JP3064418B2 - 中枢神経系剤としての置換ピペラジン - Google Patents
中枢神経系剤としての置換ピペラジンInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は医薬剤として有用な新規置換ピペラジンおよ
びその誘導体、それらの製造方法、該化合物および医薬
的に許容しうる担体を含有する医薬組成物並びに該医薬
による治療の方法に関する。本発明の新規化合物は中枢
神経系剤である。さらに詳しく云えば、本発明の新規化
合物はドーパミン作用性剤である。
びその誘導体、それらの製造方法、該化合物および医薬
的に許容しうる担体を含有する医薬組成物並びに該医薬
による治療の方法に関する。本発明の新規化合物は中枢
神経系剤である。さらに詳しく云えば、本発明の新規化
合物はドーパミン作用性剤である。
EP 0 211 457 A2には鎮咳／鎮痛性質を有する式： 〔式中Ｒは水素、ハロ、Ｃ１〜６−アルキルオキシ、ヒ
ドロキシまたはフェニルであり;mは２または３であり;R
1、R2、R3、R4はそれぞれ独立して水素またはＣ１〜６
−アルキルであるか、またはR3およびR4が相異なる炭素
原子上で置換されている場合にはR3とR4は一緒になって
２価基−CH2−CH2−を形成することができ;R5は（アリ
ール）Ｃ２〜６−アルケニル、（アリール）Ｃ２〜６−
アルキニル、（アリール）（ヒドロキシ）Ｃ１〜６−ア
ルキルまたは（アリール）（オキソ）Ｃ１〜６−アルキ
ルである〕で表される化合物;n−オキシド形態；および
その医薬的に許容しうる酸付加塩および可能な立体化学
異性形態が開示されている。
ドロキシまたはフェニルであり;mは２または３であり;R
1、R2、R3、R4はそれぞれ独立して水素またはＣ１〜６
−アルキルであるか、またはR3およびR4が相異なる炭素
原子上で置換されている場合にはR3とR4は一緒になって
２価基−CH2−CH2−を形成することができ;R5は（アリ
ール）Ｃ２〜６−アルケニル、（アリール）Ｃ２〜６−
アルキニル、（アリール）（ヒドロキシ）Ｃ１〜６−ア
ルキルまたは（アリール）（オキソ）Ｃ１〜６−アルキ
ルである〕で表される化合物;n−オキシド形態；および
その医薬的に許容しうる酸付加塩および可能な立体化学
異性形態が開示されている。
GB 1055548号には抗潰瘍活性を有する式 〔式中Ｒは非置換フェニルであるか、またはメチル、ハ
ロゲン、ニトロ、アミノ、（低級アルカノイル）アミノ
または低級アルコキシルにより置換されているフェニル
を表し；そしてＡはＣ１〜４−アルキルであってＡ′が
Ｃ１〜４−アルキル、ベンジル、クロロベンジルまたは
ジメトキシベンジルであるか、またはＡとＡ′が隣接窒
素原子と一緒になって以下の複素環式環：ピロリジノ、
モルホリノ、チオモルホリノ、４−フェニルピペリジ
ノ、４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジノ、Ｎ′−
メチルピペラジノ、Ｎ′−ベンジルピペラジノ、Ｎ′−
フェニルピペラジノ、Ｎ′−クロロフェニルピペラジ
ノ、Ｎ′−トリルピペラジノ、Ｎ′−メトキシフェニル
ピペラジノ、Ｎ′−（β−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ノ、Ｎ′−（β−アセトキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′
−（β−ピロピオニルオキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′
−カルベトキシピペラジノ、ヘキサメチレンイミノおよ
びヘプタメチレンイミノの１種を形成するかのいずれか
である；が但しＲがフェニル、ｐ−メトキシフェニル、
ｏ−またはｐ−ニトロフェニルまたはｏ−アミノフェニ
ルである場合には はジメチルアミノまたはジエチルアミノを表さない〕で
表される化合物；およびそれらの酸付加塩特に生理学的
に無毒な陰イオンを含有する塩が開示されている。
ロゲン、ニトロ、アミノ、（低級アルカノイル）アミノ
または低級アルコキシルにより置換されているフェニル
を表し；そしてＡはＣ１〜４−アルキルであってＡ′が
Ｃ１〜４−アルキル、ベンジル、クロロベンジルまたは
ジメトキシベンジルであるか、またはＡとＡ′が隣接窒
素原子と一緒になって以下の複素環式環：ピロリジノ、
モルホリノ、チオモルホリノ、４−フェニルピペリジ
ノ、４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジノ、Ｎ′−
メチルピペラジノ、Ｎ′−ベンジルピペラジノ、Ｎ′−
フェニルピペラジノ、Ｎ′−クロロフェニルピペラジ
ノ、Ｎ′−トリルピペラジノ、Ｎ′−メトキシフェニル
ピペラジノ、Ｎ′−（β−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ノ、Ｎ′−（β−アセトキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′
−（β−ピロピオニルオキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′
−カルベトキシピペラジノ、ヘキサメチレンイミノおよ
びヘプタメチレンイミノの１種を形成するかのいずれか
である；が但しＲがフェニル、ｐ−メトキシフェニル、
ｏ−またはｐ−ニトロフェニルまたはｏ−アミノフェニ
ルである場合には はジメチルアミノまたはジエチルアミノを表さない〕で
表される化合物；およびそれらの酸付加塩特に生理学的
に無毒な陰イオンを含有する塩が開示されている。
前記の参照文献は本発明化合物の構造変化の組合せま
たは後述のドーパミン作用性剤としてのそれらの使用の
いずれをも教示していない。
たは後述のドーパミン作用性剤としてのそれらの使用の
いずれをも教示していない。
発明の概要 従って本発明は下記式Ｉ 〔式中、ｎは２、３または４の整数であり； Ar1およびAr2はそれぞれ独立して アリール、 置換基１〜４個によって置換されているアリール｛こ
こで該置換基は下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級チオアルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメ
チルであるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１
個以上のヘテロ原子を含有する５−または６−員ヘテロ
芳香族環である）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） からなる群より選択される｝、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を
含有する５−または６−員ヘテロ芳香族環、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を
含有しかつ下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている５−または６−員ヘテロ芳香族
環、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を
含有する８−、９−または10−員ヘテロ芳香族二環式
環、または Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含
有しかつ下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている８−、９−または10−員ヘテロ
芳香族二環式環である〕で表される化合物またはその医
薬的に許容しうる酸付加塩〔但し、Ar2が３−ピリダジ
ニルである式Ｉの化合物を除外する〕を提供する。
こで該置換基は下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級チオアルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメ
チルであるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１
個以上のヘテロ原子を含有する５−または６−員ヘテロ
芳香族環である）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） からなる群より選択される｝、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を
含有する５−または６−員ヘテロ芳香族環、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を
含有しかつ下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている５−または６−員ヘテロ芳香族
環、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を
含有する８−、９−または10−員ヘテロ芳香族二環式
環、または Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含
有しかつ下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている８−、９−または10−員ヘテロ
芳香族二環式環である〕で表される化合物またはその医
薬的に許容しうる酸付加塩〔但し、Ar2が３−ピリダジ
ニルである式Ｉの化合物を除外する〕を提供する。
ドーパミン作用性剤として、式Ｉの化合物は精神分裂
病のような精神病治療用の抗精神病剤として有用であ
る。それらはまた抗高血圧剤として有用でありかつドー
パミン作用活性化に応答する疾患の治療用にも有用であ
る。すなわち、本発明のその他の態様は式Ｉの化合物に
よる過プロラクチン血症関連の症状例えば乳汁漏出症、
無月経症、月経上の疾患および性障害並びにいくつかの
中枢神経系疾患例えばパーキンソン病、ハンチングトン
舞踏病およびうつ病の治療を包含する。
病のような精神病治療用の抗精神病剤として有用であ
る。それらはまた抗高血圧剤として有用でありかつドー
パミン作用活性化に応答する疾患の治療用にも有用であ
る。すなわち、本発明のその他の態様は式Ｉの化合物に
よる過プロラクチン血症関連の症状例えば乳汁漏出症、
無月経症、月経上の疾患および性障害並びにいくつかの
中枢神経系疾患例えばパーキンソン病、ハンチングトン
舞踏病およびうつ病の治療を包含する。
本発明のさらに別の態様は前記治療法において有効量
の式Ｉの化合物を単位剤形で投与するための医薬組成物
である。
の式Ｉの化合物を単位剤形で投与するための医薬組成物
である。
最後に、本発明は式Ｉの化合物の製造方法を意図す
る。
る。
発明の詳述 式Ｉの化合物において、“低級アルキル”の用語は１
〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状炭化水素
基を意味し、例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブ
チル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が
ある。
〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状炭化水素
基を意味し、例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブ
チル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が
ある。
“アリール”の用語は芳香族基を意味し、それはフェ
ニル基であるかまたはハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシ
ルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 （ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメ
チルまたは５−または６−員の後記で定義されるヘテロ
芳香族環である）、−NH−SO2R（ここでＲは低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、または５−または６−員の後
記で定義されるヘテロ芳香族環である）または−Ｎ−
（SO2R）２（ここでＲは低級アルキル、トリフルオロメ
チルまたは５−または６−員の後記で定義されるヘテロ
芳香族環である）から選択される置換基１〜４個によっ
て置換されているフェニルである。
ニル基であるかまたはハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシ
ルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 （ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメ
チルまたは５−または６−員の後記で定義されるヘテロ
芳香族環である）、−NH−SO2R（ここでＲは低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、または５−または６−員の後
記で定義されるヘテロ芳香族環である）または−Ｎ−
（SO2R）２（ここでＲは低級アルキル、トリフルオロメ
チルまたは５−または６−員の後記で定義されるヘテロ
芳香族環である）から選択される置換基１〜４個によっ
て置換されているフェニルである。
“５−または６−員ヘテロ芳香族環”は以下に限定さ
れるものではないが、２−、３−または４−ピリジニ
ル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニ
ル、２−または３−フラニル、２−または３−チエニ
ル、２−、４−または５−イミダゾリル、２−、４−ま
たは５−チアゾリルからなっていて、それらは置換され
ていないかまたはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級
アルキルアミノ、ニトロ、 （ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメ
チルまたは“５−または６−員ヘテロ芳香族環”につい
て前述された５−または６−員ヘテロ芳香族環であ
る）、−NH−SO2R（ここでＲは低級アルキル、トリフル
オロメチルまたは“５−または６−員ヘテロ芳香族環”
について前述された５−または６−員ヘテロ芳香族環で
ある）または−Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは低級アルキ
ル、トリフルオロメチルまたは“５−または６−員ヘテ
ロ芳香族環”について前述された５−または６−員ヘテ
ロ芳香族環である）によって置換されている。
れるものではないが、２−、３−または４−ピリジニ
ル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニ
ル、２−または３−フラニル、２−または３−チエニ
ル、２−、４−または５−イミダゾリル、２−、４−ま
たは５−チアゾリルからなっていて、それらは置換され
ていないかまたはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級
アルキルアミノ、ニトロ、 （ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメ
チルまたは“５−または６−員ヘテロ芳香族環”につい
て前述された５−または６−員ヘテロ芳香族環であ
る）、−NH−SO2R（ここでＲは低級アルキル、トリフル
オロメチルまたは“５−または６−員ヘテロ芳香族環”
について前述された５−または６−員ヘテロ芳香族環で
ある）または−Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは低級アルキ
ル、トリフルオロメチルまたは“５−または６−員ヘテ
ロ芳香族環”について前述された５−または６−員ヘテ
ロ芳香族環である）によって置換されている。
“８−、９−または10−員ヘテロ芳香族二環式環”は
以下に限定されるものではないが、２−、３−、４−、
５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、
５−、６−または７−ベンゾ〔ｂ〕チエニル、２−、３
−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１
−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノ
リニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−（1,
8）ナフチリジニルからなっていて、それらは置換され
ていないかまたはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級
アルキルアミノ、ニトロ、 （ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメ
チルまたは“５−または６−員ヘテロ芳香族環”につい
て前述された５−または６−員ヘテロ芳香族環であ
る）、−NH−SO2R（ここでＲは低級アルキル、トリフル
オロメチルまたは“５−または６−員ヘテロ芳香族環”
について前述された５−または６−員ヘテロ芳香族環で
ある）または−Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは低級アルキ
ル、トリフルオロメチルまたは“５−または６−員ヘテ
ロ芳香族環”について前述された５−または６−員ヘテ
ロ芳香族環である）によって置換されている。
以下に限定されるものではないが、２−、３−、４−、
５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、
５−、６−または７−ベンゾ〔ｂ〕チエニル、２−、３
−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１
−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノ
リニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−（1,
8）ナフチリジニルからなっていて、それらは置換され
ていないかまたはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級
アルキルアミノ、ニトロ、 （ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメ
チルまたは“５−または６−員ヘテロ芳香族環”につい
て前述された５−または６−員ヘテロ芳香族環であ
る）、−NH−SO2R（ここでＲは低級アルキル、トリフル
オロメチルまたは“５−または６−員ヘテロ芳香族環”
について前述された５−または６−員ヘテロ芳香族環で
ある）または−Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは低級アルキ
ル、トリフルオロメチルまたは“５−または６−員ヘテ
ロ芳香族環”について前述された５−または６−員ヘテ
ロ芳香族環である）によって置換されている。
“低級アルコキシ”および“チオアルコキシ”は“低
級アルキル”について前述された定義を有する１〜６個
の炭素原子からなるＯ−アルキルまたはＳ−アルキルで
ある。
級アルキル”について前述された定義を有する１〜６個
の炭素原子からなるＯ−アルキルまたはＳ−アルキルで
ある。
“低級アシルオキシ”は“低級アルキル”について前
述された定義を有する１〜６個の炭素原子からなる アルキルである。
述された定義を有する１〜６個の炭素原子からなる アルキルである。
“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であ
る。
る。
“アルカリ金属”は周期律表のI A族の金属であり、
例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等である。
例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等である。
“アルカリ土類金属”は周期律表のII A族の金属であ
り、例えばカルシウム、バリウム、ストロンチウム、マ
グネシウム等である。
り、例えばカルシウム、バリウム、ストロンチウム、マ
グネシウム等である。
“貴金属”は白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウ
ム等である。
ム等である。
式Ｉの化合物の医薬的に許容しうる酸付加塩は無毒性
の無機酸例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から誘導される塩並びに
無毒性の有機酸例えば脂肪族モノ−およびジカルボン
酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、
アルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン
酸等から誘導される塩を包含する。すなわち、このよう
な塩としては硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸
塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素
塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩
化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カ
プリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コ
ハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、
マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息
香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フェ
ニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩等を挙げることができる。またアミノ酸の塩
例えばアルギネート等並びにグルコネート、ガラクツロ
ネートも意図される（例えば、Berge,S.M.,et al,“Pha
rmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Scien
ce,Vol.66,page 1〜19（1977）参照）。
の無機酸例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から誘導される塩並びに
無毒性の有機酸例えば脂肪族モノ−およびジカルボン
酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、
アルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン
酸等から誘導される塩を包含する。すなわち、このよう
な塩としては硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸
塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素
塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩
化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カ
プリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コ
ハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、
マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息
香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フェ
ニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩等を挙げることができる。またアミノ酸の塩
例えばアルギネート等並びにグルコネート、ガラクツロ
ネートも意図される（例えば、Berge,S.M.,et al,“Pha
rmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Scien
ce,Vol.66,page 1〜19（1977）参照）。
該塩基性化合物の酸付加塩は、慣用手法で遊離塩基形
態を十分量の所望の酸と接触させて塩を得ることによっ
て製造される。遊離塩基形態は、慣用手法で塩形態を塩
基と接触させ次に遊離塩基を単離させることによって再
生することができる。遊離塩基形態はある種の物理学的
性質例えば極性溶媒中の溶解度においてそれら個々の塩
とはいく分か異なるが、しかし他の点では塩は本発明の
目的上それら個々の遊離塩化と等価である。
態を十分量の所望の酸と接触させて塩を得ることによっ
て製造される。遊離塩基形態は、慣用手法で塩形態を塩
基と接触させ次に遊離塩基を単離させることによって再
生することができる。遊離塩基形態はある種の物理学的
性質例えば極性溶媒中の溶解度においてそれら個々の塩
とはいく分か異なるが、しかし他の点では塩は本発明の
目的上それら個々の遊離塩化と等価である。
ある種の本発明化合物は非溶媒和形態並びに溶媒和形
態例えば水和形態で存在することができる。一般に、非
溶媒和形態との等価物は本発明の範囲内に包含されるこ
とが意図されている。
態例えば水和形態で存在することができる。一般に、非
溶媒和形態との等価物は本発明の範囲内に包含されるこ
とが意図されている。
式Ｉの好ましい化合物は式中、 Ar1およびAr2がそれぞれ独立して アリール、 置換基１〜４個によって置換されているアリール｛こ
こで該置換基は下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級チオアルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメ
チル、２−、３−または４−ピリジニル、２−、４−ま
たは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−または３
−フラニル、２−または３−チエニル、２−、４−また
は５−イミダゾリルまたは２−、４−または５−チアゾ
リルである） からなる群より選択される｝、 ２−、３−または４−ピリジニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−または４−ピリジニル、 ２−、４−または５−ピリミジニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）、 −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、４−または５−ピリミジニル、 ２−ピラジニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−ピラジニル、 ２−または３−フラニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−または３−フラニル、 ２−または３−チエニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−または３−チエニル、 ２−、４−または５−イミダゾリル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、４−または５−イミダゾリル、 ２−、４−または５−チアゾリル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、４−または５−チアゾリル、 ２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリ
ル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリ
ル、 ２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル、 ２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノ
リニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノ
リニル、 １−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソ
キノリニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている １−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソ
キノリニル、 ２−、３−、４−、５−、６−または７−（1,8）ナ
フチリジニルまたは 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−、４−、５−、６−または７−（1,8）ナ
フチリジニル である、化合物である。
こで該置換基は下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級チオアルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメ
チル、２−、３−または４−ピリジニル、２−、４−ま
たは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−または３
−フラニル、２−または３−チエニル、２−、４−また
は５−イミダゾリルまたは２−、４−または５−チアゾ
リルである） からなる群より選択される｝、 ２−、３−または４−ピリジニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−または４−ピリジニル、 ２−、４−または５−ピリミジニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）、 −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、４−または５−ピリミジニル、 ２−ピラジニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−ピラジニル、 ２−または３−フラニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−または３−フラニル、 ２−または３−チエニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−または３−チエニル、 ２−、４−または５−イミダゾリル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、４−または５−イミダゾリル、 ２−、４−または５−チアゾリル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、４−または５−チアゾリル、 ２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリ
ル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリ
ル、 ２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル、 ２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノ
リニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノ
リニル、 １−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソ
キノリニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている １−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソ
キノリニル、 ２−、３−、４−、５−、６−または７−（1,8）ナ
フチリジニルまたは 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−、４−、５−、６−または７−（1,8）ナ
フチリジニル である、化合物である。
別の好ましい式Ｉの化合物は式中、 ｎが２または３であり、そして Ar1およびAr2がそれぞれ独立して アリール、 置換基１〜４個によって置換されているアリール｛こ
こで該置換基は下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級チオアルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、または （ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメ
チル、２−、３−または４−ピリジニル、２−、４−ま
たは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−または３
−フラニル、２−または３−チエニル、２−、４−また
は５−イミダゾリルまたは２−、４−または５−チアゾ
リルである） からなる群より選択される｝、 ２−、３−または４−ピリジニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−または４−ピリジニル、 ２−、４−または５−ピリミジニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）、 −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、４−または５−ピリミジニル、 ２−または３−チエニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−または３−チエニル、 ４−または５−チアゾリル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ４−または５−チアゾリル、 ２−または３−インドリル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−または３インドリル、 ２−、３−または４−キノリニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−または４−キノリニル、 １−、３−または４−イソキノリニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている １−、３−または４−イソキノリニル である、化合物である。
こで該置換基は下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級チオアルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、または （ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメ
チル、２−、３−または４−ピリジニル、２−、４−ま
たは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−または３
−フラニル、２−または３−チエニル、２−、４−また
は５−イミダゾリルまたは２−、４−または５−チアゾ
リルである） からなる群より選択される｝、 ２−、３−または４−ピリジニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−または４−ピリジニル、 ２−、４−または５−ピリミジニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）、 −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、４−または５−ピリミジニル、 ２−または３−チエニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−または３−チエニル、 ４−または５−チアゾリル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ４−または５−チアゾリル、 ２−または３−インドリル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−または３インドリル、 ２−、３−または４−キノリニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−または４−キノリニル、 １−、３−または４−イソキノリニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている １−、３−または４−イソキノリニル である、化合物である。
特に好ましい化合物は下記のとおりである。
３−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジ
ニル〕−１−ブチニル〕−キノリン； １−（４−フルオロフェニル）−４−〔４−（３−ピ
リジニル）−３−ブチニル〕−ピペラジン； １−（２−ピリジニル）−４−〔４−（３−ピリジニ
ル）−３−ブチニル〕−ピペラジン； ２−〔４−〔４−（３−ピリジニル）−３−ブチニ
ル〕−１−ピペラジニル〕−ピリミジン； １−〔４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−３−ブ
チニル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジン； １−〔４−（４−ニトロフェニル）−３−ブチニル〕
−４−（２−ピリジニル）ピペラジン； ６−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジ
ニル〕−１−ブチニル〕−３−ピリジンアミン； ４−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジ
ニル〕−１−ブチニル〕−ベンゼナミン； ５−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジ
ニル〕−１−ブチニル〕−２−チアゾールアミン； ５−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジ
ニル〕−１−ブチニル〕−２−ピリジナミン；および ３−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジ
ニル〕−１−ブチニル〕−1H−インドール； またはその医薬的に許容しうる塩。
ニル〕−１−ブチニル〕−キノリン； １−（４−フルオロフェニル）−４−〔４−（３−ピ
リジニル）−３−ブチニル〕−ピペラジン； １−（２−ピリジニル）−４−〔４−（３−ピリジニ
ル）−３−ブチニル〕−ピペラジン； ２−〔４−〔４−（３−ピリジニル）−３−ブチニ
ル〕−１−ピペラジニル〕−ピリミジン； １−〔４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−３−ブ
チニル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジン； １−〔４−（４−ニトロフェニル）−３−ブチニル〕
−４−（２−ピリジニル）ピペラジン； ６−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジ
ニル〕−１−ブチニル〕−３−ピリジンアミン； ４−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジ
ニル〕−１−ブチニル〕−ベンゼナミン； ５−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジ
ニル〕−１−ブチニル〕−２−チアゾールアミン； ５−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジ
ニル〕−１−ブチニル〕−２−ピリジナミン；および ３−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジ
ニル〕−１−ブチニル〕−1H−インドール； またはその医薬的に許容しうる塩。
式Ｉの化合物は有用なドーパミン作用性剤である。用
いられた試験では式Ｉの化合物がドーパミン作用活性を
有することが指摘される。すなわち、式Ｉの化合物につ
いてJ.R.McLean,et al,Pharmacology,Biochemistry and
Behavior,Volume 8,pages 97〜99（1978）に記載の検
定に従ってマウスでの運動活性を阻止しうる能力を試験
し;D.Grigoriadis and P.Seeman,Journal of Neurochem
istry,Volume 44,pages 1925〜1935（1985）に記載のレ
セプター検定での〔3H〕−スピロペリドール結合を阻止
しうる能力を試験し；そしてJ.R.Walters and R.H.Rot
h,Naunyn−Schmiedeberg's Archives of Pharmacology,
Volume 296,pages 5〜14（1976）に記載のプロトコルに
従ってラットでのドーパミン合成を阻止しうる能力を試
験した。前記の各試験方法は参照により本明細書に組込
まれる。下記表中のデータは式Ｉの代表的化合物のドー
パミン作用活性を示している。
いられた試験では式Ｉの化合物がドーパミン作用活性を
有することが指摘される。すなわち、式Ｉの化合物につ
いてJ.R.McLean,et al,Pharmacology,Biochemistry and
Behavior,Volume 8,pages 97〜99（1978）に記載の検
定に従ってマウスでの運動活性を阻止しうる能力を試験
し;D.Grigoriadis and P.Seeman,Journal of Neurochem
istry,Volume 44,pages 1925〜1935（1985）に記載のレ
セプター検定での〔3H〕−スピロペリドール結合を阻止
しうる能力を試験し；そしてJ.R.Walters and R.H.Rot
h,Naunyn−Schmiedeberg's Archives of Pharmacology,
Volume 296,pages 5〜14（1976）に記載のプロトコルに
従ってラットでのドーパミン合成を阻止しうる能力を試
験した。前記の各試験方法は参照により本明細書に組込
まれる。下記表中のデータは式Ｉの代表的化合物のドー
パミン作用活性を示している。
また、本発明は式Ｉ 〔式中、ｎは２、３または４の整数であり； Ar1およびAr2はそれぞれ独立して アリール、 置換基１〜４個によって置換されているアリール｛こ
こで該置換基は下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級チオアルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメ
チルであるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１
個以上のヘテロ原子を含有する５−または６−員ヘテロ
芳香族環である）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） からなる群より選択される｝、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を
含有する５−または６−員ヘテロ芳香族環、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を
含有しかつ下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている５−または６−員ヘテロ芳香族
環、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を
含有する８−、９−または10−員ヘテロ芳香族二環式
環、または Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を
含有しかつ下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている８−、９−または10−員ヘテロ
芳香族二環式環である〕で表される化合物またはその医
薬的に許容しうる酸付加塩〔但し、Ar2が３−ピリダジ
ニルである式Ｉの化合物を除外する〕の製造方法を提供
する。その方法は ａ） 式II Ar1−Ｘ II （式中ＸはCl、BrまたはＩでありそしてAr1は前述の定
義を有する）の化合物を溶媒例えばジクロロメタン等中
で酸スカベンジャー例えばトリエチルアミン等および触
媒上有効な量のビス（トリアリールホスフィン）パラジ
ウム（II）クロリド（（〔（Ar3）3P〕2PdCl2）、ビス
（トリアリールホスフィン）パラジウム（II）アセテー
ト（〔（Ar3）3P〕2Pd（O2CCH3）２）またはトリアリー
ルホスフィン−パラジウム（II）アセテート（（Ar3）3
P/Pd（O2CCH3）２）（ここでAr3はフェニルであるか、
または低級アルキルで置換されているフェニルである）
およびヨウ化第１銅（Cu I）の存在下において式III HC≡Ｃ−（CH2）ｎ−OH III （式中ｎは２、３または４の整数である）の化合物と反
応させて式IV Ar1−Ｃ≡Ｃ−（CH2）ｎ−OH IV （式中Ar1およびｎは前述の定義を有する）の化合物を
得｛好ましくはこの反応は溶媒例えばジクロロメタン等
中でトリエチルアミンおよびビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）クロリドおよびヨウ化第１銅の
存在下において行うのがよい｝； ｂ） 式IVのアルコールを溶媒例えばジクロロメタン等
中で酸スカベンジャー例えばトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン等の存在下においてアルキル−ま
たはアリール−スルホニルハライド例えばメタンスルホ
ニルクロリドと反応させて式V a Ar1−Ｃ≡Ｃ−（CH2）ｎ−La V a （式中Laはアルキル−またはアリール−スルホニルオキ
シでありそしてAr1およびｎは前述の定義を有する）の
化合物を得る｛好ましくはこの反応はジクロロメタン中
でトリエチルアミンの存在下においてメタンスルホニル
クロリドを用いて行うのがよい｝か；または別法として
式IVのアルコールをテトラハロメタン例えばテトラブロ
モメタン等と一緒にしたトリアリールホスフィン例えば
トリフェニルホスフィン等と反応させて式V b Ar1−Ｃ≡Ｃ−（CH2）ｎ−Lb V b （式中Lbはハロゲン原子でありそしてAr1およびｎは前
述の定義を有する）の化合物を得｛好ましくはこの反応
はトリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンを
用いて行うのがよい｝； ｃ） 式V aまたはV bの化合物を溶媒例えばジメチルホ
ルムアミド等中で塩基例えば炭酸水素ナトリウム等の存
在下において式VI （式中Ar2は前述の定義を有する）の化合物と反応させ
て前記式Ｉの化合物を得る｛好ましくはこの反応はジメ
チルホルムアミド中で炭酸水素ナトリウムの存在下にお
いて行うのがよい｝ ことからなる。
こで該置換基は下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級チオアルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメ
チルであるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１
個以上のヘテロ原子を含有する５−または６−員ヘテロ
芳香族環である）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） からなる群より選択される｝、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を
含有する５−または６−員ヘテロ芳香族環、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を
含有しかつ下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている５−または６−員ヘテロ芳香族
環、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を
含有する８−、９−または10−員ヘテロ芳香族二環式
環、または Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を
含有しかつ下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている８−、９−または10−員ヘテロ
芳香族二環式環である〕で表される化合物またはその医
薬的に許容しうる酸付加塩〔但し、Ar2が３−ピリダジ
ニルである式Ｉの化合物を除外する〕の製造方法を提供
する。その方法は ａ） 式II Ar1−Ｘ II （式中ＸはCl、BrまたはＩでありそしてAr1は前述の定
義を有する）の化合物を溶媒例えばジクロロメタン等中
で酸スカベンジャー例えばトリエチルアミン等および触
媒上有効な量のビス（トリアリールホスフィン）パラジ
ウム（II）クロリド（（〔（Ar3）3P〕2PdCl2）、ビス
（トリアリールホスフィン）パラジウム（II）アセテー
ト（〔（Ar3）3P〕2Pd（O2CCH3）２）またはトリアリー
ルホスフィン−パラジウム（II）アセテート（（Ar3）3
P/Pd（O2CCH3）２）（ここでAr3はフェニルであるか、
または低級アルキルで置換されているフェニルである）
およびヨウ化第１銅（Cu I）の存在下において式III HC≡Ｃ−（CH2）ｎ−OH III （式中ｎは２、３または４の整数である）の化合物と反
応させて式IV Ar1−Ｃ≡Ｃ−（CH2）ｎ−OH IV （式中Ar1およびｎは前述の定義を有する）の化合物を
得｛好ましくはこの反応は溶媒例えばジクロロメタン等
中でトリエチルアミンおよびビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）クロリドおよびヨウ化第１銅の
存在下において行うのがよい｝； ｂ） 式IVのアルコールを溶媒例えばジクロロメタン等
中で酸スカベンジャー例えばトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン等の存在下においてアルキル−ま
たはアリール−スルホニルハライド例えばメタンスルホ
ニルクロリドと反応させて式V a Ar1−Ｃ≡Ｃ−（CH2）ｎ−La V a （式中Laはアルキル−またはアリール−スルホニルオキ
シでありそしてAr1およびｎは前述の定義を有する）の
化合物を得る｛好ましくはこの反応はジクロロメタン中
でトリエチルアミンの存在下においてメタンスルホニル
クロリドを用いて行うのがよい｝か；または別法として
式IVのアルコールをテトラハロメタン例えばテトラブロ
モメタン等と一緒にしたトリアリールホスフィン例えば
トリフェニルホスフィン等と反応させて式V b Ar1−Ｃ≡Ｃ−（CH2）ｎ−Lb V b （式中Lbはハロゲン原子でありそしてAr1およびｎは前
述の定義を有する）の化合物を得｛好ましくはこの反応
はトリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンを
用いて行うのがよい｝； ｃ） 式V aまたはV bの化合物を溶媒例えばジメチルホ
ルムアミド等中で塩基例えば炭酸水素ナトリウム等の存
在下において式VI （式中Ar2は前述の定義を有する）の化合物と反応させ
て前記式Ｉの化合物を得る｛好ましくはこの反応はジメ
チルホルムアミド中で炭酸水素ナトリウムの存在下にお
いて行うのがよい｝ ことからなる。
本発明は前記式Ｉの化合物を製造するための別法をも
提供する。それは ａ） 式II Ar1−Ｘ II （式中ＸはCl、BrまたはＩでありそしてAr1は前述の定
義を有する）の化合物を溶媒例えばジクロロメタン等中
で酸スカベンジャー例えばトリエチルアミン等および触
媒上有効な量のビス（トリアリールホスフィン）パラジ
ウム（II）クロリド（（〔（Ar3）3P〕2PdCl2）、ビス
（トリアリールホスフィン）パラジウム（II）アセテー
ト（〔（Ar3）3P〕2Pd（O2CCH3）２）またはトリアリー
ルホスフィン−パラジウム（II）アセテート（（Ar3）3
P/Pd（O2CCH3）２）（ここでAr3はフェニルであるか、
または低級アルキルで置換されているフェニルである）
およびヨウ化第１銅（Cu I）の存在下において式VII HC≡Ｃ−SiMe3 VII の化合物と反応させて式VIII Ar1−Ｃ≡Ｃ−SiMe3 VIII （式中Ar1は前述の定義を有する）の化合物を得｛好ま
しくはこの反応は溶媒例えばジクロロメタン等中でトリ
エチルアミンおよびビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（II）クロリドおよびヨウ化第１銅の存在下に
おいて行うのがよい｝； ｂ） そのトリメチルシリル基を塩基例えば水酸化カリ
ウム等およびアルコール例えばエタノール等を用いて除
去して、式IX Ar1−Ｃ≡CH IX （式中Ar1は前述の定義を有する）の化合物を得｛好ま
しくはこの反応はエタノール中で水酸化カリウムの存在
下において行う｝； ｃ） 式IXの化合物を溶媒例えばテトラヒドロフラン：
ヘキサメチルリン酸トリアミド等中で有機リチウム化合
物例えばｎ−ブチルリチウム等と約０℃の温度でそして
式Ｘ （式中X1はCl、BrまたはＩでありそしてｎおよびAr2は
前述の定義を有する）の化合物と反応させて式Ｉの化合
物を得る｛好ましくはこの反応はテトラヒドロフラン−
ヘキサメチルリン酸トリアミドの混合物中でｎ−ブチル
リチウムを用いて行うのがよい｝ ことからなる。
提供する。それは ａ） 式II Ar1−Ｘ II （式中ＸはCl、BrまたはＩでありそしてAr1は前述の定
義を有する）の化合物を溶媒例えばジクロロメタン等中
で酸スカベンジャー例えばトリエチルアミン等および触
媒上有効な量のビス（トリアリールホスフィン）パラジ
ウム（II）クロリド（（〔（Ar3）3P〕2PdCl2）、ビス
（トリアリールホスフィン）パラジウム（II）アセテー
ト（〔（Ar3）3P〕2Pd（O2CCH3）２）またはトリアリー
ルホスフィン−パラジウム（II）アセテート（（Ar3）3
P/Pd（O2CCH3）２）（ここでAr3はフェニルであるか、
または低級アルキルで置換されているフェニルである）
およびヨウ化第１銅（Cu I）の存在下において式VII HC≡Ｃ−SiMe3 VII の化合物と反応させて式VIII Ar1−Ｃ≡Ｃ−SiMe3 VIII （式中Ar1は前述の定義を有する）の化合物を得｛好ま
しくはこの反応は溶媒例えばジクロロメタン等中でトリ
エチルアミンおよびビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（II）クロリドおよびヨウ化第１銅の存在下に
おいて行うのがよい｝； ｂ） そのトリメチルシリル基を塩基例えば水酸化カリ
ウム等およびアルコール例えばエタノール等を用いて除
去して、式IX Ar1−Ｃ≡CH IX （式中Ar1は前述の定義を有する）の化合物を得｛好ま
しくはこの反応はエタノール中で水酸化カリウムの存在
下において行う｝； ｃ） 式IXの化合物を溶媒例えばテトラヒドロフラン：
ヘキサメチルリン酸トリアミド等中で有機リチウム化合
物例えばｎ−ブチルリチウム等と約０℃の温度でそして
式Ｘ （式中X1はCl、BrまたはＩでありそしてｎおよびAr2は
前述の定義を有する）の化合物と反応させて式Ｉの化合
物を得る｛好ましくはこの反応はテトラヒドロフラン−
ヘキサメチルリン酸トリアミドの混合物中でｎ−ブチル
リチウムを用いて行うのがよい｝ ことからなる。
好ましくは、式I a （式中ｎは２、３または４の整数でありそしてAr1aはニ
トロで置換されているアリール、またはニトロで置換さ
れている２−、３−または４−ピリジニルである）の化
合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩は、式IIの
化合物および式IIIの化合物から式IVの化合物を製造す
るのに用いた手法で、式II a Ar1a−Ｘ II a （式中Ar1aおよびＸは前述の定義を有する）の化合物を
式XII （式中ｎは前述の定義を有する）の化合物と反応させて
式I aの化合物を得ることからなる。
トロで置換されているアリール、またはニトロで置換さ
れている２−、３−または４−ピリジニルである）の化
合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩は、式IIの
化合物および式IIIの化合物から式IVの化合物を製造す
るのに用いた手法で、式II a Ar1a−Ｘ II a （式中Ar1aおよびＸは前述の定義を有する）の化合物を
式XII （式中ｎは前述の定義を有する）の化合物と反応させて
式I aの化合物を得ることからなる。
好ましくは、式I b （式中ｎは２、３または４の整数でありそしてAr1bはア
ミノで置換されているアリールであるか、またはアミノ
で置換されている２−、３−または４−ピリジニルであ
る）の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩
は、式I aの化合物を溶媒例えばエタノール等中で触媒
例えば白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム等、酸
例えば塩酸等の存在下での鉄の存在の下において約０℃
から溶媒の約還流温度で水素と反応させて式I bの化合
物を得ることからなる。
ミノで置換されているアリールであるか、またはアミノ
で置換されている２−、３−または４−ピリジニルであ
る）の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩
は、式I aの化合物を溶媒例えばエタノール等中で触媒
例えば白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム等、酸
例えば塩酸等の存在下での鉄の存在の下において約０℃
から溶媒の約還流温度で水素と反応させて式I bの化合
物を得ることからなる。
好ましくは、式I c 〔式中ｎは２、３または４の整数でありそしてAr1cは （ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメ
チルであるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１
個以上のヘテロ原子を含有する５−または６−員ヘテロ
芳香族環である）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されているアリール；または （ここでＲは前述の定義を有する） −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている２−、３−または４−ピリジニ
ルである〕の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付
加塩は、式I bの化合物を溶媒例えばジクロロメタン等
中で塩基例えばトリエチルアミン等および場合により触
媒量のN,N−ジメチルアミノピリジンの存在下において
約０℃から溶媒の約還流温度で式XIII R1−Ｘ XIII （式中R1は または（Ｒ−SO2）２−でありそしてＸは前述の定義を
有する）の化合物と反応させて式I cの化合物を得るこ
とからなる。好ましくは、この反応は触媒量のN,N−ジ
メチルアミノピリジンを含有するジクロロメタン中でト
リエチルアミンの存在下において約室温で行うのがよ
い。式I cの化合物中のAr1cにおける置換基がＲ−SO2NH
−である場合には、それは式I bの化合物を溶媒例えば
ジクロロメタン等中で塩基例えばトリエチルアミン等の
存在下において約−78℃で式XIV （Ｒ−SO2）2O XIV の化合物と反応させて式I cの化合物を得ることにより
製造される。好ましくは、この反応はジクロロメタン中
でトリエチルアミンの存在下において約−78℃で行うの
がよい。
チルであるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１
個以上のヘテロ原子を含有する５−または６−員ヘテロ
芳香族環である）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されているアリール；または （ここでＲは前述の定義を有する） −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている２−、３−または４−ピリジニ
ルである〕の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付
加塩は、式I bの化合物を溶媒例えばジクロロメタン等
中で塩基例えばトリエチルアミン等および場合により触
媒量のN,N−ジメチルアミノピリジンの存在下において
約０℃から溶媒の約還流温度で式XIII R1−Ｘ XIII （式中R1は または（Ｒ−SO2）２−でありそしてＸは前述の定義を
有する）の化合物と反応させて式I cの化合物を得るこ
とからなる。好ましくは、この反応は触媒量のN,N−ジ
メチルアミノピリジンを含有するジクロロメタン中でト
リエチルアミンの存在下において約室温で行うのがよ
い。式I cの化合物中のAr1cにおける置換基がＲ−SO2NH
−である場合には、それは式I bの化合物を溶媒例えば
ジクロロメタン等中で塩基例えばトリエチルアミン等の
存在下において約−78℃で式XIV （Ｒ−SO2）2O XIV の化合物と反応させて式I cの化合物を得ることにより
製造される。好ましくは、この反応はジクロロメタン中
でトリエチルアミンの存在下において約−78℃で行うの
がよい。
好ましくは、式I d （式中ｎは２、３または４の整数でありそしてAr1dは低
級アルキルアミノで置換されているアリールであるか、
または低級アルキルアミノで置換されている２−、３−
または４−ピリジニルである）の化合物またはその医薬
的に許容しうる酸付加塩は、式I bの化合物を溶媒例え
ばジクロロエタン、ジクロロメタン等中で金属水素化物
例えばナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリ
アセトキシボロヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリ
ド等および場合により酸例えば酢酸等の存在下において
約０℃から約室温で式XV （式中R2は低級アルキルである）の化合物と反応させて
式I dの化合物を得ることからなる。好ましくは、この
反応はジクロロエタン中で酢酸の存在下において約室温
でナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて行う
のがよい。
級アルキルアミノで置換されているアリールであるか、
または低級アルキルアミノで置換されている２−、３−
または４−ピリジニルである）の化合物またはその医薬
的に許容しうる酸付加塩は、式I bの化合物を溶媒例え
ばジクロロエタン、ジクロロメタン等中で金属水素化物
例えばナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリ
アセトキシボロヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリ
ド等および場合により酸例えば酢酸等の存在下において
約０℃から約室温で式XV （式中R2は低級アルキルである）の化合物と反応させて
式I dの化合物を得ることからなる。好ましくは、この
反応はジクロロエタン中で酢酸の存在下において約室温
でナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて行う
のがよい。
あるいはまた、式I dの化合物中のAr1dにおける置換
基がメチルアミノである場合には、それは式I dの化合
物を溶媒例えばテトラヒドロフラン等中で無水酢酸とギ
酸との混合物と反応させ、次に金属水素化物試薬例えば
リチウムアルミニウムヒドリド等と反応させて式I dの
化合物を得ることによって製造される。
基がメチルアミノである場合には、それは式I dの化合
物を溶媒例えばテトラヒドロフラン等中で無水酢酸とギ
酸との混合物と反応させ、次に金属水素化物試薬例えば
リチウムアルミニウムヒドリド等と反応させて式I dの
化合物を得ることによって製造される。
式Ｘの化合物は溶媒例えばジクロロメタン等中で酸ス
カベンジャー例えばトリエチルアミン等の存在下におい
て式VIの化合物および式XI X1−（CH2）ｎ−X1 XI （式中X1およびｎは前述の定義を有する）の化合物から
式Ｘの化合物を得ることによって製造される。好ましく
は、この反応はジクロロメタン中でトリエチルアミンの
存在下において行うのがよい。
カベンジャー例えばトリエチルアミン等の存在下におい
て式VIの化合物および式XI X1−（CH2）ｎ−X1 XI （式中X1およびｎは前述の定義を有する）の化合物から
式Ｘの化合物を得ることによって製造される。好ましく
は、この反応はジクロロメタン中でトリエチルアミンの
存在下において行うのがよい。
式XIIの化合物は、式V aまたはV bおよびVIの化合物
から式Ｉの化合物を製造するのに用いた手法で、式XVI HC≡Ｃ−（CH2）ｎ−Ｌ XVI （式中Ｌはハロゲン原子またはアルキルもしくはアリー
ルスルホニルオキシでありそしてｎは前述の定義を有す
る）の化合物から式XVII の化合物を用いて製造される。
から式Ｉの化合物を製造するのに用いた手法で、式XVI HC≡Ｃ−（CH2）ｎ−Ｌ XVI （式中Ｌはハロゲン原子またはアルキルもしくはアリー
ルスルホニルオキシでありそしてｎは前述の定義を有す
る）の化合物から式XVII の化合物を用いて製造される。
式XVIの化合物は、式IVの化合物から式V aおよびV b
の化合物を製造するのに用いた手法で、式IIIの化合物
から製造される。
の化合物を製造するのに用いた手法で、式IIIの化合物
から製造される。
式II、II a、III、VI、VII、XI、XIII、XIV、XVおよ
びXVIIの化合物は知られているか、または本技術分野で
知られている手法によって製造することができるかのい
ずれかである。
びXVIIの化合物は知られているか、または本技術分野で
知られている手法によって製造することができるかのい
ずれかである。
本発明化合物は多種の経口および非経口剤形で調製お
よび投与され得る。当業者にとっては、下記の剤形が活
性成分として式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得
る塩のいずれかの１種を含有し得ることは明白であろ
う。
よび投与され得る。当業者にとっては、下記の剤形が活
性成分として式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得
る塩のいずれかの１種を含有し得ることは明白であろ
う。
本発明化合物から医薬組成物を調製する場合、医薬的
に許容し得る担体は固形物または液体のいずれかである
ことができる。固形製剤には粉剤、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、カシエ剤、座薬および分散性顆粒剤がある。固形
担体はさらに希釈剤、香味剤、潤滑剤、懸濁剤、結合
剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化物質としても
作用し得る１種以上の物質であることができる。
に許容し得る担体は固形物または液体のいずれかである
ことができる。固形製剤には粉剤、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、カシエ剤、座薬および分散性顆粒剤がある。固形
担体はさらに希釈剤、香味剤、潤滑剤、懸濁剤、結合
剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化物質としても
作用し得る１種以上の物質であることができる。
粉剤の場合、担体は微粉化活性成分との混合物として
存在する微粉化固形物である。
存在する微粉化固形物である。
錠剤の場合、活性成分は必要な結合性質のある担体と
適当な割合で混合され次いで所望の形および大きさに圧
縮される。
適当な割合で混合され次いで所望の形および大きさに圧
縮される。
粉剤および錠剤は５または10〜70％の活性化合物を含
有するのが好ましい。適当な担体は炭酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、シュガー、ラクト
ース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、低融解ワックス、カカオバター等
である。“製剤”の用語は担体としてのカプセル化物質
による活性化合物の製剤を包含することを意図するもの
であり、これは活性成分が他の担体を含有するかまたは
含有しないで、担体により包囲され、それ故にその担体
と結合しているカプセル剤を提供する。同様に、カシエ
剤および糖衣錠も包含される。錠剤、粉剤、カプセル
剤、丸剤、カシエ剤および糖衣状は経口用に適した固形
剤形として使用され得る。
有するのが好ましい。適当な担体は炭酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、シュガー、ラクト
ース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、低融解ワックス、カカオバター等
である。“製剤”の用語は担体としてのカプセル化物質
による活性化合物の製剤を包含することを意図するもの
であり、これは活性成分が他の担体を含有するかまたは
含有しないで、担体により包囲され、それ故にその担体
と結合しているカプセル剤を提供する。同様に、カシエ
剤および糖衣錠も包含される。錠剤、粉剤、カプセル
剤、丸剤、カシエ剤および糖衣状は経口用に適した固形
剤形として使用され得る。
座薬を調製するのは、例えば脂肪酸グリセリド類の混
合物またはカカオバターのような低融解ワックスを最初
に融解し次いでその中に活性成分を撹拌により均一に分
散させる。次いでその溶融均一混合物を好都合な大きさ
の型の中に注ぎ、冷却させしめて固化させる。
合物またはカカオバターのような低融解ワックスを最初
に融解し次いでその中に活性成分を撹拌により均一に分
散させる。次いでその溶融均一混合物を好都合な大きさ
の型の中に注ぎ、冷却させしめて固化させる。
液体製剤としては溶液、懸濁液および乳液例えば水溶
液またはプロピレングリコール水溶液がある。非経口注
射の場合、液体製剤はポリエチレングリコール水溶液中
の溶液状態で調製され得る。
液またはプロピレングリコール水溶液がある。非経口注
射の場合、液体製剤はポリエチレングリコール水溶液中
の溶液状態で調製され得る。
経口用に適した水溶液は、活性成分を水中に溶解し次
いで所望により、適当な香味剤、着色剤、安定剤および
濃化剤を加えることにより調製され得る。
いで所望により、適当な香味剤、着色剤、安定剤および
濃化剤を加えることにより調製され得る。
経口用に適した懸濁液は、粘ちょう性物質例えば天然
ゴム、合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロースおよびその他のよく知られ
ている懸濁剤とともに微粉化活性成分を水中に分散させ
ることにより調製され得る。
ゴム、合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロースおよびその他のよく知られ
ている懸濁剤とともに微粉化活性成分を水中に分散させ
ることにより調製され得る。
また、使用直前に経口用の液体形態製剤に変換され得
る固形形態製剤も包含される。このような液体形態の例
としては溶液、懸濁液および乳液がある。これらの製剤
は活性成分の外に着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人
工および天然香味剤、分散剤、濃化剤、溶解剤等を含有
することができる。
る固形形態製剤も包含される。このような液体形態の例
としては溶液、懸濁液および乳液がある。これらの製剤
は活性成分の外に着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人
工および天然香味剤、分散剤、濃化剤、溶解剤等を含有
することができる。
製剤は単位剤形であるのが好ましい。このような形態
において、製剤は適当量の活性成分を含有する単位投与
量に分けられる。この単位剤形はパッケージ製剤である
ことができ、そのパッケージは個別の量の製剤を含有し
ており、例えばバイアルまたはアンプル中にパックされ
た錠剤、カプセル剤または粉剤である。また、単位剤形
はカプセル剤、錠剤、カシエ剤または糖衣錠それ自体で
あることもできるし、あるいは包装された形態でのこれ
らのいずれかの適当数であることもできる。
において、製剤は適当量の活性成分を含有する単位投与
量に分けられる。この単位剤形はパッケージ製剤である
ことができ、そのパッケージは個別の量の製剤を含有し
ており、例えばバイアルまたはアンプル中にパックされ
た錠剤、カプセル剤または粉剤である。また、単位剤形
はカプセル剤、錠剤、カシエ剤または糖衣錠それ自体で
あることもできるし、あるいは包装された形態でのこれ
らのいずれかの適当数であることもできる。
単位投与量の製剤中における活性成分の量は個々の適
用および活性成分の効力によって1mg〜1000mg、好適に
は10mg〜100mgで変えられるか、または調整され得る。
また所望により、該組成物はその他の混和性治療剤をも
含有することができる。
用および活性成分の効力によって1mg〜1000mg、好適に
は10mg〜100mgで変えられるか、または調整され得る。
また所望により、該組成物はその他の混和性治療剤をも
含有することができる。
抗精神病剤としての治療用の場合には、本発明の製薬
手法で用いられる化合物は１日当たり1kgにつき約1mg〜
約50mgの初期用量で投与される。1kgにつき約5mg〜約25
mgの１日当たり用量が好ましい。しかしながら、この用
量は患者の要求、治療されている病状の重度および用い
る化合物によって変更され得る。個々の状態に関する適
性用量の決定は当業者に自明のことである。一般に、治
療はその化合物の適性用量よりも少ない用量から開始さ
れる。その後、用量は一定の状況下で最適効果が得られ
るまで少しずつ増加される。便宜上、１日当たりの全用
量を分割して、所望に応じてその日のうちに幾つかの部
分に分けて投与してもよい。
手法で用いられる化合物は１日当たり1kgにつき約1mg〜
約50mgの初期用量で投与される。1kgにつき約5mg〜約25
mgの１日当たり用量が好ましい。しかしながら、この用
量は患者の要求、治療されている病状の重度および用い
る化合物によって変更され得る。個々の状態に関する適
性用量の決定は当業者に自明のことである。一般に、治
療はその化合物の適性用量よりも少ない用量から開始さ
れる。その後、用量は一定の状況下で最適効果が得られ
るまで少しずつ増加される。便宜上、１日当たりの全用
量を分割して、所望に応じてその日のうちに幾つかの部
分に分けて投与してもよい。
以下に実施例により本発明者等による本発明の好まし
い化合物およびそれらの製造方法を説明するが、それら
は本発明を限定するものではない。
い化合物およびそれらの製造方法を説明するが、それら
は本発明を限定するものではない。
実施例１ ３−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル〕−１−ブチニル〕キノリン 工程（ａ）:4−（３−キノリニル）−３−ブチン−１−
オールの製造 トリエチルアミン40mlおよびジクロロメタン75ml中に
溶解した３−ブロモキノリン（13.57ml、0.10モル）お
よび３−ブチン−１−オール（9.0ml、0.12モル）の溶
液を乾燥窒素中で15分泡立たせることによって脱気し、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド0.
7g（0.001モル）およびヨウ化第１銅0.013gを加える。
フラスコを窒素でフラッシュし、混合物を５時間加熱還
流する。冷却した混合物をジクロロメタンで希釈し、水
洗し、乾燥し（硫酸ナトリウム）次いで濃縮して油状物
27gを得る。この油状物をジエチルエーテルで摩砕する
と標記化合物18.2gが黄褐色固形物として得られる。融
点95.7〜96.7℃。
ル〕−１−ブチニル〕キノリン 工程（ａ）:4−（３−キノリニル）−３−ブチン−１−
オールの製造 トリエチルアミン40mlおよびジクロロメタン75ml中に
溶解した３−ブロモキノリン（13.57ml、0.10モル）お
よび３−ブチン−１−オール（9.0ml、0.12モル）の溶
液を乾燥窒素中で15分泡立たせることによって脱気し、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド0.
7g（0.001モル）およびヨウ化第１銅0.013gを加える。
フラスコを窒素でフラッシュし、混合物を５時間加熱還
流する。冷却した混合物をジクロロメタンで希釈し、水
洗し、乾燥し（硫酸ナトリウム）次いで濃縮して油状物
27gを得る。この油状物をジエチルエーテルで摩砕する
と標記化合物18.2gが黄褐色固形物として得られる。融
点95.7〜96.7℃。
工程（ｂ）:3−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕−１−ブチニル〕キノリンの製造 工程（ａ）で製造したアルコール（1.98g、0.01モ
ル）、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（3.5ml、0.02
モル）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンをジ
クロロメタン100ml中に溶解した溶液を０℃に冷却し、
メタンスルホニルクロリド（0.8ml、0.0105モル）を滴
加する。溶液を０℃で18時間撹拌し次いで減圧下で濃縮
する。残留物をジメチルホルムアミド（20ml）中に取り
入れ、この溶液に１−（２−ピリジニル）ピペラジン
（2.45g、0.015モル）および炭酸水素ナトリウム（3.4
g、0.04モル）を加える。混合物を40℃で５時間加熱
し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を酢酸エチル50ml
と水50mlとの間に分配する。水性層を酢酸エチル50mlで
抽出し、合一した有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）次
いで溶媒を真空中で除去する。残留物をクロマトグラフ
ィーにかけて（シリカゲル、２％メタノール/98％ジク
ロロメタン）、水0.10モルを含有する標記化合物が得ら
れる。融点76.5〜77.0℃。
ピペラジニル〕−１−ブチニル〕キノリンの製造 工程（ａ）で製造したアルコール（1.98g、0.01モ
ル）、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（3.5ml、0.02
モル）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンをジ
クロロメタン100ml中に溶解した溶液を０℃に冷却し、
メタンスルホニルクロリド（0.8ml、0.0105モル）を滴
加する。溶液を０℃で18時間撹拌し次いで減圧下で濃縮
する。残留物をジメチルホルムアミド（20ml）中に取り
入れ、この溶液に１−（２−ピリジニル）ピペラジン
（2.45g、0.015モル）および炭酸水素ナトリウム（3.4
g、0.04モル）を加える。混合物を40℃で５時間加熱
し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を酢酸エチル50ml
と水50mlとの間に分配する。水性層を酢酸エチル50mlで
抽出し、合一した有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）次
いで溶媒を真空中で除去する。残留物をクロマトグラフ
ィーにかけて（シリカゲル、２％メタノール/98％ジク
ロロメタン）、水0.10モルを含有する標記化合物が得ら
れる。融点76.5〜77.0℃。
実施例１の手法に従って下記の化合物が製造される。
実施例２ １−（４−フルオロフェニル）−４−〔４−（３−ピリ
ジニル）−３−ブチニル〕ピペラジン；融点97.0〜97.2
℃。
ジニル）−３−ブチニル〕ピペラジン；融点97.0〜97.2
℃。
実施例３ １−（２−ピリジニル）−４−〔４−（３−ピリジニ
ル）−３−ブチニル〕ピペラジン、水0.3モルを含有；
融点105.5〜106.2℃。
ル）−３−ブチニル〕ピペラジン、水0.3モルを含有；
融点105.5〜106.2℃。
実施例４ ２−〔４−〔４−（３−ピリジニル）−３−ブチニル〕
−１−ピペラジニル〕−ピリミジン、水0.4モルを含
有；融点96〜97℃。
−１−ピペラジニル〕−ピリミジン、水0.4モルを含
有；融点96〜97℃。
実施例５ １−〔４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−３−ブチ
ニル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジン 工程（ａ）:4−〔（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕−１−ブチンの製造 ３−ブチニルトシレート（25.0g、0.11モル）、１−
（２−ピリジニル）ピペラジン（12.1g、0.074モル）お
よび炭酸水素ナトリウム（6.9g、0.082モル）をジメチ
ルホルムアミド200ml中に溶解した溶液を80℃で18時間
加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメ
タン200mlと水200mlとの間に分配する。水性層をジクロ
ロメタン100mlで抽出し、合一した有機層を乾燥し（硫
酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去する。残留物をク
ロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、25％酢酸エチ
ル/75％ヘキサン）、標記化合物が白色固形物として得
られる。融点57〜58℃。
ニル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジン 工程（ａ）:4−〔（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕−１−ブチンの製造 ３−ブチニルトシレート（25.0g、0.11モル）、１−
（２−ピリジニル）ピペラジン（12.1g、0.074モル）お
よび炭酸水素ナトリウム（6.9g、0.082モル）をジメチ
ルホルムアミド200ml中に溶解した溶液を80℃で18時間
加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメ
タン200mlと水200mlとの間に分配する。水性層をジクロ
ロメタン100mlで抽出し、合一した有機層を乾燥し（硫
酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去する。残留物をク
ロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、25％酢酸エチ
ル/75％ヘキサン）、標記化合物が白色固形物として得
られる。融点57〜58℃。
工程（ｂ）:1−〔４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）
−３−ブチニル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジン
の製造 ２−ブロモ−５−ニトロピリジン（3.11g、0.015モ
ル）および工程（ａ）で製造したアルキン（3.0g、0.01
4モル）をトリエチルアミン5.8mlおよびアセトニトリル
60ml中に溶解した溶液を乾燥窒素中で15分間泡立たせる
ことによって脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウムクロリド0.2g（0.0003モル）およびヨウ化第
１銅0.05g（0.0003モル）を加える。フラスコを窒素で
フラッシュし、混合物を室温で５時間撹拌する。溶媒を
減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン50mlと飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液50mlとの間に分配する。水性層
をジクロロメタン30mlで抽出し、合一した有機層を水洗
し、乾燥し（硫酸ナトリウム）次いで溶媒を真空中で除
去する。残留物をクロマトグラフィーにかけて（シリカ
ゲル、１％メタノール/99％ジクロロメタン）、標記化
合物が茶色固形物として得られる。融点126〜126.5℃。
−３−ブチニル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジン
の製造 ２−ブロモ−５−ニトロピリジン（3.11g、0.015モ
ル）および工程（ａ）で製造したアルキン（3.0g、0.01
4モル）をトリエチルアミン5.8mlおよびアセトニトリル
60ml中に溶解した溶液を乾燥窒素中で15分間泡立たせる
ことによって脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウムクロリド0.2g（0.0003モル）およびヨウ化第
１銅0.05g（0.0003モル）を加える。フラスコを窒素で
フラッシュし、混合物を室温で５時間撹拌する。溶媒を
減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン50mlと飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液50mlとの間に分配する。水性層
をジクロロメタン30mlで抽出し、合一した有機層を水洗
し、乾燥し（硫酸ナトリウム）次いで溶媒を真空中で除
去する。残留物をクロマトグラフィーにかけて（シリカ
ゲル、１％メタノール/99％ジクロロメタン）、標記化
合物が茶色固形物として得られる。融点126〜126.5℃。
実施例５の手法に従って下記の化合物が製造される。
実施例６ １−〔４−（４−ニトロフェニル）−３−ブチニル〕−
４−（２−ピリジニル）ピペラジン；融点150〜151℃。
４−（２−ピリジニル）ピペラジン；融点150〜151℃。
実施例７ ６−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル〕−１−ブチニル〕−３−ピリジナミン １−〔４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−３−ブ
チニル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジン（実施例
５）（3.5g、0.01モル）、還元鉄（4.0g）および濃塩酸
（0.20ml）を90％エタノール60mlおよび水10ml中に溶解
した溶液を激しく撹拌しながら80℃で30分加熱する。熱
溶液をケイソウ土（セライト）で濾過し、フィルタケー
キを熱エタノール500mlで洗浄する。溶媒を減圧下で除
去し、残留物をジクロロメタン50mlと水50mlとの間に分
配する。水性層をジクロロメタン50mlで洗浄し、合一し
た有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）次いで溶媒を真空
中で除去する。残留物をクロマトグラフィーにかけて
（シリカゲル、２％メタノール/98％ジクロロメタ
ン）、標記化合物が黄褐色固形物として得られる。融点
140〜141.5℃。
ル〕−１−ブチニル〕−３−ピリジナミン １−〔４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−３−ブ
チニル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジン（実施例
５）（3.5g、0.01モル）、還元鉄（4.0g）および濃塩酸
（0.20ml）を90％エタノール60mlおよび水10ml中に溶解
した溶液を激しく撹拌しながら80℃で30分加熱する。熱
溶液をケイソウ土（セライト）で濾過し、フィルタケー
キを熱エタノール500mlで洗浄する。溶媒を減圧下で除
去し、残留物をジクロロメタン50mlと水50mlとの間に分
配する。水性層をジクロロメタン50mlで洗浄し、合一し
た有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）次いで溶媒を真空
中で除去する。残留物をクロマトグラフィーにかけて
（シリカゲル、２％メタノール/98％ジクロロメタ
ン）、標記化合物が黄褐色固形物として得られる。融点
140〜141.5℃。
実施例７の手法に従って下記の化合物が製造される。
実施例８ ４−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル〕−１−ブチニル〕ベンゼナミン；融点119〜120.3
℃。
ル〕−１−ブチニル〕ベンゼナミン；融点119〜120.3
℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74 401/12 401/12 (72)発明者 スミス，セアラ・ジエイン アメリカ合衆国ミシガン州 48103．ア ンアーバー．ベミツジドライブ1468 (72)発明者 ワイズ，ロレンス・デイビツド アメリカ合衆国ミシガン州 48105．ア ンアーバー．バリスター1241 (56)参考文献 特開 平２−134368（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−85277（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−29575（ＪＰ，Ａ) 国際公開89／11476（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/496 C07D 213/00 - 213/74 C07D 401/00 - 401/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】式Ｉ 〔式中、ｎは２、３または４の整数であり； Ar1およびAr2はそれぞれ独立して アリール、 置換基１〜４個によって置換されているアリール ｛ここで該置換基は下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級チオアルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメ
チルであるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１
個以上のヘテロ原子を含有する５−または６−員ヘテロ
芳香族環である）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） からなる群より選択される｝、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含
有する５−または６−員ヘテロ芳香族環、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含
有しかつ下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている５−または６−員ヘテロ芳香族
環、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含
有する８−、９−または10−員ヘテロ芳香族二環式環、
または Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含
有しかつ下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている８−、９−または10−員ヘテロ
芳香族二環式環である〕で表される化合物またはその医
薬的に許容しうる酸付加塩〔但し、Ar2が３−ピリダジ
ニルである式Ｉの化合物を除外する〕。 - 【請求項２】Ar1およびAr2がそれぞれ独立して アリール、 置換基１〜４個によって置換されているアリール ｛ここで該置換基は下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級チオアルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメ
チル、２−、３−または４−ピリジニル、２−、４−ま
たは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−または３
−フラニル、２−または３−チエニル、２−、４−また
は５−イミダゾリルまたは２−、４−または５−チアゾ
リルである） からなる群より選択される｝、 ２−、３−または４−ピリジニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−または４−ピリジニル、 ２−、４−または５−ピリミジニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）、 −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、４−または５−ピリミジニル、 ２−ピラジニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−ピラジニル、 ２−または３−フラニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−または３−フラニル、 ２−または３−チエニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−または３−チエニル、 ２−、４−または５−イミダゾリル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、４−または５−イミダゾリル、 ２−、４−または５−チアゾリル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、４−または５−チアゾリル、 ２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、 ２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ〔ｂ〕
チエニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ〔ｂ〕
チエニル、 ２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリ
ニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリ
ニル、 １−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキ
ノリニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている １−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキ
ノリニル、 ２−、３−、４−、５−、６−または７−（1,8）ナフ
チリジニルまたは 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−、４−、５−、６−または７−（1,8）ナフ
チリジニル である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】ｎが２または３であり、Ar1およびAr2がそ
れぞれ独立して アリール、 置換基１〜４個によって置換されているアリール ｛ここで該置換基は下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級チオアルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメ
チル、２−、３−または４−ピリジニル、２−、４−ま
たは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−または３
−フラニル、２−または３−チエニル、２−、４−また
は５−イミダゾリルまたは２−、４−または５−チアゾ
リルである） からなる群より選択される｝、 ２−、３−または４−ピリジニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−または４−ピリジニル、 ２−、４−または５−ピリミジニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）、 −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、４−または５−ピリミジニル、 ２−または３−チエニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−または３−チエニル、 ４−または５−チアゾリル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ４−または５−チアゾリル、 ２−または３−インドリル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−または３インドリル、 ２−、３−または４−キノリニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている ２−、３−または４−キノリニル、 １−、３−または４−イソキノリニル、 下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている １−、３−または４−イソキノリニル である、請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】３−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕−１−ブチニル〕−キノリン； １−（４−フルオロフェニル）−４−〔４−（３−ピリ
ジニル）−３−ブチニル〕−ピペラジン； １−（２−ピリジニル）−４−〔４−（３−ピリジニ
ル）−３−ブチニル〕−ピペラジン； ２−〔４−〔４−（３−ピリジニル）−３−ブチニル〕
−１−ピペラジニル〕−ピリミジン； １−〔４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−３−ブチ
ニル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジン； １−〔４−（４−ニトロフェニル）−３−ブチニル〕−
４−（２−ピリジニル）ピペラジン； ６−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル〕−１−ブチニル〕−３−ピリジンアミン； ４−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル〕−１−ブチニル〕−ベンゼナミン； ５−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル〕−１−ブチニル〕−２−チアゾールアミン； ５−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル〕−１−ブチニル〕−２−ピリジナミン；および ３−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル〕−１−ブチニル〕−1H−インドール； からなる群より選択される請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】治療上有効な量の請求項１記載の化合物を
医薬的に許容しうる賦形剤、希釈剤または担体とともに
含有する、ドーパミン作用性剤、抗精神病剤、抗高血圧
剤または抗うつ病剤用の医薬組成物。 - 【請求項６】式Ｉ 〔式中、ｎは２、３または４の整数であり； Ar1およびAr2はそれぞれ独立して アリール、 置換基１〜４個によって置換されているアリール ｛ここで該置換基は下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級チオアルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメ
チルであるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１
個以上のヘテロ原子を含有する５−または６−員ヘテロ
芳香族環である）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） からなる群より選択される｝、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含
有する５−または６−員ヘテロ芳香族環、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含
有しかつ下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている５−または６−員ヘテロ芳香族
環、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含
有する８−、９−または10−員ヘテロ芳香族二環式環、
または Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含
有しかつ下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている８−、９−または10−員ヘテロ
芳香族二環式環である〕で表される化合物またはその医
薬的に許容しうる酸付加塩〔但し、Ar2が３−ピリダジ
ニルである式Ｉの化合物を除外する〕の製造において、 ａ） 式II Ar1−Ｘ II （式中ＸはCl、BrまたはＩでありそしてAr1は前述の定
義を有する）の化合物を溶媒中で酸スカベンジャーおよ
び触媒の存在下において式III HC≡Ｃ−（CH2）ｎ−OH III （式中ｎは２、３または４の整数である）の化合物と反
応させて式IV Ar1−Ｃ≡Ｃ−（CH2）ｎ−OH IV （式中Ar1およびｎは前述の定義を有する）の化合物を
得； ｂ） 式IVのアルコールを溶媒中で酸スカベンジャーの
存在下においてアルキル−またはアリール−スルホニル
ハライドと反応させて式V a Ar1−Ｃ≡Ｃ−（CH2）ｎ−La V a （式中Laはアルキル−またはアリール−スルホニルオキ
シでありそしてAr1およびｎは前述の定義を有する）の
化合物を得； ｃ） 式V aの化合物を溶媒中で塩基の存在下において
式VI （式中Ar2は前述の定義を有する）の化合物と反応させ
て前記式Ｉの化合物を得；そして所望により、式Ｉの化
合物を慣用手法で対応する医薬的に許容しうる酸付加塩
に変換し、そして所望により、対応する医薬的に許容し
うる酸付加塩を慣用手法で式Ｉの化合物に変換すること
からなる前記の製造方法。 - 【請求項７】式Ｉ 〔式中、ｎは２、３または４の整数であり； Ar1およびAr2はそれぞれ独立して アリール、 置換基１〜４個によって置換されているアリール ｛ここで該置換基は下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級チオアルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメ
チルであるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１
個以上のヘテロ原子を含有する５−または６−員ヘテロ
芳香族環である）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） からなる群より選択される｝、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含
有する５−または６−員ヘテロ芳香族環、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含
有しかつ下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている５−または６−員ヘテロ芳香族
環、 Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含
有する８−、９−または10−員ヘテロ芳香族二環式環、
または Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含
有しかつ下記の基： ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 低級アシルオキシ、 アミノ、 低級アルキルアミノ、 ニトロ、 （ここでＲは前述の定義を有する）、 −NH−SO2R（ここでＲは前述の定義を有する）または −Ｎ−（SO2R）２（ここでＲは前述の定義を有する） によって置換されている８−、９−または10−員ヘテロ
芳香族二環式環である〕で表される化合物またはその医
薬的に許容しうる酸付加塩〔但し、Ar2が３−ピリダジ
ニルである式Ｉの化合物を除外する〕の製造において、 ａ） 式II Ar1−Ｘ II （式中ＸはCl、BrまたはＩでありそしてAr1は前述の定
義を有する）の化合物を溶媒中で酸スカベンジャーおよ
び触媒の存在下において式VII HC≡Ｃ−SiMe3 VII の化合物と反応させて式VIII Ar1−Ｃ≡Ｃ−SiMe3 VIII （式中Ar1は前述の定義を有する）の化合物を得； ｂ） そのトリメチルシリル基を塩基およびアルコール
を用いて除去して、式IX Ar1−Ｃ≡Ｃ−CH IX （式中Ar1は前述の定義を有する）の化合物を得； ｃ） 式IXの化合物を溶媒中で有機リチウム化合物およ
び式Ｘ （式中X1はCl、BrまたはＩでありそしてｎおよびAr2は
前述の定義を有する）の化合物と反応させて前記式Ｉの
化合物を得；そして所望により、式Ｉの化合物を慣用手
法で対応する医薬的に許容しうる酸付加塩に変換し、そ
して所望により、対応する医薬的に許容しうる酸付加塩
を慣用手法で式Ｉの化合物に変換することからなる前記
の製造方法。
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