ES2656938T3 - Composición que fluye inyectable que comprende buprenorfina - Google Patents

Abstract

Una composición que fluye inyectable que comprende: (a) 15% en peso a 70% en peso de un poliéster termoplástico biodegradable seleccionado de un poliláctido, un poliglicólido, un copolímero del mismo, un terpolímero del mismo, o una combinación de los mismos; (b) 10% en peso a 70% en peso de un líquido orgánico aprótico polar biocompatible que se selecciona de N-metil-2- pirrolidona, 2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina, PEG, o cualquier combinación de los mismos; y (c) 8% en peso a 30% en peso de buprenorfina; en la que la composición se transforma in situ en un implante sólido en contacto con agua, fluido corporal, u otro medio acuoso.

Description

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

tamaño o (SEC)) utilizando tetrahidrofurano (THF) como el solvente y utilizando una curva de calibración de peso molecular que utiliza estándares de poliestireno.

Como se utiliza aquí, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" pretende incluir una cantidad de buprenorfina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o cualquier combinación de aquellas útiles para tratar o prevenir el trastorno o enfermedad subyacente, o para tratar los síntomas asociados con el trastorno o enfermedad subyacente en un anfitrión. La sinergia, como se describe, por ejemplo, por Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22, 27-55 (1984), se produce cuando el efecto de la buprenorfina cuando se administra en combinación es mayor que el efecto aditivo de la buprenorfina cuando se administra sola como un agente único. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente en concentraciones subóptimas de buprenorfina. La sinergia puede ser en términos de una menor citotoxicidad, aumento de la actividad o algún otro efecto beneficioso de la combinación en comparación con los componentes individuales.

Como se utiliza aquí, el término "que fluye" se refiere a la capacidad de la composición "que fluye" para ser transportada bajo presión al interior del cuerpo de un paciente. Por ejemplo, la composición que fluye puede tener una baja viscosidad como el agua, y se puede inyectar con el uso de una jeringa, debajo de la piel de un paciente. La composición que fluye puede tener alternativamente una alta viscosidad como en un gel y se puede colocar en un paciente a través de un dispositivo de transporte a alta presión tal como una jeringa de alta presión, cánula, aguja y similares. La capacidad de la composición para ser inyectada en un paciente debería depender normalmente de la viscosidad de la composición. Por lo tanto, la composición debe tener una viscosidad adecuada que varíe desde baja similar a agua hasta alta similar a un gel, de tal manera que la composición se pueda forzar a través del dispositivo de transporte (por ejemplo, jeringa) en el cuerpo de un paciente.

Como se utiliza aquí, el término "gel" se refiere a una sustancia que tiene propiedades gelatinosas, similares a gelatinosas o coloidales. Véase, por ejemplo, CONCISE CHEMICAL AND TECHNICAL DICTIONARY, 4ª edición, Chemical Publishing Co., Inc., p. 567, New York, NY (1986).

Como se utiliza aquí, el término "líquido" se refiere a una sustancia que experimenta deformación continua bajo un esfuerzo de corte. Véase, por ejemplo, CONCISE CHEMICAL AND TECHNICAL DICTIONARY, 4ª edición, Chemical Publishing Co., Inc., p. 707, New York, NY (1986).

Como se utiliza aquí, el término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente, y preferiblemente a un mamífero, como, por ejemplo, un gato, perro, caballo, vaca, cerdo, ratón, rata o primate, que incluye un humano. Como se utiliza aquí, el término "polímero" se refiere a una molécula de una o más unidades de residuos monoméricos repetitivos unidos covalentemente entre sí por uno o más grupos funcionales químicos de repetición. El término incluye todas las formas poliméricas tales como lineal, ramificada, en estrella, aleatoria, en bloque, injerto y similares. Se incluyen los homopolímeros formados a partir de un único monómero, copolímero formado a partir de dos o más monómeros, terpolímeros formados a partir de tres o más polímeros y polímeros formados a partir de más de tres monómeros. Las formas diferentes de un polímero también pueden tener más de un grupo funcional covalentemente unido repetitivo. El término también se puede referir a poliésteres sustancialmente lineales, también denominados aquí "copolímeros de PLG", predominantemente formados por hidroxiácidos de lactato y glicolato monoméricos, o hidroxiácidos diméricos de láctido y glicólido, e incluyen, por ejemplo, composiciones referidas mencionadas en la técnica como poli(lactatoglicolato), poli(lactato(co)glicolato), poli(láctido-glicólido), poli(láctido(co)glicólido), PLG, PLGH y similares, con la comprensión de que se pueden incluir unidades estructurales adicionales, tales como grupos de núcleo/iniciador (por ejemplo, dioles, hidroxiácidos y similares), grupos de protección (por ejemplo, ésteres de grupos carboxilo terminales, y similares) y otros grupos colgantes o grupos de extensión de cadena unidos covalentemente o dentro de una estructura principal de poliéster, que incluye grupos que entrecruzan las cadenas moleculares de poliéster sustancialmente lineales, sin apartarse del significado asignado aquí. Los copolímeros de PLG, cuando se utiliza aquí el término, incluyen cadenas moleculares con grupos hidroxilo terminales, grupos carboxilo terminales (es decir, terminados en ácido, a veces denominados PLGH) y grupos éster terminales (es decir, protegidos).

Como se utiliza aquí, el término "poliéster" se refiere a polímeros que contienen repeticiones monoméricas, por lo menos en parte, del grupo de unión: -OC(= O)-o -C(= O)O-.

Como se utiliza aquí, los términos "piel" y "núcleo" de una matriz de piel y núcleo significan que una sección transversal de la matriz debe presentar una delineación discernible entre una superficie externa y la porción interna de la matriz. La superficie externa es la piel y la porción interna es el núcleo. Como se utiliza aquí, el término "termoplástico" tal como se aplica a un polímero significa que el polímero se fundirá repetidamente durante el calentamiento y se solidificará al enfriar. Significa que no se presenta un ligero grado de entrecruzamiento entre las moléculas de polímero. Debe contrastarse con el término "termoestable" que indica que el polímero se debe establecer o entrecruzar sustancialmente luego del calentamiento o luego de la aplicación de un proceso reactivo similar y no debe seguir experimentando ciclos de fundido-solidificación durante el calentamiento y enfriamiento.

Como se utiliza aquí, los términos "que trata", "tratar" o "tratamiento" incluyen (i) evitar que se produzca una afección patológica (por ejemplo, esquizofrenia) (por ejemplo, profilaxis); (ii) inhibir la afección patológica (por ejemplo, esquizofrenia) o detener su desarrollo; y (iii) aliviar la afección patológica (por ejemplo, aliviar los síntomas asociados con la esquizofrenia).

imagen6

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Los polímeros termoplásticos son sustancialmente insolubles en medio acuoso y fluidos corporales, preferiblemente completamente insolubles en dichos medios y fluidos. También son capaces de disolverse o dispersarse en líquidos orgánicos seleccionados que tienen una solubilidad de agua que varía de completamente soluble en todas las proporciones a insoluble en agua. Los polímeros termoplásticos también son biocompatibles.

Cuando se utiliza en la composición que puede fluir, el polímero termoplástico en combinación con el líquido orgánico proporciona una viscosidad de la composición que puede fluir que varía de baja viscosidad, similar a aquella del agua, hasta una alta viscosidad, similar a aquella de una pasta, que depende del peso molecular y la concentración del polímero termoplástico. Normalmente, la composición polimérica incluye 15% en peso hasta 70% en peso de la composición que puede fluir o más preferiblemente está presente en aproximadamente 25% en peso hasta aproximadamente 50% en peso de la composición que puede fluir.

La composición del polímero también puede incluir, por ejemplo, mezclas de polímero de los polímeros con otros polímeros biocompatibles, mientras que no interfieren indeseablemente con las características biodegradables de la composición. Las mezclas de polímero con dichos otros polímeros puede ofrecer incluso mayor flexibilidad en el diseño y precisión del perfil de liberación deseado para el suministro de fármaco dirigido o el índice preciso de biodegradabilidad deseado para implantes.

Los polímeros termoplásticos biocompatibles preferidos o copolímeros son aquellos que tienen un menor grado de cristalización y son más hidrófobos. Los polímeros y copolímeros son más solubles en líquidos orgánicos biocompatibles que los polímeros altamente cristalinos tal como poliglicoluro, que tiene un alto grado de unión al hidrógeno. En general, el polímero termoplástico biodegradable, biocompatible, es sustancialmente soluble en el líquido orgánico de tal manera que se pueden preparar soluciones, dispersiones, o mezclas de hasta aproximadamente 50-60 % en peso de sólidos. Preferiblemente, los polímeros son típicamente completamente solubles en el líquido orgánico de tal manera que se pueden preparar soluciones, dispersiones, o mezclas de hasta aproximadamente 85-98 % en peso de sólidos. Los polímeros también son por lo menos sustancialmente insolubles en el agua de tal manera que menos de aproximadamente 0.1 g de polímero por cada ml de agua se debe disolver o dispersar en agua. Preferiblemente, los polímeros son completamente normalmente insolubles en agua de tal manera que aproximadamente 0.001 g de polímero por cada ml de agua se debe disolver o dispersar en agua. En este nivel preferido, la composición que puede fluir con agua completamente miscible en líquido orgánico debe casi de inmediatamente transformarse a implante sólido.

opcionalmente, el sistema de suministro también puede contener una combinación de un material no polimérico y una cantidad de polímero termoplástico. La combinación de material no polimérico y polímero termoplástico se puede ajustar y diseñar para proporcionar un sistema de suministro de liberación sostenida de buprenorfina más coherente. Los materiales no poliméricos útiles son aquellos que son biocompatibles, sustancialmente insolubles en agua y fluidos corporales y biodegradable y/o bioerosionable con el cuerpo de un animal. El material no polimérico es capaz de ser por lo menos parcialmente solubilizado en un líquido orgánico. En la composición que puede fluir que contiene algo de líquido orgánico u otro aditivo, los materiales no poliméricos también son capaces de coagulación o solidificación para formar un sólido o implante de gel luego de disipación, dispersión o lixiviación del componente líquido orgánico de la composición que puede fluir luego de contacto con la composición que puede fluir con un fluido corporal. La matriz de todas las realizaciones del implante incluye un material no polimérico que puede tener una consistencia que varía de gelatinosa a impresionable y moldeable, hasta un sólido denso, duro.

Los materiales no poliméricos que se pueden utilizar en el sistema de suministro incluyen en general, por ejemplo, cualquiera de las características anteriores. Los materiales no poliméricos útiles adecuados incluyen, por ejemplo, esteroles tales como colesterol, estigmasterol, beta-sistosterol y estradiol; colesetrieésteres tales como colesterilo estearato, mono, di y triglicéridos Ci8-C36 tal como monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monodocosanoato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monodicenoato de glicerilo, dipalmitato de glicerilo, didocosanoato de glicerilo, dimiristato de glicerilo, tridocosanoato de glicerilo, trimiristato de glicerilo, tridecenoato de glicerilo, triestearato de glicerilo y mezclas de los mismos; ésteres de ácidos grasos de sacarosa tal como diestearato de sacarosa y palmitato de sacarosa; ésteres de ácidos grasos de Sorbitan tales como monoestearato de sorbitán, monopalmitato sorbitan y triestearato de sorbitán; alcoholes grasos Ci6-Ci8 tal como alcohol cetílico, alcohol miristilo, alcohol estearílo y alcohol cetostearilo; ésteres de alcoholes grasos y ácidos grasos tal como palmitato de cetilo y palmitato de cetearilo; anhídridos de ácidos grasos tales como anhídrido esteárico; fosfolípidos que incluyen fosfatidilcolina (lecitina), fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol y lisoderivados de los mismos; esfingosina y derivados de los mismos; espingomielinas tal como estearilo, palmitoilo y tricosanil esfingomielinas; ceramidas tal como estearilo y palmitoilo ceramidas; glicoesfingolípidos; lanolina y alcoholes de lanolina; y combinaciones y mezclas de los mismos. Materiales no poliméricos incluyen, por ejemplo, colesterol, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, ácido esteárico, anhídrido esteárico, monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo y monoglicéridos acetilados. Los materiales poliméricos y no poliméricos se pueden seleccionar y/o combinar para controlar el índice de biodegradación, bioerosión y/o bioabsorción dentro del sitio del implante. En general, la matriz del implante se debe descomponer durante un período de aproximadamente 1 aproximadamente 12 meses, preferiblemente durante un periodo de aproximadamente 1 mes hasta aproximadamente 4 meses.

Peso Molecular del polímero termoplástico

15

25

35

45

55

El peso molecular del polímero puede afectar el índice de liberación de la buprenorfina, desde el implante. Bajo estas condiciones, como el peso molecular del polímero aumenta, el índice de liberación de buprenorfina del sistema se reduce. Este fenómeno se puede utilizar ventajosamente en la formulación de sistemas para la liberación controlada de buprenorfina. Para liberación más rápida de polímeros de bajo peso molecular de buprenorfina se pueden seleccionar para proporcionar el índice de liberación deseado. Para la liberación de buprenorfina durante sobre un largo período de tiempo, se puede seleccionar un mayor peso molecular de polímero. De acuerdo con lo anterior, se puede producir un sistema de suministro de liberación sostenida de buprenorfina con un rango de peso molecular de polímero óptimo para la liberación de buprenorfina durante un lapso de tiempo seleccionado. El peso molecular de un polímero se puede variar mediante cualquiera de una variedad de procedimientos. La elección del procedimiento se determina normalmente mediante el tipo de composición de polímero. Por ejemplo, si se utiliza un poliéster termoplástico que es biodegradable mediante hidrólisis, se puede variar el peso molecular mediante hidrólisis controlada, tal como en una autoclave de vapor. Normalmente, el grado de polimerización se puede controlar, por ejemplo, al variar el número y tipo de grupos reactivos y los tiempos de reacción.

El control de la viscosidad inherente y/o peso molecular del polímero termoplástico es un factor implicado en la formación y desempeño del implante. En general, los polímeros termoplásticos con mayores pesos moleculares y mayor viscosidad inherente deben proporcionar un implante con un índice de degradación más lento y por lo tanto una mayor duración. Los cambios y las fluctuaciones del peso molecular del polímero termoplástico luego de la formación de compuesto del sistema de suministro deben resultar en la formación de un implante que muestra un índice de degradación y duración sustancialmente diferente del índice de degradación y duración deseado o predicho.

El uso de polímeros termoplásticos útiles puede tener pesos moleculares promedio que varían de aproximadamente 1 kiloDalton (kDa) hasta aproximadamente 100 kDa. Preferiblemente, el polímero termoplástico biodegradable tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 5.000 Daltons (Da) hasta aproximadamente 40.000 Daltons o más preferiblemente aproximadamente 10.000 Daltons hasta aproximadamente 20.000 Daltons.

El peso molecular también se puede indicar mediante la viscosidad inherente (abreviado como unidades “IV”, que están en decilitros/gramo). En general, la viscosidad inherente del polímero termoplástico es una medida de su peso molecular y tiempo de degradación (por ejemplo, un polímero termoplástico con una alta viscosidad inherente tiene un mayor peso molecular y un mayor tiempo de degradación). Preferiblemente, el polímero termoplástico tiene un peso molecular, como se muestra por la viscosidad inherente, de aproximadamente 0.05 dl/g hasta aproximadamente 0.5 dl/g (según se mide en cloroformo), más preferiblemente de aproximadamente 0.10 dl/g hasta aproximadamente 0.30 dl/g.

Características del poliéster preferido

El polímero biodegradable termoplástico preferido de la composición que puede fluir es un poliéster. En general, el poliéster se puede componer de unidades de aproximadamente e uno o más residuos de ácido hidroxicarboxílico en el que la distribución de las unidades de diferenciación puede ser aleatoria, bloque, emparejas, o secuencial. Alternativamente, el poliéster se puede componer de unidades de aproximadamente uno o más dioles y aproximadamente uno o más ácidos dicarboxílicos. La distribución debe depender de los materiales de partida utilizados para sintetizar el poliéster y sobre el proceso pasa síntesis. Un ejemplo de un poliéster compuesto de unidades de pares diferentes distribuidos en forma secuencial o en bloque es un poli(lacturo-co-glicoluro). El poliéster termoplástico biodegradable es un polillacturo, un poliglicoluro, un copolímero de los mismo, un terpolímero de los mismo o una combinación de los mismos.

Los grupos terminales del poli(DL-lacturo-co-glicoluro) pueden ser hidroxilo, carboxilo o éster dependiendo del método de polimerización. La policondensación de ácido láctico y glicólico debe proporcionar un polímero con grupos carboxilo e hidroxilo terminales. La polimerización de abertura de anillo de los monómeros glicoluro lacturo cíclicos con agua, ácido láctico, o ácido glicolico debe proporcionar polímeros con estos mismos grupos terminales, sin embargo, la apertura del anillo con los monómeros cíclicos con un alcohol monofuncional tal como metanol, etanol, o 1-dodecanol debe proporcionar un polímero con aproximadamente un grupo hidroxilo y aproximadamente un grupo terminal ester. La polimerización de abertura de anillo de los monómeros cíclicos con un poliol tal como glucosa, 1, 6-hexanediol, o polietilenglicol debe proporcionar un polímero con grupos terminales hidroxilos. Dicha polimerización de dímeros de ácidos hidroxicarboxilicos y un poliol es una extensión de cadena del polímero. El poliol actúa como un punto de condensación central con la cadena del polímero que crece a partir de grupos hidroxilo incorporados como fracciones ester del polímero. El poliol puede ser un diol, triol, tetraol, pentaol o hexaol de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 30 carbonos de longitud. Ejemplos incluyen sacáridos, sacáridos reducidos tal sorbitol, dioles tal como hexano-1, 6-diol, trioles tal como glicerol o ácidos grasos reducidos, y polioles similares. En general, los poliésteres copolimerizados con alcoholes o polioles deben proporcionar implantes de mayor duración.

El tipo, peso molecular, y cantidad de poliéster termoplástico biodegradable preferido presente en la composición que puede fluir debe normalmente depender de las propiedades deseadas del implante de liberación sostenida controlado. Por ejemplo, el tipo, peso molecular y cantidad de poliéster termoplástico biodegradable que puede influenciar la duración de tiempo en la que se libera la buprenorfina del implante de liberación sostenida controlada. Específicamente, en una realización suministro de liberación sostenida en un mes de buprenorfina. En dicha realización, el poliéster termoplástico biodegradable puede ser un poli(DL-lacturo-co-glicoluro) 50/50, 55/45, 75/25, 85/15, 90/10 o 95/5 que tiene un grupo terminal carboxi, preferiblemente un poli(DL-lacturo-co-glicoluro) 50/50 que tiene un grupo terminal

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

carboxi; que puede estar presente en aproximadamente 20% en peso a 70% en peso de la composición; y puede tener un peso molecular promedio de aproximadamente 5.000 Daltons hasta aproximadamente 40.000 Daltons o preferiblemente aproximadamente 10.000 Daltons hasta aproximadamente 20.000 Daltons.

En una realización, la composición que puede fluir se puede formular para proporcionar un sistema de suministro de liberación sostenido de buprenorfina. En dicha realización, el poliéster termoplástico biodegradable puede ser poli(DLlacturo-co-glicoluro) 50/50, 55/45, 75/25, con un grupo terminal carboxi; preferiblemente puede ser poli(DL-lacturo-coglicoluro 50/50 con un grupo terminal carboxi; puede estar presente en aproximadamente 20% en peso hasta aproximadamente 50% en peso de la composición; y puede tener un peso molecular promedio de aproximadamente

5.000 Daltons hasta aproximadamente 40.000 Daltons o preferiblemente aproximadamente 10.000 Daltons hasta aproximadamente 20.000 Daltons

Disolvente orgánico aprótico polar

Los líquidos orgánicos adecuados para uso en la composición que puede fluir son biocompatibles y presentan un rango de solubilidades en medio acuoso, fluido corporal o agua. El rango incluye insolubilidad completa en todas las concentraciones, luego de contacto inicial, para completar la solubilidad en todas las concentraciones luego de contacto inicial entre el líquido orgánico y el medio acuoso, fluido corporal, o agua.

Aunque la solubilidad o insolubilidad del líquido orgánico en el agua se puede utilizar como una guía de solubilidad, su solubilidad en el agua o insolubilidad en fluidos corporales normalmente variara desde su solubilidad o insolubilidad en agua. Con relación al agua, los fluidos corporales contienen sales fisiológicas, lípidos, proteínas y similares, y debe tener una capacidad de solvatación de diferenciación para lípidos orgánicos. Este fenómeno es similar a la característica clásica “salado” exhibida por la solución salina con relación al agua. Los fluidos corporales exhiben variabilidad similar con relación al agua, pero en contraste con un factor “salado”, los fluidos corporales normalmente tienen una mayor capacidad de solvatación para la mayor parte de líquidos orgánicos que con el agua. Esta mayor capacidad se debe en parte al mayor carácter lipófilo de los fluidos corporales con relación al agua y también en parte al carácter dinámico del fluido corporal. En un organismo viviente, el fluido corporal no es estático sino por el contrario se mueve a través del organismo. Adicionalmente, el fluido corporal se purga o limpia por los tejidos del organismo de tal manera que los contenidos del fluido corporal se retiran. Como resultado, el fluido corporal en el tejido vivo se debe retirar, solvatar, o disipar líquidos orgánicos que finalmente son insolubles en agua.

De conformidad con la comprensión anterior de las diferencias de solubilidad entre agua, medio acuoso y fluido corporal, el líquido orgánico puede ser completamente insoluble hasta completamente soluble en agua cuando se combinan los dos inicialmente. Preferiblemente el líquido orgánico es por lo menos ligeramente soluble, más preferiblemente moderadamente soluble, especialmente más preferiblemente altamente soluble, y más preferentemente soluble en todas las concentraciones en agua. Las solubilidades correspondientes de los líquidos orgánicos en medio acuoso de fluido corporal deben tender a seguir las tendencias indicadas por las solubilidades en agua. En fluidos corporales, las solubilidades de los líquidos orgánicos deben tender a ser mayores que aquellas en agua. Cuando un líquido orgánico que es insoluble a ligeramente soluble en fluidos corporales se utiliza en cualquiera de las realizaciones del sistema de suministro de liberación sostenida, debe permitir que permee agua dentro del sistema de suministro implantando durante un periodo de tiempo que varía de segundos hasta semanas o meses. Este proceso puede reducir

o aumentar el índice de suministro de buprenorfina, un metabolito o un profármaco del mismo en el caso de la composición que puede fluir, debe afectar el índice de coagulación o solidificación. Cuando un líquido orgánico que es moderadamente soluble a muy soluble en fluidos corporales se utiliza en cualquiera de las realizaciones del sistema de suministro, se debe difundir en el fluido corporal durante un período de minutos a días. El índice de difusión puede reducir o aumentar el índice de suministro de buprenorfina. Cuando se utilizan líquidos orgánicos altamente solubles, se deben difundir desde el sistema de suministro durante un período de segundos a horas. Bajo algunas circunstancias, la rápida difusión es responsable, por lo menos en parte, del denominado efecto de absorción rápida. El efecto de absorción rápida es una liberación rápida pero de corta vida de la buprenorfina con luego de implante del sistema de suministro seguido por liberación lenta, de larga vida, de buprenorfina.

Los disolventes más preferidos son N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, dimetil sulfóxido, triacetina y propilencarbonato debido a su capacidad de solvatación y su compatibilidad. El tipo y cantidad de líquido orgánico biocompatible presente en la composición que puede fluir normalmente dependerá de las propiedades deseadas del implante de liberación controlado como se describe en detalle adelante. La composición que puede fluir incluye 10% en peso a 70% en peso o más preferiblemente aproximadamente 30% a 70% en peso de un líquido orgánico. La solubilidad de los polímeros termoplásticos biodegradables en los diversos líquidos orgánicos debe diferir dependiendo de su cristalinidad, su hidrofilicidad, unión a hidrógeno, y peso molecular. Los polímeros de menor peso molecular normalmente se disuelven más fácilmente en los líquidos orgánicos que en los polímeros de alto peso molecular. Como resultado, la concentración de un polímero termoplástico disuelto en diversos líquidos orgánicos debe diferir dependiendo del tipo de polímero y su peso molecular. Mas aun, los polímeros termoplásticos de mayor peso molecular deben tender a proporcionar mayores viscosidades de solución que los materiales de bajo peso molecular.

Cuando el líquido orgánico forma parte de la composición que puede fluir, funciona para permitir la ubicación fácil, no quirúrgica del sistema de suministro de liberación sostenido en el tejido vivo. También facilita la transformación de la composición que puede fluir a un implante formado in situ. Aunque significa una limitación de la invención, se considera

imagen7

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

solubilidad para e material que forma la matriz se pueden utilizar para alterar el tiempo de vida, índice de liberación del agente bioactivo y otras características del implante. Ejemplos incluyen una combinación de N-metil-2-pirrolidona y carbonato de propileno, que proporciona un disolvente más hidrófobo que N-metil-2-pirrolidona solo y una combinación de N-metil-2-pirrolidona y polietilengllicol, que proporciona un disolvente más hidrófilo que N-metil-2-pirrolidona solo.

El líquido orgánico para inclusión en la composición debe ser biocompatible. Biocompatible significa que el líquido orgánico se dispersa o se difunde desde la composición, no resulta en irritación tisular sustancial o necrosis que rodea el sitio del implante.

Líquido orgánico para la composición que puede fluir preferida

Para la composición que puede fluir preferida que incorpora un poliéster termoplástico, el disolvente aprótico polar adecuado exhibe una solubilidad a los fluidos corporales dentro de un rango de completamente soluble en todas las proporciones a muy altamente soluble. Se divulgan líquidos orgánicos apróticos polares adecuados, por ejemplo, en ALDRICH HANDBOOK OF FINE CHEMICALS AND LABORATORY EQUIPMENT, Milwaukee, WI (2000) y en las Patentes Estadounidenses No. 5,324,519, 4,938,763, 5,702,716, 5,744,153 y 5,990,194. Un líquido aprótico polar adecuado puede ser capaz de difundirse con el tiempo en el fluido corporal de tal manera que la composición que puede fluir se coagula o solidifica. La difusión puede ser rápida o lenta. También se prefiere que el líquido aprótico polar para el polímero biodegradable no sea toxico o sea biocompatible de otra forma.

El líquido orgánico aprótico polar comprende N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, propilen carbonato, caprolactama, triacetina o cualquier combinación de los mismos. Más preferiblemente, el disolvente orgánico aprótico polar es N-metil-2-pirrolidona.

La solubilidad de los poliésteres termoplásticos biodegradables en los diversos líquidos apróticos polares debe diferir dependiendo de su cristalinidad, su hidrofilicidad, unión a hidrógeno y peso molecular. De esta manera, no todos los poliésteres termoplásticos biodegradables deben ser solubles en la misma medida en el mismo líquido orgánico aprótico polar, pero cada polímero o copolímero termoplástico biodegradable debe ser soluble en su disolvente aprótico polar adecuado. Los polímeros de menor peso molecular normalmente se disuelven más fácilmente en los líquidos que los polímeros de alto peso molecular. Como resultado, la concentración de un polímero disuelto en varios líquidos debe diferir dependiendo del tipo de polímero y su peso molecular. Por el contrario, los polímeros de mayor peso molecular normalmente tienden a coagularse o solidificarse más rápido que los polímeros de muy bajo peso molecular. Mas aun, los polímeros de mayor peso molecular deben tender a dar mayores viscosidades de solución que los materiales de bajo peso molecular.

Por ejemplo, el ácido poliláctico de bajo peso molecular formado por la condensación de ácido láctico debe disolver Nmetil-2-pirrolidona (NMP) para dar aproximadamente 73% en peso de solución que aun fluye fácilmente a través de una aguja de jeringa calibre 23, mientras que un poli(DL-lacturo) (DL-PLA) de mayor peso molecular formado por la polimerización adicional de DL-lácturo da una misma viscosidad de solución cuando se disuelve en N-metil-2-pirrolidona en aproximadamente 50% en peso. La solución de polímero de mayor peso molecular se coagula inmediatamente cuando se coloca en agua. La solución de polímero de bajo peso molecular, aunque más concentrada, tiende a coagularse muy lentamente cuando se coloca en agua.

También se ha encontrado que las soluciones que contienen concentraciones muy altas de polímeros de alto peso molecular en ocasiones se coagulan o solidifican más lento que las soluciones más diluidas. Se considera que la alta concentración de polímero impide la difusión del disolvente desde dentro de la matriz del polímero y, por consiguiente, evita la permeación de agua dentro de la matriz cuando puede precipitar las cadenas de polímero. De esta manera, existe una concentración óptima en la que el disolvente se puede difundir de la solución de polímero y el agua penetra dentro para coagular el polímero.

La concentración y especies de líquido orgánico aprótico polar para la composición que puede fluir preferida que incorporan un poliéster termoplástico normalmente deben depender de las propiedades deseadas del implante de liberación controlada. Por ejemplo, las especies y la cantidad de disolvente aprótico polar biocompatible pueden influenciar el lapso de tiempo en el que la buprenorfina, un metabolito o un profármaco del mismo se libera del implante de liberación controlada.

Específicamente, en una realización, la composición que puede fluir se puede utilizar para formular un sistema de suministro mensual de buprenorfina, un metabolito o un profármaco del mismo. En dicha realización, el disolvente aprótico polar biocompatible puede preferiblemente ser N-metil-2-pirrolidona y puede preferiblemente presentar aproximadamente 30% a aproximadamente 70% en peso de la composición.

Alternativamente, en una realización, la composición se puede utilizar para formular un sistema de suministro de tres meses de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco del mismo. En dicha realización, el disolvente aprótico polar biocompatible puede ser preferiblemente N-metil-2-pirrolidona y puede preferiblemente presentarse en aproximadamente 30% en peso a 70% en peso de la composición.

Buprenorfina

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

La buprenorfina (también conocida como (2S)-2-[(-)-(5R,6R,7R,14S5)-9α-ciclo-propil-metil-4,5-epoxi-6,14-etano-3hidroxi-6-metoximorfinan-7-il]-3,3-di-metilbutan-2-ol y comercializado la marca SUBUTEX(TM) y SUBOXONE(TM)) es un agente agonista opioide que pertenece a la clase química de los derivados de tebaína. La buprenorfina se puede administrar en su forma básica no naturalizada, o como una sal de un ácido orgánico o inorgánico. Ejemplos incluyen sales de buprenorfina en la que el contraión (contra ion) es acetato, propionato, tartrato, malonato, cloruro, sulfato, bromuro, y otros contraiones de ácido inorgánicos e orgánicos farmacéuticamente aceptable.

La buprenorfina se puede liofilizar antes de uso. Normalmente, la buprenorfina se puede disolver en una solución acuosa, filtrar estéril y liofilizar en una jeringa. En un proceso separado, la solución liquida orgánica/polímero termoplástico se puede cargar en una segunda jeringa. Las dos jeringas se pueden acoplar juntas y los contenidos se pueden mover hacia atrás y hacia adelante entre las dos jeringas hasta que el polímero termoplástico, líquido orgánico y la buprenorfina se mezclen efectivamente juntas, formando una composición que puede fluir. La composición que puede fluir se puede extraer en una jeringa. Lasa dos jeringas se pueden desconectar y unir una jeringa a la jeringa que contiene la composición que puede fluir. Las composiciones que pueden fluir se pueden inyectar a través de agujas en el cuerpo. La composición que puede fluir se puede formular y administrar a un paciente como se describe en, por ejemplo, Las Patentes Estadounidenses Nos. 5,324,519, 4,938,763, 5,702,716, 5,744,153 y 5,990,194; o como se describe en aquí. Una vez administrado, el líquido orgánico se disipa, el resto del polímero se gelifica o solidifica y se forma una estructura de matriz. El líquido orgánico se debe disipar y el polímero se debe solidificar o gelificar con el fin atrapar o encasillar la buprenorfina dentro de la matriz.

La liberación de buprenorfina del implante debe seguir las mismas reglas generales para la liberación de un fármaco desde un dispositivo polimérico monolítico. La liberación de buprenorfina se puede afectar por el tamaño y la forma del implante, la carga de buprenorfina dentro del implante, los factores de permeabilidad que implican la buprenorfina y el polímero particular, y la degradación del polímero. Dependiendo de la cantidad de buprenorfina seleccionada para suministro, los anteriores parámetros se pueden ajustar por el experto en la técnica del suministro de fármacos para dar la duración e índice de liberación deseados.

La cantidad de buprenorfina incorporada en el sistema de suministro de liberación sostenido depende el perfil de liberación deseado, la concentración de buprenorfina, un metabolito utilizado para efecto biológico y el lapso de tiempo en que se tiene que liberar la buprenorfina para tratar. No hay límite superior sobre la cantidad de buprenorfina incorporada en el sistema de suministro de liberación sostenida salvo que aquella de una viscosidad de dispersión o disolución aceptable para inyección a través de una aguja de jeringa. El límite inferior de buprenorfina incorporado dentro del sistema de suministro de liberación sostenida es dependiente de la actividad de la buprenorfina y la duración del tiempo necesario para tratamiento. Específicamente en una realización, el sistema de suministro de liberación sostenida se puede formular para proporcionar una liberación mensual de buprenorfina. Alternativamente, en otra realización, el sistema de suministro liberación sostenida se puede formular para proporcionar un suministro de tres meses de buprenorfina. Un implante de gel o solido formado de la composición que puede fluir debe liberar la buprenorfina contenida dentro de su matriz a un índice controlado hasta que el implante de buprenorfina se agota efectivamente.

Adyuvantes y vehículos

El sistema de suministro de liberación sostenida puede incluir, por ejemplo, un índice de liberación modificador para alterar el índice de liberación sostenido de buprenorfina de la matriz del implante. El uso del modificador de índice de liberación puede aumentar o reducir la liberación de buprenorfina en el rango de varias veces de diferencias según se compara con la liberación de buprenorfina de una matriz de implante sin el modificador de índice de liberación.

Con la adición de un modificador de índice de liberación hidrófobo tal como etilheptanoato hidrófobo, al sistema de suministro de liberación sostenido y la formación de la matriz del implante a través de la interacción de la composición que puede fluir y el fluido corporal, el índice de liberación de buprenorfina se puede retardar. Lo modificadores de índice de liberación hidrofilos tal como polietilenglicol pueden aumentar la liberación de buprenorfina. Mediante una elección adecuada del peso molecular del polímero en combinación con una cantidad efectiva del modificador de índice de liberación, el índice de liberación y alcance de la liberación de buprenorfina de la matriz del implante se pueden variar, por ejemplo, de relativamente rápido a relativamente lento. Los modificadores de índice de liberación útiles, por ejemplo, sustancias orgánicas que pueden ser solubles en agua, miscible en agua, o insolubles en agua (es decir, hidrófilas o hidrófobas).

El modificador de índice de liberación es preferiblemente un compuesto orgánico que se considera aumenta la flexibilidad y capacidad de las moléculas del polímero y otras moléculas para deslizarse uno frente al otro a pesar de que las moléculas están en el estado sólido o altamente viscoso. Se prefiere que un modificador del índice de liberación sea compatible con la combinación del polímero y líquido orgánico utilizado para formular el sistema de suministro de liberación sostenida. Se prefiere adicionalmente que el modificador de índice de liberación sea una sustancia farmacéuticamente aceptable.

Los modificadores de índice de liberación incluyen, por ejemplo, ácidos grasos, triglicéridos, otros compuestos tipo hidrófobos, líquidos orgánicos, compuestos plastificantes, y compuestos hidrófilos. Los modificadores del índice de liberación adecuados incluyen, por ejemplo, ésteres de ácidos mono, di, y tricarboxílico, tal como acetato de 2-etoxietilo,

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

metilacetato, etiloacetato, dietil ftalato, dimetil ftalato, dibutil ftalato, dimetil adipato, dimetil succinato, dimetil oxalato, dimetil citrato, trietil citrato, tributil citrato acetil, trietil citrato acetilo, triacetato de glicerol, di(n-butil) sebacato y similares; alcoholes polihidroxi, tal como propilenglicol, polietilenglicol, glicerina, sorbitol, y similares; ácidos grasos; triésteres de glicerol, tal como triglicéridos, aceite de soya epoxidado y otros aceites vegetales epoxidados; esteroles tal como colesterol; alcoholes, tal como alcanoles (C6-C12), 2 etoxietanol y similares. El modificador de índice de liberación se puede utilizar individualmente o en combinación con otros de dichos agentes. Las combinaciones adecuadas de los modificadores de indice de liberación incluyen, por ejemplo, glicerina/propilenglicol, sorbitol/glicerina, óxido de etileno/oxido de propileno, butilenglicol/ácido adípico, y similares. Los modificadores del índice de liberación preferidos incluyen, por ejemplo, citrato de dimetilo, citrato de trietilo, heptanoato de etilo, glicerina y hexanodiol.

La cantidad de modificador de índice de liberación incluye en la composición que fluye debe variar de acuerdo con el índice de liberación deseado de buprenorfina a partir de la matriz de implante. Preferiblemente, el sistema de suministro de liberación sostenida contiene aproximadamente 0.5 a aproximadamente 30%, preferiblemente aproximadamente 10%, de un modificador de índice de liberación.

Otros adyuvantes sólidos también se pueden combinar opcionalmente con el sistema de suministro de liberación sostenida para actuar como vehículos, especialmente vehiculos de aislamiento. Estos incluyen, por ejemplo, aditivos o excipientes tales como almidón, sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros o glicéridos sintéticos o semisintéticos y/o povidona.

Adyuvantes adicionales pueden incluir, por ejemplo, aceites tales como aceite de mani, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva así como ésteres de ácidos grasos tales como etil oleato, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos, y glicéridos de ácidos grasos acetilados. También se incluyen alcoholes, tal como, pero no limitado a, etanol, alcohol isopropílico, alcohol hexadecilo, glicerol, y propilenglicol. Éteres, tal como pero no limitado a, poli(etilenglicol); hidrocarburos de petróleo tal como petrolato y petróleo mineral también se pueden utilizar en las formulaciones. También se pueden incluir pectinas, carbomeros, metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, o carboximetilcelulosa. Estos compuestos pueden servir como vehículos de aislamiento al recubrir la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco del mismo evitando de este modo su contacto con el disolvente orgánico y otros ingredientes de la composición que puede fluir. Como vehículos de aislamiento, estos compuestos también ayudan a reducir el efecto de absorción asociado con la coagulación de la composición que fluye in situ.

Opcionalmente, otros compuestos tal como, pero no limitado a, estabilizantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores de pH, modificadores de biodisponibilidad, y combinaciones de los mismos se incluyen. También se incluyen emulsificantes y tensioactivos tales como ácidos grasos o un tensioactivo no iónico que incluye aceite polar natural o sintético, ésteres de ácidos grasos, polioléteres y mono, di, o triglicéridos.

El implante

Cuando se forma el implante, el implante tiene el estado físico de un sólido. Las realizaciones sólidas pueden ser rígidas de tal manera que no se puedan flexionar o doblar al doblarlas entre los dedos o pueden ser flexibles o doblables de tal manera que se puedan comprimir o flexionar a partir de su forma original al doblarlo entre los dedos (es decir, una baja cantidad de fuerza). El polímero termoplástico funciona como una matriz en estas realizaciones para proporcionar la integridad al solido del cuerpo individual y permitir la liberación controlada del agente bioactivo luego de implante.

La matriz de polímero termoplástico es preferiblemente una matriz sólida y especialmente y preferiblemente es microporosa. En una realizacion de la matriz sólida microporosa, se encuentra un núcleo rodeado por una capa. El núcleo contiene preferiblemente poros de diámetro de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 micras. La capa contiene preferiblemente poros de diámetros más pequeños que aquellos de los poros del núcleo. Adicionalmente, los poros de la capa tienen preferiblemente un tamaño tal que la capa es funcionalmente no porosa en comparación con el núcleo.

Debido a que todos los componentes del implante son biodegradables o pueden ser eliminados del sitio del implante por el fluido corporal y eliminado del organismo, el implante eventualmente desaparece. Los componentes del implante pueden completar su biodegradación y desaparecen antes, después o al mismo tiempo que la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco del mismo que se ha liberado completamente normalmente. La estructura del polímero termoplástico, su peso molecular, la densidad y porosidad del implante, y la ubicación del cuerpo del implante todos afectan los índices de biodegradación y desaparición. El implante se forma normalmente subcutáneamente en un paciente. Se puede moldear en el lugar luego de inyección para proporcionar comodidad al paciente. El volumen del implante normalmente puede estar entre aproximadamente 0.25 ml hasta aproximadamente 3 ml en tamaño.

Uso terapéutico

Sorprendentemente, se ha descubierto que el sistema de suministro de liberación sostenida es altamente efectivo en el suministro de buprenorfina. Específicamente, como se muestra en los ejemplos adelante, los niveles de sangre de buprenorfina obtenidos con el sistema de suministro de liberación sostenida son de aproximadamente 0.5 nanogramos por mililitro (ng/ml) hasta aproximadamente 20 ng/ml en perros después de inyección de dosis de buprenorfina en 60 mg en perros beagles.

imagen8

10

15

20

25

30

35

40

Las soluciones madre de polímero se preparan al pesar una cantidad conocida de cada sólido de polímero en frascos de centelleo de 20 ml. Se agrega una cantidad conocida de N-metil-2-pirrolidona a cada polímero y los frascos se colocan en un molino de frasco horizontal. Los frascos se giran durante la noche (posiblemente durante varios días) para producir una solución de polímero visualmente clara que indica la disolución del polímero. La esterilización de la solución de polímero puede haberse logrado mediante irradiación gamma o irradiación de rayos de electrones.

Preparación de jeringas de artículos de prueba

Las jeringas "B" (jeringas macho) contienen polvo de buprenorfina y se preparan al pesar el polvo de fármaco en jeringas macho Becton Dickinson (BD) de 3.00 ml. Se preparan jeringas "A" (jeringas hembra) al pesar soluciones madre de polímero ATRIGEL(TM) en jeringas hembra de 1.0 ml.

Preparación de artículos de prueba (Formulación Reconstituida) para inyección

Inmediatamente antes de la inyección, se acoplan las jeringas "A" y "B" y se mezclan mediante ciclos de los contenidos de una jeringa a la otra por 60 ciclos. La formulación mezclada se trasfiere finalmente a la jeringa macho de dosificación para inyección. Las formulaciones también se pueden preparar al disolver buprenorfina en una solución madre de polímero ATRIGEL(TM). En este caso, se pesa buprenorfina y ATRIGEL(TM) seleccionado en un frasco de centelleo, y el frasco se agita y/o se caliente brevemente para disolver completamente la buprenorfina. La solución ATRIGEL(TM) de fármaco resultante se carga luego en jeringas de dosificación para inyecciones.

Procedimiento de de cromatografía líquida de alto desempeño de fase inversa para cuantización de buprenorfina

La cromatografía liquida de alto desempeño tubo las siguientes condiciones: fase A móvil: ácido octanosulfonico de sodio al 0.065% y ácido trifluoroacético al 0.1% en agua; fase B Móvil: 90/10 acetonitrilo/ ácido octanosulfonico de sodio al 0.065% y ácido trifluoroacético al 0.1% en agua; índice de fluidez: 1.0 ml/min; temperatura de automuestreador: temperatura ambiente; temperatura de columna: 30 ºC; detección: serie 285 (UV); tiempo de serie total: 21 min; volumen de inyección: 20 μl; columna: Fenomenex Luna C18 250 x 4.6 mm, 5 μm; almacenamiento de columna: 70/30 acetonitrilo/agua; cada serie de muestra de acuerdo con el siguiente programa de gradiente:

Tiempo

Fase A móvil Fase B móvil

0

100% 0%

2

100% 0%

16

20 % 80%

18

0% 100%

20

100% 0%

21

100% 0%

tiempo de retención aproximado de buprenorfina: 15.4 minutos.

La preparación de la solución estándar es como sigue: se prepara la solución madre al disolver aproximadamente 10 mg de buprenorfina en 10 ml solución de disolución de formulación 1:1 [90/5/5 de acetonitrilo/ácido acético glacial/agua]/H2O. Una serie estándar que varía de 40 ppm a 500 ppm se diluye en agua a partir de la solución madre estándar.

Procedimiento de extracción de implantes para estudio de recuperación de implantes

Fueron cuidadosamente desbridados los tejidos que circundan los implantes utilizando un bisturí o cuchilla quirúrgica. Los implantes se pueden analizar inmediatamente después o almacenar en un congelador a-20 ºC hasta un momento posterior. Al momento del análisis, exactamente 10 ml de la solución de disolución de formulación [90/5/5 de acetonitrilo/ácido acético glacial/agua] se agrega al frasco del implante. Los frascos se agitan luego hasta aproximadamente 200 RPM a temperatura ambiente en el agitador orbital durante por lo menos 2 horas. Los frascos se centrifugan luego a 2500 rpm durante 10 minutos. Después se centrifugan, los frascos se retiran cuidadosamente de la centrifuga. Una parte del sobrenadante de los frascos se transfiere en un frasco de HPLC y si es necesario, la solución transferida en el frasco se diluye adicionalmente utilizando la solución de disolución de formulación a una concentración adecuada para análisis de HPLC. Los frascos se analizan luego para detectar el contenido de buprenorfina mediante el procedimiento de cromatografía líquida de alto desempeño como se describió anteriormente.

Análisis de buprenorfina en muestras de plasma de rata

Este procedimiento se adoptó de Li-Heng Pao et al., Journal of Chromatography B, 746(2000), 241-247. A 1 mL o la cantidad adecuada de la muestra de plasma de rata, se agregaron 20 µl de estándar interno [producto de redisposición

10

15

20

25

30

35

40

45

50

de ácido de buprenorfina, RX2001M, suministrado por RBP], 1 mL de solución de bicarbonato de sodio 0.5 M y 3 mL de mezcla de alcohol n-hexano-isoamílico (9:1 v/v). La solución luego se agitó en un agitador a 200 rpm a temperatura ambiente durante por lo menos 30 minutos. Después de la centrifugación durante 10 minutos a 3000 rpm, la solución se colocó en un congelador a -86ºC durante 30 minutos. La capa orgánica superior luego se transfirió a un tubo limpio y se evaporó hasta sequedad bajo un vapor de nitrógeno a 65ºC. La muestra se reconstituyó en 200 µL de fase móvil y se inyectó una alícuota de 50 µL sobre la columna.

La Cromatografía Líquida se Alta Resolución tenía las siguientes condiciones: fase móvil: acetonitrilo 80/20/regulador de acetato de sodio 5 mM (pH 3.75); índice de flujo: 1.2 mL/min; temperatura del automuestreador: temperatura ambiente; temperatura de columna: 25ºC; detección: fluorescencia (excitación a 215 nm y emisión a 355 nm); tiempo de ejecución total: 14 min; volumen de inyección: 50 µL; columna: Phenomenex Luna Silica (2) 250 x 4.6 mm, 5 µm; almacenamiento en columna: acetonitrilo al 100%; tiempo aproximado de retención para buprenorfina y estándar interno: 7.9 min y 8.7 min.

Análisis de buprenorfina y norbuprenorfina en muestras de plasma de perros

Se analizaron muestras de plasma para estudios en perros para niveles de buprenorfina y norbuprenorfina utilizando un procedimiento LCMS-MS a través de un laboratorio de servicio analítico por contrato. El procedimiento se desarrolló y validó por el laboratorio contratado. Fue un procedimiento patentado que empleaba una etapa de extracción líquidolíquido seguida de un análisis de LC-MS-MS.

Estudios en animales in vivo

Procedimientos experimentales: Todos los estudios preclínicos de rata se realizaron en ratas Sprague-Dawley macho. Cinco ratas por Artículo de Prueba por punto temporal se inyectaron por vía intramuscular o subcutánea bajo anestesia total en la región dorsal torácica (DT) con aproximadamente 100 mg del Artículo de Prueba, descrito anteriormente.

Durante el transcurso del estudio, se observó la toxicidad manifiesta de los animales y se observaron y registraron cualquier anomalía existente en el sitio de prueba, que incluía enrojecimiento, sangrado, hinchazón, descarga, hematoma y extrusión del Artículo de Prueba en el sitio de la inyección. Adicionalmente, los pesos de inyección se registraron en la administración y los pesos corporales se tomaron y registraron en la administración y en la terminación. Si se tomaron muestras de sangre para el estudio, en puntos temporales seleccionados, se anestesiaron cinco ratas por Artículo de Prueba y se les extrajo sangre (aproximadamente 5 mL) mediante punción cardíaca. La sangre se recogió en tubos de ácido etilendiaminotetraacético de potasio marcados. La sangre se centrifugó durante 10 minutos a 3000 rpm. La fracción de plasma se transfirió a tubos de cultivo de plástico de 5 mL marcados y se almacenó a -86ºC. El plasma se analizó utilizando el procedimiento de extracción de líquido-líquido descrito anteriormente.

Después de la recolección de sangre o si no se requirieron muestras de sangre para el estudio, los animales se sacrificaron con dióxido de carbono y los implantes se recuperaron. Los implantes se desbribaron en exceso de tejido y se almacenaron a -20ºC hasta análisis. Los implantes recuperados se analizaron para determinar el contenido de buprenorfina utilizando el procedimiento de análisis de implantes descrito anteriormente.

Se realizaron estudios de farmacocinética en animales grandes en perros beagle macho. Se seleccionaron beagles machos con pesos corporales entre 8 y 12 kg en estos estudios. Se inyectaron seis perros por grupo por vía subcutánea en la región dorsal torácica a una dosis equivalente de buprenorfina de 60 mg por perro. Las dosis de inyección exactas se obtuvieron al pesar la jeringa de inyección antes y después de cada inyección. Después de la inyección, los perros se hicieron sangrar periódicamente para recoger sus muestras de plasma. Todas las muestras de plasma se almacenaron en un congelador a -80ºC hasta análisis. Los animales también se observaron periódicamente en busca de cualquier signo de toxicidad, así como reacciones en el sitio de inyección.

Se midieron los niveles de buprenorfina y norbuprenorfina en las muestras de plasma de perro utilizando un procedimiento de LC/MS/MS validado a través de un laboratorio analítico por contrato calificado como se describió anteriormente.

Ejemplo 1 -Liberación en ráfaga durante 24 horas de buprenorfina ATRIGEL™ en ratas

Se prepararon ocho formulaciones de buprenorfina ATRIGEL™ de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente. Las formulaciones de clorhidrato de buprenorfina tenían la configuración de dos jeringas y las formulaciones de base libre de buprenorfina fueron soluciones. Las ocho formulaciones tenían las siguientes composiciones.

Artículos de Prueba para el Ejemplo 1:

1.

10% de clorhidrato de buprenorfina en 45% de 50/50 PLGH(26 kD) y 55% de NMP

2.

10% de clorhidrato de buprenorfina en 55% de 65/35 PLGH(17 kD) y 45% de NMP

imagen9

5

10

15

20

Tiempo TA 1 Desviación estándar TA 2 Desviación estándar TA 3 Desviación estándar

(Día) 21 36.1 11.6 37.3 14.2 14.7

2.0 28 56.0 13.9 66.2 8.3 32.3

6.2 35 72.0 11.9 73.8 13.1 42.8

4.2 42 81.4 9.0 85.8 2.9 64.1

11.4 49 82.6 15.2 87.6 9.0 63.9 16.5

Ejemplo 3 -Liberación de buprenorfina en 35 días y perfiles farmacocinéticos de Base libre de buprenorfina ATRIGEL™ en ratas

Se prepararon cuatro formulaciones de base libre de buprenorfina ATRIGELTM como soluciones en jeringas listas para inyectar. Se inyectaron por vía subcutánea un total de 160 ratas SD machos. En cada punto de tiempo, se anestesiaron cinco ratas por grupo y se tomaron muestras de sangre mediante punción cardíaca. Las ratas luego se sacrificaron y los implantes se recuperaron. Tanto los implantes recuperados como las muestras de plasma se analizaron para buprenorfina como se describió anteriormente. Los resultados se muestran en la Figura 3 y la Figura 4.

Artículos de Prueba para el Ejemplo 3

1.

15% de base libre de buprenorfina en 45% de 50/50 PLGH(26 kD) y 55% de NMP

2.

20% de base libre de buprenorfina en 40% de 50/50 PLGH(17 kD) y 50% de NMP

3.

20% de base libre de buprenorfina en 20% de 50/50 PLGH(26 kD), 20% de 50/50 PLGH(12 kD), y 60% de NMP

4.

20% de base libre de buprenorfina en 45% de 50/50 PLGH(12 kD) y 55% de NMP

Tabla 3. Liberación de buprenorfina después de inyección subcutánea de base libre de buprenorfina formulaciones de ATRIGEL™ en ratas

tiempo Desviación Desviación Desviación Desviación

TA1 TA2 TA3 TA4

(día) estándar estándar estándar estándar 0.0833 2.6 0.8 1.9 0.7 2.2 0.3 2.6 0.7

3 8.8 1.7 7.2 1.4 7.3 1.3 6.5 1.2

7 16.5 1.6 13.7 2.0 13.6 2.0 13.0 2.6 14 35.8 5.0 28.9 6.9 32.2 7.9 25.1 6.7 17 50.0 14.2 38.2 7.1 29.7 5.4 43.2 5.3 21 49.1 13.0 45.1 12.1 41.6 9.4 44.3 10.2 28 61.2 8.3 58.2 7.7 62.9 13.7 59.0

15.5 35 78.7 13.7 64.0 8.6 63.6 15.3 74.7

8.6

Tabla 4. Niveles de buprenorfina en plasma después de inyección subcutánea de base libre de buprenorfina formulaciones de ATRIGEL™ en ratas

Tiempo Desviación Desviación Desviación Desviación

TA1 TA2 TA3 TA4

(día) estándar estándar estándar estándar 0.0833 44.9 17.5 54.4 21.3 64.5 19.6 93.3 27.8

imagen10

imagen11

Puntos de tiempo (Día)

TA 1 (ng/mL) TA 2 (ng/mL)

2

1.81 ± 0.68 3.82 ± 0.92

3

1.46 ± 0.62 2.71 ± 0.57

4

1.38 ± 0.52 2.39 ± 0.67

7

1.12 ± 0.46 2.37 ± 1.23

10

1.52 ± 0.60 2.65 ± 1.29

14

2.07 ± 1.15 3.55 ± 2.32

17

2.32 ± 1.24 3.64 ± 2.45

21

2.27 ± 1.11 2.36 ± 1.29

24

2.53 ± 1.60 2.21 ± 0.85

28

1.95 ± 1.04 1.41 ± 0.60

11

2.12 ± 1.17 1.28 ± 0.59

35

1.41 ± 0.52 0.98 ± 0.61

38

1.44 ± 0.76 0.91 ± 0.62

42

1.73 ± 0.97 0.90 ± 0.69

45

1.51 ± 0.83 0.89 ± 0.22

49

1.40 ± 0.57 0.68 ± 0.52

52

1.33 ± 0.71 0.79 ± 0.68

56

0.89 ± 0.34 0.64 ± 0.50

59

0.80 ± 0.30 0.59 ± 0.50

63

0.73 ± 0.28 0.56 ± 0.50

66

0.55 ± 0.18 0.59 ± 0.49

70

0.48 ± 0.17 0.49 ± 0.39

80

0.39 ± 0.19 0.46 ± 0.38

87

0.29 ± 0.20 0.44 ± 0.38

94

0.30 ± 0.27 0.46 ± 0.40

115

0.21 ± 0.22 0.22 ± 0.19

Puntos de tiempo (Día)

imagen12 TA 1 (ng/mL) TA 2 (ng/mL)

129

imagen13 0.21 ± 0.22 0.27 ± 0.24

149

imagen14 0.22 ± 0.23 0.26 ± 0.21

176

imagen15 0.10 ± 0.15 0.14 ± 0.13

192

imagen16 0.09 ± 0.14 0.10 ± 0.12

imagen17

imagen18 imagen19 imagen20

Puntos de tiempo (Día)

TA 1 (ng/mL) imagen21 TA 2 (ng/mL)

Día 0 Hr 1

8.30 ± 3.43 imagen22 6.08 ± 5.71

Día 0 Hr 2

10.25 ± 3.22 imagen23 8.40 ± 6.18

Día 0 Hr 4

8.58 ± 2.99 imagen24 7.03 ± 3.54

Día 0 Hr 8

4.83 ± 1.40 imagen25 4.32 ± 2.65

1

4.01 ± 1.03 imagen26 2.58 ± 0.60

3

1.79 ± 0.13 imagen27 1.41 ± 0.60

7

imagen28 imagen29 0.85 ± 0.35

10

1.21 ± 0.35 1.61 ± 0.60 imagen30 1.19 ± 0.97

14

3.33 ± 1.02 imagen31 2.23 ± 1.46

17

imagen32 imagen33 2.07 ± 1.29

20

3.22 ± 0.90 imagen34 1.63 ± 1.01

24

2.62 ± 0.88 2.10 ± 0.71 imagen35 1.16 ± 0.58

27

2.13 ± 0.80 imagen36 1.18 ± 0.70

31

1.93 ± 0.65 imagen37 1.18 ± 0.64

38

1.60 ± 0.44 imagen38 1.06 ± 0.58

45

1.37 ± 0.58 imagen39 1.19 ± 0.61

52

0.97 ± 0.63 imagen40 0.99 ± 0.58

66

0.29 ± 0.23 imagen41 0.57 ± 0.24

80

0.11 ± 0.13 imagen42 0.26 ± 0.13

94

0.10 ± 0.15 imagen43 0.29 ± 0.11

imagen44

Claims (1)

1. imagen1

   imagen2