KR20090114427A - 포유류에서 １５-Ｆ２ｔ-ＩｓｏＰ의 수준을 감소시키는 방법 - Google Patents
포유류에서 １５-Ｆ２ｔ-ＩｓｏＰ의 수준을 감소시키는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 명세서에서는 포유류 대상체에서 15-F2t-IsoP 수준을 감소시키는 방법이 개시된다. 추가로, 산화적 스트레스를 감소시키거나 예방하는 방법 및 관련 질환을 치료하거나 예방하는 방법이 개시된다.
15-F2t-IsoP 수준, 산화적 스트레스
Description
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 2007년 1월 31일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/887,578호의 이득을 청구하며, 전문이 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조로 포함된다.
생체내에서 산화적 스트레스의 정량화는 중요한 문제이며, 이는 F2-이소프로스탄을 측정함으로써 접근될 수 있다. F2-이소프로스탄은 아라키돈산으로부터 자유-라디칼-촉매 기전에 의해 생성되는 화합물의 복합체 패밀리이다. 이들 화합물이 사람에서 생성된다는 최초의 증거는 1990년에 Morrow 등에 의해 제시되었는데, 이들은 아라키돈산의 자유-라디칼-유도 과산화에 의해 발생되는 프로스타글란딘-F2-유사 화합물의 발견을 보고하였다[참조: Morrow et al., Proc Natl Acad Sci USA 87:9383-7 (1990)]. 이들 화합물이 프로스타글란딘과 이성체이고, F-형 사이클로펜탄(프로스탄) 환을 갖기 때문에, 이들 화합물은 F2-이소프로스탄이라 불렸다. 그 이후로, F2-이소프로스탄은 혈관 장애에서 지질 과산화의 임상적 표지자로서 폭넓게 사용되어 왔다[참조: Cracowski, J., Chem Phys Lipids 128:75-83 (2004); Chiabrando et al., J Biol Chem 274:1313-9 (1999); Cracowski et al., Trends Pharmacol Sci 23:360-6 (2002)]. 몇 가지 유리한 속성에 의해 F2-이소프로스탄딘의 측정이 생체내 산화적 스트레스의 신뢰성 있는 생체표지자가 된다. 이소프로스탄은 소변에서 안정한데, 소변에는 이의 수준이 검출 가능한 양으로 존재하며, 이들의 형성은 산화적 손상의 모델에서 증가되고, 항-산화 상태에 의해 조절되지만, 이들의 수준은 식이의 지질 함량에 의해서는 영향을 받지 않는다.
F2-이소프로스탄 중에서, 15-F2t-IsoP(9a,11a,15S-트리하이드록시-(8b)-프로스타-5Z,13E-디엔-1-산[CAS#27415-26-5]이며, 또한 8-에피-프로스타글란딘 F2α, 8-에피-PGF2α, 8-이소-PGF2α 및 iPF2α-III으로도 알려져 있다)가 현재 지질 과산화, 그리고 이에 따른 산화적 스트레스의 가장 정확한 임상적 생체표지자이다[참조: Cracowski et al., Trends Pharmacol Sci 23:360-6 (2002)]. 15-F2t-IsoP는 생체내에서, 세포막 및 지단백질 내의 아라키돈산의 자유 라디칼 촉매화 비-효소적 과산화에 의해 형성된다. 손상된 과산화지질은 세포벽으로부터 절제되어 혈청 안으로 들어간 다음, 소변으로 배설된다. 일단 형성되면, 15-F2t-IsoP는 화학적으로 안정하며, 혈청 또는 소변에서 정확하게 측정될 수 있다. 미국 특허 제5,858,696호 및 제5,700,654호를 참고하며, 이들은 각각 전문이 모든 목적을 위해 본 명세서에 참고로 포함된다. 이에 따라, 15-F2t-IsoP는 포유류에서 산화적 스트레스를 평가하기 위한 공지되고 정확한 수단이다.
산화적 스트레스는 계내에서 반응성 산소종(reactive oxygen species, ROS)의 발생이 이들을 중화시키고 제거하는 생물계의 능력을 초과할 때 일어나는 악영향에 의해 특징지워진다. 모든 형태의 생명은 이들의 세포 내부에서 환원성 환경을 유지한다. 세포 레독스 환경은 효소들에 의해 보존되는데, 이들 효소는 대사 에너지의 일정한 입력을 통하여 환원된 상태를 유지한다. 이러한 정상적인 레독스 상태의 교란은 과산화물 및 자유 라디칼의 생성을 통한 독성 효과를 일으킬 수 있는데, 이들 과산화물 및 자유 라디칼은 지질 및 DNA와 같은 세포의 성분들을 손상시킨다. 사람에서, 산화적 스트레스는 많은 질환에 관여하고 있으며, 예를 들면, 죽상동맥경화증, 알츠하이머병 및 노화에 관여하고 있다.
산소는 시토크롬 산화효소 복합체에 의해 촉매되는 반응에서 미토콘드리아 호흡 연쇄 수준에서 물로 환원된다. 한 분자의 이산소(dioxygen)는 4개의 전자 및 4개의 양성자의 직접 포착에 의해 두 분자의 물을 생산한다. 그러나 산소는 또한 전자 1개씩 단계적으로 환원될 수 있다. 이는 매우 독성인 산소종, 반응성 산소종(ROS), 예를 들면, 초산화 라디칼 음이온(O2 -)의 형성을 야기한다. ROS를 형성함으로써, 산소는 세포 완전성(integrity)을 공격적으로 위협할 수 있다.
반응성 산소종 및 특히 유리 산소 라디칼은 단수명을 갖는다. 이들은 다양한 생물학적 기질, 예를 들면, 핵산, 뉴클레오티드, 단백질, 막 지질 및 지단백질과 상호작용한다. ROS는 데옥시리보핵산(DNA)에서 절단을 일으킬 수 있으며, 이에 따라, 유전 메시지를 변경시킬 수 있다. 세포질에서, ROS는 NADH 또는 NADPH와 같은 분자를 형질변환(transform)시킬 수 있으며, 이에 따라, 세포의 레독스 상태 및 이들 기질을 사용하는 효소의 활성을 변경시킬 수 있다. ROS의 작용은 단백질의 1차, 2차 및 3차 구조를 현저히 변형시키며, 이에 의해, 이들을 변성시키고, 불용성 응집체(세포 데브리스)를 형성한다. 콜라겐 및 엘라스틴과 같은 단백질의 해중합은 ROS의 유해한 작용의 좋은 예이다. 프로테아제 억제제 α-1-안티트립신(이것은 엘라스타아제 및 트립신을 억제한다)은 유리 산소 라디칼에 의해 빠르게 불활성화된다. 적혈구가 ROS와 접촉할 경우, 이들의 헤모글로빈이 변경되고 헴(heme)으로부터 철이 방출되고, 이에 의해, 용혈이 증가된다.
막 인지질은 세포 구조의 필수 성분이다. 이들은 유리 산소 라디칼의 선호되는 표적인 다가불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid, PUFA)을 함유한다. 이 결과는 막 유동성의 대규모의 변경이며, 세포사로 이어질 가능성이 있다. PUFA 내에 풍부한 지단백질은 ROS의 작용에 특히 민감하다. 산화된 지단백질은 콜레스테롤을 더 이상 제대로 수송하지 못한다. 추가로, 이들은 혈액 대식세포에 의해 인식되어, 이들 내부에 축적된다. 그러면, 대식세포는 포말 세포의 외관을 갖게 되고, 이것은 동맥 벽에 부착된다. 이는 산화된 지단백질이 심혈관 질환의 위험 증가에 관여하는 기전이다.
최근의 연구는 ROS가 또한 분자 수준에서 역할을 할 수 있음을 보여주고 있다. 예는 B-림프구-특이적 전사 인자인 NF-κB에 대한 이들의 작용이다. 세포질에서 불활성이 유지될 경우, NF-κB가 다양한 인자에 의해 다양한 세포 유형에서 유도될 수 있으며, 이러한 다양한 인자에는 사이토카인, 감염 인자 및 제 2 메신저로서의 ROS 작용이 포함된다. 산화적 스트레스에 의해 유도된 단백질인 티오레독신(TRX)은 또한 글루타티온(GSH)의 레독스 조절을 변경시킴으로써 NF-κB의 활성을 증가시킨다. 일단 활성화되면, NF-κB는 세포의 핵으로 이동되며, 여기서 이것은 표적 유전자를 전사활성화할 수 있다. 이에 따라, 이것은 면역 및 염증 반응의 많은 매개체(사이토카인, 보체)의 합성에 관여한다. HIV와 같은 몇몇 바이러스는 또한 세포 내에서의 복제를 위해 NF-κB에 의존한다.
잔토휴몰(xanthohumol, 2',4',4-트리하이드록시-6'-메톡시-3'-프레닐칼콘[CAS#6754-58-1])은 홉(후물루스 이우풀루스 엘.(Humulus Iupulus L.))으로부터 프레닐화된 칼코겐(및 프레닐화 플라보노이드)이다. 겨우 비교적 미소한 양의 잔토휴몰이 홉에서 이용 가능할 뿐이다. 따라서, 맥주(beer)에 존재하는 잔토휴몰의 양은 생물학적 효과를 이끌어내기에 유효하지 않다.
산화적 스트레스의 파괴적 효과로 인해, 당해 기술분야에서는 산화적 스트레스를 효과적으로 감소하거나 예방하는 항-산화 화합물에 대한 요구가 있다. 불행히도, 시험관내에서 강력한 항-산화 특성을 나타내는 화합물은 생체내에서 산화적 스트레스를 효과적으로 감소시키는 데 흔히 실패하며, 이러한 화합물에는 퀘르세틴(참조: O'Reilly et al, Am J Clin Nutr (2001) 73, 1040-4) 및 폴리페놀(참조: Cerda et al., European Journal of Clinical Nutrition (2006) 60, 245-253)이 포함된다. 본 발명은 이러한 것들 및 당해 기술분야에서의 다른 요구를 해결한다.
발명의 개요
잔토휴몰이 놀랍게도 포유류에서 15-F2t-IsoP의 수준을 감소시키는 데 효과적임을 알아내었다. 이에 따라, 본 발명은 포유류에서 산화적 스트레스의 감소 및 예방, 또한, 산화적 스트레스에 기인되는 질환의 치료 및 예방에 있어 완전히 신규한 방법을 제공한다.
하나의 측면에서, 포유류 대상체에서 15-F2t-IsoP의 수준을 감소시키는 방법이 제공된다. 본 방법은 포유류 대상체에서 15-F2t-IsoP의 수준을 감소시키기에 충분한 잔토휴몰의 양을 포유류 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 측면에서, 포유류 대상체에서 산화적 스트레스를 감소시키고/시키거나 예방하는 방법이 제공된다. 본 방법은 포유류 대상체에서 15-F2t-IsoP의 수준을 감소시키기에 충분한 잔토휴몰의 양을 포유류 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 산화적 스트레스에 기인되는 질환의 치료 및/또는 예방를 필요로 하는 포유류 대상체에서 산화적 스트레스에 기인되는 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 방법은 잔토휴몰의 유효량을 포유류 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
I. 포유류에서 15-F 2t - IsoP 수준의 감소
잔토휴몰의 투여가 포유류에서 15-F2t-IsoP의 수준의 예상치 않은 감소를 가져옴을 알아내었다. 이러한 감소는 포유류 대상체에게 잔토휴몰의 투여 전이나 투여의 부재시의 15-F2t-IsoP 수준에 대해 상대적인 것이다. 이에 따라, 본 명세서에서 제공되는 방법은 포유류 대상체에서 15-F2t-IsoP의 수준을 감소시키는 데 유용하다. 15-F2t-IsoP가 산화적 스트레스의 공지된 임상적 생체표지자이기 때문에, 본 명세서에서 제공되는 방법은 또한 포유류 대상체에서 산화적 스트레스를 감소시키고/시키거나 포유류 대상체에서 산화적 스트레스를 예방하는 데 유용하다. 본 방법은 포유류 대상체에서 15-F2t-IsoP의 수준을 감소시키기에 충분한 잔토휴몰의 양을 포유류 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
15-F2t-IsoP의 수준을 감소시키는 데 효과적이기 위해서는, 잔토휴몰이 포유류 대상체에게 충분히 생체이용가능한 제형으로 제공되어야 함이 당해 기술분야의 숙련자는 이해될 것이다. 몇몇 양태에서, 포유류는 사람이거나 가축 포유 동물, 예를 들면, 고양이, 개 또는 말이다. 이에 따라, 본 발명은 사람에서 산화적 스트레스를 감소시키는 데 사용될 수 있다.
15-F2t-IsoP의 수준은 임의의 적절한 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 몇몇 양태에서는, 15-F2t-IsoP의 수준이 당해 기술분야에서 공지된 방법을 이용하여 포유류 대상체의 혈청이나 소변에서 측정된다. 포유류 대상체의 소변 및 혈청에서 15-F2t-IsoP를 측정하는 방법은, 예를 들면, 미국 특허 제5,858,696호 및 제5,700,654호에 상세하게 기재되어 있다.
몇몇 양태에서는, 15-F2t-IsoP의 수준이 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90% 이상 감소된다. 다른 양태에서는, 15-F2t-IsoP의 수준이 약 5% 내지 약 90%, 약 5% 내지 약 80%, 약 5% 내지 약 75%, 5% 내지 약 65%, 약 5% 내지 약 55%, 약 5% 내지 약 45% 또는 약 5% 내지 약 40% 감소된다. 다른 양태에서는, 15-F2t-IsoP의 수준이 약 10% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 75%, 약 10% 내지 약 65%, 약 10% 내지 약 55%, 약 10% 내지 약 45% 또는 약 10% 내지 약 40% 감소된다. 몇몇 관련 양태에서는, 위의 수준이 포유류 대상체의 소변에서 측정된다
이에 따라, 몇몇 양태에서는, 포유류 대상체에서 산화적 스트레스를 감소시키거나 예방하는 방법이 제공된다. 본 방법은 포유류 대상체의 소변 내 15-F2t-IsoP의 수준을 10% 이상 감소시키고, 이에 의해 산화적 스트레스를 감소시키기에 충분한 잔토휴몰의 양을 포유류 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 관련 양태에서는, 소변 내 15-F2t-IsoP의 수준이 앞의 단락에 기재된 양태에서 설명된 양으로 감소된다.
본 발명의 방법은 수일, 수주, 수개월 또는 수년에 걸쳐 투여될 수 있다. 몇몇 양태에서는, 15-F2t-IsoP의 수준의 감소가 잔토휴몰의 단회 투여 1일 이내에 관찰된다. 다른 양태에서는, 이의 감소가 잔토휴몰의 1주, 2주, 3주 또는 4주 치료(예를 들면, 일일 1회 치료) 후에 관찰된다. 다른 양태에서는, 이의 감소가 잔토휴몰의 1개월, 2개월, 3개월 또는 4개월 치료(예를 들면, 일일 1회 치료) 후에 관찰된다.
15-F2t-IsoP의 수준을 감소시키기에 충분한 잔토휴몰의 양은 약 0.5mg 내지 약 1000mg, 약 1mg 내지 약 50mg, 약 1mg 내지 약 20mg 또는 약 3mg 내지 약 10mg일 수 있다. 몇몇 양태에서, 잔토휴몰의 용량은 약 1mg, 3mg, 5mg, 10mg, 20mg, 30mg, 40mg, 50mg, 60mg, 70mg, 80mg, 90mg, 100mg, 250mg, 500mg, 750mg 또는 1000mg이다. 또 다른 양태에서, 잔토휴몰의 용량은 약 5mg이다. 잔토휴몰은 통상적으로 일일 2회 제형으로서 투여되거나, 보다 바람직하게는 일일 1회 제형으로서 투여된다.
II. 잔토휴몰 제형
잔토휴몰은, 생체이용가능한 형태로 잔토휴몰을 제공하는 임의의 적절한 제형으로 투여될 수 있다. 몇몇 양태에서는, 잔토휴몰이 수용성 제형으로 제공된다. 수용성 제형은 잔토휴몰을 수용성 형태로 제공하기 위해서 비-이온성 계면활성제와, 당연히 잔토휴몰을 통상적으로 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "비-이온성 계면활성제"는 중성 용액(예를 들면, 중성 수성 용액)에서 비-이온화(즉, 비하전)되는 경향이 있는 표면 활성제이다. 유용한 비-이온성 계면활성제에는, 예를 들면, 비-이온성 수용성 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드; 폴리에틸렌 글리콜의 비-이온성 수용성 모노- 및 디-지방산 에스테르; 비-이온성 수용성 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, 소르비탄 모노올레에이트, 예를 들면, SPAN 80 및 TWEEN 20(폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트)); 폴리글리콜화 글리세라이드; 비-이온성 수용성 트리블록 공중합체(예를 들면, 폴리(에틸렌옥사이드)/폴리(프로필렌옥사이드)/폴리(에틸렌옥사이드) 트리블록 공중합체, 예를 들면, POLOXAMER 406(PLURONIC F-127) 및 이들의 유도체가 포함된다.
비-이온성 수용성 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드의 예에는 프로필렌 글리콜 디카르필레이트/디카프레이트(예를 들면, MIGLYOL 840), 중쇄 모노- 및 디-글리세라이드(예를 들면, CAPMUL 및 IMWITOR 72), 중쇄 트리글리세라이드(예를 들면, 카프릴산 및 카프르산 트리글리세라이드, 예를 들면, LAVRAFAC, MIGLYOL 810 또는 812, CRODAMOL GTCC-PN 및 SOFTISON 378), 장쇄 모노글리세라이드(예를 들면, 글리세릴 모노올레에이트, 예를 들면, PECEOL 및 글리세릴 모노리놀레에이트, 예를 들면, MAISINE), 폴리옥실 피마자 오일(예를 들면, 매크로골글리세롤 리시놀레에이트, 매크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트, 매크로골 세토스테아릴 에테르) 및 이들의 유도체가 포함된다.
폴리에틸렌 글리콜의 비-이온성 수용성 모노- 및 디-지방산 에스테르에는 d-α-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 석시네이트(TPGS), 폴리에틸렌글리콜 660 12-하이드록시스테아레이트(SOLUTOL HS 15), 폴리옥실 올레에이트 및 스테아레이트(예를 들면, PEG 400 모노스테아레이트 및 PEG 1750 모노스테아레이트) 및 이들의 유도체가 포함된다.
폴리글리콜화 글리세라이드에는 폴리옥시에틸화 올레산 글리세라이드, 폴리옥시에틸화 리놀레산 글리세라이드, 폴리옥시에틸화 카프릴산/카프르산 글리세라이드 및 이들의 유도체가 포함된다. 특정 예에는 LABRAFIL M-1944CS, LABRAFIL M-2125CS, LABRASOL, SOFTIGEN 및 GELUCIRE가 포함된다.
몇몇 양태에서, 비-이온성 계면활성제는 폴리옥실 피마자 오일 또는 이들의 유도체이다. 효과적인 폴리옥실 피마자 오일들은 피마자 오일 또는 수소화 피마자 오일을 다양한 양의 에틸렌 옥사이드와 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 매크로골글리세롤 리시놀레에이트는 83%의 비교적 소수성인 성분 및 17%의 비교적 친수성인 성분의 혼합물이다. 비교적 소수성인 부분의 주요 성분은 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 리시놀레에이트이고, 비교적 친수성인 부분의 주요 성분은 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤 에톡실레이트이다. 매크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트는 주요 부분이 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 12-옥시스테아레이트인 약 75%의 비교적 소수성인 물질의 혼합물이다.
몇몇 양태에서, 수용성 제형은 비-알코올성 제형이다. 본 명세서에 사용되는 "비-알코올성" 제형은 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올을 포함하지 않는(또는 단지 미량만을 포함하는) 제형이다. 다른 양태에서, 제형은 에탄올을 포함하지 않는다(또는 단지 미량만을 포함한다).
몇몇 양태에서, 제형은 비-비양성자성 용매화 제형이다. 본 명세서에 사용되는 용어 "비-양성자성 용매화"는 수용성 비양성자성 용매가 존재하지 않거나 단지 미량만 포함되어 있음을 의미한다. 수용성 비양성자성 용매는 수소 원자가 산소 또는 질소에 결합되지 않고, 이에 따라 수소 결합을 제공할 수 없는 가용성 비-계면활성제계 용매이다.
몇몇 양태에서, 수용성 제형은 극성 비양성자성 용매를 포함하지 않는다(또는 단지 미량만을 포함한다). 극성 비양성자성 용매는 분자들이 분자 쌍극자 모멘트를 나타내지만, 수소 원자가 산소 또는 질소 원자에 결합되어 있지 않은 비양성자성 용매이다. 극성 비양성자성 용매의 예에는 알데하이드, 케톤, 디메틸 설폭사이드(DMSO) 및 디메틸 포름아미드(DMF)가 포함된다. 다른 양태에서, 수용성 제형은 디메틸 설폭사이드를 포함하지 않는다(또는 단지 미량만을 포함한다). 이에 따라, 몇몇 양태에서, 수용성 제형은 DMSO 또는 에탄올을 포함하지 않는다.
또 다른 양태에서, 수용성 제형은 비-극성 비양성자성 용매를 포함하지 않는다(단지 미량만을 포함한다). 비-극성 비양성자성 용매는 분자들이 제로 분자 쌍극자를 나타내는 비양성자성 용매이다. 예에는 탄화수소, 예를 들면, 알칸, 알켄 및 알킨이 포함된다.
본 발명의 수용성 제형은 물에 용해된 제형(즉, 수성 제형)을 포함한다.
몇몇 양태에서, 수용성 제형은 잔토휴몰 및 비-이온성 계면활성제로 필수적으로 이루어진다. "잔토휴몰 및 비-이온성 계면활성제로 필수적으로 이루어진 수용성 제형"는 제형이 잔토휴몰, 비-이온성 계면활성제 및 임의로 뉴트라슈티컬(neutraceutical) 제형에 유용한 것으로 당해 기술분야에서 널리 공지된 추가의 성분, 예를 들면, 보존제, 맛 증진제, 완충제, 물 등을 포함함을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 "잔토휴몰 및 비-이온성 계면활성제로 필수적으로 이루어진 수용성 제형"은 당해 제형의 신규성 및 진보성을 손상시키는 성분들을 포함하지 않는다.
III. 산화적 스트레스에 기인되는 질환
몇몇 양태에서, 본 발명은 산화적 스트레스에 기인되는 질환의 치료나 예방를 필요로 하는 포유류 대상체에서 산화적 스트레스에 기인되는 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 방법은 잔토휴몰의 유효량을 포유류 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 잔토휴몰의 유효량은 포유류 대상체에서 15-F2t-IsoP의 수준을 감소시키기에 충분하고, 그 결과, 대상체 질환의 치료 및/또는 예방를 가져오는 양이다. 포유류 대상체에서 15-F2t-IsoP의 수준을 감소시키기에 충분한 양은 상기에 상세하게 논의되어 있다. 대상체에게 투여되는 양은 질환의 유형 및 민감도, 잔토휴몰에 반응하는 장애의 순응(amenability)에 의존하고, 잔토휴몰에 반응하는 개개인 및 이들의 대사 능력의 특성에 의존할 것이며, 이러한 인자에는 일반 건강, 연령, 성별, 체중 및 잔토휴몰에 대한 내성이 포함된다.
산화적 스트레스에 기인되는 질환에는, 예를 들면, 염증, 감염, 죽상동맥경화증, 고혈압, 암, 방사선 손상, 신경학적 질환, 신경변성 질환, 허혈/재관류 손상, 노화, 상처 치유, 글루타티온 결핍, 후천적 면역결핍 증후군, 겸상 세포 빈혈 및 당뇨병이 포함된다. 몇몇 양태에서, 산화적 스트레스에 기인되는 질환은 신경학적 질환, 신경변성 질환 또는 겸상 적혈구 빈혈이다.
염증에 관하여, 산화적 스트레스는 증가된 면역 체계 활성을 일으키고, 이는 염증, 더 많은 면역 세포의 동원 및 몸에 대한 스트레스를 더욱 심하게 하는 사이토카인 및 급성기 단백질의 방출로 이어진다. 자유 라디칼 생성 또는 감염(예를 들면, AIDS)이 과도한 조건에서는, 인터루킨-2(IL-2) 생성의 변경이 심각한데, 이러한 변경은 2차적으로 글루타티온(GSH) 고갈로 인해 일어난다. IL-2는 당단백질로 미토겐 및 항원 자극에 반응하여 생성된다. 과도한 산화적 스트레스는 TNF-알파 및 IL-6의 생성을 증폭시킨다. IL-6는 급성기 단백질, 예를 들면 c 반응성 단백질, 혈청 아밀로이드 A 단백질, 피브리노겐 및 만난-결합 렉틴의 생성을 개시하고 촉진시킨다. IL-1, IL-6 및 TNF-알파는, 예를 들면, 간 유전자 발현을 유도함으로써 CRP 합성을 자극하는데, 이러한 CRP 합성은 다양한 감염 반응 및 관련 병상을 유발시킨다. CRP는 또한 선천 면역 반응의 일부인 보체계(complement system)의 매개체이다. 보체계는 TH1 및 TH2 적응 면역 반응의 추가 자극을 제공하며, 이는 염증 반응을 증가시킨다.
신경학적 및 신경변성 질환에는 우울증, 강박반응성 장애, 알츠하이머병, 알러지, 식욕부진, 정신분열증이 포함되며, 또한 신경전달물질 수준의 부적절한 조정(improper modulation) 또는 면역 체계 기능의 부적절한 조정, 또한, 행동 장애, 예를 들면, ADD(주의력 결핍 장애) 및 ADHD(주의력 결핍 과잉행동 장애)에 기인되는 기타 신경학적 상태도 포함된다. 산화적 스트레스는 뇌졸증, 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한 다양한 신경병리학적 상태를 연관시키며, 산화적 스트레스는 반응성 산소종의 축적이 증가된 후에 신경 세포사로 이어지는 다양한 패러다임으로 시험관내에서 모델링되어 왔다. 예를 들면, 무한증식(immortalized) 신경세포 및 미성숙 1차 피질 신경세포는 항-산화 글루타티온이 고갈됨에 따라 세포사를 일으키는데, 이는 높은 농도의 글루타메이트의 투여에 의해 유도될 수 있다.
다수의 이들 질환은 신경 세포 파괴에 대한 이들의 근본적 기전(underlying mechanism)의 중심적 요소로서 ROS 독성을 가지며, 이러한 질환에는 근위축성 측삭 경화증(ALS 또는 루게릭병), 파킨슨병 및 알츠하이머병이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 예를 들면, 알츠하이머병은 노화 및 인지 저하와 관련된 신경변성 장애이다. 아밀로이드 베타 펩티드(1-42)는 노인성 반점의 주성분이며, 이 질환의 발병기전에 포함되어 왔다. 연구들은 베타(1-42)의 메티오닌 잔기 35가 산화적 스트레스 및 신경독성에서 중요한 역할을 할 수 있음을 보여주고 있다.
추가로, 산화적 스트레스는 파킨슨병(PD)의 흑색질의 도파민성 신경세포의 선택적 손실과 관련되어 있다. 세포내 산화제의 잠재적 표적으로서 알파 시누클레인의 역할이, PD 뇌에서 축적되는 세포내 응집체 내의 시누클레인의 번역 후 수식(posttranslational modification)의 확인에 의해, 또한, 시누클레인 올리고머화를 유도하는 다수의 산화적 손상(oxidative insult)의 능력에 의해 입증되어 왔다.
HIV 감염 및 이어지는 ARC/AIDS가, 대체로 자유 라디칼적으로 매개된 질환에 의한 것임을 나타내는 상당한 증거가 있다. 이러한 분석은 사람에서 항산화제 수준 및 면역 체계에 대한 이들의 영향에 의해 판단되어 간접적으로 이루어질 수 있다. 이들 항산화제 중 하나인 글루타티온(GSH)은 HIV가 숙주를 감염시킨 결과로서 감소된다. GSH 수준은 이의 감소가 ARC를 통하여 최종적으로 AIDS로 진행됨에 따라 계속 감소된다. GSH 수준의 마이크로몰 변화는 T 림프구의 기능에 악영향을 준다. GSH는 면역 체계에서 다양한 용도를 나타낸다. 티올 농도(예를 들면, GSH)는 HIV 게놈 발현의 복제를 조절한다. U1 세포주(전단핵구(promonocyte))의 배양 배지에서 티올(GSH, NAC, GSE(글루타티온 에스테르))의 농도 증가는 바이러스 집합(viral assembly)의 억제, HIV 역전사효소 생성 및 바이러스 복제를 가져온다.
겸상 세포 빈혈은 유전적으로 결정된 질환이다. 겸상 세포 환자 RBC(HbS)의 분석은 막에 대한 다수의 특징, 예를 들면, 비가역적으로 겸상화된 RBC의 동결된 스펙트린 껍질(frozen spectrin shell), 지질 이중층 인지질의 비정상적 배향, 칼슘-ATPase의 결핍, HbS RBC가 혈관 내피에 부착하려는 성향 및 HbS 분자 상에 산화된 티올 그룹을 나타낸다. 허혈 손상이 기관에 일어난다. HbS에 대한 자유 라디칼 손상의 추가의 증가는 알파-토코페롤의 결핍, 말론디알데하이드 양의 증가 및 말론알데하이드에 의한 비정상적 그룹의 가교 결합이다. 초산화 음이온은 음이온 채널을 거쳐 적혈구 내로 들어갈 수 있으며, 그 결과, 메트헤모글로빈이 형성되고, 최종적으로는 적혈구의 용해로 이어진다. 대조군과 비교할 때, 겸상 RBC는 자발적으로 초산화물의 양을 60% 더 많이, 그리고 과산화물을 약 75% 더 많이 발생시킨다. 초산화물 디스뮤타아제는 약 50% 증가되고, 글루타티온 퍼옥시다아제 및 카탈라아제는 각각 약 50% 및 29% 감소되었다. 글루타티온 및 비타민 E 수준은 유의하게 감소되었다.
본 발명은 예시된 양태의 범위로 한정되는 것은 아니며, 이러한 예시된 양태는 본 발명의 단일 측면에 대한 예시로서 의도된다. 실제로, 본 명세서에 기재된 것들에 덧붙여 본 발명의 다양한 변형이 상기 기재로부터 당해 기술분야의 숙련자들에게 자명해질 것이다. 이러한 변형은 본 발명의 범위 내인 것으로 의도된다. 더욱이, 본 발명의 임의의 양태의 임의의 하나 이상의 특징이 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 본 발명의 임의의 다른 양태의 임의의 하나 이상의 다른 특징과 조합될 수 있다. 본 출원에 인용된 참고문헌은, 앞서 구체적으로 포함되었든 아니든 간에, 전문이 모든 목적을 위해 본 명세서에 참고로 포함된다.
IV
.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정 양태를 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
Molecular Probes(미국 오리건주 유진 소재)로부터 Lucifer Yellow를 구매하였다. 행크스 완충액 및 기타 모든 화학물질을 Sigma-Aldrich(미국 미조리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수하였다.
실시예
1
비-이온성 계면활성제 매크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트 40을 함유한 잔토휴몰의 수용성 조성물을 제형화하였다. 이 폴리옥실 피마자 오일을 분말상 잔토휴몰 추출물(잔토휴몰을 20% 초과하여 함유함)과 가열 및 교반하여, 용해된 잔토휴몰을 함유한 투명한 녹색을 띤 점성 용액(이하, "잔토휴몰 겔 제형"이라 함)을 형성하였다. 분말상 잔토휴몰 추출물은 어떠한 알파 산, 베타 산 또는 8-프레닐나린게닌도 함유하지 않고 20% 잔토휴몰로 이루어졌다. 잔토휴몰 겔 제형은 매크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트 40(100 mL) 및 분말상 잔토휴몰 추출물(10그램)로 이루어졌으며, 계면활성제 : 프레닐플라보노이드의 비는 10 : 1을 나타내었다.
희석을 위해 이 점성 용액에 물을 첨가하였으며, 용해도는 그대로 유지하였다.
이 점성 용액에 물을 첨가하여, 가용화된 잔토휴몰의 수성 용액(이하, "수성 잔토휴몰 제형"이라 함)을 달성하였다. 보다 구체적으로는, 수성 잔토휴몰 제형은 물을 가온하기 위해 잔토휴몰 겔 제형을 가온하여 잔토휴몰의 투명한 수성 용액을 형성함으로써 제조하였다. 이 수성 잔토휴몰 제형은 바람직하지 않은 향미제를 함유하지 않았다. 수성 잔토휴몰 제형은 물(200 mL), 매크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트 40(100 mL) 및 분말상 잔토휴몰 추출물(10그램)로 이루어졌으며, 물 : 계면활성제 : 프레닐플라보노이드에 대하여 20 : 10 : 1의 비를 나타내었다. HPLC에 의해 수성 잔토휴몰 제형을 분석하였으며, 0.6% 또는 6mg/mL의 잔토휴몰을 함유하는 것으로 확인되었다.
실시예
2
pH 7.4 행크의 밸런스 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution)(10mM HEPES 및 15mM 글루코오스)에서의 분말상 잔토휴몰 추출물의 용해도를 잔토휴몰 겔 제형와 비교하였다. 1mg 이상의 분말상 잔토휴몰 추출물 또는 100mg의 잔토휴몰 겔 제형을 1 mL의 완충액과 조합하여, 각각, 1mg/mL 이상의 분말상 잔토휴몰 추출물 혼합물 및 1mg/mL 이상의 잔토휴몰 겔 제형 혼합물을 만들었다. 이들 혼합물을 벤치탑 보텍서(benchtop vortexer)를 사용하여 2시간 동안 진탕하고, 실온에서 밤새 방치하였다. 와동시키고 밤새 방치한 후에, 이어서, 분말상 잔토휴몰 추출물 혼합물을, 먼저 이 샘플로 적신 0.45μm 나일론 시린지 필터(Whatman, Cat# 6789-0404)를 통하여 여과시켰다.
와동시키고 밤새 방치한 후에, 잔토휴몰 겔 제형 혼합물을 14,000rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 여과액 또는 상청액을 연속하여 2회 샘플링하고, 분석 전에 검정 완충액(assay buffer) : 아세토니트릴의 50 : 50 혼합물에서 10, 100 및 10,000배로 희석하였다.
검정 완충액 : 아세토니트릴의 50 : 50 혼합물에서 제조된 표준물질에 대하여, 전기분무 이온화를 이용한 LC/MS/MS에 의해 양쪽 혼합물을 검정하였다. 표준 농도는 1.0μM부터 아래로는 3.0 nM까지의 범위였다. 결과가 하기 표 1에 나타나 있다.
| 시험 물질 식별 | 용해도(μM) | ||
| Rep 1 | Rep 2 | AVG | |
| 분말상 잔토휴몰 추출물 | 0.40 | 0.81 | 0.61 |
| 잔토휴몰 겔 제형 | 1860 | 1700 | 1780 |
표 1에 나타난 바와 같이, 분말상 잔토휴몰 추출물 및 잔토휴몰 겔 제형은 pH 7.4 행크의 밸런스 염 용액에서 각각 0.61μM 및 1780μM 의 평균 용해도 값을 보여주었다.
실시예
3
미세다공성 0.4마이크론 막을 통한 잔토휴몰 겔 제형의 비-특이적 결합 및 무세포 확산 Papp를 결정하기 위해, 0.4마이크론 무세포(블랭크) 필터를 통한 잔토휴몰 겔의 투과율을 조사하였다. 이중(duplicate)으로 pH 7.4의 행크스 완충액(10mM HEPES 및 15mM 글루코오스를 함유하는 행크스 밸런스 염 용액(HBSSg)) 중 2μM 잔토휴몰 농도에서 잔토휴몰 겔 제형을 검정하였다. 120분에서 도너(doner) 샘플을 수집하였다. 60분 및 120분에서 리시버(receiver) 샘플을 수집하였다. 겉보기 투과 계수, Papp와 퍼센트 회수율을 하기와 같이 계산하였다.
Papp = (dCr / dt) x Vr / (A x C0)
퍼센트 회수율 = 100 x ((Vr x Cr final) + (Vd x Cd final)) / (Vd x C0)
위 식에서:
dCr/dt는 리시버 구획 대 시간에서 누적 농도의 기울기이다(μM s-1).
Vr은 리시버 구획의 부피이다(cm3).
Vd는 도너 구획의 부피이다(cm3).
A는 무세포 삽입물(insert)의 면적이다(12-웰의 Transwell에 대하여 1.13 cm2).
Cr final은 항온배양 기간 종료시의 누적 리시버 농도이다(μM ).
Cd final은 항온배양 기간 종료시의 도너의 농도이다(μM ).
C0는 투입 용액의 초기 농도이다(μM).
비-특이적 결합 평가의 결과가 표 2에 나타나 있으며, 이 표는 투과율(10-6 cm/s) 및 무세포 필터를 거친 잔토휴몰의 회수율을 보여준다.
(A) 무세포 막을 통한 낮은 속도의 확산(20 x 10-6 cm/s 미만)은 자유 확산이 없음을 나타낼 수 있으며, 이는 측정되는 투과율에 영향을 줄 수 있다.
(B) 비-특이적 결합 등에 기인된 낮은 회수율은 측정되는 투과율에 영향을 줄 것이다.
실시예 4
Caco-2 세포 단분자층을 거친 잔토휴몰의 투과율을 테스트하기 위해, Caco-2 세포 단분자층을 12-웰 Costar Transwell® 플레이트에서 콜라겐-피복된 미세다공성 폴리카보네이트 막 상의 컨플루언스(confluence)까지 성장시켰다. 플레이트 및 이들의 검정(certification)에 대한 상세한 내용이 하기 표 3에 나타나 있다. 시험 물질(test article)은 또한 수성 잔토휴몰 제형이며, 투입 농도는 이전 샘플에서와 같이 검정 완충액(HBSSg) 중 2μM이었다. 세포 단분자층을 첨측(apical side, A-to-B)이나 기저외측(basolateral side, B-to-A)에 투입하고, 가습 항온배양기에서 5% CO2를 사용하여 37℃에서 배양하였다. 120분에 도너 챔버로부터 샘플을 채취하고, 60분 및 120분에 리시버 챔버로부터의 샘플을 수집하였다. 각각의 결정을 이중으로 수행하였다. 또한, 투과율 실험 동안에 세포 단분자층에 어떠한 손상도 가해지지 않았음을 확인하기 위해, 시험 물질에 노출된 후의 각각의 단분자층에 대하여 Lucifer Yellow의 투과율을 측정하였다. 전기분무 이온화를 이용한 LC/MS/MS에 의해 모든 샘플을 잔토휴몰에 대하여 검정하였다. 겉보기 투과율(Papp) 및 퍼센트 회수율을 상기 기재한 바와 같이 계산하였다. 잔토휴몰 투과율 결과가 표 4에 나타나 있으며, 이것은 투과율(10-6 cm/s) 및 Caco-2 세포 단분자층을 거친 잔토휴몰의 회수율을 보여준다. 모든 단분자층은 실험 후 완전성 제어(integrity control)를 통과하였으며, Lucifer Yellow는 Papp < 0.8 x 10-6 cm/s이었다.
(A) 흡수 퍼텐셜 분류:
Papp(A-to-B) ≥ 1.0 x 10-6 cm/s 높음
1.0 x 10-6 cm/s > Papp(A-to-B) ≥ 0.5 x 10-6 cm/s 중간
Papp(A-to-B) < 0.5 x 10-6 cm/s 낮음
(B) 하기와 같을 경우 유출이 유의한 것으로 간주된다:
Papp(B-to-A) ≥ 1.0 x 10-6 cm/s이고, 비 Papp(B-to-A)/Papp(A-to-B) ≥ 3.0일 경우
(C) 비-특이적 결합 등에 기인되는 낮은 회복율은 측정되는 투과율에 영향을 줄 수 있다.
실시예
5
하기에 기재한 바와 같이 다음 제형을 제조하였다: 정제된 잔토휴몰 98%(5중량%), 프로필렌 글리콜(15중량%), 향미제(q.s.), 포비돈(10중량%) 및 물(70중량%).
프로필렌 글리콜을 약 100℉로 가온하고, 정제한 잔토휴몰(98%)을 투명한 황색을 띤 용액이 수득될 때까지 혼합한다. 가온한 혼합물을 서서히 물에, 혼합하면서 첨가한다. 마지막으로, 포비돈 및 향미제를 첨가하였다.
실시예 6
실시예 1에서의 방법을 이용하여 제조한, 잔토휴몰과 매크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트의 수성 용액을 이소프로스탄 수준이 경도로 상승된(mildly elevated) 8명의 사람 대상체에게 투여하였다. 수성 용액 중 잔토휴몰의 용량은 3주 동안 밤에 일일 1회 6mg이었다.
용량당 잔토휴몰의 함량을 입증하기 위해, 이 수성 용액을 HPLC에 의해 분석하였다. 순응성(compliance)을 모니터링하기 위해 본 조사의 전과 후에 병의 무게를 재었다. 3주 후에, 15-F2t-IsoP의 수준을 크레아틴에 대하여 정규화하였으며, LC/MS(액체 크로마토그래피/질량 분광분석)을 이용하여 측정하였다.
3주 후에, 8명의 사람 대상체에 대하여 15-F2t-IsoP의 초기 평균 수준으로부터 15-F2t-IsoP의 최종 평균 수준까지 평균 감소율이 35.1%였다. 사람 대상체당 15-F2t-IsoP의 중앙값 감소율(median percentage decrease)은 31.0%였다. 이 집단의 15-F2t-IsoP의 개인별 최대의 감소율은 75.0%였다.
Claims (24)
- 포유류 대상체에서 15-F2t-IsoP의 수준을 감소시키기에 충분한 잔토휴몰(xanthohumol)의 양을 포유류 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류 대상체에서 15-F2t-IsoP의 수준을 감소시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 15-F2t-IsoP의 수준이 상기 포유류 대상체의 소변에서 감소되는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 잔토휴몰의 양이 15-F2t-IsoP의 수준을 10% 이상 감소시키기에 충분한 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 잔토휴몰의 양이 15-F2t-IsoP의 수준을 20% 이상 감소시키기에 충분한 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 잔토휴몰의 양이 15-F2t-IsoP의 수준을 30% 이상 감소시키기에 충분한 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 잔토휴몰의 양이 15-F2t-IsoP의 수준을 40% 이상 감소시키기에 충분한 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 잔토휴몰이 수용성 제형으로서 투여되는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 잔토휴몰 수용성 제형이 잔토휴몰(a); 및 비-이온성 계면활성제(b)를 포함하는 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 비-이온성 계면활성제가 비-이온성 수용성 모노-, 디- 또는 트리-글리세라이드; 폴리에틸렌 글리콜의 비-이온성 수용성 모노- 또는 디-지방산 에스테르; 비-이온성 수용성 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리글리콜화 글리세라이드; 비-이온성 수용성 트리블록 공중합체; 또는 이들의 유도체인 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 비-이온성 계면활성제가 매크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 잔토휴몰의 양이 1mg 이상인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 잔토휴몰의 양이 3mg 이상인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 잔토휴몰의 양이 5mg 이상인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 잔토휴몰의 양이 1mg 내지 20mg인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 잔토휴몰의 양이 3mg 내지 10mg인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 잔토휴몰의 양이 약 5mg인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 잔토휴몰의 양이 일일 1회 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 잔토휴몰의 양이 1주일 이상의 기간에 걸쳐 일일 1회 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 잔토휴몰의 양이 2주일 이상의 기간에 걸쳐 일일 1회 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 잔토휴몰의 양이 3주일 이상의 기간에 걸쳐 일일 1회 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 잔토휴몰의 양이 저녁식사 후 및 잠자기 전에, 일일 1 회 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 포유류 대상체가 사람 대상체인 방법.
- 포유류 대상체의 소변 내 15-F2t-IsoP의 수준을 10% 이상 감소시키기에 충분한 잔토휴몰의 양을 포유류 대상체에게 투여하고, 이에 의해, 산화적 스트레스를 감소시키거나 예방하는 것을 포함하는, 포유류 대상체에서 산화적 스트레스를 감소시키거나 예방하는 방법.
- 잔토휴몰의 유효량을 포유류 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 산화적 스트레스에 의해 기인되는 질환의 치료나 예방를 필요로 하는 포유류 대상체에서 산화적 스트레스에 기인되는 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
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