EA010887B1 - Тетрагидроиндазольные модуляторы каннабиноидов - Google Patents

Тетрагидроиндазольные модуляторы каннабиноидов Download PDF

Info

Publication number
EA010887B1
EA010887B1 EA200601760A EA200601760A EA010887B1 EA 010887 B1 EA010887 B1 EA 010887B1 EA 200601760 A EA200601760 A EA 200601760A EA 200601760 A EA200601760 A EA 200601760A EA 010887 B1 EA010887 B1 EA 010887B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
phenyl
cyclohexyl
aryl
alkoxy
Prior art date
Application number
EA200601760A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601760A1 (ru
Inventor
Бхарат Лагу
Фина Лиотта
Менг Пан
Майкл П. Уочтер
Минде Ксиа
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34965110&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA010887(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200601760A1 publication Critical patent/EA200601760A1/ru
Publication of EA010887B1 publication Critical patent/EA010887B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к тетрагидроиндазольному модулятору каннабиноидов формулы I и к способу его применения для лечения, уменьшения симптомов или предупреждения опосредованного рецептором каннабиноида синдрома, нарушения или заболевания.

Description

По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США № 60/555890, поданной 24 марта 2004 г., которая включена в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте и для всех целей.
Настоящее изобретение относится к тетрагидроиндазольным производным модуляторам каннабиноидов (СВ) и способу применения в лечении, уменьшении интенсивности симптомов или предупреждении опосредованных рецепторами каннабиноидов синдрома, нарушения или заболевания.
До обнаружения рецепторов СВ1 и СВ2 каннабиноидов термин каннабиноид использовали для описания биологически активных компонентов СаппаЫк δαίίνα. наиболее распространенными из которых являются дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТНС) и каннабидиол.
СНз СНз
5с ОН гу Г
н^ Н3С—' нэс ί ^СН, СНз ЧЗН3
ТНС КАННАБИДИОЛ
ТНС является умеренно сильным частичным агонистом рецепторов СВ 1 и СВ2 и считается «классическим каннабиноидом», где этот термин используется настоящее время для других аналогов и производных, которые являются структурно родственными трициклическому дибензопирановому ядру ТНС. Термин неклассический каннабиноид относится к агонистам каннабиноидов, структурно родственных каннабидиолу.
Фармакологические исследования концентрировались на селективных модуляторах рецепторов СВ пиразольного структурного класса, которые включают 8В 141716А (моногидрохлоридную соль 8В 141716) и 8В 144528. 8В 141716А был первым сильным и селективным антагонистом рецептора СВ1.
8К. 141716 8К 144528
Пиразольные модуляторы каннабиноидов представляют собой один из многих различных структурных классов, которые содействовали развитию фармакологии СВ, помогли определить биологическое действие, опосредуемое рецепторами каннабиноидов, что приведет к дальнейшему усовершенствованию существующих соединений и будет источником новых химических классов в будущем.
В настоящее время считается, что определенные соединения (включая 8В 141716, 8В 144528 и т.п.), которые сначала были классифицированы как селективные антагонисты, действуют в качестве «обратных агонистов», а не в качестве чистых антагонистов. Обратные агонисты способны уменьшать конститутивный уровень активации рецепторов в отсутствие агонистов вместо только блокирования активации, индуцированной посредством связывания агониста при этом рецепторе. Конститутивная активность рецепторов СВ имеет важное значение, так как существует непрерывная передача сигналов как СВ1, так и СВ2 в отсутствие агониста. Например, 8В 141716А увеличивает уровни белка СВ1 и сенсибилизирует клетки к действию агониста, что свидетельствует о том, что обратные агонисты могут быть другим классом лигандов, используемых для модуляции эндоканнабиноидной системы, и следующих далее путей передачи сигналов, активируемых рецепторами СВ.
Успехи в синтезе СВ и каннабимиметических лигандов способствовали развитию рецепторной фармакологии и обеспечили доказательство существования дополнительных подтипов рецепторов каннабиноидов. Однако остается растущая потребность в идентификации и развитии модуляторов рецепторов СВ1 или СВ2 каннабиноидов для лечения разнообразных модулируемых рецепторами СВ синдромов, нарушений и заболеваний.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
- 1 010887 где пунктирные линии между положениями 2-3 и положениями 3а-7а в формуле I представляют собой положения для двух двойных связей, присутствующих, когда присутствует ХЩь пунктирные линии между положениями 3-3а и положениями 7а-1 в формуле I представляют собой положения для двух двойных связей, присутствующих, когда присутствует Х2К2;
пунктирная линия между положениями 7 и Х4К4 в формуле I представляет положение для двойной связи;
Х1 отсутствует или означает низший алкилен;
Х2 отсутствует или означает низший алкилен;
где присутствует только один из Х1К1 и Х2К2;
Х3 отсутствует или означает низший алкилен, низший алкилиден или -ΝΗ-;
когда пунктирная линия между положениями 7 и Х4К4 отсутствует, Х4 отсутствует или означает низший алкилен;
когда пунктирная линия между положениями 7 и Х4К4 присутствует, Х4 отсутствует;
Х5 отсутствует или означает низший алкилен;
К1 выбран из группы, состоящей из арила, С3-С12циклоалкила или гетероциклила, любой из которых необязательно замещен в одном или нескольких положениях галогеном, низшим алкилом, гидрокси или низшим алкокси;
К2 выбран из группы, состоящей из арила, С3-С12циклоалкила или гетероциклила, любой из которых необязательно замещен в одном или нескольких положениях галогеном, низшим алкилом, гидрокси или низшим алкокси; К3 означает
когда пунктирная линия между положениями 7 и Х4К4 отсутствует, К4 означает водород; гидрокси; низший алкил; низший алкокси; галоген; арил, необязательно замещенный в одном или нескольких положениях гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси или галогеном; гетероциклил, необязательно замещенный в одном или нескольких положениях гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси или галогеном; или С3-С12циклоалкил, необязательно замещенный в одном или нескольких положениях гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси или галогеном;
когда пунктирная линия между положениями 7 и Х4К4 присутствует, К4 означает СН-арил, где арил необязательно замещен в одном или нескольких положениях гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси или галогеном; или СН-гетероциклил, где гетероциклил необязательно замещен в одном или несколь ких положениях гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси или галогеном;
К5 означает водород; гидрокси; низший алкил; низший алкокси; гидрокси(низший)алкилен-; карбокси; алкоксикарбонил; арилоксикарбонил; арилалкоксикарбонил; ΝΗΚ10; -С(О)МК.цКца; -О-С(О)-К12; оксо или -(С(О)К13;
К6 отсутствует или означает -СИ(К6а)-;
К6а означает водород; низший алкил или арил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами, гидрокси, низшими алкокси, карбокси или алкоксикарбонилами;
Р- означает низший алкокси; арил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси, галогенами, низшими алкилами, карбокси, алкоксикарбонилами, низшими алкокси, гидроксиалкиленами-, -ΝΗ(Κ6α)-, арилокси, арилалкокси или арил(низшими)алкиленами; С3-С12циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси, галогенами, низшими алкилами, низшими алкиламинокарбонилами, карбокси, алкоксикарбонилами, низшими алкокси, (низший)алкокси(низшими)алкиленами-, гидроксиалкиленами-, арилокси, арилалкокси, арилалкокси(низшими)алкиленами-, необязательно замещенными на ариле одним или несколькими гидрокси, галогенами или низшими алкилами; или арил(низший)алкилен; гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси, галогенами, низшими алкилами, карбокси, алкоксикарбонилами, низшими алкокси, (низший)алкокси(низшими)алкиленами-, гидроксиалкиленами-, арилокси или арилалкок си;
К8, К8а, К9 и К9а означают, каждый отдельно, водород; низший алкил; -ΝΗΚ15; арил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси, галогенами, -ΝΗ(Κ.6ι.,). -8Ο2-ΝΗ(Κ6α), низшими алкилами, карбокси, алкоксикарбонилами, низшими алкокси, гидроксиалкиленами-, арилокси или арилалкокси; С3С12циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси, галогенами, амино, низшими алкилами, карбокси, алкоксикарбонилами, низшими алкокси, гидроксиалкиленами-, арилокси, арилалкокси или низшими алкиленами; или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси, галогенами, амино, низшими алкилами, карбокси, алкоксикарбонилами, низшими
- 2 010887 алкокси, гидроксиалкиленами-, арилокси или арилалкокси;
К.10 означает водород, Ц-С^алкоксикарбонил, необязательно замещенный в одном или нескольких положениях гидрокси, галогеном или арилом; -С(О)СЕ3; -8О2^К14К14а; -С(О)-гетероциклил, необязательно замещенный в одном или нескольких положениях гидрокси, галогеном или арилом; С(О)ΝΚ|4Κ|4,,; -8О2-арил; -8О2К14 или 8О2-ИК14К14а;
К11, К11а, К12, К13, К14 и К14а и К15 означают, каждый отдельно, водород; С1-С10алкил; гетероциклил; С3-С12циклоалкил или арил, необязательно замещенный низшим алкилом, гидрокси, алкокси, галогеном, -8О2-NΗ(К6а), гетероциклилом или арил(низшим)алкиленом-;
Ζ1 отсутствует или означает -ΝΗ- или низший алкилен, необязательно замещенный в одном или нескольких положениях галогеном, гидрокси, низшим алкокси, карбокси или низшим алкоксикарбонилом;
Ζ2 отсутствует или означает низший алкилен, необязательно замещенный в одном или нескольких положениях арилом, циклоалкилом, галогеном, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, карбокси, алкоксикарбонилом или арилом;
или его фармацевтически приемлемым соли, изомеру, пролекарству, метаболиту или полиморфу.
Примером настоящего изобретения является соединение формулы (I), где Х1 отсутствует или означает низший алкилен, и К1 означает С3-С12циклоалкил или арил, необязательно замещенный в одном или нескольких положениях низшим алкилом, низшим алкокси или галогеном.
Примером настоящего изобретения является соединение формулы (I), где пунктирная линия между положениями 7 и Х4К4 отсутствует, Х4 отсутствует или означает низший алкилен; и К4 означает водород; гидрокси; низший алкил; низший алкокси; галоген; арил, необязательно замещенный в одном или нескольких положениях низшим алкокси или галогеном; гетероциклил, необязательно замещенный в одном или нескольких положениях галогеном; или С3-С8циклоалкил.
Примером настоящего изобретения является соединение формулы (I), где пунктирная линия между положениями 7 и Х4К4 отсутствует, Х4 отсутствует; и К4 означает водород.
Примером настоящего изобретения является соединение формулы (I), где К3 означает -Κ^^ΝΗΖ^; К6 отсутствует; Ζ2 отсутствует или означает низший алкилен, необязательно замещенный низшим алкилом, низшим алкокси, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, гидрокси или галогеном; и Кд означает арил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси, галогенами, -ΝΗ(Κ6α), -8О2-к!Н (К6а). низшими алкилами, низшими алкокси или арилалкокси; С5-С12алкил, необязательно замещенный в одном или нескольких положениях низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, амино, галогеном или (низший)алкоксикарбонилом; или гетероциклил.
Примером настоящего изобретения является соединение формулы (I), где К3 означает -КбС(О^1К7; Кб отсутствует; и К7 означает низший алкокси; арил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси, низшими алкокси, -ΝΗ(Η6α) или арилалкокси; С3-С12циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами, (низший)алкиламинокарбонилами, карбокси, алкоксикарбонилами, (низший)алкокси(низшими)алкиленами-, гидроксиалкиленами-, арилалкокси(низшими)алкиленами-, необязательно замещенными на ариле одним или несколькими галогенами; или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами, алкоксикарбонилами или (низший)алкокси(низшими)алкиленами-.
Примером настоящего изобретения является соединение формулы (I), где Х3 означает низший алкилиден; К3 означает -8О2-NΗК8; и К8 означает С5-С12циклоалкил.
Примером настоящего изобретения является соединение формулы (I), где Х2 отсутствует или означает низший алкилен; и К2 означает С3-С12циклоалкил или арил, необязательно замещенный в одном или нескольких положениях низшим алкилом, низшим алкокси или галогеном.
Примером настоящего изобретения является соединение формулы (I), где пунктирная линия между положениями 7 и Х4К4 присутствует, Х4 отсутствует; и К4 означает СН-арил, где арил необязательно замещен в одном или нескольких положениях гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси или галогеном; или СН-гетероциклил, где гетероциклил необязательно замещен в одном или нескольких положениях гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси или галогеном.
Примером настоящего изобретения является соединение формулы (I), где пунктирная линия между положениями 7 и Х4К4 присутствует, Х4 отсутствует; и К4 означает СН-арил, где арил необязательно замещен в одном или нескольких положениях низшим алкилом, низшим алкокси или галогеном; или СНгетероциклил, где гетероциклил необязательно замещен в одном или нескольких положениях низшим алкилом, низшим алкокси или галогеном.
Примером настоящего изобретения является соединение формулы (I), где пунктирная линия между положениями 7 и Х4К4 присутствует, Х4 отсутствует; и К4 означает СН-фенил, СН-тиенил или СН-фурил, где фенил, тиенил или фурил, каждый, необязательно замещен в одном или нескольких положениях низшим алкилом, низшим алкокси или галогеном.
Примером настоящего изобретения является соединение формулы (I), где Х5 отсутствует; и К5 означает водород; гидрокси; низший алкил; гидрокси(низший)алкилен-; карбокси; низший алкоксикарбонил; арилалкоксикарбонил; ΝΗΡ10; С(О)ЯК11К11а; -О-С(О)-К12 или оксо.
Примером настоящего изобретения является соединение формулы (I), где К10 означает водород; С1
- 3 010887
Сюалкоксикарбонил; -С(О)СЕ3; -С(О)-гетероциклил; €(Θ)-ΝΚι4Βΐ43 или -§Ο2-ΝΚ|4Κ|4α; и где Иц, К11а, И12, Κ.ι.·ι и И14а означают, каждый отдельно, водород; С1-С10алкил или арил, необязательно замещенный низшим алкилом, гетероциклилом или арил(низшим)алкиленом.
Примером настоящего изобретения является соединение формулы (1а)
где Х1И1, Х3И3, Х4И4 и Х5И5 независимо выбраны из
Соед Х3К3 Х5*5 Х4К4
1 фенил ε(Ο)ΝΗ-1 ДЗ-(СН3)3-бицикло[2.2.1]ге11т-2-ил Н н
2 (4ОСНДфенил С(О)ХНЛКСН2СН3)(2-ОСН3-фенил)] н н
3 (4- ОСН3)фенил С(0)ННСН(СО2СН3)СН2-(3-ОСН2-фенил)фенил н н
5 (4- ОСН3)фенил С(О/ХНСН(СО:СН3)СН:-(4-ОН)фенил н и
7 (4- ОСН3)фенил С(О)МН(СН2)2-(4-КН2)фенпл н н
9 (4- ОСН3)фенил С(О)ЫН-1,3,3-(СН3)3-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил н н
10 (4-Р)фенил С(О)ЫН-1,3,3 -(СН3)3-бицикло[2.2.1]гепт-2-и л н н
11 (4-СН3)фенил С(О)Г1Н-1,3,3-(СН3)3-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил н н
12 (4-С1)фенил С(О)>1Н-1,3,3-(СН3)3-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил н н
13 (4-Р)фенил С(О)ЯН-1,3,3-(СН3)гбицикло[2.2.1]гепт-2-ил н сн3
14 (4-Е)фенил С( Ο)ΝΗΟΗ2-6,6-(СН3)2-би цикло [3.1.1 ] ге пт-2- ил н н
15 (4-К)фенил С(0)ЫН-циклооктил н н
16 (2-Р)фенил С(О)Ь1Н-1,3,3 ЧСН3)3-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил н н
17 (2-Р)фенил С(0)МНСН2-6,6-(СН3)2-бицикло[3.1.1 ]гепт-2-ил н н
18 (З-Р)фенил <2(Ο)ΝΗ-1,3,3 4СН3)3-бицикл о[2.2.1 ] гепт-2-и л н н
19 (З-Р)фенил С(0)ПНСН2-6,6-(СН3)2-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил н н
- 4 010887
20 (4-Р)фенил С(О)14Н-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил н н
21 (4-Р)фенил С(О)Т4Н-1,7,7-(СНз)з-бицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил н н
22 (4-Р)фенил С(О)1ЧНСН(СН3)-адамантан-2-ил н н
23 (4-Р)фенил С(О)МН-3-СО2СН2СН3-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил н н
24 (4-Р)фенил С(О)НН-1,3,3-(СН3)3-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил н циклогек сил Н
25 циклогексил С(0)КН-1,7,7-(СН3)з-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил н
26 циклогексил С(О)МНСН(СН3)-адамантан-1 -ил н н
27 циклогептил С(О)МН-(2К)-1,3,3-(СН3)гбицикло[2.2.1]гепт-2-ил н н
28 циклогексил С(О)ЫН-2-СО2СН2СН3-бици кло[2.2.1 ]гепт-3-ил н н
29 СН2-фенил С(О)МНЫН(циклогексил) н н
30 (4-Р)фенил С(О)Ь1Н№1(циклогексил) н н
31 цикло гексил φ)ΝΗΝΗ (ци кл оге кси л) н н
32 циклогексил €(Ο)Ν Н СН2-а дам антан -1 -и л н н
33 (4-Р)фенил С(О)ЫН-( 18,2К)-2-СО3СН2СН3-циклогексил н н
34 (4-Р)фенил С(О)ЫН-( 1 К,2К)-2-СО2СН2СН3-циклогексил н н
35 (4-Г)фенил С(0)ЫН-азепан-1 -ил н н
36 циклогексил Ο(Ο)ΝΗ-( 15,2К)-2-СО2СН 2СН3-циклогекс ил н н
37 циклогексил С(О)КН-азе пан-1 -и л н н
38 СН2-фенил С(0)НН-(15*,2К*)-2-С02СН2СН3-циклогексил н н
39 СНгфенил С(О)ГЧНСН(СН3)-азепан-1 -ил н н
40 циклогексил С(О)КН-2-СН2ОН-бицикло[2.2.1 ]гепт-3-ил н н
41 СНз-фенил С(О)Т4Н-азепан-1 -ил н н
43 СНг-фенил С(О)КН-2-СО2СН2СН3-бицикло[2.2.1 ]гепт-3-ил н н
44 циклогексил Ο(Ο)Ν Н-адамантан-1 -и л н н
45 циклогексил С(0)МН-адамантан-2-ил н н
46 циклогексил С(0)Т4Н-8-СН3-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил н н
47 циклогексил С(0)НН-2-СН2ОН-бицикло[2.2.1]гепт-3-ил н н
48 циклогексил Ο(Ο)ΝΗ-( 1 К*,25*)-2-СН,ОН-циклогексн л н н
49 циклогексил С(О)ЫН-( 1 К*,2К*)-2-СН2ОН-циклогексил н н
50 циклогексил (ΌΗ2)2(?(Ο)ΝΗ-1,3,3-(СН3)3-бицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил н н
51 циклогексил (СНг)2С(О)НН-(1К*,2К*)-2-СН3ОН-циклогексил н н
52 циклогексил (СН2)2С(О)МН-(28,ЗК)-2-СН2ОНбицикло[2.2.1]гепт-3-ил н н
53 циклогексил (СН2)2С(О)МНСН(СН3)-адамантан-1-ил н н
54 циклогексил (СНг)2С(О)НН-(28,ЗК)-2-СО2СН2СН3- бицикло[2.2.1]гепт-3-ил н н
55 циклогексил С( Ο)ΝΗ-3 -СО2СН2СН3 -5,6,7,8-тетраги дро-4 Нци клогепта(Ь)тиен-2 -ил н н
56 циклогексил С(О)14Н-3-СО2СН2СН3-5,6-дигидро-4Нциклопента(Ь)тиен-2-ил н н
57 циклогексил С(0)Ь1Н-2-С02СН2СН3-циклопент-1 -ен-1 -ил н н
58 циклогексил α.Ο)ΝΠ·( 1 к,28)-2-СО?СГЬСН3-циклопентнл н н
59 циклогексил С(О^Н-(18,28)-2-СО2СН2СН3-циклогексил н н
60 циклогексил С(0)ХН-(18*,2К*)-2-СН3ОН-циклогексил н С1
61 циклогексил С(О)14Н-( 18*.2К*)-2-СО2СН;СНз-циклопснтлл н С1
62 циклогексил С(О)ЫН-адамантан-2-ил н С1
63 цикпогексил С(О)МН-(28*,ЗК*)-2-СО3СН-СН3бицикло[2,2.1 ] геп т-3 - и л н С1
64 циклогексил С(О)ИНСН(СН3)-адамантан-1 -ил н С1
65 циклогексил СН2С(СН3)2С(О)КНСН(СН3)-адамантан-1-ил н н
66 циклогексил СН2С(С113)гС(О)МН-а да м антан-2-и л н н
67 цикло гексил ΟΌ)ΝΗ-1,3,3-(СН3)3-бицикло[2.2.1 ] гепт-2-ил 5-СО2СН2СН3 н
68 циклогексил С(О)14Н-адамантан-2-ил 6-СО2- СН3СН3 н
69 циклогексил С(О)1ЧНСН(СН3)-адамантан-1 -ил 6-СО2СН2СН3 н
70 циклогексил С(О)МН-1,3,3-(СН3)3-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил 6-СО2- СН2СН3 н
71 циклогексил С(О)14Н-адамантан-2-ил 4-СО2- н
СН2СН3
- 5 010887 циклогексил циклогексил циклогексил
СН2-фенил
СН2-фенил циклогексил циклогексил циклогексил
СН2-фенил циклогексил
СН2-фенил
СН2-фенил циклогексил циклогексил циклогексил циклогексил циклогексил циклогексил циклогексил циклогексил циклогексил циклогексил
С(О)ЫНСН(СН3)-адамантан-1 -ил
Ο(Ο)ΝΗ-1,3,3-(СН3)3-бицикло[2.2. 1] гепт-2-ил
С(О)НН-1,3,ЗЧСН3)3-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил
С(О)ЫНСН(С02СНз)СН2-(4-0Н)фенил
С(О)МНСН(СО2Н)СН2-(4-ОСН2-фенил)фенил
С(О)ЫНСН(СО2СН3)СН2-(4-ОН)фенил
С(О)МНСН(СО2Н)СН2-(4-ОСН2-фенил)фенил 0(Ο)ΝΙΙ-3 дам антан-2-и л
С(О)ЫНСН(С02СНз)СН2-(4-ОСН2-фенил)фенил С(О)МНСН(С02СН3)СН2-(4-ОСН2-фенил)фенил С(О)ННСН(СО2СНз)СН2-(3,4-(ОН)2-фенил) С(0)ННСН(С02СН5)СН2-1Н-индол-3-ил С( Ο)Ν Н-а дам антан-2-и л
С(0)КН-1,3,3-(СН3)3-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил
С(О)МН-адамантан-2-ил
С(О)МН-адамантан-2-ил
С (Ο)Ν Н-а даман тан-2- ил
С(О)ЫН-адамантан-2-ил
С(О)14Н-1,3,3-(СНз)з-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил
С(О)Г4Н-1.3,3-(СН3)з-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил
Ο(Ο)ΝΗ-1,3,3-(СН3)3-бицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил
С(О)14Н-адамантан -2 - ил циклогексил циклогексил циклогексил циклогексил
100 циклогексил
101 циклогексил
102 циклогексил
103 циклогексил
104 циклогексил
105 циклогексил
С(О)МН-1,3,3-(СН3)3-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил С(О)Ь1НСН(СНз)-адамантан-1-ил С(О)ИН-адам ан тан-2-и л
С(О)ЫН-1,3,3 -(СН3)3-бицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил С(О)Т4НСН(СН3)-адамантан-1 -ил
С(0)ЫН-октагидро-2,5-метанопентален-За-ил С(О)1ЧНСН2-адамантан-1 -ил С(О)ЫН-а да мантаи-2-ил
С(О)Ъ1Н-адамантан-2-ил
С(О)ЫН-адамантан-2-ил
106 циклогексил
107 циклогексил
108 циклогексил
109 цикло гексил
110 циклогексил
111 фенил
112 фенил
113 фенил
114 фенил
115 фенил
С(О)1ЧН-адамантан-2-ил
Ο(Ο)ΝΗ-(28,3 К)-2-СО2ОСН2СН3бицикло[2.2.1]гепт-3-ил 0(Ο)ΝΗ-(28,3Κ)-2-002Ο0Η2-(2-Βγфени л) б и ци кл о [2.2.1 ] гепт-3-и л С(О)МН-адамантан-2-ил
С(О)ЫНСН(СНз)-адамантан-1 -ил 0(Ο)ΝΗ-1,3,3-(СН3)3-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил С(О )МНСН2-а дамантан -1 - и л С(О)ЫН-адамантан-1 -ил Ο(Ο)ΝΗ0Η(ΟΗ3)-( 1 К)-циклогексил С(О)14Н-адамантан-2-ил
4-СО2СН2СН3
4- СО3СН2СН3
Н Н Н н н 5-СО2СН2фенил Н Н Н Н 5-ΝΠΟΟ2· С(СН3)з 5-ΝΗΟΟΓ С(СНз)з 5-ЫНС(О)СРз
5- ΝΗСО2СН3
5-ИНС(О)И(СНз)2 5-ΝΗΟ(Ο)морфолин-
4- ил
5- ΝΗ2
5-ОН
5-ОС(О)СНз 5-С(О)ЫН[1,2,4]триаэол
4- ил
5- оксо 5-оксо
5-С(СН3)з 5-С(СН3)3 5-С(СН3)з 5-С(СН3)з 5-С(СН3)з 5-ΝΗΟ(Ο)М[(СНз)фенип] 5-ΝΗ8О2СН3 5-ΝΗ5Ο2(4СН3)фенил 5-ΝΗ8Ο2ν(Οη3)2 η
Η
5-С(СН3)з 5-С(СН3)з 5-С(СН3)з 5-С(СН3)з 5-С(СН3)3 5-С(СН3)з 5-СО2СН2СН3
ΙΒΙΪΒίϊ Ж X X XX ХХХХХХХХ X XXX X X X X X ХХХХХ ХХХХХХ
- 6 010887
116 фенил С(О)РГНСН(СН3)-адамантан-1 -ил 5-СО3СН2СН3 н
117 фенил С(О)1ЧНСН2-адам антан-1 -ил 5-СО2СН2СН3 н
11« фенил С(О)КН-адамантан-1 -ил 5-СО2СН2СН3 н
119 СН2-фенил С(О)МН-6-СО2СН2СН3-циклогекс-3-ен-1 -ил Н н
120 циклогексил С(О)МН-6-СО2СН2СН3-циклогекс-3-ен-1-ил Н осн3
122 СН2циклогексил С( О )Ν Н-адаман тан-2- ил н н
123 СН2циклогексил С(О)МНСН(СН3)-адамантан-1 -ил н н
124 СН2циклогексил С(О)МН-(28,ЗК.)-2-СО2СН2СН3-бицикло[2,2.1]гепт- 3-ил н н
125 СНг-(4- СН3)фенил ε(Ο)ΝΗ-1,3,3-(СН3)5-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил н н
126 СН2-(4СНДфенил С(0)М1-2-С02СН2СН3-бицикло [2.2.1]гепт-3-ил н н
127 СНг-фенил С(0)МН-циклооктил н н
128 ииклогексил С(0)МН-цнклооктил н н
129 (2,4-Ск)фенил С(О)КН-1,3,3 -(СН3)3-бицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил н н
130 (2,4-С12)фенил С(О)ИН-(25,ЗК)-2-СО2СН2СН3-бицикло[2.2.1 ]гепт- 1_!.| ГТ н н
131 (2,4-СТ)феннл С(О)1ЧН-аддмантан-2-ил н н
132 циклогексил С(О)14НСН(СН3)-адамантан-1 -ил 5-СО2- СН2СН3 н
133 циклогексил С(О)КНСН(СН3)-адамаптан-1 -нл 5-СО2Н н
134 (2,4-С1;)фенил С(О)МН-азепан-1-ил н н
135 СН2-фенил С(О)1ЧНСН2-а дам антан-1 - и л н н
136 СН2-фенил С(О)Ы Н-адам антан -2 -ил н н
137 циклогексил С(0)МН-3-С02СН2СН3-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил 5-СО2- СН2СН3 н
138 циклогексил С(О)МН-3-СО2ОН-6ицикло[2.2.1]гепт-2-ил 5-СО2Н н
139 (2,4-СЦфенил С(О)Р1Н-адамантан-1 -ил н н
141 (2,4-Ск)фенил С(О)МНСН2-адамантан-1 -ил н н
143 циклогексил С(О)1ЧНСН(СН3)-адамантан-1 -ил 5-СН;ОН н
144 (4-Р)фенил С(О)14Н-1,3,3-(СН3)3-би ци кл о [2.2.1 ] гепт-2 - и л Н фенил
145 (4-Р)фенил С(О)МНСН2-адамантан-1 -ил н фенил
146 (4-Р)фенил С(О)>1НСН(СН3)-адамантан-1-ил н фенил
147 (4-Р)феиил С(О)КНЧ28,ЗВ)-2-СО2СН3СН3-бицикло[2.2.1]гепт- 3-ил С(О)1ЧНСН(СН3)-адамантан-1 -ил н фенил
148 СН2-фенил 5-СО2СН2СН3 Н
149 СРк-фенил С(0)Т4Н-1,3,3-(СН3)3-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил 5-СО2СН2СН} Н
150 (4-Р)фенил С(О)1Л 1-адамантан-1 -ил н (СН2)2фенил
151 (4-Р)фенил С(0)РШ-1,3,3-(СН3)гбицикло[2.2.1]гепт-2-ил н (СН2)2фенил
152 (4-Р)фенил С(О)Е1НСН2-адамантан-1 -ил н (СН2)Г фенил
153 (4-Р)фенил С(О)14НСН(СН3)-ада мантан-1 - и л н (СН3)2фенил
154 (4-Р)фенил С(О)КН-(28,ЗК.)-2-СО2СН2СН3-бицикло[2.2.1]гепт- 3-ил н (СН2)2фенил
155 СН3-фенил 0(Ο)ΝΗ-1,3,3-(СН3)3-бицикло[2,2.1 ]гепт-2-ил 5-СО2Н Н
156 С Н з-фен и л С(О)ННСН2-адамантан-1-ил 6-СО2СН2СН3 н
157 СН2-фенил Ο(Ο)Ν Н-октаги дро-2,5-м етан опентал ен -3 а-ил 6-СО2сн2сн3 н
158 СН2-фенил С(О)ЯН-адамантан-1 - и л 4-СО2- н
СН2СН3
- 7 010887
159 СН2-фенил С(О)ЫНСН2-адамантан-1-ил 4-СО2- СН2СН3 н
160 пиридин-2-ил С(О)ИН-1,3,3-(СН3)3-бицикло [2.2.1 ]гепт-2-ил н н
161 цикло гекс ил С(О)ЫНСН(СН3)-адамантан-1 -ил н ОСН3
162 циклогексил Ο(Ο)Ν Н-ада мантан -2 -ил н ОСН3
163 циклогексил С(О)МНСН(СН3)-адамантан -1 -и л н ОН
164 циклогексил С(О)1ЧН-(28*,ЗК*)-2-СО2СН2СНз- бицикло[2.2.1 ]гепт-3-ил н он
165 (4-Р)фенил С(О)1ЧН-адамантан-1 -ил н фенил
166 СН2-фенил С(О)МНСН(СН3)-адамантан-1-ил 5-СО2Н н
167 СН2-фенил С(0)МН-(28*,ЗК*)-2-С(0)14НСН2СНз- бицикло[2.2.1]гепт-3-ил н н
168 циклогексил С(О)14Н-1,3,3 4'СН 3)3-бицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил 5-СО2Н Н
169 циклогексил С(О)ЫН-1,3,3 -(СНэ)а-бицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил 5-СО3СН3 н
170 циклогексил С(О)ЫН-1,3,3 -(СН3)3-бицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил 5-С(О)-ЫН2 н
171 СН2-фенил €(Ο)ΝΗ-1 -СО2С Н2СН3-п и перидин-4-ил Н н
172 (4-Р)фенил С(О)КН-1 -С02Н-циклогексил н н
173 циклогексил С(О)ИНСН2-пиридин-3-ил н н
174 СН2-фенил С(0)МН(СН2)2-морфолин-4-ил н н
175 СН2-фенил С(0)НН(СН2)2-морфолин-4-ий н н
176 циклогексил С(О)ЫНСН2С(О)-(4-ОСН3)фенил н н
177 циклогексил С(О)ЫНСН2С(О)-(4-Вг)фенил н н
178 циклогексил ННС(О)нафталин-2-ил н н
179 циклогексил Ь1НС(О)адамантан-1 -ил н н
180 циклогексил 14НС(О)циклогексил н н
181 циклогексил ЫНС(О)нафталин-1-нл н н
182 циклогексил МНС(О)МН-адаманган-1 -ил н н
183 циклогексил С(О)ЫН-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил н н
184 циклогексил С(О)ИНСН(СН3)циклогексил н н
185 циклогексил С(0)19НСН2СН(ОН)цикло гексил н н
186 циклогексил ИНС(О)фенил н н
Ϊ_Γ и
ЦПИЛкЛ СГАНЛ
188 циклогексил С(О)КНСН2С(О)фенил н н
189 СН2-фенил С(0)ЫНСН2-циклогексил н н
191 (4-Р)фенил Ο(Ο)ΝΗ-(2δ *,3 К*)-2-СО2СН2СН3бицикло [2.2.1 ] гепг-3 -и л н СН2СН3
192 (4-Р)фенил С(О)ЫН-1,3,3 -(СН3)3-бицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил н СН2СН3
193 циклогексил С(0)ННСН(СН3)циклопентил н н
194 СН2-фенил С(0)КН-1,3,3-(СНз)3-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил н н
195 циклогексил С(0)МНСН-(К-СН3)циклогексил н н
196 циклогексил С(О)ЫНСН-(8-СН3)фенил н н
197 циклогексил С(О)ЫНСН-(В-СН3)фенил н н
198 СН2-фенил С(0)14НСН-(К-СНз)циклогексил н н
199 СН2-фенил С(О)МНСН-(Н-СН3)фенил н н
200 СН2-фенил С(О)ИНСН-(8-СНз)фенил н н
201 СН2-фенил С(О)ИНСН-(8-СН3)циклогексил н н
202 (4-Р)фенил С(О)ЫН-(28)-1,3,3-(СН3)3-би цикло [2.2.1 ]гепт-2-ил н н
203 циклогекснл С(О)Н[(СН2СН3)[СН(И-СН3)циклогексил]] н н
204 циклогексил С(О)ИНСН-(К.-СН2СН3)фенил н н
205 циклогексил ΝΗΟ(Ο)ΝΗ-1,3,3-(СНз)3-бицикло[2.2.1 ] гепт-2-ил н н
206 СН2-фенил С(О)НН-(2К*,35*)-2-СО2СН2СН3- бицикло[2.2.1 ]гепт-5-ен-3-ил н н
207 циклогексил С(О)ЫН-(28*)-1,3,3-(СН3)3-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил н н
208 циклогексил С(О)ЫН-адамантан-2-ил 58*-СО2- СН2СН3 н
209 циклогексил С(О)МН-адамантан-2-ил 5К*-СО2- СН2СН3 н
210 СН2-фенил С(О)ЫН-адамаитан-2-1!л 58*-СО2- СН2СН3 н
211 СН2-фенил С(О)ЫН-адам антан-2 -ил 5К*-СО2- СН2СН3 н
212 циклогексил С(О)ЫНСН-(К*-СН3)-адамантан-1 -ил н н
213 циклогексил С(О)ННСН-(5*-СН3)-адамантан-1 -ил н н
- 8 010887
214 цикло гексил С(О)1ЧНСН(СНз )-адам антан-1 - и л 5К*-СО2- СН2СН3 н
215 циклогексил С(О)ЫНСН(СН3)-адамантан-1 -ил 58*-СО2- СН2СН3 н
216 циклогексил С(О)14Н-(28*,38*)-2-СНз-6,6-(СНз)2бицикло[3,2,1 ]гепт-3-ил н н
217 СН2-фенил С(О)КН-(2К*)-1,3,3-(СН3)3-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил н н
218 циклогексил С(О)МН-адамантан-2-ил 58*-СО2сн3 н
219 циклогексил С(О)МН-а да м антан -2-н л 5К*-СО2- СНз Н
220 фенил С(О)14Н-1ДЗ-(СНз)з-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил 5К*-СО2- СН2СН3 н
222 циклогексил С(О)ЫН-адамантан-2-ил 5-СО2СН2СН3 н
223 цикло гексил С(О)МН-адамантан-2-ил 5-СО2Н н
224 циклогексил С(О)МНСН(СН3)-адамантан-1 -ил 5-С(О)ЫН2 н
225 циклогексил С(О)Ь1Н-1 -азабицикло [2.2.2]окт-3 -ил н н
226 СН2-фенил С(О)ЫН-адам антан -2-и л 5-СО2- СН2СН3 н
228 циклогексил С(О)Г1Н-адам антан -2- ил 5-σ(Ο)ΝΗС(СН3)2сн2С(СНз)з н
229 циклогексил С(О)ЫН-пиперидин-1-ил 5-СО2- СН2СН3 н
230 СН2-фенил С(О)МН-адамантан-2-ил 6-СО2- СН2СНз н
231 циклогексил С(О)МН-адамантан-2-ил 5-СО2СНз н
232 цикпогексил С(О)ЫН-адамантан-2-ил 5-СО2СН(СНз)2 н
233 циклогексил С(О)КН-адамантаи-2-ил 5-СО2- С(СН3)з н
234 циклогексил С(0)Т4НСН(СН2СН3)циклогексил н н
235 цикпогексил Ο(Ο)ΝΗ-1,3,3-(СН3)3-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил 5-С(О)- К(СНз)2 н
236 цикпогексил С(О)14Н(СН2)2-(2-ОСН3)фенил н и
237 СНз-фенил С(0)ЫН(СН2)2-(2-ОСН3)фенил н н
238 фенил С(О)ЫН(СН2)2-(2-ОСН3)фенил н и
239 СН;-фенил С(О)Х1 Н-адамантан-2-ил 5-СО2Н н
240 циклогексил С(О)Т4НСН2СН(ОН)-(4-Вг)фенил Н н
241 цикпогексил С(0)МНСН2СН(ОН)-(4-ОСН3)фенил Н н
242 СН(СН3)фенил С(О )Ν НСН2-цик л огекси л Н н
243 СН(СН3)фенил С(О)Г4 Н-ада м анта н-2-и л Н н
244 СН(СН3)фенил С(О)19Н-адамантан-1 -ил н н
245 цикпогексил С(О )ΝΗ-2 -СН3- ци клоге кси л н н
246 цикпогексил С(О)МНСН(СН3)циклогептил н н
247 цикпогексил С(О)>1НСН(СН3)циклобутил н н
248 циклогексил С(О)МНСН(СН3)-( 1 К,4к)-4-СН3-циклогексил н н
249 СН(СН3)фенил С(О)КНСН(СН3)циклогексил н н
250 СН(СН3)фенил С(О)ЫН-1,3,3-(СН3)3-бицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил н н
251 цикпогексил С(0)Ь1Н-(К*-СН)(СН3)циклогексил 5-СО2СН2СН3 н
252 циклогексил С(О)ЫН-(2К*,ЗК*)-2-СНз-6,6-(СН3)2бицикло[3.2.1 ]гепт-3-ил н н
253 СНз-фенил С(О)ГШСН(СН3)фенил н фенил
254 СН2-фенил С(О)ЫН-3 -СН2ОСН3-пирролидии-1 -ил н фенил
255 СН2-фенил С(О)ЫН-фенил н фенил
256 СН2-фенил С(О)МН-СН(СН3)фенил 5-СО2СН2СН3 Н
257 циклогексил С(О)ЫН-СН(СН3)фенил 5-СО2- н
СН2СН3
- 9 010887
258 (4-Р)фенил (СН)2-ЗО2КН-СН(СН3)фенил Н (СН2)2фенил
259 (4-Р)фенил (СН)2-8О2ЫН-СН(СН3)циклогексил н (СН2)2фенил
260 СН2-фенил (СН)2-ЗО2НН-СН(К-СН3)фенил Н Н
261 СН2-фенил (СН)2-8О2НН-СН(8-СН3)фенил н Н
262 СН2-фенил (СН)2-302НН-СН(К-СН3)циклогексил н н
263 СН2-фенил (СН)2-802МН-СН(8-СН3)циклогексил н н
264 СН2-фенил С(0)МН-1С02С(СН3)3-пиперидин-4-ил н н
265 СН2-фенил С(0)ЫН-1,3,3-(СН3)3-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил н фенил
266 СН2-фенил С(О)ЫН-пиперидин-1 -ил н фенил
267 СНг-фенил С(О)ЫНСН(СН3)циклогексил н фенил
268 СН2-фенил С(О)ЫН-азепан-1 -ил н фенил
269 циклогексил С(О)ИН-( 1 К,2К)-2-СО2СН2СН3-циклогексил н Н
272 СНг-фенил С(0)НН-(2К-С02СН2СН3)-(К)-циклогексил н Н
274 СНг-фенил С(О)ХНч2К\35*)-2-СО2СН2СН3бицикло[2,2.1]гепт-3-ил н Н
276 СН2-фенил С(0)НН-(25,ЗК)-2-С02СН2СН3-бицикло[2,2.1 ]гепт- 5-ен-З-ил н Н
278 циклогексил Γ(Ο)ΝΗ-(2Κ,3 8)-2-СО2СН:СН3-бицикло[2.2.1 ]гепт- 3-ил С(0)МН-(25,ЗВ)-2-С02СН2СНгбицнкло[2.2.1]гепт- 5-ен-З-ил н Н
279 циклогексил н Η
280 циклогексил С(0)НН-С2К,38)-2-С02СН2СН3-бицикло[2.2.1 ]гепт- 5-ен-З-ил н Н
281 циклогексил СНгС(СН3)2С(О)НН-(28,ЗК)-2-СОгСН2СН3бицикло[2.2.1 ]гепт-3 -ил н Н
282 циклогексил С(0)к1Н-(23,ЗК)-2-С02СН2СН3-бицикло[2.2.1 ]гепт- 3-ил С(О)МНСН(СН3)-адамантан-1 -ил н ОСН3
283 (2,4-С12)фенил н Н
284 циклогексил С(О)НН-(К*-СН)(СН3)циклогексил 6-СО2сн2сн3 Н
285 цикло гексил С(О)ЫН-(В*-СН)(СН3)циклогексил 4-СО2- СН2СН3 Н
286 цикл о гексил С(О)МН-(К*-СН)(СН3)циклогексил 5-МНСО:- С(СН3)3 Н
287 (2,4-С12)фенил С(О)ЫН-пиперидин-1 -ил н Н
288 циклогексил С(О)ЫНСН-(К-СН3)фенил 5-СО2- СН2СН3 Н
289 СН2-фенил С(О)МН-(К-СН)(СН3)циклогексил 5-СО2- СН2СН3 н
299 (4-Р)фенил С(0)МНМН(циклооктил) н н
300 циклогексил С(О)ЫНМН(циклооктил) Н Н
301 циклогексил С(О)МН-6-СО2СН2СН3-циклогекс-3-ен-1-ил н н
302 циклогексил С(О)НН-(25*,ЗВ*)-2-СНгОН-бицикло[2.2.1]гепт-3- МТТ Н Н
303 циклогексил ил С(О)1ЧНСН2-пириднн-4-ил н н
304 циклогексил С(О)ЫНСН2-циклогексил н н
305 СН3-фенил (СН2)-С(О)НН-СН(5-СН3)фенил н н
306 СН2-фенил (СН2)-С(О)НН-СН(К-СН3)фенил Н н
312 (2,4-С12)фенил С(О)ННСН(К-СН3)фенил н (3-ОСН3) фенил
313 (2,4-С13)фенил С(О)ИНСН(8-СНгОН)фенил н (3-ОСН3) фенил
314 (2,4-С12)фенил С(О)МНСН(Я-СН2ОН)феиил н (3-ОСН3) фенил
315 (2,4-С1г)фенил С(О)МНСН(К-СН2С1)фенил н (3-ОСН3) фенил
316 (2,4-С12)фенил С(О)ЧНСН(5-СН2С1 )фенил н (3-ОСН3) фенил
317 (2,4-РДфенил С(О)ЫНСН(К-СН3)фенил н (3-ОСН3)
фенил
- 10 010887
318 (2,4-Е2)фенил С(О)МНСН(К-СН2ОН)фенил Н (3-ОСН,) фенил
326 циклогексил С(О)ЫН-адам антан-2 -и л 5-С(О)1Ч(СН2фенил)2 Н
327 циклогексил С(О)ЫН-адам антан-2-ил 5-Ο(Ο)ΝΗ- (СН2)2СН3 Н
328 циклогексил С(О)К(СН3)СН(К-СНз)циклогексил н Н
329 циклогексил С(0)М[СН(СНз)1]СН(В.-СНз)циклогексил н И
330 циклогексил С(О)МНСН(СН3)СН2- циклогексил н н
331 циклогексил С(О)ЫНСН(фенил)циклогексил н н
332 циклогексил СН2-СН(СО2СН2СН3)-(2-ОСН3)фенил н н
333 циклогексил СН2СН(2-ОСН3-фенил)-С(О)НН-1,3,3-(СН3)збицикло[2.2.1]гепг-2-ил н н
334 циклогексил КНС(О)МН-СН(СН3)циклогексил н н
335 СН3-фенил С(О)Ы(СН3)фенил н фенил
336 циклогексил МН5О2-(4-СН3)фенил н н
337 СН2-фенил 1ЧНС(О)МН-адамантан-1 -ил н н
338 СНгфенил ΝΗΟ(Ο)ΝΗ-1,3,3-(СН})э-бицикло[2.2.1 ] гепт-2-ил н н
и его фармацевтически приемлемые формы.
Примером настоящего изобретения является соединение формулы (1Ь)
Х3К3 где Х2К.2, Х3В3, и Х5К.5 независимо выбраны из Соед. Х2К2
4 (4-ОСН3)фенил Н С(О)КНСН(СО2СН3)СН2-(4-ОСН2-фенил)фенил
6 (4-ОСН3)фенил Н С(0)ШСН(С02СН3)СН2-(4-ОН)фенил
8 (4-ОСН3)феиил Н С(О)Т4Н(СН2)2-(4-НН2)фенил
42 СН2-фенил Н С(О)ГШ-(2-СО2СН2СН3)-би цикло[2.2.1 ] гепт-3-ил
84 циклогексил 5-МНСО2С(СН3)3 С(О)МН-адамантан-2-ил
91 фенил 5-СО2СН2СН3 С(О)МН-адамантан-1 -ил
121 (4-ОСН3)фенил Н С(О)М-(СН2СН3)-(2-ОСН3)фенил
140 (З.Д-СУфенил Н С(О)ЫН-адамантан-1 -ил
142 (2,4-С1:) фенил Н С(О)ЫНСН2-адамантан-1 -ил
190 циклогексил 5-СО2СН2СН3 С(О)14НСН(СН3)-адамантан-1 -ил
221 циклогексил 5-СО2СН2СН3 С(О)МН-адам антан-2-нл
227 СН2-фенил 5-СО2СН2СНэ С(0)МН-октагидро-2,5-метанопентален-За-ил
270 СН2-фенил Н С(О)КН-(18*,2К*)-2-СО2СН2СН3-циклогексил
271 СН2-фенил Н С(О)КН-( 18,28)-2-СО2СН2СН3-циклогексил
273 СН2-фенил Н С(О)НН-(2К,38)-2-СОгСН2СН3-бицикло[2.2.1]гепт-3-
275 СН2-фенил Н С(0)МН-(28,ЗК)-2-С02СН2СН3-бицикло(2.2.1]гепт-5ен-3-ил
277 С Н-,-фенил Н С(О)Ш-(2К,3 8)-2-СО2СН2СН3-бицикло[2.2.1 ]гепт-5ен-3-ил
322 фенил 5-СО2СН2СН3 Ο(Ο)ΝΗ-1,3,3-(СН;)3-бицикло[2.2.1 ] гепт-2-ил
323 фенил 5-СО2СН2СН3 С(О)МНСН2-адамантан-1 -ил
324 фенил 5-СО2СН2СН3 С(О)14Н-адамантан-2-ил
325 фенил 5-СО2СН2СН3 С(О)МНСН(СН3)-адамантан-1-ил
и его фармацевтически приемлемые формы.
Примером настоящего изобретения является соединение формулы (1с)
ФОРМУЛА (1с) где Х1К4, Х3В3, и Р4 независимо выбраны из
- 11 010887
Соед. χ,κ( «4
290 (2,4-С12)фенил СН-(4-С1)фенил
291 (2,4-С12)фенил СН-(4-С1)фенил
292 (2,4-С12)фенил СН-(4-С1)фенил
293 (2,4-С12)фенил СН-(4-С!)фенил
294 (2,4-С12)фенил СН-(4-С1)фенил
295 (2,4-С12)фенил СН-(4-С1)фенил
296 (2,4-С12)фенил СН-(4-С1)фенил
297 (2,4-С12)фенил СН-(4-С1)фенил
298 (2,4-С12)феиил СН-(4-С1)фенил
307 (2,4-С12)фенил СН-(4-С1)фенил
308 (2,4-С12)фенил СН-(4-С1)фенил
309 (2,4-С12)фенил СН-(4-С1)фенил
310 (2,4-С12)фенил СН-(4-С1)фенил
311 (2,4-С12)фенил СН-(4-С1) фенил
319 (2,4-С12)фенил СН-(4-С))фенил
320 (2,4-С12)фенил СН-(4-С1)фенил
321 (2,4-С12)фенил СН-(4-С1)фенил
339 (2,4-С12)фенил СН-(4-С1)фенил
340 (2,4-Суфенил СН-тиен-2-ил
341 (2,4-С12)фенил СН-тиен-2-ил
342 (2,4-Суфенил СН-тиен-2-ил
343 (2,4-С12)фенил СН-тиен-2-ил
344 (2,4-С12)фенил СН-тиен-2-ил
345 (2,4-С12)фенил СН-тиен-2-ил
346 (2,4-С12)фенил СН-тиен-2-ил
347 (2,4-С12)фенил СН-тиен-З-ил
348 (2,4-С12)фенил СН-тиен-З-ил
349 (2,4-С12)фенил СН-тиен-З-ил
350 (2,4-С12)фенил СН-тиен-З-ил
351 (2,4-С12)фенил СН-тиен-З-ил
352 (2,4-С12)фенил СН-тиен-З-ил
353 (2,4-С12)фенил СН-тиен-З-ил
354 (2,4-С12)феннл СН-тиен-З-ил
355 (2,4-С12)фенил СН-тиен-З-ил
356 (2,4-С12)фенил СН-тиен-З-ил
357 (2,4-С12)фенил СН-тиен-З-ил
358 (2,4-С12)фенил СН-фур-З-ил
359 (2,4-С12)фенил СН-фур-З-нл
360 (2,4-С12)фенил СН-фур-З-ил
361 (2,4-С)г)фенил СН-фур-З-ил
362 (2,4-С1г)фенил СН-фур-З-ил
363 (2,4-С1г)фенил СН-фур-З-ил
364 (2,4-С12)фенил СН-фур-З-ил
365 (2,4-С12)фенил СН-фур-З-ил
366 (2,4-С12)фенил СН-фур-З-ил
367 (2,4-С12)фенил СН-фур-З-ил
368 (2,4-С12)фенил СН-фур-З-ил
369 ^Л-С^феннл СН-фур-2-ил
370 (2,4-С1г)фенил СН-фур-2-ил
371 (2,4-С12)фенил СН-фур-2-ил
372 (2,4-С12)фенил СН-фур-2-ил
_________ХЛ_________ С( Ο)ΝΗ-п и пе р и ди н -1-и л С(0)ЯН-морфолии-4-ил С(О)ЫН-(18,2К,4К)-1 -СН3-3,3-(СН3)2бицикло[2.2.1]гепт-2-ил С(О)Н-(К-СН)(СН3)циклогексил
С(О)14-(8-СН)(СН3)фенил С(О)М-(К-СН)(СН3)циклогексил С(О)М-(К-СН)(СН3)фенил С(О)МН-пиперидин-1 -ил С( О) N Н - мо рф о ли н-4-и л С(О)Ч-(К-СН)(СН3)фенил С(О)М-(8-СН)(СН3)фенил С(О)Ы-(8-СН)(СН3)цик.погексил С(О)ЫНМН-(4-8О2ЫН2)фенил С(О)ИНМН-пиридин-4-ил С(О)Ь1НСН2-пиридин-2-ил С(О)ЫНС Н(СН3)-пиридин-2-ил С(О)МН-(8-СН)(СН3)циклогексил С(О)ИН-азепан-1 -ил С(О)ЫН-СН(Н-СНэ)фенил С(0)МН-СН(К-СН3)циклогексил С(О)ЫН-п иперидин-1 -ил С(О )ЫН-азе п а н-1 -и л С(О)14Н-2,6-(СН3)гпиперндин-1-ил С(0)ЫН-пирролидин-1 -ил С(0)НН-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-ил
С(О)МН-пиперидин-1-ил С( О)ЧН-азепан -1 -и л С(О)14Н-2,6 -(СН3)2 - пиперидин -1 -и л С(О)14Н-гексагидроци клопента[с]п ир рол-2 -и л С(0)МН-СН(К-СН3)цнклогексил С(О)М Н-СН (5 -СН3 )циклоге ксил С(О}ИН-СН(к-СН3)фснил С(О)НН-СН(8-СН3)фенил С(О)МН-(К-СН)(СН2ОН)фенил С(О)НН-(5-СН)(СН20Н)фенил Γ(Ο)ΝΗ-пирролидин-1 - ил С(О)МН-СН(К-СН3)фенил С(О)МН-СН(8-СН3)фенил С(О)ЫН-СН(К-СН3)циклогексил С(О)1ЧН-СН(8-СН3)циклогексил С(О)МН-2,6 -(СН3)2- п ипе р и дин-1 -и л С(О)ЫН-азе11ан-1 -ил
ΟΌ)ΝΙΙ·π иперидин-1 -ил С(О)ТЧН-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-ил С(О)НН-(К-СН)(СН2ОН)фенил С(0)Т4Н-( 3-СН)(СН2ОН)фенил С(0)МН-пирролидин-1 -ил С(О)МН-СН(К-СН3)циклогексил С(0)14Н-СН(8-СН3)циклогексил С(О)]ЧН-СН(К-СН3)фенил С(О)ЯН-СН(8-СН3)фенил
- 12 010887
373 (2,4-С12)фенил СН-фур-2-ил
374 (2,4-С12)фенил СН-фур-2-ил
375 (2,4-С12)фенил СН-фур-2-ил
376 (2,4-С12)фенил СН-фур-2-ил
377 (2,4-С12)фенил СН-фур-2-ил
378 (2,4-С12)фенил СН-фур-2-ил
379 (2,4-С12)фенил СН-фур-2-ил
380 (2,4-С12)фенил СН-(4-Вг)фенил
381 (2,4-С12)фенил СН-(4-Вг)фенил
382 (2,4-С12)фенил СН-(4-Вг)фенил
383 (2,4-С12)фенил СН-(4-Вг)фенил
384 (2,4-С12)фенил СН-(4-Вг)фенил
385 (2,4-С12)фенил СН-(5-С1)тиен-2-ил
386 (2,4-С12)фенил СН<5-С1)тиен-2-ил
387 (2,4-С12)фенил СН-(5-С1)тиен-2-ил
388 (2,4-С12)фенил СН-(5 -С 1)тиен -2 -и л
389 (2,4-С12)фенил СН-(5-С1)тиен-2-ил
390 (2,4-С12)фенил СН-(5 -С 1 )тиен -2 -и л
391 (2,4-С12)фенил СН-(5-С1)тиен-2-ил
392 (2,4-С12)фенил СН-(5-С1)тиен-2-ил
393 (2,4-С12)фенил СН<5-С1)тиен-2-ил
394 (2,4-С12)фенил СН-(5-Вг)тиен-2-ил
395 (2,4-С!2)фенил СН-(5-Вг)тиен-2-ил
396 (2,4-С12)фенил СН-(5-Вг)фур-2-ил
397 (2,4-С12)фенил СН-(5-Вг)фур-2-ил
398 (2,4-СУфенил СН-(5-Вг)фур-2-ил
399 (2,4-С12)фенил СН-(3-Вг)тиен-2-ил
400 (2,4-С12)фенил СН-(4-Вг)тиен-3-ил
и его фармацевтически приемлемые формы.
С(О)ЫН-азепан-1 -ил ϋ(Ο)ΝΗ-π и пери ди н-1 - ил С(О)КН-2,6-(СН3)2-пиперидин-1 -ил С(О)ЫН- гексаги дроцик ло пента[с] п и рро л-2 -ил С(О)НН-пирролидин-1 -ил С(О)НН-(К-СН)(СН2ОН)фенил С(О)1ЧН-(8-СН)(СН2ОН)феннл С(О)ЫН- гексаги дроцик ло пента [с] п ир ро л -2 -и л С(О)ЫН-(К-СН)(СН3)-11иридин-2-ил С(О)>1Н-(Н.-СН)(СН3)циклогексил С(О)14Н-(К-СН)(СН3)фенил С(О)?Ш-пнперидин-1-ил С(0)1ЧН-СН(К-СН3)циклогексил С(О)ЫН-СН(К-СН3)фенил С(О)ИН-пиперидин-1 -ил С(О)1ЧН-азепан-1 -ил С(О)ЫН-2,б-(СН3)2-пиперидин-1-ил С(О ΪΝΗ-гек сагидро циклопе нта[с] п ирр ол-2 -и л С(О)МН-СН(8-СН3)ииклогексил С(О)ХН-С'Н(3-СН3)фенил С(О)>1Н-пиррол идин-1-ил С(О)>Ш-пиперидин-1 -ил С(О)14Н-азе пан -1 - и л С(0)МН-гексагидро ци кл о пента[с] п ирр ол-2- ил С(О)1ЧН-СН(Н.-СН3)фенил С(0)>1Н-СН(К-СН3)циклогексил С(О)14Н-2,6-(СН3)2-пиперидин-1 -ил С(О)МН-пиперндин-1-ил
Примером настоящего изобретения является соединение, выбранное из
- 13 010887
- 14 010887
- 15 010887
- 16 010887
9 σ> ΗΝ^Ο / Μ > ΗΝ^θ (Α ЬА > 9 ο9 >=0 ι ΗΝ '-ο ι ο>Ό >
57 МС386 МН* 58 МС 388 ΜΗ* 59 МС402 1 ΜΗ* 60 ПРИМЕР 23
α9 =9 02 »9
НьЛ° СНС <Α- № Сг*ЫН
Оз ® , и > Τ , >
61 МС 422 ΜΗ* 62 МС416МН* 63 МС 448 ΜΗ* 64 МС 444,1 ΜΗ'
9 φ 9 9
сАмн α 4 ΗΝ α > 0¾ > Ά,
65 МС 466,1 ΜΗ* 66 ПРИМЕР 16 67 МС 456 ΜΗ* 68 МС454МН*
. 9 9 9 9
Ж, Ζ ηλι » 0=\ »
69 МС482МН* 70 МС 456 ΜΗ* 71 МС 454 ΜΗ* 72 МС 482 ΜΗ*
- 17 010887
- 18 010887
- 19 010887
- 20 010887
- 21 010887
- 22 010887
- 23 010887
- 24 010887
- 25 010887
- 26 010887
- 27 010887
- 28 010887
- 29 010887
- 30 010887
- 31 010887
- 32 010887
- 33 010887
- 34 010887
- 35 010887
и его фармацевтически приемлемые формы.
Другим примером настоящего изобретения является соединение, выбранное из
- 36 010887
- 37 010887
и его фармацевтически приемлемые формы.
Другим примером настоящего изобретения является соединение, выбранное из
- 38 010887
- 39 010887
и его фармацевтически приемлемые формы.
Другим примером настоящего изобретения является соединение, выбранное из
- 40 010887
МС457МН*
МС 402,1 ΜΗ*
295 МС526МН*
154 МС 530,2 ΜΗ*
194 пример 2
253 МС436МН*
320 МС537МН*
У.
296 МС 520 ΜΗ*
298 МС 501 ΜΗ*
338 МС407МН*
386 МС 544 ΜΗ*
297 пример 10
394 МС 550,9 ΜΗ*
364
384 МС559
и его фармацевтически приемлемые формы.
Определения
В данном контексте следующие термины имеют следующие значения.
Термин «алкил» означает одновалентный углеводородный радикал с насыщенной разветвленной или прямой цепью до 10 атомов углерода. Обычно алкил включает, но не ограничивается ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил и т.п.
Термин «низший алкил» означает алкильный радикал до 4 атомов углерода. Точкой присоединения может быть любой атом углерода алкила или низшего алкила и, при дополнительном замещении, переменные-заместители могут быть помещены на любом атоме углерода.
Термин алкилен означает одновалентную углеводородную связывающую группу с насыщенной разветвленной или прямой цепью до 10 атомов углерода, где указанная связывающая группа образована посредством удаления одного атома водорода от каждого из двух атомов углерода. Алкилен обычно включает, но не ограничивается ими, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, н-бутилен, трет-бутилен, пентилен, гексилен, гептилен и т.п. Термин «низший алкилен» означает алкиленовую связывающую
- 41 010887 группу до 4 атомов углерода. Точкой присоединения может быть любой атом углерода алкилена или низшего алкилена и, при дополнительном замещении, переменные-заместители могут быть помещены на любом атоме углерода.
Термин алкилиден означает алкиленовую связывающую группу из 1-10 атомов углерода, имеющую по меньшей мере одну двойную связь, образованную между двумя соседними атомами углерода, где двойная связь образована посредством удаления одного атома водорода от каждого из двух атомов углерода. Атомы могут быть ориентированы около двойной связи либо в цис (Е), либо в транс (Ζ) конформации. Обычно алкилиден включает, но не ограничивается ими, метилиден, винилиден, пропилиден, изопропилиден, металлилен, аллилиден (2-пропенилиден), кротилен (2-бутенилен), пренилен (3-метил-2бутенилен) и т.п. Термин «низший алкилиден» означает радикал или связывающую группу из 1-4 атомов углерода. Точкой присоединения может быть любой атом углерода алкилидена или низшего алкилидена и, при дополнительном замещении переменные-заместители могут быть помещены на любом атоме углерода.
Термин алкокси означает алкильный, алкиленовый или алкилиденовый радикал до 10 атомов углерода, присоединенный через атом кислорода, где точка присоединения образована удалением атома водорода из гидроксидного заместителя на исходном радикале. Термин низший алкокси означает алкильный, алкиленовый или алкилиденовый радикал до 4 атомов углерода. Низший алкокси обычно включает, но не ограничивается ими, метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п. При дополнительном замещении переменные-заместители могут быть помещены на любом атоме углерода алкокси.
Термин циклоалкил означает радикал или связывающую группу, представляющую собой насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую, полициклическую или имеющую мостиковую связь углеводородную кольцевую систему. Кольцо из 3-20 атомов углерода может быть названо С3-С20циклоалкилом; кольцо из 3-12 атомов углерода может быть названо С3-С12циклоалкилом, кольцо из 3-8 атомов углерода может быть названо С3-С8циклоалкилом и т.п.
Циклоалкил обычно включает, но не ограничивается ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил, инданил, инденил, 1,2,3,4тетрагидронафталинил, 5,б,7,8-тетрагидронафталинил, б,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептенил, 5,6,7,8,9,10-гексагидробензоциклооктенил, флуоренил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, бицикло [2.2.2]октил, бицикло [3.1.1] гептил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло [2.2.2]октенил, бицикло[3.2.1]октенил, адамантанил, октагидро-4,7-метано-1Н-инденил, октагидро-2,5-метанопенталенил и т.п. При дополнительном замещении переменные-заместители могут быть помещены на любом атоме углерода кольца.
Термин гетероциклил означает радикал или связывающую группу, представляющую собой насыщенную, частично ненасыщенную или ненасыщенную моноциклическую, полициклическую или имеющую мостиковую связь углеводородную кольцевую систему, где по меньшей мере один атом углерода кольца заменен одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О или 8. Гетероциклическая кольцевая система дополнительно включает кольцевую систему, имеющую до 4 атомов азота в качестве членов кольца, или кольцевую систему, имеющую 0-3 атома азота в качестве членов кольца и 1 атом кислорода или серы в качестве члена кольца. Если позволяют доступные валентности, до двух смежных членов кольца могут быть гетероатомами, где одним гетероатомом является азот, и другой гетероатом выбран из Ν, О или 8. Гетероциклильный радикал получают удалением одного атома водорода от атома углерода или атома азота кольца. Гетероциклическую связывающую группу получают удалением двух атомов водорода от каждого из атома углерода или атома азота кольца.
Гетероциклил обычно включает, но не ограничивается ими, фурил, тиенил, 2Н-пиррол, 2пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, пирролил, 1,3-диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2-имидазолинил (также называемый 4,5-дигидро-1Н-имидазолилом), имидазолидинил, 2пиразолинил, пиразолидинил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тетразолил, 2Н-пиран, 4Н-пиран, пиридинил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, азепанил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо [Ь] фурил, бензо [Ь]тиенил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксилинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, хинуклидинил, гексагидро-1,4диазепинил, 1,3-бензодиоксолил (также известный как 1,3-метилендиоксифенил), 2,3-дигидро-1,4бензодиоксинил (также известный как 1,4-этилендиоксифенил), бензодигидрофурил, бензотетрагидропиранил, бензодигидротиенил, 5,б,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта(Ь)тиенил, 5,б,7-тригидро-4Нциклогекса(Ь)тиенил, 5,б-дигидро-4Н-циклопента(Ь)тиенил, 2-азабицикло[2.2.1]гептил, 1азабицикло[2.2.2]октил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, 7-оксабицикло[2.2.1]гептил и т.п.
Термин «арил» означает радикал или связывающую группу, представляющую собой ненасыщенную, конъюгированную с π-электроном моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему из б, 9, 10 или 14 атомов углерода. Арильный радикал получают удалением одного атома водорода от одного атома углерода кольца. Ариленовую связывающую группу получают удалением двух
- 42 010887 атомов водорода от каждого из двух атомов углерода кольца. Арил обычно включает, но не ограничивается ими, фенил, нафталинил, азуленил, антраценил и т.п.
Термин карбонил означает связывающую группу формулы -С(О)- или -С(=О)-.
Термин алкоксикарбонил означает радикал формулы -С(О)О-алкил.
Термин карбокси означает радикал формулы -СООН или -СО2Н.
Термин «арилокси» означает радикал формулы -О-арил.
Термин «арилоксикарбонил» означает радикал формулы -С(О)О-арил.
Термин «арилалкоксикарбонил» означает радикал формулы -С(О)О-алкиларил.
Термин «гало» или «галоген» означает фтор, хлор, бром или иод.
Термин «замещенный» означает, что один или несколько атомов водорода на ядре молекулы заменены одним или несколькими радикалами или связывающими группами, где связывающая группа по определению является дополнительно замещенной.
Термин «зависимо выбранные» означает, что один или несколько переменных-заместителей присутствуют в указанной комбинации (например, группы заместителей, обычно представленные в перечне таблицы).
Номенклатура заместителей, используемая в описании настоящего изобретения, была применена на основе номенклатурных правил, хорошо известных специалистам в данной области (например, ГОРАС).
Фармацевтические препараты и способы применения Соединения настоящего изобретения могут также присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей. Для применения в лекарственных средствах соли соединений настоящего изобретения называют нетоксичными «фармацевтически приемлемыми солями». Одобренные РЭЛ формы фармацевтически приемлемых солей (см. 1п1сгпа11опа1 1. РЬагт. 1986, 33, 201-217; 1. РЬагш. 8с1., 1977, 1ап, 66(1), р1) включают фармацевтически приемлемые кислотные/анионные или основные/катионные соли.
Фармацевтически приемлемые кислотные/анионные соли включают, но не ограничиваются ими, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтиодид. Органические или неорганические кислоты также включают, но не ограничиваются ими, иодистоводородную, перхлорную, серную, фосфорную, пропионовую, гликолевую, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, щавелевую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфамовую, сахариновую или трифторуксусную кислоту.
Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают, но не ограничиваются ими, алюминий, 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол (также известный как трис(гидроксиметил)аминометан, трометан или «ТРИС»), аммиак, бензатин, трет-бутиламин, кальций, глюконат кальция, гидроксид кальция, хлорпрокаин, холин, бикарбонат холина, холинхлорид, циклогексиламин, диэтаноламин, этилендиамин, литий, ЫОМе, Ь-лизин, магний, меглумин, ΝΗ3, ИН4ОН, Νметил-Э-глюкамин, пиперидин, калий, трет-бутоксид калия, гидроксид калия (водный), прокаин, хинин, натрий, карбонат натрия, натрий-2-этилгексаноат (8ЕН), гидроксид натрия, триэтаноламин (ТЕА) или цинк.
В объем настоящего изобретения включены пролекарства и метаболиты соединений настоящего изобретения. Обычно такие пролекарства и метаболиты являются функциональными производными указанных соединений, которые легко превращаются ίη νίνο в активное соединение.
Таким образом, в способах лечения настоящего изобретения термин введение будет включать способы лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения синдрома, нарушения или заболевания, описанных в данном описании, конкретным описанным соединением, или его пролекарством или метаболитом, которые, само собой должны быть включены в объем настоящего изобретения, хотя они конкретно не раскрыты для определенных соединений.
Термин пролекарство означает фармацевтически приемлемую форму функционального производного соединения настоящего изобретения (или его соли), где указанным пролекарством могут быть: 1) относительно активный предшественник, который превращается ίη νίνο в активный компонент пролекарства; 2) относительно неактивный предшественник, который превращается ίη νίνο в активный компонент пролекарства; или 3) относительно менее активный компонент соединения, который способствует терапевтической биологической активности, после того как он становится доступным ίη νίνο (т.е. в качестве метаболита). Общепринятые методы выбора и получения подходящих производных-пролекарств описаны, например, в Ие81дп о£ Ргобгидк, еб. Н. Випбдаагб, ЕЕе^те^ 1985.
Термин «метаболит» означает фармацевтически приемлемую форму метаболического производного соединения настоящего изобретения (или его соли), где указанное производное является относительно менее активным компонентом указанного соединения, который способствует терапевтической биологической активности, после того как он становится доступным ίη νίνο.
- 43 010887
Настоящее изобретение рассматривает соединения различных изомеров и их смеси. Термин изомер относится к соединениям, которые имеют такой же состав и молекулярную массу, но отличаются физическими и/или химическими свойствами. Такие вещества имеют такое же количество и тип атомов, но различаются по структуре. Это структурное различие может иметь место в структуре (геометрические изомеры) или в способности вращения плоскости поляризованного света (стереоизомеры).
Термин стереоизомеры относится к изомерам идентичного строения, которые различаются размещением их атомов в пространстве. Энантиомеры и диастереомеры являются стереоизомерами, в которых асимметрично замещенный атом углерода действует как хиральный центр. Термин хиральная относится к молекуле, которая не может быть наложена на ее зеркальное отображение, что предполагает отсутствие оси и плоскости или центра симметрии. Термин энантиомер относится к одной из пары разновидностей молекул, которые являются зеркальными отражениями друг друга и не являются совмещаемыми. Термин диастереомер относится к стереоизомерам, которые не являются зеркальными отображениями. Символы К и 8 представляют конфигурацию заместителей около хирального атома (хиральных атомов) углерода. Символы К* и 8* обозначают относительные конфигурации заместителей около хирального атома (хиральных атомов) углерода.
Термин «рацемат» или «рацемическая смесь» относятся к смеси эквимолярных количеств двух видов энантиомеров, где указанная смесь лишена оптической активности. Термин оптическая активность относится к степени, с которой хиральная молекула или нерацемическая смесь хиральных молекул вращает плоскость поляризованного света.
Термин геометрический изомер относится к изомерам, которые отличаются по ориентации атомов заместителей относительно двойной углерод-углеродной связи, относительно циклоалкильного кольца или бициклической системы, имеющей мостиковые связи. Атомы заместителей (иные, чем Н) на каждой стороне двойной углерод-углеродной связи могут находиться в конфигурации Е или Ζ. В конфигурации Е (с находящимися на противоположных сторонах заместителями), или в конфигурации «стула», эти заместители находятся на противоположных сторонах относительно двойной углеродуглеродной связи; в конфигурации Ζ (с находящимися на одной и той же стороне заместителями), или конфигурации «лодки», эти заместители ориентированы на одной и той же стороне относительно двойной углерод-углеродной связи. Атомы заместителя (другие, чем Н), присоединенные к карбоциклическому кольцу, могут быть в цис- или транс-конфигурации. В цис-конфигурации эти заместители находятся на одной и той же стороне относительно плоскости кольца; в транс-конфигурации эти заместители находятся на противоположных сторонах относительно плоскости кольца. Соединения, имеющие смесь молекул цис и транс обозначают как цис/транс. Атомы заместителя (другие, чем Н), присоединенные к бициклической системе, имеющей мостиковые связи, могут быть в «эндо» или «экзо» конфигурации. В конфигурации «эндо» заместители, присоединенные к мостику (не к головной части мостика) направлены на больший из двух остальных мостиков; в конфигурации «экзо» заместители, присоединенные к мостику, направлены на меньший из двух остальных мостиков.
Должно быть понятно, что различные заместители: стереомеры, геометрические изомеры и их смеси, используемые для получения соединений настоящего изобретения, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены синтетически из коммерчески доступных исходных веществ или могут быть получены в виде изомерных смесей и затем получены в виде разделенных изомеров с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области.
Идентификаторы (дескрипторы) изомеров К, 8, 8*, К*, Е, Ζ, цис, транс, экзо и эндо используются, как описано в данном описании, для указания конфигурации (конфигураций) атомов относительно ядра молекулы, и предполагается, что они используются, как определено в литературе (ШРАС Кесотшепбабои йог Рип6атеи1а1 81егеосбеш15бу (8есбои Е), Риге Арр1. С’йст.. 1976, 45:13-30).
Соединения настоящего изобретения могут быть получены в виде индивидуальных изомеров либо изомер-специфическим синтезом, либо могут быть разделены из смеси изомеров. Общепринятые методы разделения включают образование свободного основания каждого изомера пары изомеров, используя оптически активную соль (с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания), образование сложного эфира или амида каждого из изомеров пары изомеров (с последующим хроматографическим разделением и удалением хиральной добавки) или разделение изомерной смеси либо исходного вещества, либо конечного продукта при помощи препаративной ТСХ (тонкослойная хроматография) или хиральной ВЭЖХ-колонки.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут иметь одну или несколько полиморфных или аморфных кристаллических форм, а также предполагается, что они включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из этих соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, а также предполагается, что они включены в объем настоящего изобретения.
В ходе осуществления любого из способов получения соединений настоящего изобретения может быть необходимой или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп на любой из рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто с использованием общепринятых защитных групп, таких как описано в Рго1есбуе Огоирк ίη Огдашс СбетНбу, еб. Ι.Ρ.’Ψ. МсОш1е, Р1еииш Ргекк, 1973;
- 44 010887 и Т.У. Сгеепе & Р.С.М. ХУиК РгоЮсНус Сгоирк ίη Огдашс ЗупФечч ίοΐιη ХУПеу & 8оп§, 1991. Эти защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии с использованием известных в данной области способов.
Терапевтическое применение
Рецепторы каннабиноидов СВ1 и СВ2 принадлежат к семейству С-белок-связанных рецепторов (ССРЯ), суперсемейству рецепторов с характерной картиной семи трансмембранных доменов, которое ингибирует кальциевые каналы Ν-типа и/или аденилатциклазу для ингибирования кальциевых каналов 0-типа. Рецепторы СВ 1 присутствуют в ЦНС, преимущественно экспрессируются в участках головного мозга, ассоциированных с памятью и движением, таких как гиппокамп (хранитель памяти), мозжечок (координация двигательной функции, положения тела и баланса), базальные ганглии (контроль движения), гипоталамус (термальная регуляция, нейроэндокринная секреция, аппетит), спинной мозг (ноцицепция), кора головного мозга (рвота), и периферических участках, таких как лимфоидные органы (клеточно-опосредованный и природный иммунитет), клетки гладких мышц сосудов (кровяное давление), желудочно-кишечный тракт (двенадцатиперстная кишка, подвздошная кишка и мышечно-кишечное сплетение для контроля рвоты), легочные клетки гладких мышц (бронходилатация), ресничное тело глаза (внутриглазное давление). Рецепторы СВ2, по-видимому, экспрессируются прежде всего периферически в лимфоидной ткани (клеточно-опосредованный и природный иммунитет), периферических нервных окончаниях (периферическая нервная система), иммунных клетках селезенки (модуляция иммунной системы) и сетчатке (внутриглазное давление), и в ЦНС в мРНК гранулярных клеток мозжечка (координация двигательной функции). Фармакологические и физиологические данные также предполагают, что могут быть и другие подтипы рецепторов каннабиноидов, которые еще не клонированы и охарактеризованы.
В случаях, в которых активация или ингибирование рецептора СВ, по-видимому, опосредует различные синдромы, нарушения или заболевания, потенциальные области клинического применения включают, но не ограничиваются ими, контролирование аппетита, регуляцию метаболизма, диабета, уменьшение связанного с глаукомой внутриглазного давления, лечение социальных и депрессивных нарушений, лечение связанных с припадками нарушений, лечение нарушений, связанных со злоупотреблением лекарственными средствами, улучшение обучения, познавательной способности и памяти, контроль сокращения органов и мышечных спазмов, лечение респираторных нарушений, лечение опорнодвигательной активности или нарушений движения, лечение иммунных и воспалительных нарушений, регуляцию роста клеток, применение в ослаблении боли, применение в качестве нейропротективного агента и т. п.
Таким образом, модуляторы рецепторов каннабиноидов, включая соединения формул (I), (1а), (1Ь) или (1с) настоящего изобретения, полезны для лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного рецепторами каннабиноидов синдрома, нарушения или заболевания, включая, но без ограничения, контролирование аппетита, регуляцию метаболизма, диабет, связанный с глаукомой внутриглазное давление, боль, социальные и депрессивные нарушения, лечение связанных с припадками нарушений, нарушения, связанные со злоупотреблением лекарственными средствами, нарушения обучения, познавательной способности и памяти, респираторные нарушения, нарушения опорно-двигательной активности, нарушения движения, иммунные или воспалительные нарушения, регуляцию сокращения органов и мышечного спазма, усиление обучения, познавательной способности и/или памяти, регуляцию роста клеток, обеспечение нейропротекции и т. п.
Настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного рецепторами каннабиноидов синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающему стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения формулы (I).
Настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного рецепторами каннабиноидов синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающему стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения формул (1а), (1Ь) или (1с) или его пролекарства, метаболита или композиции.
Настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного рецепторами каннабиноидов синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающему стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения формулы (I) и терапевтического агента.
Настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного рецепторами каннабиноидов синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающему стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения формул (1а), (1Ь) или (1с) и терапевтического агента.
Терапевтические агенты, рассматриваемые для применения в комбинированном продукте и/или терапиях настоящего изобретения, включают антиконвульсивный (противосудорожный) агент и контрацептивный (противозачаточный) агент. Антиконвульсивные агенты включают, но не ограничиваются
- 45 010887 ими, топирамат, аналоги топирамата, карбамазепин, валпроевую кислоту, ламотригин, габапентин, фенитоин и т.п. и их смеси или фармацевтически приемлемые соли. Контрацептивные агенты включают, но не ограничиваются ими, содержащие только прогестин контрацептивы и контрацептивы, которые включают как прогестиновый компонент, так и эстрогеновый компонент. Далее, настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, в которой контрацептивом является пероральный контрацептив и указанный контрацептив включает необязательно компонент фолиевой кислоты.
Настоящее изобретение включает также способ контрацепции у пациента, предусматривающий стадию введения указанному пациенту композиции, где указанная композиция содержит контрацептив и являющееся обратным агонистом или антагонистом рецептора СВ1 соединение формул (I), Да), ДЬ) или Дс), где указанная композиция уменьшает сильное желание курить у пациента и/или способствует потере массы пациента.
Настоящее изобретение включает модуляторы рецепторов каннабиноидов, полезные для лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного рецепторами СВ синдрома, нарушения или заболевания. Полезность соединения настоящего изобретения или его композиции в качестве модулятора СВ может быть определена в соответствии с описанными в данном описании способами. Объем такого применения включает лечение, уменьшение интенсивности симптомов или предупреждение множества опосредованных рецепторами СВ синдромов, нарушений или заболеваний.
Настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного рецепторами СВ синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, где указанные синдром, нарушение или заболевание связаны с аппетитом, метаболизмом, диабетом, связанным с глаукомой внутриглазным давлением, социальными и депрессивными нарушениями, припадками, злоупотреблением веществами, обучением, познавательной способностью или памятью, сокращением органа или мышечным спазмом, респираторными нарушениями, нарушениями опорно-двигательной активности или движения, иммунными или воспалительными нарушениями, неконтролируемым ростом клеток, устранением боли, нейропротекцией и т. п.
Соединение формул (I), Да), ДЬ) или Дс) для применения в качестве модулятора рецепторов СВ включает соединение, имеющее среднюю константу ингибирования ДС50) для активности связывания рецептора СВ приблизительно от 5 мкМ до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 1 мкМ до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 800 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 200 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 100 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 80 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 20 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 10 до приблизительно 0,1 нМ; или приблизительно 1 нМ.
Соединение формул (I), Да), ДЬ) или Дс) для применения в качестве модулятора рецепторов СВ настоящего изобретения включает соединение, имеющее Κ.'50 агониста СВ1 для активности связывания агониста СВ1 приблизительно от 5 мкМ до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 1 мкМ до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 800 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 200 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 100 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 80 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 20 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 10 до приблизительно 0,1 нМ; или приблизительно 1 нМ.
Соединение формул (I), Да), ДЬ) или Дс) для применения в качестве модулятора рецепторов СВ настоящего изобретения включает соединение, имеющее Κ.'50 антагониста СВ 1 для активности связывания антагониста СВ1 приблизительно от 5 мкМ до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 1 мкМ до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 800 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 200 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 100 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 80 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 20 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 10 до приблизительно 0,1 нМ; или приблизительно 1 нМ.
Соединение формул (I), Да), ДЬ) или Дс) для применения в качестве модулятора рецепторов СВ настоящего изобретения включает соединение, имеющее Κ.'50 обратного агониста СВ1 для активности связывания обратного агониста СВ1 приблизительно от 5 мкМ до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 1 мкМ до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 800 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 200 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 100 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 80 нМ до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 20 нМ до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 10 до приблизительно 0,1 нМ; или приблизительно 1 нМ.
Соединение формул (I), Да), ДЬ) или Дс) для применения в качестве модулятора рецепторов СВ настоящего изобретения включает соединение, имеющее Κ.'50 агониста СВ2 для активности связывания агониста СВ2 приблизительно от 5 мкМ до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 1 мкМ до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 800 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 200 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 100 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 80 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 20 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 10 до приблизительно 0,1 нМ; или приблизительно 1 нМ.
Соединение формул (I), Да), ДЬ) или Дс) для применения в качестве модулятора рецепторов СВ настоящего изобретения включает соединение, имеющее ГС50 антагониста СВ2 для активности связывания
- 4б 010887 антагониста СВ2 приблизительно от 5 мкМ до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 1 мкМ до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 800 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 200 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 100 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 80 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 20 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 10 до приблизительно 0,1 нМ; или приблизительно 1 нМ.
Соединение формул (I), (1а), (1Ь) или (1с) для применения в качестве модулятора рецепторов СВ настоящего изобретения включает соединение, имеющее 1С50 обратного агониста СВ2 для активности связывания обратного агониста СВ2 приблизительно от 5 мкМ до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 1 мкМ до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 800 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 200 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 100 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 80 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 20 до приблизительно 0,01 нМ; приблизительно от 10 до приблизительно 0,1 нМ; или приблизительно 1 нМ.
Термин рецептор каннабиноида относится к любому из известных или до сих пор неизвестных подтипов класса рецепторов каннабиноидов, который может быть связан соединением настоящего изобретения, являющимся модулятором каннабиноидов; в частности, к рецептору каннабиноида, выбранному из группы, состоящей из рецептора СВ1 и рецептора СВ2. Далее, термин модулятор относится к применению соединения настоящего изобретения в качестве агониста, антагониста или обратного агониста рецептора СВ.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного рецепторами СВ синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения настоящего изобретения или его композиции, где рецептором каннабиноида является рецептор СВ1 или СВ2; и указанное соединение является агонистом, антагонистом или обратным агонистом указанного рецептора.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного рецепторами СВ синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения настоящего изобретения в комбинированных продукте и/или терапии с терапевтическим агентом, таким как антиконвульсивный агент или контрацептивный агент, или его композицией, где рецептором каннабиноида является рецептор СВ1 или СВ2; и указанное соединение является агонистом, антагонистом или обратным агонистом указанного рецептора.
Должно быть понятно, что контрацептивные агенты, подходящие для применения в комбинированных продукте и/или терапии, не ограничены пероральными контрацептивами, но включают также другие обычные доступные контрацептивы, такие как контрацептивы, которые вводят трансдермально, инъекцией или через имплантат.
За исключением дополнительно указанных случаев термин комбинированные продукт и/или терапия означает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формул (I), (1а), (1Ь) или (1с) в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами. Дозы соединения формулы (I) и одного или нескольких терапевтических агентов приспособлены для комбинирования с получением эффективного количества.
Термин пациент относится в данном контексте к пациенту, которым может быть животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человек, который был объектом лечения, наблюдения или эксперимента и находится при риске (или является восприимчивым) к развитию опосредованного рецептором СВ синдрома, нарушения или заболевания.
Термин введение должен интерпретироваться в соответствии со способами настоящего изобретения. Такие способы включают терапевтическое или профилактическое введение эффективного количества композиции или лекарственного средства настоящего изобретения в различных временных точках проведения терапии или одновременно в виде продукта в комбинированной форме.
Профилактическое введение может выполняться до выявления симптомов, характерных для синдрома, нарушения или заболевания, опосредованных рецепторами СВ, так чтобы указанные синдром, нарушение или заболевание лечились, ослаблялись или задерживались другим образом в их прогрессировании. Способы настоящего изобретения должны пониматься как включающие все терапевтические или профилактические программы лечения, используемые специалистами в данной области.
Термин эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или целебную реакцию в системе ткани, животном или человеке, которую стремится получить исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист, которая включает ослабление симптомов синдрома, нарушения или заболевания, которые подлежат лечению. Эффективное количество соединения настоящего изобретения равно приблизительно от 0,001 до приблизительно 300 мг/кг/день.
Когда настоящее изобретение направлено на введение комбинации соединения формулы (I) и антиконвульсивного или контрацептивного агента, термин «эффективное количество» означает, что количество комбинации агентов, взятых вместе, является таким, что объединенное действие индуцирует желае
- 47 010887 мую биологическую или целебную реакцию.
Специалистам в данной области будет понятно, что эффективные количества компонентов, составляющих комбинированный продукт, могут быть независимо оптимизированы и комбинированы для получения синергического результата, посредством которого патология уменьшается больше, чем, если бы компоненты указанного комбинированного продукта использовали по отдельности.
Например, эффективным количеством комбинированного продукта и/или терапии, предусматривающей введение соединения формулы (I) и топирамата, является количество соединения формулы (I) и количество топирамата, вводимые вместе или последовательно, имеют комбинированное действие, которое является эффективным. Далее, специалисту в данной области будет понятно, что в случае комбинированных продукта и/или терапии с эффективным количеством, как в примере выше, количество соединения формулы (I) и/или количество антиконвульсивного агента (например, топирамата) по отдельности может быть или не быть эффективным.
Когда настоящее изобретение направлено на введение комбинированного продукта и/или проведение комбинированной терапии, данное соединение и антиконвульсивный или контрацептивный агент могут вводиться совместно любым подходящим способом одновременно, последовательно или в единой фармацевтической композиции. При раздельном введении данного соединения (соединений) и компонентов антиконвульсивного или контрацептивного агента количество доз каждого соединения (соединений), вводимых в день, может быть необязательно одинаковым, например, одно соединение может иметь большую продолжительность активности и, следовательно, будет вводиться менее часто.
Соединение (соединения) формулы (I) и антиконвульсивный или контрацептивный агент (агенты) могут вводиться одинаковыми или различными способами введения.
Подходящими примерами способов введения являются пероральное, внутривенное (ίν), внутримышечное (1т) и подкожное (§с) введение. Соединения могут также вводиться непосредственно в нервную систему, включая, но без ограничения, интрацеребральным, интравентрикулярным, интрацеребровентрикулярным, интратекальным, интрацистернальным, интраспинальным и/или периспинальным способами введения доставкой через интракраниальные или интравертебральные иглы и/или катетеры с использованием или без насосных устройств.
Соединение (соединения) формулы (I) и антиконвульсивный или контрацептивный агент (агенты) могут вводиться в соответствии с одновременными или чередующимися схемами введения, в одно и то же время или в разных временных точках в ходе терапии, одновременно в разделенных или единых формах.
Оптимальные вводимые дозы могут быть легко определены специалистами в данной области и будут варьироваться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, эффективности препарата и степени прогрессирования заболевания. Кроме того, факторы, связанные с конкретным, проходящим лечение пациентом, включая пол, возраст, массу, диету, время введения и сопутствующие заболевания, будут приводить к необходимости коррекции доз.
Термин опосредованные рецептором СВ синдром, нарушение или заболевание означает синдромы, нарушения или заболевания, ассоциированные с биологической реакцией, опосредованной рецептором СВ, такой как дискомфорт или уменьшенная предполагаемая продолжительность жизни организма.
Опосредованные рецептором СВ синдромы, нарушения или заболевания могут иметь место как у животных, так и у людей и включают синдромы, нарушения или заболевания, связанные с аппетитом, метаболизмом, диабетом, ожирением, связанным с глаукомой внутриглазным давлением, социальным и депрессивным нарушением, злоупотреблением веществами, обучением, познавательной способностью, памятью, сокращением органов, мышечным спазмом, респираторными нарушениями, опорнодвигательной активностью, движением, иммунной системой, воспалением, ростом клеток, болью или нейродегенерацией.
Связанные с аппетитом синдромы, нарушения или заболевания включают ожирение, состояние избыточной массы, анорексию, булимию, кахексию, нерегулируемый аппетит и т. п.
Связанные с ожирением синдромы, нарушения или заболевания включают ожирение как результат генетики, диеты, объема поглощаемой пищи, метаболического синдрома, нарушения или заболевания, гипоталамического нарушения или заболевания, возраста, уменьшенной активности, аномального распределения массы жира, аномального распределения адипозного компартмента и т.п.
Связанные с метаболизмом синдромы, нарушения или заболевания включают метаболический синдром, дислипидемию, повышенное кровяное давление, диабет, инсулиночувствительность или инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, гиперхолестеринемию, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, атеросклероз, гепатомегалию, стеатоз, аномальные уровни аланинаминотрансферазы, воспаление, атеросклероз и т. п.
Связанные с диабетом синдромы, нарушения или заболевания включают нарушенную регуляцию глюкозы, инсулинорезистентность, непереносимость глюкозы, гиперинсулинемию, дислипидемию, гипертензию, ожирение и т.п.
Сахарный диабет типа II (инсулиннезависимый сахарный диабет) является метаболическим нарушением (т.е. связанным с метаболизмом синдромом, нарушением или заболеванием), в котором наруше
- 48 010887 ние регуляции глюкозы и инсулинорезистентность приводят к хроническим долгосрочным медицинским осложнениям для подростков и взрослых, поражающим глаза, почки, нервы и кровеносные сосуды, и могут приводить к слепоте, заболеванию почек последней стадии, инфаркту миокарда или ампутации конечностей и т.п. Нарушение регуляции глюкозы включает неспособность достаточного поддержания инсулина (отклоняющуюся от нормы секрецию инсулина) и неспособность эффективного применения инсулина (резистентность к действию инсулина в органах и тканях-мишенях). Пациенты, страдающие от сахарного диабета типа II, имеют относительную недостаточность инсулина. То есть, у таких пациентов уровни инсулина в плазме являются нормальными-высокими в абсолютных величинах, хотя они являются более низкими, чем уровни, предсказанные для уровня глюкозы в плазме, который присутствует.
Сахарный диабет типа II характеризуется следующими клиническими признаками или симптомами: стойко повышенная концентрация глюкозы в плазме или гипергликемия; полиурия; полидипсия и/или полифагия; хронические микрососудистые осложнения, такие как ретинопатия, нефропатия и невропатия; и макрососудистые осложнения, такие как гиперлипидемия и гипертензия. Эти микро- и макрососудистые осложнения могут приводить к слепоте, болезни почек последней стадии, ампутации конечностей и инфаркту миокарда.
Синдром инсулинорезистентности (ГКБ) (также называемый синдромом Х, метаболическим синдромом или метаболическим синдромом Х) является нарушением, которое предоставляет факторы риска для развития диабета типа II и сердечно-сосудистого заболевания, включая непереносимость глюкозы, гиперинсулинемию, инсулинорезистентность, дислипидемию (например, высокое содержание триглицеридов, низкое содержание ΗΌΤ-холестерина и т.п.), гипертензию и ожирение.
Связанные с социальностью и депрессией синдромы, нарушения или заболевания включают депрессию, тревогу, психоз, социо-аффективные нарушения или когнитивные нарушения и т.п.
Связанные со злоупотреблением веществами синдромы, нарушения или заболевания включают злоупотребление лекарственными средствами, синдром отмены лекарственных средств, злоупотребление алкоголем, синдром отмены алкоголя, синдром отмены никотина, злоупотребление кокаином, синдром отмены кокаина, злоупотребление героином, синдром отмены героина и т. д.
Связанные с обучением, познавательной способностью или памятью синдромы, нарушения или заболевания включают потерю или ухудшение памяти в результате возраста, заболевания, побочных действий лекарственных средств (побочные явления) и т.п.
Синдромы, нарушения или заболевания с мышечными спазмами включают рассеянный склероз, центральный паралич и т. п.
Связанные с опорно-двигательной активностью и движением синдромы, нарушения или заболевания включают инсульт, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, эпилепсию и т.п.
Связанные с дыхательными путями синдромы, нарушения или заболевания включают хроническую обструктивную болезнь легких, эмфизему, астму, бронхит и т.п.
Связанные с иммунной системой или воспалением синдромы, нарушения или заболевания включают аллергию, ревматоидный артрит, дерматит, аутоиммунное заболевание, иммунодефицит, хроническую невропатическую боль и т. п.
Связанные с ростом клеток синдромы, нарушения или заболевания включают нарушенную регуляцию пролиферации клеток млекопитающих, пролиферации клеток рака молочной железы, пролиферации клеток рака предстательной железы и т.п.
Связанные с болью синдромы, нарушения или заболевания включают опосредованную центральным или периферическим путем боль, боль в костях и суставах, связанную с мигренью головную боль, раковую боль, менструальные колики, боль при родах и т.п.
Связанные с нейродегенерацией синдромы, нарушения или заболевания включают болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, эпилепсию, ишемию или вторичное биохимическое повреждение, коллатеральное относительно травматического повреждения головы или головного мозга, воспаление головного мозга, повреждение глаз или инсульт и т.п.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного агонистом рецептора каннабиноидов синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения-агониста каннабиноидов настоящего изобретения или его композиции.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного агонистом рецептора каннабиноидов синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения-агониста каннабиноидов настоящего изобретения в комбинированном продукте и/или терапии с антиконвульсивным агентом или его композицией.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного обратным агонистом рецептора каннабиноидов синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения обратного агониста каннабиноидов настоящего изобретения
- 49 010887 или его композиции.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного обратным агонистом рецептора каннабиноидов синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения обратного агониста каннабиноидов настоящего изобретения в комбинированном продукте и/или терапии с антиконвульсивным агентом или его композицией.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного обратным агонистом рецептора каннабиноидов синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения обратного агониста каннабиноидов настоящего изобретения в комбинированном продукте и/или терапии с одним или несколькими контрацептивами или их композицией.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного антагонистом рецептора каннабиноидов синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения-антагониста каннабиноидов настоящего изобретения или его композиции.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного антагонистом рецептора каннабиноидов синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения-антагониста каннабиноидов настоящего изобретения в комбинированном продукте и/или терапии с антиконвульсивным агентом или его композицией.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного антагонистом рецептора каннабиноидов синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения-антагониста каннабиноидов настоящего изобретения в комбинированном продукте и/или терапии с одним или несколькими контрацептивами или их композицией.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного агонистом рецептора СВ 1 синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения-агониста СВ1 настоящего изобретения или его композиции.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного агонистом рецептора СВ1 синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения-агониста СВ1 настоящего изобретения в комбинированном продукте и/или терапии с антиконвульсивным агентом или его композицией.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного обратным агонистом рецептора СВ1 синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения обратного агониста СВ1 настоящего изобретения или его композиции.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного обратным агонистом рецептора СВ1 синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения обратного агониста СВ1 настоящего изобретения в комбинированном продукте и/или терапии с антиконвульсивным агентом или его композицией.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного обратным агонистом рецептора СВ1 синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения обратного агониста СВ1 настоящего изобретения в комбинированном продукте и/или терапии с одним или несколькими контрацептивами или их композицией.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного обратным агонистом рецептора СВ1 связанного с вызываемым аппетитом ожирением или связанного с метаболизмом синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения обратного агониста СВ1 настоящего изобретения или его композиции.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного обратным агонистом рецептора СВ1 связанного с вызываемым аппетитом ожирением или связанного с метаболизмом синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения обратного агониста СВ1 настоящего изобретения в комбинированном продукте и/или терапии с антиконвульсивным агентом или его композицией.
- 50 010887
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного обратным агонистом рецептора СВ1 связанного с вызываемым аппетитом ожирением или связанного с метаболизмом синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения обратного агониста СВ1 настоящего изобретения в комбинированном продукте и/или терапии с одним или несколькими контрацептивами или их композицией.
Связанные с аппетитом синдромы, нарушения или заболевания включают ожирение, состояние избыточной массы, анорексию, булимию, кахексию, нарушенную регуляцию аппетита и т. п.
Связанные с ожирением синдромы, нарушения или заболевания включают ожирение как результат генетики, диеты, объема поглощаемой пищи, метаболического синдрома, нарушения или заболевания, гипоталамического нарушения или заболевания, возраста, уменьшенной активности, аномального распределения массы жира, аномального распределения адипозного компартмента и т.п.
Связанные с метаболизмом синдромы, нарушения или заболевания включают метаболический синдром, дислипидемию, повышенное кровяное давление, диабет, инсулиночувствительность или инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, атеросклероз, гепатомегалию, стеатоз, аномальные уровни аланинаминотрансферазы, воспаление, атеросклероз и т.п.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного антагонистом рецептора СВ1 синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения-антагониста СВ1 настоящего изобретения или его композиции.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного антагонистом рецептора СВ1 синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения-антагониста СВ1 настоящего изобретения в комбинированном продукте и/или терапии с антиконвульсивным агентом или его композицией.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного антагонистом рецептора СВ1 синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения-антагониста СВ1 настоящего изобретения в комбинированном продукте и/или терапии с одним или несколькими контрацептивами или их композицией.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного агонистом рецептора СВ2 синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения-агониста СВ2 настоящего изобретения или его композиции.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного агонистом рецептора СВ2 синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения-агониста СВ2 настоящего изобретения в комбинированном продукте и/или терапии с антиконвульсивным агентом или его композицией.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного обратным агонистом рецептора СВ2 синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения обратного агониста СВ2 настоящего изобретения или его композиции.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного обратным агонистом рецептора СВ2 синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения обратного агониста СВ2 настоящего изобретения в комбинированном продукте и/или терапии с антиконвульсивным агентом или его композицией.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного антагонистом рецептора СВ2 синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения-антагониста СВ2 настоящего изобретения или его композиции.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения опосредованного антагонистом рецептора СВ2 синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения-антагониста СВ2 настоящего изобретения в комбинированном продукте и/или терапии с антиконвульсивным агентом или его композицией.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения связанного с метаболизмом синдрома, нарушения или заболевания, связанного с аппетитом синдрома, нарушения или заболевания, связанного с диабетом синдрома, нарушения или заболевания,
- 51 010887 связанного с ожирением синдрома, нарушения или заболевания или связанного с обучением, познавательной способностью или памятью синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения настоящего изобретения или его композиции.
Настоящее изобретение включает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения связанного с метаболизмом синдрома, нарушения или заболевания, связанного с аппетитом синдрома, нарушения или заболевания, связанного с диабетом синдрома, нарушения или заболевания, связанного с ожирением синдрома, нарушения или заболевания или связанного с обучением, познавательной способностью или памятью синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения настоящего изобретения в комбинированном продукте и/или терапии с антиконвульсивным агентом или его композицией.
Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию или лекарственное средство, содержащие смесь соединения настоящего изобретения и необязательный фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию или лекарственное средство, содержащие смесь двух или более соединений настоящего изобретения и необязательный фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию или лекарственное средство, содержащие смесь соединения формулы (I), антиконвульсивного агента и необязательно фармацевтически приемлемого носителя.
Такие фармацевтические композиции особенно полезны для лечения пациента, страдающего от связанного с метаболизмом синдрома, нарушения или заболевания, связанного с аппетитом синдрома, нарушения или заболевания, связанного с диабетом синдрома, нарушения или заболевания, связанного с ожирением синдрома, нарушения или заболевания или связанного с обучением, познавательной способностью или памятью синдрома, нарушения или заболевания.
Антиконвульсанты, полезные в способах и композициях настоящего изобретения в комбинации с соединением формулы (I), Да), ДЬ) или Дс), включают, но не ограничиваются ими, топирамат, аналоги топирамата, карбамазепин, вальпроевую кислоту, ламотригин, габапентин, фенитоин и т. п. и их смеси или фармацевтически приемлемые соли.
Топирамат, сульфамат 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-в-Э-фруктопиранозы, в настоящее время продается на рынках для лечения приступов у пациентов с простой или сложной частичной эпилепсией и приступов у пациентов с первичными или вторичными длительными эпилептическими припадками в соединенных Штатах, Европе и в большинстве других рынков по всему миру. Топирамат доступен в настоящее время для перорального введения в виде круглых таблеток, содержащих 25, 100 или 200 мг активного агента и в виде капсул для разбрызгивания для перорального введения в виде целых капсул или открываемых и разбрызгиваемых на мягкую пищу капсул. В патенте США № 4513006, включенном в данное описание в качестве ссылки, описаны топирамат и аналоги топирамата, их получение и применение для лечения эпилепсии. Кроме того, топирамат может быть также получен по способу, раскрытому в патентах США № 5242942 и 5384327, которые включены в данное описание в качестве ссылки. Термин «аналоги топирамата» означают в данном контексте сульфаматные соединения формулы (I), которые описаны в патенте США № 4513006 (см., например, столбец 1, строки 36-65 патента США 4513006).
Для применения в способах настоящего изобретения в комбинации с соединением формулы (I), Да), (!Ь) или Дс) топирамат (или аналог топирамата) может вводиться в диапазоне приблизительно от 10 до приблизительно 1000 мг в день, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 10 до приблизительно 650 мг в день, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 15 до приблизительно 325 мг один раз или два раза в день.
Карбамазепин, 5Н-дибенз[Ы]азепин-5-карбоксамид, является антиконвульсантом и специфическим аналгезирующим веществом для невралгии тройничного нерва (тригеминальной невралгии), доступным для перорального введения в виде жевательных таблеток 100 мг, таблеток 200 мг, таблеток замедленного высвобождения (ХК) 100, 200 и 400 мг и в виде суспензии 100 мг/5 мл (чайная ложку); в патенте США № 2948718, включенном в данное описание в качестве ссылки, описан карбамазепин и способы его применения.
Для применения в способах настоящего изобретения в комбинации с соединением формулы (I), Да), ДЬ) или Дс) карбамазепин может вводиться в диапазоне приблизительно от 200 до приблизительно 1200 мг в день; предпочтительно приблизительно 400 мг/день.
Валпроевая кислота, 2-пропилпентановая кислота или дипропилуксусная кислота является противоэпилептическим агентом, коммерчески доступным в виде мягких эластичных капсул, содержащих 250 мг валпроевой кислоты, и в виде сиропа, содержащего эквивалент 250 мг валпроевой кислоты на 5 мл в виде соли натрия. Валпроевая кислота и различные фармацевтически приемлемые соли описаны в патенте США № 4699927, который включен в данное описание в качестве ссылки во всей его полноте.
- 52 010887
Для применения в способах настоящего изобретения в комбинации с соединением формулы (I), Да), ДЬ) или Дс) валпроевая кислота может вводиться в диапазоне приблизительно от 250 до приблизительно 2500 мг в день; предпочтительно приблизительно 1000 мг/день.
Ламотригин, 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин, является антиэпилептическим лекарственным средством, коммерчески доступным для перорального введения в виде таблеток, содержащих 25, 100, 150 и 200 мг ламотригина, и в виде жевательных диспергируемых таблеток, содержащих 2, 5 или 25 мг ламотригина. Ламотригин и его применения описаны в патенте США № 4486354, включенном в данное описание в качестве ссылки во всей его полноте.
Для применения в способах настоящего изобретения в комбинации с соединением формулы (I), Да), ДЬ) или Дс) ламотригин может вводиться в диапазоне приблизительно от 50 до приблизительно 600 мг в день в виде одной-двух доз; предпочтительно приблизительно от 200 до приблизительно 400 мг/день; наиболее предпочтительно приблизительно 200 мг/день.
Габапентин, 1-(аминометил)циклогексануксусная кислота, является коммерчески доступной для дополнительной терапии эпилепсии и для постгерпетической невралгии у взрослых в виде капсул, содержащих 100, 300 и 400 мг габапентина, покрытых пленкой таблеток, содержащих 600 и 800 мг габапентина, и перорального раствора, содержащего 250 мг/5 мл габапентина. Габапентин и способы его применения описаны в патентах США № 4024175 и 4087544, включенных в данное описание в качестве ссылки во всей их полноте.
Для применения в способах настоящего изобретения в комбинации с соединением формулы (I), Да), ДЬ) или Дс) габапентин может вводиться в диапазоне приблизительно от 300 до приблизительно 3600 мг в день в двух-трех разделенных дозах; предпочтительно приблизительно от 300 до приблизительно 1800 мг/день; наиболее предпочтительно приблизительно 900 мг/день.
Фенитоин-натрия, натриевая соль 5,5-дифенилгидантоина, является антиконвульсантом, который коммерчески доступен для перорального введения в виде капсул, содержащих 100, 200 или 300 мг фенитоина-натрия.
Для применения в способах настоящего изобретения в комбинации с соединением формулы (I), Да), ДЬ) или Дс) фенитоин-натрия может вводиться в диапазоне приблизительно от 100 до приблизительно 500 мг в день; предпочтительно приблизительно от 300 до приблизительно 400 мг/день; наиболее предпочтительно приблизительно 300 мг/день.
Настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию или лекарственное средство, содержащие смесь соединения формулы (I), Да), ДЬ) или Дс), один или более контрацептивов и необязательно фармацевтически приемлемый носитель.
Контрацептивы, подходящие для применения в комбинированных продукте и/или терапии включают, например, ΘΚΤΗΘ СУСБЕЫ®, ΘΚΤΗΘ ТШ-СУСЬЕЫ®, ΘΚΤΗΘ ТШ-СУС1.Е\ ЬО® и ΘΚΤΗΘ БУКА®, все из которых доступны от Ойко-МсЫеП Ркагтасеийса1, Мс., Кагйап, N1. Должно быть также понятно, что контрацептивы, подходящие для применения в данном изобретении, включают контрацептивы, которые включают компонент фолиевой кислоты.
Курение и/или ожирение были идентифицированы как факторы риска у женщин, принимающих пероральные контрацептивы. Было обнаружено, что антагонисты и обратные агонисты рецептора СВ1 являются полезными терапевтическими агентами для уменьшения тяги к курению и для помощи пациентам с нарушениями приема пищи для потери массы.
Таким образом, настоящее изобретение дополнительно включает способ уменьшения факторов риска, ассоциированных с курением и/или ожирением, для женщин, принимающих контрацептивы, предусматривающий совместное введение с контрацептивом по меньшей мере одного соединенияантагониста рецептора СВ 1 и/или соединения обратного агониста рецептора СВ 1 формулы (I), Да), ДЬ) или Дс).
Применение таких соединений или содержащих их фармацевтической композиции или лекарственного средства должно уменьшать желание курить и/или способствовать потере массы у пациентов, принимающих контрацептивы.
Термин композиция относится к продукту, содержащему указанные ингредиенты в указанных количествах, а также к любому продукту, который происходит, прямо или косвенно, из комбинаций указанных ингредиентов в указанных количествах. Далее, настоящее изобретение предусматривает смешивание одного или нескольких соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя и включает композиции, полученные таким способом. Рассматриваемые способы включают как традиционные, так и современные фармацевтические способы.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут, альтернативно или в дополнение к соединению формулы (I), Да), ДЬ) или Дс), содержать фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I), Да), ДЬ) или Дс) или пролекарства или фармацевтически активный метаболит такого соединения или соли в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
Термин лекарственное средство относится к продукту для применения для лечения, уменьшения симптомов или предупреждения опосредованного рецепторами каннабиноидов синдрома, нарушения
- 53 010887 или заболевания.
Фармацевтически приемлемый носитель означает молекулярные частицы и композиции, которые имеют достаточные чистоту и качество для применения при получении композиции настоящего изобретения и которые, при подходящем введении животному или человеку, не вызывают вредной, аллергической или другой неблагоприятной реакции.
Поскольку в объем настоящего изобретения включены равным образом как клинические, так и ветеринарные применения, фармацевтически приемлемая форма может включать форму композиции или лекарственного средства либо для клинического, либо для ветеринарного применения.
Настоящее изобретение включает способ получения композиции или лекарственного средства, предусматривающий смешивание любого из данных соединений и фармацевтически приемлемого носителя, и включает композиции или лекарственные средства, полученные при помощи такого способа. Рассматриваемые способы включают как общепринятые, так и нестандартные фармацевтические способы. Другие примеры включают композицию или лекарственное средство, содержащие по меньшей мере два из соединений настоящего изобретения в ассоциации с фармацевтически приемлемым носителем.
Данные композиция или лекарственное средство могут вводиться в широком разнообразии единичных дозированных форм в зависимости от способа введения; где такие способы включают (без ограничения) пероральный, сублингвальный, назальный (с использованием ингаляции или инсуффляции), трансдермальный, ректальный, вагинальный, местный (с окклюзией или без), внутривенный (в виде болюса или инфузии) способы или для инъекции (внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно, внутрь опухоли или парентерально) с использованием подходящей дозированной формы, хорошо известной специалистам в области фармацевтического введения. Таким образом, термин дозированная единица или дозированная форма альтернативно используют для обозначения (без ограничения) таблетки, пилюли, капсулы, раствора, сиропа, эликсира, эмульсии, суспензии, суппозитория, порошка, гранулы или стерильных раствора, эмульсии или суспензии (для инъекции из ампулы или с использованием устройства, такого как автоматический инжектор, или для применения в виде аэрозоля, спрея или капель). Кроме того, указанная композиция может быть обеспечена в форме, пригодной для введения один раз в неделю или один раз в месяц (например, нерастворимая соль активного соединения (например, деканоатная соль), приспособленная для обеспечения депо-препарата для внутримышечной инъекции).
В получении дозированной формы, главный активный ингредиент (такой как соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемая соль, рацемат, энантиомер или диастереомер) необязательно смешивают с одним или несколькими фармацевтическими носителями (такими как крахмал, сахар, разбавитель, гранулирующий агент, лубрикант, скользящее вещество, связующее вещество, дезинтегрирующий агент и т.п.), одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами (такими как вода, гликоли, масла, спирты, улучшающие вкус и запах агенты, консерванты, красители, сироп и т.п.), одним или несколькими общепринятыми таблетирующими ингредиентами (такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат, любая из разнообразных камедей и т.п.) и растворителем (таким как вода и т.п.) для образования гомогенной композиции (посредством чего активный ингредиент диспергируется или суспендируется равномерно по всей смеси), которая может быть легко разделена на дозированные единицы, содержащие равные количества соединения настоящего изобретения.
Связующие вещества включают, без ограничения, крахмал, желатин, природные сахара (такие как глюкоза, бета-лактоза и т.п.), кукурузные подслащивающие вещества и синтетические камеди (такие как аравийская камедь, трагакант, олеат натрия, стеарат натрия, стеарата магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п.). Дезинтегрирующие агенты включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п.
Вследствие легкости введения, таблетки и капсулы представляют собой преимущественную пероральную единичную дозированную форму, в которой используют твердые фармацевтические носители. Если желательно, таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой или энтеросолюбильным покрытием стандартными способами. Таблетки могут быть также покрыты или компаундированы другим способом для обеспечения пролонгированного терапевтического действия. Например, дозированная форма может содержать внутренний дозированный и наружный дозированный компонент, посредством чего наружный компонент находится в форме оболочки над внутренним компонентом. Эти два компонента могут быть дополнительно разделены слоем, который препятствует дезинтеграции в желудке (таким как энтеросолюбильный слой) и позволяет внутреннему компоненту проходить в интактном виде в двенадцатиперстную кишку, или слоем, который задерживает или поддерживает высвобождение. Различные энтеросолюбильные и неэнтеросолюбильные слои или материалы покрытий могут быть использованы (например, полимерные кислоты, шеллаки, этиловый спирт, ацетат целлюлозы и т.п.) или их комбинации.
Жидкие формы, в которые может быть включено соединение настоящего изобретения, для перорального введения включают (без ограничения) водные растворы, подходящим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии (с использованием подходящей синтетической или природной камеди и диспергирующего или суспендирующего агента, таких как трагакант, аравийская ка
- 54 010887 медь, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, желатин и т.п.), ароматизированные эмульсии (с использованием подходящего годного в пищу масла, такого как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло и т. п.), эликсиры и другие подобные жидкие формы с различными фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Как также известно в данной области, данные соединения могут быть альтернативно введены парентерально посредством инъекции. Для парентерального введения, стерильными растворами или инъецируемыми суспензиями могут быть парентеральные носители, в которых могут использоваться подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Стерильные растворы являются предпочтительным парентеральным носителем. Изотоничные препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты, используют, когда желательным является внутривенное введение. Парентеральная форма может состоять из активного ингредиента, растворенного в подходящем инертном жидком носителе или смешанного с подходящим инертным жидким носителем. Приемлемые жидкие носители включают водные растворители и т.п. и другие необязательные ингредиенты для улучшения растворимости или консервирования. Такие водные растворы включают стерильную воду, раствор Рингера или изотоничный водный солевой раствор. Альтернативно, в качестве растворителя может быть использовано стерильное нелетучее масло. Другие необязательные ингредиенты включают растительные масла (такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло и т.п.), органические растворители (такие как солкеталь, глицерин, формил и т.п.). Парентеральную форму готовят растворением или суспендированием активного ингредиента в жидком носителе, посредством чего конечная дозированная единица содержит 0,005-10 мас.% активного ингредиента.
Соединения настоящего изобретения могут вводиться интраназально с использованием подходящего интраназального носителя. Соединения настоящего изобретения могут вводиться местно с использованием подходящего трансдермального носителя для местного применения или трансдермального пластыря. Введение с использованием трансдермальной системы доставки требует непрерывной, а не периодической схемы дозирования.
Соединения настоящего изобретения могут также вводиться посредством композиции быстрого растворения или композиции замедленного высвобождения, где указанная композиция включает биодеградируемый носитель быстрого высвобождения или носитель замедленного высвобождения (например, полимерный носитель и т.п.) и соединение настоящего изобретения. Носители быстрого растворения или замедленного высвобождения хорошо известны в данной области и используются для образования комплексов, которые захватывают в них активное соединение (активные соединения) и либо быстро, либо медленно деградируются/растворяются в подходящей среде (например, водной, кислотной, основной и т.д.). Такие частицы являются полезными, так как они деградируются/растворяются в жидкостях организма и высвобождают находящееся в них активное соединение (активные соединения). Размер частиц соединения настоящего изобретения, носителя или любого эксципиента, используемых в такой композиции, может быть оптимально приспособлен, используя способы, известные специалистам в данной области.
Настоящее изобретение включает композицию данного соединения или его пролекарства, присутствующего в профилактически или терапевтически эффективном количестве, необходимом для облегчения симптомов у пациента, нуждающегося в этом. Профилактически или терапевтически эффективное количество данного соединения или пролекарства может находиться в диапазоне приблизительно от 0,01 нг до приблизительно 1 г и может быть приготовлено в виде любой формы, подходящей для способа введения и схемы введения, выбранных для данного пациента.
В зависимости от пациента и состояния, которое подлежит лечению, профилактически или терапевтически эффективное дневное количество для пациента со средней массой тела приблизительно 70 кг может находиться в диапазоне приблизительно от 0,01 мкг/кг до приблизительно 300 мг/кг; приблизительно от 0,1 мкг/кг до приблизительно 200 мг/кг; приблизительно от 0,5 мкг/кг до приблизительно 100 мг/кг; или приблизительно от 1 мкг/кг до приблизительно 50 мг/кг.
Оптимальные профилактически или терапевтически эффективное количество и способ и схема введения могут быть легко определены специалистами в данной области, и будут варьироваться в зависимости от факторов, связанных с конкретным проходящим лечение пациентом (возраста, массы, диеты и времени введения), тяжести подлежащего лечению состояния, конкретного соединения и используемой дозированной единицы, способа введения и концентрации препарата.
Дозированная единица (дозированные единицы) могут вводиться для получения терапевтически или профилактически эффективного количества по схеме приблизительно от одного раза в день до приблизительно 5 раз в день. Предпочтительной дозированной единицей для перорального введения является таблетка, содержащая 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 200, 250 или 500 мг активного ингредиента.
Синтетические способы
Репрезентативные соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы в соответствии с общими синтетическими схемами, описанными ниже, и иллюстрируются более конкретно в представленных ниже следующих синтетических примерах. Общие схемы и конкретные примеры представлены в
- 55 010887 качестве иллюстрации; настоящее изобретение не должно рассматриваться как ограниченное этими химическими реакциями и описанными условиями. Способы получения различных исходных веществ, используемых в схемах и примерах, находятся вполне в пределах компетенции лиц, специалистов в данной области. Не предпринимались попытки оптимизации выходов, полученных в любой из реакций примеров. Специалисту в данной области известно, как увеличить эти выходы путем рутинного экспериментирования во времени, температурах, растворителях и/или реагентах реакций.
Термины, используемые в описании настоящего изобретения, являются общепринятыми и известны специалистам в данной области. В данном контексте, следующие аббревиатуры имеют указанные значения:
Вос трет-бутоксикарбонил
Соед. соединение
ДМФА Ν,Ν-диметилформамид
ЕбОАс этилацетат
ЕЪО безводный эфир
КОН гидроксид калия
ΕΗΜϋ3 литийгексаметилдисилан
ЫОН гидроксид лития
мин/ч/д/т.пл. минута/час(ы)/день(дни)/температура плавления
ν2 азот
КТ комнатная температура
ТЕА или Εϊ3Ν триэтиламин
ТФУ трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
3а исключением случаев, где указано иное, все реагенты, растворители и исходные вещества являются коммерчески доступными и использованы без дополнительной очистки. При использовании конкретного компонента или части оборудования, указанные компоненты и части являются также коммерчески доступными.
Схема А. Синтез тетрагидроиндазольных соединений
Необязательно замещенный циклогексанон, соединение А1, в растворе (в одном или более из Εΐ2Ο, ТГФ и т.п.) быстро добавляют к раствору реагента (содержащему смесь ΕΗΜΌ8 и т.п. в одном или более из Εΐ2Ο или тетрагидрофурана и т.п.) при температуре приблизительно -78°С в инертной атмосфере (с использованием азота и т.п.) и перемешивают при приблизительно -78°С в течение приблизительно 40 мин. 3атем необязательно замещенный диэтиловый эфир щавелевой кислоты, соединение А2, в растворе (в Εΐ2Ο и т.п.) добавляют к смеси соединения А1.
Реакционную смесь перемешивают при приблизительно -78°С в течение приблизительно 1 ч, затем дают ей нагреться до комнатной температуры на протяжении дополнительного периода времени 2 ч. Реакцию гасят (с использованием насыщенного ΝΗ4Ο1. 1н ΗΟΙ и т.п.), органический слой экстрагируют (одним или более из ЕЮАс, Εΐ2Ο и т.п.), промывают (насыщенным раствором соли и т.п.), затем отделяют и сушат (над безводным сульфатом натрия и т.п.). Экстракт фильтруют и концентрируют в вакууме с получением необязательно замещенного алкилового эфира оксо(2-оксоциклогексил)уксусной кислоты, соединение А3, в виде неочищенного продукта, используемого без дополнительной очистки на следующей стадии.
3амещенный гидрохлорид гидразина, соединение А4, и Ι<2ίΌ3 (карбонат калия) добавляют к соединению А3 в растворе (в одном или более из МеОН, ΕΐΟΗ, СИ2С12 и т.п.) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем концентрируют и разбавляют (одним или более из воды, ΕΐΟАс (этилацетат) и т.п.). Органический слой промывают, отделяют и сушат, затем фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта, соединение А5, в виде смеси изомеров, в которой присутствует смесь изомеров Х1В1 и Х2Р2. 3аместитель ХаВа на соединении А4 дает возможность после отделения, чтобы замещенная аминогруппа могла быть обнару
- 56 010887 жена либо в положении Ν1 в виде Х1Е1, либо в положении Ν2 в виде Х2К2.
Гидрохлорид или дигидрохлорид гидразина, соединение А4, может быть превращен в свободное основание способами, известными специалистам в данной области. В примерах настоящего изобретения свободное основание получают либо ίη чШ (как показано в иллюстративных целях на указанной схеме), либо отдельно (и затем добавляют к реакционной смеси) реакцией с К2СО3.
Как проиллюстрировано на указанной схеме, соединение А4 может быть также дополнительно замещено различными заместителями ХаКа (как описано в данном описании выше). Во многих случаях, замещенный гидразин, соединение А4, является коммерчески доступным. Когда он не является коммерчески доступным, конкретно замещенное соединение А4 может быть получено способами, известными специалистам в данной области. Более конкретно, галогенированный заместитель ХаКа подвергают взаимодействию с раствором гидрата гидразина при кипячении с обратным холодильником и используют без дополнительной очистки в виде соединения А4 (как описано более полно в примере 3).
Изомерную смесь соединения А5 разделяют флэш-хроматографией (при элюировании подходящей смесью растворителей, такой как 20 или 30% ЕЮАс:гексан и т.п.) с получением очищенного основного изомера, соединение А6, и второстепенного изомера, соединение А7. Основной изомер, соединение А6, замещен Х1К4 в положении Ν1 (Х2К2 обязательно отсутствует). Второстепенный изомер, соединение А7, замещен Х2К2 в положении Ν2 (где Х1Е1 обязательно отсутствует).
Отделенный основной изомер, соединение А6, обрабатывают раствором реагентов (например, смесью №1ОН в растворителе, таком как ТГФ или вода и т.п.) и перемешивают в течение ночи. Реакцию гасят и экстрагируют растворителем (например, СН2С12, ЕЮАс и т.п.). Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением соединения А8.
Реагент (например, 8ОС12 (тионилхлорид) и т.п.) в растворителе (например, СН2С12 и т.п.) добавляют к соединению А8 при температуре окружающей среды в инертной атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение приблизительно 15 мин, затем концентрируют в вакууме с получением соответствующего промежуточного продукта хлорангидрида, соединение А9.
Соединение А9 (необязательно в растворе ТЕА (триэтиламин) и т.п.) добавляют к раствору замещенного амина, соединение А10, (в растворителе, таком как СН2С12, и т. п.) при температуре окружающей среды в инертной атмосфере азота.
Обычно, соединение А10 является коммерчески доступным замещенным амином. Когда оно не является коммерчески доступным, конкретно замещенный амин, соединение А10, может быть получен способами, известными специалистам в данной области.
Смесь соединений А9/А10 перемешивают при приблизительно комнатной температуре в течение некоторого периода времени, затем разбавляют (смесью воды и СН2С12 и т.п.). Органический слой отделяют и сушат, затем фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта. Продукт очищают флэш-хроматографией (при элюировании смесью растворителей, например 20 или 30% ЕЮАс в гексане) с получением желаемого соединения А11.
- 57 010887
Для целей иллюстрации на указанной схеме, заместитель Х3И3 соединения А11 включает С(О)часть С3-заместителя из соединения А9 и -№Н-часть из соединения А10, где Х3 отсутствует, и И3 означает -(В6)С(О)21В7 или -(НДЦО^К^^Вд, и где И6 отсутствует.
Схема В
Каталитическое количество тетрабутиламмонийбромида ((н-Ви).-ХВг) добавляют к раствору соединения А9 (в растворителе, таком как ОСЕ (дихлорэтан) и т.п.) при 0°С. Добавляют по каплям
ΐ-ВиОН (трет-бутанол) добавляют к раствору соединения В1 насыщенный раствор ΝαΝ3 (азид натрия) (в воде) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение приблизительно 0,5 ч, затем разбавляют (одним или более растворителями из воды, СН2С12 и т.п.). Органический слой промывают (одним или более растворителями из воды, солевого раствора и т.п.) и сушат (используя сульфат натрия), затем фильтруют и концентрируют с получением азида, соединение В1 (в растворителе, таком как СН2С12 и т.п.) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение приблизительно 48 ч. Продукт реакции концентрируют и очищают на колонке с силикагелем (при элюировании смесью растворителей, такой как 10% Е(ОАс в гексане) с получением Вос-защищенного амина, соединение В2.
ТФУ добавляют к раствору соединения В2 (в растворителе, таком как СН2С12 и т.п.) и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Продукт реакции концентрируют и остаток растворяют (в растворителе, таком как СН2С12 и т.п.) и промывают (одним или более растворителями из 1н №ОН. воды и т.п.) и сушат (используя сульфат натрия), затем фильтруют и концентрируют с получением амина, соединение В3.
Соединение В3 (необязательно в растворе ТФУ и т.п.) добавляют к раствору замещенного амина, соединение В4, (в растворителе, таком как СН2С12 и т.п.) при температуре окружающей среды в инертной атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 4 ч, затем концентрируют и очищают на колонке с силикагелем (при элюировании смесью растворителей, такой как 15, 20 или 30% Е(ОАс в гексане) с получением желаемого соединения А11.
Для целей иллюстрации на указанной схеме, заместитель Х3И3 соединения А11 включает ΝΒ-часть С3-заместителя из соединения В3 и ИуС(О)-часть из соединения В4, где Х3 означает -N4-, и И3 означает (Вб)С(О)21К.7, -^ОХ/ЮПСа или - (Вб)С(О)Х(В9а)22В9, и где И... отсутствует.
Примеры синтеза, которые следуют далее, описывают более полно получение конкретных соединений, включенных в объем настоящего изобретения.
Пример 1. Этиловый эфир (5§)-3-(адамантан-2-илкарбамоил)-1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-5-карбоновой кислоты (соединение 208)
Этиловый эфир (5 И)-3 -(адамантан-2-илкарбамоил)-1-циклогексил-4,5,6,7 -тетрагидро-1Н-индазол-5карбоновой кислоты (соединение 209)
- 58 010887
Этиловый эфир 4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты, соединение 1а, (3,4 г, 0,02 моль) добавляли к 6ΗΜΩ8 (20 мл, 1М в ТГФ, 0,02 моль) при приблизительно -78°С в атмосфере Ν2 и перемешивали при 78°С в течение 40 мин. 3атем ди-трет-бутиловый эфир щавелевой кислоты, соединение 1Ь, (4,04 г, 0,02 моль в ТГФ (15 мл) переносили через канюлю в полученную смесь. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С и 2 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным ΝΗ4Ο и продукт конденсировали в вакууме, затем экстрагировали ЕЮАс (30 мл). ЕЮАс выпаривали с получением неочищенного этилового эфира 3-трет-бутоксиоксалил-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты, соединение 1с (5,0 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Неочищенное соединение 1с (2,98 г) перемешивали с гидрохлоридом циклогексилгидразина, соединение 16, 0,01 моль) и К2СО3 (0,69 г, 0,005 моль) в СН2С12 (30 мл) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой. Неочищенный продукт очищали хроматографически (при элюировании 30% ЕЮАс в гексане) с получением смеси основного изомера, соединение 1е, (2,5 7, выход 66,5% из расчета на соединение 1а) и второстепенного изомера, соединение 1Е, (0,3 г, выход 8,0% из расчета на соединение 1а).
Соединение 1е: МС т/ζ 377 (М+Н)+; Ή ЯМР (СОС13, 300 Гц) δ: 4,18 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 3,95 (1Н, м), 3,14 (1Н, м), 2,82 (2Н, м), 1,89 (6Н, м), 1,66 (1Н, м), 1,58 (9Н, с), 1,29 (4Н, м), 1,28 (3Н, т, 1=7,1 Гц).
Соединение 1й: МС т/ζ 377 (М+Н)+; Ή ЯМР (СПС13, 300 Гц) δ: 5,02 (1Н, м), 4,16 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 3,09 (1Н, м), 2,82 (Н, м), 2,62 (2Н, м), 2,21 (1Н, м), 1,91 (6Н, м), 1,69 (1Н, м), 1,58 (9Н, с), 1,25-1,45 (4Н, м), 1,26 (3Н, т, 1=7,2 Гц).
Отделенный основной изомер, соединение 1е, (4,2 г, 11,6 ммоль) обрабатывали раствором 50% ТФУ/СН2С12 (20 мл) на протяжении периода приблизительно 8 ч (в течение ночи). Растворитель выпаривали и остаток промывали СН2С12 с получением этилового эфира 1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-3,5-дикарбоновой кислоты, соединение 1д, (3,6 г, выход 100%) в виде твердого вещества.
Соединение 1д: МС т/ζ 321 (М+Н)+; 343 (М+№)+; Ή ЯМР (СПС13, 300 Гц) δ: 4,23 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 4,13 (1Н, м), 3,19 (1Н, м), 2,85 (4Н, м), 2,03 (1Н, м), 1,92 (6Н, м), 1,72 (1Н, м), 1,32 (7Н, м).
Соединение 1д (3,6 г, 11,2 ммоль) подвергали взаимодействию с тионилхлоридом (14 мл, 190 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение приблизительно 15 мин с получением промежуточного продукта хлорангидрида. Промежуточный продукт дополнительно подвергали взаимодействию с гидрохлоридом 2-адамантанамина, соединение 16, (2,09 г, 11,16 ммоль) в СН2С12. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографически (при элюировании 30% ЕЮАс в гексане) с получением этилового эфира 3-(адамантан-2-илкарбамоил)-1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5карбоновой кислоты, соединение 11, (3,2 г, выход 63%) в виде белого твердого вещества (рацемат).
- 59 010887
Рацемическое соединение 11 разделяли на энантиомеры хроматографией на хиральной колонке (при элюировании 90% гексаном в ГР А) с получением (8)-энантиомера, соединение 208, и (В)-энантиомера, соединение 209.
МС т/ζ 454 (М+Н)+; 476 (Μ+Ν)+; ИК (КВг): 3419, 2908, 1732, 1668 см-1; Ή ЯМР (СПС13, 300 Гц) δ: 7,25 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 4,22 (1Н, м), 4,14 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 3,91 (1Н, м), 3,32 (1Н, дд, 1=16,4, 5,3 Гц), 2,83 (2Н, м), 2,63 (2Н, м), 2,20 (1Н, м), 1,88 (23Н, м), 1,32 (2Н, м), 1,25 (3Н, т, 1=7,1 Гц,); 13С ЯМР (СПС13, 75
Гц) δ: 175,5, 162,8, 141,5, 138,3, 116,6, 60,8, 58,7, 52,9, 40,4, 38,0, 37,6, 33,0, 32,9, 32,54, 32,51, 32,47, 27,7, 27,6, 25,9, 25,5, 25,3, 24,9, 21,1, 14,6: Анализ, вычислено для С27Н39№,О3; С, 71,49; Н, 8,67; Ν, 9,26. Найдено: С, 71,32; Н, 8,77; Ν, 9,07.
Пример 2. (1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 1-бензил-4,5,6, 7-тетрагидро-1Н-индазол-3карбоновой кислоты (соединение 194)
Циклогексанон, соединение 2а, (20,54 г, 0,25 моль) в Е12О (100 мл) добавляли к раствору ЬНМО8 (250 мл, 0,25 моль) в Е12О (400 мл) при -78°С в атмосфере Ν2. Смесь выдерживали при -78°С и перемешивали в течение 60 мин. К смеси добавляли диэтилоксилат, соединение 2Ь, (36,53 г, 0,25 ммоль) в Е12О (100 мл) и перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч и реакцию гасили 1н НС1 (150 мл) . Органический слой экстрагировали Е12О (200 мл), промывали насыщенным раствором соли и отделяли, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 48,50 г (выход 95%) этилового эфира оксо(2-оксоциклогексил)уксусной кислоты, соединение 2с, в виде желтого масла. Соединение 2с использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Дигидрохлорид бензилгидразина, соединение 26, (1,75 г, 9,0 ммоль) и К2СО3 (2,77 г, 19,5 ммоль) добавляли к раствору соединения 2с (1,88 г, 8,85 ммоль) в МеОН (50 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2. Полученную гетерогенную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха и разбавляли Н2О (100 мл) и ЕЮАс (500 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде неочищенного масла. Очистка флэшхроматографией (при элюировании 20% ЕЮАс в гексане) давала основной изомер, этиловый эфир 1бензил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3- карбоновой кислоты, соединение 2е, (1,51 г, 60%) и второстепенный изомер, этиловый эфир 2-бензил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты, соединение 2£, в виде бесцветного масла.
1н №1ОН (10 мл) добавляли к соединению 2е (0,30 г, 1,05 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, подкисляли до рН 2 1н НС1 и экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концен
- 60 010887 трировали в вакууме с получением 1-бензил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты, соединение 2д, (0,190 г, 70%) в виде белого твердого вещества. Тионилхлорил (0,17 г, 0,39 ммоль) добавляли к раствору карбоновой кислоты, соединение 2д, (0,15 г, 0,55 ммоль) в СШС'Ъ (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и концентрировали в вакууме с получением соответствующего хлорангидрида, соединение 21, с количественным выходом.
ΝΕΐ3 (триэтиламин) (0,10 г, 0,98 ммоль) и хлорангидрид, соединение 21, (0,17 г, 0,39 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида 1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-иламина, соединение 21, (0,071 г, 0,39 ммоль) (полученного из коммерчески доступного Ь(-)-фенхона, как описано 8ис1оск1 кА.; Мау ЕЬ; Магΐίη Τ.Ι.; С1Юг6 6.; Майш, В.К., 1. Ме6. С1ет., 1991, 34, 1003) в СШСЕ (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляли водой (10 мл) и СИ2С12 (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Очистка флэшхроматографией (при элюировании 20% ЕЮАс в гексане) давала соединение 194 (0,09 г, 31%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13, 400 Гц) δ: 7,37 (м, 3Η), 7,14-7,09 (м, 2Н), 7,03-6,99 (д, 1=12 Гц, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 3,76-3,72 (м, 1Н), 2,85-2,80 (м, 1Н), 2,44-2,40 (м, 1Н), 1,80-1,70 (м, 7Н), 1,55-1,42 (м, 2Н), 1,24-1,28 (м, 1Н), 1,17 (с, 3Η), 1,12 (с, 3Η), 0,86 (с, 3Η). МС т/ζ 392 (М+).
Пример 3. [(18)-1-циклогексилэтил]амид 1-(1-фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3карбоновой кислоты (соединение 249)
η2ννη2 .н2о г зь
νηνη2
Зс
1-бромэтилбезол, соединение 3а, (8,0 мл, 58,0 ммоль) добавляли к раствору гидрата гидразина, соединение 3Ь, (20 мл) в ТГФ (80 мл), который затем кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли ЕГО (100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, отделяли и сушили над Ыа28О4. Растворитель удаляли в вакууме с получением (1фенилэтил)гидразина, соединение 3с, в виде бледно-желтого масла (5,8 г), используемого на следующей стадии без очистки. МС т/ζ 137 (М+Н, 70%), 105 (Μ-ΝΗΝΗ2, 100%).
Этиловый эфир оксо(2-оксоциклогексил)уксусной кислоты, соединение 2с, (3,97 г, 20,0 ммоль) добавляли к раствору, содержащему неочищенное соединение 3с (5,8 г, 29,0 ммоль) и К2СО3 (0,2 г) в МеОН (40 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток экстрагировали СИ2С12. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, затем отделяли и сушили над Ыа28О4 с получением соединения 36 в виде красного масла (4,6 г), используемого на следующей стадии без дополнительной очистки. МС т/ζ (М+Ыа, 100%).
Соединение 36 растворяли в растворе КОΗ (5,6 г, 100 ммоль) в ТГФ (40 мл) и воде (60 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч с последующим удалением ТГФ в вакууме. Водный раствор экстрагировали ЕГО для удаления примесей. 3атем водный слой под
- 61 010887 кисляли 6н Ηί,Ί и экстрагировали Εΐ2Ο (2x50 мл). Органический слой отделяли и сушили над Ν;·ι28Ο.·|. Растворитель удаляли в вакууме с получением 1-(1-фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3карбоновой кислоты, соединение 3е, в виде бледно-желтого твердого вещества. МС т/ζ (+уе мода) 293 (Μ-Ха, 100%), МС т/ζ (-уе мода) 269 (М-Н, 100%).
Соединение 3е (2,0 г, 7,4 ммоль) растворяли в СИ2С12 (15 мл) и обрабатывали 8Οί.Ί2 (8,0 г). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником с последующим удалением растворителя в вакууме с получением 1-(1-фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбонилхлорида, соединение 3£, в виде коричневато-желтого масла.
Раствор соединения 3£ (0,06 г, 0,2 ммоль) в СИ2С12 (1 мл) добавляли к раствору коммерчески доступного (8)-1-циклогексилэтиламина, соединение 3д (0,03 мл, 0,18 ммоль) в СИ2С12 (2 мл) и триэтиламине (0,1 мл, 0,8 ммоль) при 0°С. Полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч, затем реакцию гасили водой (5 мл) и полученную смесь экстрагировали Εΐ2Ο. Органический слой промывали 10% ΝαΟΗ и насыщенным раствором соли, затем отделяли и сушили над Ν;·ι28Ο4. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ (1:1 гексанЖЮАс) с получением соединения 249 в виде смеси диастереомеров в коричневом масле. МС (т/ζ) 380 (М+Н, 100%).
Ή ЯМР (400 Гц, СПС13,) δ: 7,12-7,29 (м, 3Η), 6,95-7,06 (м, 2Н), 6,70 (шир.д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,27 (кв, 1=3,0 Гц, 1Н), 3,84-4,01 (м, 1Н), 2,72 (шир.т, 2Н), 2,30-2,45 (шир.м, 1Н), 2,12-2,26 (шир.м, 1Н), 1,82 (д, 1=6,0 Гц, 3Η), 1,48-1,86 (шир.м, 8Н), 1,27-1,42 (м, 1Н), 1,12 (д, 1=6,0 Гц, 3Η), 0,90-1,25 (шир.м, 6Н).
Пример 4. [2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]амид 1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол3-карбоновой кислоты (соединение 241)
Соединение 176 получали согласно методике примера 2, заменяя соединение 26 циклогексилгидразином, соединение 5а, и используя 2-амино-1-(4-метоксифенил)этанон в качестве соединения 2ί). ΝαΒΗ.4 (боргидрид натрия) (0,05 г, 1,25 ммоль) добавляли одной порцией к раствору соединения 176 (0,08 г, 0,2 ммоль) в МеОН (2 мл) и ТГФ (8 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и растворитель удаляли в вакууме. Остаток экстрагировали СИ2С12 и органический слой промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором Ν;·ιΗίΌ3 и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли, затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта, который затем очищали препаративной ТСХ на силикагеле (3:2 гексан/ΕΐΟАс, Ш=0,35) с получением соединения 241 (29,8 мг, 75%) в виде липкого твердого вещества.
МС т/ζ 420 (Μ-Να, 30%), 380 (Μ-Η2Ο, 100%); '11 ЯМР (300 Гц δ: 7,25 (шир.с, 1Н), 7,21 (д,
1=6,0 Гц, 2Н), 6,78 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,75-4,83 (м, 1Н,), 3,82-3,98 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Η), 3,55-3,68 (м, 1Н), 3,33-3,47 (м, 1Н), 2,70 (шир.т, 2Н), 2,48 (шир.т, 2Н), 1,58-1,90 (м, 10Η), 1,18-1,39 (м, 4Н).
- 62 010887
Пример 5. Циклогексилметиламид 1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (соединение 304)
Для этого примера соединение 2с получали следующим образом: ЬНМО8 (100 мл 1,0М раствора в ТГФ) добавляли в круглодонную колбу на 500 мл и охлаждали до -78°С. Циклогексанон, соединение 2а, (10,36 мл, 100 ммоль) в 20 мл ТГФ добавляли по каплям и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Диэтилоксалат, соединение 2Ь, (13,6 мл, 100 ммоль) добавляли медленно при -78°С и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали и давали ей нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. 3атем смесь концентрировали и помещали в ЕЮАс (500 мл) и промывали 1н НС1 (1x200 мл) и затем водой (2x200 мл). Органический слой отделяли, затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель выпаривали с получением сложного эфира, соединение 2с, (15 г, 75,7%) в виде оранжевого масла.
Соединение 2с (1,98 г, 10 ммоль) помещали в ЕЮН (40 мл) и добавляли безводный гидрохлорид циклогексилгидразина, соединение 16, (1,5 г, 10 ммоль) и К2СО3 (1,38 г, 10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтровали и промывали ЕЮН (20 мл). Объединенный фильтрат концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (при элюировании 20% ЕЮАс в гексане) с получением смеси основного изомера, соединение 5Ь, и второстепенного изомера, соединение 5с (2,3 г, 83%).
Основной изомер, соединение 5Ь, (0,81 г, 2,92 ммоль) растворяли в растворе МеОН (24 мл) и ТГФ (8 мл) и добавляли водный ЬЮН (0,52 г ЬЮН в 8 мл Н2О). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали и разбавляли водой (100 мл). Полученный водный раствор промывали ЕЮАс в гексане (1:1 в 50 мл). Водный слой подкисляли до рН 4 1н НС1 и экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Органический слой отделяли, затем сушили над сульфатом магния и фильтровали. Растворитель выпаривали с получением кислоты, соединение 56, (0,7 г, 96%).
Соединение 56 (0,4 г, 1,6 ммоль) растворяли в 10 мл СН2С12 (метиленхлорида) и обрабатывали 8ОС12 (тионилхлорид) (0,3 мл). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и растворитель удаляли в вакууме с получением 0,36 г (84%) хлорангидрида, соединение 5е.
Хлорангидрид, соединение 5е, (0,08 г, 0,3 ммоль) добавляли к раствору циклогексилметиламина, соединение 5£, (0,08 мл, 0,6 ммоль) в 2 мл СН2С12 и триэтиламина (0,125 мл, 0,9 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем разбавляли 10 мл СН2С12. Полученную смесь промывали 1н НС1 (2x10 мл) и водой (2x10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (при элюировании 20% ЕЮАс в гексане) с получением амида, соединение 304, (90 мг, 88%). МС (т/ζ) 344 (МН+).
- 63 010887
Пример 6. (1-Циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)амид нафталин-2-карбоновой кислоты (соединение 178)
Тетрабутиламмонийбромид ((н-Ви).-ЦВг) (10 мг) в каталитическом количестве добавляли к раствору 1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбонилхлорида, соединение 5е, (0,134 г, 0,5 ммоль) в ОСЕ (дихлорэтан) (5 мл) при 0°С. 3атем ΝαΝ3 (азид натрия) (0,5 мл насыщенного раствора в воде) добавляли по каплям при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч перед разбавлением холодной водой и СН2С12. Органический слой промывали водой (2x10 мл), насыщенным раствором соли (2x10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением азида, соединение 6а (0,11 г, 80%).
К раствору азида, соединение 6а, (0,2 г, 0,73 ммоль) в 5 мл СН2С12 добавляли ί-ВиОН (трет-бутанол) (1 г, 13,5 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч перед концентрированием. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (при элюировании 10% Е(ОАс в гексане) с получением Вос-защищенного амина, соединение 6Ь, (0,15 г, 64%).
К раствору соединения 6Ь (0,15 г, 0,47 ммоль) в 8 мл СН2С12 добавляли 2 мл ТФУ. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в СН2С12 и промывали 1н ЫаОН (2x20 мл) и водой (2x20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 6с (0,127 г, 93%).
Нафталин-2-карбонилхлорид, соединение 66, (5 мг, 0,026 ммоль) и ТФУ (0,01 мл, 0,072 ммоль) добавляли к раствору соединения 6с (5 мг, 0,023 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (при элюировании 15% Е(ОАс в гексане) с получением соединения 178 (5,1 мг, 60%). МС (т/ζ) 374 (МН+).
Пример 7. 3 -(адамантан-2-илкарбамоил)-1-циклогексил-4,5,6,7 -тетрагидро-1Н-индазол-5карбоновая кислота (соединение 223)
3-адамантан-2-иламид-5-[(1,1,3,3-тетраметилбутил)амид]-1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-3,5-дикарбоновой кислоты (соединение 228)
- 64 010887
Этиловый эфир 3 -(адамантан-2-илкарбамоил)-1-циклогексил-4,5,6,7 -тетрагидро-1Н-индазол-5карбоновой кислоты, соединение 11, (100 мг, 0,22 ммоль) добавляли к раствору моногидрата ЫОН (гидроксид лития) (46 мг) в ТГФ :МеОН: вода (3:1:1) (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Остаток нейтрализовали 1н НС1 с получением соединения 223 (87 мг, 93%) в виде белого осадка. МС т/ζ 426 (Μ+Ν)', 448 (Μ+Να)'; 1Н ЯМР (СЭС13, 300 Гц) δ: 7,26 (1Н, шир.), 4,21 (1Н, м), 3,91 (1Н, м), 3,31 (1Н, м), 2,93 (1Н, м), 2,75 (3Н, м), 2,21 (1Н, м),
Тионилхлорид (1 мл) добавляли к соединению 223 (10 мг, 0,023 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 мин. Избыток тионилхлорида выпаривали и остаток промывали СН2С12. К остатку в СН2С12 добавляли 1,1,3,3-тетраметилбутиламин, соединение 7а, (6 мг, 0,046 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 70 мин, промывали 1н НС1 и насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ (50% ЕЮЛс в гексане) с получением соединения 228 (8 мг, 63,5%) в виде белого твердого вещества.
МС т/ζ 537 (Μ+Ν)+, 559 (ΜΐΝ;ι)'; Ή ЯМР (СЭС13, 300 Гц) δ: 7,26 (1Н, шир.), 5,42 (1Н, шир.), 4,19 (1Н, м), 3,90 (1Н, м), 3,21 (1Н, м), 2,79 (2Н, м), 2,56 (2Н, м), 2,21 (1Н, м), 1,7-2,1 (23Н, м), 1,42 (4Н, м), 1,19 (3Н, с), 1,02 (9Н, с), 0,97 (3Н, с).
Пример 8. Трет-бутиловый эфир [1-циклогексил-3-(1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2илкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил]карбаминовой кислоты (соединение 86), (1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 5-амино-1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (соединение 92), (1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 1-циклогексил-5-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (соединение 93)
Согласно методике примера 2, раствор трет-бутилового эфира (4-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты, соединение 8а, в эфире использовали вместо циклогексанона, соединение 2а, и проводили реакцию с получением этилового эфира (5-трет-бутоксикарбониламино-2-оксоциклогексил)оксоуксусной кислоты, соединение 8Ь.
Применяя методику примера 2, соединение 8Ь использовали вместо этилового эфира оксо(2оксоциклогексил)уксусной кислоты, соединение 2с, и циклогексилгидразин, соединение 16, использовали вместо дигидрохлорида бензилгидразина, соединение 26, с получением основного изомера, этилового
- 65 010887 эфира 5-трет-бутоксикарбониламино-1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты, соединение 8с, и второстепенного изомера, этилового эфира 5-трет-бутоксикарбониламино-2- циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-3-карбоновой кислоты, соединение 86.
Применяя методику примера 2, соединение 8с использовали вместо этилового эфира 1-бензил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты, соединение 2е, с получением 5-третбутоксикарбониламино-1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты, соединение 8е.
Применяя методику примера 24, соединение 8е использовали вместо 1-циклогексил-7-гидрокси4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол- 3-карбоновой кислоты, соединение 24а, и гидрохлорид 1,3,3- триметилбицикло [2.2.1]гепт-2-иламина, соединение 21, использовали вместо этилового эфира (28,3К)-3аминобицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (соединение 24Ь) с получением соединения 86.
Сложный эфир, соединение 86, (0,1 г, 0,2 ммоль) добавляли к раствору 50% ТФУ в СН2С12 (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч и растворитель выпаривали с получением соединения 92 (0,1 г, выход 98%) в виде соли ТФУ.
МС т/ζ 399 (М+Ν)4, 421 (М+№)+; Ή ЯМР (СПС13, 300 Гц) δ: 7,05 (1Н, шир.), 6,03 (3Н, шир.), 3,86 (1Н, м), 3,64 (1Н, м), 3,42 (1Н, м), 2,89 (2Н, м), 2,69 (1Н, м), 2,36 (1Н, м), 1,65-1,95 (11Н, м), 1,18-1,41 (8Н, м), 1,05 (3Н, с), 1,02 (3Н, с), 0,82 (3Н, с).
Соединение 92 (0,1 г, 0,2 ммоль) добавляли к раствору NаNО2 (27 мг, 0,4 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч и продукт подвергали препаративной ТСХ (30% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 93 (22 мг, выход 28%).
МС т/ζ 400 (М+Ν)4, 422 (М+№)+; Ή ЯМР (СПС13, 300 Гц) δ: 7,02 (1Н, шир.), 4,19 (1Н, м), 3,90 (1Н, м), 3,72 (1Н, м), 3,19 (1Н, м), 2,81 (3Н, м), 2,61 (1Н, м), 1,89 (7Н, м), 1,70 (4Н, м), 1,34 (4Н, м), 1,21 (3Н, м), 1,13 (3Н, с), 1,02 (3Н, с), 0,82 (3Н, с).
- 66 010887
Пример 9. Адамантан-2-иламид 1-циклогексил-5-(3,3-диметилуреидо)-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-3-карбоновой кислоты (соединение 89)
Диметилкарбамилхлорид, соединение 9Ь, (0,56 мл, 6 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 9а (0,8 г, 2 ммоль) (полученного аналогично соединению 92, используя методику примера 8) и ТФУ (0,3 г, 3 ммоль) в СН2С12 (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и реакцию гасили 1н ΝαΟΗ. Органический слой сушили над Ыа28О4 и СН2С12 выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (с использованием ЕЮАс в качестве элюента) с получением соединения 89 (0,8 г, выход 86%) в виде белого твердого вещества.
МС т/ζ 468 (Μ+Ν)+, 490 (Μ'Να)'. Ή ЯМР (СОС13, 300 Гц) δ: 7,26 (1Н, шир.), 4,32 (1Н, д, 6=6, 6 Гц), 4,19 (1Н, м), 4,07 (1Н, м), 3,92 (1Н, м), 3,21 (1Н, дд, 6=16,0, 5,2 Гц), 2,88 (6Н, с), 2,65 (2Н, м), 2,15 (1Н, м), 2,02 (2Н, м), 1,90 (16Н, м), 1,75 (6Н, м), 1,32 (2Н, м).
Пример 10. Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлорфенил)-7-(4-фторбензилиден)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-
Водный раствор КОН (0,25 г в 4,4 мл воды) добавляли к п-фторбензальдегиду, соединение 10а, (1,04 мл, 10 ммоль) и полученную смесь нагревали до 65°С. Циклогексанон, соединение 2а, (1,03 мл, 10 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 10 мин и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь подкисляли 1н НС1 (26 мл) и разбавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта, который затем очищали на колонке с силикагелем (при элюировании 6% ЕЮАс в гексане) с получением 2-(4фторбензилиден)циклогексанона, соединение 10Ь (1,1 г, 54%).
Циклогексанон, соединение 10Ь, (1,1 г, 5,4 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли по каплям к раствору бис(триметилсилил)амида лития (5,4 мл 1,0М раствора в ТГФ) в ТГФ (10 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем медленно добавляли диэтилоксалат, соединение 2Ь, (0,732 мл, 5,4 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем перемешивали и давали нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь концентрировали, посещали в ЕЮАс (100 мл) и промывали 1н НС1 (1x50 мл) и водой (2x50 мл). Органический слой отделяли, затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель выпаривали с получением этилового эфира [3-(4-фторбензилиден)-2-оксоциклогексил]оксоуксусной кислоты, соединение 10с, (1,4 г, 85%) в виде оранжевого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 10с (1,4 г, 4,62 ммоль) помещали в этанол (30 мл), затем добавляли безводный гидро- 67 010887 хлорид (2,4-дихлорфенил)гидразина, соединение 106, (0,99 г, 4,62 ммоль) и К2СО3 (1,28 г, 9,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтровали и промывали этанолом (20 мл). Объединенный фильтрат концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (при элюировании 20% ЕЮАс в гексане) с получением этилового эфира 1-(2,4-дихлорфенил)-7-(4фторбензилиден)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты, соединение 10е (0,8 г, 39%).
Этиловый эфир, соединение 10е, (0,8 г, 1,8 ммоль) растворяли в ТГФ (18 мл). Добавляли водный ЬЮН (гидроксид лития) (0,26 г в 6 мл), затем этанол (2 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем концентрировали, разбавляли водой (25 мл) и подкисляли до рН 4, используя 1н НС1. Водную суспензию экстрагировали ЕЮАс (100 мл).
Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом магния и фильтровали. Растворитель выпаривали с получением кислоты, соединение 10Г (0,74 г, 98%).
Кислоту, соединение 10Т, (0,74 г, 1,77 ммоль) помещали в СН2С12 (5 мл), затем обрабатывали тионилхлоридом (1 мл, 14,1 ммоль). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, растворитель удаляли в вакууме с получением хлорангидрида, соединение 10д (0,76 г, 99%).
10Ь, (0,021 мл, 0,2 ммоль) в СН2С12 (2 мл) и триэтиламине (0,055 мл, 0,4 аминопиперидина, соединение ммоль). Полученную суспензию перемешивали, затем разбавляли и промывали. Органический слой сушили, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (при элюировании 40% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 297 (40 мг, 80,2%). МС т/ζ 499 (ΜΝ+); !Н ЯМР (СЭС13, 400 Гц) δ 7,57-7,41 (м, 4Н), 7,06-6,92 (м, 4Н), 5,89 (с, 1Н), 3,09-3,00 (м, 2Н), 2,87-2,79 (м, 4Н), 2,71-2,54 (м, 2Н), 1,93-1,68 (м, 6Н), 1,45-1,36 (м, 2Н).
Соединение 297 (100 мг, 0,2 ммоль) растворяли в СН2С12 (2 мл) и медленно добавляли раствор 1н НС1 в эфире (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали и промывали эфиром (3х). Оставшийся эфир удаляли в вакууме с получением соединения 297 (95 мг, 89%) в виде гидрохлоридной соли.
МС т/ζ 499 (ΜΝ); Ή ЯМР (СЭС13, 400 Гц) δ 9,33 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,46 (с, 2Н), 7,06-6,93 (м, 4Н), 5,93 (с, 1Н), 4,20-3,61 (шир.пик, 4Н), 3,02-2,88 (м, 2Н), 2,78-2,52 (м, 2Н), 2,21-1,55 (м, 8Н).
Пример 11. [(1В)-1-фенилэтил]амид 2-(1-бензил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)этенсульфоновой кислоты (соединение 260)
Циклогексанон, соединение 2а, (1,37 г, 14,0 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли по каплям к раствору ЬНМЭ8 (16,0 мл, 16, ммоль) в безводном ТГФ (25 мл) при -78°С в атмосфере Ν2. Раствор перемешивали
- 68 010887 при -78°С в течение приблизительно 1 ч. 3атем добавляли по каплям метилдиметоксиацетат, соединение 11а, (1,88 г, 14,0 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали до нагревания до комнатной температуры на протяжении периода приблизительно 15 ч, затем реакцию гасили водой (5 мл). Органический слой разбавляли ЕЮАс (100 мл) и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде масла. Масло очищали флэшхроматографией (при элюировании 10% ЕЮАс в гексане) с получением 2-(2,2диметоксиацетил)циклогексанона, соединение 11Ь (1,82 г, 65%).
Дигидрохлорид бензилгидразина, соединение 11с, (1,75 г, 9,00 ммоль) и К2СО3 (1,51 г, 10,92 ммоль) добавляли к раствору соединения 11Ь (1,80 г, 9,10 ммоль) в МеОН (50 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи до нагревания до комнатной температуры, затем реакцию гасили водой (20 мл). Органический слой разбавляли ЕЮАс (200 мл) и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде масла. Масло очищали флэш-хроматографией (при элюировании 20% ЕЮАс в гексане) с получением 1-бензил-3диметоксиметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазола, соединение 116, (1,80 г, 70%) в виде бесцветного масла.
3н НС1 (8 мл) добавляли к раствору соединения 116 (1,70 г, 5,9 ммоль) в ацетоне (50 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч до нагревания до комнатной температуры, затем реакцию гасили водой (20 мл), нейтрализовали до рН 7 К2СО3 и разбавляли СН2С12 (100 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1-бензил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-3-карбальдегида, соединение 11е, (1,35 г, 95%) в виде бесцветного масла.
Метансульфонилхлорид, соединение 11Г1, (2,0 г, 17 ммоль) и ТЕА (2,43 мл, 17,46 ммоль) добавляли к раствору (1К)-фенилэтиламина, соединение 11£2, (1,75 г, 17,5 ммоль) в СН2С12 (50 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 3 ч до нагревания до комнатной температуры, затем реакцию гасили водой (5 мл). Органический слой разбавляли СН2С12 (100 мл) и затем промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соответствующего Ν-(1фенилэтил)метансульфонамида, соединение 11£3, в виде масла.
(Вос)2О (ди-трет-бутилдикарбонат) (4,57 г, 21,0 ммоль) и ОМАР (8 мг) добавляли к раствору метансульфонамида, соединение 11£3, в СН2С12 (10 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение ночи до нагревания до комнатной температуры, затем реакцию гасили насыщенным раствором NаНСО3 (бикарбоната натрия) (10 мл). Органический слой разбавляли СН2С12 (100 мл) и затем промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного Вос-защищенного метансульфонамидного продукта. Продукт очищали флэш-хроматографией (при элюировании 10% ЕЮАс в гексане) с получением трет-бутилового эфира (метилсульфонил)[(1Я)-1-фенилэтил]карбаминовой кислоты,
- 69 010887 соединение 11Г, (3,80 г, 80%) в виде бесцветного масла.
С адаптацией опубликованной методики (Τоζе^ М.к, \Уоо1Гог6 А.кЛ. апб Ьшпеу ГА., 8уп1е11, 1998, 2, 186-188) для получения желаемого соединения, 1М раствор КО1В1.1 (трет-бутоксида калия) в ТГФ (0,75 мл, 0,75 ммоль) добавляли по каплям к раствору сложного эфира, соединение 11Г, (0,070 г, 0,250 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при -78°С в атмосфере Ν2. Спустя 45 мин добавляли по каплям соединение 11е, (0,060 г, 0,250 ммоль), разбавленное в ТГФ (3 мл). Раствор подвергали взаимодействию в течение 15 ч, до нагревания до комнатной температуры. Реакцию гасили водой (5 мл). Органический слой разбавляли ЕЮАс (100 мл) и затем промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Продукт очищали флэш-хроматографией (при элюировании 20% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 260 (0,079 г, 75%) в виде белого твердого вещества.
МС т/ζ 422 (М^); Ή ЯМР (СПС13, 400 Гц) δ 7,56 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,35-7,19 (м, 8Н), 7,11-7,09 (м,
2Н), 6,42 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,61-4,11 (м, 2Н), 2,45-2,41 (м, 2Н), 2,36-2,33 (м, 2Н), 1,75-1,67 (м, 4Н), 1,55 (д, 1=6,5 Гц, 3Η).
Пример 12. 3-(1-бензил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)-№[(1К)-1-фенилэтил]акриламид (соединение 306)
Трет-бутиловый эфир ацетил(1-фенилэтил)карбаминовой кислоты, соединение 12а, синтезировали, используя методику примера 12, с заменой мезилхлорида, соединение 11Г1, ацетилхлоридом, соединение 12а1.
Трет-бутиловый эфир ацетил(1-фенилэтил)карбаминовой кислоты, соединение 11е, подвергали реакции с соединением 12а, используя методику примера 12, с получением соединения 306 (0,067 г, 70%) в виде белого твердого вещества.
МС т/ζ 386 (М^); Ή ЯМР (СПС13, 400 Гц) δ 7,56 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 7,35-7,23 (м, 8Н), 7,11-7,09 (м, 2Н), 6,42 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 5,77-5,11 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 5,30-5,23 (м, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 2,59-2,56 (м, 2Н), 2,44-2,42 (м, 2Н), 1,74-1,71 (м, 4Н), 1,54 (д, 1=6,9 Гц, 3Η).
Пример 13. Этиловый эфир 3-(1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)-2-(2метоксифенил)пропионовой кислоты (соединение 332)
- 70 010887
Гидрохлорид циклогексилгидразина, соединение 16, (6,0 г, 46,5 ммоль) и К2СО3 (9,0 г, 65,0 ммоль) добавляли к раствору соединения 2с (10,10 г, 50,95 ммоль) в Е!ОН (50 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали в течение ночи, концентрировали досуха, затем разбавляли водой (100 мл) и Е!ОАс (500 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Очистка флэш-хроматографией (при элюировании 10% Е(ОАс в гексане) давала этиловый эфир 1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты, соединение 13а, (12,2 г, 44,14 ммоль, 95%) в виде желтого масла.
На схеме, приведенной выше, где соединение 13а превращают в соединение 332 с использованием указанных условий и реагентов, описано применение опубликованной методики (Миггау \.У., Наббеп 8.К., \асб!ег М.Р., 1. Не!. Сбет. 1990, 27, 1933-40; патент США 4826868; патент США 4898952; патент США 5051518; патент США 5164381 и патент США 5242940) для получения желаемого соединения 332. МС (т/ζ) 411 (МН+).
Пример 14. 3-(1-циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)-2-(2-метоксифенил)-М-(1,3,3триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)пропионамид (соединение 333)
Используя методику примера 2, 1н ЫаОН (10 мл) добавляли к раствору сложного эфира, соединение 336, (0,295 г, 0,72 ммоль) в ТГФ (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 ч, подкисляли до рН 2 1н НС1 и экстрагировали Е!ОАс (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением
Тионилхлорид (0,25 г, 2,16 ммоль) добавляли к раствору соединения 14а (0,15 г, 0,39 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч и концентрировали в вакууме с получением соединения 14Ь.
Триэтиламин (0,16 г, 1,58 ммоль) и соединение 14Ь (0,075 г, 0,63 ммоль) добавляли к раствору соединения 21 (0,12 г, 0,63 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляли водой (10 мл) и СН2С12 (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Очистка флэш-хроматографией (при элюировании 20% Е!ОАс в гексане) давала соединение 333 (0,039 г, 33%) в виде белого твердого вещества. МС (т/ζ) 518 (МН+).
- 71 010887
Пример 15. 3-(1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)-Н-(1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)пропионамид (соединение 50)
Карбоновую кислоту, соединение 15а, получали с использованием опубликованной методики (описанной Миггау ^.У., ХУасЫег М.Р., Вайоп Ό. апб Рогего-Ке11у Υ., ЗупШеык, 1991, 01, 18-20) с использованием циклогексанона в качестве исходного вещества и затем осуществляли реакцию, используя методику примера 2, с получением 3-(1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)пропионовой кислоты, соединение 15Ь. МС (т/ζ) 277 (МН+).
Тионилхлорид (1,94 г, 16,41 ммоль) добавляли к раствору соединения 15Ь (1,51 г, 5,47 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 3 ч и концентрировали в вакууме с получением соответствующего хлорангидрида, соединение 15с.
Триэтиламин (0,16 г, 1,58 ммоль) и хлорангидрид, соединение 15с, (0,15 г, 0,50 ммоль) добавляли к раствору соединения 21 (0,08 г, 0,50 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляли водой (10 мл) и СН2С12 (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Очистка флэшхроматографией (при элюировании 20% ЕЮЛс в гексане) давала соединение 50 (0,05 г, 24%) в виде белого твердого вещества. МС (т/ζ) 412 (МН+).
Пример 16. Н-адамантан-2-ил-3-(1 -циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)-2,2-диметилпропионамид (соединение 66)
3-(1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)-2,2-диметилпропионовую кислоту, соединение 16а, получали согласно методике, описанной в патенте США 5051518, посредством которой циклогексанон, соединение 2а, использовали в качестве исходного вещества и осуществляли реакцию. МС (т/ζ) 305 (МН+). Тионилхлорид (0,28 г, 2,40 ммоль) добавляли к раствору кислоты, соединение 16а, (0,24 г, 0,80 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 3 ч и концентрировали в вакууме с получением соответствующего хлорангидрида, соединение 16Ь.
- 72 010887
Триэтиламин (0,05 г, 0,50 ммоль) и хлорангидрид, соединение 16Ь, (0,70 г, 0,60 ммоль) добавляли к раствору 2- адамантанамина, соединение 16, (0,03 г, 0,20 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляли водой (10 мл) и СН2С12 (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Очистка флэш-хроматографией (при элюировании 20% ЕЮАс в гексане) давала соединение 66 (0,032 г, 37%) в виде белого твердого вещества. МС (т/ζ) 438 (МН+).
Пример 17. [(1К)-1-циклогексилэтил]метиламид карбоновой кислоты (соединение 328)
-циклогексил-4,5,6,7 -тетрагидро-1Н-индазол-3 -
Е1ОС(О)Н
в круглодонную колбу, содержащую (1К)-1Этилформиат (1,2 мл, 15,0 ммоль) добавляли циклогексилэтиламин, соединение 17а, (1,27 г, 10 ммоль), при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Избыток этилформиата удаляли в вакууме с получением Ν[(1К)-1-циклогексилэтил]формамида, соединение 17Ь, (1,55 г) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки. МС (т/ζ) 156 (МН+).
Раствор Ε-ΛΝ в ТГФ (1,0 М, 15 мл, 15 ммоль) добавляли по каплям через шприц к раствору соединения 17Ь, (1,55 г, 10 ммоль) в безводном ТГФ при 0°С. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч и получали сероватую суспензию. Суспензию охлаждали до 0°С и реакцию гасили осторожно последовательным добавлением воды (0,6 мл), 2н №ЮН (0,6 мл) и воды (2,0 мл). Получали белый остаток, затем его фильтровали через фильтр с фриттой из спекшегося стекла и промывали ЕйО (20 мл). Растворитель из объединенного фильтрата удаляли в вакууме с получением [(1К)-1циклогексилэтил]метиламина, соединение 17с, (1,1 г, 72%) в виде бледно-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки. МС (т/ζ) 142 (МН+).
Хлорангидрид, соединение 5е, (0,04 г, 0,15 ммоль) добавляли к раствору метиламина, соединение 17с, (0,05 г, 0,035 ммоль) в СН2С12 (2 мл) и триэтиламине (0,06 мл, 0,5 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли СН2С12 (10 мл), затем промывали 1н НС1 (2x10 мл) и водой (2x10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (при элюировании 20% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 328 (44 мг, 80%). МС (т/ζ) 372 (МН+).
- 73 010887
Пример 18. (Циклогексилфенил)метиламид 1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3карбоновой кислоты (соединение 331)
Гидрохлорид гидроксиламина (0,48 г, 6,7 ммоль) и ацетат натрия (1,4 г, 10,2 ммоль) добавляли в круглодонную колбу, содержащую циклогексилфенилметанон, соединение 18а, (0,97 г, 5,1 ммоль) в МеОН (30 мл), при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток экстрагировали СН2С12. Органический слой последовательно промывали насыщенным раствором №1НСО3. затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Иа28О4, декантировали и растворитель удаляли в вакууме с получением оксима циклогексилфенилметанона, соединение 18Ь, (1,0 г) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки. МС (т/ζ) 204 (МН+).
Раствор соединения 18Ь (0,45 г, 0,22 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли по каплям через шприц к суспензии ЬЛН (0,5 г, 1,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч и получали сероватую суспензию. Полученную суспензию охлаждали до 0°С и реакцию гасили осторожно последовательным добавлением воды (0,5 мл), 2н ΝαΟΗ (0,5 мл) и воды (1,5 мл). Получали белый остаток, который фильтровали через фильтр с фриттой из спекшегося стекла и промывали Е12О (20 мл). Растворитель из объединенного фильтрата удаляли в вакууме с получением Сциклогексил-С-фенилметиламина, соединение 18с, (0,38 г, 91%) в виде бледно-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки. МС (т/ζ) 190 (МН+).
Используя методику примера 5, соединение 18с подвергали реакции с хлорангидридом, соединение 5е, с получением соединения 331.
Пример 19. (1-адамантан-1-илэтил)амид 1-циклогексил-5-гидроксиметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-3-карбоновой кислоты (соединение 143)
Соединение 132 (полученное согласно методике примера 1, с заменой соединения 111 1-адамантан1-илэтиламином) (25,0 мг, 0,052 ммоль), Ь1ВН4 (боргидрид лития) (2,0 мг, 0,092 ммоль) и метанол (0,01 мл) в эфире (3,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Реакцию гасили 1н НС1 (2,0 мл).
Органический слой концентрировали, экстрагировали ДХМ (дихлорметан) (2x5,0 мл) и сушили над Ν;·ι38Ο.·|. Растворитель выпаривали с получением соединения 143 (22,0 мг, 96%) в виде белого твердого вещества.
МС т/ζ 440 (ΜΝ+), 462 (МЫа+); Ή ЯМР (СПС13,300 Гц) δ 6,71 (1Н, д, 1=10,1 Гц,), 3,82 (2Н, м), 3,62 (1Н, м,), 3,41 (1Н, м), 2,99 (1Н, дд, 1=16,4, 5,0 Гц), 2,65 (1Н, м), 2,47 (1Н, м), 2,24 (1Н, м), 2,03 (1Н, м), 1,83
- 74 010887 (10Η, м), 1,52 (14Н, м), 1,25 (4Н, м), 1,03 (3Η, д, 1=6,8 Гц).
Пример 20.
(1 -фенилэтил)амид 2-[ 1 -(4-фторфенил)-7-фенетил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил]этенсульфоновой кислоты (соединение 258), (1-циклогексилэтил)амид 2-[1-(4-фторфенил)-7-фенетил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил]этенсульфоновой кислоты (соединение 259)
Циклогексиламин, соединение 20а, (4,64 г, 46,50 ммоль) добавляли к раствору циклогексанона, соединение 2а, (4,0 г, 46,50 ммоль) в бензоле (100 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2. Смесь кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 5 ч с использованием прибора ДинаСтарка для удаления воды и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали перегонкой при давлении аспиратора с получением циклогексилциклогексилиденамина, соединение 20Ь, (7,33 г, 88%) в виде прозрачного масла.
ТГФ втор-ВиЫ (28,0 мл, 1,3М) добавляли медленно к раствору соединения 20Ь, (7,0 г) в ТГФ (50 мл) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С и затем добавляли по каплям (2-хлорэтил)бензол, соединение 20с, (5,11 г, 36,4 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч до нагревания до комнатной температуры. Реакцию гасили 1н Ηί'Ί (5 мл), затем разбавляли водой (100 мл) и ΕΐΟАс (500 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищен ного продукта.
Очистка флэш-хроматографией (при элюировании 10% ΕΐΟАс в гексане) давала 2фенетилциклогексанон, соединение 206, (4,05 г, 20,0 ммоль, 58%) в виде желтого масла.
Соединение 206 использовали в следующей реакции вместо соединения 2а, используя методику примера 11, с получением 2-(2,2-диметоксиацетил)-6-фенетилциклогексанона, соединение 20е.
20ц Οχ
Применяя методику примера 10, соединение 20е использовали вместо этилового эфира [3-(4фторбензилиден)-2-оксоциклогексил]оксоуксусной кислоты, соединение 10с, и (4-фторфенил)гидразин, соединение 20£, использовали вместо (2,4-дихлорфенил)гидразина, соединение 106, с получением 1-[1(4-фторфенил)-7-фенетил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил]-2,2-диметоксиэтанона, соединение 20д.
- 75 010887
20д Οχ 20Ь Η
Применяя методику примера 11, соединение 20д использовали вместо этилового эфира [3-(4фторбензилиден)-2-оксоциклогексил]оксоуксусной кислоты, соединение 116. с получением 1-(4фторфенил)-7-фенетил-4,5.6.7-тетрагидро-1Н-индазол-3 -карбальдегида, соединение 2011.
Применяя методику примера 11, соединение 201 использовали вместо 1-бензил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-индазол-3-карбальдегида, соединение 11е, и трет-бутиловый эфир (метилсульфонил) (1фенилэтил)карбаминовой кислоты, соединение 201, использовали вместо трет-бутилового эфира (метилсульфонил)[(1В)-1-фенилэтил]карбаминовой кислоты, соединение 1П, с получением соединения 258.
Применяя методику примера 11, соединение 201, использовали вместо 1-бензил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-индазол-3-карбальдегида, соединение Не, и трет-бутиловый эфир (метилсульфонил)(1циклогексилэтил)карбаминовой кислоты, соединение 20_), использовали вместо трет-бутилового эфира (метилсульфонил)[(1В)-1-фенилэтил]карбаминовой кислоты, соединение 1П, с получением соединения
259.
Пример 21. Ν'-циклооктилгидразид 1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (соединение 300)
Согласно опубликованной методике, циклооктанон, соединение 21а, подвергали реакции с третбутиловым эфиром гидразинкарбоновой кислоты с получением промежуточного продукта, третбутилового эфира Ν'-циклооктилиденгидразинкарбоновой кислоты, соединение 21Ь, (как описано СНаН Ν.Κ. апб Уеи1ои О.Ь., 1. Огд. СНет., 1981, 46, 5413). Согласно этой опубликованной методике, соединение 21Ь подвергали реакции с получением гидрохлорида циклооктилгидразина, соединение 21с.
- 76 010887
Согласно методике примера 5, хлорангидрид, соединение 5е, подвергали реакции с соединением 21с в растворе СН2С12 и триэтиламина с получением амида, соединение 300. МС (т/ζ) 345 (МН+).
Пример 22. (1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 1-циклогексил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро1Н-индазол-3-карбоновой кислоты
Согласно методике примера 2, раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она, соединение 22а, в эфире добавляли (соединение 96) к раствору ЬНМО8 в эфире при -78°С. Диэтилоксалат, соединение 2Ь, добавляли к полученной смеси и давали реагировать с образованием этилового эфира оксо(8-оксо-1,4диоксаспиро[4.5]дец-7-ил)уксусной кислоты, соединение 22Ь.
Согласно методике примера 1, соединение 22Ь, подвергали реакции с раствором гидрохлорида циклогексилгидразина, соединение 16, и К2СО3 в СН2С12 с получением этилового эфира (Ν-8-циклогексил1,4-диоксаспиро[4.6]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-10-ил)карбоновой кислоты, соединение 22с.
Согласно методике примера 8, соединение 22с использовали вместо этилового эфира 5-третбутоксикарбониламино-1 -циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты, соединение 8с и проводили реакцию с получением (1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил) амида (Ν-8циклогексил-1,4-диоксаспиро[4.6]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-10-ил)карбоновой кислоты, соединение 226.
2н НС1 (5 экв) добавляли к раствору соединения 226, (0,030 г, 0,068 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч с нагреванием до температуры окружающей среды.
Реакцию гасили водой (2 мл), нейтрализовали до рН 7 К2СО3 и разбавляли ЕЮАс (20 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, затем отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Продукт концентрировали в вакууме с получением соединения 96 (0,021 г, 79%) в виде бесцветного масла. МС (т/ζ) 398 (МН+).
- 77 010887
Пример 23. [(18,2В)-2-гидроксиметилциклогексил]амид 7-хлор-1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (соединение 60)
1-циклогексил-7-метокси-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоновую кислоту, соединение 23а, получали согласно методике примера 3, где 2-метоксициклогексанон использовали вместо соединения 2а в качестве исходного вещества.
Тионилхлорид (0,20 г, 1,7 ммоль) добавляли к раствору соединения 23а (0,15 г, 0,55 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 35°С, охлаждали до температуры окружающей среды, затем концентрировали в вакууме с получением соответствующего 7-хлор-1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбонилхлорида, соединение 23Ь.
ΝΉ!3 (триэтиламин) (0,10 г, 0,98 ммоль) и соединение 23Ь (0,06 г, 0,20 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида (1В,28)-(2-аминоциклогексил)метанола, соединение 23с, (0,064 г, 0,39 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляли водой (10 мл) и СН2С12 (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Очистка флэш-хроматографией (при элюировании 20% Е!ОАс в гексане) давала соединение 60 (0,034 г, 45%) в виде белого твердого вещества. МС (т/ζ) 394 (МН+).
Пример 24. Этиловый эфир (28,3В)-3-[(1-циклогексил-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3карбонил)амино]бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (соединение 164)
7-хлор-1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбонилхлорид, соединение 23Ь, гидролизовали с получением 1-циклогексил-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты, соединение 24а.
Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕИС1) (0,15 г, 0,81 ммоль), диметиламинопиридин (ИМАР) (8 мг) и этиловый эфир (28,3В)-3-аминобицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты, соединение 24Ь, (0,059 г, 0,27 ммоль) добавляли к раствору 1-циклогексил-7-гидрокси-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты, соединение 24а, (0,071 г, 0,27 ммоль) в 5 мл СН2С12 при 0°С в атмосфере Ν2.
Полученную смесь перемешивали в течение 6 ч до нагревания до комнатной температуры, затем концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (при элюировании 15% Е!ОАс в гексане) с получением соединения 164 (0,075 г, 65%) в виде белого твердого вещества.
- 78 010887
Пример 25. [(18)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 1-(2,4-дихлорфенил)-7-(3-метоксифенил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (соединение 313)
Согласно методике примера 2, раствор 2-(3-метоксифенил)циклогексанона, соединение 25а, (коммерчески доступный), в эфире подвергали реакции вместо соединения 2а с получением 1-(2,4дихлорфенил)-7-(3-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбонилхлорида, соединение 25Ь.
Согласно методике примера 2, триэтиламин и соединение 25Ь подвергали взаимодействию с (18)-2амино-2-фенилэтанолом, соединение 25с, в СИ2С12 с образованием амида, соединение 313.
Пример 26. [(8)-2-хлор-1-фенилэтил]амид 1-(2,4-дихлорфенил)-7-(3-метоксифенил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (соединение 316)
Тионилхлорид (0,01 г, 0,08 ммоль) добавляли к раствору соединения 313 (0,02 г, 0,04 ммоль) в 5 мл СИ2С12 при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч до нагревания до температуры окружающей среды, затем концентрировали в вакууме с получением соответствующего хлорангидрида. Очистка флэш-хроматографией (при элюировании 20% ЕЮАс в гексане) давала соединение 316 (0,036 г, 95%) в виде белого твердого вещества. МС (т/ζ) 554 (МН+).
Пример 27. 1-Адамантан-1-ил-3-(1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)мочевина (соединение 182)
1-Изоцианатоадамантан, соединение 27а, (4,6 мг, 0,026 ммоль) и триэтиламин (0,01 мл, 0,072 ммоль) добавляли к раствору 1-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-иламина, соединение 6с, (5 мг, 0,023 ммоль) (полученного при использовании методики примера 6). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. 3атем эту смесь концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (при элюировании 15% ЕЮАс/гексан) с получением соединения 182 (5,5 мг, 60%). МС (т/ζ) 397 (МН+).
- 79 010887
Специалистом в данной области могут быть получены дополнительные соединения в соответствии с синтетическими способами настоящего изобретения, отличающимися только исходными веществами, реагентами и условиями, используемыми в данных способах.
Биологические примеры
Следующие примеры иллюстрируют, что соединения настоящего изобретения являются модуляторами рецепторов СВ, полезными для лечения, уменьшения симптомов или предупреждения опосредованных рецепторами каннабиноидов синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом.
Пример 1. Анализ связывания для агонистов или обратных агонистов СВ1 или СВ2.
Рецепторы СВ 1 и СВ2 человека стабильно экспрессировали в клетках 8К-Ы-МС, трансфицированных плазмидами рсЭНА3 СВ-1 (человек) или рсЭНА СВ2 (человек). Клетки выращивали в колбах для культуры клеток Т-180 в стандартных условиях культивирования клеток при 37°С в атмосфере 5% СО2. Клетки собирали трипсинизацией и гомогенизировали в буфере для гомогенизации (10 мМ Трис, 0,2 мМ МдС12, 5 мМ КС1, с ингибиторами протеаз апротинином, лейпептином, пепстатином А и бацитрацином) и центрифугировали (2000 д). 3атем супернатант центрифугировали в 2М сахарозе (31300 д) с получением осадка полуочищенных мембран. Осадок ресуспендировали в буфере для гомогенизации и хранили при -80°С.
В день анализа осадок оттаивали на льду и разводили в буфере для анализа (50 мМ Трис-НС1, 5 мМ МдС12, 2,5 мМ ЕОТА, 0,5 мг/мл не содержащего жирных кислот бычьего сывороточного альбумина, рН 7,5). К разведенным мембранам добавляли буфер, тестируемое соединение или стандарт и радиолиганд [Н]3+-СР-55,940 (0,2 нМ) в лунки 96-луночного полипропиленового планшета. Неспецифическое связывание измеряли в лунках, содержащих 10 мкМ 55212. Планшет закрывали и инкубировали в течение 90 мин при 30°С. 3атем содержимое аспирировали на планшет с фильтрующим дном Раскагб υηίίϊ11ег СР/С, предварительно увлажненный 0,5% полиэтиленимином. Лунки полипропиленового планшета промывали и аспирировали семь раз раствором 0,9% солевой раствор-0,5% Твин 20. ишДИег-планшет сушили, в каждую лунку добавляли сцинтилляционную смесь и импульсы, представляющие связывание, количественно определяли в сцинтилляционном счетчике Τορί'οιιηΙ.
Результаты связывания рецепторов СВ1 и СВ2
Κ''50 величины связывания для тестируемых соединений рассчитывали линейной регрессией и получали из исследований, в которых использовали варьирующиеся концентрации соединений.
- 80 010887
Таблица 1а
ГСдо (мкМ) связывания рецептора СВ 1 каннабиноида
Соед. 1СЯ Соед. 1Сз0 Соед. 1С50 Соед. 1С5О
1 0,3767 5 6,8 6 6,75 7, 3,1
9 0,3383 10 0,045 11 0,2854 12 0,1485
13 0,1084 14 0,216 15 0,2413 16 0,1851
17 0,1682 18 0,0918 19 0,114 20 0,169
21 0,044 22 1,03 23 1,8 24 3,81
25 0,0753 26 0,7233 27 0,108 28 0,85
29 0,7897 30 7,885 31 1,694 32 0,02
33 0,058 34 0,1356 35 0,7 36 0,1053
37 0,0693 38 0,006 39 0,009 40 1,44
41 0,049 42 10,7 43 0,014 44 0,079
45 0,04 47 22,6 48 0,249 49 0,15
50 0,255 51 15,2 52 6,26 53 6,12
54 11,4 57 10,897 58 0,736 59 0,34
60 5,235 61 2,195 62 0,28 63 13,655
64 0,41 66 3,59 67 0,3 68 0,4633
69 0,22 70 0,125 71 0,53 72 8,4
73 0,76 74 0,015 75 0,0237 76 1,96
77 0,052 78 4,6 79 0,03 80 0,23
81 0,49 82 0,7 83 0,038 84 0,4
85 0,6 87 0,855 88 2,4 89 3,7
90 1,84 92 1,6 93 1,15 94 1,78
95 6,4 96 9,5 97 9,7 98 20,5
99 0,96 102 30,9 103 2 104 17,1
105 8,5 106 12,7 107 0,91 108 2,4
119 0,006 120 2,46 122 0,004 123 0,0075
124 0,007 125 0,026 126 0,597 127 0,0099
128 0,01 129 0,0057 130 0,4 131 0,03
132 2,9 133 12 134 0,4 135 0,67
136 0,0008 137 3,95 139 0,16 140 0,89
141 0,3 142 0,6 143 2,4 144 0,22
145 0,95 147 2,075 148 0,013 149 0,067
150 0,13 151 0,59 152 0,34 153 1,39
154 0,06 156 0,097 157 0,03 158 0,013
159 0,74 161 5,235 162 0,635 163 4,77
164 6,01 167 1,66 169 0,43 171 0,64
173 0,444 175 2,16 177 10,45 179 7,3
180 0,7 181 0,3 183 0,05 184 0,05
185 0,9 187 3,69 189 0,01 190 1,62
192 0,06 193 0,12 194 0,0001 195 о,1
196 0,125 197 0,98 198 0,1 199 0,019
200 0,008 201 0,0017 202 0,1147 203 0,59
204 0,8 205 1,58 206 0,097 207 0,0824
- 81 010887
208 0,66 209 0,26 210 0,335 211 0,005
212 0,26 213 0,95 214 1,23 216 2,8
217 0,0026 218 0,4 219 0,1 221 3,29
222 0,28 223 169,9 224 1,5 226 0,0079
227 2,77 230 0,01 231 0,6375 232 2,4
233 1,6 234 0,23 235 3,6 236 25,35
327 0,89 238 25,1 241 3,4 242 0,3
243 0,13 244 0,3 245 0,02 246 2,27
247 0,26 248 0,16 249 0,05 250 0,07
252 0,04 253 0,025 256 0,26 265 0,096
267 0,15 269 0,191 270 3,1 271 6,2
272 0,086 273 1,59 274 0,0187 275 0,323
276 0,135 277 1,3 278 0,4025 279 3,8
280 3,6 281 19,66 282 11,805 283 0,1
284 0,35 285 2,9 287 2,5 298 0,88
290 0,025 291 0,18 292 0,033 293 0,006
294 0,11 295 0,003 296 0,005 297 0,013
298 0,064 301 0,024 304 0,16 305 9,8
308 0,019 309 0,047 320 0,014 321 0,23
328 5,1 329 1,7 330 1,9 331 3
332 3,9 333 5,7 334 12,5 336 45
338 1,35 339 0,008 340 0,016 341 0,02
342 0,041 343 0,037 344 0,053 345 0,07
346 0,033 347 0,018 348 0,011 349 0,04
350 0,017 351 0,012 353 0,016 356 0,077
357 0,021 358 0,013 360 0,012 362 0,038
363 0,013 364 0,016 365 0,016 368 0,039
369 0,042 371 0,039 373 0,02 374 0,019
376 0,016 377 0,043 380 0,032 381 0,015
382 0,005 383 0,01 384 0,021 385 0,007
386 0,011 387 0,033 388 0,015 389 0,014
390 0,02 393 0,043 394 0,077 395 0,071
396 0,052 397 0,059 398 0,048
- 82 010887
Таблица 1Ь
Ю50 (мкМ) связывания рецептора СВ2 каннабиноида
Соед. 1С5О Соед. 1С50 Соед. 1С5П Соед. 1С«
I 0,0135 2 1,57 3 0,4285 4 3,96
5 0,2915 6 0,3665 7 3,575 8 21,22
9 0,0119 10 0,006 11 0,0406 12 0,0214
13 0,0065 14 0,0309 15 0,0538 16 0,0054
17 0,0045 18 0,0036 19 0,013 20 0,0352
21 0,011 22 0,143 23 0,1 24 6,82
25 0,0016 26 0,015 27 0,003 28 0,0075
29 0,1146 30 1,465 31 0,195 32 0,0069
33 0,008 34 0,0409 35 0,094 36 0,0128
37 0,112 38 0,0033 39 0,006 40 0,2147
41 0,0348 42 0,64 43 0,001 44 0,0024
45 0,0056 46 9,2 47 4,885 48 0,0553
49 0,0728 50 0,013 51 8,4177 52 4,9
53 0,23 54 6,05 55 7,9 56 20
57 2,2 58 0,1705 59 0,07 60 0,515
61 0,19 62 0,005 63 3,295 64 0,03
66 1.4 67 0,0155 68 0,057 69 0,0027
70 0,016 71 0,5 72 4,1 73 0,295
74 0,0014 75 0,0007 77 0,003 78 1,21
79 0,01 80 0,17 81 0,02 82 0,2
83 0,02 85 0,082 86 0,275 87 0,0266
88 0,087 89 0,0014 90 1,12 92 0,09
93 0,02 94 0,02 97 0,03 99 0,25
104 0,2 107 1,4 111 0,17 13 0,77
114 0,53 115 0,18 116 0,99 117 0,37
118 0,4 119 0,01 120 0,875 121 6,27
122 0,0015 123 0,0046 124 0,016 125 0,0022
126 0,593 127 0,0039 129 0,0017 130 0,005
131 0,01 132 0,0255 133 1,34 134 0,3
135 0,02 136 0,0005 137 1,55 138 11,8
139 0,3 140 3,4 141 0,14 142 0,4
143 1,26 144 0,04 145 1,1 147 1,79
148 0,03 149 0,008 150 0,04 151 0,03
152 0,2 153 0,06 154 0,37 156 0,002
157 0,002 158 0,009 159 0,13 160 3,5
161 0,775 162 0,11 163 0,21 164 0,49
165 0,8 166 1,7 167 0,028 169 0,017
170 0,3 171 0,3 173 0,526 174 16
175 1,56 176 4 177 2,4 178 2,9
179 0,7 180 1,7 181 1,6 182 0,028
183 0,0069 184 0,02 185 0,12 186 2,29
187 1,6 18! 5,1 189 0,01 190 4,5
191 0,19 192 0,002 193 0,005 194 0,0002
195 0,02 196 0,12 197 0,8 19! 0,0057
199 0,01 200 0,001 201 0,002 202 0,0045
203 0,24 204 0,01 205 0,07 206 0,0141
207 0,0016 208 0,014 209 0,2 210 0,00!
211 0,0007 212 0,074 213 0,2 214 0,0153
215 0,2 216 0,07 217 0,0001 218 0,003
219 0,004 220 0,23 221 0,46 222 0,0049
223 2,9 224 1,2 225 0,65 226 0,0055
227 1,1535 228 0,25 229 1,3 230 0,001
323 0,03 233 0,88 234 0,01 235 1,4
236 0,94 237 0,1513 238 3,7225 239 0,3
240 1,7 241 0,5 242 1,6 243 0,004
244 0,079 245 0,002 246 0,09 247 0,047
248 0,02 250 0,0056 251 0,002! 252 0,04!
253 0,3 256 0,3 265 0,041 267 0,27
269 0,0386 270 1,8 271 2,6 272 0,07
273 0,414 274 0,0016 275 1,3 276 0,25
277 3,3 278 0,0375 279 0,83 280 0,679
281 16,5 282 3,805 283 о,1 284 0,045
285 2,4 286 2,7 287 2,1 298 0,4
290 1 291 1,7 292 0,06 293 0,6
294 0,7 299 5,5167 301 0,033 302 9,41
304 0,02 305 7,2 306 1,8 321 0,6
328 1,6 329 0,02 330 0,03 331 0,098
332 1,9 333 2,9 334 0,98 336 2,7
337 0,08 338 0,027
- 83 010887
Пример 2. Функциональный анализ на основе клеток на действия агониста и обратного агониста СВ1 или СВ2 на активность внутриклеточной аденилатциклазы.
Рецепторы СВ1 и СВ2 являются С-белок-связанными рецепторами (СРСК), которые влияют на функцию клеток через С1-белок. Эти рецепторы модулируют активность внутриклеточной аденилатциклазы, которая, в свою очередь, продуцирует внутриклеточный мессенджер сигнала циклического АМФ (цАМФ).
При фоне или во время не связанных с лигандом состояний эти рецепторы являются конститутивно активными и тонически подавляют активность аденилатциклазы. Связывание агониста вызывает дополнительную активацию рецептора и вызывает дополнительную супрессию активности аденилатциклазы. Связывание обратного агониста ингибирует конститутивную активность этих рецепторов и приводит к увеличению активности аденилатциклазы.
Посредством мониторинга внутриклеточной аденилатциклазной активности можно определить способность соединений действовать в качестве агонистов или обратных агонистов.
Анализ
Тестируемые соединения оценивали в клетках δΚ-Ν-МС, которые, с использованием стандартных методов трансфекции, были стабильно трансфицированы кДНК для рсОХА3-СКЕ (3-да1 и рсЭХА3-СВ1 рецептора (человек) или рсЭХА3 СВ2 рецептора (человек). Посредством экспрессии СКЕ β-да!, данные клетки продуцировали Р-галактозидазу в ответ на активацию промотора СКЕ цАМФ. Клетки, экспрессирующие СКЕ (Х-да1 и либо рецептор СВ1, либо рецептор СВ2 человека, будут продуцировать меньше βгалактозидазы при обработке агонистом СВ1/СВ2 и будут продуцировать больше β-галактозидазы при обработке обратным агонистом СВ1/СВ2.
Рост клеток
Клетки выращивали в 96-луночных планшетах в стандартных условиях культивирования клеток при 37°С в атмосфере 5% СО2. Спустя 3 дня среду удаляли и к клеткам добавляли тестируемое соединение в среде (где среда была дополнена 2 мМ Ь-глутамином, 1М пируватом натрия, 0,1% ЕВ8 (фетальная телячья сыворотка) с низким содержанием жирных кислот. Планшеты инкубировали в течение 30 мин при 37°С и затем клетки в планшете обрабатывали форсколином на протяжении 4-6-часового периода, затем промывали и лизировали. Активность β-галактозидазы определяли количественно с использованием реагентов коммерчески доступного набора (Рготеда Согр. Ма615оп, XVI) и планшет-ридера Утах (Мо1еси1аг Эсуюс^ 1пс.).
Опосредованное рецептором СВ1 изменение в экспрессии СКЕ-р-да1 (табл. 2А и 2В)
Для клеток, экспрессирующих СКЕ β да1 и рецептор СВ1, агонисты СВ1 уменьшали βгалактозидазную активность зависимым от дозы образом, и обратные агонисты СВ1 увеличивали βгалактозидазную активность зависимым от дозы образом.
Изменение β-галактозидазной активности определяли взятием величины обработанной носителем клетки за 100% и выражением β-галактозной активности, измеренной в обработанной соответствующим соединением клетке, в виде процента от активности обработанной носителем клетки.
Результаты для рецептора СВ1
Величины ЕС50 для тестируемых соединений рассчитывали линейной регрессией и получали из исследований, в которых использовали варьируемые концентрации соединений.
Таблица 2А
ЕС3о (мкМ) функционального в отношении рецептора СВ 1 обратного агониста
Соед. 1С5о Соед. 1С« Соед. 1С$о Соед. 1С50
2 1,51 7 3,876 9 2,755 28 2,03
43 0,2947 67 0,5242 70 I 73 1,742
91 3,371 144 0,1759 146 1,515 147 0,1525
151 0,8008 165 1,034 167 3,36 169 0,05
220 0,399 253 1,94 256 0,25 258 0,48
259 0,61 290 0,044 291 0,01 292 0,009
293 0,025 294 0,14 295 <0,03 296 0,013
297 0,005 398 0,004 305 0,63 307 0,1
309 0,081 312 0,036 316 0,046 319 0,05
320 0,001 321 0.133
Таблица 2В
ЕС® (мкМ) функционального в отношении рецептора СВ1 агониста
Соед. 1С50 Соед. 1С50
33 0,135 226 0,52
38 0,103 338 0,0060
222 0,1945
Опосредованное рецептором СВ2 изменение в экспрессии СКЕ-р-да1 (табл. 2С и 2ϋ)
Для клеток, экспрессирующих СКЕ β да1 и рецептор СВ2, агонисты СВ2 уменьшали βгалактозидазную активность зависимым от дозы образом, и обратные агонисты СВ2 увеличивали β
- 84 010887 галактозидазную активность зависимым от дозы образом.
Изменение β-галактозидазной активности определяли следующим образом: величину обработанной носителем клетки принимали за 100% и β-галактозную активность, измеренную в обработанной соответствующим соединением клетке, выражали в виде процента от активности обработанной носителем клетки.
Результаты для рецептора СВ2
Величины ЕС50 для тестируемых соединений рассчитывали линейной регрессией и получали из исследований, в которых использовали варьируемые концентрации соединений.
Таблица 2С
ЕС5о (мкМ) функционального в отношении рецептора СВ2 обратного агониста
Соед.________1С;о________________Соед._______1С50___________________Соед._________1С;о
116
157
211
218
222
232
0,19
0,5 0,0015 0,016 0,006 0,033 0,36
149
208
214
219
226
251
Таблица 2Ό
0,023
0,0079
0,0086
0,12
0,32
0,065
0,023
156
209
215
220
321
284
0,0459
0,035
0,074
0,22
0,22 '
0,035
0,36
ЕС5о (мкМ) функционального в отношении рецептора СВ2 агониста
Соед. Ю50 Соед. 1С50 Соед. 1СИ
1 0,015 10 0,0019 13 0,0041
18 0,0027 26 0,011 28 0,33
32 0,047 35 0,035 36 0,005
37 0,01 40 0,031 44 0,029
62 0,00057 75 0,0001 87 0,25
94 0,025 122 0,037 123 0,0075
154 0,009 184 0,1 195 0,0055
207 0,01 212 0,0037 217 0,000052
278 0,00078 338 0,00000082
Пример 3. Действие непродолжительной обработки на потребление корма и увеличение массы тела у крыс 8ргадие-ОаМеу.
Действие ежедневного введения соединения настоящего изобретения испытывали на самцах крыс 8ргадие-Оа^1еу. Животным в группе с каждой дозой (п=6/группа) вводили перорально суточную дозу либо тестируемого соединения (в дозе 3, 10 или 30 мг/кг), либо носитель (50% ПЭГ-400 в дистиллированной воде) в объеме 2 мл/кг массы тела непосредственно перед началом фазы темноты каждый день в течение 7 дней.
Проводили электронный мониторинг потребления корма во время фазы темноты и фазы света, которые следовали после введения дозы (всего 24 ч). Действие на потребление корма выражали в виде процентного изменения общего корма, потребленного за 24-часовой период после введения дозы, относительно общего корма, потребленного за 24-часовой период перед введением дозы.
Действие на общее потребление корма
Животные при всех трех уровнях доз тестируемых соединений имели относительно зависимое от дозы уменьшение общего количества потребляемого корма в сравнении с животными, которым вводили носитель в конце периода обработки.
Действие на увеличение массы тела
Животные при всех трех уровнях доз тестируемых соединений имели уменьшение увеличения массы тела, сравнимое с животными в группе, получавшей кормом с носителем на протяжении периода обработки.
Пример 4. Действие «острой» обработки на потребление корма на крысах 8ргадие-Оа^1еу.
Действие «острого» введения единственной дозы соединения настоящего изобретения испытывали на самцах крыс 8ргадие-ОаМеу. Животным в группе с каждой дозой (п=6/группа) вводили перорально единственную дозу либо тестируемого соединения (в дозе 3, 10 или 30 мг/кг), либо носителя (50% ПЭГ400 в дистиллированной воде) в объеме 2 мл/кг массы тела непосредственно перед началом фазы темно ты.
Проводили электронный мониторинг потребления корма во время фазы темноты и фазы света, которые следовали после введения дозы (всего 48 ч). Действие на потребление корма выражали в виде процентного изменения общего количества корма, потребленного за 24-часовой период после введения дозы, относительно общего количества корма, потребленного за 24-часовой период перед введением до зы.
Действие на общее потребление корма
Животные, которым вводили единственную дозу тестируемого соединения, при всех трех уровнях имели зависимое от дозы уменьшение всего потребленного корма в сравнении с животными, которым вводили единственную дозу носителя (величина р <0,05 для уровня дозы 30 мг/кг).
- 85 010887
Пример 5. Действие продолжительной обработки на массу тела и на массуэпидидимальной жировой подушки у крыс 8ргадие-ОаМеу.
Действие ежедневного введения соединения настоящего изобретения испытывали на самцах крыс 8ргадие-Эает1еу. Животных кормили кормовой смесью (10% ккал), содержащей либо тестируемое соединение (тест-смесь), либо носитель (смесь с носителем) на протяжении 28-дневного периода обработки. Тест-смесь готовили на основе установленного суточного потребления, необходимого для получения уровня доз 1, 3, 10 или 30 мг/кг.
Действие на увеличение массы тела
Животные в группах, получавших тест-смесь, имели зависимое от дозы уменьшение в увеличении массы тела в сравнении с животными в группе, получавшей смесь с носителем на протяжении опыта.
Действие на массу эпидидимальной жировой подушки
Животные в группах, получавших тест-смесь, имели относительно зависимое от дозы уменьшение в массе эпидидимальной жировой подушки в сравнении с животными в группе, получавшей смесь с носителем на протяжении периода обработки (величина р<0,01 для уровня дозы 30 мг/кг).
Пример 6. Действие «острой» обработки на потребление корма и число принятий корма у мышей ОЬ/ОЬ
Действие «острого» введения единственной дозы соединения настоящего изобретения испытывали на гиперфагических жирных мышах оЬ/оЬ. Животным в группе с каждой дозой (п=8/группа) вводили перорально единственную дозу либо тестируемого соединения (в дозе 3, 10 или 30 мг/кг), либо носителя (50% ПЭГ-400 в дистиллированной воде) в объеме 2 мл/кг массы тела непосредственно перед началом фазы темноты.
Проводили электронный мониторинг потребления корма во время фазы темноты и фазы света, которые следовали после введения дозы (всего 48 ч). Действие на потребление корма выражали в виде процентного изменения общего количества корма, потребленного за 24-часовой период после введения дозы, относительно общего количества корма, потребленного за 24-часовой период перед введением дозы.
Действие на общее потребление корма
Животные, которым вводили единственную дозу тестируемого соединения, при всех трех уровнях имели относительно зависимое от дозы уменьшение общего количества потребляемого корма в сравнении с животными, которым вводили единственную дозу носителя (величина р однофакторного ΑΝΟνΑ <0,05) и тенденцию к уменьшению общего числа принятий корма.
Пример 7. Действие продолжительной обработки на увеличение массы тела, распределение жира, расход энергии и опорно-двигательную активность у мышей оЬ/оЬ
Это действие ежедневного введения соединения настоящего изобретения испытывали на мышах оЬ/оЬ. Мышей кормили смесью, содержащей либо тестируемое соединение (тест-смесь), либо носитель (смесь с носителем) на протяжении 26-дневного периода обработки. Тест-смесь готовили на основе установленного суточного потребления, необходимого для получения уровня доз 3, 10 или 30 мг/кг.
Действие на увеличение массы тела
Животные в группах, получавших 10 или 30 мг/кг тест-смеси, имели зависимое от дозы уменьшение в увеличении массы тела в сравнении с животными в группе, получавшей смесь с носителем на протяжении периода обработки.
Действие на распределение жира
Распределение жира измеряли количественной компьютерной томографией для мышей в группе, получавшей 30 мг/кг смеси.
Животные в группе, получавшей тест-смесь, имели более низкую общую массу (как измерено по поперечному срезу брюшной полости), более низкую массу жира и уменьшенные висцеральные адипозные компартменты в сравнении с животными в группе, получавшей смесь с носителем на протяжении периода обработки (величина р однофакторного ΑΝΟνΑ <0,05). Масса нежирной части животных тестгруппы была относительно не измененной.
Действие на расход энергии и опорно-двигательную активность
Расход энергии измеряли непрямыми калориметрическими измерениями во время как фазы света, так и фазы темноты для мышей в группе, получавшей 30 мг/кг тест-смеси.
Животные в группе, получавшей тест-смесь, имели сниженный дыхательный коэффициент (СО2/О2), что предполагает смещение первичного источника калорий от углеводов к жирным кислотам, увеличенный энергетический метаболизм (О2) и слегка увеличенную спонтанную двигательную активность (определенную суммированием движений вдоль осей X, Υ и Ζ) в сравнении с животными в группе, получавшей содержащую носитель смесь на протяжении периода обработки (величина р однофакторного ΑΝΟνΑ <0,05).
Пример 8. Действие продолжительной обработки на массу тела, эпидидимальной жировой подушки и печени, распределение жира, расход энергии и опорно-двигательную активность и на уровни триглицеридов и холестерина в плазме мышей с индуцированным диетой ожирением
Это действие ежедневного введения соединения настоящее изобретение испытывали на мышах с
- 86 010887 индуцированным диетой ожирением (ΌΙΟ). Ожирение индуцировали кормлением «высокожировой» (60% калорий) смесью не имеющих недостатка лептина мышей на протяжении 4-месячного периода. 3атем мышей ΌΙΟ, полученных таким образом, кормили «высокожировой» смесью, содержащей либо тестируемое соединение (тест-смесь), либо носитель (смесь с носителем) на протяжении 28-дневного периода. Тест-смесь готовили на основе установленного суточного потребления, необходимого для получения уровня доз 1, 3, 10 или 30 мг/кг.
Действие на увеличение массы тела
Животные во всех четырех группах, получавших тест-смесь, имели зависимое от дозы уменьшение в увеличении массы тела в сравнении с животными в группе, получавшей смесь с носителем на протяжении периода обработки.
Действие на массу эпидидимальной жировой подушки
Животные во всех четырех группах, получавших тест-смесь, либо имели поддерживаемую массу эпидидимальной жировой подушки, либо теряли массу в сравнении с животными в группе, получавшей смесь с носителем на протяжении периода обработки (величина р однофакторного ΑΝΟΥΑ <0,05).
Действие на массу печени и содержание жира
Животные во всех четырех группах, получавших тест-смесь, либо поддерживали ту же самую массу печени, либо теряли массу печени в сравнении с животными в группе, получавшей смесь с носителем на протяжении периода обработки (величина р однофакторного ΑΝΟνΑ <0,05).
Животные в группах, получавших 10 и 30 мг/кг тест-смеси, испытанные на содержание жира в печени, также имели уменьшение содержания жира (в процентах от общей поверхности печени) в сравнении с животными в группе, получавшей смесь с носителем на протяжении периода обработки (величина р однофакторного ΑΝΟΥΑ <0,05).
Действие на распределение жира
Распределение жира измеряли количественной компьютерной томографией для мышей в группе, получавшей 30 мг/кг смеси.
Животные в группе, получавшей тест-смесь, имели более низкую общую массу (как измерено по поперечному срезу брюшной полости), более низкую массу жира и уменьшенные висцеральные адипозные компартменты в сравнении с животными в группе, получавшей смесь с носителем на протяжении периода обработки (величина р однофакторного ΑΝΟνΑ <0,05). Масса нежирной части животных тестгруппы была относительно без изменений.
Действие на расход энергии и опорно-двигательную активность
Расход энергии измеряли непрямыми калориметрическими измерениями во время как фазы света, так и фазы темноты для мышей в группе, получавшей 30 мг/кг тест-смеси.
Животные в группе, получавшей тест-смесь, имели сниженный дыхательный коэффициент (СО2/О2), что предполагает смещение первичного источника калорий от углеводов к жирным кислотам, увеличенный энергетический метаболизм (Ο2) и слегка увеличенную спонтанную двигательную активность (определенную суммированием движений вдоль осей X, Υ и Ζ) в сравнении с животными в группе, получавшей содержащую носитель смесь на протяжении периода обработки (величина р однофакторного ΑΝΟνΑ <0,05).
Действие на уровни триглицеридов и холестерина в плазме
Животные во всех четырех группах, получавших тест-смесь, имели уменьшенный уровень триглицеридов в плазме в сравнении с животными в группе, получавшей содержащую носитель смесь на протяжении периода обработки (величина р однофакторного ΑΝΟνΑ <0,05), и тенденцию снижения общего холестерина.
Должно быть понятно, что предшествующее описание настоящего изобретения и его различных примеров делало особое ударение на определенные аспекты. Тем не менее, многочисленные другие эквиваленты, не подчеркнутые специально или не обсуждаемые специально, входят в объем настоящего изобретения или прилагаемой формулы изобретения, и предполагается, что они включены в настоящее изобретение.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее структуру в соответствии с формулой (I) (I) где Х1 отсутствует или означает С1-10алкилен;
    - 87 010887
    В1 выбран из группы, состоящей из арила, Сз-С12циклоалкила или гетероциклила, любой из которых необязательно замещен в одном или нескольких положениях галогеном, С1-4алкилом, гидрокси или С1-10алкокси;
    В3 означает
    О
    В4 означает СН-арил, где арил необязательно замещен в одном или нескольких положениях гидрокси, С1-4алкилом, С1-10алкокси или галогеном; или СН-гетероциклил, где гетероциклил необязательно замещен в одном или нескольких положениях гидрокси, С1-4алкилом, С1-10алкокси или галогеном;
    В6 отсутствует;
    В6а означает водород; С1-4алкил или арил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами, гидрокси, С1-10алкокси, карбокси или С1-10алкоксикарбонилами;
    В9 означает арил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси, галогенами, ΝΉ^^, ^О2-МН(В6а), С1-4алкилами, карбокси, Сы0алкоксикарбонилами, С1-10алкокси, гидрокси С110алкиленами-, арилокси или арил С1-10алкокси; С3-С12циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси, галогенами, амино, С1-4алкилами, карбокси, С1-10алкоксикарбонилами, С110алкокси, гидроксиалкиленами-, арилокси, арил С1-10алкокси или С1-10алкиленами; или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси, галогенами, амино, С1-4алкилами, карбокси, С1-10алкоксикарбонилами, С1-10алкокси, гидрокси С1-10алкиленами-, арилокси или арил С1-10алкокси;
    В9а означает водород или С1-С4алкил;
    Ζ2 отсутствует или означает С1-С10алкилен, необязательно замещенный в одном или нескольких положениях С3-С12циклоалкилом, галогеном, гидрокси, С1-С4алкилом, С1-С10алкокси, карбокси, С1С10алкоксикарбонилом или арилом;
    причем гетероциклил означает насыщенную, частично ненасыщенную или ненасыщенную моноциклическую, полициклическую или имеющую мостиковую связь углеводородную кольцевую систему или связывающую группу, где по меньшей мере один атом углерода кольца заменен одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О или δ; гетероциклическая кольцевая система дополнительно включает кольцевую систему, имеющую до 4 атомов азота в качестве членов кольца, или кольцевую систему, имеющую 0-3 атома азота в качестве членов кольца и 1 атом кислорода или серы в качестве члена кольца и, если позволяют доступные валентности, до двух смежных членов кольца могут быть гетероатомами, где одним гетероатомом является азот и другой гетероатом выбран из Ν, О или δ;
    арил означает ненасыщенную, конъюгированную с π-электроном моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему или связывающую группу из 6, 9, 10 или 14 атомов углерода;
    арил обычно включает, но не ограничивается ими, фенил, нафталинил, азуленил, антраценил; или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, пролекарство, метаболит или полиморф.
  2. 2. Соединение по п.1, где Χι отсутствует или означает низший алкилен и В! означает С3С12циклоалкил или арил, необязательно замещенный в одном или нескольких положениях С1-4алкилом, С1-10алкокси или галогеном.
  3. 3. Соединение по п.1, где В3 означает -В6С(О)М^2В9.
  4. 4. Соединение по п.3, где В6 отсутствует; Ζ2 отсутствует или означает С1-10алкилен, необязательно замещенный С1-4алкилом, С1-10алкокси, карбокси, С1-10алкоксикарбонилом, гидрокси или галогеном; и В9 означает арил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси, галогенами, -МН(В6а), -δΟ2МН(Вба), С1-4алкилами, С1-10алкокси или арил С1-10алкокси; С5-С12циклоалкил, необязательно замещенный в одном или нескольких положениях С1-4алкилом, С1-10алкокси, гидрокси, амино, галогеном или С1 10алкоксикарбонилом; или гетероциклил.
  5. 5. Соединение формулы (I), где В4 означает СН-арил, где арил необязательно замещен в одном или нескольких положениях гидрокси, С1-4алкилом, С1-10алкокси или галогеном; или СН-гетероциклил, где гетероциклил необязательно замещен в одном или нескольких положениях гидрокси, С1-4алкилом, С1_ 10алкокси или галогеном.
  6. 6. Соединение по п.5, где арил и гетероциклил каждый необязательно замещен в одном или нескольких положениях С1-4алкилом, С1-10алкокси или галогеном.
  7. 7. Соединение по п.6, где арил является фенилом и гетероциклил является тиенилом или фурилом, где фенил, тиенил или фурил каждый необязательно замещен в одном или нескольких положениях С14алкилом, С1-10алкокси или галогеном.
  8. 8. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    - 88 010887 и его фармацевтически приемлемые формы.
  9. 9. Соединение по п.8, выбранное из группы, состоящей из
    - 89 010887 и его фармацевтически приемлемые формы.
  10. 10. Способ лечения, уменьшения симптомов или предупреждения опосредованного рецептором каннабиноида синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту эффективного количества соединения по п.1.
  11. 11. Способ по п.10, где рецептором каннабиоида является рецептор СВ1 или СВ2 и соединением по п.1 является агонист, антагонист или обратный агонист указанного рецептора.
  12. 12. Способ по п.10, где этот синдром, нарушение или заболевание связаны с аппетитом, метаболизмом, диабетом, связанным с глаукомой внутриглазным давлением, социальными и депрессивными нарушениями, припадками, злоупотреблением веществами, обучением, познавательной способностью или памятью, сокращением органа или мышечным спазмом, респираторными нарушениями, нарушениями опорно-двигательной активности или движения, иммунными или воспалительными нарушениями, неконтролируемым ростом клеток, устранением боли или нейропротекцией.
  13. 13. Способ по п.10, где эффективное количество соединения по п.1 составляет приблизительно от 0,001 до приблизительно 300 мг/кг/день.
  14. 14. Способ по п.10, дополнительно предусматривающий лечение, уменьшение симптомов или предупреждение опосредованного обратным агонистом рецептора СВ1 связанного с аппетитом, связанного с ожирением или связанного с метаболизмом синдрома, нарушения или заболевания у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту эффективного количества обратного агониста СВ1 по п.1.
  15. 15. Способ по п.14, где эффективное количество соединения по п.1 составляет приблизительно от 0,001 до приблизительно 300 мг/кг/день.
  16. 16. Способ по п.10, дополнительно предусматривающий введение пациенту комбинированного продукта и/или терапии, содержащих эффективное количество соединения по п.1 и терапевтический агент.
  17. 17. Способ по п.16, где терапевтическим агентом является антиконвульсант (противосудорожное средство) или контрацептивный агент.
  18. 18. Способ по п.17, где антиконвульсантом является топирамат, аналоги топирамата, карбамазепин, валпроевая кислота, ламотригин, габапентин, фенитоин и т.п. и их смеси или их фармацевтически приемлемые соли.
  19. 19. Способ по п.17, где контрацептивным агентом является содержащий только прогестин контрацептив, контрацептив, имеющий прогестиновый компонент и эстрогеновый компонент, или пероральный контрацептив, необязательно имеющий компонент фолиевой кислоты.
  20. 20. Способ контрацепции пациента, предусматривающий введение пациенту композиции, где указанная композиция содержит контрацептив и соединение по п.1, являющееся обратным агонистом или антагонистом СВ1, и где указанная композиция уменьшает тягу к курению у пациента и/или способствует потере массы тела у пациента.
EA200601760A 2004-03-24 2005-03-23 Тетрагидроиндазольные модуляторы каннабиноидов EA010887B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55589004P 2004-03-24 2004-03-24
PCT/US2005/009819 WO2005095353A1 (en) 2004-03-24 2005-03-23 Tetrahydro-indazole cannabinoid modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601760A1 EA200601760A1 (ru) 2007-02-27
EA010887B1 true EA010887B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=34965110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601760A EA010887B1 (ru) 2004-03-24 2005-03-23 Тетрагидроиндазольные модуляторы каннабиноидов

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7452997B2 (ru)
EP (1) EP1735286B1 (ru)
JP (1) JP4825792B2 (ru)
CN (1) CN1956964B (ru)
AR (1) AR048341A1 (ru)
AT (1) ATE540027T1 (ru)
AU (1) AU2005228868B2 (ru)
BR (1) BRPI0509207A (ru)
CA (1) CA2561305C (ru)
CR (1) CR8701A (ru)
DK (1) DK1735286T3 (ru)
EA (1) EA010887B1 (ru)
EC (1) ECSP066877A (ru)
ES (1) ES2378071T3 (ru)
IL (1) IL178290A0 (ru)
MX (1) MXPA06011017A (ru)
NO (1) NO20064810L (ru)
PL (1) PL1735286T3 (ru)
PT (1) PT1735286E (ru)
TW (1) TW200602324A (ru)
WO (1) WO2005095353A1 (ru)
ZA (1) ZA200608808B (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2875230A1 (fr) * 2004-09-13 2006-03-17 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrazole condense, leur preparation et leur application en therapeutique
US7888381B2 (en) * 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7825151B2 (en) * 2005-09-23 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
US8378096B2 (en) 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
EP1937259B1 (en) * 2005-09-23 2011-11-23 Janssen Pharmaceutica NV Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
CN101312724A (zh) * 2005-09-23 2008-11-26 詹森药业有限公司 四氢-吲唑基大麻素调节剂
US8378117B2 (en) 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
WO2007044215A1 (en) 2005-09-23 2007-04-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Hexahydro cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
WO2007035945A1 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydro-cyclopentyl pyrazole cannabinoid modulators
US7795294B2 (en) 2006-02-14 2010-09-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-2H-indazole pyrazole cannabinoid modulators
US20070254911A1 (en) * 2006-03-27 2007-11-01 Mingde Xia Tetrahydro-Pyrazolo[3,4-c]Pyridine Cannabinoid Modulators
US8012957B2 (en) 2006-03-27 2011-09-06 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene cannabinoid modulators
WO2008054508A2 (en) * 2006-04-13 2008-05-08 Alza Corporation Stable nanosized amorphous drug
RU2009117203A (ru) * 2006-11-03 2010-12-10 Гленмарк Фармасеутикалс С.А. (Ch) Новые лиганды каннабиноидных рецепторов, фармацевтические композиции, содержащие данные лиганды, и способы их получения
EP1935420A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
AU2008229265A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Method for treating CB2 receptor mediated pain
KR20090120499A (ko) * 2007-03-21 2009-11-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃｂ２ 수용체 매개 통증의 치료 방법
UA100120C2 (en) 2007-04-03 2012-11-26 Анадис Фармасьютикалз, Инк. 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one compounds
US8338623B2 (en) * 2007-07-09 2012-12-25 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US7943653B2 (en) * 2007-08-13 2011-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US8084612B2 (en) * 2008-01-08 2011-12-27 Purdue Pharma L.P. Proline analogs as ligands for cannabinoid receptors
US20090215850A1 (en) * 2008-02-27 2009-08-27 Mingde Xia Method for treating cb2 receptor mediated pain
BRPI0919057A2 (pt) * 2008-09-25 2018-01-09 Hoffmann La Roche compostos de indazol ou derivados, processo para a sua preparação, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento ou profilaxia de enfermidades que são afetadas por moduladores de fxr, e uso dos compostos
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
WO2016179349A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Northwestern University Cxcr4 chemokine receptor modulators
WO2017034872A1 (en) * 2015-08-25 2017-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Indazole derivatives useful as cb-1 inverse agonists
CN105367498B (zh) * 2015-11-11 2019-05-17 中国农业大学 吡唑并环-3-甲酰胺类似物及其制备和应用
CN106397218A (zh) * 2016-09-04 2017-02-15 王际菊 S‑α‑环己基苯甲胺
WO2020008317A1 (en) * 2018-07-03 2020-01-09 Janssen Pharmaceutica Nv Acylsufonamide compounds useful as ep3 receptor antagonists
WO2021047581A1 (zh) * 2019-09-12 2021-03-18 四川海思科制药有限公司 一种六氢化苯并吡唑衍生物及其制备
TWI768464B (zh) * 2019-09-12 2022-06-21 大陸商四川海思科製藥有限公司 三環吡唑衍生物及其製備

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3895026A (en) * 1972-02-29 1975-07-15 Acraf Substituted 1-benzyl-1h-indazole-3-carboxylic acids and derivatives thereof
EP0307801A1 (en) * 1987-09-11 1989-03-22 Mitsubishi Kasei Corporation Pyrazole derivative and insecticidal and miticidal composition containing the derivative as active ingredient
US4851425A (en) * 1985-06-14 1989-07-25 The Upjohn Company Cyclopentapyrazole and tetrahydroindazole compounds and their use as anti-inflammatory and anti-allergic agents
JPH06306053A (ja) * 1993-01-29 1994-11-01 Sagami Chem Res Center ３−アゾールカルボン酸誘導体の製造方法及びその中間体
WO2001058869A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
US6410533B1 (en) * 2000-02-10 2002-06-25 Genzyme Corporation Antibacterial compounds
WO2003035005A2 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
WO2003087037A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Substituted aryl amides

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3895025A (en) * 1973-03-29 1975-07-15 Du Pont 2-Benzimidazolethiol preparation
US5532237A (en) * 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3895026A (en) * 1972-02-29 1975-07-15 Acraf Substituted 1-benzyl-1h-indazole-3-carboxylic acids and derivatives thereof
US4851425A (en) * 1985-06-14 1989-07-25 The Upjohn Company Cyclopentapyrazole and tetrahydroindazole compounds and their use as anti-inflammatory and anti-allergic agents
EP0307801A1 (en) * 1987-09-11 1989-03-22 Mitsubishi Kasei Corporation Pyrazole derivative and insecticidal and miticidal composition containing the derivative as active ingredient
JPH06306053A (ja) * 1993-01-29 1994-11-01 Sagami Chem Res Center ３−アゾールカルボン酸誘導体の製造方法及びその中間体
US6410533B1 (en) * 2000-02-10 2002-06-25 Genzyme Corporation Antibacterial compounds
WO2001058869A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
WO2003035005A2 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
WO2003087037A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Substituted aryl amides

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CARDIA M.C. ET AL.: "New cycloalkylpyrazoles as potential cyclooxygenase inhibitors", IL FARMACO, ROME, IT, vol. 53, 1998, pages 698-708, XP002256313, ISSN: 0014-827X, examples 4, 14-22 *
CARDIA M.C. ET AL.: "Synthesis of new arylidencycloalkylpyrazoles of potential biological interest", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, HETEROCORPORATION. PROVO, US, vol. 40, 2003, pages 309-315, XP002256314, ISSN: 0022-152X, table 2 *
CROCE P.D. ET AL.: "A CONVENIENT SYNTHESIS OF INDAZOLES", SYNTHESIS, THIEME, STUTTGART, DE, 1984, pages 982-983, XP000999177, ISSN: 0039-7881, example 4 *
FUSCO, RAFFAELLO ET AL.: "Enamines. V. Synthesis of 1-arylpyrazoles", GAZZETTA CHIMICA ITALIANA, 91, 1233-49, CODEN: GCITA9; ISSN: 0016-5603, 1961, XP009051227, example X *
HENKE B.R. ET AL.: "Optimization of 3-(1H-indazol-3-ylmethyl)-1,5-benzodiazepi nes as potent, orally active CCK-A agonists", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 40, no. 17, 15 August 1997 (1997-08-15), pages 2706-2725, XP002105882, ISSN: 0022-2623, page 2723; example 8a *
MASSAROLI, GIANGIACOMO ET AL.: "Preparation of 3-substituted 1-aryl-4,5-cyclomethylenepyrazoles", BOLLETTINO CHIMICO FARMACEUTICO, 107(10), 613-28 CODEN: BCFAAI; ISSN: 0006-6648, 1968, XP009051206, page 617 - page 618; tables I, II *
NAGAKURA, MASAHIKO ET AL.: "Syntheses and antiinfIammatory actions of 4,5,6,7-tetrahydroindazole-5-carboxylic acids", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 22(1), 48-52 CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 1979, XP002337914. examples 14a-c; table 2 *
RUCCIA, MICHELE ET AL.: "Conversion of tetrahydroindoxazenes to tetrahydroindazoles", GAZZETTA CHIMICA ITALIANA, 97(10), 1494-506 CODEN: GCITA9; ISSN: 0016-5603, 1967, XP009051226, From page 1501 last paragraph to page line 5 ("acetilderivato"); From page 1502 last paragraph to page 1503, first paragraph. *

Also Published As

Publication number Publication date
DK1735286T3 (da) 2012-04-02
WO2005095353A1 (en) 2005-10-13
CA2561305C (en) 2013-07-30
PL1735286T3 (pl) 2012-06-29
ZA200608808B (en) 2008-06-25
ATE540027T1 (de) 2012-01-15
BRPI0509207A (pt) 2007-08-28
CA2561305A1 (en) 2005-10-13
CR8701A (es) 2008-11-24
MXPA06011017A (es) 2007-03-21
JP2007530577A (ja) 2007-11-01
AR048341A1 (es) 2006-04-19
PT1735286E (pt) 2012-03-05
CN1956964B (zh) 2011-06-15
IL178290A0 (en) 2006-12-31
AU2005228868A1 (en) 2005-10-13
US20050228034A1 (en) 2005-10-13
US20090099143A1 (en) 2009-04-16
EA200601760A1 (ru) 2007-02-27
EP1735286B1 (en) 2012-01-04
AU2005228868B2 (en) 2012-02-09
ES2378071T3 (es) 2012-04-04
JP4825792B2 (ja) 2011-11-30
CN1956964A (zh) 2007-05-02
ECSP066877A (es) 2006-11-24
US7452997B2 (en) 2008-11-18
NO20064810L (no) 2006-12-22
TW200602324A (en) 2006-01-16
EP1735286A1 (en) 2006-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010887B1 (ru) Тетрагидроиндазольные модуляторы каннабиноидов
JP4942660B2 (ja) テトラヒドロピリジニルピラゾールカンナビノイドモジュレーター
US20070155723A1 (en) Tetrahydro-pyranopyrazole cannabinoid modulators
PT1764468E (pt) Mecanismo para um painel em vidro deslizante
EP1931335A1 (en) Hexahydro cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
WO2007112399A2 (en) Tetrahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridine cannabinoid modulators
MX2008006739A (es) Moduladores de canabinoide de 5-heteroaril-1-fenil-pirazol sustituido.
JP2011504167A (ja) 置換５−ビニルフェニル−１−フェニル−ピラゾールカンナビノイド調節因子
CA2623803A1 (en) Tetrahydro-cyclopentyl pyrazole cannabinoid modulators
WO2007095513A1 (en) Tetrahydr0-2h-indaz0le derivatives for use as cannabinoid modulators
WO2008109238A1 (en) Substituted cyclopentyl piperidine ccr2 antagonists
NZ579648A (en) Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
KR20070018056A (ko) 테트라하이드로-인다졸 카나비노이드 조정자
AU2006232945A1 (en) Tetrahydrothiopyrano pyrazole cannabinoid modulators cross reference to related applications

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU