 2002-02-14 | Pharmacia Italia S.P.A. | Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
WO2003035005A2 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | University Of Connecticut | Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands |
WO2003035065A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Aventis Pharmaceuticals Inc | Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors |
WO2004080457A1 (en) * | 2003-03-11 | 2004-09-23 | Pharmacia Italia S.P.A. | Bicyclo-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
Family Cites Families (1)
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Patent Citations (4)
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---|---|---|---|---|
WO2002012242A2 (en) * | 2000-08-10 | 2002-02-14 | Pharmacia Italia S.P.A. | Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
WO2003035005A2 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | University Of Connecticut | Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands |
WO2003035065A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Aventis Pharmaceuticals Inc | Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors |
WO2004080457A1 (en) * | 2003-03-11 | 2004-09-23 | Pharmacia Italia S.P.A. | Bicyclo-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012516331A (ja) * | 2009-01-28 | 2012-07-19 | カラ セラピューティクス インコーポレイテッド | 二環式ピラゾロ複素環類 |
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