JP2001516757A5

JP2001516757A5 -

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Publication number: JP2001516757A5
Application number: JP2000511764A
Authority: JP
Filing date: 1998-09-07
Publication date: 2006-01-05

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】一般式（Ｉ）
【化１】

式中、
Ａは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、あるいは
Ｓ、Ｎ及びＯよりなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、
部分的に不飽和または不飽和の、場合によりベンゾ縮合した複素環を表し、窒素
官能基を有する飽和した複素環の場合、それは場合によりこの官能基を介して結
合していてもよく、そしてそれらの場合、上記の環系は場合によりハロゲン、ニ
トロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び各場合に
おいて７個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、アシル、
ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシよりなる群からの同じもしくは異なる置
換基でまたは式−ＮＲ³Ｒ⁴の基で５回まで置換されてもよく、
ここで、
Ｒ³及びＲ⁴は同じまたは異なり、そして水素、フェニルまたは６個までの炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
あるいは
Ａは式
【化２】

の基を表し、
Ｄは６〜１０個の炭素原子を有するアリールを表し、それは場合によりフェニル
、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置換
されてもよく、または
式
【化３】

の基を表し、
ここで、
Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁹は相互に独立して３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
を表すか、または
６〜１０個の炭素原子を有するアリールを表すか、またはＳ、Ｎ及びＯよりなる
群からの４個までのヘテロ原子を有する５〜７員の場合によりベンゾ縮合した飽
和もしくは不飽和の単、二もしくは三環式複素環を表し、
その場合、それらの環は、窒素を含有する環の場合にはＮ官能基を介しても、場
合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カル
ボキシル、トリフルオロメトキシ及び各場合において６個までの炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝鎖状のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキ
シ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルよりなる群からの同じもしくは異
なる置換基で、各場合において６〜１０個の炭素原子を有するアリールもしくは
トリフルオロメチル置換されたアリールで、またはＳ、Ｎ及びＯよりなる群から
の３個までのヘテロ原子を有する場合によりベンゾ縮合した芳香族の５〜７員の
複素環で、
そして／または式−ＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹¹、−ＳＯ₂Ｒ¹²もしくは−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴の基
で５回まで置換されてよく、
ここで、
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は相互に独立して６〜１０個の炭素原子を有するアリールを
表し、その部分はフェニル、ハロゲン及び６個までの炭素原子を有する直鎖また
は分枝鎖状のアルキルよりなる群からの同じまたは異なる置換基で２回まで置換
されており、
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は同じまたは異なり、そして上に示したＲ³及びＲ⁴の意味を有し、
あるいは
Ｒ⁵及び／またはＲ⁶は式
【化４】

の基を表し、
Ｒ⁷は水素またはハロゲンを表し、
そして
Ｒ⁸は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフル
オロメトキシ、各場合において６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖
状のアルコキシもしくはアルキルまたは式−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶の基を表し、
ここで、
Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は同じまたは異なり、そして上に示したＲ³及びＲ⁴の意味を有し、
あるいは
Ｒ⁷及びＲ⁸は一緒になって式＝Ｏまたは＝ＮＲ¹⁷の基を形成し、
ここで、
Ｒ¹⁷は水素または各場合において６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアシルを表し、
Ｌは各場合において８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキレ
ンまたはアルケニレン鎖を表し、それらは場合によりヒドロキシルで２回まで置
換されてもよく、
Ｔ及びＸは同じもしくは異なり、そして８個までの炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝鎖状のアルキレン鎖を表すか、
または
ＴもしくはＸは結合を表し、
Ｖは酸素もしくは硫黄原子を表すかまたは−ＮＲ¹⁸基を表し、
ここで、
Ｒ¹⁸は水素または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル
またはフェニルを表し、
Ｅは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、または
８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、それは場
合により３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはヒドロキシルで置
換されてもよく、またはフェニルを表し、それは場合によりハロゲンもしくはト
リフルオロメチルで置換されてもよく、
Ｒ¹及びＲ²は一緒になって７個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のア
ルキレン鎖を形成し、それはカルボニル基で、そして／または式
【化５】

の基で置換されなければならず、
ここで、
ａ及びｂは同じまたは異なり、そして数字１、２または３を表し、
Ｒ¹⁹は水素、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、８個までの炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝鎖状のシリルアルキルまたは８個までの炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、それは場合によりヒドロキシル、
６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシでまたはフェニ
ルで置換されてもよく、その部分はハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシでまたはフェニルもしくはテトラゾール置換されたフェニル
で置換されてもよく、
そしてアルキルは場合により式−ＯＲ²²の基で置換されてもよく、
ここで、
Ｒ²²は４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアシルまたはベンジ
ルを表し、
あるいは
Ｒ¹⁹は２０個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアシルまたはベン
ゾイルを表し、それは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたは
トリフルオロメトキシで置換されてもよく、あるいは
８個までの炭素原子及び９個までのフッ素原子を有する直鎖または分枝鎖状のフ
ルオロアシルを表し、
Ｒ²⁰及びＲ²¹は同じまたは異なり、水素、フェニルまたは６個までの炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、
あるいは
Ｒ²⁰及びＲ²¹は一緒になって３〜６員の炭素環を形成し、
そして形成される炭素環は場合によりトリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニト
リル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、各場合において３〜
７個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルオキシ、各場合
において６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニル、アルコキシもしくはアルキルチオ及び６個までの炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝鎖状のアルキルよりなる群からの同じもしくは異なる置換基で６回ま
で場合によりジェミナルにも置換されてよく、その部分はヒドロキシル、ベンジ
ルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、各場合において４個までの炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ、オキシアシルもしくはカルボキ
シル及びフェニルよりなる群からの同じもしくは異なる置換基で２回まで置換さ
れ、その部分はハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで
置換されてもよく、
そして／または形成される炭素環は場合によりフェニル、ベンゾイル、チオフェ
ニル及びスルホニルベンジルよりなる群からの同じもしくは異なる置換基で５回
までジェミナルにも置換されてよく、それらの部分は場合によりハロゲン、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシもしくはニトロで置換されてもよく、
そして／または場合により式
【化６】

の基で置換されてもよく、
ここで、
ｃは数字１、２、３または４を表し、
ｄは数字０または１を表し、
Ｒ²³及びＲ²⁴は同じまたは異なり、そして水素、３〜６個の炭素原子を有するシ
クロアルキル、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、
ベンジルまたはフェニルを表し、それは場合によりハロゲン、トリフルオロメチ
ル、シアノ、フェニル及びニトロよりなる群からの同じまたは異なる置換基で２
回まで置換されてもよく、
そして／または形成される炭素環は場合により式
【化７】

のスピロ結合した基で置換されてもよく、
ここで、
Ｗは酸素または硫黄原子のいずれかを表し、
Ｙ及びＹ’は一緒になって２〜６員の直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖を形成
し、
ｅは数字１、２、３、４、５、６または７を表し、
ｆは数字１または２を表し、
Ｒ²⁵、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰及びＲ³¹は同じまたは異なり、そして水素
、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲンまたは各場合において６個までの炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを表すか、
あるいは
Ｒ²⁵及びＲ²⁶またはＲ²⁷及びＲ²⁸は各場合で一緒になって６個までの炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖状のアルキル鎖を形成するか、
あるいは
Ｒ²⁵及びＲ²⁶またはＲ²⁷及びＲ²⁸は各場合で一緒になって式
【化８】

の基を形成し、
ここで、
Ｗは上に定義したとおりであり、
ｇは数字１、２、３、４、５、６または７を表し、
Ｒ³²及びＲ³³は一緒になって３〜７員の複素環を形成し、それは酸素もしくは硫
黄原子または式ＳＯ、ＳＯ₂もしくは−ＮＲ³⁴の基を含有し、
ここで、
Ｒ³⁴は水素、フェニル、ベンジルまたは４個までの炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝鎖状のアルキルを表す、
のヘテロ−テトラヒドロキノリンまたはその塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】［Ａ］Ｄ≠アリールの場合、グリニャールもしくはウィッテ
ィッヒ反応または有機リチウム化合物との反応において有機金属試薬と一般式（
II）
【化２１】

式中、
Ａ、Ｅ、Ｒ¹及びＲ²は上に定義したとおりである、
の化合物により不活性溶媒中で置換基Ｄを合成し、
あるいはＤが式Ｒ⁹−Ｔ−Ｖ−Ｘの基を表し、式中、Ｖが酸素原子である場合、
［Ｂ］不活性溶媒中で、場合により塩基及び／または助剤の存在下で、一般式（
III）
【化２２】

式中、
Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｒ¹及びＲ²は上に定義したとおりである、
の化合物を一般式（IV）
Ｒ⁹−Ｔ−Ｚ（IV）、
式中、
Ｒ⁹及びＴは上に定義したとおりであり、
そして
Ｚはハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表す、
の化合物と反応させるか、
または
［Ｃ］一般式（III）の化合物をまず一般式（Ｖ）
【化２３】

式中、
Ｒ³⁵は４個までの炭素原子を有する直鎖のアルキルを表す、
の化合物との反応により一般式（VI）
【化２４】

式中、
Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³⁵は上に定義したとおりである、
の化合物に転化し、
次に、一般式（VII）
Ｒ⁹−Ｔ−Ｖ−Ｈ（VII）、
式中、
Ｒ⁹、Ｔ及びＶは上に定義したとおりである、
の化合物と反応させ、
そして必要な場合、保護基を取り除き、
あるいは
［Ｄ］一般式（Ｉａ）
【化２５】

式中、
Ａ及びＲ⁶は上に定義したとおりであり、
Ｒ³⁶及びＲ³⁷は同じまたは異なり、そして
各場合において３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアル
キルオキシを表すか、または
６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、または
フェニルを表し、それ自体は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシもしくはニトロで置換されてもよく、または
Ｒ³⁶及びＲ³⁷は式
【化２６】

式中、
Ｗ、Ｙ、Ｙ’、Ｒ²⁵、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷、Ｒ²⁸、ｅ、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²及びＲ³³
は上に定義したとおりである、
の上記のスピロ結合した基のいずれかを表す、
の化合物の場合、
一般式（VIII）
【化２７】

式中、
Ｒ⁶、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ａ及びＥは上に定義したとおりである、
の化合物をまず一般式（IX）
【化２８】

式中、
Ｒ⁶、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ａ及びＥは上に定義したとおりである、
の化合物に酸化し、
次の工程において、不斉還元によりこれらを一般式（Ｘ）
【化２９】

式中、
Ｒ⁶、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ａ及びＥは上に定義したとおりである、
の化合物に転化し、
次に、ヒドロキシル保護基の導入によりこれらを一般式（XI）
【化３０】

式中、
Ｒ⁶、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ａ及びＥは上に定義したとおりであり、
そして
Ｒ³⁸はヒドロキシル保護基、好ましくは式−ＳｉＲ³⁹Ｒ⁴⁰Ｒ⁴¹の基を表し、
ここで、
Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰及びＲ⁴¹は同じまたは異なり、そしてＣ₁−Ｃ₄−アルキルを表す、
の化合物に転化し、
それを用いて次の工程においてジアステレオ選択還元により一般式（XII）
【化３１】

式中、
Ｒ⁶、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ³⁸、Ａ及びＥは上に定義したとおりである、
の化合物を製造し、
次に、例えば、ＤＡＳＴ及びＳＦ₄誘導体のようなフッ素化剤でフッ素置換基を
導入することにより一般式（ＸIII）
【化３２】

式中、
Ｒ⁶、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ³⁸、Ａ及びＥは上に定義したとおりである、
の化合物を製造し、
次に、常法によりヒドロキシル保護基を取り除き、
そして必要な場合、常法によりＤ、Ｅ並びに／またはＲ¹及びＲ²で挙げた置換基
を変えるかまたは導入する、
ことを特徴とする、請求項１に記載されたヘテロ−テトラヒドロキノリンの製造
方法。
【請求項３】請求項１に記載された少なくとも１つのヘテロ−テトラヒド
ロキノリン及び薬理学的に許容しうる配合助剤を含んでなる薬剤。