ES2587381T3 - Uso de sapacitabina para tratar una enfermedad proliferativa - Google Patents

Abstract

Sapacitabina, o 2'-C-Ciano-2'-desoxi-ß-D-arabino-pentafuranosilcitosina (CNDAC), para uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo, en el que la sapacitabina o metabolito de la misma se administra en un régimen de dosificación que comprende al menos un ciclo de tratamiento, en el que dicho ciclo de tratamiento comprende: (i) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de sapacitabina o metabolito de la misma de 3 a 5 días consecutivos a la semana, durante 2 semanas; (ii) un periodo de descanso de 5 a 15 días durante el que no se administra sapacitabina o metabolito de la misma, o hasta que las toxicidades relacionadas con el tratamiento se solucionan, lo que tenga una duración mayor.

Description

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DESCRIPCION

Uso de sapacitabina para tratar una enfermedad proliferativa

La presente invencion se refiere a usos terapeuticos y regfmenes de dosificacion para el compuesto 1-(2-C-ciano-2- desoxi-p-D-arabino-pentofuranosil)-N4-palmitoilcitosina o un metabolito de la misma, conocida de otro modo como sapacitabina.

Antecedentes de la invencion

Los analogos de nucleosido representan un grupo principal de farmacos citotoxicos antitumorales. Por ejemplo, el uso terapeutico de nucleosidos de pirimidina en el tratamiento de trastornos proliferativos se ha documentado bien en la tecnica. Algunos agentes antitumorales de la serie de pirimidina disponibles en el mercado incluyen 5- fluorouracilo (Duschinsky, R., et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 4559 (1957)), Tegafur (Hiller, SA., et al., Dokl. Akad. Nauk USSR, 176, 332 (1967)), UFT (Fujii, S., et al., Gann, 69, 763 (1978)), Carmofur (Hoshi, A., et al., Gann, 67, 725 (1976)), Doxifluridina (Cook, A. F., et al., J. Med. Chem., 22, 1330 (1979)), Citarabina (Evance, J. S., et al., Proc. Soc. Exp. Bio. Med., 106. 350 (1961)), Ancitabina (Hoshi, A., et al., Gann, 63, 353, (1972)) y Enocitabina (Aoshima, M., et al., Cancer Res., 36, 2726 (1976)). Citarabina (ara-C) y fludarabina son los dos farmacos mas activos frente a las leucemias, mientras que, gemcitabina y 5-fluorouracilo son activos frente a una amplia gama de tumores solidos.

Los analogos de nucleosido disponibles en la actualidad para uso en clmicas son profarmacos que no son activos por sf mismos. Al entrar en las celulas, estos analogos de nucleosido son fosforilados por las quinasas de nucleosidos y los metabolitos fosforilados se incorporan en el ADN causando una pausa en, o la terminacion de, la smtesis del ADN. La estrecha correlacion entre el grado de muerte celular inducida por farmacos y la cantidad de moleculas de analogo incorporadas en el ADN celular sugiere fuertemente que la incorporacion de estas moleculas en el ADN es un suceso citotoxico fundamental (Azuma A et al.; 2'-C-ciano-2-desoxi-p-D-arabino-pentafuranosil citosina: un analogo de nucleosido novedoso anticancer que hace que ambas hebras de ADN se rompan y detencion de G2; Molecular Pharmacology, 59 (4), 725-73 1,2001).

Parece que la eficacia clmica de los analogos de nucleosido esta influenciada por multiples factores que incluyen las especificidades del sustrato de nucleosido quinasas, los niveles de expresion de quinasas en tejidos tumorales, y la tasa de eliminacion metabolica mediante enzimas de inactivacion (Azuma A et al; ibid; Matsuda A y Sasak T, Antitumour activity of sugar-modified cytosine nucleosides; Cancer Science. 95 (2), 105-111, 2004). Los analogos de nucleosido disenados de forma racional con mejora de las propiedades bioqmmicas pueden ser agentes antitumorales mas eficaces.

La 2'-C-Ciano-2'-desoxi-p-D-arab/no-pentafuranosilcitosina (CNDAC) es un analogo de la desoxicitidina disenado de forma racional. Provoca la ruptura del ADN monocatenario que no se puede reparar por ligacion. Este tipo de dano en el ADN es diferente del causado por otros analogos de nucleosido tales como ara-C y gemcitabina, que termina no paran la smtesis del ADN en el sitio de incorporacion [Azuma A et al; ibid]. Parece que esta accion de rotura de la hebra unica parece que es la base de la capacidad de la CNDAC para inducir la parada del ciclo celular en la fase G2, a diferencia del bloqueo de la fase S observado con ara-C o gemcitabina. Durante la fase de descubrimiento del farmaco, se sintetizaron muchos derivados de la CNDAC y se investigaron para una actividad antitumoral mas fuerte que la de CNDAC. Por ejemplo, el documento de patente EP 536936 (Sankyo Company Limited) desvela diversos 2'-ciano-2'-desoxi-derivados de 1-p-D-arabinofuranosilcitosina de los que se ha mostrado que presentan una valiosa actividad antitumoral. Un compuesto en particular desvelado en el documento de patente EP 536936 es la 2'-ciano- 2'-desoxi-N4-palmitoil-1-p-D-arabinofuranosilcitosina (denominada en lo sucesivo en el presente documento "sapacitabina" o "CYC682" o "CS-682"); la sapacitabina se ha elegido para desarrollo clmico debido a su amplio espectro de actividad antitumoral en estudios preclmicos.

La sapacitabina, tambien conocida como 1-(2-C-ciano-2-desoxi-p-D-arabino-pentofuranosil)-N4-palmitoil citosina, (Hanaoka, K., et al., Int. J. Cancer, 1999: 82:226-236; Donehower R, et al., Proc Am Soc Clin Oncol, 2000: resumen 764; Burch, PA, et al., Proc Am Soc Clin Oncol, 2001: resumen 364), es un nuevo profarmaco de CNDAC antimetabolito de la 2'-desoxicitidina administrado por via oral.

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La sapacitabina ha sido el centro de un numero de estudios en vista de su biodisponibilidad oral y su aumento de la actividad con respecto a la gemcitabina (el principal analogo de nucleosido comercializado) y 5-FU (un farmaco antimetabolito ampliamente usado) basandose en datos preclmicos en tumores solidos. Recientemente, algunos investigadores informaron que la sapacitabina presentaba una fuerte actividad anticancer en un modelo de cancer de colon. En el mismo modelo, se encontro que la sapacitabina era superior a cualquiera de gemcitabina o 5-FU en terminos de aumento de la supervivencia y tambien de prevencion de la propagation de la metastasis de cancer de colon al higado (Wu M, et al., Cancer Research, 2003: 63:2477-2482). Hasta la fecha, los datos de la fase I de pacientes con una diversidad de canceres sugieren que la sapacitabina es bien tolerada en seres humanos, con mielosupresion como la toxicidad limitante de la dosis.

Despues de la administration oral, la sapacitabina se convierte en CNDAC con amidasas y esterasas en el intestino, plasma, e higado. La CNDAC se puede convertir en mono fosfato de CNDAC con la desoxicitidina quinasa de la que se cree que es la etapa limitante de la pasa en la formation del trifosfato de CNDAC (CNDACTP). El CNDACTP es el metabolito activo de la sapacitabina y ejerce sus efectos citotoxicos a traves de los siguientes mecanismos: a) potente inhibition de la ADN polimerasa, b) cese del alargamiento de la hebra de ADN por incorporation en hebras de ADN, y c) rotura de las hebras de ADN en el enlace 3'-diester de la CNDAC despues de su incorporacion en el ADN. Se considera que este ultimo mecanismo es un nuevo efecto que no presentan otros analogos de nucleosido. Los fosfatos de CNDAC se pueden degradar con la citidina desaminasa y la 5'-nucleotidasa. Sin embargo, en comparacion con ara-C, la CNDAC es un sustrato debil de la citidina desaminasa.

Ademas de la actividad antitumoral de su metabolito, el farmaco precursor, sapacitabina, por si mismo es citotoxicos frente a una diversidad de lmeas de celulas cancerosas, que incluyen las que carecen de la desoxicitidina quinasa. Esto sugiere que es probable que la actividad antitumoral de la sapacitabina in vivo este mediada tanto por el farmaco precursor asi como por su metabolito activo, CNDAC. La farmacologia celular de la sapacitabina esta actualmente en investigation.

La sapacitabina y sus metabolito activo, CNDAC, muestran un amplio espectro de actividad frente a celulas tumorales humanas de diversos organos. En modelos de xenoinjerto de tumor humano, la sapacitabina era activa frente a una diversidad de tumores, y era especialmente eficaz frente a xenoinjertos de tumor gastrico, de mama, pulmon, rectal y hepatico cuando en los que se observaban regresiones tumorales. Aunque la sapacitabina presentaba una resistencia cruzada parcial con respecto a lmeas de celulas tumorales resistentes a ara-C, era activa in vivo con respecto a lmeas de celulas de leucemia P388 resistentes a mitomicina C, vincristina, 5-FU, o cisplatino. En un modelo de leucemia P388 de raton y en xenoinjertos humanos de adenocarcinoma gastrico poco diferenciado, la sapacitabina presentaba una actividad antitumoral mucho mas potente que 5'-DFUR y gemcitabina.

Se han completado algunos estudios de toxicidad de una sola dosis en roedores, y estudios de dosis repetidas de hasta 3 meses de duration en ratones y perros. La sapacitabina tiene un efecto toxico directo en celulas que proliferan rapidamente, lo que es coherente con los efectos secundarios conocidos de farmacos citotoxicos. Las toxicidades principales son hematopoyetica, gastrointestinal, y testicular. Parece que las toxicidades son similares entre clasificacion individual y repetida, asi como entre especies.

En resumen, la sapacitabina, un analogo de nucleosido disenado de forma racional, puede ser un agente antitumoral mas eficaz que otros analogos de nucleosido. Su via de administracion oral es mas conveniente para pacientes en comparacion con la via de administracion intravenosa requerida por otros analogos de nucleosido.

La sapacitabina se administra generalmente una vez al dia durante 3 o 5 dias a la semana, durante cuatro semanas cada seis semanas. Tolcher et al., han desvelado (Poster 463, Phase I study of sapacitabine, an oral nucleoside analogue, in patients with refractory solid tumours or lymphoma, Eur. J. of Cancer, Supl. Vol 4, n.° 12, 142) un regimen de dosificacion en el que la sapacitabina se administra dos veces al dia durante 7 dias a la semana durante dos semanas, seguido de 2 semanas de descanso.

La presente invention busca proporcionar mejores regimenes de dosificacion para sapacitabina o CNDAC.

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Declaracion de la invencion

Un primer aspecto de la invencion se refiere a

sapacitabina, o 2'-C-Ciano-2'-desoxi-p-D-ara£v'no-pentafuranosilcitosina (CNDAC), para uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo, en el que la sapacitabina o metabolito de la misma se administra en un regimen de dosificacion que comprende al menos un ciclo de tratamiento, en el que dicho ciclo de tratamiento comprende:

(i) administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina o metabolito de la misma de 3 a 5 dfas consecutivos a la semana, durante 2 semanas;

(ii) un periodo de descanso de 5 a 15 dfas durante el que no se administra sapacitabina o metabolito de la misma, o hasta que las toxicidades relacionadas con el tratamiento se solucionan, lo que tenga una duracion mayor.

Los regfmenes de dosificacion de sapacitabina de la tecnica anterior por lo general implican la administracion del agente activo durante penodos de tiempo prolongados, por ejemplo, durante 7 o 14 dfas consecutivos en un ciclo de 21 dfas. De forma ventajosa, los regfmenes de dosificacion reivindicados en el presente documento maximizan la eficacia del farmaco, a la vez que minimizan los efectos secundarios adversos asociados con el tratamiento. La administracion de sapacitabina a un paciente durante un periodo de duracion menor seguido por un periodo de descanso permite la administracion de dosificaciones mas elevadas de sapacitabina al paciente y se ha mostrado que alivia ciertos efectos secundarios adversos.

Descripcion detallada

Como se ha mencionado anteriormente, la presente invencion se refiere a

sapacitabina, o 2'-C-Ciano-2'-desoxi-p-D-ara£v'no-pentafuranosilcitosina (CNDAC), para uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo, en el que la sapacitabina o metabolito de la misma se administra en un regimen de dosificacion que comprende al menos un ciclo de tratamiento, en el que dicho ciclo de tratamiento comprende:

(i) administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina o metabolito de la misma de 3 a 5 dfas consecutivos a la semana, durante 2 semanas;

(ii) un periodo de descanso de 5 a 15 dfas durante el que no se administra sapacitabina o metabolito de la misma, o hasta que las toxicidades relacionadas con el tratamiento se solucionan, lo que tenga una duracion mayor.

De forma ventajosa, los regfmenes de dosificacion reivindicados en el presente documento maximizan la eficacia del farmaco, a la vez que minimizan los efectos secundarios adversos asociados con el tratamiento, tales como inmunosupresion, por ejemplo. En particular, el presente estudio sugiere que la administracion de sapacitabina a un paciente durante un periodo de duracion relativamente corto, seguido de un periodo de descanso, algunos efectos secundarios adversos y permite la administracion de dosificaciones de sapacitabina mas elevadas.

En una realizacion altamente preferente, el ciclo de tratamiento comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina durante 5 dfas consecutivos a la semana, durante 2 semanas.

En otra realizacion altamente preferente, el ciclo de tratamiento comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina durante 4 dfas consecutivos a la semana, durante 2 semanas.

Ademas, en otra realizacion altamente preferente, el ciclo de tratamiento comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina durante 3 dfas consecutivos a la semana, durante 2 semanas.

De forma ventajosa, el uso de un periodo de dosificacion tan breve como 3 dfas permite la administracion de dosificaciones mas elevadas de sapacitabina al paciente, mientras que al mismo tiempo se alivian algunos efectos se da en los adversos asociados con el tratamiento.

En una realizacion preferente, la sapacitabina, o metabolito de la misma, se administra dos veces al dfa.

En una realizacion mas preferente, la sapacitabina, o metabolito de la misma, se administra dos veces al dfa aproximadamente cada 12 horas.

En una realizacion incluso mas preferente, la sapacitabina, o metabolito de la misma, se administra dos veces al dfa en dosificaciones aproximadamente iguales.

En una realizacion preferente, el regimen de dosificacion comprende al menos dos ciclos de tratamiento.

En una realizacion preferente, los ciclos se repiten uno despues de otro de forma consecutiva, sin lapso de tiempo entre ciclos, es decir, el dfa 1 del siguiente ciclo comienza inmediatamente despues del dfa 21 del ciclo precedente.

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En otra realizacion preferente, los ciclos se repiten de forma secuencial con un lapso de tiempo entre ciclos secuenciales, es dedr, hay un tiempo de demora entre el dfa 21 del ciclo precedente y el dfa 1 del siguiente ciclo.

En una realizacion preferente, los ciclos se separan con un periodo de tiempo de 1 a 21 dfas, mas preferentemente, de 1 a 14 dfas, incluso mas preferentemente, de 1 a 7 dfas.

Preferentemente, el regimen de dosificacion comprende de dos a un numero infinito de ciclos de tratamiento segun lo dicte la tolerabilidad del paciente y la respuesta al tratamiento.

Mas preferentemente, el regimen de dosificacion comprende al menos tres ciclos de tratamiento.

En una realizacion preferente, el regimen de dosificacion comprende de dos a cincuenta ciclos de tratamiento, mas preferentemente de dos a treinta, aun mas preferentemente, de dos a veinte ciclos, incluso mas preferentemente de dos a quince ciclos.

En una realizacion altamente preferente, el regimen de dosificacion comprende de dos a diez ciclos de tratamiento.

Todavfa mas preferentemente, el regimen de dosificacion comprende de dos a seis ciclos de tratamiento.

En una realizacion preferente, la dosificacion diaria total administrada es de aproximadamente 25 a aproximadamente 600 mg de sapacitabina, mas preferentemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 225 mg, todavfa mas preferentemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 125 mg de sapacitabina.

En una realizacion preferente, el medicamento se administra en forma de dosificacion unitaria, conteniendo dicha dosificacion unitaria de aproximadamente 25 a aproximadamente 600 mg de sapacitabina.

En una realizacion mas preferente, el medicamento se administra en forma de dosificacion unitaria, conteniendo dicha dosificacion unitaria de aproximadamente 25 a aproximadamente 225 mg de sapacitabina.

Mas preferentemente, el medicamento se administra en forma de dosificacion unitaria, conteniendo dicha dosificacion unitaria de aproximadamente 50 a aproximadamente 125 mg de sapacitabina.

En una realizacion especialmente preferente, el medicamento se administra dos veces al dfa en una forma de dosificacion unitaria que contiene aproximadamente 20, 25, 60, 75, 100, 150, 200, 300, 400 o 450 mg de sapacitabina.

En una realizacion preferente, la dosis diaria total se compone de una o mas dosificaciones unitarias. Cuando se administra mas de una dosificacion unitaria, las dosificaciones unitarias pueden ser las mismas o diferentes.

En otra realizacion especialmente preferente, el medicamento se administra dos veces al dfa en una forma de dosificacion unitaria que contiene aproximadamente 200 mg de sapacitabina.

En otra realizacion especialmente preferente, el medicamento se administra dos veces al dfa en una forma de dosificacion unitaria que contiene aproximadamente 100 mg de sapacitabina.

En otra realizacion especialmente preferente, el medicamento se administra dos veces al dfa en una forma de dosificacion unitaria que contiene aproximadamente 50 mg de sapacitabina.

En una realizacion preferente de la invencion, el ciclo de tratamiento comprende:

(i) administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina los dfas 1 an de una primera semana, en la que n es un numero entero de 3 a 5;

interrumpir dicha administracion durante (7-n) dfas;

administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina los dfas 1 a n de una segunda semana, en la que

n es un numero entero de 3 a 5;

interrumpir dicha administracion durante (7-n) dfas;

(ii) un periodo de descanso de una semana durante el que no se administra sapacitabina.

A diferencia de los regfmenes de dosificacion convencionales para la sapacitabina y agentes anticancer relacionados de la tecnica anterior, el regimen de dosificacion reivindicado en el presente documento implica la administracion de la sapacitabina en periodos de dosificacion cortos (por ejemplo de 3 a 5 dfas) cada uno de los cuales va seguido de un periodo sin sapacitabina (por ejemplo, de 2 a 4 dfas). Estos periodos sin dosificacion/sapacitabina van seguidos a continuacion por un periodo de descanso mas largo (por ejemplo 1 semana), antes de repetir el ciclo preferentemente dos o mas veces.

De forma ventajosa, la interrupcion del periodo de dosificacion de la sapacitabina con un periodo de descanso breve

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dentro de cada ciclo de tratamiento (es decir, dos periodos de 3 a 5 dfas, separados por un breve periodo de descanso), permiten la administracion del farmaco en un breve marco temporal con intensidad maxima y con una toxicidad tan baja como sea posible.

En una realizacion altamente preferente, la sapacitabina se administra en un regimen de dosificacion que comprende al menos un ciclo de tratamiento de 21 dfas, en el que dicho ciclo de tratamiento comprende:

(i) administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina los dfas 1 a 3 del ciclo de tratamiento; interrumpir dicha administracion durante los dfas 4 a 7 del ciclo de tratamiento;

administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina los dfas 8 a 10 del ciclo de tratamiento; interrumpir dicha administracion durante los dfas 11 a 14 del ciclo de tratamiento;

(ii) un periodo de descanso de los dfas 15 a 21 del ciclo de tratamiento durante el que no se administra sapacitabina.

En otra realizacion especialmente preferente, la sapacitabina se administra en un regimen de dosificacion que comprende al menos un ciclo de tratamiento de 21 dfas, en el que dicho ciclo de tratamiento comprende:

(i) administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina los dfas 1 a 5 del ciclo de tratamiento; interrumpir dicha administracion durante los dfas 6 y 7 del ciclo de tratamiento;

administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina los dfas 8 a 12 del ciclo de tratamiento; interrumpir dicha administracion durante los dfas 13 y 14 del ciclo de tratamiento;

(ii) un periodo de descanso de los dfas 15 a 21 del ciclo de tratamiento durante el que no se administra sapacitabina.

Otra realizacion de la invencion se refiere al uso de sapacitabina, o un metabolito de la misma, en la preparacion de un medicamento para tratar CTCL, en la que la sapacitabina se administra en un regimen de dosificacion que comprende al menos un ciclo de tratamiento de 21 dfas, en el que dicho ciclo de tratamiento comprende:

(i) administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina los dfas 1 a 3 del ciclo de tratamiento; interrumpir dicha administracion durante los dfas 4 a 7 del ciclo de tratamiento;

administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina los dfas 8 a 10 del ciclo de tratamiento; interrumpir dicha administracion durante los dfas 11 a 14 del ciclo de tratamiento;

(ii) un periodo de descanso de los dfas 15 a 21 del ciclo de tratamiento durante el que no se administra sapacitabina.

En una realizacion preferente, la sapacitabina se administra en forma de dosificacion unitaria de 50-300 mg dos veces al dfa, mas preferentemente, en forma de dosificacion unitaria de 100-300 mg dos veces al dfa, incluso mas preferentemente, en forma de dosificacion unitaria de 250-300 mg dos veces al dfa.

En una realizacion altamente preferente, la sapacitabina se administra en forma de dosificacion unitaria de 100 mg o 200 mg dos veces al dfa, mas preferentemente, 200 mg. Como alternativa, la sapacitabina se administra en forma de dosificacion unitaria de 50 mg dos veces al dfa.

Otra realizacion de la invencion se refiere al uso de sapacitabina, o un metabolito de la misma, en la preparacion de un medicamento para tratar CTCL, en la que la sapacitabina se administra en un regimen de dosificacion que comprende al menos un ciclo de tratamiento de 21 dfas, en el que dicho ciclo de tratamiento comprende:

(i) administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina los dfas 1 a 5 del ciclo de tratamiento; interrumpir dicha administracion durante los dfas 6 y 7 del ciclo de tratamiento;

administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina los dfas 8 a 12 del ciclo de tratamiento; interrumpir dicha administracion durante los dfas 13 y 14 del ciclo de tratamiento;

(ii) un periodo de descanso de los dfas 15 a 21 del ciclo de tratamiento durante el que no se administra sapacitabina.

Preferentemente, para esta realizacion, la sapacitabina se administra en 50-200 mg forma de dosificacion unitaria dos veces al dfa, o 50-125 mg forma de dosificacion unitaria dos veces al dfa. Mas preferentemente, la sapacitabina se administra en 50 mg or 100 mg forma de dosificacion unitaria dos veces al dfa, incluso mas preferentemente, 100 mg forma de dosificacion unitaria dos veces al dfa.

Otra realizacion de la invencion se refiere al uso de sapacitabina, o un metabolito de la misma, en la preparacion de un medicamento para tratar leucemia, en la que la sapacitabina se administra en un regimen de dosificacion que comprende al menos un ciclo de tratamiento de 21 dfas, en el que dicho ciclo de tratamiento comprende:

(i) administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina los dfas 1 a 3 del ciclo de tratamiento; interrumpir dicha administracion durante los dfas 4 a 7 del ciclo de tratamiento; administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina los dfas 8 a 10 del ciclo de tratamiento;

interrumpir dicha administracion durante los dfas 11 a 14 del ciclo de tratamiento;

(ii) un periodo de descanso de los dfas 15 a 21 del ciclo de tratamiento durante el que no se administra sapacitabina.

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Preferentemente, para esta realizacion, el medicamento se administra en forma de dosificacion unitaria, conteniendo dicha dosificacion unitaria de aproximadamente 375 mg a aproximadamente 475 mg de sapacitabina.

En una realizacion particularmente preferente, el medicamento se administra en forma de dosificacion unitaria, aumentando dicha dosificacion unitaria de manera creciente con cada ciclo de tratamiento.

Mas preferentemente, el medicamento se administra en forma de dosificacion unitaria, conteniendo dicha dosificacion unitaria aproximadamente 375 mg y aumentando en incrementos de 50 mg con cada ciclo de tratamiento hasta un maximo de 1200 mg.

De forma ventajosa, los regfmenes de dosificacion descritos anteriormente maximizan la eficacia del farmaco, a la vez que minimizan algunos efectos secundarios adversos asociados con el tratamiento, tales como inmunosupresion, por ejemplo. La inmunosupresion es un efecto secundario grave padecido por muchos pacientes con CTCL debido a que la mayona de los pacientes presentan una alteracion inmunologica como resultado de la enfermedad subyacente. Ademas, debido al estado inmunocomprometido de estos pacientes existente previamente, la inmunosupresion aditiva que puede resultar del tratamiento farmacologico y la presencia de lesiones cutaneas, los pacientes se encuentran en mayor riesgo de infecciones oportunistas graves. El presente estudio sugiere que la administracion de sapacitabina al paciente durante un breve periodo de tiempo ayuda a aliviar los efectos secundarios inmunosupresores adversos de este tipo.

Ademas, otra realizacion de la invencion se refiere al uso de sapacitabina, o un metabolito de la misma, en la preparacion de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo, en el que la sapacitabina o metabolito de la misma se administra en un regimen de dosificacion que comprende al menos un ciclo de tratamiento, en el que dicho ciclo de tratamiento comprende:

(i) administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina o metabolito de la misma de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 dfas a la semana, durante 2 semanas;

(ii) un periodo de descanso de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 dfas durante el que no se administra sapacitabina o metabolito de la misma o hasta que las toxicidades relacionadas con el tratamiento se solucionan, lo que tenga una duracion mayor.

Preferentemente, para esta realizacion, el periodo de descanso es de aproximadamente 7 a aproximadamente 14 dfas, mas preferentemente aproximadamente 7 dfas.

Un aspecto adicional de la invencion se refiere a un metodo para tratar un trastorno proliferativo, metodo que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina, o un metabolito de la misma, a un sujeto de acuerdo con un regimen de dosificacion que comprende al menos un ciclo de tratamiento, en el que dicho ciclo de tratamiento comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina o metabolito de la misma de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 dfas a la semana, durante 2 semanas de 3 semanas.

Ademas, otro aspecto de la invencion se refiere a un metodo para tratar un sujeto que padece linfoma cutaneo de linfocitos T (CTCL), metodo que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina, o un metabolito de la misma, a dicho sujeto.

Un aspecto adicional de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de linfoma cutaneo de linfocitos T (CTCL), composicion que comprende sapacitabina, o un metabolito de la misma, y un vehnculo farmaceuticamente aceptable.

Preferentemente, dicha composicion farmaceutica comprende adicionalmente un diluyente y/o un excipiente. A continuacion se describen algunos vehfculos, excipientes y diluyentes farmaceuticamente aceptables adecuados con el tftulo "Composiciones Farmaceuticas".

FORMULACION

Preferentemente, el medicamento usado en el regimen de dosificacion de la invencion es para administracion oral.

En una realizacion preferente, el medicamento esta en forma de una capsula rellena con polvo granulado. Preferentemente, el medicamento comprende (i) una capsula; y (ii) un nucleo que comprende sapacitabina y un excipiente, diluyente y/o vehfculo solido. A continuacion se describen algunos vehfculos, excipientes y diluyentes farmaceuticamente aceptables adecuados con el tftulo "Composiciones Farmaceuticas".

Preferentemente, para esta realizacion, la sapacitabina esta en forma amorfa.

Preferentemente, la capsula es una capsula de gelatina.

Mas preferentemente, para esta realizacion el nucleo comprende una mezcla granular de sapacitabina, lactosa,

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carmelosa calcica, hidroxipropil celulosa y estearato calcico.

En una realizacion preferente alternativa, el medicamento esta en forma de una formulacion de relleno Uquido.

Preferentemente, el medicamento comprende (i) una capsula; y (ii) un nucleo que comprende sapacitabina y un vehnculo Kquido. Algunas formulaciones de relleno lfquido para sapacitabina se describen con mas detalle en la Solicitud Internacional PCT/GB2006/004927 (documento de patente WO 2007/072061; Cyclacel Limited).

De forma ventajosa, las formulaciones de relleno lfquido presentan un aumento de la estabilidad y se pueden almacenar a temperatura ambiente, en comparacion con los 4 °C para formulaciones de relleno en polvo. Ademas, algunos estudios preliminares indican que las formulaciones de relleno lfquido permiten una absorcion equivalente del agente activo en el torrente sangumeo y, en el caso de la dosificacion en seres humanos, muestran efectos farmacodinamicos similares. Por ultimo, el proceso para la preparacion de las formulaciones de relleno lfquido tiene ventajas de preparacion porque minimiza la manipulacion del agente activo citotoxico en la forma de polvo y aqu una vez que la mezcla se ha producido, todos los procesos de llenado implican manipulacion del lfquido sin la necesidad de amplia contencion.

Preferentemente, para la formulacion de relleno lfquido, la sapacitabina es cristalina. Mas preferentemente, la sapacitabina es la forma B cristalina de la sapacitabina.

Algunos materiales de capsula adecuados seran familiares para la persona experta en la materia e incluiran, por ejemplo, cualquier material polimerico (polfmeros o copolfmeros, naturales o sinteticos) que posean las caractensticas ffsicas deseadas para permitir la administracion del agente activo mediante administracion oral.

A modo de ejemplo, algunas capsulas adecuadas incluyen las preparadas a partir de derivados de celulosa solubles en agua, un agente de gelificacion y un agente de cogelificacion (vease por ejemplo, el documento de patente US 5.431.917). Otros ejemplos incluyen capsulas preparadas a partir de hidroxipropil metilcelulosa y una sala de amonio de polfmero de acetato ftalato de celulosa, o capsulas preparadas a partir de gelatina y una sal de amonio de un copolfmero de acido metacnlico y ester de alquilo del acido metacnlico.

Algunos ejemplos adicionales incluyen polfmeros que se pueden obtener mediante la polimerizacion de al menos un ester de vinilo en presencia de uno o mas compuestos que contienen polieter y, cuando sea apropiado, uno u otros monomeros mas con polimerizables (vease por ejemplo, el documento de patente US 6.783.770).

Otros materiales de capsula adecuados incluyen polfmeros o copolfmeros obtenidos mediante polimerizacion o copolimerizacion de al menos un monomero de vinilo polimerizable en presencia de alcohol polivimlico y/o derivados del mismo (vease por ejemplo, el documento de patente US20050186268). A diferencia de las capsulas convencionales, las capsulas duras de este tipo son compatibles con nucleos lfquidos o semilfquidos.

Preferentemente, la capsula es una capsula dura, aunque tambien se pueden usar capsulas blandas.

Preferentemente, para esta realizacion, la capsula es una capsula de gelatina. Las capsulas de gelatina se pueden preparar usando tecnicas convencionales (vease por ejemplo, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Ed. Lachman L. et al., Tercera Edicion, Lea y Febiger, 1986, Filadelfia, pp. 398-412).

Preferentemente, la capsula esta cerrada hermeticamente con una banda de gelatina.

En una realizacion preferente, la capsula comprende uno o mas agentes de opacidad y/o uno o mas pigmentos.

Preferentemente, cada uno de los pigmentos y/o agentes de opacidad estan presentes en la cantidad de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 10 % en peso.

Algunos pigmentos adecuados incluyen, por ejemplo, dioxido de titanio, pigmentos de laca (por ejemplo lacas de aluminio de FS&C o lacas de D&C), pigmentos de oxido de hierro, colorantes naturales, oxidos sinteticos o similares, o un colorante seleccionado entre azul indigo, carmm, amarillo de quinolina, naranja amarillo S, curcumina, riboflavina y rojo de cochinilla.

Un agente de opacidad especialmente preferente es el dioxido de titanio. Mas preferentemente, el dioxido de titanio esta presente en una cantidad de aproximadamente un 2 %.

Ademas, el material de capsula tambien puede contener otros aditivos. Estos incluyen, pero no se limitan a, absorbentes, acidos, adyuvantes, agentes antiaglutinantes, sustancias de deslizamiento, agentes antiadhesivos, antiespumantes, anticoagulantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, antiflogfsticos, astringentes, antisepticos, bases, aglutinantes, agentes de quelacion, secuestrantes, coagulantes, agentes de revestimiento, colorantes, tintes, pigmentos, agentes de compatibilizacion, agentes de formacion de complejos, suavizantes, reguladores del crecimiento del cristal, agentes desnaturalizantes, desecantes, agentes de secado, agentes deshidratantes, diluyentes, dispersantes, emolientes, agentes emulgentes, agentes de encapsulacion, enzimas, cargas, diluyentes,

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agentes de enmascaramiento del sabor, saborizantes, fragancias, agentes gelificantes, endurecedores, agentes de refuerzo, humectantes, lubricantes, agentes de hidratacion, agentes de tamponamiento, agentes de control del pH, plastificantes, agentes calmantes, demulcentes, agentes de retardo, agentes de extension, estabilizantes, agentes de suspension, edulcorantes, agentes desintegrantes, agentes espesantes, reguladores de la consistencia, agentes tensioactivos, agentes de opacidad, polfmeros, conservantes, agentes antigelificantes, agentes de control de la reologfa, absorbentes de UV, agentes tonificantes y agentes moduladores de la viscosidad. En las composiciones pueden estar presentes uno o mas aditivos de cualquier clase en particular, asf como una o mas clases de aditivos diferentes. En la tecnica se conocen bien algunos ejemplos espedficos de aditivos. Los aditivos preferentes incluyen tensioactivos y polfmeros.

Preferentemente, sustancialmente todo el agente activo se suspende en el vehnculo lfquido. Sin embargo, en algunos casos, el agente activo se puede solubilizar parcialmente y suspender parcialmente en el vehnculo lfquido.

En una realizacion particularmente preferente, el agente activo se suspende en el vehnculo lfquido.

En otra realizacion, el agente activo esta parcial o totalmente disuelto en el vehnculo lfquido.

En una realizacion particularmente preferente, el vehnculo lfquido es un medio de aceite de cadena de trigliceridos.

En una realizacion altamente preferente, el medio de cadena de trigliceridos es aceite de coco fraccionado o triglicerido capnlico/caprico. El Myglyol 812 N disponible en el mercado es particularmente preferente.

A temperatura ambiente, el Myglyol 812 N (tambien conocido como MCT, DAC, oleum neutrale, CTFA, triglicerido capnlico/caprico (acido capnlico: Ca, acido caprico: C10)) es un aceite lfpido lfquido de baja viscosidad. Normalmente, la composicion del acido graso MCT esta dominada por acidos grasos Ca (de un 50 % a un 65 %), seguido de C10 (de un 30 % a un 45 %), C12 (max un 5 %) y C6 (max un 3 %). Se sabe que el aceite es mas biodegradable que los lfpidos con cadenas de acido graso mas largas. Debido a la ausencia de toxicidad en la piel y en las membranas mucosas, el MCT tiene aplicaciones en productos dermicos en los que aumenta la permeacion y la propagacion. El MCT tambien se usa ampliamente en formulaciones orales como un lubricante y disolvente de farmaco, y como un potenciador de la solucion en formulaciones parenteral es.

En una realizacion alternativa, el vehnculo lfquido comprende gliceridos poliglicolizados, por ejemplo, Gelucire®.

Las composiciones de Gelucire son materiales de cera semisolidos inertes que tienen un caracter anfifflico y estan disponibles con caractensticas ffsicas variables. Tienen una naturaleza de superficie activa y se dispersan o solubilizan en medios acuosos formando micelas, globulos microscopicos o vesfculas. Se identifican por su valor de punto de fusion/HLB. El punto de fusion se expresa en grados Celsius y el HLB (Equilibrio Hidrofilo-Lipofilo) es una escala numerica que se extiende de 0 a aproximadamente 20. Los valores de HLB mas bajos indican sustancias mas lipofilas e hidrofobas, y los valores mas elevados indican sustancias mas hidrofilas y lipofobas. La afinidad de un compuesto hacia el agua o hacia sustancias oleosas se determina y su valor de hLb se asigna de forma experimental. Se puede elegir una o una mezcla de diferentes calidades de excipiente Gelucire para conseguir las caractensticas deseadas de valor de punto de fusion y/o HLB.

Algunos Gelucires preferentes para uso en la presente invencion incluyen Gelucire® 44/14, 53/10, 50/13, 42/12, y 35/10 de la comparna Gaftefosse.

Las composiciones de Gelucire 50/13 son gliceridos poliglicolizados que se preparan mediante la reaccion de alcoholisis de aceites naturales con polietilenglicoles (PEG). Se trata de mezclas de monoesteres, diesteres y/o triesteres de gliceridos de acidos grasos de cadena larga (C12 a C18), y PEG (mono y/o di) esteres de acidos grasos de cadena larga (C12 a C18) y pueden incluir PEG libre. En el presente documento se describen por lo general algunas composiciones de Gelucire como esteres de acido graso de glicerol y esteres de PEG o como gliceridos poliglicolizados.

La gran familia de las composiciones de Gelucire se caracteriza por un amplio intervalo de puntos de fusion de aproximadamente 33 °C a aproximadamente 64 °C y lo mas habitualmente de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 55 °C, y mediante una diversidad de valores de HLB de aproximadamente 1 a aproximadamente 14, lo mas habitualmente de aproximadamente 7 a aproximadamente 14. Por ejemplo, Gelucire 50/13 tiene un punto de fusion de aproximadamente 50 °C y un valor de HLB de aproximadamente 13 para esta calidad de Gelucire. La eleccion apropiada del valor del punto de fusion/HLB de un Gelucire o una mezcla de composiciones de Gelucire proporcionara las caractensticas de administracion necesarias para una funcion espedfica, por ejemplo, liberacion inmediata, liberacion sostenida, y similares. Los puntos de fusion bajos de muchas de las composiciones de Gelucire solido proporcionan un medio para incorporar los principios farmaceuticamente activos en las mismas a temperaturas de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C por encima de sus respectivos puntos de fusion, y a continuacion se rellena la sustancia fundida (solucion y/o dispersion) en capsulas de gelatina dura. La sustancia fundida se solicita dentro de las capsulas despues de enfriamiento a temperatura ambiente.

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En una realizacion altamente preferente de la invencion, el vehnculo Kquido comprende Gelucire 44/14. Este vehnculo es un excipiente semisolido que es una mezcla de glicerol y esteres de PEG1500 de acidos grasos de cadena larga. Los sufijos 44 y 14 se refieren a su punto de fusion y equilibrio hidrofilo/lipofilo (HLB) respectivamente. El Gelucire 44/14 esta disponible en el mercado (CAS 121548-04-7) y tambien se conoce como laurato de PEG 32 y glicerol.

Gelucire 44/14 y Miglyol 812 N se pueden usar ya sea solos, o en combinacion con uno u otros covehnculos o aditivos mas. En una realizacion preferente, el Miglyol 812 N se usa en combinacion con dioxido de silicio coloidal (Aerosil 200). Preferentemente, el Miglyol 812 N se usa con una combinacion de dioxido de sflice coloidal de hasta un 2 %.

De forma ventajosa, las formulaciones que comprenden tanto Myglyol 812 N como Gelucire 44/14 muestran una estabilidad excelente superior a la de otras formulaciones. El Myglyol 812 N es particularmente preferente, el vehnculo lfquido en vista de sus propiedades de viscosidad mas favorables.

En una realizacion de la invencion, el nucleo puede comprender adicionalmente ingredientes adicionales, por ejemplo, uno o mas aceites vegetales, especialmente aceite de cacahuate o aceite de sesamo, u otros diluyentes con excipientes o vehnculos farmaceuticamente aceptables. El nucleo tambien puede contener uno o mas agentes solubilizantes, uno o mas tensioactivos y/o uno o mas co tensioactivos. Un solubilizante preferente es el dietilenglicol monoetil eter. Algunos tensioactivos preferentes incluyen derivados de macrogolgliceridos de caprilocaprcnlo o de aceite de ricino polioxietilenado. Algunos derivados de aceite de ricino polioxietilenado particularmente preferentes son el aceite de ricino hidrogenado con polioxilo (40) o aceite de ricino hidrogenado con polioxilo (35). Un preferente cotensioactivo es el polietilenglicol 400. Un agente de transmision de viscosidad preferente es la polivinilpirrolidona. Un agente de transmision de viscosidad particularmente preferente es la povidona (PVP K-30).

Otros ejemplos de ingredientes adicionales incluyen dioxido de silicio coloidal (por ejemplo, Aerosil 200), Gelucire 44/11, PEG4005, Polioxameros 188 y 124, Lipoide PPL, Captex 200 y Labrafil.

Preferentemente, la cantidad de vehnculo lfquido es de 2 a 50 partes en peso con respecto a 1 parte en peso de sapacitabina.

Mas preferentemente, la cantidad de vetnculo lfquido es de 2 a 10 partes en peso con respecto a 1 parte en peso de sapacitabina.

Incluso mas preferentemente, la cantidad de vehnculo lfquido es de 2 a 5 partes en peso con respecto a 1 parte en peso de sapacitabina.

Aun mas preferentemente, la cantidad de vehnculo lfquido es de aproximadamente 3 partes en peso con respecto a aproximadamente 1 parte en peso de sapacitabina.

En una realizacion altamente preferente, el nucleo comprende un 25 % en p/p de agente activo y un 75 % en p/p de vehnculo lfquido.

En una realizacion altamente preferente, el nucleo consiste esencialmente en sapacitabina cristalina y un vehnculo lfquido.

En una realizacion mas preferente, el nucleo consiste en sapacitabina y el vehnculo lfquido solo, es decir, no esta presente ningun otro ingrediente.

AGENTE ACTIVO

La sapacitabina se desvelo en primer lugar en el documento de patente EP 536936 (Sankyo Company Limited; equivalente al documento de patente JP 2569251) y se demostro que tema una excelente actividad antitumoral.

Posteriormente, se han desvelado diversas formas cristalinas de la sapacitabina (vease por ejemplo el documento de patente EP 1364959; solicitud europea derivada del documento de patente WO 02/64609 en nombre de Sankyo Company Limited). Estas formas cristalinas presentan un aumento de la estabilidad en el almacenamiento y facilidad de manipulacion, a la vez que mantienen un perfil farmacocinetico deseable.

En una realizacion particularmente preferente de la invencion, el agente activo es cristalino y comprende la forma B de la sapacitabina.

En una realizacion especialmente preferente, el agente activo consiste esencialmente en la forma B de la sapacitabina.

En una realizacion especialmente preferente, el agente activo consiste en la forma B de la sapacitabina. La forma B de la sapacitabina se puede preparar de acuerdo con las ensenanzas del documento de patente EP 1364959. La

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sapacitabina se prepara por sf misma de acuerdo con las ensenanzas del documento de patente EP 536936.

A modo de resumen, el monoclorhidrato de 2-ciano-2-desoxM-p-D-arabinofuranosilcitosina se pasa a traves de una resina de intercambio ionico (tipo CHCOO) para formar 2-ciano-2-desoxM-p-D-arabinofuranosilcitosina. Este compuesto se hace reaccionar posteriormente con 1,3-dicloro-1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano para formar 2'-ciano-2'- desoxi-3',5'-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-p-D-arabinofuranosilcitosina, que a su vez reacciona con acido palmttico para formar 2-ciano-2-desoxi-N4-palmitoil-3',5-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-p-D- arabinofuranosilcitosina. La etapa final implica la desproteccion usando fluoruro de tetrabutilamonio para formar el producto deseado, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-p-D-arabinofuranosilcitosina (sapacitabina).

Como alternativa, la sapacitabina se puede preparar haciendo reaccionar 2-ciano-2-desoxi-1-p-D- arabinofuranosilcitosina con anhndrido palmftico.

La forma B de la sapacitabina se prepara por adicion de agua que contiene acetato de metilo a aproximadamente un 2,5 % en volumen con respecto a la sapacitabina y calentando aproximadamente 55 °C para preparar una solucion transparente. A continuacion, la solucion se enfna en condiciones espedficas y los cristales de la placa se retiran separandolos de la solucion. Despues de agitar adicionalmente, los cristales separados se recogen mediante filtracion y se lavan con acetato de metilo que contiene agua a un volumen de un 2,5 % en volumen para proporcionar el cristal B deseado.

TRASTORNOS PROLIFERATES

El regimen de dosificacion de la invencion es adecuado para tratar una diversidad de diferentes trastornos proliferativos. Preferentemente, el sujeto con necesidad de tratamiento es un mairnfero, mas preferentemente un ser humano.

En una realizacion preferente, el trastorno proliferativo es cancer o leucemia.

Preferentemente, el cancer es un tumor solido o linfoma.

En una realizacion preferente, el cancer es cancer de pulmon.

Los canceres de pulmon (carcinomas broncogenicos) se pueden dividir en dos amplias categorias, en particular, cancer de pulmon microdtico (SCLC) y cancer de pulmon no microdtico (NSCLC). La distincion entre estos dos tipos de cancer se basa en el aspecto de las celulas tumorales o no se visualizan con . microscopio.

El SCLC representa un 20 % de los canceres de pulmon diagnosticados y se caracteriza por celulas pequenas que estan principalmente llenas con el nucleo (de aid el nombre). En algunas ocasiones tambien se denomina cancer de "celulas en grano de avena".El SCLC es el tipo de cancer mas agresivo, que hace metastasis rapidamente en otras partes del organismo. El diagnostico de SCLC a menudo se produce solamente despues de que el cancer se haya extendido por todo el cuerpo. En general, el SCLC casi siempre esta causado como resultado del tabaquismo.

El NSCLC se puede subdividir en un grupo de canceres de pulmon relacionados que incluyen carcinomas epidermoide o de celulas escamosas, adenocarcinoma y carcinoma macrodtico. El cancer de pulmon microdtico representa aproximadamente un 30 % de todos los casos de cancer de pulmon y se desarrolla a partir de celulas de reserva (que tienen el papel de sustituir celulas del epitelio danadas) en el revestimiento de los pulmones y bronquios. Como resultado, el cancer a menudo se desarrolle inicialmente en el centro del pecho. Los canceres de pulmon de las escamosas frecuentemente tienen un crecimiento necesitan varios anos para evolucionar desde un tumor confinado a un cancer invasivo. En un 10-20 % de los casos, el cancer cavita dentro de los pulmones. En la metastasis, a menudo se extiende al hueso, hngado, glandulas adrenales, intestino delgado y cerebro.

El Adenocarcinoma es la forma mas comun del cancer de pulmon constituyendo un 30-40 % de todos los casos de cancer de pulmon. El adenocarcinoma se desarrolla en la parte externa del pulmon y se desarrolla a partir de celulas que producen moco. El curso de este cancer vana ampliamente, pero a menudo evoluciona lentamente y el paciente presentara pocos o ningun smtoma. En algunos casos, sin embargo, puede ser extremadamente agresivo y rapidamente mortal. En un 50 % de los casos en los que hace metastasis, se extiende solamente al cerebro. Otras ubicaciones a las que se extiende el adrenocarcinoma incluyen el hngado, las glandulas adrenales y hueso.

La incidencia de carcinoma macrodtico se produce de manera menos frecuente que cualquiera del adenocarcinoma o carcinoma de celulas escamosas y representa un 10-20% de los casos de cancer de pulmon. El cancer esta formado por celulas de tamano grande que son de naturaleza anaplasica y a menudo aparecen en los bronquios. El carcinoma macrodtico se desarrolla en la periferia los pulmones se puede extender a la pleura.

En la actualidad, el cancer de pulmon se puede tratar con cirugfa, terapia de radiacion o quimioterapia. La quimioterapia se puede administrar ya sea sola o en combinacion con las otras opciones de tratamiento. Algunos farmacos y regfmenes comunes para el de NSCLC incluyen Camptosar® (irinotecan; CPT-11), camptotecina,

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Paraplatin (carboplatino), Platinol (cisplatino), epirrubicina, Gemzar (gemcitabina), Navelbine (vinorelbina), oxaliplatino, Taxol® (paclitaxel) y Taxotere® (docetaxol) (Tratamiento para NSCLC - Quimioterapia, Cancer de Pulmon En Lmea). Sin embargo, la quimioterapia no es curativa. Otras desventajas de este tratamiento incluyen toxicidad, dano circunstante a tejidos normales y resistencia a farmacos (W. Wang et al., Cancer Sci., 2005, 96 (10), 706). Ademas, algunos estudios han mostrado que existe un pequeno beneficio de supervivencia con algunos de los tratamientos conocidos, tales como vinorelbina (M. A. Socinski et al., Clin. Adv. Hematol. Oncol., 2003, 1 (1), 33). Se ha mostrado que incluso un nuevo agente activo tal como la troxacitabina tiene una pequena actividad en el NSCLC a dosis de 10 mg/m2 administradas por via intravenosa durante 30 minutos cada tres semanas (S. F. Dent et al., Lung, 2005, 183 (4), 265).

En una realizacion particularmente preferente de la invencion, el cancer es cancer de pulmon no microcftico (NSCLC).

En otra realizacion preferente, el trastorno proliferativo es un trastorno maligno hematologico, por ejemplo, leucemias avanzadas con smdromes mielodisplasicos (MDS). Otros ejemplos incluyen leucemia mielogena aguda (AML), leucemia linfodtica aguda (ALL) o leucemia linfodtica cronica (CLL).

De forma ventajosa, para los pacientes de AML con Leucemia cutis, los regfmenes de dosificacion reivindicados en el presente documento conducen a una reduccion significativa de los infiltrados leucemicos en la piel.

En una realizacion altamente preferente, el trastorno proliferativo es AML. Preferentemente, la AML esta previamente sin tratar o es una primera recafda de la leucemia mieloide aguda.

De manera incluso mas preferente, el medicamento es para el tratamiento de AML en sujetos de 60 o mas anos de edad.

Mas preferentemente aun, el medicamento es para el tratamiento de AML en sujetos de 65 o mas anos de edad.

Mas preferentemente aun, el medicamento es para el tratamiento de AML en sujetos de 70 o mas anos de edad.

Preferentemente, para el tratamiento de AML, la sapacitabina se administra en una dosificacion diaria total de 375 mg a 475 mg, mas preferentemente de 400 mg a 450 mg, incluso mas preferentemente de 410 a 440 mg, mas preferentemente aun de 420 a 430 mg, incluso mas preferentemente 425 mg. Preferentemente, la sapacitabina se administra dos veces al dfa.

Preferentemente, para el tratamiento de AML, el ciclo de tratamiento comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina durante 3 dfas consecutivos a la semana, durante 2 semanas, seguido de un periodo de descanso de 7 dfas.

Otro aspecto de la invencion se refiere al uso de sapacitabina, o un metabolito de la misma, en la preparacion de un medicamento para tratar AML en sujetos de edad avanzada, en el que la sapacitabina o metabolito de la misma se administra en un regimen de dosificacion que comprende al menos un ciclo de tratamiento, en el que dicho ciclo de tratamiento comprende:

(i) administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina o metabolito de la misma de 3 a aproximadamente 5 dfas a la semana, durante 2 semana;

(ii) un periodo de descanso de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 dfas durante el que no se administra sapacitabina o metabolito de la misma.

Como se usa en el presente documento, la expresion "sujetos de edad avanzada" se refiere a pacientes de 60 o mas anos de edad. Mas preferentemente, los sujetos tienen 65 o mas anos de edad, mas preferentemente 70 o mas anos de edad.

Preferentemente, el ciclo de tratamiento comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina durante 3 dfas consecutivos a la semana, durante 2 semanas, seguido de un periodo de descanso de 7 dfas.

Incluso mas preferentemente, la sapacitabina se administra dos veces al dfa a una dosificacion de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 425 mg durante 3 dfas consecutivos a la semana, durante 2 semanas, cada 21 dfas. Mas preferentemente, la sapacitabina se administra dos veces al dfa a una dosificacion de aproximadamente 425 mg durante 3 dfas consecutivos a la semana, durante 2 semanas, cada 21 dfas.

LINFOMA CUTANEO DE LINFOCITOS T (CTCL)

En una realizacion altamente preferente de la invencion, el trastorno proliferativo es linfoma cutaneo de linfocitos T (CTCL).

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De forma ventajosa, el tratamiento del CTCL con sapacitabina maximizar la eficacia del farmaco, a la vez que se minimizan los efectos secundarios adversos padres con inmunosupresion. La inmunosupresion es un efecto secundario grave padecido por muchos pacientes con CTCL debido a que la mayona de los pacientes presentan una alteracion inmunologica como resultado de la enfermedad subyacente. Ademas, debido al estado inmunocomprometido de estos pacientes existente previamente, la inmunosupresion aditiva que puede resultar del tratamiento farmacologico y la presencia de lesiones cutaneas, los pacientes se encuentran en mayor riesgo de infecciones oportunistas graves. El presente estudio sugiere que la administracion de sapacitabina al paciente ayuda a aliviar los efectos secundarios inmunosupresores adversos de este tipo.

Los linfomas cutaneos de linfocitos T (CTCL) son un grupo de trastornos linfoproliferativos caracterizados por la localizacion de los linfocitos T neoplasicos en la piel en el momento de la presentacion. La micosis fungoide (MF) y el smdrome de Sezary (SS) representan la mayona de estas enfermedades (Siegel RS et al., Primary cutaneous T- cell lymphoma: review and current concept. Clin Oncol 18: 2908-2925, 2000).

MF y SS son linfomas de bajo grado con manifestaciones cutaneas, quedanan de parches con escamas o placas en el estadio inicial hasta eritrodermia generalizada y tumores en estadio avanzado. Ademas de ser desfigurantes, los tumores se pueden ulcerar, provocando una infeccion recurrente dolor cronico. Algunos pacientes tambien experimentan prurito sin remision, fiel y escalofnos (Duvic M et al., Quality-of-life improvements in cutaneous T-cell lymphoma patients treated with denileukin diftitox (ONTAK), Clin Lymphoma 2 (4): 222-228, 2002). Por lo general la cura no se puede conseguir los objetivos del tratamiento son el alivio de los smtomas y una mejora de las condiciones de la piel (Siegel RS et al., Primary cutaneous T-cell lymphoma: review and current concept, Clin Oncol 18: 2908-2925, 2000).

Existen multiples opciones terapeuticas para MF y SS. Algunas terapias sistemicas aprobadas por la FDA incluyen Targretin® (bexaroteno), Zolinza™ (vorinostat), Ontak® (denileuquina diftitox) y fotoforesis. A pesar de la eficacia de estos tratamientos, normalmente las respuestas no son duraderas y se producen toxicidades significativas relacionadas con el tratamiento. Se necesitan nuevos farmacos y regfmenes de dosificacion eficaces para mejorar el tratamiento de estas enfermedades.

Los analogos de nucleosido son un grupo principal de farmacos citotoxicos antitumorales que parece que tienen actividad en el CTCL. Se informo que la gemcitabina, un analogo de la desoxicitidina, tiene una tasa de respuesta de un 60-70% en CTCL (Zinzani PL et al., Gemcitabine treatment in pretreated CTCL lymphoma: Experience in 44 patients; J of Clin Oncol 18: 2603-2606, 2000; Sallah S et al., Treatment of relapsing T-cell malignancies using gemcitabine; British J of Hematology 118: 185-187, 2001; Duvic M et al., Phase II evaluation of gemcitabine monotherapy for cutaneous T-cell lymphoma; Clin Lymphoma Myeloma 7 (1): 5 1-58, 2006). La sapacitabina es un analogo de la desoxicitidina disenado de forma racional con un mecanismo de accion unico y una buena biodisponibilidad oral. En estudios preclmicos, demostro una actividad significativa frente a una amplia gama de trastornos malignos. La toxicidad principal de la sapacitabina es la mielosupresion que parece que esta determinada por la dosis diaria total y la duracion de los dfas de dosificacion consecutivos, que es similar a la de la gemcitabina, en la que se encontro que MTD era dependiente de la dosis y la frecuencia de infusion (Duvic M et al., Phase II evaluation of gemcitabine monotherapy for cutaneous T-cell lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma 7 (1): 5 1-58, 2006; Kaye SB, Current status of phase I and II trials. J of Clin Oncol 12: 1527-153 1, 1994).

En una realizacion preferente, el linfoma cutaneo de linfocitos T es linfoma cutaneo de linfocitos T sin tratar avanzado.

En una realizacion preferente, el linfoma cutaneo de linfocitos T es linfoma cutaneo de linfocitos T tratado previamente.

En una realizacion altamente preferente, el linfoma cutaneo de linfocitos T es Micosis fungoide (MF).

En una realizacion altamente preferente, el linfoma cutaneo de linfocitos T es smdrome de Sezary (SS).

Otro aspecto de la presente invencion se refiere al uso de sapacitabina, o un metabolito de la misma, o una sal

farmaceuticamente aceptable del mismo, en la preparacion de un medicamento para tratar linfoma cutaneo de

linfocitos T.

Preferentemente, la sapacitabina, o metabolito de la misma, se administra en combinacion con un vehmulo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable. Algunos vehmulos, diluyentes y excipientes adecuados se detallan a continuacion bajo el tttulo "Composiciones Farmaceuticas".

Preferentemente, la sapacitabina o metabolito de la misma se administra de acuerdo con el regimen de dosificacion del primer aspecto de la invencion.

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS

Aunque la sapacitabina se puede administrar de forma individual, para terapia humana se administrara por lo

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general en mezcla con un vehteulo, excipiente o diluyente farmaceutico.

Por lo tanto, una realizacion preferente de la invencion se refiere a la administracion de sapacitabina, o un metabolite de la misma, en combinacion con un excipiente, diluyente o vehteulo farmaceuticamente aceptable.

Algunos ejemplos de excipientes adecuados de este tipo para las diversas formas de composiciones farmaceuticas diferentes descritas en el presente documento se pueden encontrar en el "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a Edicion, (1994), Editado por A Wade y PJ Weller.

En la tecnica farmaceutica se conocen bien algunos vehteulos o diluyentes aceptables para uso terapeutico, y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). Algunos ejemplos de vehteulos adecuados incluyen lactosa, almidon, glucosa, metil celulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Algunos ejemplos de diluyentes adecuados incluyen etanol, glicerol y agua.

La eleccion del vehteulo, excipientes diluyente farmaceutico se puede seleccionar con respecto a la via de administracion y la practica farmaceutica convencional pretendidas. Las composiciones farmaceuticas pueden comprender como, o ademas de, el vehteulo, excipiente o diluyente, cualquier aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de suspension, agente(s) de revestimiento, agente(s) de solubilizacion adecuados.

Algunos ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales tales como glucosa, lactosa anhidra, lactosa de flujo libre, beta-lactosa, edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas, tales como goma arabiga, goma de tragacanto o alginato sodico, carboximetil celulosa y polietilenglicol.

Algunos ejemplos de lubricantes adecuados incluyen oleato sodico, estearato sodico, estearato de magnesio, benzoato sodico, acetato sodico, cloruro sodico y similares.

En la composicion farmaceutica se pueden proporcionar algunos agentes conservantes, estabilizantes, colorantes e incluso saborizantes. Algunos ejemplos de conservantes incluyen benzoato sodico, acido sorbico y esteres del acido p-hidroxibenzoico. Tambien se pueden usar agentes antioxidantes y de suspension.

SALES/ESTERES

El agente activo de la presente invencion puede estar presente en la forma de una sal o de un ester, en particular una sal o ester farmaceuticamente aceptable.

Algunas sales farmaceuticamente aceptables del agente activo de la invencion incluyen sales de adicion de acido o de base adecuadas de las mismas. Una revision de sales farmaceuticas adecuadas pueden encontrar en Berge et al., J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977). Algunas sales se forman, por ejemplo, con acidos inorganicos fuertes tales como acidos minerales, por ejemplo acido sulfurico, acido fosforico o acidos hidrohalicos; con acidos carboxflicos organicos fuertes, tales como acidos alcanocarboxflicos de 1 a 4 atomos de carbono que estan sin sustituir o sustituidos (por ejemplo, con halogeno), tales como acido acetico; con acidos dicarboxflicos saturados o insaturados, por ejemplo acido oxalico, malonico, succmico, maleico, fumarico, ftalico o tetraftalico; con acidos hidroxicarboxflicos, por ejemplo acido ascorbico, glicolico, lactico, cftrico malico o tartarico; con aminoacidos, por ejemplo, acido aspartico o glutamico; con acido benzoico; o con acidos sulfonicos organicos, tales como acidos - alquil (C1-C4)- o aril-sulfonicos que estan sin sustituir o sustituidos (por ejemplo, con un halogeno) tales como acido metano- o p-tolueno sulfonico.

Los esteres se forman usando acidos organicos o alcoholes/hidroxidos, dependiendo del grupo funcional que se esta esterificando. Algunos acidos organicos incluyen acidos carboxflicos, tales como acidos alcanocarboxflicos de 1 a 12 atomos de carbono que estan sin sustituidos o sustituidos (por ejemplo, con halogeno), tales como acido acetico; con acido dicarboxflico saturado o insaturado, por ejemplo acido oxalico, malonico, succmico, maleico, fumarico, ftalico o tetraftalico; con acidos hidroxicarboxflicos, por ejemplo acido ascorbico, glicolico, lactico, malico, tartarico o cftrico; con aminoacidos, por ejemplo, acido aspartico o glutamico; con acido benzoico; o con acidos sulfonicos organicos, tales como acidos alquil (C1-C4)- o aril-sulfonicos que estan sin sustituir o sustituidos (por ejemplo, con un halogeno) tales como acido metano- o p-tolueno sulfonico. Algunos hidroxidos adecuados incluyen hidroxidos organicos, tales como hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido calcico, hidroxido de aluminio. Algunos alcoholes incluyen alcanoalcoholes de 1 a 12 atomos de carbono que pueden estar sin sustituidos, por ejemplo con un halogeno).

ENANTIOMEROS/TAUTOMEROS

La invencion tambien incluye, cuando sea apropiado, todos los enantiomeros y tautomeros del agente activo. La persona experta en la materia reconocera algunos compuestos que poseen propiedades opticas (uno o mas atomos de carbono quiral) o caractensticas tautomericas. Los enantiomeros y/o tautomeros correspondientes se pueden aislar/preparar con metodos conocidos en la tecnica.

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ESTEREOISOMEROS E ISOMEROS GEOMETRICOS

El agente activo de la invencion puede existir en forma de diferentes estereoisomeros y/o isomeros geometricos, por ejemplo puede poseer uno o mas centros asimetricos y/o geometricos y por lo tanto puede existir en dos o mas formas estereoisomericas y/o geometricas. La presente invencion contempla el uso de todos los estereoisomeros el isomeros geometricos individuals del agente, y mezclas de los mismos. Los terminos usados en las reivindicaciones incluyen estas formas, con la condicion de que dichas formas retengan la actividad funcional apropiada (aunque no necesariamente hasta el mismo grado).

La presente invencion tambien incluye todas las variaciones isotopicas adecuadas del agente activo o sales farmaceuticamente aceptables del mismo. Una variacion isotopica de un agente de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se define como una en la que al menos un atomo esta reemplazado con un atomo que tiene el mismo numero atomico pero una masa atomica diferente de la masa atomica encontrada normalmente en la naturaleza. Algunos ejemplos de isotopos que se pueden incorporar en el agente y sales farmaceuticamente aceptables del mismo incluyen isotopos de hidrogeno carbono nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor y cloro tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15 N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Ciertas variaciones isotopicas del agente y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora un isotopo radiactivo tal como 3H o 14C, son utiles en estudios de distribucion de farmaco y/o sustrato en tejido. Los isotopos tritiados, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferentes por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas que resultan de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o reduccion de los requisitos de dosificacion y por lo tanto se pueden preferir en algunas constancias. Por lo general, algunas variaciones isotopicas de los agentes de la presente invencion y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se pueden preparar mediante procedimientos convencionales usando variaciones isotopicas apropiadas de reactivos adecuados.

SOLVATOS

La presente invencion tambien incluye formas de solvato del agente activo de la presente invencion. Los terminos usados en las reivindicaciones incluyen estas formas.

POLIMORFOS

La invencion tambien se refiere a diversas formas cristalinas, formas polimorficas y (an)hidras del agente activo. Dentro de la industria farmaceutica esta bien establecido que algunos compuestos qmmicos se pueden aislar en cualquiera de tales formas variando ligeramente el metodo de purificacion y/o forma de aislamiento de los disolventes usados en la preparacion sintetica de los compuestos de este tipo.

ADMINISTRACION

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden adaptar para vfas de administracion oral, rectal, vaginal, parenteral, intramuscular, intraperitoneal, intraarterial, intratecal, intrabronquial, subcutanea, intradermica, intravenosa, nasal, bucal o sublingual.

Para administracion oral, se hace uso en particular de comprimidos formados por compresion, pfldoras, comprimidos, capsulas de gelatina, gotas, y capsulas. Preferentemente, estas composiciones contienen de 1 a 2000 mg y mas preferentemente de 50-1000 mg, de principio activo por dosis.

Otras formas de administracion comprenden soluciones o emulsiones que se pueden inyectar por via intravenosa, por via intraarterial, por via intratecal, por via subcutanea, por via intradermica, por via intraperitoneal o por via intramuscular, y que se preparan a partir de soluciones esteriles o que se pueden esterilizar. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion tambien pueden estar en forma de supositorios, supositorios vaginales, suspensiones, emulsiones, nociones, pomadas, cremas, geles, pulverizaciones, soluciones o polvos para espolvorear.

Un medio alternativo de administracion transdermica es mediante el uso de un parche cutaneo. Por ejemplo, los principios activos se pueden incorporar en una crema que consiste en una emulsion acuosa de polietilenglicoles o parafina lfquida. Los principios activos tambien se pueden incorporar, a una concentracion entre un 1 % y 10% en peso, en una, la que consiste en una base de cera blanca o parafina blanda blanca base junto con estabilizantes y conservantes de este tipo siempre que pueda ser necesario.

Las formas inyectables pueden contener entre 10-1000 mg, preferentemente entre 10-500 mg, de principio activo por dosis.

Las composiciones se pueden formular en forma de dosificacion unitaria, es decir, en forma de porciones discretas que contienen una dosis unitaria, o un multiplo o subunidad de una dosis unitaria.

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En una realizacion particularmente preferente, la combinacion o composicion farmaceutica de la invencion se administra por v^a intravenosa.

DOSIFICACION

Una persona con experiencia habitual en la materia puede determinar facilmente una dosis apropiada de una de las presentes composiciones a administrar a un sujeto sin experimentacion indebida. Por lo general, un medico determinara la dosificacion real que sera la mas adecuada para un paciente individual y dependera de una diversidad de factores que incluyen la actividad del agente activo, la estabilidad metabolica y la duracion de la accion del agente, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administracion, tasa de excrecion, combinacion de farmacos, la gravedad de la afeccion en particular, y el individuo que se somete a la terapia. Las dosificaciones la frecuencia de aplicacion por lo general se adaptan a la condicion medica general del paciente y a la gravedad de los efectos adversos causados, en particular, a los causados al sistema hematopoyetico, hepatico y al sistema renal. Las dosificaciones desveladas en el presente documento son a modo de ejemplo del promedio de los casos. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se requieran dosificaciones mas elevadas o mas bajas, y tales estan dentro del alcance de la presente invencion.

Como se ha descrito anteriormente, la sapacitabina se administra preferentemente en una cantidad terapeuticamente eficaz, preferentemente en forma de una cantidad farmaceuticamente aceptable. Esta cantidad sera conocida para los expertos en la materia.

COMBINACIONES

En una realizacion preferente de la invencion, la sapacitabina o metabolito de la misma se administra en combinacion con uno o otros agentes antiproliferativos mas. En tales casos, los compuestos de la invencion se pueden administrar de forma consecutiva, de forma simultanea o de forma secuencial con el uno o otros agentes antiproliferativos mas.

En la tecnica se sabe que muchos farmacos son mas eficaces cuando se usan en combinacion. En particular, la terapia de combinacion es deseable para evitar un solapamiento de las toxicidades principales, mecanismo de accion y mecanismo(s) de resistencia. Ademas, tambien es deseable administrar la mayona de los farmacos en sus dosis maximas toleradas con intervalos de tiempo mmimos entre tales dosis. Las ventajas principales de la combinacion de farmacos son que pueden estimular efectos sinergicos aditivos o posibles a traves de interacciones bioqmmicas y tambien pueden disminuir la aparicion de resistencia a farmacos que de lo contrario habnan respondido al tratamiento inicial con un solo agente.

Algunas combinaciones beneficiosas se pueden sugerir estudiando la actividad de los compuestos de ensayo con agentes conocidos de los que se sospecha que son valiosos en el tratamiento de un trastorno en particular. Este procedimiento tambien se puede usar para determinar el orden de administracion de los agentes, es decir, antes, de forma simultanea, o despues de la administracion.

La presente invencion se ilustra adicionalmente a modo de los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos Ejemplo 1

La forma B de la sapacitabina se preparo de acuerdo con la metodologfa descrita en el documento EP 536936 y en el documento EP 1364959, ambos en el nombre de Sankyo Company Limited.

Preparacion de Capsulas

Las capsulas rellenas de lfquido se prepararon de acuerdo con la metodologfa descrita en el documento PCT/GB2006/004927 (documento WO 2007/072061; Cyclacel Limited).

El farmaco se suministra como capsulas de gelatina, de color blanco opaco, de 25 mg y 75 mg. Esta formulacion comprende capsulas rellenas de lfquido de una forma B cristalina de sapacitabina en Miglyol 812 N. Las capsulas se envasan en frascos de polietileno de alta densidad (50 capsulas por frasco), con tapa a rosca de polietileno de baja densidad, y cierres resistentes a los ninos. Se formulo una resistencia mas elevada para de llenar en una capsula de tamano 1, mientras que se formulo una resistencia menor para rellenar una capsula de tamano 3 cuando fuera apropiado. Todos los materiales son de calidad farmaco de farmacopea. Un resumen de la formulacion de los componentes se proporciona en la tabla que sigue a continuacion.

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Capsula de la Formulacion (mg/capsula)

Ingrediente

25 mg Formula Unitaria 75 mg

Forma B de la Sapacitabina

25 mg 75 mg

Miglyol 812 N Ph. Eur/GRAS

100 mg 300 mg

Capsula de Gelatina y banda de gelatina USP/Ph. Eur.

Tamano 3 Tamano 1

Ph. Eur = Farmacopea Europea; GRAS: Por lo general contemplado como seguro; USP = Farmacopea de Estados Unidos

Preparacion: Las capsulas de gelatina se rellenan con los componentes mencionados anteriormente en condiciones de Buenas Practicas de Fabricacion (GMP).

Almacenamiento y Estabilidad: Las capsulas se debenan almacenar a temperature ambiente (15-25 °C) en un envase cerrado, protegido de la luz en una zona de almacenamiento de acceso limitado y segura. Ambas concentraciones de la capsula (25 mg y 75 mg) son estables durante al menos 24 meses.

La formulacion del nucleo es una suspension sencilla preparada por mezcla del agente activo con Miglyol 812 N. El Myglyol 812 N tambien se conoce como aceite de coco fraccionado y se describe en la Ph. Eur y se enumera como GRAS. Estos son los unicos ingredientes de la formulacion aparte de la cubierta de la capsula y el material de la banda.

Se usaron cubiertas de capsula de color blanco que conternan dioxido de titanio de USP/Ph. Eur. al 2 % (en peso) y Gelatina de USP/Ph. Eur al 100 %. Las capsulas cerraron con una banda en la union del cuerpo y se protegieron para evitar perdidas. El material de la banda contiene Gelatina de USP/Ph. Eur.

Ambas concentraciones de capsula se fabrican a partir de la misma mezcla diferenciandose las dosis en sus diferencias en el peso de la carga. Las capsulas se preparan como sigue a continuacion:

1. Pesarla sapacitabina en el recipiente de mezcla.

2. Anadir el Miglyol 812 N en incrementos hasta que se haya anadido la cantidad total correcta.

3. Mezclar los dos componentes usando una mezcladora Silverson a velocidad elevada durante 5-8 minutos.

4. Retirar la muestra y comprobar la homogeneidad.

5. Si fuera homogenea, producir un vado para desgasificar la mezcla.

6. Equipar el aparato de llenado de la capsula de 1500 l de Bosch con partes de cambio de tamano 3 y ajustar la bomba de llenado para dar el peso de la carga de relleno deseado para la dosis de 25 mg.

7. Llenar las capsulas de 25 mg usando los siguientes objetivos para un promedio de 12 capsulas, es decir, Aviso al 2,5 %; Accion al 3,5 %; Rechazo al 5,0 %. Los lfmites de las capsulas individuales son de un 7,5 %.

8. Repetir para las capsulas de 75 mg incluyendo las partes de cambio del tamano 3 con las partes de cambio del tamano 1 y volviendo establecer los pesos de la carga. Las demas condiciones son las mismas.

9. Al finalizar el llenado de toda la capsula, las capsulas se cierran con banda usando gelatina transparente.

Los pesos de la carga para las dos concentraciones de las capsulas son 100 mg y 300 mg, respectivamente.

Las cubiertas de la capsula y la gelatina para la formacion de bandas de cierre se obtuvieron en los siguientes proveedores: Capsula - Capsulgel Bornem, Rijksweg 11, B-2880 Bornem, Belgica); Gelatina (para formacion de bandas de cierre para la capsula) - Stoess AG, Gammelsbacherstr.2, 8412 Eberbach, Alemania.

Tratamiento del CTCL

La poblacion de estudio para este ensayo son pacientes con avanzado CTCL (estadio IB o superior) que habfan presentado una enfermedad progresiva, recurrente o persistente en o despues de dos terapias sistemicas.

Diseno y Plan del Estudio

El estudio es un estudio en fase II, con asignacion aleatoria, sin enmascaramiento. Los pacientes idoneos se asignan de forma aleatoria a 1:1 para recibir un regimen de dosis elevada o de dosis baja usando la formulacion de capsula de relleno lfquido mencionada anteriormente:

Dosis elevada (Grupo de tratamiento A): 100 mg b. i. d. x 3 dfas consecutivos a la semana durante 2 semanas seguido de un descanso de 1 semana; modificado posteriormente a 200 mg b. i. d. x 3 dfas consecutivos a la semana durante 2 semanas seguido de un descanso de 1 semana

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Dosis baja (Grupo de tratamiento B): 50 mg b. i. d. x 3 dfas consecutivos a la semana durante 2 semanas seguido de un descanso de 1 semana; modificado posteriormente a 100 mg b. i. d. x 3 dfas consecutivos a la semana durante 2 semanas seguido de un descanso de 1 semana.

El diseno asignado de forma aleatoria asegura que los dos regfmenes de dosificacion se evaluen en una poblacion de pacientes similar. Un ciclo de tratamiento es de 3 semanas. Los pacientes que reciben el regimen de dosis baja se pueden entrecruzar con respecto al regimen de la dosis elevada si toleran el regimen de la dosis baja pero no consiguen una respuesta al menos parcial despues de tres ciclos de tratamiento.

El tratamiento continua hasta: enfermedad progresiva; falta de eficacia; toxicidad inaceptable; retirada del consentimiento del paciente; criterio del investigador que se produce en el mejor interes del paciente que se retira; enfermedades intercurrentes o cambios en la condicion del paciente que hace que el paciente no sea idoneo, o continuacion no segura con el tratamiento de sapacitabina, o seguimiento regular imposible; incumplimiento de la medicacion del estudio o evaluaciones y seguimiento requeridos por el protocolo; o terminacion del ensayo clmico por el patrocinador.

Los pacientes se controlan regularmente con examenes ffsicos incluyendo evaluacion de la piel, evaluacion de los ganglios linfaticos, fotograffas, ensayos de laboratorio, y estudios apropiados de formacion de imagenes del tumor. Una visita de seguimiento despues del tratamiento se realizara a las 4 semanas de la administracion de la ultima dosis del farmaco en estudio, o antes del inicio de nuevo tratamiento para el cancer.

El criterio de evaluacion de la eficacia principal es la tasa de respuesta de la enfermedad cutanea global tal como se mide mediante una herramienta de evaluacion ponderada por la gravedad modificada (SWAT) por investigadores en la clmica, mediante documentacion con fotograffas digitales.

Tratamiento de AML en Pacientes de Edad Avanzada

La poblacion de estudio para este ensayo son pacientes de edades avanzadas con leucemia mieloide aguda (AML) previamente sin tratado con una primera recafda. El estudio es un estudio fase II asignado de forma aleatoria.

Los pacientes idoneos son los que tienen > 70 anos de edad con AML histologica o patologicamente confirmada que no han recibido ninguna terapia sistemica para AML o que se encuentran en una primera recafda despues de conseguir CR hasta terapia de induccion inicial, consolidacion y/o mantenimiento. Los pacientes reciben 400 mg de sapacitabina b. i. d. x 3 dfas consecutivos a la semana durante 2 semanas seguido de un descanso de 7 dfas.

El tratamiento continua hasta: enfermedad progresiva clmicamente significativa; falta de eficacia; toxicidad inaceptable; retirada del consentimiento del paciente; criterio del investigador que se produce en el mejor interes del paciente que se retira; enfermedad intercurrente o cambios en la condicion del paciente que hace que el paciente no sea idoneo, o continuacion no segura con el tratamiento de sapacitabina, o seguimiento regular imposible; incumplimiento de la medicacion del estudio o evaluaciones y seguimiento requeridos por el protocolo; o terminacion del ensayo clmico por el patrocinador.

Los pacientes se supervisan con examenes ffsicos, ensayos de laboratorio, y estudios apropiados de formacion de imagenes del tumor. Una visita de seguimiento despues del tratamiento se realizara a las 4 semanas de la administracion de la ultima dosis del farmaco en estudio, o antes del inicio de nuevo tratamiento para el cancer.

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   REIVINDICACIONES

   1. Sapacitabina, o 2'-C-Ciano-2'-desoxi-p-D-aradno-pentafuranosilcitosina (CNDAC), para uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo, en el que la sapacitabina o metabolite de la misma se administra en un regimen de dosificacion que comprende al menos un ciclo de tratamiento, en el que dicho ciclo de tratamiento comprende:

   (i) administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina o metabolito de la misma de 3 a 5 dfas consecutivos a la semana, durante 2 semanas;

   (ii) un periodo de descanso de 5 a 15 dfas durante el que no se administra sapacitabina o metabolito de la misma, o hasta que las toxicidades relacionadas con el tratamiento se solucionan, lo que tenga una duracion mayor.
2. 2. Sapacitabina o CNDAC para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el ciclo de tratamiento comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina durante 3 dfas consecutivos a la semana, durante 2 semanas.
3. 3. Sapacitabina o CNDAC para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el ciclo de tratamiento comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina durante 5 dfas consecutivos a la semana, durante 2 semanas.
4. 4. Sapacitabina o CNDAC para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en la que la sapacitabina, o metabolito de la misma, se administra dos veces al dfa, preferentemente en dosificaciones aproximadamente iguales.
5. 5. Sapacitabina o CNDAC para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en la que el regimen de dosificacion comprende al menos dos ciclos de tratamiento.
6. 6. Sapacitabina o CNDAC para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en la que los ciclos se repiten de forma secuencial con un lapso de tiempo entre ciclos secuenciales.
7. 7. Sapacitabina o CNDAC para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en la que el medicamento se administra dos veces al dfa en una forma de dosificacion unitaria que contiene 20, 25, 60, 75, 100, 150, 200, 300, 400 o 450 mg de sapacitabina.
8. 8. Sapacitabina o CNDAC para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en la que el medicamento se administra en una dosificacion diaria total de 25 a 600 mg de sapacitabina, mas preferentemente de 25 a 225 mg, aun mas preferentemente de 50 a 125 mg de sapacitabina.
9. 9. Sapacitabina o CNDAC para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en la que el trastorno proliferativo es smdrome mielodisplasico (MDS).
10. 10. Sapacitabina o CNDAC para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en las que el trastorno proliferativo es AML.
11. 11. Sapacitabina o CNDAC para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en las que el trastorno proliferativo es cancer de pulmon no microdtico (NSCLC).
12. 12. Sapacitabina o CNDAC para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en las que el trastorno proliferativo es linfoma cutaneo de linfocitos T (CTCL), preferentemente linfoma cutaneo de linfocitos T sin tratar avanzado, linfoma cutaneo de linfocitos T tratado previamente, Micosis fungoide (MF) o smdrome de Sezary (SS).
13. 13. Sapacitabina o CNDAC para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el trastorno proliferativo es CTCL, y en la que la sapacitabina se administra en un regimen de dosificacion que comprende al menos un ciclo de tratamiento de 21 dfas, en el que dicho ciclo de tratamiento comprende:

    (i) administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina los dfas 1 a 3 del ciclo de tratamiento; interrumpir dicha administracion durante los dfas 4 a 7 del ciclo de tratamiento;

    administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina los dfas 8 a 10 del ciclo de tratamiento; interrumpir dicha administracion durante los dfas 11 a 14 del ciclo de tratamiento;

    (ii) un periodo de descanso de 5 a 15 dfas durante el que no se administra sapacitabina o metabolito de la misma o hasta que las toxicidades relacionadas con el tratamiento se solucionan, lo que tenga una duracion mayor.
14. 14. Sapacitabina o CNDAC para uso de acuerdo con la reivindicacion 13 en la que la sapacitabina se administra en forma de dosificacion unitaria de 200 mg dos veces al dfa o forma de dosificacion unitaria de 100 mg dos veces al dfa.
15. 15. Sapacitabina o CNDAC para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el trastorno proliferativo es CTCL, y en la que la sapacitabina se administra en un regimen de dosificacion que comprende al menos un ciclo de tratamiento de 21 dfas, en el que dicho ciclo de tratamiento comprende:

    5 (i) administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina los dfas 1 a 5 del ciclo de tratamiento;

    interrumpir dicha administracion durante los dfas 6 y 7 del ciclo de tratamiento;

    administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de sapacitabina los dfas 8 a 12 del ciclo de tratamiento; interrumpir dicha administracion durante los dfas 13 y 14 del ciclo de tratamiento;

    (ii) un periodo de descanso de los dfas 15 a 21 del ciclo de tratamiento durante el que no se administra sapacitabina.

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16. 16. Sapacitabina o CNDAC para uso de acuerdo con la reivindicacion 15, en la que la sapacitabina se administra en forma de dosificacion unitaria de 50 mg a 200 mg dos veces al dfa, mas preferentemente, en forma de dosificacion unitaria de 50 mg a 125 mg dos veces al dfa.

    15 17. Sapacitabina o CNDAC para uso de acuerdo con la reivindicacion 15, en la que los ciclos se repiten de forma

    secuencial con un lapso de tiempo entre ciclos secuenciales.